Исследование роли полиморфизма генов ренин–ангиотензиновой системы в формировании уровня артериального давления и эхокардиографических показателей у женщин при беременности

Акулова, Людмила Юрьевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Исследование роли полиморфизма генов ренин–ангиотензиновой системы в формировании уровня артериального давления и эхокардиографических показателей у женщин при беременности
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Исследование роли полиморфизма генов ренин–ангиотензиновой системы в формировании уровня артериального давления и эхокардиографических показателей у женщин при беременности"

На правах рукописи

АКУЛОВА Людмила Юрьевна

ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ РЕНИН - АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ В ФОРМИРОВАНИИ УРОВНЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ЭХОКАРДИОГРАФИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ЖЕНЩИН ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

03.02.07 - генетика

4843655

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о 3 023 7Г.1

Москва-2011

4843655

Работа выполнена на кафедре медико-биологических дисциплин медицинского факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный университет»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Чурносов Михаил Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Асанов Алий Юрьевич

доктор медицинских наук,

профессор Бахарев Владимир Анатольевич

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «/У» 2011 года в /У часов

на заседании диссертационного совета Д 212.203.05 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан

2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук, доцент

О.Б. Гигани

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Изучение изменений функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин в период беременности и факторов их определяющих, является важной медицинской проблемой, так как беременность -одно из физиологических состояний, требующее долговременной и кардинальной перестройки многих функциональных • систем в связи с необходимостью поддержания гомеостаза (Сокольникова И.В. и др., 2008). Изменения происходят, с одной стороны, вследствие повышения метаболических потребностей, вызванных плодом, плацентой и маткой, а с другой стороны -вследствие повышения уровня гормонов беременности, таких как прогестерон и эстрогены (Силиберто К. Ф. и др., 2006). Эти факторы обуславливают повышение нагрузки на сердечно-сосудистую систему женщины (Кошелева Н.Г. и др., 2002). Нарушения в функционировании сердечно-сосудистой системы у беременных могут приводить к снижению компенсаторных функций плода, развитию хронической внутриутробной гипоксии и плацентарной недостаточности (Серов В.Н., 2005; Сидорова И. С. и др., 2006; Логутова U.C. и др., 2008; Мурашко Л. Е. и др., 2008).

К настоящему времени выявлены ассоциации различных генетических полиморфизмов с функционированием сердечно-сосудистой системы в норме и при разных заболеваниях (Moore N. et al., 2007; Торшин И.Ю. и др., • 2008; Чихладзе Н.М. и др., 2008; Яковлева Н.Ф. и др., 2008; Zafarmand М.Н.- et al., 2008; Ахадов Ш. В. и др., 2009; Itani H. et al., 2009; Елисеева M. P. и др., 2009). Среди этих генетических маркеров важное место отводится полиморфизмам генов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) (Companioni N. О. et al., 2007; Mondry A. et al., 2005; Макаров С. В. и др., 2007; Xu M.Q. et al., 2007; Закирова В. Б. и др., 2008; Сильвестрова Г.А. и др., 2008).

Изучению генетических основ изменения функционирования сердечнососудистой системы у беременных посвящен ряд работ (Bouba I. et al.y"2003; Levesque S. et al., 2004; Wang H.Y. et al., 2004; Kaur R. et al., 2005; Zafarmand M.H. et al., 2008). Однако, следует отметить, что большинство исследований по выявлению генов, ответственных за определенные нарушения в работе сердечнососудистой системы у беременных, проведены за рубежом (Seremak-Mrozikiewicz A. et al., 2001; Choi H. et al., 2004; Galao A.O. et al., 2004; Roberts C.B. et al., 2004; Mello G. et al., 2005). В России генетические факторы, влияющие на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у женщин в период беременности изучались лишь в популяциях Западно-Сибирского и СевероЗападного регионов России (Мозговая Е.В. и др., 2004; Спиридонова М.Г. и др., 2007; Демин Г. С., 2008). Следует также отметить, что работ, посвященных исследованию полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы у лиц женского пола крайне мало, особенно посвященных оценке их взаимосвязей с состоянием сердечно-сосудистой системы в период беременности, что диктует необходимость проведения данных исследований в Российской Федерации.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (гос. контракт №02.740.11.0496 «Генетические факторы мультифакториальных заболеваний человека»).

Цель и задачи исследования. Изучить взаимосвязи генетических полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы с уровнем артериального давления и эхокардиографическими показателями у женщин и их динамикой при развитии беременности.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Исследовать ассоциации полиморфных маркеров генов ренина (-4063 С/Т REN), ангиотензиногена (-6A/G AGT), ангиотензин-конвертирующего фермента (1/D АСЕ), рецептора ангиотензина II 1-го типа (-1166 А/С ATIIR1) с уровнем артериального давления у женщин.

2. Рассмотреть роль генетических полиморфизмов в динамике артериального давления у беременных.

3. Проанализировать влияние молекулярно-генетических маркеров на эхокардиографические показатели у женщин.

4. Изучить взаимосвязи генов-кандидатов с эхокардиографическими показателями у беременных.

5. Оценить показатели центральной гемодинамики беременных и функционального состояния плода в зависимости от полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы.

Научная новизна работы. Впервые изучена роль генетических полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы (-4063 С/Т REN, -6 A/G AGT, I/D АСЕ, и -1166 А/С ATIIR1) в формировании уровня артериального давления и эхокардиографических показателей у женщин русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья РФ и рассмотрены взаимосвязи этих полиморфизмов с изменениями морфофункциональных характеристик сердечно-сосудистой системы в конце беременности.

Показаны ассоциации I/D полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента со сниженной сократительной функцией миокарда левого желудочка у небеременных женщин.

Установлены взаимосвязи молекулярно-генетических маркеров с эхокардиографическими показателями у женщин вне беременности и отсутствие этих ассоциаций у беременных.

Определены генетические маркеры выраженной динамики артериального давления у женщин при развитии беременности и повышенного его уровня у женщин в конце беременности.

Впервые выявлены ассоциации функционального состояния плода с полиморфизмами генов ренин-ангиотензиновой системы.

Научно-практическое значение. Полученные результаты вносят вклад в расширение представлений о роли генетических полиморфизмов в изменении характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при беременности. Генетический полиморфизм I/D ангиотензин-конвертирующего фермента, связанный с повышенным уровнем диастолического и среднего артериального давления и снижением сократительной функции миокарда левого желудочка у женщин может быть использован для выделения группы риска по развитию артериальной гипертензии. Установленные молекулярно-генетические маркеры выраженной динамики показателей артериального давления у женщин при беременности могут применяться в практическом

акушерстве для выделения беременных группы риска по развитию преэклампсии.

Полиморфный маркер -1166 А/С ATIIR1 может использоваться при прогнозировании функционального состояния плода.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы ассоциирован с уровнем артериального давления у женщин Центрально-Черноземного региона России.

2. Эхокардиографические показатели женщин взаимосвязаны с определенными молекулярно-генетическими маркерами.

3. Генетические полиморфизмы детерминируют динамику артериального давления у беременных.

4. Гены-кандидаты ренин-ангиотензиновой системы не ассоциированы с эхокардиографическими показателями у беременных.

5. Молекулярно-генетические маркеры взаимосвязаны с функциональным состоянием плода.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: Межрегиональной (с международным участием) научно-практической конференции «Социальная экология в изменяющейся России; проблемы и перспективы» (Белгород, 2007), VIII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007), III Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2008), II международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2008), II международной конференции молодых ученых - медиков (Курск, 2008), I Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2008), Всероссийской научной конференции «Молодежная наука: от фундаментальной идеи до инновационных проектов» (Курск, 2008), 43-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2009), 63-ей Итоговой научной конференции молодых ученых Ростовского государственного университета с международным участием, посвященная 70-летию СНО (MHO) (Ростов-на- Дону, 2009), III Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2009), 74-й Итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2009), IX Окружной конференции молодых ученых «Нгука и инновации XXI века» (Сургут, 2009), V Съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009), Съезде кардиологов и терапевтов ЦФО России «Традиции, современность, будущее. Инновационные подходы в диагностике, лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний» (Тверь, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Охрана репродуктивного здоровья - будущее России» (Белгород, 2010), VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 3 в журналах из перечня ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание использованных материалов и методов, результаты и их обсуждение, а также выводы, практические рекомендации и список литературы. Материалы диссертации изложены на 161 странице машинописного текста и содержат 35 таблиц и 20 рисунков. Библиографический указатель содержит 285 наименований, из которых 133 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клиническая характеристика исследованных женщин

Проведен анализ результатов обследования 667 женщин: 591 беременная (срок беременности 37-40 недель) и 76 небеременных женщин (средний возраст обследуемых женщин составил 27,98±5,29 лет (варьировал от 20 до 43 лет)). В выборку включались индивидуумы русской национальности, являющиеся уроженками Центрально-Черноземного региона России и не имеющие родства между собой.

Клинико-лабораторное и инструментальное обследование женщин проводилось на базе Перинатального центра Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа.

Всем обследуемым женщинам осуществлялось измерение артериального давления (систолического и диастолического) с расчетом среднего и пульсового АД. Данные об АД до беременности получены из амбулаторных карт пациенток. Среди обследуемых женщин до беременности 450 индивидуумов имели нормотензию, 137 - гипотензию и 80 - гипертензию. Для оценки изменения уровня АД при развитии беременности рассчитывались показатели изменения систолического (ДСАД), диастолического (АДАД), пульсового (АПД) и среднего (ААД ср) артериального давления. Среди 591 беременной 209 пациенток было с физиологическим течением гестации и 382 женщины с беременностью, осложнённой преэклампсией. Эхокардиографическое исследование женщин (п=317) проводилось по протоколу стандартного эхокардиографического исследования (рекомендации American Society of Echocardiography - АСЕ, 1989). Оценивались следующие структурно-геометрические и функциональные показатели в В-режиме из левого парастернального и апикального доступов: длина левого желудочка в систолу и диастолу (Дл ЛЖ, мм), конечно- диастолический размер левого желудочка (КДРдж, мм), конечно-систолический размер левого желудочка (КСРлж, мм), конечно-диастолический размер правого желудочка (КДРпж, мм), размеры левого и правого предсердий (ЛП, мм и ПП, мм), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП, мм) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ, мм) в диастолу, площадь сечения левого желудочка по короткой оси в систолу и диастолу (S ЛЖ, см2). Объемы левого желудочка измерялись методом «площадь - длина»: конечно-диастолический объем (КДОдж, мл), конечно-систолический объем (КСОлж, мл). Вычислялся ударный объем (УОлж, мл) и фракция выброса (ФВ,%). Беременным (п=241) выполнялось кардиотокографическое исследование и определение типа центральной гемодинамики. Для выявления нарушений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока оценивали индекс резистентности маточных артерий и артерии пуповины.

Молекулярно-генетические методы

Всем женщинам проведено типирование четырех молекулярно-генетических маркеров ренин-ангиотензиновой системы: диаллельные локусы генов ренина (-4063 С/Т REN), ангиотензин-конвертирующего фермента (I/D АСЕ), ангиотензиногена (-6 A/G AGT), рецептора ангиотензина - И 1-го типа (-1166 А/С ATIIR1). Выбор данных систем для исследования обусловлен их возможной ассоциацией с функционированием сердечно-сосудистой системы за счет способности изучаемых полиморфизмов изменять экспрессию соответствующих генов.

Материалом для исследования послужила венозная кровь в объеме 8-9 мл, взятая из локтевой вены пробанда. Забор венозной крови производили в пробирки с консервантом, содержащим 0,5М раствор ЭДТА (рН=8.0).

Выделение геномной ДНК из периферической крови проведено методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew, 1984).

Анализ всех локусов осуществлялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК. ПЦР проводилась на амплификаторах «Терцик-МС4» ("ДНК-технология") и IQ5 (Bio-Rad) с использованием ДНК-полимеразы Thermus aquaticus производства фирмы "Силекс-М" и олигонуклеотидных праймеров, синтезированных фирмой «Синтол».

Генотипирование ДНК-маркеров производилось методами анализа полиморфизма длин амплифицируемых фрагментов (I/D АСЕ) и полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (-4063 С/Т REN, -6 A/G AGT, -1166 А/С ATIIR1) продуктов ПЦР-амплификации специфических участков генома с использованием соответствующих ферментов рестрикции производства ООО "Сибэнзим" (Новосибирск). Визуализация фореграмм осуществлялась в темном боксе с трансиллюминатором фирмы UVP (Швеция).

Статистические методы

Формирование базы данных и статистические расчеты осуществлялись с использованием программы «STATISTICA 6.0». Определение фенотипических и генных частот проводили стандартными методами (Животовский, 1983). Для оценки соответствия наблюдаемого распределения генотипов ожидаемому, исходя из равновесия Харди-Вайнберга, использован критерий %2 (Вейр, 1995). Ассоциации аллелей и генотипов изученных ДНК-маркеров с качественными признаками, характеризующими состояние сердечно-сосудистой системы (наличие гипотензии, нормотензии, гипертензии, нарушений маточно-плацентарного кровотока и др.) оценивали с помощью анализа таблиц сопряженности 2Х2 с расчетом критерия %2 с поправкой Йетса на непрерывность и отношения шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (Schlesselman J., 1982). При проведении множественных сравнений использовали поправку Бонферрони (Реброва О.Ю., 2006).

При изучении взаимосвязей генетических полиморфизмов с патогенетически значимыми количественными признаками, вначале оценивали характер распределения этих признаков с использованием критерия Шапиро-Уилка (Реброва О.Ю., 2006). Получено, что распределение всех исследуемых количественных признаков (уровень артериального давления, эхокардиографические показатели, показатели состояния маточно-плодово-плацентарного кровотока) не соответствовало закону нормального

распределения и поэтому для их описания применяли медиану (Ме), и интерквартильный размах (025-075), а для сравнительного анализа - критерий Манна-Уитни с использованием поправки Бонферрони (Реброва О.Ю., 2006).

Результаты исследования и их обсуждение

1. Молекулярно - генетические маркеры и уровень артериального давления у женщин

Проведен анализ показателей артериального давления (АД) в зависимости от генетических полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы у 667 женщин.

Установлено, что у индивидуумов, имеющих генотип БЭ 1/Е) полиморфизма ангиотензин-конвертирующего фермента показатели диастолического артериального давления (интерквартильный размах 75,0-80,0 мм.рт.ст.) и среднего артериального давления (интерквартильный размах 83,393,3 мм.рт.ст.) статистически достоверно (р=0,017, с учетом поправки Бонферрони рсог=0,051) больше аналогичных показателей женщин с генотипом II (интерквартильный размах 65,0-70,0 мм.рт.ст. и 80,0-86,7 мм.рт.ст., соответственно) (табл. 1).

Таблица 1

Ассоциации I/D полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента с показателями АД у женщин, Me (Q25 - Q75)

Показатели Генотипы Р

DD(n=178) 1 ID(n=354) 2 II(n=135) 3 1-2 2-3 1-3

ДАД, мм.рт.ст. 70,0 (75,0-80,0) 70,0 (70,0-80,0) 70,0 (65,0-70,0) 0,2 0,2 0,017

АД ср, мм.рт.ст. 83,3 (83,3-93,3) 83,3 (80,0-93,3) 83,3 (80,0-86,7) 0,3 0,2 0,017

Так как диастолическое давление является показателем тонуса кровеносных сосудов (Покровский В.М. и др., 2007), то можно говорить о наличии более высокого тонуса кровеносных сосудов у женщин с генотипом DD. В основе выявленных нами взаимосвязей I/D полиморфизма ангиотензин-конвертирующего фермента с уровнем артериального давления у женщин могут лежать следующие медико - биологические механизмы: согласно литературным данным (Rigat В. et al., 1990; Tiret L. et al., 1992; Danser A.H. et al., 1995; Лимборская С.A. и др., 2002) y здоровых лиц с DD генотипом по локусу I/D АСЕ определяется максимальный уровень АПФ крови, у людей с II генотипом уровень ангиотензин-конвертирующего фермента крови вдвое ниже, а у гетерозигот уровень данного фермента в крови промежуточный. При этом ангиотензин II, концентрация которого повышается при увеличении синтеза ангиотензин — конвертирующего фермента, обладает вазоконстрикторным эффектом и обусловливает более высокий тонус кровеносных сосудов у

индивидуумов с высокопродуктивным генотипом DD, приводит к повышению диастолического давления у женщин (Покровский В.М. и др., 2007). Молекулярно-генетические маркеры -6A/G AGT, -4063 С/Т REN и -1166 А/С ATIIR1 не взаимосвязаны с показателями артериального давления у женщин Центрально-Черноземного региона России.

2. Ассоциации генетических полиморфизмов с эхокардиографическими показателями у женщин

При изучении взаимосвязей генетических полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы с морфофункциональными характеристиками сердца у небеременных женщин (обследовано 76 индивидуумов) выявили статистически значимые ассоциации трех (I/D АСЕ, -6 A/G AGT, -1166 А/С ATIIR1) из четырех рассмотренных молекулярно-генетических маркеров с эхокардиографическими показателями у женщин.

Выявлено, что у женщин, имеющих в генотипе высокопродуктивный аллель D (генотипы DD и ID) медиана площади сечения левого желудочка по короткой оси в систолу составляет 6,18 см2, что статистически достоверно (р=0,04) больше на 15,73% аналогичного показателя у женщин с низкопродуктивным генотипом II по этому локусу. Также, женщины с маркерами DD и ID имеют более высокие показатели конечно-систолического размера левого желудочка (на 7,69%) и конечно-систолического объема левого желудочка (на 20,83%) по сравнению с женщинами с генотипом II (р=0,03) (табл. 2).

Таблица 2

Значимые ассоциации I/D полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента с эхокардиографическими показателями у женщин, Me (Q25 - Q75)

показатели Генотипы Р

DD и Ю (п=59) II (п=17)

S ЛЖ сист, см2 6,18(5,28-7,04) 5,34(4,58-5,77) 0,04

КСР лж, мм 28,0(26,0-30,0) 26,0(24,0-27,0) 0,03

КСО, мл 29,0(24,0-34,0) 24,0(21,0-28,0) 0,03

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о некотором снижении сократительной функции миокарда левого желудочка у женщин, имеющих высокопродуктивный аллель О (генотипы ЭО и ГО) по локусу 1/0 АСЕ. В основе формирования сниженной сократительной функции миокарда левого желудочка у женщин при наличии высокопродуктивного аллеля О 1/0 полиморфизма АСЕ, по нашему мнению, могут лежать следующие медико-биологические механизмы. Как показано ранее в нашем исследовании, индивидуумы с молекулярно-генетическим маркером ОО отличаются более высокими показателями диастолического и среднего артериального давления по сравнению с женщинами с генотипом II, что связано, по-видимому, с повышенным уровнем продукции ангиотензин-конвертирующего фермента, обладающего вазоконстрикторным эффектом у индивидуумов с высокопродуктивным аллелем О. При этом повышенный сосудистый тонус у

женщин этой группы обусловливает увеличение постнагрузки на сердце (повышение остаточного объема крови в полости левого желудочка в фазу систолы и снижение ударного объема) (Окороков А. Н., 2003; Струтынский А. В., 2003; Затикян Е. П., 2004) и начальной реакцией со стороны сердца на данный процесс будет увеличение конечно-систолического размера и объема левого желудочка, т.е. развивается снижение систолической функции миокарда. Можно предполагать, что в дальнейшем при более выраженном повышении сосудистого тонуса у этих индивидуумов (например, при развитии гипертонической болезни) будет формироваться и более значительное увеличение постнагрузки на сердце, что может привести в конечном итоге к развитию гипертрофии миокарда левого желудочка (Покровский В. М. и др., 2007; Струтынский А. В. и др., 2008).

Таблица 3

Значимые ассоциации генетических полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы _с эхокардиографическими показателями у женщин, Ме (025 - (375)_

Показатели Полиморфизмы Р

-6А/С АСТ

АА и Ав (п=54) СС (11=22)

8 ЛЖ диаст, см' 17,29(15,96-18,11) 15,24(14,57-17,32) 0,008

ДлЛЖ диаст, мм 6,9(6,8-7,0) 6,8(6,7-6,9) 0,007

Дл ЛЖ сист, мм 5,5(5,3-5,8) 5,3(5,2-5,7) 0,03

КДР лж, мм 47,0(45,0-48,0) 44,0(43,0-47,0) 0,01

ЛП, мм 30,0(28,0-32,0) 32,0(30,0-34,0) 0,05

КДР ГШ, ММ 27,0(26,0-30,0) 29,5(27,0-32,0) 0,03

КДО ЛЖ. МЛ 102,0(93,0-108,0) 88,5(82,0-103,0) 0,007

УО, мл 71,0(66,0-75,0) 64,0(60,0-73,0) 0,05

ИММЛЖ, г/м" 92,6(80,0-101,4) 81,9(72,2-90,8) 0,02

-1166 А/С АТИШ

1 СС и АС (п=37) АА (п=39)

ГШ, мм 31,0(29,0-33,0) 30,0(27,0-31,0) 0,003

КДРпж, мм 29,0 (27,0-31,0) 27,0(25,0-30,0) 0,01

Сочетания генотипов -6А/С АвТ и 1Л) АСЕ

ОР,т АСЕ и -6АА, -6АСАСТ (п=27) II АСЕ и -6СС АвТ (п=9)

8 ЛЖ диаст, см' 17,28(16,51-18,11) 15,21(14,57-17,32) 0,05

Дл ЛЖ диаст, мм 6,9(6,8-7,0) 6,7(6,7-6,9) 0,01

ЛП, мм 29,0(27,0-32,0) 32,0(32,0-33,0) 0,02

КДР лж, мм 47,0(46,0-48,0) 44,0(43,0-47,0) 0,05

КДР пж, мм 27,0(25,0-31,0) 32,0(30,0-32,0) 0,02

КДО лж, мл 102,0(96,0-108,0) 86,0(82,0-103,0) 0,04

МОС, л 6,15(5,25-7,17) 5,09(4,29-6,09) 0,05

УО, мл 72,0(67,0-76,0) 64,0(60,0-71,0) 0,05

ИММЛЖ, г/м' 94,5(80,9-102,1) 82,5(60,3-90,8) 0,05

Выявлены взаимосвязи -6А/0 полиморфизма АСТ с эхокардиографическими показателями у женщин (табл.3). Установлены статистически (р=0,007-0,05) более высокие показатели площади сечения левого желудочка по короткой оси в диастолу (на 13,45%), длины левого желудочка в диастолу (на 1,5%) и систолу (на 3,8%), конечно-диастолического размера левого желудочка (на 6,82%), конечно-диастолического (на 15,25%) и ударного объемов (на 10,93%), а также индекса массы миокарда левого желудочка (на 13,06%) у женщин с генотипами -6 А А и -6 АО АвТ в сравнении с индивидуумами, имеющими генотип -6 йв АСТ. Аналогичной направленности ассоциации с эхокардиографическими показателями выявлены и для сочетания полиморфных маркеров -бАЛл АСТ и Ш АСЕ (табл. 3). Наряду с этим, размеры левого предсердия (на 6,7%) и правого желудочка (на 9,3%) у гомозигот -6 вО А ОТ были несколько выше, чем у женщин при наличии высокопродуктивного аллеля А по этому локусу (генотипы -6 АА и -6 АО АйТ) (р=0,03-0,05).

При изучении ассоциации -1166 А/С полиморфизма гена рецептора ангиотензина II 1-го типа с эхокардиографическими показателями у женщин установлены более высокие размеры правых отделов сердца (предсердия и желудочка) у женщин, имеющих аллель С (генотипы СС и АС) в сравнении с гомозиготами по аллелю А (р=0,003-0,01) (табл.3).

3. Взаимосвязи генетических маркеров с уровнем артериального давления и эхокардиографическими показателями у женщин в конце беременности

Исследование взаимосвязей инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента с уровнем артериального давления у беременных (п=591) выявило, что динамика показателей артериального давления у женщин при развитии беременности и его уровень в конце беременности (37-40 недель) имеют минимальные значения у женщин с генотипом И, у гетерозигот ГО рассматриваемые показатели АД возрастают в среднем на 10-14% и наибольший уровень они имеют у беременных с генотипом ББ (в среднем на 18-22% больше чем у гомозигот II) (табл.4).

Таблица 4

Ассоциации 1/0 полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента с показателями АД у женщин в конце беременности, Ме (025-075)

Показатели Генотипы Р

Рй (п=157) 1 Ш(п=316) 2 И(п=118) 3 1-2 2-3 1-3

САД, мм.рт.ст. 140,0 (120,0-150,0) 135,0 (115,0-145,0) 130,0 (110,0-140,0) 0,09 0,02 0,0004

ДАД, мм.рт.ст. 90,0 (80,0-100,0) 25,0 (70,0-90,0) 80,0 (70,0-90,0) 0,1 0,02 0,0007

ПД, мм.рт.ст. 50,0 (40,0-60,0) 50,0 (40,0-55,0) 45,0 (40,0-50,0) 0,1 0,08 0,007

АД ср, мм.рт.ст. 103,3 (93,3-113,3) 102,5 (86,7-110,0) 96,7 (85,0-106,7) 0,1 0,01 0,0003

ДА Дер, мм.рт.ст. 16,7 (6,7-26,7) 13,3 (3,3-23,3) 11,7 (3,3-20,0) 0,09 0,2 0,008

ДСАД, мм.рт.ст 20,0 (10,0-30,0) 20,0 (7,5-30,0) 15,0 (5,0-30,0) 0,04 0,1 0,004

АДАД, мм.рт.ст. 10,0 (5,0-20,0) 10,0 (0.0-20,0) 10,0 (0,0-20,0) 0,2 0,2 0,03

Следует отметить низкие значения уровней значимости, характеризующих различия в показателях артериального давления между индивидуумами с генотипами ОО и II (р=0,0004-0,008), которые являются достоверными даже при применении поправки Бонферрони (рсо =0,0012-0,024).

При анализе распределения частот генотипов и аллелей локуса Ю АСЕ в группах беременных с разным уровнем артериального давления в конце беременности: гипотония, нормотония и гипертония, установлено (рис. 1), что частота алпеля О является минимальной среди беременных со сниженным артериальным давлением, где она равнялась 35,0%. У женщин с нормальным АД в конце беременности концентрация этого маркера (50,7%) оказалась практически в 1,5 раза выше, чем у беременных со сниженным АД (р=0,03). Наибольшая частота высокопродуктивного аллеля О наблюдается у беременных с высоким АД - 56,6%, что статистически достоверно с высоким уровнем значимости (р=0,003) превышает аналогичный показатель женщин с пониженным АД в конце беременности.

Наряду с этим выявлена и более высокая распространенность генотипа ОО и наиболее низкая концентрация генотипа II у беременных с повышенным уровнем артериального давления на сроках 37-40 недель по сравнению с аналогичной группой беременных с пониженным уровнем АД (р=0,01, с учетом поправки Бонферрони рсог=0,03 и р=0,02; рсог=0,06 соответственно) (рис.2).

чо

в1;

% 50

§ 40

I 30 %

0 Аллель!

■Аллель Б

Сниженное АД НормальноеАД Повышенное АД

Рисунок 1. Распределение аллелей Ю полиморфизма ангиотензин-конвертирующего фермента в группах беременных с разным уровнем артериального давления на сроках 37-40 недель.

60 f

54,!

50 f

«•40 fl

□ Сниженное АД ■ Нормальное АД ■Повышенное АД

Рисунок 2. Распределение генотипов 1Ю полиморфизма ангиотензин-конвертирующего фермента в группах беременных (на сроках 37-40 недель) в зависимости от уровня артериального давления.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о важной роли инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента в динамике показателей артериального давления у женщин при развитии беременности и формировании их уровня в конце беременности. Маркером повышенного артериального давления и более выраженной его динамики является генотип DD, а маркером пониженного уровня АД и менее значительной его динамики к концу беременности служит генотип II.

При оценке морфофункциональных особенностей сердца у беременных не выявлено значимых ассоциаций генетических полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы с эхокардиографическими показателями. При этом, следует отметить, что согласно полученных нами ранее данных, вне беременности ряд молекулярно-генетических маркеров (I/D АСЕ, -6A/G AGT, -1166 А/С ATIIR1) ассоциированы с отдельными эхокардиографическими показателями у женщин. При возникновении беременности, когда происходят кратковременные значительные изменения в функционировании организма женщины, и в том числе ее сердечно-сосудистой системы (Силиберто К. Ф. и др., 2006; Сидорова И. С. и др., 2006; Сокольникова И.В. и др., 2008), эти ассоциации нивелируются.

4. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров с показателями центральной гемодинамики женщин в конце беременности и функциональным состоянием плода

При оценке взаимосвязей показателей центральной гемодинамики и функционального состояния плода у женщин в конце беременности с генетическими полиморфизмами ренин-ангиотензиновой системы выявлены значимые ассоциации -1166 А/С полиморфизма АТПШ с показателями маточно-плодово-плацентарного кровотока (рис. 3).

0,75

0,70

0,65

0,60

0,55

® 0,50

0,45

0,40

0,35

генотипы М и АС

генотип СС

0 Мейап □ 25%-75%

1 Мт-Мах

Рисунок 3, Ассоциации -1166А/С полиморфизма АТПЮ с показателем индекса резистентности в артерии пуповины у беременных.

У женщин с маркером -1166 СС АТ1Ж1 индекс резистентности артерии I пуповины (медиана 0,55, интерквартильный размах 0,51- 0,56) и левой 1 маточной артерии (медиана 0,47, нижний квартиль - 0,45, верхний квартиль -0,51), были выше (р=0,04 и р=0,02, соответственно) в сравнении с таковым у , женщин с генотипами -1166 А А и -1166 АС А'ЛЖ1 (медиана 0,52, | интерквартильный размах 0,49- 0,56 и медиана 0,45, нижний квартиль - 0,42, ¡_ верхний квартиль - 0,48, соответственно). !

Установлено статистически значимое увеличение частоты аллеля -1166 I С полиморфизма гена рецептора ангиотензина II 1-го типа у женщин с преэклампсией при нарушении маточно-плодово-плацентарного кровотока 1Б степени (66,7%) в сравнении с беременными без нарушения маточно-плодово-плацентарного кровотока (24,5%; х 2 = 8,26; р=0,005;(Ж=6,15, 95%С1 1,59-25,5) (рис. 4).

7л 7

□ Аллель А ■ Аллель С

Без нарушения ШПК

При нарушении МППК1Б степени

Рисунок 4. Частота аллелей локуса -1166 А/С АТШи у беременных с преэклампсией в зависимости от наличия нарушений маточно-плодово-плацентарного кровотока.

ВЫВОДЫ

1. Генетические полиморфизмы ренин-ангиотензиновой системы (I/D АСЕ, -6A/G AGT, -1166 А/С ATIIR1) ассоциированы с уровнем артериального давления, эхокардиографическими показателями у женщин и динамикой артериального давления при развитии беременности.

2. Женщины с генотипом DD АСЕ имеют наибольшие показатели диастолического и среднего артериального давления, а маркеры DD и ID АСЕ взаимосвязаны со сниженной сократительной функцией миокарда левого желудочка.

3. С меньшими (на 10-20%) размерами и объемом левого желудочка и большими размерами левого предсердия и правого желудочка ассоциирован генотип -6GG AGT и его сочетание с II АСЕ, а с наименьшими размерами правых отделов сердца взаимосвязан маркер -1166 АА ATIIR1. При беременности данные ассоциации нивелируются.

4. Динамика артериального давления у женщин при развитии беременности и его уровень в конце беременности среди женщин с генетическим полиморфизмом DD АСЕ наибольшие. Частота встречаемости аллеля D и генотипа DD минимальна среди женщин с пониженным артериальным давлением в конце беременности (35,0% и 6,7%) и имеет максимальное значение у беременных с повышенным артериальным давлением (56,6%, р=0,003 и 29,5%, р=0,03).

5. Молекулярно-генетический маркер -1166 СС АТПШ ассоциирован с повышенным индексом резистентности артерий пуповины и маточных артерий, а аллель -1166 С АТПШ имеет максимальную частоту у беременных с преэклампсией с нарушением маточно-плодово-плацентарного кровотока 1Б степени (СЖ=6Д5; р=0,005).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выделения женщин группы риска по развитию артериальной гипертензии, а также при прегравидарной подготовке женщин с целью выявления маркеров выраженной динамики артериального давления и его повышенного уровня в конце беременности, рекомендуется проводить генетическое тестирование ангиотензин-конвертирующего фермента (Ю АСЕ).

2. При обследовании беременных в качестве маркера повышенного индекса резистентности артерии пуповины и маточных артерий рекомендуется использовать генотип -1166 СС АТПШ, а маркера нарушений маточно-плодово-плацентарного кровотока 1Б степени - аллель -1166 С АТПШ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление АД ср - среднее артериальное давление

АСГ- ангиотензиноген АТПШ-рецептор ангиотензина - И 1-го типа

АПФ(АСЕ)- ангиотензин-конвертирующий фермент ДАД - диастолическое артериальное давление

ДлЛЖдиаст. - длина левого желудочка в диастолу ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка КДОдж - конечно- диастолический объем левого желудочка КДРлж- конечно-диастолический размер левого желудочка КДРпж— конечно- диастолический размер правого желудочка КСОлж- конечно-систолический объем левого желудочка КСРлж- конечно-систолический размер левого желудочка ЛП - левое предсердие сопротивление

МОС - минутный объем сердца МППК - маточно-плодово-плацентарный кровоток ПД - пульсовое давление ПП - правое предсердие REN - ренин

САД - систолическое артериальное давление

S ЛЖ сист. и диаст. - площадь сечения левого желудочка по короткой оси в систолу и диастолу УО - ударный объем

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Акулова JI. Ю. Ожирение как фактор развития патологии беременности / Л. Ю. Акулова // Материалы межрегиональной (с международным участием) научно-практической конференции "Социальная экология в изменяющейся России; проблемы и перспективы",- Белгород, 2007. - Часть 1. - С. 263-266.

2. Акулова Л. Ю. Особенности результатов суточного мониторирования ЭКГ у беременных с гестозом / Л, Ю. Акулова, М.И. Чурносов // Научные труды VIII международного конгресса "Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации". - М., 2007. - С. 105.

3. Акулова Л. Ю. Оценка функционального состояния сердца беременных до и после родоразрешения / Л. Ю. Акулова // Вестник РГМУ. - 2008. - №2(61). - С. 261. (из списка ВАК).

4. Акулова Л. Ю. Изменение вариабельности сердечного ритма при гестозе / Л. Ю. Акулова // Вестник РГМУ. - 2008. - №3(62). - С. 78. (из списка ВАК).

5. Решетников Е.А. Роль генов «сосудистых реакций» в функционировании сердечно-сосудистой системы и формировании гестоза у беременных / Е.А. Решетников, Л. Ю. Акулова, И.С. Самойлова, М.И. Чурносов //Сборник тезисов Всероссийской школы-семинара для студентов, аспирантов и молодых ученых "Нанобиотехнологии: проблемы и перспективы",- Белгород, 2008. -С.146-147.

6. Акулова Л. Ю. Молекулярно-генетические аспекты гестоза /Л.Ю. Акулова, М.И. Чурносов // Материалы II международной конференции молодых ученых - медиков.- Курск, 2008. - Том I. - С. 6-7.

7. Решетников Е.А. Гены вазоакгивных гормонов и течение беременности / Е.А. Решетников, Л. Ю. Акулова, И.С. Самойлова // Материалы Í Международной дистанционной научной конференции "Инновации в медицине". - Курск, 2008. -С. 212-213.

8. Акулова Л. Ю. Изменения циркадного индекса ЧСС у беременных с гестозом / Л.Ю. Акулова, М.И. Чурносов // Материалы конференции "Молодежная наука: от фундаментальной идеи до инновационных проектов". -Курск, 2008. - С. 286.

9. Акулова Л. Ю. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у беременных при эукинетическом типе гемодинамики / Л.Ю. Акулова// Материалы 43-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых "Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации". -Тюмень, 2009. - С. 66.

10. Акулова Л. Ю. Оценка полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы у беременных с нормальными показателями кардиотокограммы / Л.Ю. Акулова // Материалы 63-ей Итоговой научной конференции молодых ученых Ростовского государственного университета с международным участием, посвященная 70-летию СНО (MHO). - Ростов-на-Дону, 2009. - С. 17.

11. Акулова Л. Ю. Некоторые результаты эхокардиоскопических и молекулярно-генетических исследований беременных с гипертоническими реакциями / Л.Ю. Акулова, И.С. Самойлова, Т.И. Якунченко // Лечебное дело. -М„ 2009. - С. 82.

12. Решетников Е.А. Ассоциации генетических полиморфизмов с гемодинамическими показателями сердца у беременных / Е.А. Решетников, Л. Ю. Акулова, В.Ф. Каменев // Лечебное дело. - М., 2009. - С. 111.

13. Акулова Л. Ю. Связь молекулярно-генетических маркеров с типом гемодинамики у беременных / Л.Ю. Акулова, Е.А. Решетников // Материалы 74-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых "Молодежная наука и современность". - Курск, 2009. - С. 49.

14. Решетников Е.А. Полиморфизм генов АБ01, АКР, АСЕ у беременных Белгородской области / Е.А. Решетников, Л. Ю. Акулова, И.С. Самойлова, М.И. Чурносов // Материалы IX окружной конференции молодых ученых "Наука и инновации XXI века". - Сургут, 2009. - Том I. - С. 85-87.

15. Решетников Е.А. Изучение роли кандидатных генов в формировании осложнений беременности / Е.А. Решетников, А.В. Елыкова, И.С. Самойлова, Л. Ю. Акулова, Т.И. Якунченко // Материалы V Съезда Вавиловского общества генетиков и селекционеров. - М., 2009. - Часть I. - С. 487.

16. Чурносов М.И. Ассоциации молекулярно-генетических маркеров с уровнем артериального давления у беременных / М.И. Чурносов, Е.А. Решетников, Л. Ю. Акулова, И.С. Добродомова, Т.И. Якунченко // Материалы съезда кардиологов и терапевтов ЦФО России "Традиции, современность, будущее. Инновационные подходы в диагностике, лечении и профилактике сердечно - сосудистых заболеваний". - Тверь, 2009. - С. 88-90.

17. Решетников Е. А. Полиморфизм генов-кандидатов и эхокардиографические показатели у беременных в норме и при гестозе / Е. А. Решетников, Л. Ю. Акулова, И. С. Добродомова, А. В. Елыкова, Т. И. Якунченко, М.И. Чурносов // Вестник РУДН. Серия "Медицина". - 2009. -№ 4. - С 223-224. (из списка ВАК).

18. Акулова Л. Ю. Изучение динамики артериального давления в зависимости от генетического полиморфизма ангиотензин-конвертирующего фермента у беременных / Л.Ю. Акулова // Материалы Всероссийской конференции с международным участием "Охрана репродуктивного здоровья -будущее России". - Белгород, 2010. - С.211-213.

19. Акулова Л. Ю. Значимые ассоциации Ш полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента с эхокардиографическими показателями у женщин / Л.Ю. Акулова, Ю.В. Колесников, М.И. Чурносов, Т.И. Якунченко// Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. - Ростов-на-Дону, 2010. - С.6.

20. Чурносов М.И. Полиморфизм генов вазоактивных гормонов и изменения морфофункциональных характеристик сердечно - сосудистой системы у женщин при возникновении беременности / М.И. Чурносов, Л. Ю. Акулова, Е.А. Решетников, И.С. Добродомова, А.В. Елыкова // Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. - Ростов-на-Дону, 2010. -С. 193.

Акулова Людмила Юрьевна (Россия)

Исследование роли полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы в формировании уровня артериального давления и эхокардиографических показателей у женщин при беременности

Проведено изучение роли полиморфизмов генов ренина, ангиотензиногена, ангиотензин-конвертирующего фермента и рецептора ангиотензина II 1-го типа в формировании уровня артериального давления и эхокардиографических показателей у женщин и характера их изменения в конце беременности. Установлены ассоциации 1/0 полиморфизма гена ангиотензин-конвертирующего фермента с показателями артериального давления и сниженной сократительной функцией миокарда левого желудочка у женщин. Показаны взаимосвязи молекулярно-генетических маркеров с эхокардиографическими показателями у женщин вне беременности и отсутствие этих ассоциаций у беременных. Определены генетические маркеры выраженной динамики артериального давления у женщин и повышенного его уровня в конце беременности. Выявлены ассоциации функционального состояния плода с полиморфизмами генов ренин-ангиотензиновой системы.

Akulova Lyudmila Jurevna (Russia)

Research of a role of polymorphism of genes rennin-angiotensin systems in formation of level of arterial pressure and echocardiography indicators at women at pregnancy

Studying of polymorphisms of genes of a renin, angiotensinogen, angiotensin-converting enzyme and a receptor of angiotensin of II 1st type in formation of level of arterial pressure and echocardiographic indicators at women and character of their change in the pregnancy extremity is spent. Associations I/D of polymorphism of a gene angiotensin-converting enzyme with indicators of arterial pressure and lowered constriction function of a myocardium of a left ventricle at women are established. Interrelations molecular-genetic markers with echocardiographic indicators at women out of pregnancy and absence of these associations at pregnant women are shown. Genetic markers of the expressed change of arterial pressure at women and its raised level in the end of pregnancy are defined. Associations of a functional condition of a fetus with polymorphisms of genes a rennin-angiotensin systems are taped.

Подписано в печать 16.12.2010. Гарнитура Times New Roman. Формат 60x84/16. Усл. п. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 230. Оригинал-макет подготовлен и тиражирован в издательстве Белгородского государственного университета 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Акулова, Людмила Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Молекулярные механизмы функционирования Сердечно-сосудистой системы, и роль ренин-ангиотензиновой системы в обеспечении сердечно-сосудистых реакций в организме.

1.2 Особенности функционирования сердечно-сосудистой системы у беременных.

1.3 Генетические полиморфизмы ренин-ангиотензиновой 1 системы и их роль в функционировании сердечно-сосудистой системы.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Клиническая характеристика обследованных групп.

2.2 Молекулярно-генетические методы.

2.3 Биометрические и генетико-статистические методы.

ГЛАВА 3. Изучение взаимосвязей генетических полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы с уровнем артериального давления и эхокардиографическими показателями у женщин.

3.1 Популяционно-генетический анализ распределения полиморфных генетических маркеров у женщин.

3.2 Молекулярно-генетические маркеры и уровень артериального давления у женщин.

3.3 Ассоциации генетических полиморфизмов с эхокардиографическими показателями у женщин.

ГЛАВА 4. Исследование ассоциаций молекулярио -генетических маркеров с изменением характера функционирования сердечно-сосудистой системы у беременных.

4.1. Взаимосвязи генетических маркеров с показателями артериального давления у женщин в конце беременности.

4.2 Генетические полиморфизмы и эхокардиографические показатели у беременных.

4.3 Анализ ассоциаций полиморфных маркеров с показателями центральной гемодинамики женщин в конце беременности и функциональным состоянием плода.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование роли полиморфизма генов ренин–ангиотензиновой системы в формировании уровня артериального давления и эхокардиографических показателей у женщин при беременности"

Актуальность проблемы. Изучение изменений функционирования-сердечно - сосудистой системы у женщин в период беременности и факторов их определяющих, является важной^ медицинской проблемой, так как беременность - одно* из физиологических состояний, требующее долговременной и кардинальной i перестройки многих функциональных систем в связи с необходимостью поддержания гомеостаза [Сокольникова И.В. и др., 2008]. Изменения происходят, с одной стороны, вследствие повышения метаболических потребностей, вызванных плодом, плацентой и маткой, а с другой стороны - вследствие повышения уровня гормонов беременности, таких как прогестерон и эстрогены [Силиберто К. Ф. и др., 2006]. Эти факторы обуславливают повышение нагрузки на сердечно-сосудистую систему женщины [Кошелева Н.Г. и др., 2002]. Нарушения в функционировании сердечно-сосудистой системы у беременных могут приводить к снижению компенсаторных функций плода, развитию хронической внутриутробной гипоксии и плацентарной недостаточности [Серов В.Н., 2005; Сидорова И. С. и др., 2006; Логутова JI.C. и др., 2008; Мурашко Л. Е. и др., 2008].

К настоящему времени выявлены ассоциации различных генетических полиморфизмов с функционированием сердечно-сосудистой системы в норме и при разных заболеваниях [Мооге N. et al., 2007; Торшин И.Ю! и др., 2008; Чихладзе Н.М. и др., 2008; Яковлева Н.Ф. и др., 2008; Zafarmand MíHí et al., 2008; Ахадов Ш. В. и др., 2009; Itani H. et al., 2009; Елисеева M. P. и др., 2009]. Среди этих генетических маркеров важное место отводится полиморфизмам генов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [Companioni Ñapóles О. et al., 2007; Mondry A. et al., 2005; Макаров С. В. и др., 2007; Xu M.Q. et al., 2007; Закирова В. Б. и др., 2008; Сильвестрова Г.А. и др., 2008].

Изучению генетических основ изменения функционирования сердечнососудистой системы у беременных посвящен ряд работ [Bouba I. et al., 2003; Levesque S. et al., 2004; Wang H.Y. et al., 2004; Kaur R. et al., 2005; Zafarmand

M.H. et al., 2008]. Однако, следует отметить, что большинство исследований по выявлению генов, ответственных за определенные нарушения в работе сердечно - сосудистой» системы у беременных, проведены за рубежом [Seremak-Mrozikiewicz A. et'al, 2001; Choi H.' et al., 2004; Galao A.O. et al., 2004; Roberts C.B. et al., 2004; Mello G. et»al., 2005]. В России генетические факторы, влияющие на функциональное* состояние сердечно-сосудистой системы у женщина в период беременности изучались лишь в- популяциях ЗападноСибирского и Северо-Западного регионов России [Мозговая Е.В. и дрг, 2004; Спиридонова М.Г. и др., 2007; Демин Г. С., 2008]. Следует также отметить, что работ, посвященных* исследованию полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы у лиц женского- пола крайне мало, особенно посвященных оценке их взаимосвязей' с состоянием сердечно-сосудистой системы в период беременности, что диктует необходимость проведения данных исследований в Российской Федерации:

Цель исследования: изучить взаимосвязи генетических полиморфизмов, ренин-ангиотензиновой системы с уровнем артериального давления и эхокардиографическими показателями у женщин и их динамикой при развитии беременности.

Задачи работы:

1. Исследовать ассоциации полиморфных маркеров генов ренина (-4063 С/Т REN), ангиотензиногена (-6A/G AGT), ангиотензин-конвертирующего фермента-(I/D АСЕ), рецептора ангиотензина II 1-го типа (-1166 А/С ATIIR1) с уровнем артериального давления у женщин.

2. Рассмотреть роль генетических полиморфизмов в динамике артериального давления у беременных.

3. Проанализировать влияние молекулярно-генетических маркеров на эхокардиографические показатели у женщин.

4. Изучить взаимосвязи генов-кандидатов с эхокардиографическими показателями у беременных.

5. Оценить показатели центральной гемодинамики беременных и» функционального состояния1 плода в зависимости от полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы.

Научная новизна? работы. Впервые изучена роль генетических полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы (-4063 С/Т* REN, -6 A/G AGT, I/D ACE, и* -1166 А/С ATIIR1) в формировании уровня*артериального давления и эхокардиографических показателей у женщин русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья РФ и рассмотрены взаимосвязи этих полиморфизмов с изменениями морфофункциональных характеристик сердечно-сосудистой системы в конце беременности.

Показаны ассоциации) I/D < полиморфизма, гена ангиотензин-конвертирующего фермента со сниженной сократительной функцией миокарда левого желудочка у небеременных женщин.

Определены генетические маркеры выраженной динамики артериального давления у женщин при развитии беременности и-повышенного его уровня у женщин в конце беременности.

Впервые выявлены ассоциации функционального состояния^ плода с полиморфизмами генов ренин-ангиотензиновой системы.

Научно-практическое значение: Полученные результаты вносят вклад в расширение представлений о роли генетических полиморфизмов в изменении характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при беременности. Генетический полиморфизм I/D ангиотензин-конвертирующего фермента, связанный с повышенным уровнем диастолического и среднего артериального давления и снижением сократительной функции миокарда левого желудочка у женщин может быть использован для выделения группы риска по развитию артериальной гипертензии. Установленные молекулярногенетические маркеры выраженной динамики показателей артериального^ давления у женщин' при беременности могут применяться в практическом' акушерстве для выделения беременных группы риска по развитию преэклампсии:

Полиморфный- маркер -1166 А1С ATIIR1 может использоваться! приг прогнозированиифункционального состояния плода.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы ассоциирован с уровнем артериального давления у женщин .Центрально-Черноземного региона России.

2. Эхокардиографические показатели женщин- взаимосвязаны с определенными молекулярно-генетическими-маркерами:

3. Генетические полиморфизмы детерминируют динамику артериального давления у беременных.

4. Гены-кандидатьъ ренин-ангиотензиновой, системы, не ассоциированы с эхокардиографическими* показателями у беременных.

5. Молекулярно-генетические маркеры взаимосвязаны с функциональным состояниемллода.

Апробация работы; Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: Межрегиональной (с международным участием), научно-практической конференции. «Социальная, экология в изменяющейся России; проблемы и перспективы» (Белгород, 2007), VIH Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007), III Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2008), II международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2008), II международной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008), I Международной дистанционной^ научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2008), Всероссийской научной конференции «Молодежная наука: от фундаментальной идеи до инновационных проектов» (Курск, 2008),

43-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2009), 63-ей Итоговой научной конференции молодых ученых Ростовского государственного" университета с международным участием, посвященная 70-летию СНО (MHO) (Ростов-на-Дону, 2009), III Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2009), 74-й Итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2009), IX Окружной конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2009), V Съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009), Съезде кардиологов и терапевтов ЦФО России «Традиции, современность, будущее. Инновационные подходы в диагностике, лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний» (Тверь, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Охрана репродуктивного здоровья - будущее России» (Белгород, 2010), VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 2 в журналах из перечня ВАК.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Акулова, Людмила Юрьевна

117 ВЫВОДЫ

5. Молекулярно-генетический маркер -1166 СС ATIIR1 ассоциирован с повышенным индексом резистентности артерий пуповины и маточных артерий, а аллель -1166 С ATIIR1 имеет максимальную частоту у беременных с преэклампсией с нарушением маточно-гоюдово-плацентарного кровотока 1Б степени (OR=6,15; р=0,005).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выделения женщин группы риска по развитию артериальной гипертензии, а также при прегравидарной подготовке женщин с целью выявления маркеров выраженной динамики артериального давления и его повышенного уровня в конце беременности, рекомендуется проводить генетическое тестирование ангиотензин - конвертирующего фермента (1Д) АСЕ).

2. При обследовании беременных в качестве маркера повышенного индекса резистентности артерии пуповины и маточных артерий рекомендуется использовать генотип -1166 СС АТ1Ш1, а маркера нарушений маточно-плодово-плацентарного кровотока 1Б степени - аллель -1166 С АТИШ.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Акулова, Людмила Юрьевна, Москва

1. Агеева М. И. Допплерометрические исследования в акушерской практике / М. И. Агеева. М.: Видар, 2000. - 112 с.

2. Адашева Т. В. Артериальная гипертония беременных: патогенез, классификация, подходы к лечению / Т. В. Адашева, О. Ю. Демичева //• Лечащий врач. 2004. - № 2. - С. 43-47.

3. Анализ вклада генов CYP11B2, REN и AGT в генетическую предрасположенность к артериальной гипертонии, протекающей с гиперальдостеронизмом / Н. М. Чихладзе и др. // Кардиология. 2008. -Т. 48, № 1.-С. 37-43.

4. Анализ вклада инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента в развитие коронарной болезни сердца / Д. М. Аронов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - Т. 3, № 5 . - С. 52-59.

5. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца в московской популяции / М.И. Шадрина и др. // Генетика. 2001. - Т. 37, № 4. - С. 543-548.

6. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией / Н. А. Малыгина и др. // Кардиология. 2000. - № 4. - С. 19-22.

7. Андреева Е. Н. Новые возможности гестагенов: дроспиренон прогестаген с антиминералокортикоидными свойствами / Е. Н. Андреева, Е. А. Карпова, Т. А. Пономарева // Российский вестник акушера-гинеколога. -2004. - № 6. - С. 26-29.

8. Ангиотензин-превращающий фермент, возможная роль в развитии гестоза / Т. Ю. Пестрикова и др. // Проблемы беременности. 2001. - № 3. - С. 5759.

9. Аничков Д. А. Артериальная гипертензия у женщин с метаболическим синдромом: роль общего и абдоминального ожирения / Д.А. Аничков, H.A. Шостак, A.A. Копытова //Клиницист. 2006. -№4. - С. 21-25.

10. Артериальная гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению / А. JI. Верткин и др. // Лечащий врач. 2006. - № 3. -С. 18-22.

11. Бабак О. Я. Роль ренин-ангиотензиновой системы в ремоделировании сердца и сосудов / О. Я. Бабак, Н. А. Кравченко // Украинский терапевтический журнал. — 2005. — № 2. — С. 89-96.

12. Балинова Н.В. Антропогенетические аспекты формирования структуры популяций Калмыкии // автореферат дис. на соискание уч. ст. к.б.н. -2008.- 28 с.

13. Белоусов Ю.Б. Артериальная гипертензия и ожирение: принципы рациональной терапии / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич// Consilium medicum.- 2003. Т.5, №9. - С. 528-534.

14. Бобров В. А. Симптоматические гипертензии: руководство для врачей / В. А. Бобров, И. В. Давыдова. Изд. 4-е. - Киев, 2003. — 256 с.

15. Бойцов С. А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы / С. А. Бойцов // Артериальная гипертензия. 2002. - Т. 8, № 5. - С. 157-159.

16. Бойцов С. А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии / С. А. Бойцов // Consilium Medicum. 2004. - Т. 6, № 5. - С. 315-319.

17. Бочков Н. П. Клиническая генетика / Н. П. Бочков. М.: ГЭОТАР МЕД, 2004. - 480 с.

18. Бражник В. А. Полиморфные маркеры I/D и G7831A гена фермента, превращающего ангиотензин, и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией / В. А. Бражник, Н. М. Горашко, Л. О. Минушкина // Кардиология. 2003. - № 2. - С. 44-49.

19. Вейр Б. Анализ генетических данных / Б. Вейр; пер. с англ.-М.: Мир, 1995.- 400с.

20. Виноградова С.В. Роль I/D полгморфтзму гена ангютензинперетворюючого ферменту в розвитку метабол!чних порушень у хворих i3 серцево-судинною патолопею / С. В. Виноградова // Цитология и генетика. 2005.- Т.39, № 1.-С. 63-70

21. Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (второй пересмотр)// Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004 (приложение).

22. Выявление генов предрасположенности к распространенным сердечнососудистым заболеваниям: принципы, достижения и перспективы / М. И. Воевода и др. // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Новосибирск, 2006.- № 9. - С. 16-23.

23. Генетические детерминанты ремоделирования сердечно-сосудистой системы при эссенциальной гипертонии у узбеков / М. Р. Елисеева и др. // Терапевтический архив. — 2009. №1. - С. 64.

24. Геномика медицине : научное издание / под ред. академика РАМН В. И. Иванова, академика РАН Л. Л. Киселева. - М. : Академкнига, 2005.- 392 с.

25. Гены ангиотензинпревращающего фермента, Ж)-синтетазы и эндотелина-1 и гипертрофия миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью коренных жителей Якутии / Л. О. Минушкина и др. // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 1. - С. 41-44.

26. Гинтер Е. К. Медицинская генетика / Е. К. Гинтер. М.: Медицина, 2003. -448 с.

27. Гинтер Е. К. Перспективы развития медицинской генетики / Е. К. Гинтер // Медицинская генетика. 2007. - Т. 6, №1. - С. 3-9.

28. Гинтер Е. К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний / Е. К. Гинтер // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2, № 4. - С. 146-156.

29. Глухова Т. Н. Механизмы нарушения гуморальной и гормональной регуляции базального сосудистого тонуса при гестозе / Т. Н. Глухова, Н. А. Салов, И. И. Чеснокова // Проблемы беременности. 2004. - № 8. - С. 19-23.

30. Гормональная рилизинг-система НоваРинг у женщин с сахарным диабетом I типа в позднем репродуктивном периоде / О. Р. Григорян и др. // Проблемы репродукции. 2006. - №3. - С. 18-21.

31. Дифференцированный подход к выбору терапии и акушерской тактики у беременных с артериальной гипертензией / А.Н. Стрижаков и др.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Том 3, №1. -С.7-15.

32. Дзяк Г. В. Генотипические «ансамбли» полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензиновой системы у больных с гипертонической болезнью / Г. В. Дзяк, Т. В. Колесник // Украинский кардиологический журнал. -2008. № 4. - С. 34-39.

33. Демин Г. С. Анализ ассоциации полиморфизма генов "сосудистой системы" и "эндотелиальной дисфункции" с развитием преэклампсии // автореферат дис. на соискание уч. ст. к.б.н. -Санкт-Петербург. — 2008. 25 с.

34. Елесеев О. М. Беременность. Диагностика и лечение болезней сердца, сосудов и почек / О. М. Елесеев, М. М. Шехтман. Ростов н/Д: Феникс, 1997. - 640 с."

35. Елисеева Ю. Е. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль / Ю. Е. Елисеева // Вопросы медицинской химии. -2001.-Т. 1.-С. 15-21.

36. Животовский JI.A. Статистические методы анализа частот генов в природных популяциях. Итоги науки и техники. Общая генетика / JI.A. Животовский. М., ВИНИТИ.- 1983.- С. 76-104.

37. Жукова Е. В. Особенности ЭКГ у женщин в третьем триместре беременности / Е. В. Жукова, В. В. Сухомлинов // Актуальные вопросы медицинской науки и здравоохранения. URL: http://abstractsiota.com/438 (дата обращения 29.11 2009).

38. Закирова В. Б. Факторы, влияющие на летальность в течение года после перенесенного острого коронарного синдрома / В. Б. Закирова, 3. М. Галеева, А. С. Галявич // Казанский медицинский журнал. 2008. - Т. 89, №4.-С. 417-422.

39. Затикян Е.П. Врожденные и приобретенные пороки сердца у беременных. Функциональная и ультразвуковая диагностика /Е.П. Затикян. М.: Триада-Х, 2004. - 328 с.

40. Захарова Е.В. Течение хронических заболеваний почек при беременности / Е.В. Захарова // Consilium Medicum. 2007. - Т. 9, № 6. - С. 47-52.

41. Ившин А. А. Мозговое кровообращение — зеркало гестоза?/ А. А. Ившин // Лечащий врач. 2006. - № 10. - С. 34-37.

42. Игнатко И. В. Профилактика плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска / И. В. Игнатко, М. В. Рыбин, В. Д. Дуболазов //

43. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. - № 5. - С. 1120.

44. Игнатко И. В. Актовегин в профилактике плацентарной недостаточности у беременных с артериальной гипотензией / И. В. Игнатко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 40-44.

45. Калакуток 3. Н. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и риск эссенциальной гипертензии у адыгов и русских : дисс. канд. мед. наук. / 3. Н. Калакуток. Краснодар - Уфа, 2002. - 144с.

46. Карпов Р. С. Молекулярно-генетический анализ гипертрофии миокарда левого желудочка / Р. С. Карпов, К. В. Пузырев // Кардиология. 2001. - № 6. - С. 25-30.

47. Карпов Ю. А. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: обоснование нового направления терапии в современной кардиологии / Ю. А. Карпов // Русский медицинский журнал. 2000. - № 5. - С. 214-217.

48. Карпов Ю. А. Европейские рекомендации по артериальной гипертонии: блокаторы ангиотензиновых рецепторов усиливают позиции / Ю. А. Карпов // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, № 20. - С. 14341440.

49. Кахраманова В. А. Гестоз: коррекция в послеродовом периоде / В. А. Кахраманова, А. М. Торчинов, В. К. Шишло // Лечащий врач. 2006. - № З.-С. 58-61.

50. Киселева Н. М. Особенности лечения (3 блокаторами артериальной гипертензии / Н. М. Кисилева, Л. Г. Кузьменко // Лечащий врач. - 2005. -№ 9. - С. 58-61.

51. Клинические лекции по акушерству и гинекологии / под ред. А. Н. Стрижакова, А. И. Давыдова, Л. Д. Белоцерковцевой. М.: Медицина, 2004. - 624 с.

52. Кобалава Ж. Д. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в кардиологической практике: современный взгляд на проблему / Ж. Д. Кобалава, Е. К. Шаварова // Русский медицинский журнал. 2008. - Т. 16, № 11.-С. 1609-1616.

53. Кобалава Ж. Д. Артериальная гипертония и ассоциированные расстройства при беременности / Ж. Д. Кобалава, К. Г. Серебрянникова // Сердце. -2002.-№5.-С. 244-250.

54. Козинова О. В. Нейроциркуляторная дистония и беременность / О. В. Козинова // Акушерство и гинекология. 2001. - № 4. - С 5-7.

55. Кремень Л. Н. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с застойной сердечной недостаточностью / Л. Н. Кремень, Н. А. Кравченко // Проблеми медично1 науки I освгги. 2003. - № 3. - С. 41-42.

56. Кривцова Е.В. Современные позиции бариатрической медицины / Е.В. Кривова // Лечащий врач. 2007. - №6. - С.76-81.

57. Кузьмин В. Н. Гестоз у беременных. Вопросы диагностики и акушерской тактики / В. Н. Кузьмин // Лечащий врач. 2003. -№ 3. - С. 22-28.

58. Кушаковский М. С. Эссенциальная гипертензия / М. С. Кушаковский. -СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2002. 416с.

59. Либов И. А. Современный взгляд на патогенез сердечной недостаточности и основы её лечения / И. А. Либов, Е. В. Велитченко // Лечащий врач. -2001. № 8. - С. 42-49.

60. Лимборская С.А. Этногеномика и геногеография народов Восточной Европы / С.А. Лимборская, Э.К. Хуснутдинова, Е.В. Балановская. М: Наука, 2002. - 261 с.

61. Ли Ч. Введение в популяционную генетику / Ч. Ли. М.: Мир, 1995. - 555 с.

62. Логутова Л. С. Современные подходы в комплексной терапии беременных с гестозом тяжелой степени / Л. С. Логутова, Н. X. Хапий, Ж. Ю. Пырсикова // Трудный пациент. 2008. - № 1. - С. 32-37.

63. Лысенкова С. П. Неотложные состояния и анестезия в акушерстве / С. П. Лысенкова, В. В. Мясникова, В. В. Пономарев. СПб., 2004. - 600 с.

64. Макаров, Л. М. Сравнение способов измерения интервала Q-T и их клиническое значение / Л. М. Макаров, С. Н. Чупрова, И. И. Киселева // Кардиология. 2004. - Том 44, N 5. - С. 71-73.

65. Макеева O.A. Молекулярно-генетические аспекты гипертрофии миокарда / O.A. Макеева, М.В. Голубенко, К.В. Пузырев // Генетика человека и патология: Сб. науч. трудов / под ред. В.П. Пузырева. Вып.7. Томск: «Печатная мануфактура», 2004. С.91-100.

66. Манухин И. Б. Беременность и роды у больных митральными пороками сердца / И. Б. Манухин, М. М. Шехтман, О. Б. Невзоров. М.: Триада-X, 2001. -144 с.

67. Медведев М. В. Задержка внутриутробного развития плода / М. В. Медведев, Е. В. Юдина. М.: РАВУЗДПГ, 1998. - 208 с.

68. Минушкина Л.О. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии / Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - № 3. - С. 68-76.

69. Митьков В. В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / В.В. Митьков, М.В. Медведев; Под ред. В.В. Митькова. — М. : Видар, 1996. —Т. II. —408 с.

70. Мурашко Л. Е. Принцип выбора гипотензивной терапии при гестозе / Л. Е. Мурашко, Ф. С. Бадоева, М. С. Губарева // Медицинский вестник. 2008. -№ 34 (461). - С. 20-22.

71. Мустафина O.E. Анализ ассоциаций Т174М полиморфизма гена ангиотензиногна с эссенциальной гипртензией у русских и татар / O.E. Мустафина, Т.Р. Насиббулин, Э.К. Хуснутдинова // Молекулярная биология. 2002. - Т. 36. - № 4. - С. 648-653.

72. Мустафина O.E. Ассоциация Т174М полиморфизма ангиотензиногена и эссенциальной гипертензии' в русской и татарской популяции

73. Башкортастана / O.E. Мустафина, Т.Р. Насибуллин, Э.К. Хуснутдинова //f

74. Молекулярная биология. 2002. -Т.36, №4. -С. 599—604.

75. Мустафина О. Е. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента и риск мультифакториальных заболеваний / О. Е. Мустафина, 3. Н. Тхаркахова, А. М. Бикмеева // Медицинская генетика. 2002. - Т. 5, № 1. -С. 212-220.

76. Мухина М. М. Новая методика снижения избыточной массы тела и коррекции фигуры / М.М. Мухина, Н.В. Чадаев // Традиционная медицина. -2004.-№1(2).-С. 47-53.

77. Мухин Н. А. Пропедевтика внутренних болезней / Н. А. Мухин, В. С. Моисеев. М. : ГЭОТАР - Медиа, 2005. - 768 с.

78. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов. В 6 т. Т. 6. Диагностика болезней сердца и сосудов / А. Н. Окороков. М.: Медицинская литература, 2003. - 464 с.

79. Осадчий К. К. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: фокус на валсартан / К. К. Осадчий, В. И. Подзолков // Русский медицинский журнал. 2009. - Т. 17, № 8. - С. 582589.

80. Основы семиотики заболеваний внутренних органов: учебное пособие для студентов медицинских вузов / А. В. Струтынский и др.. 5-е изд. - М.: МЕДпресс-информ , 2008 - 298 с.

81. Особенности центральной гемодинамики у женщин с нормальным и патологическим течением беременности / Н. Г. Кошелева и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2002. - Т. 51, № 2. - С. 38-42.

82. Охапкин М. Б. Преэклампсия: гемодинамический адаптационный синдром / М. Б. Охапкин, В. Н. Серов, В. О. Лопухин // АГ-инфо. 2002. - № 3. - С. 9-12.

83. Персианинов Л. С. Особенности функции системы кровообращения у беременных, рожениц и родильниц / Л. С. Персианинов, В. Н. Демидов. -М.: Медицина, 1977. 287 с.

84. Перспективы медикаментозного лечения / Г.А. Романовская и др. // Фарматека. Неврология, Психиатрия, Педиатрия. 2005. - №9 (104). -С.23-26.

85. Подзолкова Н. М. Симптом. Синдром. Диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии / Н. М. Подзолкова, О. JI. Глазкова. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 446 с.

86. Пожарская Н. И. Роль нейрогормональных систем в патогенезе хронической сердечной недостаточности / Н. И. Пожарская, А. А. Скворцов // Русский медицинский журнал. 1999. - Т. 7, № 2. - С. 56-61.

87. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, альфа -актинина 3 и антропометрические характеристики / С. В. Макаров и др. // Медицинская генетика. - 2007. - Т. 6, № 1 (55). - С. 43-47.

88. Полиморфизм генов РАС и структурно-функциональное состояние миокарда у больных ГБ / В. А. Алмазов и др. // Сборник научных трудов. 100 лет кафедры факультетской терапии им. академика Г. Ф. Ланга. -СПб., 2000. С. 5-11.

89. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и- дисфункция эндотелия у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте / О. А. Беркович и др. // Артериальная гипертензия.— 2008. — Т. 14, № 3 . — С. 239-244.

90. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO-синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2 / Ю.В. Котовская и др. // Артериальная гипертензия. -2002. Т.8, №3. - С.86-90.

91. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью / Н. П. Дорофеева и др. // Артериальная гипертензия. 2005. - Т. 11, № 4. - С. 53-58.

92. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы АСЕ, AT1R и AT2R у больных легочным туберкулезом / О. Б. Огарков и др. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2008. - № 2. - С. 12.

93. Полиморфизм рецептора ангиотензина II 1-го типа у больных эссенциальной гипертензией в украинской популяции / И. П. Кайдашев и др. // Цитология и генетика. 2005. - Т. 39, № 5. - С. 51-55.

94. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена и сердечно сосудистые болезни в московской популяции / Д.А. Чистяков и др. // Генетика. -1999. - Т. 35, № 8.'- С. 1160-1164.

95. Полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы и их корреляция с психологическими проявлениями родового стресса / И. М. Спивак и др. // Цитология. 2008. - Т. 50, № 10. - С. 899-906.

96. Пузырев В. П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим / В. П. Пузырев // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2, № 12. - С. 498-508.

97. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICAL / О. Ю. Реброва. М. : МедиаСфера, 2006. - 312с.

98. Роль и целевой уровень отдельных компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией / Ш. В. Ахадов и др. // Российский кардиологический журнал. 2009! - № 3. — С. 26-33.

99. Руженцова У. Ю. Взаимосвязь между симпатической нервной системой и эндотелином-1 в капиллярном кровотоке у больных ишемической болезнью сердца значение GNB3 С825Т полиморфизма / У. Ю. Руженцова // Лечащий врач. - 2008. - № 1. - С. 87-93.

100. Савельева Г. М. Некоторые актуальные вопросы акушерства. Современные подходы / Г. М. Савельева // Материалы 7-го Российского форума "Мать и дитя". -М., 2005.-С. 728-729.

101. Савельева Г. М. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестозов: Методические указания / Г.М.Савельева, В.И.Кулаков, В.Н.Серов.- М., 2000.- С.28

102. Савицкий H.H. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики / H.H. Савицкий. Л.: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1974.-311 с.

103. Семенов С.П. Индекс массы тела (ИМТ) // Медицинские Центры Международной медицинской ассоциации "ВИТА". URL: http://www.mcvita.ru/know/tablemassa.html. (дата обращения: 24.11.2009).

104. Серов В. Н. Гестоз — современная лечебная тактика / В. Н. Серов // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, № 1. - С. 2-6.

105. Серов В. Н. Эклампсия / В. Н. Серов, С. А. Маркин, А. Ю. Лубнин. М.: МИА, 2002. - 464 с.

106. Сидорова И. С. Методы исследования при беременности и в родах. Стандартные и новые технологии: Учебное пособие / И. С. Сидорова, И.

107. Макаров. М. : МЕДпресс-информ, 2005. - 128 с.

108. Сидорова И. С. Особенности течения беременности и родов при артериальной гипотензии / И. С. Сидорова, И. О. Макаров, Я. В. Мусаева // Российский вестник акушера гинеколога. - 2005. - № 6. - С. 35 - 39.

109. Сидорова И. С. Гестоз / И. С. Сидорова. М.: Медицина, 2003. - 416 с.

110. Сидорова И. С. Этиопатогенетические основы ведения беременных с фетоплацентарной недостаточностью / И. С. Сидорова, И. О. Макаров // Гинекология. 2006. - Т. 8, № 5-6. - С. 28-32.

111. Силиберто К. Ф. Физиологические изменения, связанные с беременностью / К. Ф. Силиберто, Г. Ф. Маркс, А. Эйнштейн // Хирург. 2006. - № 12. - С. 25-28.

112. Сокольникова И. В. Параметры внутрисердечной и центральной гемодинамики в первом, втором, третьем триместрах физиологической беременности / И. В. Сокольникова, В. П. Хохлов // Сибирский медицинский журнал. 2008. - № 5. - С. 19-21.

113. Состояние депрессорных гуморальных субстанций у пациентов с клапанной болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией / В. А. Бобров и др. // Украинский ревматологический журнал. 2007. - № 2. -С. 34-37.

114. Структурные особенности ДНК у женщин с ишемической болезнью сердца / А. Ю. Анисенкова и др. // Артериальная гипертензия 2008. - Т. 14, №1. С. 53-58.

115. Струтынский А. В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система / А. В. Струтынский, Г. Е. Ройтберг. М. : Бином. Лаборатория знаний, 2003. -856 с.

116. Струтынский А. В. Эхокардиограмма : анализ и интерпретация / А. В. Струтынский. М. : МЕДпресс-информ, 2003. - 208 с.

117. Суточный мониторинг артериального давления в диагностике и терапии синдрома гипертензии при гестозе и гипертонической болезни беременных / Л. Е. Мурашко и др. // Акушерство и гинекология. 2007. - № 3. - С. 1318.

118. Суточный мониторинг артериального давления при беременности и гестозе / Л. Е. Мурашко и др. // Акушерство и гинекология. 2008. - № 3. -С. 61-67.

119. Ткачева О. Н. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и фармакотерапии артериальной гипертонии у беременных / О. Н. Ткачева, А. В. Барабашкина. М.: ПАГРИ, 2006. - 140 с.

120. Ткаченко Б.И. Физиологические основы здоровья человека /Б.И. Ткаченко. — СПб; Архангельск: Изд. центр Северного госуд. мед. универ., 2001. — 728 с.

121. Торшин И. Ю. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Ассоциативные исследования и патофизиология сосудистых заболеваний / И. Ю. Торшин, О. А. Громова // Трудный пациент. 2008. -№2.-С. 34-35.

122. Фаткуллин И. Ф. Значение исследования гемодинамики у беременных для оценки эффективности комплексной терапии гестоза / И. Ф. Фаткуллин, Е. Ю. Юпатов // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006. - № 5. -С. 47-52.

123. Фейгенбаум X. Эхокардиография / X. Фейгенбаум; пер. с англ., под ред. В. В. Митькова. М. : Видар, 1999. - 512 с.

124. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы / Д. В. Преображенский и др. // Кардиология. 1997. - № 11. - С. 91 -95.

125. Физиология человека / под ред. В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько. М.: Медицина, 2007. - 656 с.

126. Функциональная диагностика в акушерстве и гинекологии / Максимов Г.П., Гутман Л.Б., Травянко Т.Д. и др.; Под ред. Г.П. Максимова. К.:f1. Здоровья, 1989. 224 с.

127. Целуйко В. И. Влияние типа I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента на клиническое течениегипертонической болезни / В. И. Целуйко, О. В. Пелецкая // УкраУнськийкардюлопчний журнал. 2008. - № 2. - С. 33-37.

128. Целуйко В.И. Полиморфизм гена ангиотензиногена Т+31С и инфаркт миокарда / В.И. Целуйко, Е.И. Попова //Украинский кардиологический журнал. 2008. - № 6. -С46-49.

129. Чазова И. Е. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы: новые возможности в лечении сердечно—сосудистых заболеваний / И. Е. Чазова // Consilium Medicum. 2007. - Т. 9, № 5. - С. 10-12.

130. Частота встречаемости некоторых аллельных вариантов гена ангиотензин-1-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца / В.

131. Ф. Истрати и др. // Клиническая медицина . 2006. - Т. 84, № 1. - С. 2223.

132. Чиркин А.А. Биохимия /А.А. Чиркин, Е.О. Данченко. М.: Медицинская литература, 2010. -624 с.

133. Шехтман М. М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / М. М. Шехтман. Изд. 4-е. - М.: Триада, 2008. - 816 с.

134. Шехтман М. М. Артериальная гипотензия и беременность / М. М. Шехтман, О. В. Козинова // Consilium Medicum. 2006. - Т. 8, № 6. - С. 5-8.

135. Шилин Д. Е Применение кальция в первичной профилактике гестоза (с позиций доказательной медицины / Д. Е. Шилин // Русский медицинский журнал. 2008. - № 25. - С. 1689-1695.

136. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М.: Практика, 2005-344с.

137. Эндотелиальная дисфункция при гестозе: патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика / Е.В. Мозговая и др. // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. -Новосибирск, 2004. С. 110-135.

138. Яровая Г. А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции / Г. А. Яровая // Вопросы медицинской химии. 2001. - Т. 47, № 1. - С. 20 -22.

139. A comparison of body mass index and waist-to-hip ratio as indicators of hypertension risk in an urban Argentine population: a hospital-based, study/ C.A. Feldstein et al. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2005. - V. 15,№4. -P.310—315.

140. A DNA polymorphism at angiotensin II type 1 receptor (ATR1) locus and myocardial infarction / K.E. Berge et al. // Clin.Genet. 1997. - V. 52. - P. 71-76.

141. A microarray minisequencing system for pbarmacogenetic profiling of antihypertensive drug response / U. Liljedahl et al. // Pharmacogenetics. -2003.-V. 13, №. l.-P. 7-17.

142. A mutation renin gene in familial elevation of prorenin / E. Villard et al. // J.Biol.Chem. 1994. - V. 269. - P. 30307-30312.

143. Abergel E. Which definition for echocardiographic left ventricular hypertrophy? / E. Abergel, M. Tas, J. Bohkader // Am J Cardiol. 1995. - V.75. - P.489-503.

144. A/CI 166 gene polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor (ATI) and ambulatory blood pressure: the Ohasama Study / M. Kikuya et al. // Hypertens Res. 2003. - № 26. - P. 141-145.

145. ACE I/D polymorphism study in a Cuban hypertensive population / O. Companioni Napoles et al. // Clin Chim Acta. 2007. - V.378, № 1—2. -P.112—116.

146. ACE polymorphisms / F. A. Sayed-Tabatabaei et al. // Circ Res. 2006. - V. 98, № 9. - P. 1123-1133.

147. Agerholm-Larsen B. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease. Metaanalyses of small and large studies in whites / B. Agerholm-Larsen, B. G. Nordestgaard, A. Tybjrg-Hansen // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. -№ 20. - P. 484^92.

148. AGT and AT1R gene polymorphism in hypertensive heart disease / M. Mettimano et al. // Int J Clin Pract. 2002. - V.56, №8. - P.574—577.

149. A molecular variant of angioensinogen associated with preeclampsia / K. Ward et al. // Nat. Genet. 1993. - V. 4,№ 2. - P. 59-61.

150. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels / B. Rigat et al. // J. Clin. Invest. 1990. - № 86. - P. 1343-1346.

151. Angiotensin converting enzyme I/D, angiotensinogen gene T174M and M235T angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism in Turkish hypertensive patients / B. Agachan et al. //Exp. Mol. Med. 2003. - V.35, № 6. — P.545-549.

152. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the risk and extent of ischemic heart disease among Turkish patients / S. L. Tokgozoglu et al. // Coron Artery Dis. 1997. - V.8, №3-4. - P. 137-141.

153. Angiotensin II type 1 receptor gene A1166C polymorphism is associated with the increased risk of pregnancy-induced hypertension / K. Nalogowska-Glosnicka et al. // Med Sei Monit. 2000. - V.6, № 3. - P. 523-529.

154. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and essential hypertension in Serbian population / A. Stankovic et al. // Clin Chim Acta. 2003. - № 327. -P. 181-185.

155. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension / A. Bonnardeaux et al. // Hypertension. 1994. - V. 24, № 1. -P. 63-69.

156. Angiotensin II type 1 receptor polymorphisms in the cardiovascular health study: relation to blood pressure, ethnicity, and cardiovascular events / L. A. Hindorff et al. // Amer. J. Hypertension. 2002. - V. 15, № 12. - P. 10501056.

157. Angiotensin-Converting enzyme I/D polymorphism and hypertension: the Ohasama study / M. Matsubara et al. // J. Hypertension. 2002. - V. 20, № 6. -P. 1121-1126.

158. Angiotensin-Converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism / A. H. Danser et al. // Circulation. 1995. -V. 92. - P. 1387-1388.

159. Angiotensin-Converting enzyme gene polymorphism in preeclampsia and normal pregnancy A.O. Galao et al. // Am J Obstet Gynecol. 2004. - V.191, №3. - P.821-824.

160. Angiotensin converting enzyme gene polymorphisms and coronary risk in a Portuguese population / I. Mendonca et al. // Rev. Port. Cardiol. 2004. - V. 23, № 12. - P. 1593-1601.

161. Angiotensinogen and angiotensin-I converting enzyme gene variations in Chinese pregnancy induced hypertension / H. Bai et al. // Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2002. - V.33, №2. - P.233-237.

162. Angiotensinogen 235T allele "dosage" is associated with blood pressure phenotypes / A. C. Pereira et al. // Hypertension. 2003. - V. 41, №. 1. - P. 25-30.

163. Angiotensinogen gene haplotype and hypertension; interaction with ACE gene 1 allele / C. T. Tsai et al. // Hypertension. 2003. - V. 41, №. 1. - P. 9-15.

164. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms in essential hypertension: relation with target organ damage / P. Fernbndez Llama et al. . // Am J Hypertens. 1998. - № 11, 4 Pt 1. - P. 439^144.

165. Angiotensinogen gene M235T polymorphism predicts left ventricular hypertrophy in endurance athletes / J. Karjalainen et al. // J Am Coll Cardiol. 1999. - № 34(2). - P. 494-499.

166. Angiotensinogen gene polymorphisms M235T/T174M: no excess transmission to hypertensive Chinese / T. Niu et al. // Hypertension. 1999. - № 33. - P. 698-702.

167. Angiotensinogen M235T gene variants and its association with essential hypertension and plasma renin activity in Malaysian subjects: A case control study / Say Yee-How et al. // Cardiovascular Disorders. 2005. -№ 10. - P.5-7.

168. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease / A. A. Sethi et al. // Hypertension. 2003. - № 41(6).-P. 1202-1211.

169. Angiotensinogen T235 expression is elevated in decidual spiral arteries / T. Morgan et al. // J Clin Invest.- 1997. V. 100, № 6. - P. 1406-1415.

170. Antihypertensive drugs and the sympathetic nervous system / R. R. Wenze et al. // J Cardiovasc Pharmacol. 2000. - № 35 (Suppl 4). - P. S43-S52.v

171. A nucleotide substitution* in the promoter of human angiotensinogen isassociated with essential hypertension and affects basal transcription in vitro / I. Inoue et al. // Clin.Invest. 1997. - V.99. - P. 1786- 1797.

172. Association between angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and essential hypertension: the Ohasama Study / K. Sugimoto et al. // Hypertens. Res. 2004. - V. 27, № 8. - P. 551-556.

173. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphisms and*regression of left ventricular hypertrophy in patients treated with angiotensinconverting enzyme inhibitors / M. Kohno et al. // Am J Med. 1999. - № 106.- P. 544-549.

174. Association of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism with pregnancy-induced hypertension / R. Kaur et al:. // Acta Obstet Gynecol Scand.- 2005. V.84, № 10. - P. 929-933.

175. Association of a variânt of the angiotensinogen gene with pure type of hypertension in pregnancy in the Japanese: implication of a racial difference and significance of an age factor / G. Kobashi et al. // Am J Med Genet. 1999. -V. 86, №3.-P. 232-236.

176. Association of Angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen gene polymorphisms with preeclampsia /H. Choi et al. // J Korean Med Sei. -2004. V.19, №2. - P.253-257.

177. Association of angiotensin converting enzyme gene polymorphisms with left ventricular hupertrophy / M. Saeed et al. // Hypertens. Res. 2005. - 28. - P. 345-349.

178. Association of the T174M and M235T polymorphisms of the angiotensinogen gene with myocardial ischemia in the Russian population of the city of Moscow / N. B. Babunova et al. // Mol Biol (Mosk). 2003. - № 37. - P. 57-60.

179. Bataineh A. Angiotensin II, nitric oxide, and end-organ damage in hypertension / A. Bataineh, L. Raij // Kidney Int Suppl. 1998. - № 68. - P. 14 -19.

180. Both alleles of the M235T polymorphism of the angiotensinogen gene can be a risk factor for myocardial infarction / N. Fernandes-Areas et al. // Clin. Genet. 2001. - V. 60. - P. 52-57.

181. Cardiovascular risk factors, angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism, and left ventricular mass / A. Celentano et al. // Am. J. Cardiol. 1999. - № 83 (8). - P; 1196-2000.

182. Carretero O.A. Essential hypertension. Part I: definition and etiology / O.A. Carretero, S. Oparil // Circulation. 2000. - V.101, №3. -P. 329—335.

183. Chronic renal insufficiency among Asian Indians with type 2 diabetes: I. Role of RAAS gene polymorphisms / P. Pushplata et al..// BMC Medical Genetics. -2006. V.7. - P.42.

184. Cloning and sequence analysis of cDNA for human renin precurcor / T. Imai et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1983. - V. 80. - P: 7405-7409.

185. Cornow K. Genetic analysis of the human type 1 angiotensin II receptor!/ K. Cornow, L. Pascoe, P. C. White // Mol;Endocrinol. 1992. - № 6. - P. 11131118.

186. DeCherney A. H. Lange medical book. Current Obstetric and Gynecologic Diagnosis and Treatment / A. H. DeCherney, L. A. Nathan. 9th edition. -McGraw-Hill, 2003. - 338 p.

187. Detection of insertion/deletion polymorphism of angiotensin converting enzyme gene in preeclampsia / N. Zhou et al.'// Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. -1999. V. 16, №. 1. - P. 29-31.

188. Devereux R.B. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man; anatomic validation of the method / R.B. Devereux, N. Reichek // Circulation. -1977. V.55. - P.613-618.

189. Diez J. Profibrotic effects of angiotensin II in the heart a matter of mediators / J. Diez // Hypertension. 2004. - V. 43. - P. 1164.

190. Differential roles of renin and angiotensinogen in the feto-maternal interface in the development of complications of pregnancy / E. Takimoto-Ohnishi et al. // Mol Endocrinol. 2005. - V. 19. - P. 1361-1372.

191. Di Pasquale P. Does angiotensin-converting enzyme gene polymorphism affect blood pressure? Findings after 6 years of follow-up in healthy subjects / P. Di Pasquale, S. Cannizzaro, S. Paterna // Eur J Heart Fail. 2004. - V.6, №1. -P.ll—16.

192. Downregulation of angiotensin II type 1 receptor gene transcription by nitric oxide / T. Ichiki et al. // Hypertension. — 1998. — V.31, №1, pt 2. P. 342348.

193. Effect of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism on pregnancy outcome, enzyme activity, and zinc concentration / T. Tamura et al. // Obstet Gynecol. 1996. - V. 88, № 4, Pt 1. - P. 497-502.

194. Effect of telmisartan/hydrochlorothiazide vs lisinopril/hydrochlorothiazide combination on ambulatory blood pressure and cognitive function in elderly hypertensive patients / R. Fogari et al. // J. Hum. Hypertens. 2006. - № 20(3). - P. 177-185.

195. Esential arterial hypertension and polymorphism of angiotensinogen M235T gene / L. Procopciue et al. // J Cell Mol Med. 2002. - V. 6, № 2. - P. 245 -250.

196. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I- converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels / L. Tiret et al. // Am J Hum Genet. 1992. - Y.51, №1. - P.197-205.

197. Gene polymorphisms of the renin-angiotensin system and early development of hypertension / M. Barbalic et al. // Am J Hypertens. 2G06. - V.19, №8. -P.837—842.

198. Genetic factors in hyperstension. Angiotensin-converting enzyme polymorphism / D. Czarnecka et al. // Kardiol. Pol. 2004. - V. 61, № 7. - P. 1-10.

199. Genetic polymorphism of the renin-angiotensin system and organ damage in essential hypertension / R. Pontremoli et al. // Kidney Int. 2000. - V.57, №2. - P.561-569.

200. Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension / A. Jones et al. // Hypertension. 2003. -V. 42, № 4. - P. 500506.

201. Genetics of human coronary vasomotion / C. K. Naber et al. // Areh Mal Coeur Vaiss. 2004. - V. 97, №. 3. - P. 255-260.

202. Genomewide linkage analysis of weight change in the Framingham Heart Study / C. S. Fox et al. // JClin Endocrinol Metab. 2005. - V. 90, № 6. - P. 31973201.

203. Haplotypes of angiotensinogen in essential hypertension / X. Jeunemaitre et al. // Am J Hum Genet. 1997. - № 60. - P. 1448-1460.

204. Haplotypes of the human renin gene associated with essential hypertension and stroke / P. M. Frossard et al. // J Hum Hypertens. 2001. - № 15. - P. 49-55.

205. High sodium intake strengthens the association between angiotensinogen T174M polymorphism and blood pressure levels among Lean men and .momen:a community-based study / K. Yamagishi et al. // Hypertens. Res. 2004. -V.27, № l.-P. 53-60.

206. Hirshorn J.N., Daly M.J. Genome wide association studies for common diseases and complex train / J.N. Hirshorn, M.J. Daly // Nat. Rev. - 2005. - V. 6. -P. 95-108.

207. Huang Y. Study on the relation between the angiotensin converting enzyme gene and pregnancy induced hypertension / Y. Huang, B. Liao, X. Sun et al. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2001. - V.36, № 1. - P. 15-17.

208. Humab renin gene: structure and sequence analysis / P. M. Hobart et al. // Proc.Natl.Acad.Sci. 1984. - V. 81. - P. 5026-5030.

209. Human renin gene Bgll dimorphism associated with hypertension in two independent populations / P. M. Frossard et al. // Clin.Genet. 1999. - V. 56. -P. 428-433.

210. Hunter D.J. Gene- environment interaction in human diseases //Nat. Rev. -2005. V. 6. - P. 287-298.

211. Hypertension-related gene polymorphisms in pre-eclampsia, eclampsia and gestational hypertension in Black South African women / C.B. Roberts et al. //Hypertension. 2004. - V.22, № 5. - P.945-948.

212. Hypertension, serum angiotensinogen and molecular variants of the angiotensinogen gene among Nigerians / C. Rotimi et al. // Circulation. -1997. № 95. - P. 2348-2350.

213. Implication of an AGT haplotype in a multigene association study with pregnancy hypertension / S. Levesque et al. // Hypertension. 2004. - V.43, № 1. -P.71-78.

214. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complication of pregnancy / M. J. Kupferminc et al. // N Engl-J Med. 1999. - - V. 340, № 1. -P. 9-13.

215. Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and preeclampsia in Japanese patients / G.Kobashi et al. // Semin Thromb Hemost. 2005. - V.31, № 3. - P. 346-250.

216. Insulin induces upregulation of vascular ATI-receptor gene expression by posttranscriptional mechanisms / G. Nickenig et al. // Hypertension. 1998. -V.98. - P.2453-2460.

217. Interaction between GNB3 C825T and ACE I/D polymorphisms in essential hypertension in Koreans / Y. Bae et al. // J Hum Hypertens. 2007. - V. 21. -№2.-P. 159-166.

218. Interaction between the polymorphisms of the renin-angiotensin system in preeclampsia / I. Bouba et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003. -V.110, №1. -P.8-11.

219. Lack of association between ACE gene polymorphism and left ventricular hypertrophy in essential hypertension / E. Gomez-Angelats et al. // J Hum Hypertens. 2000. - V.14, №1. -P.47-49.

220. Lack of association between angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and hypertension in Japanese / K. Ono et al. // Hypertens Res. 2003. - V.26, №2. - P. 131-134.

221. Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women / G. Mello et all. // Hypertension. 2005. - V.45, № 1. - P. 86-91.

222. Maternal-fetal flow, negative events, and preeclampsia: role of ACE I/D polymorphism / G. Mello et al. // Hypertensiion. 2003. - V. 41, №. 4. p. 932-937.

223. Meta analysis of genetic association studies supports a contribution of common variants to susceptibility to common disease / K.E. Lohmuller et al. // Nat. Genet. - 2003. - V. 33. - P. 177-182

224. Mosteller R.D. Simplified calculation of body surface area // N Engl-J Med. -1987.-V.317. P.1098.

225. Mutations in genes in the renin-angiotensin system are associated with autosomal recessive renal tubular dysgenesis / O. Gribouval etal.,// Natue Genet. 2005. - V. 37. - P. 964-968.

226. Naber C. K. Genetics of human arterial hypertension / C. K. Naber, W. Siffecrt // Minerva Med. 2004. - V. 95, №. 5. - P. 347-356.

227. Natural selection and population history in the human angiotensinogen gene (AGT): 736 complete AGT sequences in chromosomes from around the world / T. Nakajima et al. // Am.J.Hum.Genet. 2004 - V.74. - P. 898-916.

228. Nine polymorphisms of angiotensinogen gene in the susceptibility to essential hypertension / N. Sato et al. // Life Sciences. 2000. - № 68. - P. 259-272.

229. No association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and left ventricular hypertrophy in hemodialisis patients / A. Yildis et al. // Nephron. 2000. - № 84. - P. 130-135.

230. No correlation of polymorphism of angiotensin-converting enzyme genes with left ventricular hypertrophy in essential hypertension / S. Wu et al. // Hypertens. Res. 2000. - V. 23, № 3. - P. 261-264.

231. Pan L. Transcriptional regulation of renin: an update / L. Pan, K. W. Gross // Hypertension. 2005. - V.45. - P 3-8.

232. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1) / B. Rigat et al. // Nucl. Acids Res. 1990. -V. 20. - P.1433.

233. Peroxisome proliferator-activated receptor-'/ is involved in the control of renin gene expression / V.T. Todorov et al. // Hypertension. 2007. -V. 50. -P.939-944.

234. Physical exercise and blood pressure with reference to the angiotensinogen M235T polymorphism / R. Rauramaa et al. // Physiological Genomics. 2002. -№10.-P. 71-77.

235. Polymorphism insertion/deletion of the ACE gene and ambulatory blood pressure circadian variability in essential hypertension / R. Juive et al. // Blood Press Monit. 2001. - V. 6, № 1. - P. 27-32.

236. Polymorphism of gene angiotensin converting enzyme in pregnancy induced hypertension / A. Seremak-Mrozikiewicz et al. // Ginekol Pol 2001. - V.72, №8.-P. 605-610.

237. Polymorphisms of renin- angiotensin genes among Nigerians, Jamaicans, and African Americans / C. Rotimi et al. // Hypertension. 1996. - V.27, № 3, Pt 2. -P.558-563.

238. Polymorphism of the insertion/deletion ACE and M235T AGT genes and hyperstension: Surprising new findings and meta-analysis of data / A. Mondry et al. // BMC Nephrology. 2005. - V. 6, № 1. - P. 321-325.

239. Primary structure of the human renin gene / J. A. Hardman et al. // DNA. -1984. V. 3. - P. 457-468.

240. Quantitative assessment of the effect of angiotensinogen gene polymorphisms on the risk of coronary heart disease / M. Q. Xu et al. // Circulation. 2007. -V.l 16, №12. - P. 1356-1366.

241. Reassignment of human renin gene to chromosome lq32 in studies of a (1;4) (q42;pl6) translocation / H. Qin et al. // Hum.Hered. 1993. - V. 43, P. 261264.

242. Regional mapping of the human renin gene to lq32 by in situ hybridization / O. Cohen-Haguenauer et al. // Ann Genetics. 1983. - № 32. - P. 16-20.

243. Regulation of Renin Gene Expression by Oxidative Stress / H. Itani et al. // Hypertension. 2009. - V.53. - P.1070-1076.

244. Renin angiotensin system gene polymorphisms: assessment of the risk of coronary heart disease / M. Buraczynska et al. // Kardiol. Pol. - 2003. - V. 58, № l.-P. 1-9.

245. Renin angiotensin system genetic polymorphisms and salt sensitivity in essential hypertension / V. Giner et al. // Hypertension. - 2000. - V. 35, №. 1, Pt 2.-P. 512-517.

246. Renin enhancer is critical for control of renin gene expression and cardiovascular function / D.J. Adams et al. // Biol Chem. 2006. - V.281. -P.31753-31761.

247. Renin enhancer is crucial for full response in renin expression to an in vivo stimulus/ M. A. Markus et al. // Hypertension. 2007. - V.50. - P.933-938.

248. Renin gene polymorphisms and haplotypes, blood pressure, and responses to renin-angiotensin system inhibition / N. Moore et al. // Hypertension. 2007. -V. 50, № 2. - P. - 340-347.

249. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy / R. W. Gifford et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - V.183. - № 1. - P. 1-22.

250. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy / R. Brugada et al. // J Investig Ned. 1997. - № 45. - P. 542-51.

251. Schlesselman J. Case control studies. Design, conduct, analisis / J. Schlesselman. - New York: Oxford University Dress., 1982.-P. 58-96.

252. Sethi A. A. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study / A. A. Sethi, B. G. Nordestgaard, B. Agerholm-Larsen // Hypertension. 2001. - V. 37, № 3.- P. 875-881.

253. Shusterman N. H. Safety and efficacy of eprosartan, a new angiotensin II receptor blocker / N. H. Shusterman // Am Heart J. 1999. - № 138. - P. 238245.

254. Structure of the human renin gene / H. Miyazaki et al. // Proc.Natl.Acad.Sci. -1984. V. 81. - P. 5999-6003.

255. Takami S. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension- / S. Takami, T. Katsuya, H. Rakugi // Am J Hypertens. 1998. - V. 11, Pt 1. - P. 316-321.

256. The angiotensinogen gene M235T polymorphism and development of preeclampsia/eclampsia: a meta-analysis and meta-regression of observational studies / M. H. Zafarmand et al. // Hypertension. 2008. - V. 26, № 9. - P. 1726-1734.

257. The M235T variant of the angiotensinogen gene is related to development of self-reported hypertension during pregnancy: the Prospect-EPIC cohort study / M. H. Zafarmand et al. // Hypertens Res. 2008. - V. 31, №7. - P. 12991305.

258. The prothrombotic paradox of hypertension: role of the renin-angiotensin and kallikrein-kinin systems / A. W. Dielis et al. // Hypertension. 2005. - V. 46, № 6. - P. 1236-42.

259. The relationship between an-giotensin II type 1 receptor gene and coronary heart disease, hypertension and diabetes mellitus in Chinese / K. Xiang et al. // Chuan Hsueh Tsa Chin. 1998. - V.10, № 15. - P. 19-12.

260. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations, in mechanistic and endpoint data / V. Dzau et al. // Am J Cardiol. 2001. - № 88.-P. 1-20.

261. The significance of the angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in myocardial infarction in the Japanese / T. Fusazaki et al. // XX Congress of the European society of Cardiology Abstract, 1998. P. 1636.

262. Zee R.Y. Prospective evaluation of the angiotensin-converting enzyme D/I polymorphism and left ventricular remodeling in the «Healing and Early

263. Afterload Reducing Therapy» study / R. Y. Zee, S. D. Solomon, U. A. Ajani // Clin. Genet. 2002. - V. 61, № 1. - P. 21-25.

264. Zhou X. Chorionic enhancer is dispensable for regulated expression of the human renin gene / X. Zhou, C. D. Sigmund //Am J Physiol. 2008. - V. 294, №2. - P. 279 - 287.

265. Zhu M. Study on a deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene in pregnancy induced hypertension / M. Zhu, Y. Xia, W. Cheng et al. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1998. - V.33, № 2. - P. 83-85.

Информация о работе

Акулова, Людмила Юрьевна
кандидата медицинских наук
Москва, 2011
ВАК 03.02.07

Диссертация

Исследование роли полиморфизма генов ренин–ангиотензиновой системы в формировании уровня артериального давления и эхокардиографических показателей у женщин при беременности - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы