Исследование структурно-функциональных особенностей континуума регуляторных пептидов и медиаторов

Королева, Светлана Вячеславовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Исследование структурно-функциональных особенностей континуума регуляторных пептидов и медиаторов
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Исследование структурно-функциональных особенностей континуума регуляторных пептидов и медиаторов"

На правах рукописи

0046052

Королева Светлана Вячеславовна

ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ КОНТИНУУМА РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДОВ И МЕДИАТОРОВ

Специальность 03.03.01 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

МОСКВА-2010

1 7 ИЮН 2010

004605212

Работа выполнена на кафедре физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова (заведующий кафедрой - профессор А.А. Каменский).

Научные консультанты:

академик РАН, доктор химических наук Н.Ф. Мясоедов, профессор, доктор биологических наук A.A. Каменский.

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук С.А. Титов доктор биологических наук Т.А. Гудашева доктор биологических наук И.А. Гривенников

Ведущая организация - Российский Г осударственный Медицинский Университет

Защита диссертации состоится 31 мая 2010 г. в 1530 часов на заседании диссертационного ученого совета Д501.001.93 Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова (119991, Москва, Ленинские горы, МГУ, Биологический факультет).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан 28 апреля 2010 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета, доктор биологических наук

Б.А. Умарова

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Проблема взаимодействия различных регуляторных систем, обеспечивающих гомеостаз при изменяющихся внешних условиях существования организма, до настоящего времени далеко не исчерпана. Бурный прогресс молекулярной биологии, физиологии и медицины позволил за короткий период накопить огромный объем информации, которая определила качественные изменения в оценке деятельности всего организма: на молекулярном, клеточном и органно-системном уровне. Так, было выявлено, что в системе контроля многих жизненно важных процессов организма важную роль играют регуляторные пептиды (РП). Они могут сосуществовать с классическими медиаторами, модулируя и усиливая их активность. С одной стороны, каждый из пептидов обладает уникальным сочетанием эффектов, а, с другой стороны, имеет перекрывающийся с остальными РП спектр биоактивностей. В совокупности все множество РП образует эффективный функциональный континуум, решающий множество задач управления. Способность подавляющего большинства из них индуцировать и ингибировать выход других РП формирует разветвленную, взаимосопряженную систему регуляции биологических функций. Некоторые РП, изученные как факторы внутреннего подкрепления (ФВП) и эмоционально-положительных состояний, являются стимуляторами дофамина и снижают уровень депрессии.

Наряду с РП существует не менее важная группа других биологически активных эндогенных соединений (ЭнС), - непептидных медиаторов, участвующих в управлении и контроле многих жизненно важных процессов организма. Одна из первостепенных ролей в медиаторных процессах принадлежит системе биогенных аминов - дофамину (йА), норадреналину (МЕ) и серотонину (5-НТ), а также ацетилхолину (АСЬ|). Эти эндогенные регуляторы являются хорошо изученными и наиболее характерными представителями основных медиаторных систем ЦНС. Выявлено, что между различными РП и медиаторными системами организма существуют сложные индукционные связи.

К настоящему времени накопился очень большой объем исследовательских работ по анализу воздействия РП и медиаторов на различные параметры организма, а также по их индукционным взаимодействиям. Трудность систематизации и анализа таких экспериментальных данных обусловлена тем, что число известных РП животных и человека превышает уже 9000. Кроме того, большой спектр биоактивностей и индукционных эффектов РП приводит к тому, что каждая функция контролируется, как правило, множеством РП. Вычленение таких

пептидных констелляций позволяет, с одной стороны, провести анализ структурно-функциональных закономерностей континуума, а с другой стороны, дает теоретические обоснования для применения комплексов РП и их аналогов в качестве терапевтических агентов. Наряду с желательными физиологическими функциями у каждой комбинации РП обязательно присутствуют побочные эффекты. Необходимость коррекции этих воздействий усложняет задачу поиска оптимальных сочетаний РП. Учитывая все это, необходимо разработать теоретические подходы, позволяющие разумно ограничить выбор комплексов, рассчитанных на достижение того или иного эффекта. Такой анализ комбинаций из множества регуляторных пептидов не представляется возможным без применения компьютерных технологий.

Актуальность работ по фундаментальному исследованию особенностей сети перекрестных взаимодействий между пулом РП, ФВП и медиаторами диктуется их большой практической важностью при решении задач, связанных с поиском новых эффективных терапевтических подходов, открывает возможности для прикладных фармакологических исследований в области биотехнологии и медицины. Мишенями таких исследований являются регуляция эмоционального статуса организма, уровня тревожности и депрессии, процессов памяти, давления крови и др. Таким образом, задача контроля и коррекции функционального состояния организма представляется одним из важнейших направлений медико-биологических исследований.

Разработка автоматизированных систем обработки баз данных (экспертных систем, ЭС) необходима для принятия решений в различных сферах молекулярной физиологии, фармакологии и медицины, так как позволяет получать практически полезные, прогностические знания. Подобные задачи всегда актуальны в областях, где присутствуют большие информационные массивы неоднородных и взаимосвязанных данных.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования стали разработка методологии анализа сложной сети эндогенных регуляторов с использованием компьютерных технологий, систематизация экспериментальных данных и выявление основных структурно-функциональных особенностей системы РП, ФВП и медиаторов.

Конкретными задачами диссертационного исследования являлись: 1. Создание методологии обработки большого массива физиологических данных и учет разных уровней анализа регуляторов, разработка системы оценки и сравнения воздействий одиночных РП, биологически активных веществ (БАВ) и

их констелляций на физиологические функции организма с учетом возможных индукционных процессов.

2. Создание необходимого программного обеспечения базы данных (БД) и модулей анализа.

3. Создание информационной БД на основании литературных данных по физиологическим и индукционным эффектам РП, ФВП и медиаторов.

4. Выявление регуляторных закономерностей на основе БД: (а) анализ сети перекрестных влияний РП с выявлением эволюционно отобранных закономерностей регуляторных контуров; (б) определение функциональной роли медиаторных систем и выявление закономерностей сопряженного регулирования медиаторами пула РП; (в) оценка потенциальных каскадных процессов РП и медиаторов, принимающих участие в управлении ряда физиологических параметров; (г) исследование структурно-функциональных особенностей действия констелляций РП и прогнозирование оптимальных сочетаний РП и медиаторов определенного функционального профиля.

5. Создание методологии адаптационной коррекции функционального состояния организма.

Научная новизна работы. На основании многочисленных литературных данных систематически и комплексно исследованы биологические активности основных представителей ряда семейств РП и определены их интегративные физиологические роли. Впервые разработана система векторного отображения эффектов РП в п-мерном пространстве физиологических функций, позволяющая выявлять особенности организации функционального континуума РП. Разработанное программное обеспечение БД и сопровождающих расчетных модулей позволило изучить структурно-функциональные особенности организации континуума РП и медиаторов как системы контроля физиологических функций организма. Проанализированы возможные каскадные процессы эндогенных регуляторов, позволяющие реализовывать долговременные эффекты. Выявлены группы РП со схожими функциональными свойствами. Построена информационная сеть перекрестных индукционных связей РП и медиаторов, обеспечивающая регулятсрную и гомеостатическую функции организма. Впервые проанализирован сопряженный контроль 4 медиаторов и пула РП и выявлены особенности взаимодействия с различными группами РП. Впервые проведен системный анализ физиологических эффектов ФВП и тканеспецифических пептидов и предложены биомодели, лежащие в основе развития физиологических эффектов. Впервые

создана теоретическая модель отбора оптимальных сочетаний РП, контролирующих параметры организма требуемым образом с минимальными побочными воздействиями и отобраны наиболее перспективные сочетания регуляторов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Создана методология системного анализа множества эндогенных регуляторов, позволяющая оценить статические особенности системы РП и медиаторов, а также динамические и индукционные каскадные процессы, формирующиеся при управлении физиологическими функциями.

2. Выявлены эволюционные особенности развития континуума РП. Построена сеть индукционных взаимодействий пула РП и медиаторов, обеспечивающая оптимальное управление физиологическими процессами.

3. Проведен сравнительный анализ отличительных свойств и наличия единой стратегии в развитии физиологических эффектов одиночных РП и целостных комплексов эндогенных регуляторов.

Теоретическая и практическая значимость работы. Данная работа вносит вклад в исследование структурно-функциональных особенностей регуляторного континуума. Разработанная аналитическая система, сочетающая биологические, математические и компьютерные аспекты, помогает выявлять закономерности эволюционного развития системы РП, оценивать физиологическую роль как одиночных ее представителей, так и целых констелляций РП. Кроме того, появляется возможность на основе запускаемых индукционных процессов прогнозировать динамику развития ответных реакций организма под воздействием различных РП. Выявленные оптимальные комбинации РП, регулирующие определенным образом физиологические функции организма, являются наиболее перспективными сочетаниями пептидов для последующих экспериментальных исследований при разработке эффективных терапевтических агентов.

Особая значимость придается вопросам объективного контроля функциональных состояний человека, разработки "природных" фармакологических и нефармакологических способов предотвращения и коррекции патологических состояний. Выявление "сценариев" развития каскадных реакций и типов регуляторных программ позволило построить модели и оценить фундаментальные закономерности изменения функционального статуса организма при различных патологических состояниях. Такой анализ направлен на обоснование последующих экспериментальных работ по исследованию физиологической активности РП и медиаторов, а также необходим для прикладных фармакологических исследований

по поиску эффективных лекарственных препаратов. Появляется возможность уже на доэкспериментальном этапе ограничить круг рассматриваемых объектов и частично апробировать эффективность отдельных регуляторов в виде анализа возможных каскадных процессов и выявления эволюционных закономерностей развития РП-систем. Такой теоретический анализ позволит избежать хаотичности в планировании экспериментов, снизить затратность научных исследований.

Созданный программный комплекс может также служить аппаратом оценки эффектов любых других, кроме РП, биологически активных соединений, оказывающих определенное воздействие на организм.

Апробация работы. Основные положения работы были представлены на Российских и международных научных конференциях и симпозиумах, в том числе: 5th, 7th, 8th ECNP Regional Meetings of European Neuropsychopharmacology (Санкт-Петербург, 2000; Bucharest, Romania, 2002; Москва, 2005), 17th ECNP Congress (Stockholm, Sweden, 2004), заседания Московского Пептидного Клуба, First SIAM Conference on Computational Science and Engineering (Washington, USA, 2000), 13th International Symposium on Regulatory Peptides (Cairns, Australia, 2000), XVIII и XX Съезды физиологического общества им. И.П. Павлова (Казань, 2001; Москва, 2007), I и II Российские симпозиумы по химии и биологии пептидов (Москва, 2003; Санкт-Петербург, 2005), конференция "Математика. Компьютер. Образование" (Пущино, 2005), конференция "Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты" (Москва, 2005), Forum of European Neuroscience (FENS), (Vienna, Austria, 2006), 8 Международный Конгресс по адаптационной медицине (ISAM), (Москва, 2006), 7th Australian Peptide Conference (Australia, 2007), 25th European Society Comparative Physiology Biochemistry (ESCPB) Congress (Ravenna, Italy, 2009), конференция с международным участием: "Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга" (Санкт-Петербург, 2008).

Диссертация была апробирована на заседании кафедры физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова.

По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, в том числе 21 статья в рецензируемых журналах.

Работа выполнена при финансовой поддержке Гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых ученых, Российского фонда фундаментальных исследований.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, списка сокращений, обзора литературы, описания материалов и методов,

изложения результатов работы и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 355 страницах, содержит 58 рисунков и 18 таблиц. Список литературы включает 956 источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При разработке программного обеспечения использовался язык программирования баз данных Visual FoxPro 7.0.

В работе для создания базы данных эффектов РП и медиаторов использовались литературные данные, опубликованные преимущественно за период 1970-2009 годов. Занесение экспериментальных данных любых перекрестных взаимодействий РП проводилось в соответствии со схемой, учитывающей следующие параметры: дозы и способ введения вещества, вид организма, органно-тканевые системы, направленность эффекта, рецепторные механизмы. При занесении данных о влиянии РП в основном использовались те дозы РП, которые изменяли концентрации эндогенных РП в пределах физиологического диапазона. Для оценки эффектов РП и медиаторов использовался полуколичественный подход: усиливающий эффект оценивался как (+1), ингибирующее воздействие как (-1) и отсутствие эффекта (или отсутствие литературных данных на настоящий момент) как 0.

Для расчета регрессионных моделей зависимости развития эффектов РП от времени и доз вещества мы использовали метод наименьших квадратов и метод ортогонализации Грама-Шмидта [Калиткин, 1978; Корн, 1978].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Разработка экспертной системы анализа физиологических эффектов РП. Создание программного комплекса

Для оценки спектров биохимических и физиологических активностей РП и медиаторов был проведен анализ большого объема литературных данных -преимущественно 1970-2009 годов, в процессе которого был установлен ряд требований, которые должны быть предъявлены к созданию информационного обеспечения базы РП и их функций. Были развиты семантико-логические схемы и установлены стратегии молекулярного управления физиологическими функциями. С учетом объектов и аксиоматики предметной области была создана методология обработки большого массива физиологических данных с учетом разных уровней анализа регуляторов. Для этого была разработана система оценки и сравнения

воздействий одиночных РП, БАВ и их констелляций на физиологические функции организма с учетом возможных индукционных процессов.

Был разработан метод векторного представления эффектов РП, состоящий из трех основных частей; 1) анализ функций РП на первом шаге индукции -статическое распределение множества РП; 2) оценка каскадных процессов пептидов - динамическое распределение множества РП; 3) отбор комплексов РП определенного функционального профиля.

1.1. Статическое распределение множества РП Если ввести п-мерное пространство, где п - число, определяющее количество физиологических функций, а каждый базисный вектор отражает одну из биологических активностей, то получим отображение физиологического состояния организма, изменяющегося под действием того или иного фактора. Так как для измерения функций используются различные эталоны, то необходимо нормировать каждое направление координатной оси (положительное и отрицательное) следующим образом:

Х/ = (хМтахХ,)100%, (1)

где х, - абсолютная величина изменения /-ой функции, ■ Дтэх х, - максимально возможный диапазон изменения 7-ой функции.

Эффект РП, как и любого другого БАВ, осуществляющего контроль физиологических процессов, можно представить как радиус-вектор. Координаты конца вектора описывают спектр эффектов данного вещества в принятом метрическом пространстве (рис. 1а).

Рисунок 1. а) векторная модель эффектов РП; б) распределение пула РП.

При оперировании не самим вектором, а положением точки, имеющей координаты конца этого вектора, получаем, что любой пептид представляет собой точку с координатами (х(; хг; хз; ...; хп). Таким образом, существующее большое количество регуляторных пептидов в данном метрическом пространстве образует множество точек. Это множество не является равномерно распределенным. Образуются уплотнения и разряжения всей "массы" РП (рис. 16).

Вышеописанное представление множества пептидов в метрическом пространстве физиологических эффектов дает наглядную геометрическую интерпретацию, позволяющую анализировать распределение групп РП по их функциям. Важное биологическое значение имеют следующие образования:

1) области уменьшения плотности пептидов и, особенно, одиночно представленные точки (выделены квадратом на рис. 16), выявляющие специфические ситуации, в которых нет плавного перехода от одних групп регулирующих соединений к другим;

2) области с повышенной плотностью точек или "пептидные скопления"- RPC (от англ. regulatory peptides constellation). Данные RPC-области являются множествами пептидов со сходными спектрами эффектов.

Различия воздействия РП по силе эффекта определяют степень размытости этих областей. Деление на RPC-области позволяет классифицировать множество пептидов на родственные группы по сходному спектру сопутствующих эффектов. Биологическая задача оценки близости эффектов различных пептидов сводится в свете представленного метода анализа к математической операции определения расстояния в л-мерном пространстве между точками. Такое представление значительно упрощает систематическое исследование множества регуляторов и их воздействий на организм, и, что особенно важно, дает возможность применения компьютерных приложений при анализе информации о большом числе пептидов при поиске разнообразных закономерностей.

1.2. Динамическое распределение множества РП

Следует отметить дополнительные теоретические разработки представленного метода, которые в перспективе могли бы позволить на большой БД выявить ряд скрытых закономерностей в существующей системе регуляции РП функций организма. Выше была представлена статическая модель пептидного множества без учета динамики спектра вызываемых функций. Координаты точек характеризовали условно принятые первичные физиологические эффекты, наблюдаемые при введении определенного пептида в организм. Но, как было уже многократно показано, подавляющая часть пептидов регулируют выходы других РП

и БАВ. Они оказывают дополнительное влияние и, более того, могут приводить к дальнейшим индукционным воздействиям на выход других пептидов. При рассмотрении биоактивностей РП в сочетании с вызванными физиологическими эффектами на втором, третьем, ..., п-ом шагах индукции происходит изменение координат в выбранном метрическом пространстве. Таким образом, с течением времени каждая точка (РП) будет двигаться по траектории, определяемой спектром физиологических функций на каждом шаге индукции. Возможностями, появляющимися при данном анализе, являются изучения общей направленности каскадных реакций конкретных РП. Динамические распределения отдельно взятых пептидов, суммируясь, дают траекторию движения Р?РС-областей, векторы которой отражают эволюционно-закрепленные механизмы ответных реакций организма с течением времени.

1.3.Статическое распределение множества РП в пространстве пептидов

Одной из модификаций нашего векторного анализа является оценка распределения множества РП в осях количественного изменения уровня самих пептидов. Так, появляется наглядная возможность оценить особенности межпептидных связей. Для этого, как и в случае с осями физиологических функций, нормируем каждое направление координатных осей аналогичным образом -отношение абсолютной величины изменения уровня РП к максимально возможному диапазону изменения. В этом случае значение х/ соответствует относительному изменению концентрации РП, взятому в качестве базисного вектора. Представив множество РП в описанном п-мерном пространстве мы получаем отображение пептидного статуса организма, изменяющегося под действием того или иного фактора.

1.4.Разработка теоретической модели комплексного действия РП и отбора требуемого сочетания пептидов

Следующим этапом работы была разработка в рамках представленного метода теоретической модели комплексного действия групп РП, позволяющей разумно ограничить "доэкспериментальный" выбор комбинаций, рассчитанных ка достижение того или иного эффекта. Анализ всего спектра пептидов, необходимость функциональной классификации его, оценка роли каждого РП в формирующихся регуляторных континуумах - это рутинный и требующий большого количества ресурсов процесс. Кроме того, значительно осложняют анализ механизмов действия сложной системы регуляторов перекрестные индукционные воздействия пептидов. В таких условиях очевидно, что обработка существующей массы информации требует

привлечения дополнительных математических методов с возможностью применения компьютерного анализа.

Отображение воздействия пептида на организм в виде вектора позволило провести соответствие между геометрической суммой векторов Всу„ и комплексным влиянием группы РП (с учетом аддитивности базисных позиций физиологических функций на первом этапе обобщения). Оценкой близости вектора Всу„ каждой комбинации РП и необходимого изменения функций организма, представляемого в виде вектора ВШанд, может служить скалярное произведение (Я) данных

нормированных векторов (рис.2). Чем больше В, тем эффективнее рассматриваемый комплекс

пептидов. Таким образом, получен строгий математический критерий для автоматического отбора требуемых комплексов РП с минимизированными побочными эффектами.

Рисунок 2. Векторы воздействия Всум и Встанд

1.5.Разработка программного обеспечения ЭС.

Описание программного комплекса RegPep/BAC

С учетом данных требований было разработано программное обеспечение экспертной системы на языке программирования Visual FoxPro 7.0. Программный комплекс состоит из БД и программных модулей анализа: 1) модуль функциональной классификации РП, 2) модули оценки каскадных реакций, 3) модуль отбора оптимальных сочетаний РП.

БД состоит из четырех основных справочников, содержащих следующие формализованные объекты: РП и медиаторы, БАВ, физиологические эффекты, а также другие факторы влияния (возможные внешние воздействия на организм). Каждый справочник разделен на соответствующие группы, включающие схожие по свойствам элементы. При создании файлов-справочников по РП были введены дополнительные реквизиты: аминокислотные структуры РП, организмы-источники РП и литературные ссылки.

Функция 3 g пептид 1......--yf / ^станд ^^^^^Чтептид 2

/ N Функция 2

Таким образом, БД содержит четыре вида объектов, между которыми учитываются перекрестные взаимодействия. На рисунке 3 представлены возможные информационные связи базы влияний. Для хранения экспериментальных данных о взаимодействиях и литературных ссылок созданы массивы влияний, в которых учитываются вид организма, а также способы введения РП и БАВ. Дополнительно в

программном обеспечении БД был создан модуль, позволяющий на основе экспериментальных данных о динамике эффектов РП и БАВ рассчитывать регрессионные

коэффициенты зависимости эффекта от времени и величины влияющего объекта.

Рисунок 3. Информационные связи базы влияний.

Был разработан программный модуль функциональной классификации РП. Для исследования индуцирующих и ингибирующих воздействий РП на другие пептиды, медиаторы и БАВ, а также для анализа сложных нейроэндокринных сетей регуляции функций организма были разработаны программные модули оценки каскадных процессов на качественном и количественном уровне.

Разработанный математический аппарат оценки перспективности комплексов РП был положен в основу создания программного модуля отбора эффективных комбинаций РП. Этот модуль позволяет на БД большого объема осуществлять поиск оптимальных пептидных констелляций с точки зрения возможного клинического применения и отбрасывать те, которые не заслуживают первоочередного последующего экспериментального изучения.

2. Систематизация и анализ литературных данных 2.1 .Создание БД по физиологическим эффектам РП, ФВП и медиаторов

В базу данных из различных литературных источников 1D70-2009 гг. была занесена информация по эффектам 26 РП, относящихся к основным семействам РП и связанных с проблематикой диссертационной работы: нейропептид Y (NPY), дельта-сон индуцирующий пептид (DSIP), кортиколиберин (CRF), вазоинтестинальный пептид (VIP), адренокортикотропный гормон (АСТН), вазопрессин (VP), окситоцин (ОТ), бета-эндорфин (beta-End), лей-энкефалин

' санкция

-РП

•БАВ

РП -РП РП

РП

БАВ — функция до. факторы -

(leu-Enk), натрийуретический пептид предсердия (ANP), вещество Р (SP), галанин (Gal), альфа-меланоцит стимулирующий гормон (alpha-MSH), пептид-ингибитор связывания диазепама (DBI), динорфин (Dyn), холецистокинин-8 (ССК-8), холецистокинин-4 (ССК-4), пролактин (PL), соматостатин (SS), тиролиберин (TRH), гонадолиберин (GnRH), меланостатин (MIF-1), нейропептид К (NPK), ангиотензин-Н (ATII), капьцитонин-ген-родственный пептид (CGRP), нейротензин (NT). Каждый из перечисленных РП является наиболее известным и изученным представителем того или иного класса, отражающим основной спектр биологических активностей семейств. Кроме того, в БД была сведена информация по физиопогическим эффектам и индукционным воздействиям 4 непептидных медиаторов - дофамина, серотонина, норадреналина, ацетилхолина.

2.2,Определение интегративной роли различных РП, ФВП

Исследование функционального континуума РП с помощью ЭС включило несколько уровней анализа: 1) расширение области исследования, охват множества семейств РП с ограничением зоны оценки рецепторных, тканевых и других основ; 2) усиление детализации процессов с одновременным уменьшением области исследования. Особенности как системных параметров, так и детальных фактов важны, т.к. позволяют всесторонне охватывать всю совокупность регуляторных процессов.

2.2.1.Системный уровень анализа роли РП

Методом функциональной классификации на основе информации БД была проведена оценка роли каждого из 26 РП в регуляции состояния тревожности, депрессии, памяти, пищевого поведения, уровня сна/бодрствования, судорожной активности, давления крови и др. В качестве демонстрации статического распределения РП на рисунке 4 представлено множество точек, отображающих реальное распределение 26 представителей избранных семейств РП в пространстве функций тревожности, памяти и депрессии. В работе был проведен анализ формирующихся RPC-областей, а также исследованы особенности объемного распределения точек в выбранных трехмерных пространствах. Необходимо отметить, что в нашем случае RPC-области ограничены из-за относительно небольшого количества отобранных пептидов, однако они дают представление об устойчивых сочетаниях физиологических функций (координаты RPC-области) и о спектре семейств участвующих в формировании обозначенных скоплений точек.

Тревожность

Рисунок 4. РП в метрическом пространстве тревожности, памяти и депрессии.

1-МРУ, 2-031Р, З-СЯР, 4Л/1Р, 5-АСТН, 6Л/Р, 7-ОТ, 8-Ье1а-Епф 9-1еи-Епк, 10-АЫР, И-ЭР, 12-ва1,13-а!рЬа-М8Н, 14-0В1,15-Оуп, 16-ССК-8, 17-ССК-4, 18-РЦ 19-58, 20-ТРН, 21-СпРН, 22-М1Р-1, 23-МРК, 24-АТ II, 25-СС1ЧР, 26-МТ.

2.2.2.Ограниченный системный анализ.

Функциональный континуум РП, усиливающих тревожность

Методология системного анализа континуума РП может включать более прицельное исследование ограниченного комплекса РП, объединенных некоторой общей физиологической функцией. Нами был исследован функциональный континуум РП, усиливающих тревожность (анксиогенные РП). Эмоции тревожности и страха выполняют, как известно, ряд позитивных функций, вызывая

настороженность и подготавливая реакции человека и животных на ожидаемые воздействия разнообразных факторов. Вместе с тем, превышение оптимального уровня этих эмоций может быть источником патологических процессов. РП являются важными участниками развития тревожности и страха, и воздействие на РП может быть полезным как для усиления, так и для снижения этих эмоций в различных ситуациях и состояниях организма. Необходимо исследование комплекса основных РП-анксиогенов и дополнительных физиологических эффектов, которые могут сопровождать действие каждого из них и их сочетаний на тревожность и страх. Такой анализ облегчает создание лекарственных аналогов РП, антагонистов и агонистов, непептидных имитаторов РП (пептоидов) и, наконец, развитие метода инверсной иммунорегуляции, направленного на прицельное длительное ингибирование определенных эндогенных РП.

На основании БД были выделены ключевые звенья функционального континуума пептидов, участвующих в формировании тревожно-фобических состояний. Так, основными анксиогенными пептидами являются: CRF, DBI, ССК-4, ССК-8, alpha-MSH и VP. В отношении VP и ССК-8 существуют данные и о некоторой анксиолитической (снижание тревожности) активности. Для оценки особенностей организации функционального континуума РП, усиливающих тревожность, были сопоставлены спектры их биоактивностей и выявлены преимущественные комплексы сопутствующих физиологических эффектов. Кроме того, были обозначены такие сочетания эффектов, которые не затрагиваются выбранной системой регуляторов-анксиогенов.

2.2.3.Детальный уровень анализа роли РП. Прямые эффекты NPY

Для более четкого обозначения функциональной роли выраженного анксиолитика NPY в контроле процессов организма был проведен детальный анализ спектра биологической активности данного РП в свете рецепторных механизмов воздействия. Спектр свойств NPY является весьма обширным и затрагивает регуляцию целого ряда важных процессов организма. Это породило немало идей о применимости NPY, его фрагментов, аналогов, агонистов и антагонистов в качестве терапевтических средств. Исследования влияния NPY на функции нервной системы показали его выраженный анксиолитический и противосудорожный эффекты, а также, но в значительно меньшей степени, антидепрессантное воздействие. При состояниях, сопровождающихся увеличением тревожности, перспективны достаточно стабильные аналоги с высоким сродством к Y-1

рецепторам, при повышенной судорожной готовности - с воздействием на рецепторы У2. Заслуживает внимания также использование ЫРУ и его аналогов в числе препаратов, усиливающих процессы формирования памяти. В последнем случае важна именно цельная структура ЫРУ, так как происходит подключение каскада индуцированных РП, способных обеспечить долговременный эффект. Ограничением для применения ЫРУ и его аналогов в качестве анксиолитического средства является наличие гипертонии, что часто сопутствует стрессорным состояниям. Это важно учитывать, так как именно У-1 тип рецепторов опосредует значительную вазоконстрикцию. Естественно, к противопоказаниям могут быть отнесены и нарушения мозгового кровообращения, а также ишемическая болезнь сердца, нарушения сердечного ритма, миокардиты и дистрофии миокарда. Вероятным противопоказанием является также булимия и ожирение.

Помимо приведенных выше биологических активностей ЫРУ обладает еще целым рядом воздействий на другие системы организма. Он является неотъемлемым элементом баланса эндогенных регуляторов, обеспечивающего необходимые уровни липогенных факторов и метаболической активности. Модулирующее влияние МРУ проявляется в воспалительных процессах и в формировании болевой чувствительности, а также в регуляции полового поведения и в функционировании репродуктивной системы. Важно отметить значимость МРУ для циркадианных процессов в организме, когда осуществляется непрямой контроль активности целого ряда биологических систем.

Проведенный обзор эффектов ЫРУ дал сложную картину многообразия воздействий ЫРУ на организм. Обобщая представленные данные о воздействии ЫРУ на организм можно сделать вывод о том, что ЫРУ и его аналоги могут быть в принципе применены в качестве анксиолитических препаратов с большим "набором" дополнительных позитивных функций. Однако такое "моноприменение" может сопровождаться негативными побочными эффектами. Избежать подобных ситуаций можно посредством совместного введения МРУ с другими РП, которые корректировали бы действие ЫРУ необходимым образом.

2.3.Информационная база по взаимодействиям медиаторов и РП

Для оценки взаимодействий "классических" медиаторов с пулом РП и определения их роли в сопряженном контроле физиологических функций организма был проведен анализ их индуцирующих и ингибирующих воздействий на континуум пептидов. ЭА, МЕ, 5-НТ и АСЬ) охватывают различные грани организации

медиаторной системы - структурную, функциональную и пространственно-временную. Такое эквивалентное отображение позволяет оценить основные закономерности регулирования индукционных процессов медиаторами.

Здесь стоит отметить, что существующие функционально-топологическое и структурное разграничения между медиаторами и нейропептидами порой бывают "размыты". Так, для нервной системы беспозвоночных весьма характерно численное преобладание нейронов, содержащих нейропептиды над нейронами, содержащими какой-либо классический медиатор [Иерусалимский, 2009]. Для большинства данных нейропептидов не доказано, что они являются медиаторами, т.е. непосредственно выделяются в синапсе. Однако внесинаптическое выделение нейроактивных веществ типично для беспозвоночных. Более того, внесинаптическое выделение вещества из конкретного нейрона может сочетаться с его синаптическим выделением.

При подробном анализе структурных аспектов медиаторов и РП также выявляются общие черты [Замятнин, Воронина, 1998]. DA, NE, 5-НТ, а также адреналин и гистамин из-за отсутствия в них пептидных связей не являются веществами пептидной природы. Однако они представляют собой химические аналоги аминокислотных остатков Туг, Тгр и His и могут эффективно связываться с определенными рецепторными структурами. Молекулы всех этих веществ обладают положительно заряженным радикалом. Более того, существует много примеров тому, что эти молекулы, известные больше как нейромедиаторы, в эндокринной системе осуществляют функции рилизинг-факторов тройных гормонов. Медиатор ACh также содержит положительно заряженную группу. Таким образом, функциональные свойства низкомолекулярных нейромедиаторов реализуются в первую очередь за счет участия положительно заряженных радикалов в механизмах связывания с соответствующими рецепторными структурами на основании тех же физико-химических закономерностей, что и у олигопептидных структур. Таким образом, DA, NE, 5-НТ могут быть рассмотрены как "монопептиды", для которых число аминокислотных остатков равно 1. Рассматривая их в ряду континуума РП можно проследить всю сеть сложных индукционных взаимодействий от "монопептидных вершин" до достаточно протяженных аминокислотных структур. Таким образом, представляется наглядная возможность отследить, как по мере удлинения пептидной цепи меняется регуляторная роль соединений, как смещается спектр их индукционных связей.

2.3.1.Дофамин, ФВП и эмоциональный статус организма

На основании многочисленных литературных данных об эффектах плацебо и о связи положительных эмоций.(ПЭ) с уровнем таких нейромедиаторов, как ОА и ряда эндогенных РП-ФВП были проанализированы нейрохимические механизмы, связывающие положительные эмоции и патологию. Недостаточность центральных ОА-систем играет важную роль в патогенезе депрессивного синдрома. С другой стороны, активность тех же систем обуславливает формирование гедонических реакций. Было убедительно показано, что значимая часть большинства точек мозга, через которые реализуется самораздражение, состоит из ОА-ергических нейронов [Шабанов, 2002]. Таким образом, ОА-система играет ключевую роль в формировании эмоционального статуса организма, определяя уровень ПЭ. Многие пептидные регуляторы, основательно изученные как индукторы подкрепления и вознаграждения - опиоиды, ЫТ, ЭР, ЫРУ, а1рЬа-МБН, анандамид и другие эндогенные лиганды каннабиноидных рецепторов, являются стимуляторами выхода йА и повышения его уровня. Вместе с тем нельзя пока исключить и какие-либо независимые от РА связи с ПЭ нейротензина, ЫРУ, опиоидов и эндогенных лигандов каннабиноидных рецепторов.

2.3.2.Сеть индукционных взаимодействий между медиаторами и пулом РП

На основании информационной базы были построены схемы перекрестных влияний ОА, ЫЕ, 5-НТ, АСИ и пула РП. Данные схемы позволили визуализировать возможные информационные потоки между эндогенными регуляторами и обозначили структурно-функциональные характеристики медиаторно-пептидного континуума. Пример информационных сетей индукционных связей ОА, 5-НТ и 26 РП представлен на рисунках 5, 6 (сплошными стрелками обозначен индуцирующий эффект, пунктирными - ингибирующий эффект).

Были введены характеристики медиаторов как системоорганизующих факторов. Исследования перекрестных индукционных эффектов 4 медиаторов с различными представителями семейств РП выявили, что между ОА, ЫЕ, АСИ и отдельными РП преимущественно наблюдаются взаимодействия одной направленности (позитивной или негативной). Так, РА влияет однонаправлено на 60% от пула пептидов, на который он воздействует, ЫЕ - на 81% , а АС1т - на 71%. Кроме того, АС(1 оказывает преимущественно однонаправленные стимулирующие эффекты на РП: стимулирует 67% пептидов из тех, на которые оказывает

DBI

NPK

Са1

NPY

DSIP

CCK-4

CCK-8

ANP

a-MSH

MIF-1

CRF

ACTH

AT-II

CGRP

VIР

beta-End

leu-Enk

Dyn

TRH

---j GnRH

* VP

от

4-----з

Рисунок 5. Схема взаимодействия ЭА с РП.

воздействия. Вместе 3 медиатора РА, ЫЕ, АС И образуют остов директивных управляющих программ на разных уровнях систем организма.

В противовес им 5-НТ образует единый, множественно-распределенный (ЦНС, периферия, ЖКТ, тромбоциты и др.) остов модулирующей активности на пул РП. Анализ литературных данных дает представление о сложной связи 5-НТ с РП. Между 5-НТ и каждым РП отмечаются взаимодействия различной направленности. Так, 5-НТ оказывает двунаправленные эффекты на 75% РП от пула пептидов, на который он воздействует. "Насыщенная" связь 5-НТ с РП отражает тонкую регуляцию серотонином множества РП. 5-НТ завязан на мелатонин, который является базисом циркадных ритмов и выступает генератором частоты и синхронизации различных процессов в организме. Кроме того, мелатонин известен своими многочисленными индукционными взаимодействиями с нейромедиаторами, РП, гормонами и т.д.

Были проанализированы системы обратных положительных и отрицательных связей между медиаторами, ФВП и РП. Образование обратных связей между регуляторами позволяет усилить или уменьшить их эффекты, а также изменить их временной характер - пролонгировать или ограничить во времени эффекты.

Рисунок 6. Схема взаимодействия 5-НТ с РП.

2.4.Сопряженное взаимодействие РА.

МЕ, 5-НТ. АСИ и системы РП

На следующем этапе работы был проведен анализ особенностей сопряженного функционирования ОА-, 5-НТ-, ЫЕ-и АСЬ-систем с пулом РП. Была предпринята попытка сопоставить все данные по индуцирующим и ингибирую-щим перекрестным влияниям обозначенных четырех медиаторных систем и РП, а также показать принципиально возможные схемы каскадных путей регулирования уровня РА, ЫЕ, 5-НТ, АСИ и РП. Такой анализ, несмотря на несколько условный характер (необходима дальнейшая детальная оценка особенностей тканевого расположения, концентрации веществ и т.д.), позволил наглядно представить схему взаимоотношений 4 медиаторов И групп РП и визуализировать особенности организации информационных потоков в системе контроля обозначенных эндогенных регуляторов.

2.4.1.Особенности взаимодействия йА- и 5-НТ-систем

Были определены особенности системы сопряженного функционирования двух медиаторов РА и 5-НТ на нескольких различных уровнях! 1) формирование систем обратных положительных и отрицательных связей между ОА и 5-НТ через ФВП и РП; 2) сопряжение разнонаправленных воздействий со стороны функционального континуума РП

на DA и 5-НТ; 3) основное направление эффектов обозначенных систем на физиологические параметры организма; 4) онтогенез медиатор-специфических систем нейронов; 5) оппонентные взаимодействия между 5-НТ и DA как функциональных систем; 6) определение природы результирующих векторов взаимодействия DA и 5-НТ с пулом РП, формирующей общую направленность каскадных процессов и, в конечном счете, управление физиологическими параметрами организма.

1. Анализ индукционных схем обозначил существование в организме сложных систем обратных положительных и отрицательных связей между DA, 5-НТ, ФВП и РП. Были выделены обратные положительные связи между DA и 5-НТ через такие ФВП, как NT и SP. Отрицательная обратная связь может осуществляться через Gal, выраженный индуктор депрессионных состояний, и CRF - пептид гормональной оси стресса.

2. С помощью векторного метода отображения эффектов РП было проанализировано распределение 26 РП в пространстве функций контроля уровня 5-НТ и DA. Был выявлен ряд фокусов усиленного дублирования (ФД) определенных сочетаний индукционных эффектов РП. Наиболее выраженным ФД сходящихся влияний является одновременное подавление 5-НТ-системы и усиление DA-системы. Существует не менее 13 разных путей реализации данного сочетания эффектов: SP, NT, Gal, NPY, ССК-4, ССК-8, alpha-MSH, CRF, beta-End, leu-Enk, ОТ, SS, TRH. Было выдвинуто предположение, что такое эволюционно-отобранное сочетание индукционных эффектов имеет важное значение для определения эмоционального статуса организма.

3. 5-НТ-, DA- (а также NE-) системы являются ключевыми для поощрения и подкрепления, вследствие чего они приобретают оценочную функцию и принимают участие практически во всех видах поведения. Показано, что эмоционально-положительные состояния формируются усилением активности DA (NE, опиоидной)-систем и уменьшением активности 5-НТ-системы мозга [Базян, 2000]. И наоборот, эмоционально-отрицательные состояния формируются усилением активности 5-НТ-системы и уменьшением активности DA (NE, опиоидной)-систем мозга. Таким образом, баланс DA- и 5-НТ-систем обеспечивает оптимальный эмоциональный/физиологический статус организма.

Бьш проведен анализ сопряженного воздействия 5-НТ и DA на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую (ГГА) и иммунную системы, имеющие прямые или косвенные связи с ПЭ. Были выявлены оппонентные взаимоотношения двух систем:

5-НТ способен запускать ГГА-ось, которая опосредует стрессорные реакции, и вызывать иммуносупрессию, в то время как DA ограничивает ГГА-ось и оказывает иммуностимулирующее воздействие.

4. Модулирующая роль 5-НТ по сравнению с профилем DA хорошо прослеживается в экспериментах по исследованию онтогенеза медиатор-специфических систем нейронов беспозвоночных. Дофаминовая система как у ювенильных, так и у взрослых особей улитки не меняется по количеству нейронов, обеспечивая одинаковое для разного возраста развертывание определенных форм поведения животного [Иерусалимский, 2009]. В то же время ювенильные животные (для них характерен пониженный уровень 5-НТ) в меньшей степени проявляют реакции на потенциально опасный стимул и отличаются большей директивностью поведения. С увеличением числа 5-НТ-нейронов (с возрастом) организм получает новые возможности модификации оборонительного поведения, более тонкой настройки ответной реакции на внешние воздействия (усиливается модулирующий характер).

5. Было показано, что эти две медиаторные системы кодируют информацию об отрицательном и положительном подкреплении, формируя фазические и тонические компоненты сигнала,-и обеспечивают формирование позитивных и негативных эмоций [Daw, 2002].

■ 6. На последнем уровне анализа были введены интегральные характеристики сопряженности функционирования DA- и 5-НТ-систем. Высказано предположение о DA как о директивном (направляющем) агенте, а о 5-НТ-системе как о модулирующей системе. Было предположено, что между 5-НТ- и DA-системами существуют оппонентно-реципрокные взаимоотношения, обеспечивающие оптимальный эмоциональный/физиологический статус организма. При этом под оппонентной компонентой мы понимаем противоположные по сути явления: а) фазические и тонические компоненты сигнала, б) директивное и модулирующее индукционные воздействия. А под реципрокной компонентой - взаимозависимые динамические процессы: а) двухкомпонентный вклад систем в каждый сигнал, б) двустороннее воздействие на пул ФВП и РП.

2.4.2. Сочешанное функционирование четырех медиаторов.

Типы регуляторных программ между медиаторами и континуумом РП

При анализе сложной многоуровневой сети РП-медиаторных индукционных связей были определены модели регуляторных программ, которые, с одной

стороны, позволили понять основные принципы функционирования множества эндогенных регуляторов, а с другой стороны, обозначили каналы прицельного терапевтического управления биопроцессами.

Все модели регуляторных программ были рассмотрены на системном (организм), на информационном и на профильном (конкретная форма регулирующих воздействий) уровнях.

В первом случае анализ проводился на системном уровне, когда группа ЭнС определялась шириной охвата спектра основных поведенческих реакций и физиологических процессов. Под "кругом-ОР" было представлено образное отображение перебора всех комбинаций ответных реакций на внешние и внутренние сигналы и комбинаций индукционных связей. Медиаторы имеют выходы практически на все РП, образуя "монопептидную" управленческую верхушку круга-ОР. Также в этот круг входит АСИ, не являющийся "монопептидом", но содержащий подобно им положительно заряженные боковые радикальные группы. Регуляторные программы РП скорее стоит отнести к секторальному принципу контроля биопроцессов со значительным сужением глобальных (общесистемных) реакций и увеличением специализированных программ. Однако некоторые РП, такие как опиоиды, а также ряд гормонов тоже образуют управленческие структуры круга-ОР, только более внутренней (метаболические процессы) направленности. Таким образом, можно выделить два типа системных программ - круговое управление (КУ) и секторальное управление (СУ) биопроцессами организма.

Во втором случае, при анализе моделей регуляторных программ на информационном уровне определяющее значение приобретает смена типа управления, "кадровое движение". В этом случае каждая позиция ЭнС в континууме всех регуляторов определяется определенным набором "прав" и "обязанностей". Был выделен ряд моделей, которые позволили визуализировать основные тенденции формирования каскадных процессов.

В третьем случае, при анализе моделей регуляторных программ на профильном уровне определяющее значение приобретает сама форма управления физиологическими параметрами и РП как передаточной функции на разных шагах индукции. Однако в рамках этого исследования были разобраны в основном одношаговые программы между медиаторами и РП. Были выделены следующие модели:

1) "Узел проскальзывания (сужение зоны влияния)". Регуляторная программа переключения множественных индукционных входов на одиночные

индукционные выходы. Пример - ЫЕ и 5-НТ. Первый является "узлом проскальзывания (сужение зоны влияния)" у опиоидов, а второй - у остальных ФВП.

2) "Узел проскальзывания (расширение зоны влияния)". Регуляторная программа переключения одиночных индукционных входов на множественные индукционные выходы. Пример - 1еи-Епк, который является "узлом проскальзывания (расширение зоны влияния)" для реализации любой конфигурации эффектов на медиаторы при определенных внешних условиях.

3) "Первично инициирующий источник". Реализация "фонтанирующей" регуляторной программы нарастания от нулевых индукционных входов до максимально возможного спектра выходных модулирующих воздействий. Пример -ССК-8, пептид "паники, фобических состояний". Данный РП, при отсутствии медиаторного контроля "фобических" РП, со своей стороны модулирует уровни всех 4 медиаторов. Можно предположить, что необходим резервный "пустой" (и в тоже время потенциально "полный") канал для ситуаций абсолютной новизны-паники, когда должен отсутствовать (или задерживаться) отработанный механизм поведенческой целостной реакции данных медиаторов.

4) "Равномерная передача". Регуляторная программа, которая осуществляет равноценный переход от одного веера индукционных связей к другому. Большинство представленных в базе данных РП относятся к этому типу.

5) "Зона молчания". Регуляторная программа РП, который сам не оказывает воздействия ни на один из обозначенных медиаторов, и они, в свою очередь, "игнорируют" его. Пример - ЫРК.

6) "Предпочтение (игнорирование) определенных РП и медиаторов".

Регуляторная программа реализации выборочной фокусировки индукционных связей на и от конкретных ЭнС. Пример - значительные модулирующие активности 5-НТ и АСЬ при воздействии на группу вазоактивных РП и практически минимальное участие в этом процессе РА и ЫЕ.

7) "Предпочтение (игнорирование) определенного типа воздействия". Регуляторная программа предпочтения стимулирующего или ингибирующего индукционного входа (выхода). Пример - Р!_, который собирает на себе больше ингибирующих воздействий медиаторов. Или ТЯН, формирующий, в основном, стимулирующие влияния на медиаторы.

Таким образом, анализ всех регуляторных программ медиаторов и РП позволил нам сформировать представление об информационной сети индукционных связей ЭнС с круговым и секторальным движением информации. Визуализация

3-мерной схемы данной сети напоминает телевизионную Шуховскую башню Шаболовки (рис.7). Круговые ребра жесткости подобной биоконструкции формируют медиаторы, являющие собой "монопептидные" управленческие элементы, опиоиды, гормоны. Их задача, в первую очередь, состоит в инициации интеграционных для всего организма процессов, но на разных физиологических уровнях. Кроме того, за ними сохраняются и специализированные наборы программ. Секторальные ребра жесткости формируются представителями различных семейств РП. Они создают реальную опору организма, его "трудовые резервы". Такое ажурное устройство молекулярной башни сочетает: 1) прочность (минимальная нагрузка под потоком внешних и внутренних сигналов), 2) легкость (минимальные материало- и энергозатраты организма), 3) определенную долю подвижности и самокомпенсации (частичная взаимозаменяемость РП).

Опиоиды занимают промежуточное положение между медиаторами, с которыми их объединяет формирование систем КУ (базисная основа внутренних биопроцессов), а также множество РП-индукционных связей, и РП, с которыми они связаны олигопептидной моделью структуры. Опиоиды формируют блокФВП,

•• 2 я г

- э: ,

-ол

5, °

- Йб 1 X-03 , I-

1 о

т О,

Э;* ф:5' X

ЭнС с КУ

(медиаторы,

опиоиды,

РП-гормоны)

ЭнС с СУ

(основной пул РП)

Рисунок 7. Информационная сеть эндогенных соединений

определяя эмоциональный статус и целостное состояние организма. Они же участвуют в построении динамического (химической асимметрии) профиля мозга. Кроме того, изучение функций ряда фрагментов пищевых белков, полученных в результате естественного или искусственного протеолиза, показало, что данные фрагменты могут выступать в роли "опиоидных" олигопептидных регуляторов [Замятнин, 2009]. Т.е. существует и экзогенный пул опиоидных структур с их характерной биологической активностью. Таким образом, исследования системы опиоидов и их индукционных связей позволяют визуализировать сочетанность у одного ЭнС регуляторных контуров КУ и СУ и оценить эволюционные механизмы формирования систем управления.

Известно, что эволюционные преобразования любой системы могут идти или по пути к определенным и относительно постоянным условиям их функционирования, или по пути приспособления к более изменчивым условиям. Основные принципы общей конструкции системы РП, медиаторов и БАВ с возможностью КУ и СУ предоставляют возможность для любых эволюционно-адаптационных преобразований.

З.Каскадные процессы, запускаемые РП и медиаторами.

Долговременные эффекты 3.1 .Статическое распределение множества РП в пространстве пептидов

Одной из модификаций нашего векторного анализа является оценка распределения множества РП в осях количественного изменения уровня самих пептидов. Так мы получаем отображение пептидного статуса организма, изменяющегося под действием того или иного фактора. Был проведен анализ индукционных эффектов 26 РП на АСТН, УР и ОТ.

Анализ векторного отображение континуума РП в пространстве пептидов позволил разделить множество регуляторов на группы со сходными профилями индукционных воздействий на РП. Выделение участков координатной сетки с незначительной плотностью пептидов выявило ситуации со слабо- или нереализованной в процессе эволюции формами межпептидного контроля. Данный метод позволил визуализировать преимущественные направления каскадных процессов.

3.2.Исследование каскадных процессов

При исследовании индукционных эффектов ЭнС на конкретные системы организма были проанализированы принципиальные схемы возможных каскадных

процессов анксиолитика-ФВП ЫРУ, отличающегося обильными индукционными связями с другими РП, и трех медиаторов ОА, ЫЕ, АСИ. Для 5-НТ не удалось выявить логических однонаправленных каскадных схем в силу множественности модулирующих воздействий данного молекулярного агента.

3.2.1.Формирование каскадных путей регуляции ЫРУ различных физиологических параметров организма Для более четкого обозначения функциональной роли ЫРУ в контроле процессов организма был проведен детальный анализ спектра биологической активности данного пептида в свете индукционных влияний на другие РП. Способность ЫРУ индуцировать и подавлять синтез и выделение большого ряда пептидов была рассмотрена в плане многоуровневой регуляции основных систем организма: нервной, сердечно-сосудистой и других. Запускаемые ЫРУ каскадные процессы оценивались на качественном уровне с помощью соответствующего программного модуля. Пример таких индукционных воздействий, оказывающих влияние на функционирование нервной системы и поведенческие реакции организма, представлен на рисунке 8.

Рисунок 8. Возможное влияние каскадных механизмов ЫРУ

Проведенный обзор эффектов МРУ дал сложную картину многообразия воздействий МРУ на организм. Суперпозиция векторов индукции ЫРУ позволила наметить причины необычных межфункциональных отношений, когда значительную роль играют каскадные механизмы модуляции ЫРУ выходов других РП, имеющих отличающиеся спектры биологической активности.

3.2.2.Формирование каскадных путей регуляции медиаторами различных физиологических параметров организма Был проведен анализ данных о влиянии ЭА, МЕ, АСИ, ФВП и других РП на ряд физиологических параметров и патологических состояний: давление крови, уровень тревожности, уровень депрессии, память и обучение, пищевое поведение, паркинсонизм, некоторые элементы канцерогенеза и др. Сопоставление индукционных воздействий медиаторов и эффектов РП позволило проследить возможные РП-каскадные механизмы физиологических эффектов медиаторов. На рисунках 9,10 приведены примеры возможных индукционных эффектов влияния РА

на уровень тревожности, стресса и депрессии. Представленные на схемах векторы активностей РП позволяют оценить элементы нейрохимического механизма противострессового и антидепрессантного действия ПЭ. Сам по себе феномен облегчения стресса положительными эмоциями вполне очевиден. При анализе возможных индукционных схем отмечается выраженная однонаправленность противострессорных и антидепрессантных эффектов РП, регулируемых ОА.

Рисунок 10. Влияние РА, ФВП и ряда РП на уровень депрессии

3.2.3.Каскады второго порядка

Особый интерес представляет анализ динамики индукционных схем взаимодействий между медиаторами и пептидами во времени при различных физиологических состояниях организма. Нами были систематизированы и проанализированы системы перекрестных связей между 5-НТ, йА и ОТЛ/Р-Р1_ при различных физиологических состояниях: не беременность, ранняя и поздняя стадии беременности, лактация, материнское поведение. Проведенный анализ убедительно показал, что РА- и 5-НТ-сиетемы играют важную роль в контроле уровня гормонов, в формировании репродуктивного и материнского поведения. Являясь молекулярной

основой регуляции эмоционального статуса организма, они приобретают роль "мостика" между эмоциональным фоном и гормональным спектром организма. Таким образом, становится более очевидным регулирующий эффект различных внешних воздействий на психику, который можно и нужно использовать для профилактики и терапии при патологии беременности.

4. Проблема корректирующего адаптивного воздействия на организм.

Внутренние резервные молекулярные программы

4.1 .Сочетание парадигм мышления. Системоорганизующие факторы организма

Адекватность парадигмы мышления в изучении проблем, связанных со здоровьем человека, понимание и учет в лечебных практиках ряда причинно-следственных взаимоотношений в континууме человек-среда требуют разработку и конструктивное комплексное использование нескольких парадигматических подходов в диагностическом исследовании, построении теории и лечения заболеваний, новых принципов разработки фармакологических препаратов.

Была проведена разработка концепции интегративной медицины, которая объединила объекты физиологии и элементы синергетики, гомеостазиса, системного анализа. Было показано, что регуляция всех физиологических процессов осуществляется системоорганизующими агентами двух уровней: 1) системные параметры, динамическое объединение которых приобретает черты отдельных надмолекулярных "сущностей" или целостных реакций организма (например, ПЭ); 2) непосредственно сами ЭнС. Целесообразно в условиях неравновесности системы организма использовать управляемую самоорганизацию биопроцессов с предсказуемым движением вдоль нативных (природных) многообразий с минимальными вмешательствами. А в равновесных состояниях биосистемы, которая может перейти в другое состояние, управлять жизненно важными параметрами в допустимых пределах. Исследование двух уровней системоорганизующих факторов позволило обозначить уже готовые (нативные) "лекала" терапевтических процедур и препаратов.

Проведенное нами исследование длительных каскадных процессов, индуцированных ФВП, РП и медиаторами, помогло выявить скрытые закономерности регулирования ПЭ и ряда физиологических функций. Раскрытие физиологических и биохимических механизмов ПЭ чрезвычайно затрудняется частым смешением причины и следствия: то ли подавление данного

патологического процесса есть (хотя бы отчасти) следствие ПЭ, то ли наоборот. Большие трудности связаны и с экспериментальной оценкой уровня и качественных особенностей ПЭ у человека и животных. Тем не менее, нам удалось проследить некоторые механизмы, связывающие ПЭ и патологию. На основании проведенной аналитической работы было выявлено, что система ФВП-РП обладает следующими особенностями. Во-первых, это поликомпонентная система, - в ней задействовано не менее 20 регуляторов. Во-вторых, каждый регулятор обеспечивает преимущественно свой блок молекулярных программ. В-третьих, внутрисистемные связи между ФВП и РП отличаются определенной сонаправленностью, которая позволяет: а) сформировать длительные (устойчивые) индукционные каскады, б) создать целый ряд потенциальных путей регуляции многих патофизиологических процессов. Таким образом, систему ФВП-РП, определяющую ПЭ, можно охарактеризовать как поликомпонентную систему со сложной сетью векторов каскадных воздействий, позволяющих формировать логические схемы подавления патофизиологических процессов с дублирующими путями.

Нами была разработана биоматематическая интерпретация роли ЭА и других ФВП в регуляции физиологических параметров организма: 1) система ФВП-РП как модульная система (использовано обозначение системы массивов электропитания, предназначенных для защиты сетевогоили иного критичного оборудования); 2) ФВП-РП обеспечивают поликомпонентное "выведение" системы физиологических параметров из границ патологических состояний (предболезненное состояние, болезнь). ,

ФВП и находящиеся под их контролем РП образуют гибкую модульную систему, где можно реализовать необходимую избыточность и, соответственно, надежность. Избыточность означает использование дополнительных модулей по сравнению с тем количеством, которое необходимо для работы системы при полной нагрузке в условиях нормы. Так, из представленных в предыдущем разделе данных, очевидно, что ряд патофизиологических состояний может корректироваться сонаправленными эффектами целого ряда ФВП и РП. Их отдельные воздействия могут быть незначительны (в отличие от ряда лекарственных препаратов), но в целом они могут образовывать "мощный и растянутый фронт" определенного терапевтического эффекта. Таким образом, появляется возможность дублирования большинства регуляторных программ. Это и усиление определенного информационного воздействия, и формирование резервных путей реализации его. С другой стороны, широкий спектр РП, охваченных индукционными

эффектами ФВП, позволяет тонко модифицировать профиль управляющих программ в зависимости от начальных условий (состояния организма). Таким образом, в зависимости от поставленных функциональных задач структура пакетов молекулярных программ может легко наращиваться от минимальной конфигурации до любого сочетания их и их мощности.

Поведение различных физиологических систем имеет не хаотичный характер, а подчиняется определенным закономерностям. В соответствии с этим динамические законы позволяют, в большинстве случаев, однозначно предсказать вероятное поведение системы в будущем при условии задания ее состояния в некоторый начальный момент времени (ее начального состояния). В свете представленных рассуждений нами были проанализированы терапевтические эффекты лекарственных препаратов и воздействие эндогенных агентов ПЭ. Было предположено, что: а) профилактическое воздействие ПЭ заключается в "недопущении" системы организма в критическую (пограничную) зону; б) лечебное воздействие ПЭ заключается в поликомпонентном (дублирующем) "уведении" системы организма от пограничной ситуации. Важно подчеркнуть, что при влиянии ФВП-РП, помимо самого факта устранения опасности, нет грубого резкого изменения биопараметров, характерного для эффектов многих обычных лекарств. ФВП-РП, индуцированные ПЭ, лишь "подталкивают" систему на такие ближайшие уровни физиологических параметров, откуда она уже сама по эволюционно-отобранным механизмам выходит из критической зоны (т.е. с минимумом побочных эффектов).

4.2.Исследования комплексов эндогенных соединений

Регуляция всех физиологических процессов осуществляется сложными комплексами ЭнС, действующими в определенной последовательности и в определенных сочетаниях. Моделирование регуляции введением отдельных ЭнС приносит лишь частичную информацию. Этим же ограничена эффективность отдельных ЭнС и их стабилизированных дериватов, изучаемых и используемых с лечебными целями. Очевидна необходимость расширения и углубления исследований активности разнообразных комплексов ЭнС. В качестве условного названия таких комплексов ЭнС, действующих в организме в определенной последовательности и взаимодействии, был предложен термин синактоны. Целесообразно относить' к синактонам лишь сочетания ЭнС (и их стабилизированных дериватов), но не разнообразных фармакологически активных

веществ, далеких по составу и структуре от эндогенных регуляторов животного организма. Были рассмотрены примеры наиболее перспективных в медицинских аспектах синактонов, представляющих собой либо смеси ЭнС, либо ковалентно связанные ЭнС. Кроме того, были обозначены методические трудности таких исследований, особенно с учетом различных путей введения синактонов, проблем преодоления ГЭБ и т.д.

Были систематизированы данные и обозначены закономерности, позволяющие решить задачу всесторонне обоснованного выбора состава изучаемых синактонов: 1) выявлены группы ЭнС, стимулирующих или подавляющих определенный физиологический процесс; 2) накоплены данные о преимущественных надмолекулярных, клеточных и тканевых зонах действия ЭнС, а также их миграции в организме и оптимальных путях введения извне; 3) обозначены созданные природой ковалентно связанные ЭнС - препротопептиды, способные либо генерировать образование оптимальных сочетаний РП, либо непосредственно воздействовать на ряд функций; накоплен также начальный опыт создания, изучения и даже медицинского применения "гибридных", "химерных" ЭнС, связанных ковалентно (синактоньнСК); 4) в ряде случаев была выявлена последовательность воздействия ЭнС на выход других ЭнС; 5) обозначены основные характеристики сроков полураспада ^различных групп ЭнС, позволяющие оценить последовательность их эффектов во. времени; 6) проведена разработка математического подхода для выявления преимущественных корреляций между сочетаниями физиологических эффектов, с одной стороны, и комбинациями ЭнС, индуцирующих эти эффекты, с другой стороны.

4.3.1У1етодология разработки корректирующего адаптивного воздействия

В рамках аксиоматики интеграционной медицины были выявлены следующие особенности системы "организм-терапия": 1) множественные индукционные взаимосвязи между РП, ФВП, медиаторами, БАВ; 2) наличие длительных каскадных эффектов (отставленные эффекты); 3) выраженная полифункциональность большинства ЭнС; 4) эффективность доз широкого диапазона; 5) изменение эффективности доз РП и БАВ у различных организмов, индивидуальная чувствительность; 6) вариабельность биодоступности и метаболических параметров ЭнС и фармакологических препаратов; 7) сочетанность лечебных (позитивных) и побочных (негативных) эффектов у классических фармакологических препаратов; 8) фон химических модификаций (накопительный характер некоторых опасных

химических групп в продуктах питания и др.), приводящий к изменению параметров чувствительности и устойчивости организмов. С учетом особенностей системы "организм-терапия" и проведенного обширного анализа континуума ЭнС нами была сформулирована методология индивидуальной коррекционной терапии. Были обозначены принципы желательного развития подходов терапевтических исследований с учетом биоритмологических компонент как в динамическом профиле самой болезни, так и в затрагиваемом при терапии самом молекулярном процессе (циркадианные процессы и др.). В методологии акцентировано внимание к внутренним резервным молекулярным программам, как наиболее физиологичным, обозначена важность сочетания прицельного анализа реакций с системным уровнем оценки формирующихся функциональных систем. Продемонстрирована эффективность комбинаций различных лечебных методов молекулярного и надмолекулярного уровней. В рамках исследования были систематизированы данные по методам коррекции функциональных состояний. Они включают большой спектр процедур от банальной активации ПЭ и повышения качества жизни до разработанных системных процедур: ритмические сенсорные воздействия, вспомогательные средства регуляции, методы произвольной саморегуляции физиологических функций. Для компенсации процессов дисрегуляции организма может быть дополнительно введена внешняя обратная связь. Функционируя параллельно с естественной цепью отрицательной обратной связи, она детектирует активность периферических органов и осуществляет ее взаимосвязь с сенсорными сигналами из внешней среды, которые могут использоваться мозгом для усиления процессов саморегуляции.

Таким образом, важно не углубленное рвение в поиске фармакологических групп, а именно сочетанный подход, оптимизирующий все пути природной и синтетической коррекции патологических процессов с учетом индивидуальной реактивности организма. Необходима круговая смена парадигм анализа (которые, в свою очередь, также состоят из комплексных теорий): от системных знаний к детальному исследованию молекулярных процессов, и обратный ход, - от простых экспериментальных сценок к базисным фундаментальным построениям. Только в сочетании нескольких подобных циклов лежит реальная возможность преодолеть барьер недопонимания причинно-следственных взаимоотношений в континууме человек-среда и разработать эффективную методологию интегративной медицины.

4.4.0тбор перспективных комбинаций ЭнС различного физиологического профиля

Отбор перспективных комбинаций ЭнС различного физиологического профиля предполагает два пути исследования:-!) первичное экспериментальное тестирование нативных тканеспецифических комплексов ЭнС с уже последующим фундаментальным анализом механизмов; 2) доэкспериментальный поиск перспективных сочетаний РП и медиаторов.

Нами были разработаны оба направления, которые эффективно дополнили друг друга. В первом случае был проведен фундаментальный анализ индукционных схем регуляторов уже после наработанной базы экспериментов, а во втором - были проведены доэкспериментальный отбор и теоретическое обоснование комплексов. Использованием этих двух противоположных, но взаимозависимых исследовательских направлений была достигнута визуализация целостной картины функционирования континуума РП, БАВ, медиаторов.

4.4.1.Фундаментальный анализ механизмов регуляции по данным экспериментального тестирования природных комплексов ЭнС

Проанализированная нами ранее "геометрия" индукционных: схем обозначила характерные регуляционные каналы, через, которые могут проходить управляющие сигналы. Такая визуализация информационной сети организма позволила провести фундаментальный анализ механизмов регуляции по результатам экспериментального тестирования и клинического применения тканеспецифических природных пептидных комплексов (цитомединов: кортексин и др.). Были рассмотрены системоорганизующие факторы и индукционные схемы препаратов, а также предложено теоретическое обоснование их биоактивности.

Характер накопленных данных по кортексину и другим цитомединам обозначил огромный спектр всевозможных приложений воздействий и универсальность механизмов действия цитомединов, хотя и со специфической компонентой, обусловленной органом (системой), из которого получены цитомедины. Именно поэтому попытка выявить для одного кортексина ключевой механизм воздействия на физиологические процессы посредством РП- и БАВ-регуляции побудила сравнить данные по всем цитомединам. Сопоставление их эффектов позволило выявить, что в основе всех цитомединов лежит общий принцип воздействия, и только ряд специфических эффектов можно объяснить отдельно. Таким образом, обобщая все результаты 25-летней практики экспериментального и

клинического применения кортексина и других цитомединов, был сделан трехуровневый подход к представлению общей концепции воздействия. На первом этапе мы обобщили особенности действия всех цитомединов. На втором этапе мы обозначили основные концептуальные позиции, которые бы уже характеризовали все цитомедины как систему регуляторов. И на третьем этапе мы предприняли попытку уложить все в единую схему реализации эффектов цитомединов. Была разработана модель "оптимистического зеркального резонанса (ОЗР)", которая обозначила основные принципы запуска репаративных программ при применении цитомединов.

Было выявлено, что всегда при применении цитомединов происходит не инерционное каскадное воздействие, а запускаются те молекулярные программы, которые: а) должны привести к выполнению целевой функции; б) занимают позиции центральных узлов КУ в нейронной сети каскадных процессов. Терапевтический эффект заключен не в конкретном РП или медиаторе, инициируемом цитомедином, а в самом принципе резонанса (ОЗР) и в возникающем градиенте определенных параметров организма на введение кортексина (цитомедина) как аналога живой и функционирующей природы. Таким образом, оценка взаимодействий цитомединов и РП-системы организма должна рассматриваться исключительно в свете анализа пусковых, триггерных узлов в нейронной сети РП-каскадных процессов. Доступность этих программ и принципиальная возможность достижения целевой функции, - все это уже зависит от параметрических особенностей конкретных патологических состояний, индивидуума и адекватной, оптимальной для запуска структуры пептида (отсюда большое разнообразие наблюдаемых репаративных процессов).

4.4.2.Доэкспериментальный поиск перспективных комплексов РП (ФВП) и медиаторов

Как было уже выяснено ранее, моноприменение РП может сопровождаться рядом побочных эффектов. Таким образом, наиболее перспективным с точки зрения клинического применения представляется использование не одиночного пептида, а целых комбинаций РП определенного физиологического профиля. Кроме того, такое комплексное применение пептидов больше соответствует ситуации in vivo, когда каждая функция организма находится под контролем нескольких РП, формирующих функциональный континуум.

С использованием программного модуля из имеющей БД были выявлены наиболее оптимальные парные и тройные сочетания пептидов анксиолитического

профиля с ключевым элементом в каждой группе - МРУ. Был проведен отбор РП, способных, в принципе, усилить главную позитивную функцию МРУ (анксиолитическую активность), не повлиять негативно на высшие функции ЦНС (по критерию воздействия на память) и скорректировать главный отрицательный побочный эффект ЫРУ - гипертензивное действие. Анализ побочных негативных и позитивных функций включил в себя дополнительную задачу коррекции таких сопутствующих эффектов ЫРУ, которые лишь в определенных условиях можно рассматривать как негативные: 1) усиление пищевого, поведения; 2) снижение сексуальной активности. В процессе анализа было выявлено 6 РП, образующих вместе с МРУ наиболее оптимальные парные сочетания анксиолитического профиля для последующих экспериментальных исследований: ДЫР, БР, СвИР, N1, М1Р-1, 051Р. Также были отобраны наиболее перспективные тройные сочетания РП: (МРУ-8Р-М1Р-1), (ЫРУ-АЫР-031Р), (ЫРУ-ССЯР-081Р). В работе был проведен обзор спектров биологических активностей каждого из них и проанализированы ситуации, когда совместное введение РП имеет многоуровневое воздействие на один и тот же параметр организма. Это открывает возможности для получения более мощных эффектов, представляющих особый интерес в медицинском плане.

Анализ парного „воздействия МРУ с каждым из отобранных других РП позволил оценить возможные показания и противопоказания к их совместному применению в качестве терапевтических агентов. Психотические состояния, связанные с увеличением тревожности, нарушение процессов, обучения и запоминания, а также гипосомния и другие заболевания, сопровождающиеся нарушением сна, являются главными "мишенями" воздействия каждой из пар РП с ЫРУ. Наиболее оптимальным комплексом представляется сочетание МРУ с ЭР, в котором усиливаются позитивные функции и эффективно корректируются негативные. Кроме того важно отметить, что сочетанное анксиолитическое воздействие ряда пептидов охватывает различные механизмы стресс-защитного действия, как на примере ЫРУ (акцент на снижение тревожности) и ОБ1Р (усиление адаптивных возможностей).

Необходимо подчеркнуть, что отобранные в нашей работе оптимальные комбинации РП и медиаторов являются лишь теоретическими заключениями предэкспериментального этапа поиска эффективных ЭнС, регулирующих физиологические процессы. Часть алгоритма отбора групп РП основывается на аддитивности базисных позиций функций РП. Такую принципиальную возможность параллельного управления физиологическими функциями предоставляет наличие

специфических рецепторов почти для каждого РП. Далее необходимы детальный анализ рецепторных механизмов воздействия и ряда других факторов, определяющих комплексное влияние констелляций РП на организм, и экспериментальные исследования. В группе В.М.Ковальзона были проведено экспериментальное тестирование некоторых из отобранных нами комплексов РП. В хронических опытах на кроликах с предварительно вживленными электродами и канюлями изучали действие на цикл сон-бодрствование дипептидной и трипептидной комбинаций (ЫРУ-ОЭ1Р), (ЫРУ-031Р-АЫР). Полученные результаты подтвердили предположение о принципиальной возможности получать выраженные физиологические эффекты направленного действия путем сочетания РП.

Один из традиционных путей разработки новых фармакологических средств состоит в поиске ингибиторов нейромедиаторов и нейромодуляторов. Значительный интерес в этом плане представляет метод активной иммунизации к собственным ЭнС. Инверсная иммунорегуляция позволяет на длительное время изменять баланс эндогенных регуляторов посредством образования к ним антител. Такой метод полезен для решения задачи длительного снижения уровней стрессогенных факторов. Нами была проведена теоретическая оценка возможности ингибирования эффектов комплексов анксиогенных РП. Для этого необходимо было отобрать из множества возможных комбинаций РП-анксиогенов те "ключевые" комплексы, иммунизация к которым давала бы наиболее полезные сочетания биоактивностей, и в то же время, обладала бы минимальными побочными эффектами. Учитывая, что разработка фармакологических средств для ингибиторных воздействий предполагает обращение эффектов, то необходимым для поиска спектром функций, подлежащих напротив подавлению, являлись: усиление тревожности, давления крови и депрессии, снижение памяти при отсутствии воздействия на остальные функции. Из возможных парных комбинаций пептидов было выделено два сочетания РП-анксиогенов: (ССК-4-ОВ1), (ОВ1-СРР), которые представляются наиболее перспективными мишенями как для применения короткодействующих фармакологических ингибиторов, так и для метода инверсной иммунизации.

В работе был проведен анализ "терапевтической" эффективности сочетаний медиаторов с различными РП. Возможность формирования в организме обратной положительной связи между ОА- и Бв-системами подчеркивает эффективность и нативность совместного применения комбинации обозначенных ЭнС. БЭ ингибирует ряд РП, - мотилин, грелин, галанин, - обладающих орексигенным действием, что приводит к подавлению пищевого поведения. Таким образом, ЭБ, индуцируемый РА,

может являться посредником в многократно описанном негативном действии DA на пищевое поведение. Кроме того, DA и SS совместно влияют на уровень депрессии и стресса. DA стимулирует ФВП, a SS, в свою очередь, снижает уровень Gal и CRF, что может усиливать антидепрессантное и противострессорное действие DA. Сопоставление индукционных воздействий DA и эффектов SS позволило нам наметить вероятный нейрохимический механизм действия ПЭ на некоторые опухолевые процессы. SS снижает продукцию и секрецию гормонов нейроэндокринными опухолями. Данный ингибиторный контроль стал основанием для создания лекарственных средств на основе пептида. Одним из наиболее апробированных препаратов-аналогов SS является октреотид. Аналоги SS обладают антипролиферативной активностью и эффективны в отношении опухолей, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы. Октреотид высокоэффективен при ряде гастроэнтеропанкреатических эндокринных опухолей - инсулиноме, гастриноме, глюкагономе. Таким образом, проведенный анализ физиологических эффектов эндогенных регуляторов позволил предложить в качестве основы для дальнейших прикладных исследований совместное применение различных аналогов DA и SS..B природе выявлена способность к гетероолигомеризации одного из типов рецепторов SS - SS5, и Р2-рецептора дофамина. Причем такой олигомер оказывается функционально более активным, чем его составляющие [Jaquet, 2005; Rocheville, 2000]. Таким образом, сочетание (DA-SS) - это эволюционно отобранная физиологическая комбинация веществ, весьма перспективная как "мишень" для прикладных фармакологических разработок.

Отмечая наиболее перспективные сочетания регуляторов, мы учитываем, что медицинское применение, судя по накопленному опыту, будут иметь не только РП как таковые, а их стабилизированные аналоги.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нами была разработана методология оценки интегративных физиологических функций РП и медиаторов и было создано программное обеспечение ЭС, которая является структурированным инструментом обработки информационного множества эндогенных регуляторов. Выделение объектов учитывает природу влияющих факторов. Введенная формализация позволяет сопоставлять и сравнивать между собой различные объекты, а также вводить количественные характеристики элементов базы.

Используя представленное программное обеспечение для создания БД был собран большой объем несистематизированной литературы об эффектах 26 основных представителей большинства семейств РП и медиаторов йА, МЕ, 5-НТ, АСИ. Такое репрезентативное отображение известного на настоящий момент спектра ЭнС в базе данных позволило провести оценку роли как отдельных РП и медиаторов, так и целых семейств ЭнС в сложной системе регуляции функций организма.

Разработанные алгоритмы векторного представления эффектов, оценки индукционных связей и комплексных воздействий групп регуляторов были положены в основу соответствующих программных модулей. С помощью разработанного аналитического аппарата был исследован континуум РП и непептидных медиаторов ОА, ЫЕ, 5-НТ, АС1т, осуществляющих контроль практически всех функций организма. Был проведен анализ структурно-функциональных особенностей системы регуляторов на примере обобщения данных о действии РП и медиаторов на тревожность, реакции внутреннего подкрепления, состояние депрессии, процессы обучения и памяти, давление крови, пищевое поведение и др. При этом были выявлены пептидные констелляции более или менее близкие по комплексу различных форм биоактивностей. Наряду со многими общеизвестными признаками дивергентной эволюции РП, полученные данные позволили наметить и процессы конвергентной эволюции, когда сближаются функции РП, принадлежащих к разным семействам.

Создание в программном комплексе возможности отображения сложных иерархических взаимодействий РП и медиаторов между собой позволило помимо "визуализации" индукционной сети поставить задачи по вычленению отдельных представителей каскадных цепей и анализа ограниченных участков функционального континуума. Такой подход особенно необходим при интерпретации экспериментальных данных о первичных и опосредованных эффектах РП. Были исследованы индукционные связи между РП и медиаторами с оценкой возможных каскадных процессов на разных уровнях детализации. При обобщенном анализе схем всех возможных информационных каналов между РП и медиаторами были выделены различные типы регуляторных программ, которые, с одной стороны, позволили понять основные принципы функционирования множества эндогенных регуляторов, а с другой стороны, обозначили каналы прицельного терапевтического управления биопроцессами. Нами была предпринята попытка визуализировать целостность всей системы регуляторов. Было выдвинуто предположение об особом

типе иерархически-динамической структуры системы регуляторных программ РП, медиаторов, БАВ в виде информационной сети с круговым и секторальным движением информации.

Были рассмотрены примеры наиболее перспективных в медицинских аспектах синактонов, представляющих собой либо смеси ЭнС, либо ковалентно связанные ЭнС. Для целостного охвата и анализа управляющих факторов функционального состояния организма был проведен обзор нефармакологических надмолекулярных регуляторов, которые имеют непосредственных выход на управляющие молекулярные программы РП и медиаторов. Была предложена схема адаптационной коррекции функционального статуса организма молекулярными и надмолекулярными объектами, целенаправляющая и сберегающая внутренние резервы организма, а также минимизирующая нежелательные воздействия.

Оценка комплексного воздействия РП и БАВ на организм велась с двух противоположных направлений: 1) исследование фундаментальных законов на основе данных экспериментального тестирования нативных тканеспецифических пептидных комплексов (цитомединов) и 2) доэкспериментальный отбор наиболее перспективных комбинаций РП в сочетании с экспериментальной апробацией в некоторых случаях. Были отобраны наиболее оптимальные комбинации РП и медиаторов, которые являются наиболее перспективными для последующих экспериментальных исследований сочетаниями ЭнС определенного функционального профиля с минимизированными побочными эффектами. Были рассмотрены ситуации, когда совместное введение РП имеет многоуровневое воздействие на один и тот же параметр организма, что открывает возможности для получения более мощных эффектов, представляющих особый интерес в медицинском плане. Такой анализ направлен на обоснование последующих экспериментальных работ по исследованию физиологической активности медиаторов и РП, а также необходим для прикладных фармакологических

исследований по поиску эффективных лекарственных препаратов. Без такого

первичного анализа неизбежна хаотичность в планировании экспериментов.

ВЫВОДЫ

1. Создана методология анализа континуума регуляторных пептидов (РП), медиаторов и биологически активных веществ (БАВ) как системы многопараметрических объектов со сложным иерархическим устройством, множеством информационных связей и каскадными реакциями. На ее основе разработана экспертная система анализа регуляторов, включающая базу данных и программные модули анализа.

2. Разработано программное обеспечение для набора базы данных, содержащее формализованные справочники по РП, медиаторам, биологическим функциям и типам организмов, которое является аппаратом хранения и обработки большого объема информации об эффектах регуляторов. Предоставлена возможность расчета регрессионных коэффициентов зависимости динамики эффектов РП от времени и дозы вещества.

3. На основании литературных данных за период 1970-2009 годов создана информационная база по физиологическим эффектам и индукционным взаимодействиям представителей основных семейств РП, а также ОА, ЫЕ, 5-НТ, АСИ. Она включает направленность воздействия, вид организма, органно-тканевые системы, дозы и виды введения, рецепторные механизмы.

4. Разработан метод векторного представления эффектов РП и БАВ, позволяющий классифицировать множество регуляторов по группам со сходным спектром биологических активностей. Создан программный модуль функциональной классификации РП на основании векторного представления, который реализует возможность оценки роли каждого РП в регуляторной системе организма. Установлено положение 26 РП, а также РА, ЫЕ, 5-НТ, АСИ в пространстве ряда физиологических функций.

5. Разработаны алгоритм и программные модули анализа индукционных процессов, запускаемых РП, позволяющие оценивать вероятную динамику каскадных реакций на нескольких шагах индукции. Модули анализа ЭС включают качественный и количественный уровни оценки.

6. При теоретическом анализе эффектов РП и медиаторов определена их роль в системе регуляции ряда функций организма (с учетом рецепторных механизмов воздействия). При оценке индукционных влияний выявлен ряд возможных

однонаправленных каскадных воздействий РП, факторов внутреннего подкрепления (ФВП) и медиаторов на эмоциональное состояние, уровни тревожности и депрессии, память, пищевое поведение, давление крови и др. Предложена биоматематическая интерпретация системоорганизующего фактора положительных эмоций. Проведен анализ динамики схемы индукционных влияний между 5-НТ, йА и УР, ОТ, Р1_ на разных стадиях беременности.

7. Построены обобщенные схемы взаимодействия между ОА, МЕ, 5-НТ, АСЬ, ФВП и РП. Выявлены системы обратных положительных и отрицательных связей между непептидными медиаторами и РП. Определена функциональная роль каждой из медиаторных систем по отношению к пулу РП: 5-НТ - как модулирующей; ОА, ЫЕ, АС1т - как направляющих (директивных). Выявлены оппонентно-реципрокные взаимоотношения между 5-НТ- и ОА-системами.

8. Разработана теоретическая модель оценки комплексного действия групп РП. Предложен критерий отбора оптимальных сочетаний РП для дальнейших экспериментальных исследований. Создан программный модуль, позволяющий на основании предложенной теоретической модели выбрать наиболее эффективные сочетания РП с требуемым набором биологических активностей

. при минимальных побочных эффектах.

9. Отобраны комбинации РП - (ЫРУ-081Р), (ИРУ-ДЫР-ОБР), (ЫРУ-ССРР-081Р), . рА-ЗЭ), (ССК-4-ОВ1), (СРР-РВ1) и . др., которые являются наиболее

перспективными для последующих экспериментальных исследований сочетаниями регуляторов определенного функционального профиля с минимизированными побочными эффектами.

10. Предложена модель "оптимистического зеркального резонанса (ОЗР)" действия тканеспецифических пептидных экстрактов при коррекции различных патологических состояний организма.

11. Выявлены закономерности сопряженного функционирования четырех непептидных медиаторов и пула РП с обозначением различных типов регупяторных программ. Установлены режимы смены профиля директивных и модулирующих программ регуляторов. Предложена модель функционирования системы РП и медиаторов в виде информационной сети с круговым и секторальным движением информации.

12. Предложена методология адаптационной коррекции функционального состояния организма с использованием регуляторов молекулярного и надмолекулярного уровней.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Королева С.В.. Ашмарин И.П. Нейропептид Y: многообразие и кажущаяся противоречивость функций. Анализ возможных опосредованных эффектов // Успехи Физиологических Наук. - 2000. - Т. 31. - № 1. - С. 31-46.

2. Koroleva S.V.. Ashmarin I. P. On the way of functional classification of neuropeptides // 5th ECNP Regional Meeting 2000, St. Petersburg, Russia, 15-17 April 2000. European Neuropsychopharmacology. - April 2000. - V. 10. - Suppl. 2, s95.

3. Королева С В., Ашмарин И.П. Путь функциональной классификации регуляторных пептидов. Признаки дивергентной и конвергентной эволюции регуляторных пептидов //Журнал Эволюционной Биохимии и Физиологии. -2000. -Т. 36. -№2. -С. 154-159.

4. Koroleva S.V., Ashmarin I.P. Software for Evaluation and Prediction of Regulatory Peptides Effects in Organisms // First SIAM Conference on Computational Science and Engineering, Washington, USA, 21-24 September 2000. Abstracts Book. - P.113.

5. Koroleva S.V., Ashmarin I.P. Development of mathematical model and software for estimation of regulatory peptide complexes influence on organism // 13th International Symposium on Regulatory Peptides, Cairns, Queensland, Australia, 22-26 October 2000. Regulatory Peptides. -V. 94. - № 1-3. - P.14.

6. Королева С.В., Ашмарин И.П. Поиск оптимальных комбинаций регуляторных пептидов, снижающих тревожность. Теоретическое обоснование // Известия Академии Наук, Серия Биологическая. -2001. - №1. - С. 63-73.

7. Королева С.В., Ашмарин И.П. Развитие метода векторного представления эффектов регуляторных пептидов (РП). Анализ особенностей индукционных воздействий РП // Тезисы докладов XVIII Съезда физиологического общества им. И.П. Павлова, Казань, Россия, 25-28 сентября 2001. - С. 125-126.

8. Ашмарин И.П., Королева С В. Закономерности взаимодействия и функциональный континуум нейропелтидов (на пути к единой концепции) II Вестник Российской АМН. — 20G2. - №6. - С. 40-48.

9. Koroleva S.V.. Ashmarin I.P. Functional continuum of regulatory peptides (RPs): vector model of RP-effects representation II Journal of Theoretical Biology. - 2002. - V. 216. -№ 3. -P.257-271.

IQ.Koroleva S.V., Ashmarin I.P. Functional continuum of anxiogenic regulatory peptides // 7th ECNP Regional Meeting 2002, Bucharest, Romania, 19-21 April 2002. Abstracts Book. - P. 3.50.

И.Ашмарин И.П., Королева С.В. Регуляторные пептиды. Биоинформационный подход к исследованию функционального континуума // Успехи функциональной нейрохимии. - Под ред. С.М. Дамбиновой и А.В. Арутюняна. - Изд-во С.-Петерб. Ун-та, 2003. - 516с. - С. 85-94.

12.Ковальзон В.М., Фесенко Г.Н., Королева С.В.. Ашмарин И.П. Комплексное введение пептидов и сон". Тезисы докладов конференции "Российский симпозиум по химии и биологии пептидов II Москва, Россия, 2003. - С. 20.

13.Ашмарин И.П., Королева С.В. Отрицательные и положительные эмоции: нейрохимические механизмы воздействия на патологические процессы // Патогенез. -2004. -Т.2. - №1. - С. 30-37.

14.Koroleva S.V.. Ashmarin I.P. Reward factors, neurochemical mechanisms of positive emotions influence on pathological processes // 17th ECNP Congress 2004, Stockholm, Sweden, 9-13 October 2004. - P. 6.314.

15.Королева C.B.. : Ашмарин И.П. Функциональный континуум регуляторных пептидов, усиливающих тревожность. Поиск комплексов, оптимальных й качестве основы . для ¿разработки ингибиторных лечебных средств И Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. - 2005. - Т. 91. - № 1. - С.3-11.

16. Королева С.В.. Ашмарин И.П. Разработка экспертной компьютерной системы анализа воздействий регуляторных пептидов и других биологически активных веществ на физиологические функции организма // "Математика. Компьютер. Образование". Раздел 8. Математические методы в биологии, экологии и химии.

- 2005,- Т. 3,- С. 1055-1057.

17.Королева С.В.. Ашмарин И.П. Разработка экспертной компьютерной системы анализа воздействий регуляторных пептидов и других биологически активных веществ на физиологические функции организма // Тезисы докладов конференции "Математика. Компьютер. Образование", Пущино, Россия, 17-22 января 2005.-С. 193

18.Koroleva S.V., Ashmarin I.P. Interactions between serotonin, reward factors and regulatory peptides II 8th ECNP Regional meeting, 2005, Moscow, Russia, 14-16 April.

- P. 4.204.

19.Королева C.B., Ашмарин И.П. Анализ сопряженности индуцирующих и ингибирующих воздействий функционального континуума регуляторных пептидов на дофаминергическую и серотонинергическую системы II Тезисы докладов конференции "Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты", Москва, Россия, 14-16 марта 2005. - С. 102.

20.Ковальзон В.М., Фесенко Г.Н., Калихевич В.Н., Ардемасова З.А., Королева C.B.. Ашмарин И.П. Комбинированное введение пептидов и сон у кроликов // Тезисы докладов конференции "Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты", Москва, Россия, 14-16 марта 2005. - С. 19.

21. Королева C.B.. Ашмарин И.П. Биоинформационная система анализа функционального континуума регуляторных пептидов // Тезисы докладов конференции "И Российский симпозиум по химии и биологии пептидов", Санкт-Петербург, Россия, 25-27 мая 2005. - С. 72.

22. Королева C.B., Ашмарин И.П. Лечебное действие положительных эмоций и система регуляторных пептидов, - на пути к общей концепции II Патогенез. -2005.-Т.3.-№.3.-С. 11-15.

23.Ковальзон В.М., Фесенко Г.Н., Калихевич В.Н., Ардемасова З.А., Королева C.B.. Ашмарин И.П. "Скрытые" свойства нейропептидов: гипногенная активность трипептидного комплекса DSIP+NPY+ANP" II Нейрохимия. - 2006. - Т. 23. - №.1 -С.63-66.

24.Королева C.B.. Ашмарин И.П. "Разработка и применение экспертной системы анализа функционального континуума регуляторных пептидов". Биоорганическая химия. - 2006. - Т.32. - № 3 - С. 249-257.

25.Королева C.B., Николаева A.A., Ашмарин И.П. Взаимодействие дофамина, серотонина и других факторов внутреннего подкрепления II Известия Академии Наук, Серия Биологическая. - 2006. - №.4. - С. 457-469.

26.Nikolaeva A.A., Koroleva S.V., Ashmarin I.P. Inductive relations of serotonin with hormones: prolactin, oxytocin and vasopressin II Forum of European Neuroscience (FENS), Austria, Vienna, 8-12 July, 2006; p.453 (A183.12).

27.Ашмарин И.П., Королева C.B., Мясоедов Н.Ф. Синактоны — функционально связанные комплексы эндогенных регуляторов. Один из путей создания новых лекарств (концептуальный обзор) II Экспер. и клинич. фармакология. - 2006. -Т.69. - № 5 - С. 3-6.

28. Nikolaeva A.A., Koroleva S.V.. Ashmarin IP. System of regulatory peptides - a set of natural adaptive programmes // ISAM. 8-ой Ме>едународный Конгресс по адаптационной медицине, Москва, Россия, 21-24 июня 2006. - С.186-187.,111-1.1.3.

29. Koroleva S.V., Ashmarin I.P. A Functional continuum of regulatory anxiety-enhancing peptides. The search for complexes providing the optimal basis for developing inhibitory therapeutic agents // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2006. - V. 36.-№2.-P.157-162.

30. Николаева A.A., Королева С.В.. Ашмарин И.П. Взаимодействие систем серотонина и дофамина с системами регуляторных пептидов окситоцина, вазопрессина и пролаетина в норме и период беременности // Вестник РАМН. -2007. -Т.9. - С. 37-43.

31. Николаева А.А., Королева С.В.. Ашмарин И.П. Динамика индукционных связей между рядом нейромедиаторов и гормонов при различных состояниях репродуктивной системы II Тезисы докладов XX Съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова, Москва, Россия, 4-8 июня, 2007. - С.355, № 0772.

32.Nikolaeva А.А., Koroleva S.V.. Ashmarin I.P. "Interaction of dopamine and serotonin with somatostatin". 7th Australian Peptide Conference, 21-25 October, 2007. Abstract 340. . , ,„.. .

33.Николаева A.A.. Королева С.В.. Ашмарин И.П. Построение обобщенной схемы индукционных связей между норадреналином и регуляторными пептидами И Нейрохимия.-2008.-Т.25.-№,3.-С,191-201.

34.Nikolaeva A.A., Koroleva S.V. Analysis of acetylcholine interactions with system of regulatory peptides II 25th European Society Comparative Physiology Biochemistry (ESCPB) Congress. Italy, Ravenna, September 7-11, 2008.-V. 151.- Is.1. - Suppl.1. -S.10.

35.Николаева A.A., Королева С.В. Анализ взаимодействия норадреналина и ацетилхолина с пулом регуляторных пептидов II Конференция с международным участием: "Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга", Санкт-Петербург, 10-12 сентября 2008 года, С. 102.

36.Ашмарин И.П., Королева С.В. Положительные эмоции, нейрохимические пути воздействия на дизрегуляцию и болезни // Дизрегуляционная патология нервной системы. - Под ред. Е.И. Гусева, Г.Н. Крыжановского - М: Медицинское информационное агенство, 2009. - 512 е.- С.338-352.

37. Королева С.В. Взаимодействие кортексина с пептидной системой организма // Пептидная нейропротекция. - Под ред. М.М. Дьяконова, А.А. Каменского. - СПб: Наука, 2009.-256 е.- С.40-72.

38.Николаева А.А., Королева С.В.. Ашмарин И.П. Дофамин-серотонин-соматостатин. Изучение взаимодействий в этой системе обещает новые перспективы в теории и практике II Экспер. и кпинич. фармакология. - 2009. - Т. 72. - №. 2. - С. 60-64.

39.Walter Adriani, Granstrem О., Romano Е., Koroleva S., Laviola G. Modulatory effect of cortexin and cortagen on locomotor activity and anxiety-related behavior in mice // Open Neuropsychopharmacology Journal. - 2009. -V. 2. - P.22-29.

Отпечатано в копицентре « СТ ПРИНТ » Москва, Ленинские горы, МГУ, 1 Гуманитарный корпус, e-mail: gIobus9393338@yandex.ru тел.: 939-33-38 Тираж 100 экз. Подписано в печать 22.04.2010 г.

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Королева, Светлана Вячеславовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

I. Эндогенные регуляторы

1.1. Множество регуляторных пептидов.

1.2. Краткая характеристика семейств РП.

1.3. Характеристика дофаминовой, серотониновой, норадреналиновой и ацетилхолиновой систем.

1.4. Проблематика исследования множества РП, ФВП и медиаторов.

1.4.1. Проблема классификации РП. Проблема определения роли РП, ФВП и ряда БАВ в системе регуляции функций организма.

1.4.2. Проблема оценки каскадных эффектов РП.

1.4.3. Проблема выявления комплексов РП с определенным функциональным профилем.

1.5. Надмолекулярный уровень регулирующих факторов.

1.6. Решение проблем.

II. Информационный бум. Потребность в аналитическом аппарате

11.1. Методология обработки данных.

11.2. Различные типы организации баз данных в биологии.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

1. Разработка экспертной системы. Создание программного комплекса

1.1. Разработка системы отображения биоактивностей РП и БАВ в математических терминах: векторная модель эффектов.

1.1.1 .Статическое распределение множества РП.

1.2. Дополнительные возможности векторной модели эффектов РП.

1.2.1. Динамическое распределение РП.

1.2.2.Статическое распределение множества РП в пространстве пептидов.

1.2.3.Разработка теоретической модели комплексного действия РП и отбора требуемого сочетания пептидов.

1.2.4.Выявление соотношений между структурой РП и их биологической активностью.

1.3. Средства представления знаний и стратегии управления ЭС оценки

ФФ РП.

1.3.1. Система понятий и организация знаний в БД.

1.4. Разработка программного обеспечения ЭС. Описание программного комплекса RegPep/BAC.

1.4.1 .База данных.

1.4.2. Программный модуль функциональной классификации РП.

1.4.3. Программные модули оценки каскадных реакций.

1.4.4. Программный модуль отбора оптимальных сочетаний РП.

Систематизация и анализ литературных данных

2.1. Создание БД по физиологическим эффектам РП, ФВП и ряда БАВ.

2.2. Определение интегративной роли различных РП, ФВП.

2.2.1. Системный уровень анализа роли РП.

2.2.2.Ограниченный системный анализ. Функциональный континуум РП, усиливающих тревожность.

2.2.3. Детальный уровень анализа роли РП. Прямые и опосредованные эффекты NP Y.

2.3. Информационная база по взаимодействиям медиаторов и РП.

2.3.1.Дофамин, ФВП и эмоциональный статус организма.

2.3.2.Сеть перекрестных индукционных взаимодействий между DA и пулом РП.

2.3.3. Сеть перекрестных индукционных взаимодействий между 5-НТ и пулом РП.

2.3.4. Сеть перекрестных индукционных взаимодействий между NE и пулом РП.

2.3.5. Сеть перекрестных индукционных взаимодействий между Ach и пулом РП.

2.4."Прямое" (без участия РП-пула) взаимодействие DA, NE, 5-НТ и ACh.

2.5. Сопряженное взаимодействие DA, NE, 5-НТ, ACh и системы РП.

2.5.1.Особенности взаимодействия DA- и 5-НТ-систем.

2.5.2.Сочетанное функционирование четырех медиаторов.

2.5.3.Типы регуляторных программ между медиаторами и континуумом РП.

3. Каскадные процессы, запускаемые РП и медиаторами. Долговременные эффекты

3.1. Статическое распределение множества РП в пространстве пептидов.

3.2. Исследование каскадных процессов.

3.2.1.Формирование каскадных путей регуляции различных физиологических параметров организма.

3.2.2.Формирование каскадных путей регуляции ЭА различных физиологических параметров организма.

3.2.3.Формирование каскадных путей регуляции КЕ различных физиологических параметров организма.

3.2.4.Формирование каскадных путей регуляции АСЬ различных физиологических параметров организма.

3.2.5.Каскады второго порядка.

4. Проблема корректирующего адаптивного воздействия на организм. Внутренние резервные молекулярные программы

4.1. Сочетание парадигм мышления. Системоорганизующие факторы организма.

4.1.1. Исследование системоорганизующего фактора ПЭ.

4.2. Исследования комплексов эндогенных соединений.

4.3. Методология разработки корректирующего адаптивного воздействия.

4.4. Отбор перспективных комбинаций ЭнС различного физиологического профиля.

4.4.1. Фундаментальный анализ механизмов регуляции после экспериментального тестирования природных комплексов ЭнС.

4.4.2. Доэкспериментальный поиск перспективных комплексов РП (ФВП) и медиаторов.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование структурно-функциональных особенностей континуума регуляторных пептидов и медиаторов"

Проблема взаимодействия различных регуляторных систем, обеспечивающих гомеостаз при изменяющихся внешних условиях существования организма, до настоящего времени далеко не исчерпана. Бурный прогресс молекулярной биологии, физиологии и медицины позволил за короткий период накопить огромный объем информации, которая определила качественные изменения в оценке деятельности всего организма: на молекулярном, клеточном и органо-системном уровне. Так, было выявлено, что в системе контроля многих жизненно важных процессов организма важную роль играют регуляторные пептиды. Они могут сосуществовать с классическими медиаторами, модулируя и усиливая их активность. С одной стороны, каждый из пептидов обладает уникальным сочетанием эффектов, а, с другой стороны, имеет перекрывающийся с остальными РП спектр биоактивностей. В совокупности все множество РП образует эффективный функциональный континуум, решающий множество задач управления. Способность подавляющего большинства из них индуцировать и ингибировать выход других РП формируют разветвленную, взаимосопряженную систему регуляции биологических функций. Некоторые РП, изученные как индукторы внутреннего подкрепления и эмоционально-положительных состояний, являются стимуляторами DA и снижают уровень депрессии. Так, к группе факторов внутреннего подкрепления относятся опиоиды, Dyn, leu-Enk и beta-End, а также NT, SP и ряд других РП.

К настоящему времени накопился очень большой объем исследовательских работ по анализу воздействия РП на различные параметры организма. Трудность систематизации таких экспериментальных данных обусловлена тем, что число известных РП животных и человека превышает уже 9000. Кроме того, большой спектр биоактивностей РП приводит к тому, что каждая функция контролируется, как правило, целым множеством РП. Вычленение таких пептидных констелляций позволяет, с одной стороны, провести анализ структурно-функциональных закономерностей континуума, а с другой стороны, дает теоретические обоснования для применения комплексов РП и их аналогов в качестве терапевтических агентов.

Наряду с РП существует не менее важная группа других биологически активных эндогенных соединений, - медиаторов, участвующих в управлении и контроле многих жизненно важных процессов организма. Одна из первостепенных ролей в медиаторных процессах принадлежит системе биогенных аминов, - дофамину, норадреналину и серотонину, а также ацетилхолину. Эти эндогенные регуляторы являются хорошо изученными и наиболее характерными представителями различных медиаторных систем ЦНС. ОА-, КЕ-, 5-НТ- и АСИ-системы осуществляют контроль многих жизненно важных процессов организма и определяют функциональное состояние мозга. Показана ведущая роль этих систем в формировании эмоционального статуса организма. С одной стороны, все четыре системы принимают участие в регуляции одних и тех же физиологических параметров организма, с другой стороны, каждая из систем характеризуется своим индивидуальным функциональным профилем.

Выявлено, что между различными РП и медиаторными системами организма существуют сложные индукционные связи. За последние десятилетия накоплен большой объем разрозненных экспериментальных работ по таким перекрестным взаимодействиям. Принципиально важное значение имеет систематизация и анализ накопленных литературных данных. Актуальность работ по фундаментальному исследованию особенностей сети перекрестных взаимодействий между пулом РП, ФВП и медиаторами диктуется их большой практической важностью при решении задач, связанных с поиском новых эффективных терапевтических подходов, открывает возможности для прикладных фармакологических исследований в области биотехнологии и медицины. Такими мишенями являются регуляция эмоционального статуса организма, уровня тревожности и депрессии, процессов памяти, давления крови и др. Проблема повышенной тревожности сейчас особенно актуальна, ибо многие такие формы поведения являются не только основой психических болезней, но и служат одним из источников противоправного поведения.

Таким образом, задача контроля и коррекции функционального состояния организма является одним из важнейших направлений медико-биологических исследований, имеющих высокую актуальность в современных условиях. Особая значимость придается вопросам объективного контроля функциональных состояний человека, разработки "природных" фармакологических и нефармакологических способов предотвращения и коррекции патологических сдвигов. В последнее время поиск таких средств осуществляется особенно активно, несмотря на отсутствие строго научной концептуальной базы исследований.

В настоящее время использование природных РП, их аналогов и сочетаний в качестве лекарственных средств, представляется особенно перспективным. Необходимо подчеркнуть, что именно комплексное применение РП, медиаторов и их аналогов, может быть наиболее натуральным и действенным, так как in vivo регулирование функций происходит на основе регуляторного континуума. Однако очевидны огромные экспериментальные трудности при изучении действия комплексов РП. Более того, наряду с желательными физиологическими функциями у каждой комбинации РП обязательно присутствуют побочные эффекты. Необходимость коррекции этих воздействий усложняет задачу поиска оптимальных сочетаний РП. Учитывая все это, необходимо разработать теоретические подходы, позволяющие разумно ограничить выбор комплексов, рассчитанных на достижение того или иного эффекта. Такой анализ комбинаций из множества регуляторных пептидов не представляется возможным без применения ЭВМ.

Таким образом, на настоящий момент имеются обширные данные о физиологических и индукционных эффектах РП, ФВП и медиаторов, которые мало систематизированы, неизвестна функциональная роль многих регуляторов. Такое насыщение различного рода информацией и необходимость ее обработки требует создание большого количества хранилищ информации различного назначения и модулей ее анализа. Получение с использованием автоматизированных систем обработки БД практически полезных и доступных интерпретации знаний необходимо для принятия решений в различных сферах молекулярной физиологии, фармакологии и медицины. Подобные задачи всегда актуальны в областях, где присутствуют большие информационные массивы неоднородных и взаимосвязанных данных.

Исходя из вышесказанного, целью настоящей работы стали разработка методологии анализа сложной сети регуляторов с использованием компьютерных технологий, систематизация экспериментальных данных и выявление основных структурно-функциональных особенностей системы РП, ФВП, медиаторов. В связи с этим были поставлены следующие задачи: создание методологии обработки большого массива физиологических данных и учет разных уровней анализа регуляторов, разработка системы оценки и сравнения воздействий одиночных РП, БАВ и их констелляций на физиологические функции организма с учетом возможных индукционных процессов; создание необходимого программного обеспечения БД и модулей анализа;

- создание информационной БД на основании литературных данных по физиологическим и индукционным эффектам РП, ФВП и медиаторов; выявление регуляторных закономерностей на основе БД: 1) анализ сети перекрестных влияний РП с выявлением эволюционно отобранных закономерностей регуляторных контуров; 2) определение функциональной роли медиаторных систем и выявление закономерностей сопряженного регулирования медиаторами пула РП; 3) оценка потенциальных каскадных процессов РП и медиаторов, принимающих участие в управлении ряда физиологических параметров; 4) исследование структурно-функциональных особенностей действия констелляций РП и прогнозирование оптимальных сочетаний РП и медиаторов определенного функционального профиля;

- создание методологии адаптационной коррекции функционального состояния организма.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.Эндогенные регуляторы

В течение последних десятилетий большое внимание исследователей привлекают регуляторные молекулярные агенты, такие как регуляторные пептиды, медиаторы и другие биологически активные вещества. Все они образуют верхний этаж иерархии регуляторных элементов при системном управлении различными физиологическими процессами организмов.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Королева, Светлана Вячеславовна

выводы

1. Создана методология анализа континуума РП, медиаторов и БАВ как системы многопараметрических объектов со сложным иерархическим устройством, множеством информационных связей и каскадными реакциями. На ее основе разработана экспертная система анализа регуляторов, включающая базу данных и программные модули анализа.

2. Разработано программное обеспечение для набора БД, содержащее формализованные справочники по РП, медиаторам, биологическим функциям и типам организмов, которое является аппаратом хранения и обработки большого объема информации об эффектах регуляторов. Предоставлена возможность расчета регрессионных коэффициентов зависимости динамики эффектов РП от времени и дозы вещества.

3. На основании литературных данных за период 1970-2009 годов создана информационная база по физиологическим эффектам и индукционным взаимодействиям представителей основных семейств РП и DA, NE, 5-НТ, ACh. Она включает направленность воздействия, вид организма, органно-тканевые системы, дозы и виды введения, рецепторные механизмы.

4. Разработан метод векторного представления эффектов РП и БАВ, позволяющий классифицировать множество регуляторов по группам со сходным спектром биологических активностей. Создан программный модуль функциональной классификации РП на основании векторного представления, который реализует возможность оценки роли каждого РП в регуляторной системе организма. Установлено положение 26 РП и DA, NE, 5-НТ, ACh в пространстве ряда физиологических функций.

6. . При теоретическом анализе эффектов РП и медиаторов определена их роль в системе регуляции ряда функций организма (с учетом рецепторных механизмов воздействия). При оценке индукционных влияний выявлен целый ряд возможных однонаправленных каскадных воздействий РП, ФВП и медиаторов на различные функции организма: эмоциональное состояние, уровни тревожности и депрессии, память, пищевое поведение, давление крови и др. Предложена биоматематическая интерпретация системоорганизующего фактора ПЭ. Проведен анализ динамики схемы индукционных влияний между 5-НТ, БА и УР, ОТ, РЬ на разных стадиях беременности.

7. Построены обобщенные схемы взаимодействия между БА, ЫЕ, 5-НТ, АСЬ, ФВП и РП. Выявлены системы обратных положительных и отрицательных связей между медиаторами и РП. Определена функциональная роль каждой из медиаторных систем по отношению к пулу РП: 5-НТ - как модулирующей; ЭА, ЫЕ, АСЬ — как направляющей (директивной). Выявлены оппонентно-реципрокные взаимоотношения между 5-НТ- и БА-системами.

8. Разработана теоретическая модель оценки комплексного действия групп РП. Предложен критерий отбора оптимальных сочетаний РП для дальнейших экспериментальных исследований. Создан программный модуль ЭС, позволяющий на основании предложенной теоретической модели выбрать наиболее эффективные сочетания РП с требуемым набором биологических активностей при минимальных побочных эффектах.

9. Отобраны наиболее оптимальные комбинации, - (ЫРУЧЭБТР), (Ъ1РУ-АЫР-Б81Р), (НРУ-С0ЫР-081Р), (БА-ББ), (ССК-4-ЮВ1), (С11Р-БВ1) и др., которые являются наиболее перспективными для последующих экспериментальных исследований сочетаниями регуляторов определенного функционального профиля с минимизированными побочными эффектами.

10. Предложена "ОЗР"- модель действия тканеспецифических пептидных экстрактов при коррекции различных патологических состояний организма.

11. Выявлены закономерности сопряженного функционирования всех четырех медиаторов и пула РП с обозначением различных типов регуляторных программ. Установлены режимы смены профиля директивных и модулирующих программ регуляторов. Предложена модель функционирования системы РП и медиаторов в виде информационной сети с круговым и секторальным движением информации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Многочисленная, сильно разветвленная и взаимосопряженная система континуума РП, ФВП, БАВ является объектом интенсивных исследований. Необходимость системного анализа и фундаментальных построений на базе информационного переполнения по экспериментальному тестированию РГ1 и медиаторов побудила к разработке методологии анализа континуума ЭнС. Потребовалось введение системы оценки и сравнения как одиночных, так и целых спектров эффектов регуляторов.

На предварительном этапе работы после анализа всего множества регуляторов и оценки особенностей информационных массивов нами была разработана система основных понятий предметной области, а также были установлены возможные схемы логистических взаимоотношений между объектами. Известно, что особую роль в системах представления знаний играют стереотипные знания, описывающие известные стандартные ситуации реального мира объектов молекулярных и надмолекулярных уровней. Такие знания позволяют восстанавливать информацию, пропущенную в описании ситуации, предсказывать появление новых фактов, которых можно ожидать в данной ситуации. В нашей ЭС такие "сценарии" используются в процедурах понимания естественно-языковых текстов каскадных процессов, принятия решений, управления изменениями физиологических параметров и др. Введение нами нескольких уровней детальности физиологических процессов позволило рассматривать знания с различной степенью подробности и обеспечило дополнительную степень гибкости системы. В процессе анализа объектов регуляторных систем возникли новые процедуры для манипулирования знаниями, которых не было на более низких уровнях понимания. В таких условиях на фоне все нарастающего количества информации по эффектам ЭнС стало очевидным, что для грамотного анализа и решения различных задач, каждая из которых связана с большим объемом информации, первоначально необходимо было создать строгую систему отображения эффектов РП и БАВ в математических терминах.

Нами был разработан метод векторного представления спектров биологических активностей РП. Он является эффективным и наглядным инструментом для обработки и обобщения разнородной информации о РП и их физиологических эффектах. Основой его служит использование многомерной системы координат, что отражает степень выраженности различных функций. Деление всего множества пептидов на ЯРС-области позволяет суммировать и систематизировать случаи, когда РП обладают сходными биологическими активностями. Хотелось бы подчеркнуть столь важную особенность разработанного метода, как наглядное представление в векторном пространстве отношений между выделенными объектами. Это позволяет выявлять явно не отслеживаемые закономерности в эволюционно-закрепленных механизмах контроля функций организма. Становятся более очевидными индивидуальные роли каждого РП в существующих функциональных континуумах. Данный математический аппарат позволяет также оценить направленность каскадных процессов регуляции. Так, анализ траекторий изменения координат каждого РП на нескольких шагах индукционного процесса и сопоставление их между собой могут наглядно показать существующие наборы молекулярных программ и выявить устойчивые ответные реакции организма на различные воздействия. Кроме того, отслеживая стимулирующие и ингибирующие взаимные влияния пептидов, принадлежащих различным функциональным группам, можно выявить целый ряд отобранных в процессе эволюции тенденций индукционных цепей РП.

Анализ всего спектра пептидов на предмет "выгодных" сочетаний ФФ, необходимость функциональной классификации его, оценка роли каждого РП в формирующихся регуляторных континуумах - это рутинный и требующий большого количества ресурсов процесс. Кроме того, значительно осложняют анализ механизмов действия сложной системы регуляторов перекрестные индукционные воздействия пептидов. Нами была предпринята попытка в рамках представленного метода разработать теоретическую "модель" комплексного действия групп РП, позволяющую разумно ограничить выбор комбинаций, рассчитанных на достижение того или иного эффекта. Подробный же теоретический и экспериментальный анализ всех возможных сочетаний пептидов из базы данных не представляется возможным. Отображение воздействия РП на организм в виде вектора позволило ввести строгий математический критерий, который можно использовать для автоматического отбора необходимых комплексов РП с минимальными побочными эффектами из всех возможных сочетаний пептидов. Такой мерой является скалярное произведение нормированных векторов комплексного влияния сочетания РП и необходимого изменения функций организма.

Нами была создана экспертная система анализа функционирования РП и БАВ, которая состоит из базы данных и программных модулей анализа. Поставленная задача информационного обеспечения с учетом различных целей исследования, а также вид и большой объем экспериментального материала о РП, ФВП, медиаторах и их воздействии на различные физиологические функции организма определили целый ряд требований, которые были учтены при создании программного обеспечения ЭС. Перечислим их: 1) хранение информации об эффектах РП, медиаторов и других БАВ; 2) учет путей введения РП в различные организмы; 3) систематизация эффектов РП, медиаторов и БАВ; 4) анализ динамики каскадных процессов, вызываемых регуляторами; 5) оценка комплексного воздействия группы РП и медиаторов на организм; 6) отбор эффективных комбинаций РП, которые контролируют состояние организма требуемым образом. При разработке данной информационной системы были учтены следующие положения: 1) гибкость и способность к преобразованиям БД и всей ИС; 2) способность ИС функционировать в условиях информационной неоднородности; 3) иерархичность и преемственность системы; 4) надежность и выживаемость.

Таким образом, нами было разработано программное обеспечение ЭС, которая является структурированным инструментом обработки информационного множества РП, медиаторов и их эффектов, а также других факторов надклеточной системы регуляции биохимических и физиологических функций. Выделение объектов учитывает природу влияющих факторов и дает возможность пополнять базу дополнительными элементами. Формализация справочников РП, БАВ, медиаторов, биохимических и физиологических функций, а также типов организмов отличает данную БД от существующих на настоящий момент других баз данных, эффективно функционирующих как неформализованные текстовые справочники. Введенная нами формализация позволяет сопоставлять и сравнивать между собой различные объекты, а также вводить количественные характеристики элементов базы.

Используя представленное программное обеспечение для создания БД был собран большой объем несистематизированной литературы об эффектах 26 основных представителей большинства семейств РП и медиаторов ЭА, ЫЕ, 5-НТ, АСИ за период 1970-2009 гг. Информационная база включает направленность эффектов, виды организмов, тканевую специфичность, дозы и способы введения РП, медиаторов, также рецепторные основы. Такое репрезентативное отображение известного на настоящий момент спектра ЭнС в базе данных облегчает оценку роли как отдельных РП и медиаторов, так и целых семейств ЭнС в сложной системе регуляции функций организма.

Разработанные алгоритмы векторного представления эффектов, оценки индукционных связей и комплексных воздействий групп регуляторов были положены в основу программных модулей.

Был создан программный модуль функциональной классификации РП. Так появилась возможность автоматической систематизации большого объема информации и оценки функциональной значимости каждого РП по воздействию на организм. Он позволяет выявить эволюционные структурно-функциональные закономерности континуума эндогенных регуляторов.

Были разработаны программные модули качественной и количественной оценки динамики индукционных воздействий объектов базы. Однако следует подчеркнуть, что использованный в алгоритмах аддитивный подход является недостаточным условием для полного анализа воздействий РП на организм, но он необходим на первичном этапе доэкспериментального обобщения базисных позиций. В тоже время, гибкость БД и ИС позволяют в дальнейшем легко наращивать число различных неаддитивных схем.

Создание в программном комплексе возможности отображения сложных иерархических взаимодействий РП между собой и БАВ позволяет помимо "визуализации" индукционной сети ставить задачи по вычленению отдельных представителей каскадных цепей и анализа ограниченных участков функционального континуума. Такой подход особенно необходим при интерпретации экспериментальных данных о первичных и опосредованных эффектах РП. Таким образом, в программном комплексе представлена возможность отслеживать любые индукционные влияния между объектами с учетом типов введения в различные организмы. Строгое соотнесение функций РП с типами организмов облегчает исследование отличий спектров биологических активностей РП при их введении различным животным. Созданные возможности для занесения экспериментальных данных динамики эффектов в базу и построения на их основе регрессионных моделей позволяют оценить перспективу развития во времени индукционных влияний РП с учетом доз вводимых веществ.

Был разработан программный модуль отбора эффективных комбинаций РП. Он позволяет на базе данных большого объема осуществлять поиск оптимальных пептидных констелляций с точки зрения перспектив клинического применения и отбраковывать те, которые заведомо неприемлемы в плане перспектив коррекции. При этом значительно сужается экспериментальное поле анализа.

Создание БД и разработка вышеперечисленных программных модулей позволили перейти к решению конкретных задач.

Был исследован континуум олигопептидов, являющихся представителями основных семейств РП и осуществляющих контроль практически всех функций организма. Был проведен анализ структурно-функциональных особенностей системы регуляторов на примере обобщения данных о действии РП на тревожность, реакции внутреннего подкрепления, состояние депрессии, процессы запоминания, давление крови, пищевое поведение и др. При этом были выявлены пептидные констелляции более или менее близкие по комплексу различных форм биоактивностей. Наряду со многими общеизвестными признаками дивергентной эволюции РП, полученные данные позволили наметить и процессы конвергентной эволюции, когда сближаются функции РП, принадлежащих к разным семействам.

Была исследована система классических медиаторов ОА, КЕ, 5-НТ и АсИ с проведением системного анализа особенностей их функционирования. Детальный анализ литературных данных о действии медиаторов на тревожность, реакции внутреннего подкрепления, состояние депрессии, процессы запоминания, давление крови, пищевое поведение и др. позволил обозначить функциональную роль ЭА, КЕ, 5-НТ и АсЬ и выявить прямые (не опосредованные РП) взаимодействия между собой.

С помощью соответствующих программных модулей были исследованы индукционные связи между РП и медиаторами с оценкой возможных каскадных процессов. Анализ индукционных схем проводился на разных уровнях детализации: 1) подробное исследование рецепторных, тканевых, метаболических особенностей с одновременным ограничением рассмотрения системно-интеграционных моментов (например, для КРУ), 2) целостный охват множества регуляторов и системных взаимодействий с уменьшением анализа тонкостей биореакций (например, для ФВП, медиаторов).

Так, для более четкого обозначения функциональной роли КРУ в контроле процессов организма был проведен детальный анализ спектра биологической активности данного пептида в свете как рецепторных механизмов воздействия, так и индукционных влияний на другие РП. Способность КРУ индуцировать и подавлять синтез и выделение большого ряда пептидов была рассмотрена в плане многоуровневой регуляции основных систем организма: нервной, сердечно-сосудистой и других. Суперпозиция векторов индукции КРУ позволила наметить причины необычных межфункциональных отношений, когда значительную роль играют каскадные механизмы модуляции КРУ выходов других

РП, имеющих отличающиеся спектры биологической активности. Таким образом, проведенный обзор эффектов нейропептида Y дал сложную картину многообразия воздействий РП на организм. Все это породило немало идей о применимости NPY, его фрагментов, аналогов, агонистов и антагонистов в качестве терапевтических средств.

Был проведен анализ интеграционных характеристик системы РП и медиаторов. Так, прицельное исследование систем ФВП и систем РП, снижающих и увеличивающих тревожность, регулирующих депрессию позволило визуализировать сложные регуляторные механизмы, задействованные в поддержании оптимального функционального состояния организма. Подобный анализ "природы" аксиолитических, анксиогенных, гедонических и депрессионных систем позволил построить биоматематическую интерпретацию роли ПЭ и обозначить принципы системоорганизующего фактора ПЭ.

Были систематизированы и проанализированы сложные индукционные воздействия между DA, NE, 5-НТ, ACh и РП. Выявление систем обратных положительных и отрицательных связей между РП. ФВП и медиаторами позволило сформировать представление о замкнутых контурах регулирования ряда биологических процессов. Анализ индукционных схем обозначил принципиальную возможность формирования ФВП- и РП-каскадных процессов, запускаемых DA, NE, 5-НТ и ACh, на различные функции организма: регуляция эмоционального статуса организма, уровни тревожности и депрессии, память, давление крови и т.д.

Оценка результатов исследований перекрестных индукционных эффектов DA с РП выявила, что между DA и отдельными РП преимущественно наблюдаются взаимодействия одной направленности (позитивной или негативной), подтверждая представление о DA как о директивном (направляющем) агенте. NE и ACh также играют, в основном, директивную роль во взаимодействии с пулом РП. Специфической особенностью взаимодействия NE с РП является преобладание количества возможных индукционных влияний со стороны пула РП на NE, чем NE на систему РП. Отличительной же чертой индукционной сети ACh-РП является преимущественно однонаправленные стимулирующие эффекты медиатора на пептиды. Вместе они образуют остов директивных управляющих программ на разных уровнях систем организма.

Анализ литературных данных дал представление о сложной связи 5-НТ с регуляторными пептидами. Выделяется "насыщенная" связь 5-НТ с РП, что отражает тонкую регуляцию серотонином пула РП. Между 5-НТ и большинством РП отмечаются взаимодействия различной направленности. Можно полагать, что 5-НТ-система формирует единый, множественно-распределенный (ЦНС, периферия, ЖКТ, тромбоциты и др.) остов модулирующей активности на пул РП.

На основании анализа экспериментальных данных нами были выявлены оппонентно-реципрокные взаимоотношения между ключевыми для внутреннего подкрепления DA- и 5-НТ-системами на нескольких уровнях взаимодействий: I) формирование систем обратных положительных и отрицательных связей между DA и 5-НТ через ФВП и РП; 2) сопряжение разнонаправленных воздействий со стороны функционального континуума РП на DA и 5-НТ; 3) онтогенез медиатор-специфических систем нейронов; 4) основное направление эффектов обозначенных систем на физиологические параметры организма; 5) оппонентные взаимодействия между 5-НТ и DA как функциональных систем; 6) определение природы результирующих векторов взаимодействия DA и 5-НТ с пулом РП, формирующей общую направленность каскадных процессов и, в конечном счете, управление физиологическими параметрами организма.

Впервые был проведен анализ особенностей сопряженного функционирования DA-, NE-, 5-НТ- и ACh-систем с "логическими" группами РП: ФВП-системы (Dyn, beta-End, leu-Enk, "NT, SP, а также с DS1P, alpha-MSH, NPY, MIF-1); гормональной группой пептидов (ОТ, VP, PL, а также TRH, GnRH и SS); пептидов гормональной оси стресса CRF и АСТН; группой РП, являющихся факторами панических состояний, — ССК-4, ССК-8, DBI, индуктором депрессионных состояний, - Gal; группой вазоактивных пептидов (AT-II, VIP, CGRP, ANP, NPK). Была предпринята попытка свести воедино все данные по индуцирующим и ингибирующим перекрестным влияниям обозначенных четырех медиаторных систем и РП, а также показать принципиально возможные каскадные пути регулирования как медиаторами пула РП, так и пептидами уровня медиаторов. Результаты исследования показали, что для всех медиаторов есть свой характерный режим функционирования: DA, NE и ACh играют директивные роли, 5-НТ выполняет модулирующую функцию. Однако может происходить смена функциональной роли медиаторов при взаимодействии с определенными группами РП. Так, 5-НТ проявляет влияния только ингибирующего характера при взаимодействии с группой факторов панических состояний. Для DA, NE и ACh существуют свои группы РП, с которыми они взаимодействуют по модулирующему типу. Количество таких групп для каждого из этих трех медиаторов разное: ЭА □ АсЬ □ КЕ. Интересен тот факт, что выявленные нами оппонентно-реципрокные отношения между ОА и 5-НТ не сохраняются в отношении некоторых групп РП. Для этих групп пептидов, а именно для опиоидов и гормональной группы ТЯН/СпЯН, можно выдели 1ь симметричный тип влияния медиаторов. Было выявлено, что преобладающая часть ФВП оказывает положительное воздействие на БА и КЕ и модулирующее/ингибирующее на 5-НТ. Такое сочетание активностей медиаторных систем соответствует эмоционально-положительным состояниям.

Анализ статических систем каскадных процессов позволил выйти на уровень оценки динамики таких индукционных схем при изменении физиологического статуса организма во времени. Нами было проанализировано изменение сопряженного взаимодействия ОА, 5-НТ и ОТ, УР, РЬ па различных стадиях беременности, а также в послеродовой период.

При обобщенном анализе схем всех возможных информационных каналов между РП и медиаторами были выделены различные типы регуляторных программ, которые, с одной стороны, позволяют понять основные принципы функционирования множества эндогенных регуляторов, а с другой стороны, обозначают каналы прицельного терапевтического управления биопроцессами. Все типы программ можно рассматривать на системном (организм) уровне, на информационном и на профильном (конкретная форма регулирующих воздействий). Нами была предпринята попытка визуализировать целостность всей системы регуляторов. Было выдвинуто предположение об особом типе иерархически-динамической структуры системы регуляторных программ РП, медиаторов, БАВ в виде информационной сети с круговым и секторальным движением информации. Круговые ребра жесткости подобной биоконструкции формируют объекты с интеграционными и специализированными программами: медиаторы, являющие собой "монопептидные" управленческие элементы, опиоиды, гормоны. Секторальные ребра жесткости формируются представителями различных семейств РП, которые и обеспечивают реальную опору организма. Такая динамическая структура молекулярной башни сочетает прочность (минимальная нагрузка под потоком внешних и внутренних сигналов), легкость (минимальные ма1ериало- и энергозатраты), определенную долю подвижности и самокомпенсации (частичная взаимозаменяемость РП).

В рамках первого направления оценки комплексного воздействия ЭнС были проведены анализ и обобщение экспериментальных данных последних 25 лет по исследованию тканеспецифических пептидных экстрактов, - цитомединов. Сопоставление "сценариев" развития каскадных процессов и направленности индукционных связей ЭнС позволило построить модель действия тканеспецифических пептидных комплексов при коррекции различных патологических состояний организма. Так, был исследован алгоритм запуска кортексином и другими цитомединами ключевых молекулярных программ. Было выяснено, что всегда при применении цитомединов происходит не инерционное каскадное воздействие, а запускаются именно те молекулярные программы, которые: а) должны привести к выполнению целевой функции, б) занимают позиции центральных узлов в нейронной сети каскадных процессов. Нами была предложена модель формирования резонанса (ОЗР) и возникновение ГРАДИЕНТА на введение кортексина (цитомедина) как аналога живой и функционирующей природы. Было предположено, что в каждом случае различных патологических состояний формируются свои параметрические особенности возникающих ГРАДИЕНТОВ, которые и дают ключевые пептидные механизмы восстановления.

В рамках второго направления был проведен отбор наиболее перспективных комбинаций регуляторов. Выявленные принципиально возможные каскадные процессы, участвующие в регуляции множества физиологических функций, позволили обозначить целевые направления прикладного характера исследований оптимальных сочетаний РП и медиаторов. Был выделен целый ряд профильных физиологических активностей: усиление реакций внутреннего подкрепления, улучшение эмоционального статуса, снижение тревожности, улучшение памяти, снижение давления крови и др. С помощью программного модуля были отобраны наиболее оптимальные комбинации, - (ИРУ-ОБЕР), (ИРУ-ИТ), (ИРУ-АИР), (ЫРУ-АИР-081Р), (ИРУ-СС11Р-081Р), (ОА-Бв), (ССК-4-ОВ1), (СКР-ЭВ!) и др., которые являются наиболее перспективными для последующих экспериментальных исследований сочетаниями регуляторов определенного функционального профиля с минимизированными побочными эффектами. Отобранные комплексы затем были детально разобраны на предмет особенностей сочетания физиологических активностей каждого РП друг с другом. Для всех выбранных комбинаций ЭнС были проанализированы дополнительные позитивные и негативные (или условно-негативные) эффекты, которые могли бы иметь место при подобных сочетаниях регуляторов с учетом предполагаемой аддитивности. Кроме того, были рассмотрены ситуации, когда совместное введение РП имеет многоуровневое воздействие на один и тот же параметр организма, что открывает возможности для получения более мощных эффектов, представляющих особый интерес в медицинском плане. Отмечая наиболее оптимальные сочетания РП, мы учитываем, что медицинское применение, судя по накопленному опыту, будут иметь не только РП как таковые, а их стабилизированные аналоги. Это, однако, не меняет принципиальной основы предлагаемого метода отбора. Без предварительного разумного ограничения количества тестируемых комбинаций РП неизбежна определенная хаотичность исследований.

Поскольку регуляция всех физиологических процессов осуществляется сложными комплексами ЭнС, действующими в определенной последовательности и в определенных сочетаниях, моделирование регуляции введением отдельных ЭнС приносит лишь частичную информацию. Этим же ограничена эффективность отдельных РП, БАВ и их стабилизированных дериватов, изучаемых и используемых с лечебными целями. Очевидна необходимость расширения и углубления исследований активности разнообразных комплексов ЭнС. В качестве условного названия таких комплексов ЭнС, действующих в организме в определенной последовательности и взаимодействии, Ашмариным И.П., Мясоедовым Н.Ф. и нами предложен термин СИНАКТОНЫ. Были рассмотрены примеры наиболее перспективных в медицинских аспектах синактонов, представляющих собой либо смеси ЭнС, либо ковалентно связанные ЭнС. Кроме того, было проведено обсуждение методических трудностей подобных исследований с учетом различных путей введения сииактонов, проблем преодоления ГЭБ и т.п.

Проведенный системный анализ множества РП и медиаторов, а также ряда БАВ позволил выявить и обозначить помимо регуляторной роли вторую, но не менее важную функцию континуума РП - гомеостатическую. Связующая роль комплексов, взаимноперекрестное наложение физиологических активностей разных РП и компенсаторная коррекция эффектов позволяют континууму РП-БАВ эффективно "исполнять" гомеостатическую роль прицельного и корректного приближения к требуемому функциональному состоянию организма. Воздействия одиночных экзогенных РП отличаются некоторой инертностью каскадных процессов. В этом случае организм сам принимает на себя нагрузку формирования связующей "вязкости" для ограничения лавинообразности индуцированных процессов. Поэтому эффективнее и физиологичнее использовать именно комплексы РП, которые уже сами частично выполняют гомеостатическую роль.

Для целостного охвата и анализа управляющих факторов функционального состояния организма был проведен обзор нефармакологических надмолекулярных регуляторов, которые имеют непосредственных выход на управляющие молекулярные программы РП и медиаторов. Нами была предложена схема адаптационной коррекции функционального статуса организма молекулярными и надмолекулярными объектами, целенаправляющая и сберегающая внутренние резервы организма, а также минимизирующая нежелательные воздействия.

Обобщая проведенный анализ, можно заключить, что созданная методология анализа сложной сети эндогенных регуляторов на основе векторного представления эффектов РП и БАВ и программное обеспечение ЭС (рис.58) являются первой подобной разработкой в данной области исследований, когда для решения поставленной задачи предпринята попытка интеграции данных биологии, медицины, математики и компьютерных наук в некую целостную систему для анализа, синтеза, моделирования и предсказания на основе эмпирических данных о биологических параметрах организмов. ЭС представляет собой эффективный инструмент обработки большого объема информации о РП-, медиатор- и БАВ-системах и их функциональных активностях с возможностью выявления различных закономерностей системы регуляции. Заложенная в основу комплекса модель обладает гибкостью, что позволяет модифицировать ее при решении конкретных задач. Отобранные с помощью программных модулей комбинации ЭнС представляются особенно перспективными группами определенного функционального профиля. Очевидна необходимость последующих экспериментальных оценок этих теоретических заключений. Действительная система взаимодействия различных РП может далеко выходить за рамки схем эффектов, лежащих в основе изложенного подхода. Однако очевидна необходимость этого шага, чтобы разумно

Функция 1

Функция j

Xj' Функция i

Select Influence Peptides. Tested Organism:

I human

I View Marked Peptides:

Peptide Name:

Add Influence Peptide

I Neuropeptide Y I Source human

I Administration Type:

Dose:

Dose: ystemicjP 16.75 Central Г Г

Peroral Г

In Vr/оГ

Remove Current Peptide

Calculate Induction Chains I Calculate from Exp Data

Рисунок 58. Экспертная система оценки физиологической роли РП. ограничить объем первичных исследований действия комбинаций РП.

Таким образом, впервые был проанализирован большой спектр семейств РП и выявлены основные направленности информационных взаимодействий этих семейств с медиаторами. Выявление "сценариев" развития каскадных реакций и типов регуляторных программ позволило построить модели и оценить фундаментальные закономерности изменения функционального статуса при различных патологических состояниях. Такой анализ направлен на обоснование последующих экспериментальных работ по исследованию физиологической активности РП и медиаторов, а также необходим для прикладных фармакологических исследований по поиску эффективных лекарственных препаратов. Появляется возможность уже на доэкспериментальном этапе ограничить круг рассматриваемых объектов и частично апробировать эффективность отдельных регуляторов в виде анализа возможных каскадных процессов и выявления эволюционных закономерностей развития РП-систем. Без такого теоретического анализа неизбежна хаотичность в планировании экспериментов.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Королева, Светлана Вячеславовна, Москва

1. Алехнович A.B., Иванов В.Б., Елькин А.И., Ливанов A.C., Воробьев A.B., Слюндин Д.Г. Применение кортексина при острых отравлениях психофармакологическими веществами // TERRA MEDICA NOVA. 2005. - № 1. - С. 63-65.

2. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) // Успехи геронтологии. 2000. -№. 4. - С. 55-74.

3. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. М.: Медицина, 1975. - 448 с.

4. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы. М.: Наука, 1980. - 196 с.

5. Ашмарин И.П. Гипотеза о существовании новой высшей категории в иерархии регуляторных пептидов // Нейрохимия. 1987. - Т. 6. - №. 1. - С. 23-27.

6. Ашмарин И.П., Антипенко А.Е., Ашапкин В.В. и др. Нейрохимия. М.: Изд-во Института биомедицинской химии РАМН, 1996. - 464с. - С. 298-325.

7. Ашмарин И.П., Каменский A.A., Ляпина Л.А., Мясоедов Н.Ф., Самонина Г.Е. Глипролины как самостоятельные регуляторы и стабилизаторы других пептидов // Вопросы биол. медицинской и фармацевтической химии. 2002,- № 1. С. 24-27.

8. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П., Лелекова Т.В. Эффективность ультрамалых доз эндогенных биорегуляторов и иммуноактивных соединений // Журнал микробиологии. 2005. - №. 3. - С. 109116.

9. Ашмарин И.П., Королева С.В., Мясоедов Н.Ф. Синактоны функционально связанные комплексы эндогенных регуляторов. Один из путей создания новых лекарств (концептуальный обзор) // Экспер. и клинич. фармакология. - 2006. - Т. 69. - № 5 - С. 3-6.

10. Ашмарин И.П., Кулашев А.П., Чепурнов С.А. Каскадные однонаправленные регуляторные процессы, осуществляемые короткоживущими пептидами (тиролиберин) // Физиол. Ж. СССР им. И.М. Сеченова. 1989. - Т. 75. - №. 5. - С. 627-632.

11. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Современное состояние гипотезы о функциональном континууме регуляторных пептидов // Вестник РАМН. 1994. - № 10. - С. 28-34.

12. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. - Т. 1. - №. 4. - С. 531 -545.

13. Базян A.C., Орлова Н.В., Гецова В.М. Модификация даларгином активности моноаминергических систем мозга и эмоциональных состояний крыс при выработке реакций эмоционального резонанса //Журнал В.Н.Д. им. И.П. Павлова. 2000. - Т. 50. - № 3. -С. 500-508.

14. Белова Е.И. Основы нейрофармакологии. -М.: Аспект пресс, 2006. 176 с. - С. 38-49.

15. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум Паблишинг, 1997. - 530 с.

16. Богданов А.И., Ярушкина Н.И. Механизмы влияния адренокортикотропного гормона на болевую чувствительность крыс // Росс. Физиол. Журн. им. И.М.Сеченова. 2002. - Т. 88. - №. 5. - С. 596601.

17. Вальдман A.B., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Медицина, 1979. - 360 с.

18. Ведерникова H.H., Майский А.И. Опиаты и эндогенные морфиноподобные пептиды: системный подход к оценке их роли в интеграции нервной и эндокринной регуляции в организме // Успехи современной биологии,-1981. Т. 19. -№.3. - С. 380-392.

19. Гомазков O.A. Мозг и нейропептиды. Справочно-информационное издание. М.: Хр. Изд-во, 1997.- 170 с.

20. Гомазков O.A. Нейропептиды универсальные регуляторы. Почему? // Природа. - 1999. - №. 4. Гомазков O.A. Нейропептиды и ростовые факторы мозга. Информационно-справочное издание. 2002. - 240с.

21. Гуревич К.Г. Закономерности и возможные механизмы действия сверхмалых доз биологически активных веществ//Вестн. Моск. Ун-та, Сер. 2, Химия. 2001.-Т. 42. - №.2.-С. 131-134 Данилова H.H. Психофизиология. — М.: Аспект Пресс, 1999. - 373 с.

22. Доведова У.Л., Ашмарин И.П. Действие пептида дельта-сна на активность моноаминоксидаз и ацетилхолинэстеразы в субклеточных фракциях из различных образований мозга кролика in vivo // Бюл. экспер. биол. и медицины. 1982. - Т. 93. - №. 5. - С. 56-58.

23. Дубинин В.А., Ивлева Ю.А., Беляева Ю.А. и др. Воздействие однократного и хронического введения ß-казоморфина на материнскую мотивацию белых крыс // Рос. физиол. журн. им. Сеченова. 2005. - Т. 91. - №. 1.-С. 80—88.

24. Дюк В., Самойленко A. Data mining: учебный курс. СПб: Питер, 2001. - 368 с. Замятнин A.A. Гемоглобин как потенциальный источник природных регуляторных олигопептидов // Биохимия. - 2009. - Т. 74. - №. 2. - С. 247-249.

25. Замятнин A.A. Компьютерная биохимия эндогенных регуляторных олигопептидов // Успехи биол. химии. 1996.-Т. 36. - С. 87-112.

26. Замятнин A.A. Классификация эндогенных регуляторных олигопептидов по первичной структуре // Докл. Акад. Наук СССР. 1990а. - Т. 311. - №. 5. - С. 1259-1265.

27. Замятнин A.A. Специализированный банк данных по природным регуляторным олигопептидов EROP-Moscow // Нейрохимия. 19906. - Т. 9. - №. 1. - С. 75-83.

28. Замятнин A.A. Фрагменты ферментов как возможные регуляторные олигопептиды // Нейрохимия.- 2007. Т. 24. - №. 1. - С. 21 -29.

29. Замятнин A.A., Борчиков A.C., Владимиров М.Г., Воронина O.JI. Клиент-серверная база данных EORP-Moscow о природных олигопиптидных с Интернет-доступом // Нейрохимия. 2005. - Т. 22.- №. 1.-С. 12-27.

30. Замятнин A.A., Воронина O.JI. Общие физико-химические и физиологические особенности эндогенных антибактериальных олигопептидов // Успехи биол. химии. 1998а - Т. 38. - С. 165197.

31. Замятнин A.A., Воронина O.J1. Общие физико-химические особенности эндогенных олигопептидных гормонов либеринов и статинов // Биофизика. - 19986. - Т. 43. -№. 3. - С. 438446.

32. Зайцев C.B., Ефанов A.M., Сазанов JI.A. Общие закономерности и возможные механизмы действия биологически активных веществ в сверхмалых дозах // Рос. Хим. Журн. 1999. - Т. 63. - №. 5. - С. 28-34.

33. Зилов В.Г., Патишакулиев А.П., Меркурьева Р.В., Иванова Л.И., Рогачева С.К. Роль вещества П в регуляции пищевого поведения и реакции избегания у кроликов // Журнал В.Н.Д. им. И.П. Павлова, 1986.-Т. 36.-№. 6.-С. 1045-1053.

34. Ибрагимов Р.Ш., Керимова Н.К., Рагимов Р. Влияние окситоцина на активность серотонинергических систем мозга у наркотически-зависимых крыс // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1989.-Т. 75. - №. 10.-С. 1355-1360.

35. Идова Г.В. Роль медиаторных систем мозга в нейроиммуномодуляции при психоэмоциональном напряжении // Тезисы конференции "Нейрохимия: Фундаментальные и прикладные аспекты". Москва. 14-16 марта 2005. М.: 2005. С.99.

36. Иерусалимский В.Н. Функциональная регуляция и онтогенез медиатор-специфичных систем нейронов беспозвоночных // Автореферат дисс. д.б.н. М.: 2009.

37. Калиткин H.H. Численные методы. М.: Наука, 1978. - 512 с.

38. Калюжный J1.B. Гетерогенность ноцицептивных и антиноцицептивных пептидных механизмов и их корреляция с генезом боли // Успехи Физиол. Наук. 1990. - Т. 24. - №. 4. - С. 68-84.

39. Келешева Л.Ф. Ангиотензины в механизмах питьевой, пищевой и алкогольной мотиваций // Журнал В.Н.Д. им. И.П. Павлова. 1994. - Т. 44. - №. 1. - С. 65-74.

40. Климов П.К. Физиологическое значение пептидов мозга для деятельности пищеварительной системы. JT.: Наука, 1986. -256 с.

41. Ковальзон В.М., Алфолди П., Михалева И.И., Прудченко И.А. Влияние синтетического дельта сон-индуцирующего пептида и его аналогов на сон крыс//Нейрохимия. 1995.-T. 12.-№. 1.-С. 5257.

42. Ковальзон В.М., Фесенко Г.Н., Калихевич В.Н., Ардемасова З.А., Королева C.B., Ашмарин И.П. "Скрытые" свойства нейропептидов: гинногенная активность трипептидного комплекса DSIP+NPY+ANP // Нейрохимия. 2006. - Т. 23. - № 1. - С. 63-66.

43. Кольдиц М, Келешева Л.Ф. Ангиотензин-Н в организации пищевого поведения крыс // Бюл. экспер. биол. мед. 1989. - Т. 107. -№. 4. - С. 397-3 99.

44. Корн Г., Корн Т. Справочник по математике. Для научных работников и инженеров. М.: Наука, 1978.-832 с.

45. КостаЭ., Трабукки. М. Эндорфины.-М.: Мир, 1981.-368 с.

46. Крупина H.A. Недостаточность дофаминергической нигростриатной системы как дизрегуляционный механизм экспериментального дофаминзависимого депрессивного синдрома // Дизрегуляционная патология. М.: Медицина, 2002. - 632с. - С.506 -514.

47. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований. СПб.: Наука, 1998.-310 с.

48. Маслов П.Н., Лишманов Ю.Г., Смагин Г.Н. Опиоидные рецепторы. Состояние проблемы и перспективы // Экспер. Клин. Фармакол. 2002. - Т. 65. - № 2. - С.70-75.

49. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 2 14-е изд., перераб., исп. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000. - 608 с.

50. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993. - Т. 1. 736 с.

51. Могилевский В.Д. Формализация динамических систем. М.: Вузовская книга, 1999. - 216 с.

52. Наволоцкая Е.В., Ковалицкая Ю.А., Золотарев Ю.А., Колобов A.A., Кампе-Немм Е.А., Майкова Н.В., Юровский В.В., Липкин В.М. Характеристика неопиоидного рецептора бета-эндорфина // Биохимия. 2004. - Т. 69. - № 4. - С. 488-495.

53. Под ред. С.А. Дамбиновой и A.B. Арутюняна. Успехи функциональной нейрохимии. СПб.: Изд-во С.-Петербург ун-та, 2003. - 516 с.

54. Под редакцией А.А.Скоромца, М.М.Дьяконова. Кортексин пятилетний опыт отечественной неврологии. - СПб.: Наука, 2005. - 224 с.

55. Под редакцией А.А.Скоромца, М.М.Дьяконова. Нейропротекция острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. СПб.: Наука, 2007. - 200 с.

56. Подколзин A.A., Гуревич К.Г. Действие биологически активных веществ в малых дозах. М.: изд-во КМК, 2002.-170 с.

57. Попов A.A. Программирование в среде СУБД Fox Pro 2.0. Построение систем обработки данных. -М.: Радио и связь, 1994. 352 с.

58. Прангишвили И.В. Системный подход и общесистемные закономерности. М.: СИНТЕГ, 2000. -528 с.-С. 83.

59. Пригожин И. Конец определенности. Время, хаос и новые законы природы. Ижевск: НИЦ "Регулярная и хаотическая динамика", 2001. - 208 с.

60. Пригожин И. От существующего к возникающему: Время и сложность в физических науках. Под ред. Ю.Л. Климонтовича. Москва.: Едиториал УРСС, 2002. - 288 с.

61. Пригожин И., Стенгерс И. Время, хаос, квант. К решению парадокса времени. Москва.: Едиториал УРСС, 2001. - 240 с.

62. Ризниченко Г.Ю. Математичекские модели в биофизике и экологии. Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследовании, 2003. - 184 с.

63. Рыжак Г.А., Малинин В.В., Платонова Т.Н. Кортексин и регуляция функций головного мозга. -СПб.: ИКФ "Фолиант", 2003. 208 с.

64. Сазанов JI.A., Зайцев C.B. Действие сверхмалых доз (10-18 10-14 М) биологически активных веществ: общие закономерности, особенности и возможные механизмы // Биохимия. - 1992. - Т. 57.-№ 10.-С. 1443-1460.

65. Силькис И.Г. Влияние нейромодуляторов на синаптическую пластичность в дофаминергических структурах среднего мозга (гипотетический механизм) //Журнал В.Н.Д. им. И.П. Павлова. 2003. -Т. 53,-№4.-С. 464-479.

66. Симонов П.В. Мотивированный мозг. М. : Наука, 1987. - 237с. - С.63.

67. Симонов П.В. Стресс как индикатор индивидуально-типологических различий // Пат. физиол. и эксп. тер. 1992. - № 4. - С. 83-86.

68. Симонов П.В. Эмоциональный мозг. -М.: Наука, 1981. -216 с.

69. Смирнов А.Н. Элементы эндокринной регуляции. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 352 с.

70. Судаков К.В. Функциональные системы организма. -М.: Медицина, 1987. -432 с.

71. Узбеков М.Г. Отставленный эффект тетрапептида TYR-D-ALA-GLY-PHE-NH2 на содержание серотонина в синаптосомах мозга кролика // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1983. - Т. 2. - С.38-40.

72. Федотчев А.И., Бондарь А.Т., Ким Е.В. Адаптивное биоуправление с обратной связью и контроль функционального состояния человека // Успехи Физиол. Наук. 2002. - Т. 33. - № 3. - С.79-96.

73. Фурдуй Ф.И., Хайдарлиу С.Х., Штирбу Е.И. и др. Механизмы развития стресса. Кишинев: Штиинца, 1987.-224 с.

74. Хавинсон В.Х., Малинин В.В., Чалисова Н.И., Григорьев Е. Тканеспецифическое действие пептидов в культуре тканей крыс разного возраста // Успехи геронтологии. 2002. - Т. 3. - №. 9. -278 с.-С. 41.

75. Харкевич Д.А. Фармакология. М., 2004. - 736 с.

76. Харман Г. Факторный анализ. М.: Статистика, 1972. - 488 с.

77. Чазов Е.И. Эмоциональные стрессы и сердечно-сосудистые заболевания // Вестн. АМН СССР. -1975,-№8.-С. 3-8.

78. Чазов Е.И., Бехтерева Н.П. Химическая асимметрия мозга // Журнал Президиума Академии наук СССР,- 1986.-№.4.-С. 14.

79. Шабалов Н.П., Платонова Т.Н., Скоромец А.П. Кортексин в нейропедиатрии // Методические рекомендации. СПб., 2006. - 64 с.

80. Шабанов П.Д., Лебедев A.A., Мещеров Ш.К. // Дофамин и подкрепляющие системы мозга. С.-П.: Лань, 2002,-208с.-С.52-54, 142-149.

81. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Рыбникова Е.А. Кортикотропин-рилизинг гормон в интеграции эндокринных функций и поведения //Успехи Физиол. Наук. 2003. - Т. 34. -№. 4. - С. 75-92.

82. Шеперд Г. Нейробиология. М.: Мир, 1987. - 368 с.

83. Шишова О.В., Смирнова Ю.В., Сидоренко Е.И. Ирригационная терапия Кортексином метод интенсивного лечения офтальмопатологии заднего отрезка глаза у детей // TERRA MEDICA NOVA. - 2007. - №. 6. - С. 42-46.

84. A as P., Helle К.В. Neurotensin receptors in the rat bronchi // Regul. Pept. 1982. - V .3. - №. 5-6. - P. 405-413.

85. Achapu M., Pompei P., Polidori C., de Caro G., Massi M. Central effects of neuropeptide К on water and food intake in the rat // Brain Res. Bull. 1992. - V. 28. - №. 2. - P. 299-303.

86. Acs Z., Barna I., Koenig J.I., Makara G.B. Age-dependent muscarinic stimulation of beta-endorphin secretion from rat neurointermediate lobe in vitro // Brain Res. Bull. . 1997. - V .44. - №. 6. - P. 719725.

87. Aghajanian G.K. Electrophysiology of serotonin receptor subtypes and signal transduction pathways // Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (Bloom FR, Kupfer DJ, eds.). 1995. - Raven Press, N.Y. - P. 1451-1459.

88. Akehira K., Nakane Y., Hioki K., Taniyama K. Site of action of galanin in the cholinergic transmission of guinea pig small intestine// Eur. J. Pharmacol. 1995,-V. 284. -№. 1-2. - P. 149-155.

89. Alburges M.E., Hoonakker A.J., Hanson G.R. Nicotinic and dopamine D (2) receptors mediate nicotine-induced changes in ventral tegmental area neurotensin system // Eur. J. Pharmacol. 2007. - V. 573. -№. 1-3.-P. 124-132.

90. Al-Damluji S., Rees L.H. Effects of catecholamines on secretion of adrenocorticotrophic hormone (ACTH) in man // J. Clin. Pathol. 1987. - V. 40. -№. 9. - P. 1098-1107.

91. Alexander L.D., Sander L.D. Involvement of vasopressin and corticotropin-releasing hormone in VIP- and PHI-induced secretion of ACTH and corticosterone // Neuropeptides. 1995. - V. 28. - №. 3. - P. 167173.

92. Alexander L.D., Sander L.D. Vasoactive intestinal peptide stimulates ACTH and corticosterone release after injection into the PVN // Regul. Pept. 1994. - V. 51. - №. 3. - P.221-227.

93. Alexander L.D., Sander L.D. VIP antagonist demonstrates differences in VIP- and PHI-mediated stimulation and inhibition of ACTH and corticosterone secretion in rats // Regul. Pept. 1995. - V. 59. -№. 3. - P.321-333.

94. Alliot J., Nauton P., Bruhat M.A. Administration of LHRH analog can improve working memory in aged female rats // Psychoneuroendocrinology. 1993. - V. 18. -№. 8. - P. 543-550.

95. Alper R.H. Hemodynamic and renin responses to (+-)-DOI, a selective 5-HT2 receptor agonist, in conscious rats//Eur. J. Pharmacol. 1990.-V. 175.-№3.-P. 323-332.

96. Appel N.M., Track N.S., Van Loon G.R. Autonomic and endocrine participation in opioid peptide-induced hyperglycemia // J. Auton. Nerv. Syst. 1987. -V. 20. -№. 3. - P. 221-231.

97. Appenrodt E., Schnabel R., Schvvarzberg H. Vasopressin administration modulates anxiety-related behavior in rats // Physiol. Behav. 1998. - V. 64. - №. 4. - P. 543-547.

98. Arletti R., Benelli A., Bertolini A. Oxytocin inhibits food and fluid intake in rats // Physiol. Behav. -1990. V.48. - №. 6. - P.825-830.

99. Arletti R., Bertolini A. Oxytocin acts as an antidepressant in two animal models of depression // Life Sci. 1995. - V. 41. -№. 14.-P. 1725-1730.

100. Armstead W.M., Crofton J.T., Share L., Mirro R., Zuckerman S.L., Leffler C.W. Influence of opioids on CSF vasopressin concentration in newborn pigs // Am. J. Physiol. 1992. - V. 262 (3 Pt 2): H862-867.

101. Arnauld E., Bibene V., Meynard J., Rodriguez F., Vincent J.D. Effects of chronic icv infusion of vasopressin on sleep-waking cycle of rats // Am. J. Physiol. 1989. - V. 256 (3 Pt 2): R674-684.

102. Ashmarin I.P., Rud'ko O.I., Danilova R.A., Andreeva L.A. Postponed effect of cholecystokinin fragments 30-33 (CCK-4), and 31-33 (CCK-3), on albino rats behavior //Neuroscience research communications. -2004.-V. 34. №. 3.-P. 165-173.

103. Audhya T., King R., Goldstein G. Bovine probursin tetradecapeptide contains aminoacid sequence from somatostatin, tuftsin and bursin // Life Sci. 1991. - V. 48. - № 8. - P.773-780.

104. Auerbach S., Lipton P. Vasopressin augments depolarization-induced release and synthesis of serotonin in hippocampal slices // J. Neurosci. 1982. - V. 2. - №. 4. - P. 477-482.

105. Bado A., Rodriguez M., Lewin M.J., Martinez J, Dubrasquet M. Cholecystokinin suppresses food intake in cats: structure-activity characterization // Pharmacol. Biochem. Behav. 1988. - V. 31. - №. 2. - P. 297-303.

106. Bagdy G., Arato M. Gender-dependent dissociation between oxytocin but not ACTH, Cortisol or TSH responses to m-chlorophenylpiperazine in healthy subjects // Psychopharmacology (Berl). 1998. - V. 136.-№. 4.-P. 342-348.

107. Baldwin B.A., de la Riva C., Ebenezer I.S. Effects of intracerebroventricular injection of dynorphin, leumorphin and alpha neo-endorphin on operant feeding in pigs // Physiol. Behav. 1990. - V. 48. - №.6.-P. 821-824.

108. Bankson G.M., Cunningham K.A. 3, 4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA) as a unique model of serotonin receptor function and serotonin dophamine interactions // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2001. -V. 297. - №. 3. - P. 846-852.

109. Barbaz B.S., Autry W.L., Ambrose F.G., Hall N.R., Liebman J.M. Antinociceptive profile of sulfated CCK-8. Comparison with CCK-4, unsulfated CCK-8 and other neuropeptides // Neuropharmacology. -1986. V. 25. -№. 8. - P. 823-829.

110. Bardrum B., Ottesen B., Fahrenkrug J., Fuchs A.R. Release of oxytocin and vasopressin by intracerebroventricular vasoactive intestinal polypeptide // Endocrinology. 1988. - V. 123. -№. 5. - P. 2249-2254.

111. Barnes J.M., Barnes N.M., Costall B., Horovitz Z.P., Ironside J.W., Naylor R.J., Williams T.J. Angiotensin II inhibits cortical cholinergic function: implications for cognition // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. -V. 16. -№. 2. - P. 234-238.

112. Bartfai T., Hokfelt T., Langel U. Galanin a neuroendocrine peptide // Crit. Rev. Neurobiol. - 1993. - V.7. №.3-4. - P.229-274.

113. Bartfai T., Langl U., Hokfelt T. C5/2galanin: receptor subtypes agonists and antagonists, chemistry and pharmacology//Neuropept. 1994. -V. 26. - P.21-28.

114. Beal M.F., Chattha G.K., Martin J.B. A comparison of regional somatostatin and neuropeptide Y distribution in rat striatum and brain // Brain Res. 1986. - V. 377. -№. 2. - P. 240-245.

115. Beal M.F., Fisher J., Carr D.B., Martin J.B. Effects of neuroleptic drugs on brain beta-endorphin immunoreactivity//Neurosci. Lett. 1985.-V. 53. -№ 2. - P. 173-178.

116. Bealer S.L., Flynn F.W. Central neurokinin 3 receptors increase systemic oxytocin release: interaction with norepinephrine // Exp. Neurol. 2003. - V. 184. - № 2. - P. 1027-1033.

117. Beck B. Cholecystokinin, neurotensin and corticotropin-releasing factor, three important anorexic peptides // Ann. Endocrinol. (Paris). 1992. - V. 53. - №. 1. - P. 44-56.

118. Beck B. Neuropeptides and obesity//Nutrition.-2000.-V. 16.-№. 10. P. 916-923.

119. Bellmann R., Widmann R., Olenik C., Meyer D.K., Maas D., Marksteiner J., Sperk G. Enhanced rate of expression and biosynthesis of neuropeptide Y after kainic acid-induced seizures // J. Neurochem. 1991. -V. 56.-№.2.-P. 525-530.

120. Bellucci A., Luccarini I., Scali C., Prosperi C., Giovannini M.G., Pepeu G., Casamenti F. Cholinergic dysfunction, neuronal damage and axonal loss in TgCRND8 mice //Neurobiol. Dis. 2006. - V. 23. - №. 2. - P. 260-272.

121. Beresford I.J., Hall M.D., Clark C.R., Hill R.G., Hughes J. Cholecystokinin modulation of 3H.noradrenaline release from supervised hypothalamic slices //Neurosci. Lett. 1988. - V. 88. -№. 2. - P. 227-232.

122. Berkenbosch F., Vermes I., Buijs R.M., Tilders F.J. Vasopressin is not involved in the catecholamine-induced release of ACTH, alpha-MSH and beta-endorphin from the rat pituitary gland // Neuroendocrinology. 1983. - V. 37. -№ 2. - P. 117-121.

123. Bernardini N., Reeh P.W., Sauer S.K. Muscarinic M2 receptors inhibit heat-induced CGRP release from isolated rat skin // Neuroreport. 2001. - V. 12. - № 11. - P. 2457-2460.

124. Bhattacharya S.K., Chakrabarti A., Sandler M., Glover V. Anxiolytic activity of intraventricularly administered atrial natriuretic peptide in the rat // Neuropsychopharmacology. 1996. - V. 15. -№. 2. -P. 199-206.

125. Bicknell R.J., Chapman C., Leng G. Effects of opioid agonists and antagonists on oxytocin and vasopressin release in vitro //Neuroendocrinology. 1985. -V. 41. - №. 2. - P. 142-148.

126. Bidzseranova A., Gueron J., Balaspiri L., Telegdy G. Intracerebroventriculary administered atrial natriuretic peptide (ANP) antiserum attenuates fear-motivated learning behavior in rats // Peptides. -1992a. V. 13. - №. 5. - P. 957-960.

127. Bidzseranova A., Gueron J., Toth G., Penke B., Varga J., Telegdy G. Behavioral effects of atrial and brain natriuretic peptides in rats // Neuroreport. 1992b. - V. 3. - №. 3. - P. 283-285.

128. Biello S.M., Golombek D.A., Harrington M.E. Neuropeptide Y and glutamate block each other's phase shifts in the suprachiasmatic nucleus in vitro // Neuroscience. 1997a. - V. 77. - №. 4. - P. 1049-1057.

129. Biello S.M., Golombek D.A., Schak K.M., Harrington M.E. Circadian phase shifts to neuropeptide Y in vitro: cellular communication and signal transduction // J. Neurosci. 1997b. - V. 17. -№. 21. - P. 84688475.

130. Billes S.K., Cowley M.A. Inhibition of dopamine and norepinephrine reuptake produces additive effects on energy balance in lean and obese mice // Neuropsychopharmacology. 2007. - V. 32. - № 4. - P. 822834.

131. Bina K.G., Cincotta A.H. Dopaminergic agonists normalize elevated hypothalamic neuropeptide Y and corticotropin-releasing hormone, body weight gain, and hyperglycemia in ob/ob mice // Neuroendocrinology. 2000. - V. 71. - №. 1. - P. 68-78.

132. Bing O., Moller C., Engel J. A., Soderpalm B., Heiling M. Anxiolytic-like action of centrally administered galanin//Neurosci. Lett. 1993. - V. 164.-№. 1-2.-P. 17-20.

133. Birge C.A., Jacobs L.S., Hammer C.T., Daughaday W.H. Catecholamine inhibition of prolactin secretion by isolated rat adenohypophyses //Endocrinology. 1970. - V. 6. -№ 1. - P. 120-130.

134. Biro E., Penke B., Telegdy G. Role of different neurotransmitter systems in the cholecystokinin octapeptide-induced anxiogenic response in rats //Neuropeptides. 1997. - V. 31. -№. 3. - P. 281-285.

135. Bischoff A., Michel M.C. Emerging functions for neuropeptide Y5 receptors // Trends Pharmacol. Sci. -1999.-V. 20. №. 3.-P. 104-106.

136. Bitran M., Tapia W., Eugenin E., Orio P., Boric M.P. Neuropeptide Y induced inhibition of noradrenaline release in rat hypothalamus: role of receptor subtype and nitric oxide // Brain Res. 1999. - V. 851. -№. 1-2.-P. 87-93.

137. Bjartell A., Ekman R., Bergquist S., Widerlov E. Reduction of immunoreactivc ACTH in plasma following intravenous injection of delta sleep-inducing peptide in man // Psychoneuroendocrinology. -1989. V. 14. - №. 5. - P. 347-355.

138. Bjorkstrand E., Hulting A.L., Meister B., Uvnas-Moberg K. Effect of galanin on plasma levels of oxytocin and cholecystokinin // Neuroreport. 1993. - V. 4. - №. 1. - P. 10-12.

139. Blasquez C., Jegou S., Tranchand Bunel D., Fournier A., Vaudry H. Neuropeptide Y inhibits alpha-MSH release from rat hypothalamic slices through a pertussis toxin-sensitive G protein // Brain Res. 1992. -V. 596.-№. 1-2.-P. 163-168.

140. Blier P. Crosstalk between the norepinephrine and serotonin systems and its role in the antidepressant response//J. Psychiatry.Neurosci.-2001. V. 26.-Suppl: S3-10.

141. Boccia M.M., Kopf S.R., Baratti C.M. Effects of a single administration of oxytocin or vasopressin and their interactions with two selective receptor antagonists on memory storage in mice // Neurobiol. Learn. Mem. 1998,- V. 69.-№. 2.-P. 136-146.

142. Bouali S.M., Fournier A., St-Pierre S., Jolicoeur F.B. Effects of NPY and NPY2-36 on body temperature and food intake following administration into hypothalamic nuclei // Brain Res. Bull. 1995a. - V. 36. -№. 2.-P. 131-135.

143. Bouali S.M., Fournier A., St-Pierre S., Jolicoeur F.B. Influence of ambient temperature on the effects of NPY on body temperature and food intake // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995b. - V. 50. - №. 3. - P. 473-475.

144. Brandon C.L., Steiner H. Repeated methylphenidate treatment in adolescent rats alters gene regulation in the striatum // Eur. J. Neurosci. 2003. - V. 18. - №. 6. - P. 1584-1592.

145. Bridges R.S., Numan M., Ronsheim P.M., Mann P.E., Lupini C.E. Central prolactin infusions stimulate maternal behaviour in steroid-treated, nulliparous female rats // Neurobiology. 1990. - V. 87. - P. 8003—8007.

146. Britton K.T., Akwa Y., Spina M.G., Koob G.F. Neuropeptide Y blocks anxiogenic-like behavioral action of corticotropin-releasing factor in an operant conflict test and elevated plus maze // Peptides. 2000. - V. 21. -№. 1. - P. 37-44.

147. Britton K.T., Southerland S., Van Uden E., Kirby D., Rivier J., Koob G. Anxiolytic activity of NPY receptor agonist in the conflict test // Psychopharmacology. 1997. - V. 132. - №. 1. - P. 6-13.

148. Broad R.M., McDonald T.J., Cook M.A. Adenosine and 5-HT inhibit substance P release from nerve endings in myenteric ganglia by distinct mechanisms // Am. J. Physiol. 1993. - V. 264. - №. 3. - P. G454-461.

149. Broqua P., Benyassi A., Grouselle D., Arancibia S. Antidepressant/anxiolytic ipsapirone inhibits cold-induced hypothalamic TRH release //Neuroreport. 1993. - V. 4. -№. 10. - P. 1200-1202.

150. Brown M.R., Carver-Moore K., Gray T.S., Rivier C. Thyrotropin-releasing factor-induced adrenocorticotropin secretion is mediated by corticotropin-releasing factor // Endocrinology. 1989. - V. 125.-№. 5.-P. 2558-2562.

151. Brown M.R., Fisher L.A., Rivier J., Spiess J., Rivier C., Vale W. Corticotropin-releasing factor: effects on the sympathetic nervous system and oxygen consumption // Life Sci. 1982. - V. 30. - №. 2. - P. 207210.

152. Brown M.R., Mortrud M., Crum R., Sawchenko P. Role of somatostatin in the regulation of vasopressin secretion // Brain Res. 1988. - V. 452. - №. 1-2. - P. 212-218.

153. Bruhn T.O., Sutton S.W., Plotsky P.M., Vale W.W. Central administration of corticotropin-releasing factor modulates oxytocin secretion in the rat // Endocrinology. 1986. -V. 119. - №. 4. - P. 1558-1563.

154. Brus R., Szkilnik R., Stanosek B., Makowska B., Pigula J. Central action of melanostatin (MIF-1) in mice // Acta Physiol. Pol. 1984. - V. 35. -№. 5-6. - P. 447-453.

155. Buffelli M., Pasino E., Cangiano A. In vivo acetylcholine receptor expression induced by calcitonin gene-related peptide in rat soleus muscle //Neuroscience. -2001. V. 104. -№. 2. - P. 561-567.

156. Buntin J.D., Figge G.R. Prolactin and growth hormone stimulate food intake in ring doves // Pharmacol. Biochem. Behav. 1988. - V. 31. - №. 3. - P. 533-540.

157. Calhau C., Martel F., Moura D., Azevedo I. Somatostatin inhibits the release of noradrenaline induced by electrical stimulation of the rat mesenteric artery // Pharmacol. Res. -2000. V. 41. -№. 4. - P. 497-501.

158. Camargo C.R., Visconti M.A., Castrucci A.M. Physiological color change in the bullfrog, Rana catesbeiana // J. Exp. Zool. 1999. - V. 283. -№. 2. - P. 160-169.

159. Cao C., Han J.H., Kim S.Z., Cho K.W., Kim S.H. Diverse regulation of atrial natriuretic peptide secretion by serotonin receptor subtypes // Cardiovasc. Res. 2003. - V. 59. - №. 2. - P. 360-368.

160. Casasco A., Calligaro A., Springall D.R., Casasco M., Poggi P., Valentino K.L., Polak J.M. Neuropeptide K-like immunoreactivity in human dental pulp // Arch. Oral. Biol. 1990. - V. 35. -№. 1. - P. 33-36.

161. Casselin F. Opioid and anti-opioid peptides // Fundam. Clin. Pharmacol. 1995. - V. 9. - P. 409-433.

162. Cervo L., Rossi C., Tatarczynska E., Samanin R. Antidepressant-like effect of neurotensin administered in the ventral tegmental area in the forced swimming test // Psychopharmacology (Berl). 1992. - V. 109. -№. 3.-P. 369-372.

163. Chaiseha Y., Youngren O.M., el Halawani M.E. Dopamine receptors influence vasoactive intestinal peptide release from turkey hypothalamic explants // Neuroendocrinology. 1997. - V. 65. - №. 6. - P. 423-429.

164. Chan J.Y., Shih C.D., Chan S.H. Participation of endogenous neuropeptide Y in the suppression of baroreceptor reflex response by locus coeruleus in the rat // Regul. Pept. 1993. - V. 48. - №. 3. - P. 293300.

165. Chan P., Liu I.M., Tzeng T.F., Yang T.L., Cheng J.T. Mechanism for blockade of angiotensin subtype 1 receptors to lower plasma glucose in streptozotocin-induced diabetic rats // Diabetes Obes. Metab. 2007. -V. 9. - №. l.-P. 39-49.

166. Chang H.Y., Kapas L. Selective activation of CCK-B receptors does not induce sleep and does not affect EEG slow-wave activity and brain temperature in rats // Physiol. Behav. 1997. - V. 62. -№. l.-P. 175179.

167. Chen X.H., Geller E.B., Adler M.W. CCK(B) receptors in the periaqueductal grey are involved in electroacupuncture antinociception in the rat cold water tail-flick test // Neuropharmacology. 1998. - V. 37. - №. 6.-P. 751-757.

168. Chen X.Q., Du J.Z., Wang Y.S. Regulation of hypoxia-induced release of corticotropin-releasing factor in the rat hypothalamus by norepinephrine // Regul. Pept. 2004. - V. 119. - №. 3. - P. 221 -228.

169. Chen Y.F., Jin H.K., Gist R., Oparil S. Blunted responsiveness of posterior hypothalamic norepinephrine to quinpirole in DOC A/NaCl hypertensive rats // Brain Res. Bull. 1987. - V. 18. - №. 4. - P. 563-568.

170. Cheng P.Y., Birk A.V., Gershengorn M.C., Szeto H.H. Dynorphin stimulates corticotropin release from mouse anterior pituitary AtT-20 cells through nonopioid mechanisms //Neuroendocrinology. 2000. - V. 71. - №. 3.-P. 170-176.

171. Cherubini E., North R.A. Mu and kappa opioids inhibit transmitter release by different mechanisms // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1985. V. 82. -№. 6. - P. 1860-1863.

172. Cheung C.Y., Holzwarth M.A. Fetal adrenal VIP: distribution and effect on medullary catecholamine secretion // Peptides. 1986. - V. 7.-№. 3. - P. 413—418.

173. Chiba S. NPY as a periarterial sympathetic transmitter in isolated vessel // Nippon. Yakurigaku. Zasshi. -2001.-V. 117. -№. 3. P. 187-194.

174. Chiodera P., Coiro V. Effects of intravenous infusion of substance P on arginine vasopressin and oxytocin secretion in normal men // Brain Res. 1992. - V. 569. - №. l.-P. 173-176.

175. Chiodera P., Volpi R., Caiazza A., Giuliani N., Magotti M.G., Coiro V. Arginine vasopressin and oxytocin responses to angiotensin II are mediated by ATI receptor subtype in normal men // Metabolism. 1998. -V. 47.-№.8.-P. 893-896.

176. Chiodera P., Volpi R., Capretti L., Giacalone G., Caffarri G., Davoli C., Nigro E., Coiro V. Different effects of delta-sleep-inducing peptide on arginine-vasopressin and ACTH secretion in normal men // Horm. Res. 1994. - V. 42. - №. 6. - P. 267-272.

177. Chriguer R.S., Rocha M.J., Antunes-Rodrigues J., Franci C.R. Hypothalamic atrial natriuretic peptide and secretion of oxytocin // Brain Res. 2001. - V. 889. - №. 1-2. - P. 239-242.

178. Cimini V. Galanin inhibits ACTH release in vitro and can be demonstrated immunocytochemically in dispersed corticotrophs // Exp. Cell. Res. 1996. - V. 228. - №. 2. - P. 212-215.

179. Ciosek J., Stempniak B. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) inhibits vasopressin and oxytocin release from rat hypothalamo-neurohypophysial explants in vitro // Acta. Neurobiol. Exp (Warsz). 1996. - V. 56.-№. l.-P. 35-40.

180. Clark J.T. Benextramine, a putative neuropeptide Y receptor antagonist, attenuates the termination of receptivity // Physiol. Behav. 1992. - V. 52. -№. 5. - P. 965-969.

181. Clark J.T. Sexual function in altered physiological states: comparison of effects of hypertension, diabetes, hyperprolactinemia, and others to "normal" aging in male rats // Neurosci. Biobehav. Rev. 1995. - V. 19. - №. 2.-P. 279-302.

182. Clemens J.A. Neuropharmacological aspects of the neural control of prolactin secretion // Curr. Top. Mol. Endocrinol. 1976. -V. 3. - P. 283-301.

183. Coiro V., Volpi R., Cataldo S., Capretti L., Caffarri G., Pilla S., Chiodera P. Dopaminergic and cholinergic involvement in the inhibitory effect of dexamethasone on the TSH response to TRH // J. Investig. Med. 2000. -V. 48. -№. 2. - P. 133-136.

184. Coiro V., Volpi R., Capretti L., Caffarri G., Colla R., Giuliani N., Chiodera P. Stimulation of ACTH and GH release by angiotensin II in normal men is mediated by the ATI receptor subtype // Regul. Pept. -1998.-V. 74.-№. 1.-P. 27-30.

185. Consolo S., Baldi G., Russi G., Civenni G., Bartfai T., Vezzani A. Impulse flow dependency of galanin release in vivo in the rat ventral hippocampus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994. V. 91. - №. 17. -P. 8047-8051.

186. Contesse V., Lefebvre H., Lenglet S., Kuhn J.M., Delarue C., Vaudry H. Role of 5-HT in the regulation of the brain-pituitary-adrenal axis: effects of 5-HT on adrenocortical cells // Can. J. Physiol. Pharmacol. -2000. V. 78. - №. 12. - P. 967-983.

187. Copeland P.A., Thomas P. Control of gonadotropin release in the Atlantic croaker (Micropogonias undulatus): evidence for lack of dopaminergic inhibition // Gen.Comp. Endocrinol. 1989. - V. 74. - №. 3.-P. 474-483.

188. Cridland R.A., Henry J.L. Effects of intrathecal administration of neuropeptides on a spinal nociceptive reflex in the rat: VIP, galanin, CGRP, TRII, somatostatin and angiotensin II //Neuropeptides. 1988. - V. 11. - №. l.-P. 23-32.

189. Crimi N., Mistretta A. Non-adrenergic non-cholinergic nervous control of airways // Eur. Respir. J. Suppl. 1989.-V. 6.-P. 508s-51 Is.

190. Croiset G., De Wied D. Proconvulsive effect of vasopressin; mediation by a putative V2 receptor subtype in the central nervous system // Brain Res. 1997. - V. 759. - №. l.-P. 18-23.

191. Croll S.D., Wiegand S.J., Anderson K.D., Lindsay R.M., Nawa H. Regulation of neuropeptides in adult rat forebrain by the neurotrophins BDNF and NGF // Eur. J. Neurosci. 1994. - V. 6. - №. 8. - P. 13431353.

192. Crum R.L., Brown M.R. Effects of morphine and opioid peptides on plasma levels of atrial natriuretic peptide // Life Sci. 1988. - V. 43. - №. 10. - P. 851-858.

193. Cruz-Casallas P.E., Nasello A.G., Hucke E.E., Felicio L.F. Dual modulation of male sexual behavior in rats by central prolactin: relationship with in vivo striatal dopaminergic activity // Psychoneuroendocrinology. 1999. - V. 24. -№. 7. - P. 681-693.

194. Curtis A.L., Bethea T., Valentino R.J. Sexually dimorphic responses of the brain norepinephrine system to stress and corticotropin-releasing factor //Neuropsychopharmacology. 2006. - V. 31. -№. 3. - P. 544554.

195. Curtis A.L., Pavcovich L.A., Valentino R.J. Long-term regulation of locus ceruleus sensitivity to corticotropin-releasing factor by swim stress // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - V. 289. - №. 3. - P. 1211-1219.

196. Daddona M.M., Haldar J. Opioid modulation of oxytocin release from spinal cord synaptosomes // Neuroreport.- 1994.-V. 5.-№. 14.-P. 1833-1835.

197. Dalmaz C., Introini-Collison I.B., McGaugh J.L. Noradrenergic and cholinergic interactions in the amygdala and the modulation of memory storage // Behav. Brain Res. 1993. - V. 58. - №. 1-2. - P. 167174.

198. Danger J.M., Leboulenger F., Guy J., Tonon M.C., Benyamina M., Martel J.C., Saint-Pierre S., Pelletier

199. G., Vaudry H. Neuropeptide Y in the intermediate lobe of the frog pituitary acts as an alpha-MSH-release inhibiting factor//Life Sci. 1986.-V. 39,-№. 13. - P. 1183-1192.

200. Das S., Bhargava FI.N. Effect of prolyl-leucyi-glycinamide on blood pressure, heart rate and angiotensin converting enzyme activity in spontaneously hypertensive and Wistar-Kyoto normotensive rats // Gen Pharmacol. 1985. -V. 16. -№. 4.-P. 341-345.

201. Das S., Bhargava H.N. Effect of prolyl-leucyl-glycinamide on blood pressure, heart rate and angiotensin converting enzyme activity in spontaneously hypertensive and Wistar-Kyoto normotensive rats // Gen Pharmacol. 1985. - V. 16. - №. 4. - P. 341 -345.

202. Daw N.D., Kakade S., Dayan P. Opponent interactions between serotonin and dopamine // Neural. Networks. 2002. - V. 15. - № 4-6. - P. 603-616.

203. Day J.C., Koehl M., Le Moal M., Maccari S. Corticotropin-releasing factor administered centrally, but not peripherally, stimulates hippocampal acetylcholine release // J. Neurochem. 1998. - V. 71. - № 2. - P. 622-629.

204. De Pedro N., Cespedes M.V., Delgado M.J., Alonso-Bedate M. Mu-opioid receptor is involved in betaendorphin-induced feeding in goldfish//Peptides. 1996. -V. 17. -№. 3. - P. 421-424.

205. De Vries W.R., Abdesselam S.A., Schers T.J., Maas H.C., Osman-Dualeh M., Maitimu I., Koppeschaar

206. H.P. Complete inhibition of hypothalamic somatostatin activity is only partially responsible for the growth hormone response to strenuous exercise //Metabolism. -2002. -V. 51. -№ 9. P. 1093-1096.

207. De Weille J.R., Fosset M., Schmid-Antomarchi H., Lazdunski M. Galanin inhibits dopamine secretion and activates a potassium channel in pheochromocytoma cells // Brain Res. 1989. - V. 485. - № 1. - P. 199203.

208. De Wied D. Long term effect of vasopressin on the maintenance of conditioned avoidance response in rats //Nature. 1971. -V. 232. - P. 58-60.

209. Derkach V., Surprenent A., North R.A. 5-HT3 receptors are membrane ion channels // Nature. 1989. - V. 339. -P. 706-709.

210. Dermitzaki E., Gravanis A., Venihaki M., Stournaras C., Margioris A.N. Opioids suppress basal and nicotine-induced catecholamine secretion via a stabilizing effect on actin filaments // Endocrinology. -2001.-V. 142,-№5.-P. 2022-2031.

211. Dong E., Matsumoto K., Tohda M., Watanabe H. Involvement of diazepam binding inhibitor and its fragment octadecaneuropeptide in social isolation stress-induced decrease in pentobarbital sleep in mice // Life Sci. 1999,-V. 64. -№ 19.-P. 1779-1784.

212. Donoso A.O., Bacha J.C. Acetylcholine induced responses of plasma LH and prolactin in normal and 6-hydroxydopamine-treated rats // J. Neural. Transm. 1975. - V. 37. - № 4. - P. 269-279.

213. Dornan W.A., Bloch G.J., Priest C.A., Micevych P.E. Microinjection of cholecystokinin into the medial preoptic nucleus facilitates lordosis behavior in the female rat // Physiol. Behav. 1989a. - V. 45. - № 5. - P. 969-974.

214. Dornan W.A., Malsbury C.W. Neuropeptides and male sexual behavior // Neurosci. Biobehav. Rev. -1989b.-V. 13. -№. l.-P. 1-15.

215. Dornan W.A., Malsbury C.W. Peptidergic control of male rat sexual behavior: the effects of intracerebral injections of substance P and cholecystokinin // Physiol. Behav. 1989c. - V. 46. -№ 3. - P. 547-556.

216. Drago F., Pulvirenti L., Spadaro F., Pcnnisi G. Effects of TRH and prolactin in the behavioral despair (swim) model of depression in rats // Psychoneuroendocrinology. 1990. - V. 15. - №. 5-6. - P. 349-356.

217. Du X.J., Cox H.S., Dart A.M., Esler M.D. Depression of efferent parasympathetic control of heart rate in rats with myocardial infarction effect of losartan // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - V. 31. -№. 6. - P. 937-944.

218. Dumont M, Day R, Lemaire S. Distinct distribution of immunoreactive dynorphin and leucine enkephalin ¡various populations of isolated adrenal cromaffin cells // Life Sci. 1983. - V, 32. -№ 3. - P. 287-294.

219. Dumont M., Lemaire S. Inhibitory effects of dynorphin-A on norepinephrine uptake by cardiac synaptosomal-mitochondrial fractions //J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. -V. 25. -№ 4. - P. 518-523.

220. Dunbar J.C., Lu H. Proopiomelanocortin (POMC) products in the central regulation of sympathetic and cardiovascular dynamics: studies on melanocortin and opioid interactions // Peptides. 2000. - V. 21. -№2.-P. 211-217.

221. Dunn A.J., Swiergiel A.H., Palamarchouk V. Brain circuits involved in corticotropin-releasing factor-norepinephrine interactions during stress // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. - V. 1018. - P. 25-34.

222. Durham P.L., Sharma R.V., Russo A.F. Repression of the calcitonin gene-related peptide promoter by 5-HT1 receptor activation // J. Neurosci. 1997. - V. 17. -№. 24. - P. 9545-9553.

223. Egleton R.D., Davis T.P. Development of neuropeptide drugs that cross the blood-brain barrier // NeuroRx. 2005. - V. 2. - № 1 - P.44-53.

224. Ehlers C.L., Henriksen S.J., Wang M., Rivier J., Vale W., Bloom F.E. Corticotropin releasing factor produces increases in brain excitability and convulsive seizures in rats // Brain Res. 1983. - V. 278. -№ 1-2.-P. 332-336.

225. Ehlers C.L., Reed T.K., Henriksen S.J. Effects of corticotropin-releasing factor and growth hormone-releasing factor on sleep and activity in rats //Neuroendocrinology. 1986. - V. 42. -№. 6. - P. 467-474.

226. Ehlers C.L., Somes C., Seifritz E., Rivier J.E. CRF/NPY interactions: a potential role in sleep dysregulation in depression and anxiety // Depress. Anxiety. 1997. - V. 6. - №. 1. - P. 1-9.

227. Ehrensing R.H., Kastin A.J., Michell G.F. Antagonism of morphine analgesia by prolyl-leucyl-glycinamide (MIF-1) in humans // Pharmacol. Biochem. Behav. 1984. - V. 21. -№. 6. -P. 975-978

228. Elvander E, Ogren SO. Medial septal galanin and acetylcholine: influence on hippocampal acetylcholine and spatial learning // Neuropeptides. 2005. - V. 39. - № 3. - P. 245-248.

229. Erfurth E.M., Hedner P., Lundin S., Ekman R. Release of prolactin as well as adrenocorticotropin after administration of arginine-vasopressin to healthy men // Horm. Metab. Res. 1996. - V. 28. - №. 11.— P.599-602.

230. Esfahani N., Bednar I., Qureshi G.A., Sodersten P. Inhibition of serotonin synthesis attenuates inhibition of ingestive behavior by CCK-8 //Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. -V. 51.-№. 1. - P. 9-12.

231. Evangelista S., Renzi D. A protective role for calcitonin gene-related peptide in water-immersion stress-induced gastric ulcers in rats // Pharmacol. Res. 1997. - V. 35. -№. 4. - P. 347-350.

232. Evers B.M., Ishizuka J., Townsend C.M. Jr., Rajaraman S., Thompson J.C. Expression of neurotensin messenger RNA in a human carcinoid tumor // Ann. Surg. 1991. - V. 214. - № 4. - P. 448-454.

233. Falke N. Modulation of oxytocin and vasopressin release from rat neurosecretosomes: the roles of VIP oxytocin and GABA // Neuropeptides. 1991. - V. 18. -№. 3. - P. 143-147.

234. Fasmer O.B., Post C., Hole K. Increased sensitivity to intrathecal substance P following chronic administration of zimelidine //Neurosci. Lett. 1987. - V. 74. -№. 1. - P. 81-84.

235. Feifel D., Vaccarino F.J. Central somatostatin: a re-examination of its effects on feeding // Brain Res. -1990. V. 535.-№. 2.-P. 189-194.

236. Fekete M., Kadar T., Penke B., Kovacs K., Telegdy G. Influence of cholecystokinin octapeptide sulfate ester on brain monoamine metabolism in rats // J. Neural. Transm. 1981. - V. 50. -№. 2-4. - P.81-88.

237. Fekete M., Varszegi M., Kadar T., Penke B., Kovacs K., Telegdy G. Effect of cholecystokinin octapeptide sulphate ester on brain monoamines in the rat // Acta. Physiol. Acad. Sci. Hung. 1981. - V. 57. - №. 1. -P. 37-46

238. Ferone D., Boschetti M., Giusti M., Albanese V., Coglia U., Albertelli M., Vera L., Bianchi F., Minuto F. Neuroendocrine-immune interactions: the role of cortistatin/somatostatin system // Ann. N Y Acad. Sci. -2006. V. 1069. - P. 129-144.

239. Fink H., Rex A., Voits M., Voigt J.P. Major biological actions of CCK--a critical evaluation of research findings//Exp. Brain. Res. 1998. - V. 123.-№. 1-2. - P.77-83.

240. Fink K.B., Guthert M. 5-HT receptor regulation of neurotransmitter release // Pharmacol Rev. 2007. -V. 59. - №. 4.-P. 360-417.

241. Floch A., Thiry C., Cavero I. Pharmacological evidence that NK-2 tachykinin receptors mediate hypotension in the guinea pig but not in the rat // Fundam. Clin. Pharmacol. 1996. - V. 10. - №. 4. - P. 337-343.

242. Flood J.F., Baker M.L., Hernandez E.N., Morley J.E. Modulation of memory retention by neuropeptide K // Brain Res. 1990. - V. 520. -№. 1-2. - P. 284-290.

243. Flood J.F., Hernandez E.N., Morley J.E. Modulation of memory processing by neuropeptide Y // Brain Res. 1987.-V. 421.-№. 1-2. - P. 280-290.

244. Flood J.F., Morley J.E. Dissociation of the effects of neuropeptide Y on feeding and memory: evidence for pre- and postsynaptic mediation // Peptides. 1989. - V. 10. - №. 5. - P. 963-966.

245. Franci C.R., Anselmo-Franci J.A., Kozlowski G.P., McCann S.M. Actions of endogenous vasopressin and oxytocin on anterior pituitary hormone secretion //Neuroendocrinology. 1993. - V. 57. - №. 4. - P.693-699.

246. Fredrickson P., Boules M., Yerbury S., Richclson E. Novel neurotensin analog blocks the initiation and expression of nicotine-induced locomotor sensitization // Brain Res. 2003. - V. 979. - №. 1-2. - P. 245248.

247. Fuente-Fernandez R., Ruth T.J., Sossi V., Schulzer M., Calne D.B., Stoessl A.J. Expectation and dopamine release: mechanism of the placebo effect in parkinson's disease // Science. 2001. - V. 293. -№. 5532.-P. 1164-1166.

248. Fujimiya M., Yamamoto H., Kuwahara A. Effect of VIP and PACAP on basal release of serotonin from isolated vascularly and luminally perfused rat duodenum // Am. J. Physiol. 1998. - V. 275 (4 Pt 1). -P. G731-739.

249. Fujiwara H., Kurihara N., Hirata K., Ohta K., Kanazawa H., Takeda T. Effect of neuropeptide Y on human bronchus and its modulation of neutral endopeptidase // J. Allergy Clin. Immunol. 1993. - V. 92 (1 Ptl).-P. 89-94.

250. Funatsu K, Teshima S, Inanaga K. Thyrotropin releasing hormone increases 5-hydroxytryptaminelreceptors in the limbic brain of the rat // Peptides. 1985. - V. 6. -№. 3. - P. 563-566.

251. Furey M.L., Drevets W.C. Antidepressant efficacy of the antimuscarinic drug scopolamine: a randomized,placebo-controlled clinical trial // Arch. Gen Psychiatry. 2006. - V. 63. -№. 10. - P. 1121-1129.

252. Gaffori O.J., De Wied D. Time-related memory effects of vasopressin analogues in rats // Pharmacol.

253. Biochem. Behav. 1986. - V. 25.-P. 1125-1129.

254. Gall C., Lauterborn J., Isackson P., White J. Seizures, neuropeptide regulation, and mRNA expression in the hippocampus // Prog. Brain Res. 1990. - V. 83. - P. 371-390.

255. Garcia S.I., Dabsys S.M., Santajuliana D., Delorenzi A., Finkielman S., Nahmod V.E., Pirola C.J. Interaction between thyrotrophin-releasing hormone and the muscarinic cholinergic system in rat brain // J. Endocrinol. 1992,-V. 134.-№. 2. - P. 215-219.

256. Gamier M., Lamacz M., Galas L., Lenglet S., Tonon M.C., Vaudry H. Pharmacological and functional characterization of muscarinic receptors in the frog pars intermedia // Endocrinology. 1998. - V. 139. -№. 8. - P. 3525-3533.

257. Garris P.A., Ben-Jonathan N. Regulation of dopamine release in vitro from the posterior pituitary by opioid peptides //Neuroendocrinology. 1990. - V. 52. -№. 4. - P. 399-404.

258. Garzyn J., Hullt V., Schulz R., Herz A. Excitatory neuropeptides activate opioid mechanisms in the guinea pig ileum//Neuropeptides. 1985. -V. 5. -№. 4-6. - P. 583-586.

259. Gaw A.J., Hills D.M., Spraggs C.F. Characterization of the receptors and mechanisms involved in the cardiovascular actions of sCCK-8 in the pithed rat // Br. J. Pharmacol. 1995. - V. 115. - №. 4. - P. 660664.

260. Genazzani A.R., Petraglia F., Facchinetti F., Golinelli S., Oltramari P., Santoro V., Volpe A. Evidences for a dopamine-regulated peripheral source of circulating beta-endorphin // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1988. V. 66. - №. 2. - P. 279-282.

261. Georgiev V., Tanaka M., Tsuda A., Koga C., Takeda S., Yokoo H., Yoshida M. Effects of angiotensin II on regional brain noradrenaline metabolism in non-stressed and stressed rats // Kurume Med. J. 1992. -V. 39. -№. 4.-P. 235-244.

262. Giridhar J., Peoples R.W., Isom G.E. Modulation of hypothalamic norepinephrine release by atrial natriuretic peptide: involvement of cyclic GMP // Eur. J. Pharmacol. 1992. - V. 213. - №. 3. - P. 317321.

263. Giustina A., Licini M., Schettino M., Doga M., Pizzocolo G., Negro-Vilar A. Physiological role of galanin in the regulation of anterior pituitary function in humans // Am J Physiol. 1994. - V. 266(1 Pt 1). - E57-61.

264. Goodman R.H., Rehfuss R.P., Verhave M., Vetimiglia R., Low M.J. Somatostatin gene regulation: an overview // Metabolism. 1990. - V. 39. - №. 9 Suppl 2. - P. 2-5.

265. Gordon J., Barnes N.M. Lymphocytes transport serotonin and dopamine: agony or ecstasy? // TRENDS in immunology. 2003. - V. 24. -№.8. - P. 438^43.

266. Gothert M. Somatostatin selectively inhibits noradrenaline release from hypothalamic neurons // Nature. -1980. V. 288. - №.5786. - P. 86-88.

267. Gozes I. Neuroprotective peptide drug delivery and development: potential new therapeutics // Trends Neurosci. -2001. V. 24. -№ 12. - P.700-705.

268. Gozes I.; Brenneman D.E. VIP: molecular biology and neurobiological function // Mol. Neurobiol. -1989. V. 3. -№. 4.-P. 201-236.

269. Gradin K., Qadri F., Nomikos G.G., Hillegaart V., Svensson T.H. Substance P injection into the dorsal raphe increases blood pressure and serotonin release in hippocampus of conscious rats // Eur. J. Pharmacol. 1992. -V. 218. -№ 2-3. - P. 363-367.

270. Graf M.V., Kastin A.J., Schoenenberger G.A. Delta-sleep-inducing peptide and two of its analogs reduce nocturnal increase of N-acetyltransferase activity in rat pineal gland // J. Neurochem. 1985. - V. 44. -№ 2. - P. 629-632.

271. Grattan D.R. The actions of prolactin in the brain during pregnancy and lactation // Prog Brain Res. -2001 -V. 133.-P. 153-171.

272. Gruber S.H., Nomikos G.G., Mathe A.A. d-Amphetamine-induced increase in neurotensin and neuropeptide Y outflow in the ventral striatum is mediated via stimulation of dopamine D1 and D2/3 receptors//J. Neurosci. Res. -2002. -V. 69.-№ l.-P. 133-139.

273. Gbrbn M.S., Savci V., Ulus I.H., Kiran B.K. Centrally administered choline increases plasma prolactin levels in conscious rats //Neurosci. Lett. 1997. - V. 232. - №. 2. - P. 79-82.

274. Guidotti A. Role of DBI in brain and its posttranslational processing products in normal and abnormal behavior//Neuropharmacology. 1991. - V. 30.-№. 12B.-P. 1425-1433.

275. Guillemin R. Somatostatin inhibits the release of acetylcholine induced electrically in the myenteric plexus // Endocrinology. 1976. - V. 99. - № 6. - P. 1653-1654.

276. Hagan D.M., Brooks A.N. Dopaminergic regulation of adrenocorticotrophic hormone, alpha-melanocyte-stimulating hormone and Cortisol secretion in the ovine fetus // J. Endocrinol. 1996. - V. 151. -№ 3. -P. 439-447.

277. Hagan M.M., Moss D.E. Differential effects of Tyr-MIF-1, MIF-1, and naloxone on peptide YY-induced hyperphagia // Peptides. 1994. - V. 15. - №. 2. - P. 243-245.

278. Hagiwara Y., Ohi M., Kubo T. Cholinergic stimulation in the posterior hypothalamic nucleus activates angiotensin II-sensitive neurons in the anterior hypothalamic area of rats // Brain Res. Bull. 2005. - V. 67. -№ 3. - P. 203-209.

279. Haldar J., Hoffman D.L., Zimmerman E.A. Morphine, beta-endorphin and D-Ala2. Met-enkephalin inhibit oxytocin release by acetylcholine and suckling // Peptides. 1982. - V. 3. - №. 4. - P.663-668.

280. Hall T.R., Harvey S., Chadwick A. Effects of putative neurotransmitters on release of prolactin from pituitary glands of the domestic fowl co-incubated with hypothalamic tissue // Gen Pharmacol. 1985. -V. 16.-№. 5.-P. 483-488.

281. Harro J., Pold M., Vasar E. Anxiogenic-like action of caerulein, a CCK-8 receptor agonist, in the mouse: influence of acute and subchronic diazepam treatment // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. -1990. — V. 341.-№. 1-2.-P. 62-67.

282. Hashimoto H., Onishi H., Koide S., Kai T., Yamagami S. Plasma neuropeptide Y in patients with major depressive disorder//Neurosci. Lett. 1996. -V. 216. -№. 1. - P.57-60.

283. Hastings J.A., McClure-Sharp J.M., Morris M.J. NPY Y1 receptors exert opposite effects on corticotropin releasing factor and noradrenaline overflow from the rat hypothalamus in vitro // Brain Res. 2001. - V. 890.-№. l.-P. 32-37.

284. Hastings J.A., Morris M.J., Lambert G., Lambert E., Esler M. NPY and NPY Y1 receptor effects on noradrenaline overflow from the rat brain in vitro // Regul. Pept. 2004. - V. 120. - №. 1 -3. - P. 107-112.

285. Hathway G.J., Humphrey P.P., Kendrick K.M. Somatostatin induces striatal dopamine release and contralateral turning behaviour in the mouse //Neurosci Lett. 2004. - V. 358. -№. 2. - P. 127-131.

286. Hecht K., Oehme P., Kolometsevva I.A., Ljowchina I.P., Poppei M., Airapetjanz M.G. Effect of a substance Panalog on sleep deprivation // Acta Biol. Med. Ger. 1980.- V. 39.-№. l.-P. 141-147.

287. Hedlund P.B., Aguirre J.A., Narvaez J.A., Fuxe K. Centrally coinjected galanin and a 5-HT1A agonist act synergistically to produce vasodepressor responses in the rat // Eur. J. Pharmacol. 1991. - V. 204. - № l.-P. 87-95.

288. Heilig M., Wahlestedt C., Ekman R., WiderlEov E. Antidepressant drugs increase the concentration of neuropeptide Y (NPY)-like immunoreactivity in the rat brain // Eur. J. Pharmacol. 1988. - V. 147. -№. 3.-P. 465-467.

289. Heinrichs S.C., Menzaghi F., Pich E.M., Hauger R.L., Koob G.F. Corticotropin-releasing factor in the paraventricular nucleus modulates feeding induced by neuropeptide Y // Brain Res. 1993. - V. 611. — №. i. p. 18-24.

290. Henning R.J., Sawmiller D.R. Vasoactive intestinal peptide: cardiovascular effects // Cardiovasc Res. -2001. V. 49. - №. 1. - P. 27-37.

291. Hernando F., Fuentes J.A., Roques B.P., Ruiz-Gayo M. The CCKB receptor antagonist, L-365,260, elicits antidepressant-type effects in the forced-swim test in mice // Eur. J. Pharmacol. 1994. - V. 261. -№. 3.- P. 257-263.

292. Herrmann C., Cuber J.C., Abello J., DakkaT., Bernard C., Chayvialle J.A. Release of ileal neurotensin in the rat by neurotransmitters and neuropeptides // Regul. Pept. 1991. - V. 32. -№. 2. - P. 181-192.

293. Hery M., Faudon M., Hery F. Effect of vasoactive intestinal peptide on serotonin release in the suprachiasmatic area of the rat. Modulation by oestradiol // Peptides. 1984. - V. 5. - №. 2. - P. 313— 317.

294. Herzog C.D., Stackman R.W., Walsh T.J. Intraseptal fiumazenil enhances,, while diazepam binding inhibitor impairs, performance in a working memory task // Neurobiol. Learn. Mem. 1996. - V. 66. - №. 3.-P. 341-352.

295. Hill C, Dunbar JC. "The effects of acute and chronic alpha melanocyte stimulating hormone (alphaMSH) on cardiovascular dynamics in conscious rats". -2002. V. 23. -№. 9. - P. 1625-1630.

296. Hill R.G., Hughes J., Pittaway K.M. Antinociceptive action of cholecystokinin octapeptide (CCK 8) and related peptides in rats and mice: effects of naloxone and peptidase inhibitors // Neuropharmacology.- 1987. V. 26. - №. 4. - P. 289-300.

297. Hinson J.P., Puddefoot J.R., Kapas S. Actions of vasoactive intestinal peptide on he rat adrenal zona glomerulosa// J. Endocrinol. 1999. - V. 161. -№. 1. - P. 51-57.

298. Hiramatsu M., Murai M., Kameyama T. Different modulation of cholinergic neuronal systems by dynorphin A (1-13) in carbon monoxide-exposed mice // Biochem. Pharmacol. 1999. - V. 57. - №. 11. -P. 1321-1329.

299. Hisa H., Tomura Y., Yamagata T., Satoh S. Atrial natriuretic peptide suppresses renal vasoconstriction induced by angiotensin II and norepinephrine in dogs // Eur. J. Pharmacol. 1992. - V. 222. - №. 2-3. -P. 265-271.

300. Hommer D.W., Pert A. The actions of opiates in the rat substantia nigra: an electrophysiological analysis // Peptides. 1983. - V. 4. - №. 5. - P. 603-608.

301. Honey R.N., Weir G.C. Acetylcholine stimulates insulin, glucagon, and somatostatin release in the perfused chicken pancreas//Endocrinology. 1980.-V. 107.-№.4.-P. 1065-1068.

302. Hou T.D., Du J.Z. Norepinephrine attenuates hypoxia-inhibited thyrotropin-releasing hormone release in median eminence and paraventricular nucleus of rat hypothalamus // Neuro. Endocrinol. Lett. 2005. - V. 26.-№ l.-P. 43-49.

303. Hua X.Y., Yaksh T.L. Pharmacology of the effects of bradykinin, serotonin, and histamine on the release of calcitonin gene-related peptide from C-fiber terminals in the rat trachea // J. Neurosci. 1993. -V. 13. -№. 5.-P. 1947-1953.

304. Iluang L.Z., Winzer-Serhan U.H. Nicotine regulates mRNA expression of feeding peptides in the arcuate nucleus in neonatal rat pups // Dev. Neurobiol. 2007. - V. 67. -№. 3. - P. 363-377.

305. Huang M., Li Z., Dai J., Shahid M., Wong E.H., Meltzer H.Y. Asenapine Increases Dopamine, Norepinephrine, and Acetylcholine Efflux in the Rat Medial Prefrontal Cortex and Hippocampus // Neuropsychopharmacology. 2008. - V. 33. -№. 12. - P. 2934-2945.

306. Hulihan-Giblin B.A., Lumpkin M.D., Kellar K.J. Acute effects of nicotine on prolactin release in the rat: agonist and antagonist effects of a single injection of nicotine // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990a. - V. 252.-№. l.-P. 15-20.

307. Hulsey M.G., Pless C.M., Martin R.J. ICV administration of anti-corticotropin-releasing factor antisense oligonucleotide: effects on feeding behavior and body weight // Regul. Pept. 1995. - V. 59. - №. 2. - P. 241-246.

308. Husum H., Mikkelsen J.D., Mrk A. Extracellular levels of neuropeptide Y are markedly increased in the dorsal hippocampus of freely moving rats during kainic acid-induced seizures // Brain Res. 1998. - V. 781.-№. 1-2.-P. 351-354.

309. Hutson P.M., Semark J.E., Middlemiss D.N. The TRH analogue MK-771, increases acetylcholine release in hippocampus but not striatum of the conscious rat // Neurosci. Lett. 1990. - V. 116. - №. 1-2. - P. 149-155.

310. Hyde J.F., Keller B.K. Galanin secretion from anterior pituitary cells in vitro is regulated by dopamine, somatostatin, and thyrotropin-releasing hormone // Endocrinology. 1991. - V. 128. - №. 2. - P. 917922.

311. Hyde J.F., Morrison D.G., Moore J.P. Jr., Howard G. MtTW-10 pituitary tumor cells: galanin gene expression and peptide secretion // Endocrinology. 1993. - V. 133. - №. 6. - P. 2588-2593.

312. Inoue H, Hashimoto K, Ota Z. In vitro release of immunoreactive atrial natriuretic peptide from the rat atria // Acta. Med. Okayama. 1988. - V. 42. -№. 2. - P. 61-67.

313. Inui A., Okita M., Nakajima M., Inoue T., Sakatani N., Oya M., Morioka H., Okimura Y., Chihara K., Baba S. Neuropeptide regulation of feeding in dogs // Am. J. Physiol. 1991. - V. 261(3 Pt 2). - R588-594.

314. Inui A. Feeding and body-weight regulation by hypothalamic neuropeptides mediation of the actions of leptin // Trends Neurosci. - 1999. - Y.22. - №. 2. - P. 62-67.

315. Inui A., Okita M., Inoue T., Sakatani N., Oya M., Morioka H., Oimomi M., Baba S. Effect of cholecystokinin octapeptide analogues on food intake in the dog // Am. J. Physiol. 1989. - V. 257 (4 Pt 2). - R946-951.

316. Irman-Florjanc T., Erjavec F. The effect of adrenocorticotropin on histamine and 5-hydroxytryptamine secretion from rat mast cells // Agents Actions. 1984. - V. 14. - №. 3-4. - P. 454-457.

317. Itoh H., Andoh T., Watanabe I., Sasaki T., Kamiya Y., Okumura F. Dynorphins directly inhibit neuronal nicotinic acetylcholine receptors in PC 12 cells // Eur.J. Neurosci. -2000. V.12. -№. 4. - P. 1253-1262.

318. Itoh S., Takashima A., Katsuura G. Effect of cholecystokinin tetrapeptide amide on the metabolism of 5-hydroxytryptamine in the rat brain //Neuropharmacology. 1988. - V.27. -№. 4. - P. 427-431.

319. Itoh S., Katsuura G., Takashima A. Interactions of cholecystokinin, beta-endorphin, and their antagonists on passive avoidance behavior in rats // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1987. - V. 65. -№. 11. - P. 22602264.

320. Itoh Y., Yamazaki A., Ukai Y., Yoshikuni Y., Kimura K. Enhancement of brain noradrenaline and dopamine turnover by thyrotropin-releasing hormone and its analogue NS-3 in mice and rats // Pharmacol. Toxicol. 1996. - V.78. -№. 6. - P. 421-428.

321. Iyer K.S., McCann S.M. Delta sleep inducing peptide (DSIP) stimulates the release of LH but not FSH via a hypothalamic site of action in the rat // Brain. Res. Bull. 1987. - V. 19. - №. 5. - P. 535-538.

322. Izquierdo I., De Almeida M.A., Emiliano V.R. Unlike beta-endorphin, dynorphin 1-13 does not cause retrograde amnesia for shuttle avoidance or inhibitory avoidance learning in rats // Psychopharmacology.- 1985. V. 87. - №. 2. - P. 216-218

323. Izzo A., Rotondi M., Perone C., Lauro C., Manzo E., Casilli B., Rasile M., Amato G. Inhibitory effect of exogenous oxytocin on ACTH and Cortisol secretion during labour // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1999.- V. 26. №. 3-4. - P.221-224.

324. Jackson H.C., Sevvell R.D. Are delta-opioid receptors involved in the regulation of food and water intake? // Neuropharmacology. 1985. - V. 24. - №. 9. - P. 885-888.

325. Jackson M.B., Yakel J.L. The 5-HT3 receptor channel // Ann. Rev. Physiol. 1995. - V. 57. - P.447-468.

326. Jahn G.A., Kalia V., Hole D., Wilson C.A., Deis R.P. Receptors and neurotransmitters involved in the dual modulation of prolactin release by the serotoninergic system in pregnant and lactating rats // J. Reprod. Fertil. 1999. - V. 116.-№2.-P. 261-268.

327. Jeffcoate W.J., Lincoln N.B., Selby C., Herbert M. Correlation between anxiety and serum prolactin in human // J Psychosom Res. 1986. - V. 30. - №. 2. - P. 217-222.

328. Jerabek I., Boulenger J.P., Bradwejn J., Lavallee Y.J., Jolicoeur F.B. CCK4-induced panic in healthy subjects I: psychological and cardiovascular effects // Eur. Neuropsychopharmacol. 1999a. - V. 9. - №. 1-2.-P. 149-155.

329. Jerabek I., Boulenger J.P., Bradwejn J., Drumheller A., Lavallee Y.J., Jolicoeur F.B. CCK4-induced panic in healthy subjects II: neurochemical correlates // Eur Neuropsychopharmacol. 1999b. - V. 9. - №. 1-2. -P. 157-164.

330. Jhamandas K., Sutak M. Action of enkephalin analogues and morphine on brain acetylcholine release: differential reversal by naloxone and an opiate pentapeptide // Br. J. Pharmacol. 1980. - V. 71. -№. 1. -P. 201-210.

331. Jolicoeur F.B., Bouali S.M., Foumier A., St-Pierre S. Mapping of hypothalamic sites involved in the effects of NPY on body temperature and food intake // Brain Res. Bull. 1995. - V. 36. - №. 2. - P. 125129.

332. Jolicoeur F.B., Michaud J.N., Menard D., Foumier A. In vivo structure activity study supports the existence of heterogeneous neuropeptide Y receptors // Brain Res. Bull. 1991. - V. 26. - №. 2. - P. 309311.

333. Jones R.S., Olpe H.R. Activation of the noradrenergic projection from locus coeruleus reduces the excitatory responses of anterior cingulate cortical neurones to substance P // Neuroscience. 1984. - V. 13.-№.3.-P. 819-825.

334. Joos G.F., Germonpre P.R., Pauwels R. A. Role of tachykinins in asthma // Allergy. 2000. - V. 55. -№. 4.-P. 321-337.

335. Jorgensen H., Kjaer A., Knigge U., Moller M., Warberg J. Serotonin stimulates hypothalamic mRNA expression and local release of neurohypophysial peptides // J Neuroendocrinol. -2003. -V. 15. -№. 6. -P. 564-571.

336. Kadekaro M., Terrell M.L., Bui V., Summy-Long J.Y. Central interactions between angiotensin II and PGD(2) in the regulation of vasopressin and oxytocin secretion in dehydrated rats // Brain Res. 2001. -V. 889. -№. 1-2.-P. 84-88.

337. Kadono Y., Kaneda H., Maeda K. Effects of antidepressants on thyroid stimulating hormone release in rats under ether stress // Psychiatry Clin. Neurosci. 1995. - V. 49. - №. 4. - P. 231-236.

338. Kagamiishi Y., Yamamoto T., Watanabe S. Hippocampal serotonergic system is involved in anxietylike behavior induced by corticotropin-releasing factor//Brain Res. 2003. - V. 991. -№. 1-2. - P. 212221.

339. Kameyama T., Ukai M., Noma S. Psychopharmacological study of enkephalins, with special reference to the relation between behavioral profiles and brain monoamines // Yakubutsu Seishin Kodo. 1981. - V. 1. -№. 1.-P. 21-28.

340. Kaneko H., Mitsuma T., Morise K., Uchida K., Furusawa A., Maeda Y., Nakada K., Adachi K. Effect of serotonin on the immunoreactive thyrotropin-releasing hormone concentrations of the rat stomach // Digestion. 1992. - V. 53. -№. 3-4. - P. 149-156.

341. Kaneyuki T., Morimasa T., Shohmori T. Action of peripherally administered cholecystokinin on monoaminergic and GABAergic neurons in the rat brain // Acta. Med. Okayama. 1989. - 43, №. 3. - P. 153-159

342. Kaptchuk T.J. The placebo effect in alternative medicine: can the performance of a healing ritual have clinical significance? //Ann. Intern. Med. -2002. 136, №. 11. - P.817-825

343. Kehr J., Yoshitake T., Wang F.H., Razani H., Gimenez-Llort L., Jansson A., Yamaguchi M., Ogren S.O. Galanin is a potent in vivo modulator of mesencephalic serotonergic neurotransmission 11 Neuropsychopharmacology. 2002. - V. 27. -№. 3. - P. 341-356.

344. Keil L.C., Rosella-Dampman L.M., Emmert S., Chee O., Summy-Long J.Y. Enkephalin inhibition of angiotensin-stimulated release of oxytocin and vasopressin // Brain Res. 1984. - V. 297. - №. 2. - P. 329-336.

345. Kentsch M., Lawrenz R., Ball P., Gerzer R., Muller-Esch G. Effects of atrial natriuretic factor on anterior pituitary hormone secretion in normal man // Clin. Investig. 1992. - V. 70. -№. 7. - P. 549-555.

346. Kerr B.J., Gupta Y., Pope R., Thompson S.W., Wynick D., McMahon S.B. Endogenous galanin potentiates spinal nociceptive processing following inflammation // Pain. 2001. - V. 93. - №. 3. - P. 267-277

347. Kim Y., Park M.K., Chung S. Regulation of somatodendritic dopamine release by corticotrophin-releasing factor via the inhibition of voltage-operated Ca2+ channels // Neurosci. Lett. 2009. - V.465. - №. 1. - P. 31-35.

348. Kinouchi K., Maeda S., Saito K., Inoki R., Fukumitsu K., Yoshiya I. Effects of pentazocine and other opioids on the potassium-evoked release of 3H. noradrenaline from guinea pig cortical slices // Eur. J. Pharmacol. 1989. -V.164. -№. l.-P. 63-68.

349. Kita A., Imano K., Nakamura H. Involvement of corticotropin-releasing factor in the antinociception produced by interleukin-1 in mice // Eur. J. Pharmacol. 1993. - V.237. - №. 2-3. - P. 317-322. •

350. Kitamura S., Ishihara Y., Kosaka K., Fukushima Y. Effect of ACTH on the relaxation of guinea pig trachea with various bronchodilators // Arzneimittelforschung. 1978. - V.28. -№. 8. - P.1389-1391.

351. Kjaer A. Vasopressin as a neuroendocrine regulator of anterior pituitary hormone secretion // Acta Endocrinol (Copenh). 1993. - V. 129. - №. 6. - P.489-496.

352. Klapdor K., Sprick U., Huston J.P. Attenuation of hippocampal kainic acid-induced seizures by substance P treatment// Peptides. 1994. - V. 15. -№. 3. - P. 425-427.

353. Klusa V., Germane S., Svirskis S., Wikberg J.E. The gamma(2)-MSH peptide mediates a central analgesic effect via a GABA-ergic mechanism that is independent from activation of melanocortin receptors //Neuropeptides. -2001. -V.35. -№. 1. P.50-57.

354. Klusha V.E., Abissova N.A., Mutsenietse R.K., Svirskis Sh.V., Binert M. Comparative study of substance P and its fragments: analgesic properties, effect on behavior and monoaminergic processes // Eksp. Biol. Med. 1981. - V.92. -№. 12. - P. 692-694.

355. Kmieciak-Kolada K., Kowalski J. Involvement of the central serotoninergic system in the changes of leu-enkephalin level in discrete rat brain areas //Neuropeptides. 1986. - V.7. -№. 4. - P. 351-360.

356. Kobari M., Tomita M., Tanahashi N., Yokoyama M., Takao M., Fukuuchi Y. Intravascular substance P dilates cerebral parenchymal vessels through a specific tachykinin NK1 receptor in cats // Eur. J. Pharmacol. 1996. - V. 317. -№. 2-3. - P. 269-274.

357. Kochenour N.K. Lactation suppression // Clin. Obstet. Gynecol. 1980. - V. 23. - №. 4. - P. 10451059.

358. Kojima S., Ueda S., Ikeda M., Kamikawa Y. Calcitonin gene-related peptide facilitates serotonin release from guinea-pig colonic mucosa via myenteric neurons and tachykinin NK2/NK3 receptors // Br. J. Pharmacol. 2004. - V. 141. - №. 3. - P. 385-390.

359. Kondo K., Murase T., Otake K., Ito M., Kurimoto F., Oiso Y. Galanin as a physiological neurotransmitter in hemodynamic control of arginine vasopressin release in rats //Neuroendocrinology. 1993. - V. 57. -№. 2. - P. 224-229.

360. Kondo K., Murase T., Otake K., Ito M., Oiso Y. Centrally administered galanin inhibits osmotically stimulated arginine vasopressin release in conscious rats // Neurosci Lett. 1991. - V. 128. - №. 2. - P. 245-248.

361. Koop H., Behrens I., Bothe E., Mcintosh C.H., Pederson R.A., Arnold R., Creutzfeldt W. Adrenergic and cholinergic interactions in rat gastric somatostatin and gastrin release // Digestion. 1982. - V.25. - №. 2. -P. 96-102.

362. Kostoglou-Athanassiou I., Forsling M.L. Effect of 5-hydroxytryptamine and pineal metabolites on the secretion of neurohypophysial hormones // Brain Res. Bull. 1998. - V.46. -№. 5. - P. 417-422.

363. Kotani Y., Oka M., YoneharaN., Kudo T., Inoki R. Algesiogenic and analgesic activities of synthetic substance P // Jpn. J. Pharmacol. 1981. - V. 31. - №. 3. - P. 315-321

364. Kotz C.M., Grace M.K., Briggs J., Billington C.J., Levine A.S. Naltrexone induces arcuate nucleus neuropeptide Y gene expression in the rat // Am. J. Physiol. 1996. - V. 271. - №. 1 Pt 2. - R289-R294.

365. Kovacs A., Telegdy G. Behavioural impairment induced by calcitonin gene-related peptide (CGRP) antiserum in passive avoidance reflex in rats // Neuropeptides. 1994. - V. 26. - №. 4. - P. 233-236.

366. Kovacs A., Telegdy G. Effects of intracerebroventricular administration of calcitonin gene-related peptide on passive avoidance behaviour in rats // Neuropeptides. 1992. - V. 23. - №. 1. - P. 51 -54.

367. Kovacs G.L., De Wied D. Peptidergic modulation of learning and memory processes // Pharmacol Rev. -1994. V. 46. - №. 3. - P. 269-291.

368. Kozlovskaya M.M., Kozlovskii I.I., Val'dman E.A., Seredenin S.B. "Selank and short peptides of the tuftsin family in regulation of adaptive behaviour in stress". Neurosci. Behav. Physiol. 2003. - V. 33. -№ 9. - P.853-860.

369. Kramar E.A., Harding J.W., Wright J.W. Angiotensin II- and IV-induced changes in cerebral blood flow. Roles of ATI, AT2, and AT4 receptor subtypes // Regul. Pept. 1997. - V. 68. -№. 2. - P. 131-138.

370. Kramarova L.I., Lee T.F., Cui Y., Wang L.C. State-dependent variation in the inhibitory effect of D-Ala2, D-Leu5.-enkephalin on hippocampal serotonin release in ground squirrels // Life Sci. 1991. - V. 48. -№ 2. - P. 175-181.

371. Kristensen B., Georg B., Fahrenkrug J. Cholinergic regulation of VIP gene expression in human neuroblastoma cells // Brain Res. 1997. - V. 775. - № 1-2. - P. 99-106.

372. Krohg K., Hageman I., Jorgensen M.B. Corticotropin-releasing factor (CRF) in stress and disease: a review of literature and treatment perspectives with special emphasis on psychiatric disorders // Nord. J. Psychiatry. -2008. V. 62. -№ 1. - P. 8-16.

373. Krsmanovic L.Z., Mores N., Navarro C.E., Saeed S.A., Arora K.K., Catt K.J. Muscarinic regulation of intracellular signaling and neurosecretion in gonadotropin-releasing hormone neurons // Endocrinology. -1998. — V. 139.-№ 10.-P. 4037-4043.

374. Kruger T.H., Hartmann U., Schedlowski M. Prolactinergic and dopaminergic mechanisms underlying sexual arousal and orgasm in humans // World J. Urol. 2005. -V. 23. -№ 2. - P. 130-138.

375. Kubo T., Hagiwara Y. Posterior hypothalamus cholinergic stimulation-induced activation of anterior hypothalamic area neurons is enhanced in spontaneously hypertensive rats // Brain Res. 2005. - V. 1061.-№ l.-P. 36-41.

376. Kumar K.B., Karanth K.S. Alpha-helical CRF blocks differential influence of corticotropin releasing factor (CRF) on appetitive and aversive memory retrieval in rats // J. Neural. Transm. 1996. - V. 103. -№ 8-9.-P. 1117-1126.

377. Kumar K.B., Karanth K.S. Effects of central administration of arginine-vasopressin on aversive memory retrieval // Brain Res. 1995. - V. 699. -№ 2. - P. 293-296.

378. Kuo D.Y. Co-administration of dopamine D1 and D2 agonists additively decreases daily food intake, body weight and hypothalamic neuropeptide Y level in rats // J. Biomed Sci. 2002. - V. 9. - №. 2. - P. 126132.

379. Kyrkouli S.E., Stanley B.G., Seirafi R.D., Leibowitz S.F. Stimulation of feeding by galanin: anatomical localization and behavioral specificity of this peptide's effects in the brain // Peptides. 1990. - V. 11,-№. 5.-P. 995-1001.

380. Lamberton P., Wu P., Jackson I.M. Thyrotropin-releasing hormone release from rat pancreas is stimulated by serotonin but inhibited by carbachol // Endocrinology. 1985. - V. 117. -№. 5 - P. 1834-1838.

381. Langer S.Z., Moret C. Citalopram antagonizes the stimulation by lysergic acid diethylamide of presynaptic inhibitory serotonin autoreceptors in the rat hypothalamus // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982. - V. 222. -№. l.-P. 220-226.

382. Langhans W., Delprete E., Scharrer E. Mechanisms of vasopressin's anorectic effect // Physiol. Behav. -1991.-V. 49.-№. l.-P. 169-176.

383. Lapchak P.A., Araujo D.M., Quirion R., Beaudet A. Neurotensin regulation of endogenous acetylcholine release from rat cerebral cortex: effect of quinolinic acid lesions of the basal forebrain // J. Neurochem. -1990. -V. 55.-№. 4.-P. 1397-1403.

384. Lapchak P.A., Araujo D.M, Quirion R., Beaudet A. Neurotensin regulation of endogenous acetylcholine release from rat striatal slices is independent of dopaminergic tone // J. Neurochem. 1991. - V. 56. -№. 2.-P. 651-657.

385. Le Melledo J.M., Bradwejn J., Koszycki D., Bellavance F., Bichet D. Arginine-vasopressin and oxytocin response to cholecystokinin-tetrapeptide // Peptides. 2001. - V. 22. - №. 8. - P. 1349-1357.

386. Le Melledo J.M., Bradwejn J., Koszycki D., Bellavance F., Bichet D. Arginine-vasopressin and oxytocin response to cholecystokinin-tetrapeptide // Peptides. 2001. -V. 22. - №. 8. - P. 1349-1357.

387. Leckman J.F., Herman A.E. Maternal behavior and developmental psyhopathology // Biol. Psychiatry. -2002. -V. 51.-P. 27-43.

388. Lee E.H., Lee C.P., Wang H.I., Lin W.R. Hippocampal CRF, NE, and NMDA system interactions in memory processing in the rat//Synapse. 1993. - V. 14.-№.2.-P. 144-153.

389. Lee T.F., Rezvani A.H., Hepler J.R., Myers R.D. Neurotensin releases norepinephrine differentially from perfused hypothalamus of sated and fasted rat // Am. J. Physiol. 1987. - V. 252(1 Pt 1) - E102-109.

390. Lefebvre H., Contesse V., Delarue C., Vaudry H., Kuhn J.M. Serotonergic regulation of adrenocortical function // Horm. Metab. Res. 1998. - V. 30. -№. 6-7. - P. 398-403.

391. Lemaire M., Bohme G.A., Piot O., Roques B.P., Blanchard J.C. CCK-A and CCK-B selective receptor agonists and antagonists modulate olfactory recognition in male rats // Psychopharmacology. 1994. - V. 115. -№. 4.-P. 435-440.

392. Lester D.B., Miller A.D., Pate T.D., Blaha C.D. Midbrain acetylcholine and glutamate receptors modulate accumbal dopamine release // Neuroreport. 2008. - V. 19. - №. 9. - P. 991 -995.

393. Levant B., Nemeroff C.B. Sigma receptor antagonist BMY 14802 increases neurotensin concentrations in the rat nucleus accumbens and caudate // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. - 254, №. 1. -P. 330-335.

394. Lewis B.M., Dieguez C., Lewis M.D., Scanlon M.F. Dopamine stimulates release of thyrotrophin-releasing hormone from perfused intact rat hypothalamus via hypothalamic D2-receptors // J. Endocrinol. 1987. - V. 115. -№. 3.-P. 419-424.

395. Li A.H., Yeh T.H., Tan P.P., Hwang H.M., Wang H.L. Neurotensin excitation of serotonergic neurons in the rat nucleus raphe magnus: ionic and molecular mechanisms // Neuropharmacology. 2001. - V. 40. -№. 8.-P. 1073-1083.

396. Li S., Pelletier G. Dopamine regulation of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) gene expression in the female rat brain //Neurosci. Lett. 1992. - V. 146. -№. 2. - P. 207-210.

397. Li X., Clark J.D. Hyperalgesia during opioid abstinence: mediation by glutamate and substance p // Anesth. Analg. 2002. - 95, №. 4. - P. 979-984

398. Li X.C., Li H.D., Zhao B.Y. Serotonin of hippocampus and hypothalamus taking part in the analgesic effect of adrenocorticotropic hormone in rats // Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1990. - V. 11. - №. 1. - P. 89-92.

399. Li X.C., Li H.D., Zhao B.Y., Huan H.Z. Effect of intraventricular injection of somatostatin on pain threshold, and contents of the monoamines, xanthine, hypoxanthine in rats brain // Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1991.-V. 12. -№. 6.-P. 507-510.

400. Liang Y., Boules M., Shaw A.M., Williams K., Fredrickson P., Richelson E. Effect of a novel neurotensin analog, NT69L, on nicotine-induced alterations in monoamine levels in rat brain // Brain Res. 2008. - V. 1231.-P. 6-15.

401. Liebsch G., Wotjak C.T., Landgraf R., Engelmann M. Septal vasopressin modulates anxiety-related behaviour in rats //Neurosci. Lett. 1996. - V. 217. -№. 2-3. - P. 101-104.

402. Lin M.T., Chu P.C., Leu S.Y. Effects of TSH, TRH, LH and LHRH on thermoregulation and food and water intake in the rat //Neuroendocrinology. 1983. - V. 37. -№. 3. - P. 206-211.

403. Lin X., Volkoff H., Narnaware Y., Bernier N.J., Peyon P., Peter R.E. Brain regulation of feeding behavior and food intake in fish // Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol. 2000. - V. 126. - №. 4. - P. 415-434.

404. Lindblom J., Opmane B., Mutulis F., Mutule I., Petrovska R., Klusa V., Bergstrom L., Wikberg J.E. The MC4 receptor mediates alpha-MSH induced release of nucleus accumbens dopamine // Neuroreport. -2001.-V. 12. № 10.-P. 2155-2158.

405. Linden D., Martinez J.L., Jr. Leu-enkephalin impairs memory of an appetitive maze response in mice // Behav. Neurosci. 1986. - V. 100. - №. 1. - P. 33-38.

406. Magnani M., Mantovani P., Pepeu G. Effect of cholecystokinin octapeptide and ceruletide on release of acetylcholine from cerebral cortex of the rat in vivo // Neuropharmacology. 1984. - V. 23. - №. 11. - P. 1305-1309.

407. Malmstrom R.E., Lundberg J.N., Weitzberg E. Effects of the neuropeptide Y Y2 receptor antagonist BIIE0246 on sympathetic transmitter release in the pig in vivo // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol.-2002.-V. 365.-№2.-P. 106-111.

408. Marchant E.G., Watson N.V., Mistlberger R.E. Both neuropeptide Y and serotonin are necessary for entrainment of circadian rhythms in mice by daily treadmill running schedules // J. Neurosci. 1997. - V. 17. - №. 20.-P. 7974-7987.

409. Marksteiner J., Sperk G., Maas D. Differential increases in brain levels of neuropeptide Y and vasoactive intestinal polypeptide after kainic acid-induced seisures in the rat // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1989.-V. 339.-№. 1-2.-P. 173-177.

410. Martin C.A., Gully D., Naline E., Advenier C. Neurotensin modulates cholinergic and noncholinergic neurotransmission in guinea-pig main bronchi in vitro // Neuropeptides. 1994. - V. 26. - №. 3. - P. 159166.

411. Mathe A.A., Gruber S., Jimenez P.A., Theodorsson E., Stenfors C. Effects of electroconvulsive stimuli and MK-801 on neuropeptide Y, neurokinin A, and calcitonin gene-related peptide in rat brain // Neurochem. Res. 1997. -V. 22. -№. 5. - P. 629-636.

412. Mazzocchi G., Malendowicz L.K., Gottardo G., Nussdorfer G.G. Neuropeptide K and neurokinin A stimulate CRH and ACTH release by rat adrenal medulla in vitro // Peptides. 1997. - V. 18. - №. 4. - P. 487-490.

413. Mazzocchi G., Malendowicz L.K., Rebuffat P., Gottardo G., Nussdorfer G.G. Neurotensin stimulates CRH and ACTH release by rat adrenal medulla in vitro //Neuropeptides. 1997. - V. 31. - №. 1. - P. 811.

414. McCarthy J.B., Walker M., Pierce J., Camp P., White J.D. Biosynthesis and metabolism of native and oxidized neuropeptide Y in the hippocampal mossy fiber system // J. Neurochem. 1998. - V. 70. -№. 5. -P. 1950-1963.

415. Mcintosh CH, Dadgar A, Kwok YN. Cholinergic stimulation of neuropeptide Y secretion from the isolated perfused rat stomach // Regul Pept. 1992 Apr 29; 39(1): 83-94.

416. Mcintosh T.K., Vallano M.L., Barfield R.J. Effects of morphine, beta-endorphin and naloxone on catecholamine levels and sexual behavior in the male rat // Pharmacol. Biochem. Behav. 1980. - V. 13. -№ 3. - P. 435-441.

417. Meites J. Neuroendocrine control of prolactin in experimental animals // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1977. -V. 6. - Suppl: 9S-18S.

418. Mendez I, Carino C, Diaz L. Prolactin in the immunological system: synthesis and biological effects // Rev Invest Clin. 2005. - V. 57. - № 3. - P. 447-456.

419. Messell T., Harling H., Poulsen S.S., Bersani M., Hoist J.J. Extrinsic control of the release of galanin and VIP from intrinsic nerves of isolated, perfused, porcine ileum // Regul Pept. 1992. - V. 38. - № 3. - P. 179-198.

420. Meszaros J., Tarchalska B., Gajewska S., Janicki P., Duriasz H., Szreniawski Z. Substance P, hexapeptide pGlu6(SP6-l 1), analgesia and serotonin depletion // Pharmacol. Biochem. Behav. 1981. -V. 38. — №. l.-P. 11-15.

421. Miampamba M., Maillot C., Million M., Tachn Y. Peripheral CRF activates myenteric neurons in the proximal colon through CRF(l) receptor in conscious rats // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. -2002. V. 282. - № 5. - G857-65.

422. Mihara S., Katayama Y., Nishi S. Slow postsynaptic potentials in neurones of submucous plexus of guinea-pig caecum and their mimicry by noradrenaline and various peptides // Neuroscience. 1985. - V. 16.-№4.-P. 1057-1068.

423. Mikkelsen J.D., Jensen J.B., Engelbrecht T., Mork A. D-fenfluramine activates rat oxytocinergic and vasopressinergic neurons through different mechanisms // Brain Res. 1999. - V. 851. -№ 1-2. - P. 247251.

424. Miller T.R., Bianchi B.R., Witte D.G., Lin C.W. Peripheral cholecystokinin type A receptors mediate oxytocin secretion in vivo // Regul. Pept. 1993. - V. 43. - №. 1-2. - P. 107-112.

425. Mitchell A.J. The role of corticotropin releasing factor in depressive illness: a critical review // Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. -V. 22. -№. 5. - P. 635-651.

426. Mitchell S.N., Sharrott A., Cooper J., Greenslade R.G. Ventral subiculum administration of the somatostatin receptor agonist MK-678 increases dopamine levels in the nucleus accumbens // Eur. J. Pharmacol. 2000. - V. 395. - № 1. - P. 43-46.

427. Miyamoto A., Bruckmann A., von Lutzovv H., Schams D. Multiple effects of neuropeptide Y, substance P and vasoactive intestinal polypeptide on progesterone and oxytocin release from bovine corpus luteum in vitro. 1993. -V. 138. -№. 3. - P. 451-458.

428. Molchan S.E., Mellow A.M., Lawlor B.A., Weingartner H.J., Cohen R.M., Cohen M.R., Sunderland T. TRH attenuates scopolatnine-induced memory impairment in humans // Psychopharmacology. 1990. -V. 100.-№. l.-P. 84-89.

429. Moos F, Richard P. Excitatory effect of dopamine on oxytocin and vasopressin reflex releases in the rat // Brain Res. 1982. -V. 241. -№. 2. - P. 249-260.

430. Mora S., Diaz-Veliz G. Luteinizing-hormone-releasing hormone modifies retention of passive and activeavoidance responses in rats // Psychopharmacology. 1985. - V. 85. - №. 3. - P. 315-318.

431. Moratalla R., Sanchez-Franco F., Del Rio J. Long-term hyperalgesia in rats induced by neonataladministration of vasopressin antiserum // Life Sci. 1986. - V. 38. -№. 2. - P. 109-115.

432. Mori M., Tsushima H., Matsuda T. Substance P injected into the hypothalamic supraoptic nucleus causesantidiuresis through the release of arginine-vasopressin in water-loaded and ethanol-anesthetized rats //

433. Jpn. J. Pharmacol. 1993. - V. 62. - №. 1. - P. 49-56.

434. Moroni F., Cheney D.L., Costa E. Inhibition of acetylcholine turnover in rat hippocampus by intraseptal injections of beta-endorphin and morphine //Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1997. -V. 299. -№. 2.-P. 149-153.

435. Morris M.J., Hastings J.A., Pavia J.M. Central interactions between noradrenaline and neuropeptide Y in the rat: implications for blood pressure control // Clin. Exp. Hypertens. 1997. - V. 19. - №. 5-6. - P. 619-630.

436. Morris Y.A., Crews D. The effects of exogenous neuropeptide Y on feeding and sexual behavior in the red-sided garter snake (Thamnophis sirtalis parietalis) // Brain Res. 1990. - V. 530. - №. 2. - P. 339341.

437. Munoz-Acedo G., Arilla E. Modulation by 5-hydroxytryptamine of the somatostatin receptor-effector system and somatostatin levels in rat brain // Brain Res. Mol. Brain Res. 1996. - V. 37. - №. 1-2. - P. 259-266.

438. Munoz-Acedo G., Rodriguez-Martin E., Puebla L., Arilla E. 5-hydroxytryptamine decreases somatostatin receptors and somatostatin-responsive adenylyl cyclase in rat pancreatic acinar membranes // Life Sci. -1997b. V. 60. - №. 22. - P. 1965-1976.

439. Murakami M., Suzuki H., Nakamoto H., Kageyama Y., Naitoh M., Sakamaki Y., Saruta T. Calcitonin gene-related peptide modulates adrenal hormones in conscious dogs 11 Acta Endocrinol. (Copenh). 1991. -V. 124.-№.3.-P. 346-352.

440. Murtra P., Sheasby A.M., Hunt S.P., De Felipe C. Rewarding effects of opiates are absent in mice lacking the receptor for substance P // Nature. 2000. - V. 405. - №. 6783. - P. 180-183

441. Nagai Y., Narumi S., Miyamoto M., Shima T., Saji Y., Nagawa Y. A TRH analog (DN-1417). Effects on the levels of monoamines and the metabolites in the various brain regions in rats // Nippon Yakurigaku Zasshi. 1985. - V. 85. - №. 4. - P. 209-220.

442. Nakata A., Saito H., Nishiyama N. Facilitatory role of somatostatin via muscarinic cholinergic system in the generation of long-term potentiation in the rat dentate gyrus in vivo // Brain Res. 1996. - V. 723. -№. 1-2.-P. 135-140.

443. Nakazi M., Bauer U., Nickel T., Kathmann M., Schlicker E. Inhibition of serotonin release in the mouse brain via presynaptic cannabinoid CB1 receptors // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. -2000. V. 361. - №. 1. - P. 19-24.

444. Negro-Vilar A., Ojeda S.R., Arimura A., McCann S.M. Dopamine and norepinephrine stimulate somatostatin release by median eminence fragments in vitro // Life Sci. 1978. - V. 23. - №. 14. - P. 1493-1497.

445. Nemeroff C.B. The role of corticotropin-releasing factor in the pathogenesis of major depression // Pharmacopsychiatry. 1988. - V. 21. -№. 2. - P. 76-82.

446. Nemeroff C.B., Owens M.J. Pharmacologic differences among the SSRIs: focus on monoamine transporters and the HPA axis // CNS Spectr. 2004. - V. 9. - №. 6. - P. 23-31.

447. Nishimura T., Akasu T. Galanin causes presynaptic inhibition of cholinergic transmission in rabbit parasympathetic ganglia // Kurume Med. J. 1995. - V. 42. - №. 1. - P. 45-48.

448. Nishino S., Mignot E., Benson K.L., Zarcone V.P.Jr. Cerebrospinal fluid prostaglandins and corticotropin-releasing factor in schizophrenics and controls: relationship to sleep architecture // Psychiatry Res. 1998. -V. 78.-№.3.-P. 141-150.

449. Noble F., Derrien M., Roques B.P. Modulation of opioid antinociception by CCK at the supraspinal level: evidence of regulatory mechanisms between CCK and enkephalin systems in the control of pain // Br. J. Pharmacol.- 1993.-V. 109.-№. 4.-P. 1064-1070.

450. Nussdorfer G.G., Malendowicz L.K. Role of VIP, PACAP, and related peptides in the regulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis // Peptides. 1998a. - V. 19. - №. 8. - P.1443-1467.

451. Nussdorfer G.G., Malendowicz L.K. Role of tachykinins in the regulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis // Peptides. 1998b. - V. 19. - №. 5. - P. 949-968.

452. Oaknin S, Troiani ME, Webb SM, Reiter RJ. Influence of delta-sleep inducing peptide on melatonin synthesis in the rat pineal gland//Neurosci. Lett. 1986. - V. 70.-№. l.-P. 127-131.

453. Oaknin S., Vaughan M.K., Troiani M.E., Vaughan G.M., Reiter R.J. Injections of alpha-melanocyte stimulating hormone affect pineal serotonin, melatonin and N-acetyltransferase activity // Comp. Biochem. Physiol. C. 1987. -V. 86. -№. l.-P. 23-26.

454. Obuchowicz E., Turchan J. Clozapine decreases neuropeptide Y-like immunoreactivity and neuropeptide Y mRNA levels in rat nucleus accumbens // Eur. Neuropsychopharmacol. 1999. - V. 9. - №. 4. - P. 329-335.

455. Oehme P., Hecht K., Faulhaber H.D., Nieber K., Roske I., Rathsack R. Relationship of substance P to catecholamines, stress, and hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987. - V. 10. - Suppl. 12. - S. 109-111.

456. Oehme P., Hilse H., Gorne R.C., Hecht K. Influence of substance P on nociception and stress // Pharmazie. 1985. - V. 40. - №. 8. - P. 568-570.

457. Oehme P., Hilse H., Morgenstern E., Gores E. Substance P: does it produce analgesia or hyperalgesia // Science. 1980. - V. 208. - №. 4441. - P. 305-307.

458. Ogren S.O., Schott P.A., Kehr J., Yoshitake T., Misane I., Mannstrom P., Sandin J. Modulation of acetylcholine and serotonin transmission by galanin. Relationship to spatial and aversive learning // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. - V. 863. - P. 342-363.

459. Ogren S.O., Pramanik A., Land T., Langel U. Differential effects of the putative galanin receptor antagonists M15 and M35 on striatal acetylcholine release// Eur. J. Pharmacol. 1993. -V. 242. -№. 1. - P. 59-64.

460. Ohhashi T., Jacobowitz D.M. Effect of calcitonin gene-related peptide on the neuroeffector mechanism of sympathetic nerve terminals in rat vas deferens // Peptides. 1985. - V. 6. - №. 5. - P. 987-991.

461. Ohkubo T., Shibata M., Takahashi H., Naruse S. Naloxone prevents the analgesic action of alpha-MSH in mice // Experientia. 1985. - V. 41. - №. 5. - P. 627-628

462. Oishi M., Inagaki C., Fujiwara M, Takaori S., Yajima H., Akazawa Y. Possible mechanisms of the triphasic effects of neurotensin on the rat blood pressure //Jpn. J. Pharmacol. 1981. - V. 31. -№. 6. - P. 1043-1049.

463. Okada M. Effects of a new thyrotropin releasing hormone analogue, YM-14673, on the in vivo release of acetylcholine as measured by intracerebral dialysis in rats // J. Neurochem. 1991. - V. 56. - №. 5. - P. 1544-1547.

464. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. Endogenous opiates: 1985 // Peptides. 1986. - V. 7. - P. 907-933.

465. Onaka T., Ikeda K., Yamashita T., Honda K. Facilitative role of endogenous oxytocin in noradrenaline release in the rat supraoptic nucleus // Eur. J. Neurosci. 2003. - V. 18. - №. 11. - P. 3018-3026.

466. Ono H., Ono S.S., Fukuda H. 5-HT receptor-mediated regulation of thyrotropin-releasing hormone release in rat spinal cord // Eur. J. Pharmacol. 1991. - V. 203. -№. 2. - P. 283-285.

467. Opp M., Obal F., Jr, Krueger J.M. Corticotropin-releasing factor attenuates interleukin 1-induced sleep and fever in rabbits // Am. J. Physiol. 1989. - V. 257 (3 Pt 2). - R528-535.

468. Opp M.R., Obal F. Jr., Krueger J.M. Effects of alpha-MSH on sleep, behavior, and brain temperature: interactions with IL 1 // Am. J. Physiol. 1988. - V. 255 (6 Pt 2). - R914-922.

469. Oron L., Same Y., Michaelson D.M. Effect of opioid peptides on electrically evoked acetylcholine release from Torpedo electromotor neurons //Neurosci. Lett. 1991. —V. 125. -№. 2. - P. 231-234.

470. Osadchii O., Woodwiss A., Deftereos D., Norton G. Neurotensin-induced myocardial noradrenergic effects in spontaneously hypertensive rats // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006. - V. 47. - №. 2. - P. 221227.

471. Otori Y., Cagampang F.A., Yamazaki S., Inouye S.T., Mano T., Tano Y. Circadian rhythm of neuropeptide Y-like immunoreactivity in the iris-ciliary body of the rat // Curr. Eye Res. 1993. - V. 12. -№. 9.-P. 803-807.

472. Parker S.L., Crowley W.R. Central stimulation of oxytocin release in the lactating rat: interaction of neuropeptide Y with alpha-1-adrenergic mechanisms // Endocrinology. 1993. - V. 132. - №. 2. - P. 658-666.

473. Passarelli F., Costa T. Mu and delta opioid receptors inhibit serotonin release in rat hippocampus // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. - V. 248. - №. 1. - P. 299-305.

474. Pedersen C.A., Caldwell J.D., Walker C., Ayers G., Mason G.A. Oxytocin activates the postpartum onset of rat maternal behavior in the ventral tegmental and medial preoptic areas // Behav. Neurosci. 1994. -V. 108.-№. 6.-P. 1163—1171.

475. Pelleymounter M.A., Schlesinger K., Wehner J., Hall M.E., Stewart J.M. Nigral 5-HT and substance P-induced enhancement of passive avoidance retention // Behav. Brain Res. 1988. - V. 29. - №. 1-2. - P. 159-172.

476. Pham I., Sediame S., Maistre G., Roudot-thoraval F., Chabrier P.E., Carayon A., Adnot S. Renal and vascular effects of C-type and atrial natriuretic peptides in humans // Am. J. Physiol. 1997. - V. 273 (4 Pt 2) -R1457-1464.

477. Plecas B., Ugresic N., Hristic M., Popovic A., Jovovic D. The response of rat adrenal medulla to oxytocin //Arch. Int. Physiol. Biochim.- 1989,-V. 97.-№. 3.-P. 303-308.

478. Plotsky P.M., Bruhn T.O., Otto S. Central modulation of immunoreactive arginine vasopressin and oxytocin secretion into the hypophysial-portal circulation by corticotropin-releasing factor // Endocrinology. 1985. - V. 116. - №. 4. - P. 1669-1671.

479. Prieto D., Simonsen U., Nyborg N.C. Regional involvment of an endothelium-derived contractile factor in the vasoactive actions of neuropeptide Y in bovine isolated retinal arteries // Br. J. Pharmacol. 1995. -V. 116. - №. 6. - P. 2729-2737.

480. Prosperini E., Rizzi M., Fumagalli F., Tarizzo G., Samanin R., Bendotti C. Acute and chronic treatments with citalopram lower somatostatin levels in rat brain striatum through different mechanisms // J. Neurochem. 1997. - V. 69. - №. 1. - P. 206-213.

481. Przegalinski E., Jaworska L., Konarska R., Golembiowska K. The role of dopamine in regulation of thyrotropin-releasing hormone in the striatum and nucleus accumbens of the rat //Neuropeptides. 1991'. -V. 19. -№. 3. - P. 189-195.

482. Pucilowski O., Plaznik A., Kostowski W. MIF-I facilitates passive avoidance retention // Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1982. - V. 34.-№. 1-3.-P. 107-113.

483. Rada P., Mark G.P., Hoebel B.G. Galanin in the hypothalamus raises dopamine and lowers acetylcholine release in the nucleus accumbens: a possible mechanism for hypothalamic initiation of feeding behavior // Brain Res. 1998. - V. 798. - №. 1-2. - P. 1-6.

484. Rainero I, Valfre W, Savi L, Ferrero M, Del Rizzo P, Limone P, Isaia GC, Gianotti L, Polio A, Verde R, Benedetti F, Pinessi L. Decreased sensitivity of 5-HT1D receptors in chronic tension-type headache // Headache. 2002. - V. 42. - №. 8. - P. 709-714.

485. Rakovska A., Giovannini M.G., Delia Corte L., Kalfm R., Bianchi L., Pepeu G. Neurotensin modulation of acetylcholine and GABA release from the rat hippocampus: an in vivo microdialysis study // Neurochem. Int. 1998. - V. 33. - №. 4. - P. 335-340.

486. Rakovska A., Javitt D., Raichev P., Ang R., Balla A., Aspromonte J., Vizi S. Physiological release of striatal acetylcholine (in vivo): effect of somatostatin on dopaminergic-cholinergic interaction // Brain Res. Bull.-2003.-V. 61.- №. 5. P. 529-536.

487. Razani PI., Diaz-Cabiale Z., Fuxe K., Ogren S.O. Intraventricular galanin produces a time-dependent modulation of 5-HT1A receptors in the dorsal raphe of the rat //Neuroreport. 2000. - V. 11. - №. 18. -P. 3943-3948.

488. Redgate E.S., Deupree J.D., Axelrod J. Interaction of neuropeptides and biogenic amines on cyclic adenosine monophosphate accumulation in hypothalamic nuclei // Brain Res. 1986. - V. 365. - №. 1. -P. 61-69.

489. Reimann W., Schneider F. Galanin receptor activation attenuates norepinephrine release from rat spinal cord slices // Life Sci. 1993. - V. 52. - №. 22. - PL251-PL254.

490. Renoldi G., Invernizzi R.W. Blockade of tachykinin NK1 receptors attenuates stress-induced rise of extracellular noradrenaline and dopamine in the rat and gerbil medial prefrontal cortex // J. Neurosci. Res. -2006.-V. 84,- №. 5.-P. 961-968.

491. Rettig R., Geist R., Sauer U., Rohmeiss P., Unger T. Central effects of somatostatin: pressor response, AVP release, and sympathoinhibition // Am. J. Physiol. 1989. - V. 257(3 Pt 2). - R588-594.

492. Reum T., Schafer U., Marsden C.A. Cholecystokinin increases extracellular dopamine overflow in the anterior nucleus accumbens via CCK(B) receptors in the VTA assessed by in vivo voltammetry // Neuropeptides.- 1997.-V. 31.- №. l.-P. 82-88.

493. Rex A., Marsden C.A., Fink H. Cortical 5-HT-CCK interactions and anxiety-related behaviour of guinea-pigs: a microdialysis study //Neurosci. Lett. 1997. -V. 228. -№ 2. - P. 79-82.

494. Robinson J.K., Crawley J.N. The role of galanin in cholinergically-mediated memory processes // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1993. -V. 17. -№. l.-P. 71-85.

495. Robinson J.K., Zocchi A., Pert A., Crawley J.N. Galanin microinjected into the medial septum inhibits scopolamine-induced acetylcholine overflow in the rat ventral hippocampus // Brain Res. 1996. - V. 709.-№ l.-P. 81-87.

496. Rocheville M., Lange D.C., Kumar U., Patel S.C., Patel R.C., Patel Y.C. Receptors for dopamine and somatostatin: formation of hetero-oligomers with enhanced functional activity // Science. 2000. - V. 288.-№5463.-P. 154-157.

497. Rohner-Jeanrenaud F., Jeanrenaud B. Central nervous system and body weight regulation // Ann. Endocrinology. 1997,- V. 58. -№.2. -P. 137-142.

498. Rompre P.P. Psychostimulant-like effect of central microinjection of neurotensin on brain stimulation reward//Peptides.- 1995.-V. 16.-№. 8.-P. 1417-1420.

499. Rompre P.P., Gratton A. Mesencephalic microinjections of neurotensin^ 1-13) and its C-terminal fragment, neurotensin-(8-13), potentiate brain stimulation reward// Brain Res. 1993. - V. 616. -№. 1-2. -P. 154-162.

500. Saito H., Matsumoto M., Togashi H., Yoshioka M. Functional interaction between serotonin and other neuronal systems: focus on in vivo microdialysis studies // Jpn. J. Pharmacol. 1996. - V. 70. - №. 3. - P. 203-205.

501. Saiz Ruiz J., Carrasco Perera J.L., Hernanz A. Plasma neuropeptides in affective and anxiety disorders // Arch. Neurobiol.-1992,-V. 55.-№. l.-P. 1-5.

502. Salom S., Font C., Martinez-Garcia F. Seasonal sexually dimorphic distribution of neuropeptide Y-like immunoreactive neurons in the forebrain of the lizard Podarcis hispanica// J. Chem. Neuroanat. 1994. -V. 7. - №. 4.-P. 217-225.

503. Saudou F., Hen R. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes: Molecular and functional diversity // Adv. in Pharmacol. 1994. - V. 30. - P. 327-379.

504. Savci V., Goktalay G., Ulus I.H. Intracerebroventricular choline increases plasma vasopressin and augments plasma vasopressin response to osmotic stimulation and hemorrhage // Brain Res. 2002. - V. 942.-№. 1-2.-P. 58-70.

505. Sawa T., Mameya S., Yoshimura M., Itsuno M., Makiyama K., Niwa M., Taniyama K. Differential mechanism of peptide YY and neuropeptide Y in inhibiting motility of guinea-pig colon // Eur. J. Pharmacol. 1995. - V. 276. -№. 3. - P. 223-230.

506. Saydoff J.A., Rittenhouse P.A., Carnes M., Armstrong J., Van De Kar L.D., Brownfield M.S. Neuroendocrine and cardiovascular effects of serotonin: selective role of brain angiotensin on vasopressin //Am. J. Physiol. 1996. -V. 270 (3 Pt 1). - E513-521.

507. Schflfer J., Baumeister H., Lorenz A., Meyerhof W. Localization of somatostatin receptor subtype mRNA in the rat gastrointestinal tract and regulation of SSTR1 gene expression // Z. Ernahrungswiss. 1998. -V. 37.-Suppl l.-P. 75-79.

508. Schafer M., Carter L., Stein C. Interleukin 1 beta and corticotropin-releasing factor inhibit pain by releasing opioids from immune cells in inflamed tissue // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994. V. 91. -№. 10.-P. 4219-4223.

509. Schaller G., Schmidt A., Pleiner J., Woloszczuk W., Wolzt M., Luger A. Plasma ghrelin concentrations are not regulated by glucose or insulin: a double-blind, placebo-controlled crossover clamp study // Diabetes. 2003. - V. 52. - №. 1. - P. 16-20.

510. Schick R.R., Harty G.J., Yaksh T.L., Go V.L. Sites in the brain at which cholecystokinin octapeptide (CCK-8) acts to suppress feeding in rats: a mapping study // Neuropharmacology. 1990. - V. 29 - №. 2. -P. 109-118.

511. Schoffelmeer A.N., Warden G., Hogenboom F., Mulder A.H. Beta-endorphin: a highly selective endogenous opioid agonist for presynaptic mu opioid receptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. - V. 258.-№. l.-P. 237-242.

512. Schwarzer C., Kofler N., Sperk G. Up-regulation of neuropeptide Y-Y2 receptors in an animal model of temporal lobe epilepsy//Mol. Pharmacol.- 1998.-V. 53.-№. l.-P. 6-13.

513. Schwarzer C., Williamson J.M., Lothman E.W., Vezzani A., Sperk G. Somatostatin, neuropeptide Y, neurokinin B and cholecystokinin immunoreactivity in two chronic models of temporal lobe epilepsy // Neuroscience. 1995. -V. 69. -№. 3. - P.831-845.

514. Scimonelli T., Medina F., Wilson C., Celis M.E. Interaction of alpha-melanotropin (alpha-MSH) and noradrenaline in the median eminence in the control of female sexual behavior // Peptides. 2000. - V. 21. -№. 2.-P. 219-223.

515. Shalyapina V.G., Rakitskaya V.V., Rodionov G.G. Involvement of dopaminergic processes in the striatum during the effects of corticoliberin on the behavior of active and passive rats //Neurosci. Behav. Physiol. -2003. V.33. -№. 6. - P. 629-633.

516. Sheikh S.P., Neuropeptide Y and peptide YY: major modulators of gastrointestinal blood flow and function // Am. J. Physiol. 1991. - V. 261 (5 Pt 1). - G701-715.

517. Shen E., Sun X. Endogenous acetylcholine-induced Fos expression in magnocellular neurosecretory neurons in the supraoptic nucleus of the rat hypothalamus //Neurosci. Lett. 1995. - V. 195. - №. 3. - P. 191-194.

518. Sher L. The placebo effect on mood and behavior: possible role of opioid and dopamine modulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal system // Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd. 2003. - V. 10. — №. 2.-P. 61-68.

519. Shi Z.X., Xu W., Selmanoff M.K., Wilber J.F. Serotonin (5-HT) stimulates thyrotropin-releasing hormone (TRH) gene transcription in rat embryonic cardiomyocytes // Endocrine. 1997. - V. 6. - №. 2. - P. 153158.

520. Shilling P.D., Melendez G., Priebe K., Richelson E., Feifel D. Neurotensin agonists block the prepulse inhibition deficits produced by a 5-HT2A and an alphal agonist // Psychopharmacology (Berl). 2004. -V. 175.-№. 3.-P. 353-359.

521. Shinohara K., Inouye S.T. Circadian variations of neuropeptide Y-like immunoreactivity in the rat pineal gland // Neuroreport. 1994. - V. 5. - №. 10. - P. 1262-1264.

522. Shinozuka K., Shimoura K., Hattori K. Effects of thyrotropin-releasing hormone and its analogue, NS-3, on blood pressure, heart rate, and serum catecholamine levels in rats // Gen. Pharmacol. 1997. - V. 28. -№2.-P. 209-214.

523. Shioda S., Yada T., Muroya S., Takigawa M., Nakai Y. Nicotine increases cytosolic Ca2+ in vasopressin neurons // Neurosci Res. 1997. - V. 29. - № 4. - P. 311 -318.

524. Shirayama Y., Mitsushio H., Takashima M., Ichikawa H., Takahashi K. Reduction of substance P after chronic antidepressants treatment in the striatum, substantia nigra and amygdala of the rat // Brain Res. -1996. V. 739. - № 1-2. - P. 70-78.

525. Shlik J., Koszycki D., Bradwejn J. Decrease in short-term memory function induced by CCK-4 in healthy volunteers // Peptides. 1998. - V. 19. - №. 6. - P. 969-975.

526. Signs S.A., Liu B., Wolford J., Carrillo A.J. Serotonergic involvement in the regulation of prolactin and vasoactive intestinal peptide mRNA expression in the rat anterior pituitary // Mol. Cell. Endocrinol. -1994. -V. 105. -№ 2. P. 183-191.

527. Silva M.R., Bernardi M.M., Felicio L.F. Effects of dopamine receptor antagonists on ongoing maternal behavior in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 2001. - V. 68. - № 3. - P. 461 -468.

528. Singhal R.L., Rastogi R.B. MIF-1: effects on norepinephrine, dopamine and serotonin metabolism in certain discrete brain regions // Pharmacol. Biochem. Behav. 1982. -V. 16. -№. 2. - P. 229-233

529. Sirinathsinghji D.J. Inhibitory influence of corticotropin releasing factor on components of sexual behaviour in the male rat // Brain Res. 1987. - V. 407. - № 1. - P. 185-190.

530. Sirotkin A.V., Nitray J. Effects of prolactin on estrogen, cAMP and oxytocin secretion by porcine granulosa cells in vitro // Reprod. Nutr. Dev. 1994. - V. 34. - №. 2. - P. 141-148.

531. Sirotkin A.V., Nitray J., Nikolajev S.V., Burov S.V. The action of LH-releasing hormone and five analogues on oestradiol, oxytocin and vasopressin secretion by bovine granulosa cells in culture // J. Endocrinol. 1993.-V. 136. -№. 3.-P. 491-496.

532. Sivam S.P. Influence of monoamine oxidase inhibitors on striatonigral dynorphin system: a study with deprenyl and clorgyline // Neuropeptides. 1993. - V. 25. - № 1. - P. 35-45.

533. Smilowska M., Bajkowska M. Activation of metabotropic glutamate receptors increases neuropeptide Y expression in the rat hippocampus. Immunohistochemical studies // Pol. J. Pharmacol. 1997. - V. 49. -№. 5. - P. 357-362.

534. Smilowska M., Bajkowska M, Heilig M, Obuchowicz E, Turchan J, Maj M, Przewlocki R. Effect of 6-hydroxydopamine on neuropeptide Y and corticotropin-releasing factor expression in rat amygdale // Neuroscience. 1999. -V. 94. -№.4. - P. 1125-1132.

535. Smith-White M., Moriarty M.J., Potter E.K. A comparison of actions of neuropeptide Y (NPY) agonists and antagonists at NPY Y1 and Y2 receptors in anaesthetized rats //Neuropeptides. 1998. -V. 32. -№. 2.-P. 109-118.

536. Smith-White M.A., lismaa T.P., Potter E.K. Galanin and neuropeptide Y reduce cholinergic transmission in the heart of the anaesthetised mouse // Br. J. Pharmacol. -2003. V. 140. -№ 1. - P. 170-178.

537. Smyth L., Bobalova J., Ward S.M., Mutafova-Yambolieva V.N. Neuropeptide Y is a cotransmitter with norepinephrine in guinea pig inferior mesenteric vein // Peptides. 2000. - V. 21. - № 6. - P. 835-843.

538. Sodersten P., De Vries G.J., Buijs R.M., Melin P. A daily rhythm in behavioral vasopressin sensitivity and brain vasopressin concentrations //Neurosci. Lett. 1985. - V. 58. -№ 1. - P. 37-41.

539. Sodersten P., Henning M., Melin P., Ludin S. Vasopressin alters female sexual behaviour by acting on the brain independently of alterations in blood pressure //Nature. 1983. - V. 301. -№ 5901. - P. 608-610.

540. Soliman K.F., Mash D.C., Walker C.A. The effect of altered 5-hydroxytryptamine levels on beta-endorphin content in rat brain // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1986. - V. 182. -№ 2. - P. 187-193.

541. Solti M, Bartfai T. Tachykinin regulation of serotonin release: enhancement of 3H.serotonin release from rat cerebral cortex by neuromedin K and substance P acting at distinct receptor sites // Brain Res. 1987. -V. 401. -№ 2. - P. 377-380.

542. Soudah H.C., Lu Y., Hasler W.L., Owyang C. Cholecystokinin at physiological levels evokes pancreatic enzyme secretion via a cholinergic pathway//Am. J. Physiol. 1992. -V. 263 (1 Pt 1). - G102-107.

543. Spanagel R., Weiss F. The dopamine hypothesis of reward: past and current status // TINS. 1999. - V. 22.-№ 11.-P. 521-527.

544. Starcevic V., Milosevic V., Brkic B., Severs W.B. Effects of centrally applied somatostatin on pituitary adrenocorticotropes in female rats // Pharmacology. 2000. - V. 60. - №. 4. - P. 203-207.

545. Staubli U., Huston J.P. Central action of substance P: possible role in reward 11 Behav Neural Biol. -1985.-V. 43. №. l.-P. 100-108.

546. Steardo L., Iovino M. Vasopressin release after enhanced serotonergic transmission is not due to activation of the peripheral renin-angiotensin system // Brain Res. 1986. - V. 382. -№. 1. - P. 145-148.

547. Steckelings U., Lebrun C., Qadri F., Veltmar A., Unger T. Role of brain angiotensin in cardiovascular regulation // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. - V. 19. - Suppl. 6. - S. 72-79.

548. Stefos T., Sotiriadis A., Tsirkas P., Messinis I., Lolis D. Maternal prolactin secretion during labor. The role of dopamine // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001. - V. 80. - №. 1. - P. 34-38.

549. Steiger A., Antonijevic I. A., Bohlhalter S., Frieboes R.M., Friess E., Murck H. Effects of hormones on sleep//Horm. Res. 1998. -V. 49. -№. 3-4. - P. 125-130.

550. Steiger A., Holsboer F. Neuropeptides and human sleep // Sleep. 1997. - V. 20. - №. 11. - P. 10381052.

551. Stein L., Belluzzi J.D. Brain endorphins: possible role in reward and memory formation // Fed. Proc. -1979. V. 38. - №. 11. - P. 2468-2472.

552. Stephens R.L., Tache Y. Intracisternal injection of a TRH analogue stimulates gastric luminal serotonin release in rats // Am. J. Physiol. 1989. -V. 256(2 Pt 1). G377-383.

553. Strohle A., Holsboer F., Rupprecht R. Increased ACTH concentrations associated with cholecystokinin tetrapeptide-induced panic attacks in patients with panic disorder //Neuropsychopharmacology. 2000. -V. 22. -№. 3. - P. 251-256.

554. Stwertka S.A., Vincent G.P., Gamzu E.R., MacNeil D.A., Verderese A.G. TRH protection against memory retieval deficits is independent of endocrine effects // Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. - V. 41. - №. l.-P. 145-152.

555. Sueldo C.E., Duda M., Kletzky O.A. Influence of sequential doses of 5-hydroxytryptophan on prolactin release // Am. J. Obstet. Gynecol. 1986. - V. 154. - №. 2. - P. 424-427.

556. Sullivan G.M., Coplan J.D., Kent J.M., Gorman J.M. The noradrenergic system in pathological anxiety: a focus on panic with relevance to generalized anxiety and phobias // Biol. Psychiatry. 1999. - V. 46. -№. 9.-P. 1205-1218.

557. Sun Y.G., Gu X.L., Lundeberg T., Yu L.C. An antinociceptive role of galanin in the arcuate nucleus of hypothalamus in intact rats and rats with inflammation // Pain. 2003. - V. 106. - №. 1-2. - P. 143-150.

558. Sung C.P., Arleth A.J., Feuerstein G.Z. Neuropeptide Y upregulates the adhesiveness of human endothelial cells for leukocytes//Circ. Res. 1991.- V. 68.-№. 1.-P. 314-318.

559. Svedmyr N., Andersson R., Bergh N.P., Malmberg R. Relaxing effect of ACTH on human bronchial muscle in vitro // Scand. J. Respir. Dis. 1970. - V. 51.-№. 3.-P. 171-176.

560. Szabo B., Hedler L., Ensinger H., Starke K. Opioid peptides decrease noradrenaline release and blood pressure in the rabbit at peripheral receptors // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1986. - V. 332.-№ l.-P. 50-56.

561. Szafarczyk A., Malaval F., Laurent A., Gibaud R., Assenmacher I. Further evidence for a central stimulatory action of catecholamines on adrenocorticotropin release in the rat // Endocrinology. 1987. -V. 121.-№3.-P. 883-892.

562. Szczepanska-Sadowska E. Interaction of vasopressin and of the atrial natriuretic peptide in blood pressure control // Acta Physiol. Scand. Suppl. 1989. - V. 583. - P. 79-87.

563. Tack J., Coulie B., Wilmer A., Peeters T., Janssens J. Actions of the 5-hydroxytryptamine 1 receptor agonist sumatriptan on interdigestive gastrointestinal motility in man // Gut. 1998. - V. 42. -№ 1. - P. 36-41.

564. Takahashi T., Ichinose M., Yamauchi H., Miura M., Nakajima J., Ishikawa J., Inoue H., Takishima T., Shirato K. Neuropeptide Y inhibits neurogenic inflammation in guinea pig airways // J. Appl. Physiol. -1993.-V. 75. №. l.-P. 103-107.

565. Takashima A., Maeda Y., Itoli S. Influence of chronic intracerebroventricular infusion of vasoactive intestinal peptide (VIP) on memory processes in Morris water pool test in the rat // Peptides. 1993. - V. 14. - №. 5. P. - 1073-1078.

566. Takeshige C., Tsuchiya M., Zhao W., Guo S. Analgesia produced by pituitary ACTH and dopaminergic transmission in the arcuate // Brain Res. Bull. 1991. - V. 26. -№. 5. - P. 779-788.

567. Tallroth G., Ryding E., Ekman R., Agardh C.D. The response of regulatory peptides to moderate hypoglycaemia of short duration in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus and in normal man // Diabetes Res. 1992. -V. 20. -№ 3. - P. 73-85.

568. Tam E.K., Franconi G.M., Nadel J.A., Caughey G.H. Protease inhibitors potentiate smooth muscle relaxation induced by vasoactive intestinal peptide in isolated human bronchi // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1990. - V. 2. - №. 5. - P. 449-452.

569. Tanaka J., Kariya K., Nomura M. Angiotensin II reduces serotonin release in the rat subfornical organ area// Peptides. 2003. V. 24. -№ 6. - P. 881-887.

570. Tao R., Auerbach S.B. Opioid rcceptor subtypes differentially modulate serotonin efflux in the ratcentral nervous system //J. Pharmacol. Exp. Ther. -2002. -V. 303. -№ 2. P. 549-556.

571. Tarjan E., Denton D.A., Weisinger R.S. Atrial natriuretic peptide inhibits water and sodium intake in rabbits // Regul. Pept. 1988. - V. 23. -№. 1. - P. 63-75.

572. Taylor C.C., Wu D., Soong Y., Yee J.S., Szeto H.H. Dynorphin Al-13 stimulates ovine fetal pituitary-adrenal function through a novel nonopioid mechanism // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - V. 280. - №. 1.-P. 416-421.

573. Taylor T., Dluhy R.G., Williams G.H. Beta-endorphin suppresses adrenocorticotropin and Cortisol levels in normal human subjects // J Clin Endocrinol Metab. 1983. - V. 57. - №. 3. - P. 592-596.

574. Tejedor-Real P., Mico J.A., Maldonado R., Roques B.P., Gibert-Rahola J. Implication of endogenous opioid system in the learned helplessness model of depression // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. -V. 52. - №. l.-P. 145-152.

575. Tekes K., Hantos M., Csaba G. Single neonatal treatment with beta-endorphin (hormonal imprinting) extremely enhances nocistatin level of cerebrospinal fluid in adult rats II Life Sci. 2004. - V. 74. - № 16. -P. 1993-1997.

576. Terasavva E. Steroid modulation of pulsatile LHRH release in the rhesus monkey // Horm. Behav. 1994. -V. 28.-№. 4.-P. 406-416.

577. Tian P.S., Ingram C.D. Evidence for independent hypertensive effects of oxytocin and vasopressin in the rat dorsal vagal complex // Neurosci. Res. 1997. - V. 27. - № 3. - P. 285-288.

578. Todorovic C., Radulovic J., Jahn O., Radulovic M., Sherrin T., Hippel C., Spiess J. Differential activation of CRF receptor subtypes removes stress-induced memory deficit and anxiety // Eur. J. Neurosci. 2007. - V. 25. - № 11. - P. 3385-3397.

579. Tomaz C., Nogueria P.J. Facilitation of memory by peripheral administration of substance P // Behav. Brain. Res. 1997. - V. 83. — №. 1-2.-P. 143-145.

580. Torner L., Toschi N., Nava G., Clapp C., Neumann I.D. Increased hypothalamic expression of prolactin in lactation: involvement in behavioural and neuroendocrine stress responses // Eur. J. Neurosci. 2002. - V. 15. -№. 8.-P. 1381-1389.

581. Torocsik A., Rakovska A., Gores T., Vizi E.S. Effect of neurotensin and immunneutralization with anti-neurotensin-serum on dopaminergic-cholinergic interaction in the striatum // Brain Res. 1993. - V. 612. -№. 1-2.-P. 306-312.

582. Toth M., Ruskoaho H., Lang R.E. Regulation of atrial natriuretic peptide secretion // J. Hypertens. Suppl. 1986. - V. 4. - №. 6. - S53 8-541.

583. Tracey D.J., Romm M.A., Yao N.N. Peripheral hyperalgesia in experimental neuropathy: exacerbation by neuropeptide Y // Brain Res. 1995. - V. 669. - №. 2. - P. 245-254. ■

584. Tsuda K., Shima H., Lira M., Takeda J., Kimura K., Nishio I., Masuyama Y. Role of substance P and neurotensin in the regulation of neurosecretion and vascular responsiveness in hypertension // J. Hypertens. Suppl. 1988.-V. 6.-№4. -S539-541.

585. Tsuda K., Tsuda S., Nishio I., Masuyama Y., Goldstein M. Effects of galanin on dopamine release in the central nervous system of normotensive and spontaneously hypertensive rats // Am. J. Hypertens. 1998. -V. ll.-№ 12.-P. 1475-1479.

586. Tsuda M., Suzuki T., Misawa M., Nagase H. Involvement of the opioid system in the anxiolytic effect of diazepam in mice // Eur. J. Pharmacol. 1996. -V. 307. -№. 1. - P. 7-14.

587. Uberti E.C., Ambrosio M.R., Bondanelli M., Bondanelli M., Trasforini G., Margutti A., Valentini A., Rossi R., Franceschetti P. Human galanin reduces plasma norepinephrine levels in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. -V. 80. -№ 6. - P. 1894-1898.

588. Uehlinger D.E., Weidmann P:, Gnaedinger M.P., Shaw S., Lang R.E. Depressor effects and release of atrial natriuretic peptide during norepinephrine or angiotensin II infusion in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. - V. 63. - № 3. - P. 669-674.

589. Ueta Y., Kannan H., Higuchi T,, Negoro H., Yamashita H. CCK-8 excites oxytocin-secreting neurons in the paraventricular nucleus in rats-possible involvement of noradrenergic pathway // Brain Res. Bull. -1993. V. 32. - № 5. - P. 453-459.

590. Vacher C.M., Fretier P., Creminon C., Calas A., Hardin-Pouzet H. Activation by serotonin and noradrenaline of vasopressin and oxytocin expression in the mouse paraventricular and supraoptic nuclei II J. Neurosci. 2002. - V. 22. - № 5. - P. 1513-1522.

591. Vacher C.M., Fretier P., Creminon C., Seif I., De Maeyer E., Calas A., Hardin-Pouzet H. Monoaminergic control of vasopressin and VIP expression in the mouse suprachiasmatic nucleus // J. Neurosci. Res. -2003. V. 71. - № 6. - P. 791 -801.

592. Valenta L.J., Elias A.N., Eisenberg H. ACTH stimulation of adrenal epinephrine and norepinephrine release // Horm. Res. 1986. - V. 23. - № 1. - P. 16-20.

593. Van de Kar L.D., Javed A., Zhang Y., Serres F., Raap D.K., Gray T.S. 5-HT2A receptors stimulate

594. ACTH, corticosterone, oxytocin, renin, and prolactin release and activate hypothalamic CRF andoxytocin-expressing cells // J. Neurosci. 2001. - V. 21. -№. 10. - P. 3572-3579.

595. Van den Pol A.N., Obrietan K., Chen G., Belousov A.B. Neuropeptide Y-mediated long-term depressionof excitatory activity in suprachiasmatic nucleus neurons // J. Neurosci. 1996. - V. 16. - №. 18. - P.5883-5895.

596. Van der Velde C.D. Rapid clinical effectiveness of MIF-1 in the treatment of major depressive illness. // Peptides. 1983. - V. 4. -№. 3. - P. 297-300.

597. Van Kampen J., Stoessl A.J. The effects of CCK-4 on dopamine D1 agonist-induced grooming are blocked by a CCK (A) receptor antagonist: evidence for a novel CCK receptor subtype? // Neuropharmacology.- 1997. -V. 36.-№. 11-12.-P. 1679-1688.

598. Vase L., Robinson M.E. Verne G.N., Price D.D. The contributions of suggestion, desire, and expectation to placebo effects in irritable bowel syndrome patients. An empirical investigation // Pain. 2003. - V. 105.-№ 1-2.-P. 17-25.

599. Vecsernyes M., Laczi F., Kovacs G.L., Szabo G., Janaky T., Telegdy G., Laszlo F.A. The effects of beta-endorphin on arginine-8-vasopressin and oxytocin levels in rat brain areas // Experientia. 1989. - V. 45. - №. 5. - P. 472-474.

600. Vedder H., Otten U. Biosynthesis and release of tachykinins from rat sensory neurons in culture // J. Neurosci. Res. 1991. - V. 30. - № 2. - P. 288-299.

601. Verbalis J.G., Blackburn R.E., Hoffman G.E., Strieker E.M. Establishing behavioral and physiological functions of central oxytocin: insights from studies of oxytocin and ingestive behaviors // Adv. Exp. Med. Biol. 1995. - V. 395. - P. 209-225.

602. Vergoni A.V., Bertolini A., Wikberg J.E., Schioth HB. Corticotropin-releasing factor (CRF) induced anorexia is not influenced by a melanocortin 4 receptor blockage // Peptides. 1999. - V. 20. - № 4. - P. 509-513.

603. Verspohl E.J., Bernemann I.K. Atrial natriuretic peptide (ANP)-induced inhibition of glucagon secretion: mechanism of action in isolated rat pancreatic islets // Peptides. 1996. - V. 17. -№. 6. - P.1023-1029.

604. Villar M.J. New concepts relating to chistochemistiy of the serotonergic neural systems of the raphe nucleus // Acta Psiquiatr. Psicol. Am. Lat. 1994. - V. 40. - №. 4. - P. 293-300.

605. Vivas A., Celis M.E. Effect of the interaction between pro-leu-gly-NH2 and catecholaminergic drugs on MSH release from rat pituitaries incubated in vitro // Neuroendocrinology. 1982. - V. 35. - № 3. - P. 150-154.

606. Voigt J.P., Sohr R., Fink H. CCK-8S facilitates 5-HT release in the rat hypothalamus // Pharmacol. Biochem. Behav. 1998. - V. 59. - № 1. - P. 179-182.

607. Voigt K.H., Fehm H.L., Lang R.E., Beinert K.E., Pfeiffer E.F. Suppression of ACTH secretion by synthetic MSH-release inhibiting factor Pro-Leu-Gly-NH2 in Addison's disease // Horm. Metab. Res. -1977. V. 9. - №. 2. - P. 150-152.

608. Wachtel E., Koplik E., Kolometsewa I. A., Balzer H.U., Hecht K., Oehme P., Ivanow V.T. Comparison of the effects of DSIP and SP 1-11 on stress-induced chronic sleep disorders in rats // Pharmazie. 1987. -V. 42. - №. 3.-P. 188-190.

609. Walker P., Grouzmann E., Burnier M., Waeber B. The role of neuropeptide Y in cardiovascular regulation //Trends Pharmacol. Sci. 1991a. - V. 12.-№.3.-P. 111-115.

610. Walker P.D., Riley L.A., Hart R.P., Jonakait G.M. Serotonin regulation of tachykinin biosynthesis in the rat neostriatum // Brain Res. 1991 b. - V. 546. - №. 1. - P. 33-39. b

611. Wang J., Akabayashi A., Yu H.J., Dourmashkin J., Alexander J.T., Silva I., Lighter J., Leibowitz S.F. Hypothalamic galanin: control by signals of fat metabolism // Brain Res. 1998. - V. 804. - №. 1. - P. 720.

612. Wang J.Y., Yaksh T.L., Harty G.J., Go V.L. Neurotransmitter modulation of VIP release from cat cerebral cortex // Am. J. Physiol. 1986. - V. 250 (1 Pt 2). - R104-111.

613. Wang Q.P., Guan J.L., Ochiai H., Nakai Y. The neurotensinergic synaptic innervation of vasopressin containing neurons in the rat hypothalamic paraventricular nucleus // Brain Res. 1999. - V. 834. -№. 1-2.-P. 25-31.

614. Wang X.J., Wang X.H., Han J.S. Cholecystokinin octapeptide antagonized opioid analgesia mediated by mu- and kappa- but not delta-receptors in the spinal cord of the rat // Brain Res. 1990. - V. 523. - № 1. -P.5-10.

615. Wang X.M., Tresham J.J., Scoggins B.A., Coghlan J.P. Met-enkephalin and the enkephalin analogue FK-33824 centrally inhibit adrenocorticotrophic hormone secretion in sheep // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1988. -V. 15. - №. 11. - P. 865-873.

616. Waragai M., Ogawara K., Takaya Y., Hayashi M. Efficacy of TRH-T for spinocerebellar degeneration-the relation between clinical features and effect of TRH therapy // Rinsho Shinkeigaku. 1997. - V. 37. -№7.-P. 587-594.

617. Watanabe T., Pakala R., Katagiri T., Benedict C.R. Serotonin potentiates angiotensin II~induced vascular smooth muscle cell proliferation // Atherosclerosis. 2001. - V. 159. -№ 2. - P. 269-279.

618. Wei R., Phillips T.M., Sternberg E.M. Specific up-regulation of CRH or AVP secretion by acetylcholine or lipopolysaccharide in inflammatory susceptible Lewis rat fetal hypothalamic cells // J. Neuroimmunol. -2002. -V. 131.-№. 1-2.-P. 31-40.

619. Weiss J.M., Bonsall R.W., Demetrikopoulos M.K., Emery M.S., West C.H. Galanin: a significant role in depression // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. - V. 863. - P. 364-382.

620. Weiss J.M., Stout J.C., Aaron M.F. Depression and anxiety: role of the locus coeruleus and corticotropin-releasing factor // Brain Res. Bull. 1994. - V. 35. -№. 5-6. - P. 561-572.

621. White P.F., Coe V., Shafer A., Sung M.L. Comparison of alfentanil with fentanyl for outpatient anesthesia //Anesthesiology. 1986. - V. 64. -№. 1. - P. 99-106.

622. Widdowson P.S., Holman R.B. Ethanol-induced increase in endogenous dopamine release may involve endogenous opiates//J. Neurochem. 1992.-V. 59.-№ l.-P. 157-163.

623. Widdowson P.S., Ordway G.A., Halaris A.E. Reduced neuropeptide Y concentrations in suicide brain // J. Neurochem. 1992. - V. 59. - №. 1. - P. .73-80.

624. Widerlov E., Lindstrom L.H., Wahlestedt C., Ekman R. Neuropeptide Y and peptide YY as possible cerebrospinal fluid markers for major depression and schizophrenia, respectively // J. Psychiatr. Res. -1988.-V. 22. №. 1. - P.69-79.

625. Windle R.J., Shanks N., Lightman S.L., Ingram C.D. Central oxytocin administration reduces stress-induced corticosterone release and anxiety behavior in rats // Endocrinology. 1997. - V. 138. - №. 7. -P. 2829-2834.

626. Woldbye D.P., Larsen P.J., Mikkelsen J.D., Klemp K., Madsen T.M., Bolwig T.G. Powerful inhibition of kainic acid seizures by neuropeptide Y via Y5-like receptors //Nat. Med. 1997. -V. 3. -№. 7. - P. 761764.

627. Woo N.D., Ganguly P.K. Neuropeptide Y prevents agonist-stimulated increases in contractility // Hypertension. 1995. - V. 26. - №. 3. - P. 480-484.

628. Xiao Q., Chen Q.S., Yan Z.H., Yang R., Dai Y.L. Effects of beta-endorphin on blood pressure and heart rate in rats // Sheng Li Hsueh Pao. 1994. - V. 46. -№. 1. - P. 72-77.

629. Yang J. Intrathecal administration of oxytocin induces analgesia in low back pain involving the endogenous opiate peptide system // Spine. 1994. - V. 19. - №. 8. - P. 867-871.

630. Yau W.M., Dorsett J.A., Youther M.L. Modulation of submucosal cholinergic neurons by 5hydroxytryptamine and neuropeptides // Am. J. Physiol. 1990. - V. 259 (6 Pt 1). - G1019-1024.

631. Yee L.F., Wong H.C., Calaustro E.Q., Mulvhill S.J. Roles of gastrin and somatostatin in the regulation ofgastric acid secretion in the fetal rabbit // J. Surg. Res. 1996. - V. 63. - №. 1. - P. 364-368.

632. Yehuda S. Effects of alpha-MSII, TRH and AVP on learning and memory, pain threshold, and motoractivity: preliminary results // Int. J. Neurosci. 1987. -V. 32. -№. 3-4. - P. 703-709.

633. Yehuda S., Caspy T., Carasso R.L. The circadian cycle effects of DSIP on colonic temperature, bloodpressure, and heart rate in control and area postrema-Iesioned rats // Int. J. Neurosci. 1988. - V. 42. - №.3.4. P. 259-265.

634. Yirmiya R. Depression in medical illness. The role of the immune system // West J. Med. 2000. — 173. — P.333-336.

635. Yoshida PI., Paruthiyil S., Butler P., Weiner R.I. Role of cAMP signaling in the mediation of dopamine-induced stimulation of GnRI I secretion via D1 dopamine receptors in GT1-7 cells //Neuroendocrinology.2004. V. 80. - №. l.-P. 2-10.

636. Yoshida-Pliroi M., Tsuchida Y., Yoshino G., Hiroi N. Intranasal administration of ACTH(l-24) stimulates catecholamine secretion // Plorm. Metab. Res. 2005. - V. 37. - № 8. - P. 489-493.

637. Youngren O., Chaiseha Y., Al-Zailaie K., Whiting S., Kang S.W., El Halawani M. Regulation of prolactin secretion by dopamine at the level of the hypothalamus in the turkey // Neuroendocrinology. -2002.-V. 75.- №3,- P. 185-192.

638. YuanN., Lee D. Suppression of excitatory cholinergic synaptic transmission by Drosophila dopamine Dl-like receptors // Eur. J. Neurosci. 2007. - V. 26. - № 9. - P. 2417-2427.

639. Zadina J.E., Banks W.A., Kastin A.J. Central nervous system effects of peptides, 1980-1985: a cross listing of peptides and their central actions from the first six years of the journal Peptides // Peptides. -1986.-V. 7.-P. 497-537.

640. Zager E.L., Black P.M. Neuropeptides in human memory and learning processes //Neurosurgery. 1985. -V. 17. - №. 2.-P. 355-369.

641. Zamyatnin A.A. Structural classification of endogenous regulatory oligopeptides. // Protein Seq. Data Anal. 1991. - V. 4. - №. 1. - P. 53-56.

642. Zamyatnin A.A., Borchikov A.S., Vladimirov M.G., Voronina O.L. The EROP-Moscow oligopeptide database //Nucleic Acids Res. 2006. - V. 34 (Database issue). - D261-266.

643. Zarjevski N., Cusin I., Vettor R., Rohner-Jeanrenaud F., Jeanrenaud B. Chronic intracerebroventricular neuropeptide Y administration to normal rats mimics hormonal and metabolic changes of obesity//Endocrinology. 1993.-V. 133.-№. 4.-P. 1753-1758.

644. Zhang L.X., Zhou Y., Du Y., Han J.S. Effect of CCK-8 on audiogenic epileptic seizure in P77PMC rats // Neuropeptides. 1993. - V. 25. - №. 1. - P. 73-76.

645. Zhang R., Tachibana T., Takagi T., Koutoku T., Denbow D.M., Furuse M. Serotonin modifies corticotropin-releasing factor-induced behaviors of chicks // Behav. Brain Res. 2004. - V. 151. - № 1-2. - P. 47-52.

646. Zhao Y., Jiang X., Liu Y. Observation of vasoactive intestinal polypeptide in patients with trigeminal neuralgia: a 16-cases report // Hua Xi Kou Qiang Yi Xue Za Zhi. 2002. - V. 20. - №. 1. - P. 33-34, 38.

647. Zukowska-Grojec Z., Haass M., Kopin I.J., Zamir N. Interactions of atrial natriuretic peptide with the sympathetic and endocrine systems in the pithed rat // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986. - V. 239. - № 2. -P. 480-487.

Информация о работе

Королева, Светлана Вячеславовна
доктора биологических наук
Москва, 2010
ВАК 03.03.01

Диссертация

Исследование структурно-функциональных особенностей континуума регуляторных пептидов и медиаторов - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы