Полиморфизм генов вазоактивных гормонов и изменения характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при беременности

Решетников, Евгений Александрович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Полиморфизм генов вазоактивных гормонов и изменения характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при беременности
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Полиморфизм генов вазоактивных гормонов и изменения характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при беременности"

На правах рукописи

РЕШЕТНИКОВ Евгений Александрович

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ВАЗОАКТИВНЫХ ГОРМОНОВ И ИЗМЕНЕНИЯ ХАРАКТЕРА ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ЖЕНЩИН ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

03.02.07 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

2 С О К \ 2011

Белгород - 2011

4857923

Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Чурносов Михаил Иванович

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Ревазова Юлия Анатольевна

доктор медицинских наук, доцент Полоников

Алексей Валерьевич

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится <<£ 7 » 2011 года в часов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.015.13 при ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» по адресу: 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Автореферат разослан « ууСьНл&ц-й' 201

1 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор биологических наук

В.И. Кочкаров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Особым этапом в жизни женщин репродуктивного возраста является беременность, характеризующаяся выраженными гормональными, метаболическими и гемодинамическими изменениями. Даже у практически здоровых женщин беременность становится «стресс-тестом» для сердечнососудистой системы, которая функционирует с повышенной нагрузкой. Это повышение нагрузки обусловлено усилением обмена веществ, увеличением массы циркулирующей крови, развитием маточно-плацентарного круга кровообращения, прогрессирующим нарастанием массы тела беременной, увеличением продукции ряда гормонов (Кошелева Н.Г. и др., 2002; Силиберто К.Ф. и др., 2006; Сокольникова И.В. и др., 2008; Williams D., 2003).

Нарушения в функционировании сердечно-сосудистой системы у беременных могут приводить к снижению компенсаторных функций плода, развитию хронической внутриутробной гипоксии и плацентарной недостаточности (Серов В.Н., 2005; Сидорова И.С. и др., 2006; Ткачева О.Н. и др., 2006; Логутова JI.C. и др., 2008; Мурашко JI.E. и др., 2008). Одним из опасных проявлений нарушения функционирования сердечно-сосудистой системы при беременности является артериальная гипертензия, распространенность которой, по данным зарубежных авторов, среди беременных составляет 5-15% (Gifford R.W. et al., 2000), а частота встречаемости в разных регионах России колеблется от 5 до 30% (Макаров О.В. и др., 2006; Ткачева О.Н. и др., 2006). Беременные с артериальной гипертензией предрасположены к развитию таких осложнений как отслойка плаценты, ДВС-синдром, церебральные кровоизлияния, острая почечная недостаточность, эклампсия (Ткачева О.Н. и др., 2006).

К настоящему времени накоплено значительное число данных о влиянии различных генетических полиморфизмов на изменения функционирования сердечно-сосудистой системы у беременных (Savvidou M. et al., 2001; Chen M. et al, 2005; Xiangna T. et al., 2006; Procopciuc L. et al., 2007). Однако результаты исследований по поиску ассоциаций генетических маркеров с предрасположенностью к развитию патологических проявлений со стороны сердечно-сосудистой системы у беременных часто дают разные результаты в различных популяциях мира (Демин Г.С., 2008; Barden А.Е. et al., 2001; Dudding T. et al., 2008; Sandrim V.C. et al., 2008; Zafarmand M.H. et al., 2008).

Клинико-генетические работы, посвященные молекулярно-генетическим аспектам изменений в функционировании сердечно-сосудистой системы при беременности, в России проведены лишь в отдельных популяциях, они достаточно фрагментарны и посвящены в основном рассмотрению роли генетических полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы в развитии гипертонии при преэклампсии (Малышева О.В. и др., 2003; Мозговая Е.В., 2003; Спиридонова М.Г. и др., 2007; Дёмин Г.С., 2008; Акулова Л.Ю., 2011). Роль полиморфных маркеров других генов вазоактивных гормонов в изменении характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при развитии беременности в нашей стране изучена крайне слабо.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (гос. контракт №02.740.11.0496 «Генетические факторы мультифакториальных заболеваний человека»).

Цель исследования: изучить взаимосвязи полиморфизмов генов вазоактивных гормонов с морфофункциональными показателями сердечнососудистой системы у женщин и их динамикой при развитии беременности.

Задачи исследования:

1. Оценить ассоциации полиморфизмов генов вазоактивных гормонов (+1837С/А АМ\ 8311С РСЖ2, -344С/Т СУР11В2, С460\У АГО1, +46С/А АБ1Ш2, в/А вЫВЗ (гэ2301339), УШИ 4а/4Ь еШБ, -19030/А СМА, К198Ы ЕТ-1, +6986С/А СУРЗА5) с уровнем артериального давления у женщин вне беременности.

2. Изучить роль молекулярно-генетических маркеров в изменении уровня артериального давления у беременных.

3. Рассмотреть влияние генетических полиморфизмов на эхокардиографические показатели у женщин вне беременности.

4. Проанализировать взаимосвязи генов вазоактивных гормонов с эхокардиографическими показателями у беременных.

5. Исследовать ассоциации генов-кандидатов с показателями центральной гемодинамики беременных и функционального состояния плода.

Научная новизна работы. Впервые изучены взаимосвязи генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов с уровнем артериального давления и эхокардиографическими показателями у женщин русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья РФ, и рассмотрена роль молекулярно-генетических маркеров в изменении характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при беременности.

Выявлены значимые ассоциации маркеров генов вазоактивных гормонов с эхокардиографическими показателями у небеременных женщин и отсутствие таковых у беременных. Установлены генетические полиморфизмы, ассоциированные с выраженной динамикой уровня артериального давления у женщин при развитии беременности, и маркеры повышенного уровня артериального давления в конце беременности. Впервые выявлены ассоциации показателей центральной гемодинамики у беременных и функционального состояния плода с полиморфизмами генов вазоактивных гормонов.

Научно-практическое значение. Результаты работы вносят вклад в развитие представлений о роли генов вазоактивных гормонов в изменении характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при развитии беременности. Генотип 311СС Р(Ж2, ассоциированный с повышенным уровнем диастолического и среднего артериального давления у небеременных женщин с повышенным индексом массы тела, может быть использован в качестве маркера по выявлению группы риска по развитию артериальной гипертензии. Генетические полиморфизмы 4а/4Ь €N05, 0460\У АЕ)Е)1, К198Ы ЕТ-1, связанные с показателями артериального давления у беременных, могут быть использованы в работе женских консультаций и акушерско-гинекологических стационаров для выявления групп риска развития артериальной гипертензии к концу срока гестации. Для прогноза оценки функционального состояния плода рекомендуется использовать маркеры К198К ЕТ-1 и С460\У АЕЮ1.

Положения, выносимые на защиту:

1. Генетический полиморфизм БЗПС Р(Ж2 ассоциирован с уровнем артериального давления у женщин с повышенным индексом массы тела.

2. Генетические детерминанты эхокардиографических показателей у небеременных женщин.

3. Показатели артериального давления у беременных связаны с молекулярно-генетическими маркерами.

4. Эхокардиографические характеристики беременных не ассоциированы с генами-кандидатами.

5. Полиморфные маркеры генов вазоактивных гормонов взаимосвязаны с показателями центральной гемодинамики беременных и функциональным состоянием плода.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: III Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2008), II Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2008), I Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2008), 73-й Всероссийской научной конференции «Молодежная наука: от фундаментальной идеи до инновационных проектов» (Курск, 2008), Всероссийской школе-семинаре для студентов, аспирантов и молодых учёных «Нанобиотехнологии: проблемы и перспективы развития» (Белгород, 2009), III Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2009), IV Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва,

2009), IX Окружной конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2009), V Съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009), Съезде кардиологов и терапевтов ЦФО России «Традиции, современность, будущее. Инновационные подходы в диагностике, лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний» (Тверь, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Охрана репродуктивного здоровья - будущее России» (Белгород, 2010), VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону,

2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Репродуктология: новые технологии, проблемы, перспективы» (Белгород, 2010), 105th anatomische Gesellschaft (Hamburg, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 6 в журналах из перечня ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание использованных материалов и методов, результаты и их обсуждение, а также выводы и список литературы. Материалы диссертации изложены на 175 страницах машинописного текста и содержат 43 таблицы и 17 рисунков. Библиографический указатель содержит 209 наименований, из которых 127 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалы исследования. Проведен анализ результатов обследования 667 женщин: 591 беременная (срок беременности 37-40 недель, средний возраст составил 27,98±4,50 лет, варьировал от 20 до 43 лет) и 76 небеременных женщин (средний возраст 30,08±8,72 года, варьировал от

17 до 47 лет) (р>0,05). В выборку включались индивидуумы русской национальности, являющиеся уроженками Центрально-Черноземного региона России и не имеющие родства между собой. Клинико-лабораторное и инструментальное обследование женщин выполнялось на базе Перинатального центра Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа. У всех обследуемых женщин проводился анализ артериального давления (систолического, диастолического, среднего и пульсового АД) до беременности (данные получены из амбулаторных карт пациенток) и в конце беременности (на сроке гестации 37-40 недель). Среди обследуемых женщин до беременности 450 индивидуумов имели нормотензию, 137 - гипотензию и 80 - гипертензию. Для оценки изменения уровня АД при возникновении беременности рассчитывались показатели изменения систолического (ДСАД), диастолического (ДДАД), пульсового (ДПД) и среднего (ДАДср) артериального давления. Среди 591 беременной 209 пациенток было с физиологическим течением гестации и 382 женщины с беременностью, осложнённой преэклампсией. Проведен анализ результатов эхокардиографического исследования 317 женщин (из них 76 небеременных и 241 беременная на сроках 37-40 недель). Рассмотрены 17 структурно-геометрических и функциональных эхокардиографических показателей (рекомендации American Society of Echocardiography - АСЕ, 1989). Среди беременных (п=241) изучены материалы кардиотокографического исследования, данные по типу центральной гемодинамики и нарушениям маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока.

Всем женщинам проведено типирование десяти молекулярно-генетических маркеров вазоактивных гормонов: диаллельные локусы генов цитохрома ЗА5 (+6986G/A CYP3A5), эндотелина 1 (K198N ЕТ-1), параоксоназы 2 (S311С PON2), р3-субъединицы гуанин связывающего белка (G/A GNB3 (rs2301339)), эндотелиальной NO-синтазы (4a/4b eNOS), альдостеронсинтазы (-344С/Т CYP11B2), химазы (-1903G/A СМ А), предсердного натрийуретического пептида (+1837G/A ANP), Рг-адренорецептора (+46G/A ADRB2), а-аддуцина (G460W ADD1). Выбор данных систем для исследования обусловлен их возможной ассоциацией с функционированием сердечно-сосудистой системы за счет способности изучаемых полиморфизмов изменять экспрессию соответствующих генов или приводить к изменению структуры кодируемых продуктов (Lovati Е., 2001; Givens R.C. et al., 2003; Bianchi G. et al., 2005; Dosenko V.E. et al., 2006; Brodde O.E., 2008; Qu Y. et al., 2008).

Материалом для исследования послужила венозная кровь в объеме 8-9 мл, взятая из локтевой вены пробанда. Забор венозной крови производили в пробирки с консервантом, содержащим 0,5М раствор ЭДТА (рН=8.0).

Молекулярно-генетические методы. Выделение геномной ДНК из периферической крови проведено методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew, 1984).

Анализ всех локусов осуществлялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК. ПЦР проводилась на амплификаторах «Терцик-МС4» (ДНК-технология) и IQ5 (Bio-Rad) с использованием ДНК-полимеразы

Thermus aquaticus производства фирмы «Силекс-М», олигонуклеотидных праймеров и зондов, синтезированных фирмой «Синтол».

Генотипирование ДНК-маркеров производилось следующими методами:

1) анализ полиморфизма длин амплифицируемых фрагментов (4a/4b eNOS);

2) анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (+1837G/A ANP, S311С PON2, -344С/Т CYP11B2, -1903G/A СМА) продуктов ПЦР-амплификации специфических участков генома с использованием соответствующих ферментов рестрикции производства ООО «Сибэнзим» (Новосибирск). Визуализация фореграмм осуществлялась в темном боксе с трансиллюминатором фирмы UVP (Швеция). 3) генотипирование локусов K198N ЕТ-1, +6986G/A CYP3A5, G/A (rs2301339) GNB3, G460W ADD1, +46G/A ADRB2 осуществлялось методом детекции TagMan зондов по данным величин RFU (уровень относительной флуоресценции) каждого зонда на амплификаторе IQ5 с детектирующей системой в режиме реального времени. Для дискриминации аллелей использовалось программа «Bio-Rad IQ5-Standart Edition».

Статистические методы. Формирование базы данных и статистические расчеты осуществлялись с использованием программы «STATISTICA 6.0». Определение фенотипических и генных частот проводили стандартными методами (Живоговский, 1983). Для оценки соответствия наблюдаемого распределения генотипов ожидаемому, исходя из равновесия Харди-Вайнберга, использован критерий %2 (Вейр, 1995). Ассоциации аллелей и генотипов изученных ДНК-маркеров с качественными признаками, характеризующими состояние сердечно-сосудистой системы (наличие гипотензии, нормотензии, гипертензии, нарушений маточно-плацентарного кровотока и др.) оценивали с помощью анализа таблиц сопряженности 2x2 с расчетом критерияс поправкой Йетса на непрерывность и отношения шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (Schlesselman J., 1982). При проведении множественных сравнений с целью минимизации ошибок первого рода (ложноположительные результаты) использовали поправку Бонферрони (Реброва О.Ю., 2006).

При изучении взаимосвязей генетических полиморфизмов с патогенетически значимыми количественными признаками вначале оценивали характер распределения этих признаков с использованием критерия Шапиро-Уилка (Реброва О.Ю., 2006). Получено, что распределение всех исследуемых количественных признаков (уровень артериального давления, эхокардиографические показатели, показатели состояния маточно-плацентарного кровотока) не соответствовало закону нормального распределения и поэтому для их описания применяли медиану (Me) и интерквартильный размах (Q25-Q75), а для сравнительного анализа - критерий Манна-Уитни с использованием поправки Бонферрони (Реброва О.Ю., 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Ассоциации генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов

с уровнем артериального давления у женщин вне беременности

Проведен анализ показателей артериального давления (АД) в зависимости от генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов у 667

небеременных женщин. Установлены значимые ассоциации молекулярно-генетического маркера S311C параоксоназы 2 с уровнем артериального давления у женщин с повышенным индексом массы тела. Индивидумы с генотипом 311СС PON2, имели большие показатели диастолического давления (медиана 80,0 мм.рт.ст.) и среднего артериального давления (медиана 93,3 мм.рт.ст.) по сравнению с женщинами с генотипом 311SS -70,0 мм.рт.ст. (р=0,017, с учетом поправки Бонферрони рсог=0,051) и 83,3 мм.рт.ст. (р=0,01, Pcor=0,03), соответственно (табл. 1). Среди женщин с нормальным и сниженным индексом массы тела, ассоциаций полиморфного маркера гена PON2 с показателями АД не выявлено.

Таблица 1

Взаимосвязи S311C полиморфизма гена PON2 с показателями артериального давления у женщин с повышенным индексом массы тела (Me, Q25-Q75)

Показатели Генотипы Р

SS (п=138) 1 SC (п=96) 2 СС (п=14) 3 1-2 2-3 1-3

ДАД, мм.рт.ст 70,0 (70,0-80,0) 70,0 (70,0-90,0) 80,0 (70,0-90,0) 0,3 0,1 0,017

АД ср., мм.рт.ст. 83,3 (83,3-93,3) 85,8 (83,3-103,3) 93,3 (88,3-106,7) 0,4 0,1 0,01

Таким образом, генотип СС полиморфного маркера S311С PON2 связан с повышенными значениями диастолического и среднего артериального давления, а генотип SS - с пониженными значениями этих показателей у женщин, имеющих повышенный индекс массы тела. Механизм ассоциации полиморфизма S311C PON2 с повышенным уровнем АД может быть связан со снижением антиоксидантных эффектов параоксоназы 2 у индивидов с генетическим вариантом по этому полиморфизму - 31 ICC PON2, приводящих к окислительному стрессу и увеличению уровня артериального давления (Qu Y. et al., 2008). Полиморфные маркеры +6986G/A CYP3A5, K198N ЕТ-1, G/A GNB3 (rs2301339), 4a/4b eNOS, -344СЛГ CYP11B2, -1903G/A CMA, +1837G/A ANP, +46G/A ADRB2, G460W ADD1 не ассоциированы с уровнем артериального давления у женщин Центрального Черноземья России.

2. Полиморфизмы генов вазоактивных гормонов и эхокардиографические показатели женщин вне беременности

При анализе взаимосвязей -1903G/A полиморфизма гена химазы с эхокардиографическими показателями у небеременных женщин (п=76) установлено (табл. 2), что у женщин с маркерами -1903GG и -1903GA наблюдаются более высокие показатели площади сечения левого желудочка по короткой оси в диастолу (на 8,83%), конечно-диастолического размера левого желудочка (на 4,44%), конечно-диастолического объема левого желудочка (на 10,27%), а также большие значения ударного объема (на 5,15%) и минутного объема сердца (на 16,98%) по сравнению с индивидуумами с генотипом -1903АА (р=0,02-0,03).

Таблица 2

Значимые ассоциации генетических полиморфизмов вазоастнвных гормонов с эхокардиографическими показателями у женщин, Ме (025-075)

Показатель Полиморфизмы, генотипы Р

-1903 а А СМА

СС+СА (п=48) АА (п=28)

Э ЛЖ диаст., см2 17,3(16,2-18,5) 15,9(15,2-17,3) 0,02

КДР ЛЖ, мм 47,0 (45,5-48,5) 45,0 (44,0-47,0) 0,03

КДО ЛЖ, мл 102,0 (94,0-110,5) 92,5 (86,0-102,5) 0,02

УО, мл 71,5 (65,0-75,5) 68,0 (60,0-72,0) 0,02

МОС, л 6,2 (5,3-7,0) 5,3 (4,7-6,3) 0,02

С460\У Л 01)1

СС (п=51) (п=25)

8 ЛЖ диаст., см11 17,3(15,9-18,8) 16,5(15,2-17,3) 0,04

Длина ЛЖ диаст, мм 6,9 (6,8-7,0) 6,8 (6,7-6,9) 0,03

КДО ЛЖ, мл 101,0 (92,0-111,0) 94,0 (87,0-103,0) 0,04

УО, мл 70,0 (64,0-75,0) 67,0 (61,0-73,0) 0,02

+6986в/А СУРЗА5

вС (п=60) СА (п=6)

в ЛЖ диаст., см2 16,6(15,6-18,0) 17,0(13,3-20,3) 0,02

КДР ЛЖ, мм 46,0 (44,5-48,0) 46,5 (41,0-51,0) 0,002

ЗСЛЖ, мм 9,0 (8,0-10,0) 10,0(10,0-11,0) 0,02

МЖП, мм 8,0 (8,0-9,0) 9,5 (9,0-10,0) 0,005

КДО ЛЖ, мл 98,0(90,0-105,0) 101,0 (76,0-121,0) 0,002

УО, мл 69,5 (63,5-73,5) 67,5 (59,0-78,0) 0,02

Сочетания генотипов

-1903СС и -1903в А СМА, 460Св АОШ, +6986СА СУРЗА5 (п=2) -1903АА СМА, 460С\У и \¥\У А01)1, +6986СС СУРЗА5 (п=11)

Б ЛЖ диаст, см^ 19,97 (19,57-20,36) 15,94(15,18-16,62) 0,03

Длина ЛЖ диаст, мм 7,05 (7,0-7,1) 6,8 (6,7-7,0) 0,03

КДР ЛЖ, мм 50,5(50,0-51,0) 45,0 (44,0-46,0) 0,03

ЗСЛЖ, мм 11,0(10,0-12,0) 9,0 (9,0-9,0) 0,03

КДО ЛЖ, мл 120,0(119,0-121,0) 93,0 (87,0-97,0) 0,03

ИММЛЖ, г/м2 140,25(120,9-159,6) 89,1 (81,3-94,5) 0,03

Установлены взаимосвязи С460\\г полиморфизма гена а-аддуцина с эхокардиографическими показателями у женщин (табл. 2). У индивидуумов с генотипом 46(ЮС зарегистрированы более высокие значения медианы площади сечения левого желудочка по короткой оси в диастолу (на 4,85%), длины левого желудочка в диастолу (на 1,47%), конечно-диастолического объема левого желудочка (на 7,45%) и ударного объема (на 4,48%) в сравнении с женщинами, имеющими генотипы 46(Ю\¥ и АбШГМ (р=0,02-0,04).

При изучении ассоциации +69860/А полиморфизма гена цитохрома ЗА5 с эхокардиографическими показателями у женщин (табл. 2) выявлены более высокие показатели размеров левого желудочка сердца (площадь сечения левого желудочка по короткой оси в диастолу, толщина задней стенки левого желудочка

в диастолу, толщина межжелудочковой перегородки в диастолу, конечно-диастолический размер и объем левого желудочка) у женщин, имеющих генотип +6986GA в сравнении с гомозиготами по аллелю +6986G (р=0,002-0,02). Наряду с этим, значения ударного объема были выше у женщин с генотипом +6986GG (на 3,0%) по сравнению с индивидуумами с генотипом +6986GA (р=0,02).

Проведенный анализ влияния комбинаций полиморфных вариантов локусов -1903G/A СМА, G460W ADD1 и +6986G/A CYP3A5 на эхокардиографические показатели у женщин (табл. 2) показал, что для индивидуумов с генотипами -1903GG и -1903GA локуса -1903G/A СМА, 460GG локуса G460W ADD1, +6986GA локуса +6986G/A CYP3A5 характерны более высокие показатели (в среднем на 20%) размеров и объемов левого желудочка в диастолу (площадь сечения левого желудочка по короткой оси, длина левого желудочка, толщина задней стенки левого желудочка, конечно-диастолический размер и конечно-диастолический объем левого желудочка) и индекс массы миокарда левого желудочка в сравнении с женщинами, имеющими сочетание генотипов -1903АА СМА, 460GW и 460WW ADD1 и +6986GG CYP3A5 (р=0,03).

3. Изучение роли молекулярно-генетических маркеров вазоактивных гормонов в формировании уровня артериального давления и эхокардиографических показателей у женщин при беременности

Проведен анализ показателей артериального давления (АД) в зависимости от генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов у 591 беременной. Установлено, что женщины с генотипом АА локуса 4a/4b eNOS характеризуются более высокими показателями диастолического давления (медиана 90,0 мм.рт.ст.) и его изменения при возникновении беременности (медиана 20,0 мм.рт.ст.), а также значениями среднего артериального давления (медиана 110,0 мм.рт.ст) и его изменения к концу в беременности (медиана 25,0 мм.рт.ст.) по сравнению с индивидуумами, имеющими аллель 4В (генотипы ВВ и АВ, р=0,02-0,05) (табл. 3).

Согласно литературным данным генотип АА локуса 4a/4b eNOS связан со снижением концентрации и активности эндотелиальной синтазы окиси азота по сравнению с гомозиготами ВВ eNOS (Song J. et al. 2003; Dosenko V.E. et al., 2006). Поэтому повышенный уровень артериального давления у беременных с генотипом АА, обнаруженный в нашем исследовании, может быть обусловлен снижением выработки окиси азота NO и соответственно уменьшением его вазодилятационных эффектов.

Женщины, имеющие генотипы 198КК и 198KN локуса K198N ЕТ-1, характеризуются большими значениями показателей артериального давления (систолического (на 17,4%), диастолического (на 21,4%), среднего артериального (на 19,2%), пульсового (на 25%)) и его выраженной динамикой к концу беременности по сравнению с индивидуумами с генотипом 198NN (р=0,0007-0,03) (табл. 3).

Таблица 3

Ассоциации генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов с показателями АД 5' женщин в конце беременности (на сроках 37-40 недель), Ме ((?25-(}75)

Показатели Полиморфизмы, генотипы Р

4a/4b eNOS

ВВ+АВ (п=562) АА (п=24)

ДАД, мм.рт.ст. 80,0 (75,0-90,0) 90,0 (80,0-100,0) 0,02

АД ср., мм.рт.ст. 100,0 (83,3-110,0) 110,0 (95,0-117,5) 0,05

ДАД ср., мм.рт.ст. 13,3 (5,0-23,3) 25,0 (5,8-33,3) 0,03

АДАД, мм.рт.ст. .рт.ст. 10,0 (0,0-20,0) 20,0 (7,5-30,0) 0,02

K198NET-1

KK+KN (п=572) NN (п=15)

САД, мм.рт.ст. 135,0(120,0-145,0) 115,0(110,0-130,0) 0,001

ДАД, мм.рт.ст. 85,0 (75,0-90,0) 70,0 (70,0-80,0) 0,001

ПД, мм.рт.ст. 50.0 (40,0-55,0) 40,0 (40,0-50,0) 0,03

АД ср., мм.рт.ст. 103,3 (88,3-110,0) 86,7 (83,3-96,7) 0,0007

ДАДср., мм.рт.ст. 13,3 (5,0-23,3) 5,0 (0,0-16,7) 0,006

ДСАД, мм.рт.ст. 20,0 (10.0-30,0) 5,0 (0,0-20,0) 0,004

ДДАД, мм.рт.ст. 10,0 (0,0-20,0) 5,0 (0,0-15,0) 0,02

При изучении ассоциаций полиморфизма G460W гена а-аддуцина с показателями артериального давления выявлено, что у беременных, гомозиготных по аллелю 460W, наблюдаются более высокие показатели систолического артериального давления (медиана 140,0 мм.рт.ст., нижний квартиль - 130 мм.рт.ст., верхний квартиль - 150 мм.рт.ст.) по сравнению с женщинами, имеющими генотипы GG и GW (медиана 130 мм.рт.ст., интерквартильный размах 117,5-145,0 мм.рт.ст., р=0,05) (рис. 1).

220

200

160

140

120

100

генотипы GG+GW

□ Median I 125%-75% I Min-Max

генотип WW

Рис. 1. Показатели систолического АД у женщин в конце беременности (на сроках 37-40 недель) в зависимости от генетического полиморфизма С460\\/Г а-аддуцина, Ме (С)25-(375).

В результате проведенного исследования установлено, что на проявление действия генов вазоактивных гормонов значимое влияние оказывает такой модифицирующий фактор как индекс массы тела (ИМТ) (рис. 2).

Нор* ЬНЫЙ ИМТ К1988Ы 6Т-1

ИМТ -19036/А СМА

Я»'

4о/4Ь eNOS

, , S311C PON2

б/А («2301334) GMB3 -344С/Т CYP11B2

Рис. 2. Генетические полиморфизмы вазоактивных гормонов, ассоциированные с показателями АД у беременных в зависимости от индекса массы тела.

У беременных со сниженным и нормальным ИМТ достоверные взаимосвязи с уровнем артериального давления имеют два и один генетических полиморфизма, соответственно. Тогда как у беременных с повышенным ИМТ такие взаимосвязи обнаруживают пять полиморфных генетических маркеров. Маркером повышенного уровня АД у женщин с нормальным ИМТ к концу срока гестации и его выраженной динамики при возникновении беременности являются генотипы 198КК и 198KN ЕТ-1 (р=0,03-0,05). У беременных со сниженным ИМТ маркерами высоких показателей АД служат генотипы 198КК и 198KN ЕТ-1 (р=0,03-0,05) и -1903АА СМА (р=0,007-0,01). Молекулярно-генеггическими маркерами повышенного уровня АД у женщин в конце беременности с повышенным ИМТ являются генотипы АА eNOS (р=0,01-0,02), 31 ICC PON2 (р=0,04), АА GNB3 (р=0,004-0,02), а маркерами более выраженного изменения АД при возникновении беременности - -1903АА СМА (р=0,01-0,03), АА GNB3 (р=0,002), -344СС CYP11B2 (р=0,007-0,02). Более выраженные взаимосвязи генетических полиморфизмов с показателями АД у женщин с повышенным ИМТ могут быть обусловлены тем, что у индивидуумов этой группы наследственные факторы риска развития артериальной гипертензии (в том числе и молекулярно-генетические маркеры вазоактивных гормонов) имеют более «благоприятные» условия (для индивидуумов с повышенным ИМТ согласно литературным данным характерны значительные нарушения липидного обмена - изменение метаболизма холестерина, триглицеридов и др. (Чиркин A.A., 2010)) для фенотипического проявления в виде гипертензивных реакций (Аничкова Д.А., 2006; Марцевич С.Ю. 2008; Feldstein С.А., 2005).

Следует отметить и выявленные нами различия в характере генетической детерминации уровня артериального давления в группах беременных в зависимости от развития преэклампсии (рис.3): у женщин с физиологическим течением гестации маркерами более высоких показателей АД на сроках беременности 37-40 недель являются генотипы +46СС и +460А АОЯВ2 (р=0,005), АА еШБ (р=0,02) и +183700 АЫР (р=0,01-0,02), а у беременных с преэклампсией факторами риска повышенного АД служат генотипы +6986АА СУРЗА5 (р=0,02-0,03), 198КК и 198Ю^! ЕТ-1 (р=0,01-0,04), АА еШБ (р=0,02).

+466/А /Ш(?В2 +18 376/А ДЫР

4а/4Ь eNOS

ТТрс эклампсия

Рис. 3. Генетические полиморфизмы вазоактивных гормонов, связанные с показателями АД у беременных в зависимости от развития преэклампсии.

При оценке морфофункциональных особенностей сердца у беременных не выявлено значимых ассоциаций генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов с эхокардиографическими показателями. При этом следует отметить, что согласно полученных нами ранее данных вне беременности ряд молекулярно-генетических маркеров (-1903GG и -1903GA СМА, 460GG ADD1, +6986GA CYP3A5) ассоциированы с отдельными эхокардиографическими показателями у женщин. При возникновении беременности, когда происходят кратковременные значительные изменения в функционировании организма женщины, и в том числе ее сердечнососудистой системы (Сидорова И.С. и др., 2006; Силиберто К.Ф. и др., 2006; Сокольникова И.В. и др., 2008), эти ассоциации нивелируются.

4. Ассоциации генов-кандидатов с показателями центральной гемодинамики беременных и функциональным состоянием плода

Проведен анализ показателей центральной гемодинамики и функционального состояния плода в зависимости от генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов у 241 беременной. Выявлено, что у женщин с нормально протекающей беременностью с генотипами +46GA и +46АА локуса +46G/A ADRB2 показатель сердечного индекса был больше

Физиологическое течение гестации

+69866/A CYP3A5 K198N ЕТ-1

(медиана 3,6 л/мин/м2, нижний квартиль 3,0 л/мин/м2, верхний квартиль 4,4 л/мин/м2) (рис. 4), а значения ОПСС меньше (медиана 1048,9 дин-с-см~5, нижний квартиль 870,2 дин-с-см"5, верхний квартиль 1218,2 дин-с-см-5), чем у женщин с генотипом +46СО (медиана 3,1 л/мин/м2, интерквартильный размах 2,6-3,7 л/мин/м2 и медиана 1207,7 дин-с-см"5, интерквартильный размах 977,0-1400,4 дин-с-см-5, соответственно, р=0,01-0,03).

9 -.-,-,-.-

5 S

ее 4 а

GG GA+AA

1 Median I I 25%-75% _ Min-Max

Рис. 4. Показатели сердечного индекса у женщин с нормально протекающей беременностью в зависимости от молекулярно-генетического маркера +46G/A ADRB2.

В литературе имеются данные о том, что полиморфизм +46G/A гена ADRB2 приводит к уменьшению чувствительности р2-адренорецептора к действию лигандов и может быть связан с артериальной гипертензией (Brodde O.E., 2008).

Установлено, что женщины с нормально протекающей беременностью, имеющие генотип 460GW локуса G460W ADD1, характеризуются повышенными значениями индекса резистентности артерии пуповины (медиана 0,52, нижний квартиль 0,50, верхний квартиль 0,54) (рис. 5), и левой маточной артерии (медиана 0,46, нижний квартиль 0,44, верхний квартиль 0,47), в сравнении с таковыми у женщин с генотипом GG (медиана 0,49, интерквартильный размах 0,48-0,53, и медиана 0,43, интерквартильный размах 0,41-0,46, р=0,002-0,007).

Выявлено статистически достоверное увеличение концентрации аллеля 198К локуса K198N ЕТ-1 (85,7%) в группе беременных с нарушенным типом кардиотокограммы (КТГ) по сравнению с женщинами с нормальным типом КТГ (76,2%; х2=5,50,р=0,02, QR=1,90, 95% С11,10-3,31) (рис. 6).

0,60

0,58

0,54

0,52

0,48

а.

0,42

о Median I I 25%-75% Т~ Min-Max

GG GW

Рис. 5. Ассоциации полиморфизма G460W ADD1 с показателем индекса резистентности артерии пуповины у женщин с нормально протекающей беременностью, Me (Q25-Q75).

Следует отметить, что в других исследованиях (Adámková V. et al., 2006; Castro M.G. et al., 2007) также показаны значимые взаимосвязи 198К ET-] с рядом патологических состояний сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, преэклампсия). Как свидетельствуют результаты работ Barden А.Е. et al. (2001) генетический полиморфизм K198N ЕТ-1 связан с повышением содержания эндотелина 1 в плазме, что может детерминировать и более выраженную вазоконстрикцию сосудов.

86.0%

84.0% 82.0% 80,0% 78.0% 76,0% 74,0% 72,0% 70.0%

85,70%

вНННВ 11Н1В

76,20%

нарушенный тип КТГ нормальный тип КТГ

Рис. 6. Частота аллеля 198К ЕТ-1 у беременных в зависимости от типа кардиотокограммы.

выводы

1. Полиморфные маркеры генов вазоактивных гормонов (+1837G/A ANP, S311C PON2, -344С/Т CYP11B2, G460W ADD1, +46G/A ADRB2, G/A GNB3 (rs2301339), VNTR 4a/4b eNOS, -1903G/A СМА, K198N ЕТ-1, +6986G/A CYP3A5) ассоциированы с морфофункциональными показателями сердечно-сосудистой системы у женщин вне беременности, уровнем артериального давления, центральной гемодинамикой и функциональным состоянием плода у беременных.

2. Генетические полиморфизмы 460GG ADD1, +6986GA CYP3A5, -1903GG и -1903 G А СМА, их сочетания связаны с большими размерами и объемом левого желудочка сердца в диастолу у женщин вне беременности.

3. Молекулярно-генетическим маркером повышенного уровня диастолического и среднего артериального давления у женщин вне беременности с повышенным индексом массы тела является 311СС PON2, а пониженные значения этих показателей ассоциированы с 31 ISS PON2.

4. Уровень артериального давления у женщин в конце беременности с генетическими вариантами 4а4а eNOS, 460WW ADD1, 198КК и 198KN ЕТ-1 наибольший. Характер ассоциаций полиморфизмов генов вазоактивных гормонов с показателями артериального давления различен у беременных с преэклампсией и женщин с нормально протекающей беременностью и зависит от индекса массы тела.

5. Концентрация аллеля 198К ЕТ-1 является наибольшей у беременных с нарушенным типом кардиотокограммы (OR=1,90). У женщин с нормально протекающей беременностью маркером повышенного индекса резистентности артерий пуповины и левой маточной артерии служит 460GW ADD1, низкие значения общего периферического сопротивления и высокие показатели сердечного индекса связаны с +46АА и +46GA ADRB2.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АБО] - а-аддуцин

АБЯВ2 - Рг-адренорецептор

ANP - предсердный натрий

уретическиий пептид

СМА - химаза

СУР11В2 - альдостеронсинтаза

СУРЗА5 - цитохром ЗА5

еМОБ - зндотелиальная ЫО-синтаза

ЕТ-1 - эндотелии 1

СЫВЗ - Рз-субъединица гуанин

связывающего белка

РОИ2 - иараоксоназа 2

Б ЛЖ диаст. - площадь сечения

левого желудочка по короткой оси в

диастолу

АД - артериальное давление

АДср - среднее артериальное

давление

ДАД - диастолическое

артериальное давление

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИММЛЖ - индекс массы миокарда

левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

КДО ЛЖ - конечно-диастолический

объем левого желудочка

КДР ЛЖ - конечно-диастолический

размер левого желудочка

КТГ - кардиотокограмма

МЖП - межжелудочковая

перегородка

МОС - минутный объем сердца

ОПСС - общее периферическое

сопротивление сосудов

ПД - пульсовое давление

САД - систолическое артериальное

давление

УО - ударный объем

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Решетников Е.А. Полиморфизм генов вазоактивных гормонов и факторов роста среди населения Центральной России / Е.А.Решетников // Материалы 73-й итоговой межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука: от фундаментальной идеи до инновационных проектов». - Курск, 2008. - Часть I. - С. 45.

2. Решетников Е.А. Генетическая изменчивость некоторых полиморфных систем среди населения Белгородской области / Е.А. Решетников, Е.В. Калмыкова, М.И. Чурносов // Вестник РГМУ. -2008, №2(61). - С. 328 (из списка ВАК).

3. Популяционно-генетический анализ молекулярно-генетических маркеров репродуктивного здоровья населения / Е.А. Решетников, Е.В.Калмыкова, Ю.В. Колесников, М.И. Чурносов // Вестник РГМУ. -2008, №3(62). - С. 119 (из списка ВАК).

4. Роль генов «сосудистых реакций» в функционировании сердечнососудистой системы и формировании гестоза у беременных / Е.А. Решетников, Л.Ю. Акулова, И.С. Самойлова, М.И. Чурносов //Сборник тезисов Всероссийской школы-семинара для студентов, аспирантов и

молодых ученых «Нанобиотехнологии: проблемы и перспективы». -Белгород, 2008. - С.146-147.

5. Решетников Е.А. Гены вазоактивных гормонов и течение беременности / Е.А. Решетников, Л.Ю. Акулова, И.С. Самойлова // Материалы I Международной дистанционной научной конференции « Инновации в медицине». - Курск, 2008. - С. 212-213.

6. Решетников Е.А. Анализ полиморфных вариантов генов CYP11B2 и ADD1 в популяции Белгородской области / Е.А. Решетников, Л.Ю. Акулова, И.С. Самойлова// Вестник РГМУ. - 2009. - №3. - С. 62 (из списка ВАК).

7. Решетников Е.А. Ассоциации генетических полиморфизмов с гемодинамическими показателями сердца у беременных / Е.А. Решетников, Л.Ю. Акулова, В.Ф. Каменев // Лечебное дело. - 2009. - Специальный выпуск. - С. 111.

8. Полиморфизм генов ADD1, ANP, АСЕ у беременных Белгородской области / Е.А. Решетников, Л.Ю. Акулова, И.С. Самойлова, М.И. Чурносов // Материалы IX окружной конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века».- Сургут,2009. - Том I. - С. 85-87.

9. Изучение роли кандидатных генов в формировании осложнений беременности / Е.А. Решетников, А.В. Елыкова, И.С. Самойлова и др. // Материалы V Съезда Вавиловского общества генетиков и селекционеров,-Москва, 2009. - Часть I. - С. 487.

10. Ассоциации молекулярно-генетических маркеров с уровнем артериального давления у беременных / М.И. Чурносов, Е.А. Решетников, Л.Ю. Акулова и др. // Материалы съезда кардиологов и терапевтов ЦФО России «Традиции, современность, будущее. Инновационные подходы в диагностике, лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний». -Тверь, 2009. - С. 88-90.

11. Решетников Е.А. Анализ ассоциаций генов «сосудистых реакций» с развитием артериальной гипертензии при гестозе / Е.А. Решетников //Сборник тезисов Всероссийской школы-семинара для студентов, аспирантов и молодых ученых «Нанобиотехнологии: проблемы и перспективы». - Белгород, 2009. - С.50-52.

12. Полиморфизм генов-кандидатов и эхокардиографические показатели у беременных в норме и при гестозе / Е.А. Решетников, Л.Ю. Акулова, И.С. Добродомова и др. // Вестник РУДН. Серия «Медицина». - 2009. - № 4. -С 223-224 (из списка ВАК).

13. Полиморфизм генов вазоактивных гормонов и изменения морфофункциональных характеристик сердечно-сосудистой системы у женщин при возникновении беременности / М.И. Чурносов, Л.Ю. Акулова, Е.А. Решетников и др. // Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков / Медицинская генетика. - 2010. - С. 193.

14. Решетников Е.А. Роль полиморфизма гена эндотелина-1 в изменении характера функционирования сердечно-сосудистой системы при возникновении беременности / Е.А. Решетников // Вестник РГМУ. - 2010. -спец. выпуск №2. - С. 541-542 (из списка ВАК).

15. Решетников ЕА. Ассоциации полиморфизма С460\У гена а-аддуцина с эхокардиографическими показателями у женщин / Е.А. Решетников, М.И. Чурносов, Т.И. Якунченко // Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков / Медицинская генетика. - 2010. - С. 152.

16. Решетников Е.А. Влияние генов вИВЗ и еЖ>8 на структурно-функциональное состояние сердца у беременных / Е.А. Решетников // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Охрана репродуктивного здоровья - будущее России». - Белгород, 2010. -С. 79-82.

17. Решетников Е.А. Взаимосвязи молекулярно-генетических маркеров вазоактивных гормонов с показателями артериального давления у женщин в конце беременности / Е.А. Решетников // Материалы Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодых специалистов «Репродуктология: новые технологии, проблемы, перспективы». - Белгород, 2010.-С. 163-164.

18. Изучение роли индекса массы тела в характере ассоциаций генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов с показателями артериального давления у женщин в конце беременности / Е.А. Решетников, Л.Ю. Акулова, И.С. Добродомова и др. // Научные ведомости БелГУ. Серия «Медицина. Фармация». - 2011. - №4 (99), выпуск 13. - С. 153-159 (из списка ВАК).

Подписано в печать 07.07.201 l.Times New Roman. Формат 60x84/16. Усл. п. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 146. Оригинал-макет подготовлен и тиражирован в ИПК НИУ «БелГУ» 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Решетников, Евгений Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Молекулярные механизмы функционирования сердечно-сосудистой системы.

1.2 Особенности функционирования сердечно-сосудистой системы при беременности.

1.3 Молекулярно-генетические исследования функционирования сердечно-сосудистой системы.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Клиническая характеристика обследованных групп.

2.2 Молекулярно-генетические методы.

2.3 Биометрические и генетико-статистические методы.

ГЛАВА 3. Исследование генетических детерминант морфо-функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы у женщин.

3.1 Популяционно-генетический анализ распределения полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов у женщин.

3.2 Ассоциации генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов с уровнем артериального давления у женщин.

3.3 Полиморфизмы генов вазоактивных гормонов и эхокардиографические показатели женщин.

ГЛАВА 4. Изучение роли генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов в формировании уровня артериального давления и эхокардиографических показателей у женщин при беременности.

4.1 Взаимосвязи молекулярно-генетических маркеров с уровнем артериального давления у женщин в конце беременности.

4.1.1 Генетические факторы и показатели артериального давления у беременных.

4.1.2 Изучение роли индекса массы тела в характере ассоциаций генетических полиморфизмов с показателями артериального давления у женщин в конце беременности.

4.1.3 Анализ особенностей взаимосвязей молекулярно-генетических маркеров с уровнем артериального давления у беременных в зависимости от развития преэклампсии.

4.2. Генетические полиморфизмы и эхокардиографические показатели беременных.

4.3 Ассоциации генов-кандидатов с показателями центральной гемодинамики женщин в конце беременности и функциональным состоянием плода.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Полиморфизм генов вазоактивных гормонов и изменения характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при беременности"

Особым этапом в жизни женщин репродуктивного возраста является беременность, характеризующаяся выраженными гормональными, метаболическими и гемодинамическими изменениями. Даже у практически здоровых женщин беременность становится «стресс-тестом» для сердечнососудистой системы, которая функционирует с повышенной нагрузкой. Это повышение нагрузки обусловлено усилением обмена веществ, увеличением массы циркулирующей крови, развитием маточно-плацентарного круга кровообращения, прогрессирующим нарастанием массы» тела беременной, увеличением продукции ряда гормонов (Кошелева Н.Г. и др., 2002; Силиберто К.Ф. и др.-, 2006; Сокольникова И.В. и др., 2008; Williams D., 2003).

Нарушения в функционировании сердечно-сосудистой системы у беременных могут приводить к снижению компенсаторных функций плода, развитию хронической внутриутробной гипоксии и плацентарной недостаточности (Серов В.Н., 2005; Сидорова И.С. и др., 2006; Ткачева О.Н. и др., 2006; Логутова JÏ.C. и др., 2008; Мурашко Л.Е. и др., 2008). Одним'из опасных проявлений нарушения- функционирования сердечно-сосудистой системы при беременности является артериальная гипертензия, распространенность которой, по данным зарубежных авторов, среди беременных составляет 5-15% (Gifford R.W. ' et al., 2000), а частота встречаемости в разных регионах России колеблется от 5 до 30% (Макаров О.В. и др., 2006; Ткачева О.Н. и др., 2006). Беременные с артериальной гипертензией предрасположены к развитию таких осложнений как отслойка плаценты, ДВС-синдром, • церебральные кровоизлияния, острая почечная недостаточность, эклампсия (Ткачева О.Н. и др., 2006).

M. et al., 2005; Xiangna Т. et al., 2006; Procopciuc L. et al., 2007). Однако результаты исследований по поиску ассоциаций генетических маркеров с предрасположенностью к развитию патологических проявлений со стороны сердечно-сосудистой системы у беременных часто дают разные результаты в различных популяциях мира (Демин Г.С., 2008; Barden А.Е. et al., 2001; Dudding Т. et al., 2008; Sandrim V.C. et al., 2008; Zafarmand M.H. et al., 2008).

Клинико-генетические работы, посвященные молекулярно-генетическим аспектам изменений в функционировании сердечно-сосудистой системы при беременности, в России проведены лишь в отдельных популяциях, они достаточно фрагментарны и посвящены в основном рассмотрению» роли' генетических полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы в развитии гипертонии при преэклампсии (Малышева О.В. и др., 2003; Мозговая Е.В., 2003; Спиридонова М.Г. и др., 2007; Дёмин Г.С., 2008; Акулова Л.Ю., 2011). Роль полиморфных маркеров других генов вазоактивных гормонов в изменении характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при развитии беременности в нашей стране изучена крайне слабо.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры, инновационной? России» на 2009-2013 годы, (гос. контракт №02.740.11.0496 «Генетические факторы мультифакториальных заболеваний человека»).

Задачи исследования:

1. Оценить ассоциации полиморфизмов генов вазоактивных гормонов (+1837G/A ANP, S311C PON2, -344С/Т CYP11B2, G460W ADD1, +46G/A ADRB2, G/A GNB3 (rs2301339), VNTR 4a/4b eNOS, -1903G/A СМА, K198N ЕТ-1, +6986G/A CYP3A5) с уровнем артериального давления у женщин вне беременности.

2. Изучить роль молекулярно-генетических маркеров в изменении уровня артериального давления у беременных.

4. Проанализировать взаимосвязи генов вазоактивных гормонов, с эхокардиографическими показателями у беременных.

Научно-практическое значение. Результаты работы вносят вклад в развитие представлений о роли генов вазоактивных гормонов в изменении характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при развитии беременности. Генотип 311СС Р(Ж2, ассоциированный с повышенным уровнем диастолического и среднего артериального давления у небеременных женщин с повышенным индексом массы тела, может быть использован в качестве маркера по выявлению группы риска по развитию артериальной гипертензии. Генетические полиморфизмы 4a/4b eNOS, G460W ADD1, K198N ЕТ-1, связанные с показателями артериального давления у беременных, могут быть использованы в работе женских консультаций и акушерско-гинекологических стационаров« для выявления групп риска развития артериальной гипертензии к концу срока гестации. Для- прогноза оценки функционального состояния^ плода рекомендуется использовать маркеры K198N ЕТ-1 и G460W ADD1.

Положения, выносимые на защиту:

1. Генетический полиморфизм* S311C PON2 ассоциирован, с уровнем артериального давления у женщин с повышенным индексом массы тела.

2. Генетические детерминанты эхокардиографических показателей у небеременных женщин.

3. Показатели артериального давления у беременных связаны- с молекулярно-генетическими маркерами.

4. Эхокардиографические характеристики беременных не ассоциированы с генами-кандидатами.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: III Международной Пироговской« научной медицинской конференции (Москва, 2008), II Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2008),-1 Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2008), 73-й Всероссийской научной конференции «Молодежная наука: от фундаментальной идеи до инновационных проектов» (Курск, 2008), Всероссийской школе-семинаре для студентов, аспирантов и молодых учёных «Нанобиотехнологии: проблемы и перспективы развития»

Белгород, 2009), III Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2009), IV Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва,

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 6 в журналах из перечня ВАК.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Решетников, Евгений Александрович, Белгород

1. Агеева, М. И. Допплерометрические исследования в акушерской практике / М. И. Агеева. - М. : Видар-М, 2000. - 112 с.

2. Адашева, Т. В. Артериальная гипертония беременных: патогенез, классификация, подходы к лечению / Т. В. Адашева, О. Ю. Демичева // Лечащий врач. 2004. - № 2. - С. 43-47.

3. Акушерство : учеб. для студентов мед. вузов / Г. М. Савельева, В. И. Кулаков, А. Н. Стрижаков и др. ; под. ред. Г. М. Савельевой. М. : Медицина, 2000. - 816 с. - (Учеб. лит. для*студентов мед. вузов).

4. Артериальная гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению / А. Л. Верткин, О. Н. Ткачева, Л. Е. Мурашко и др. // Лечащий врач. 2006. - № 3. - С. 18-22.

5. Бабак, О. Я. Роль ренин-ангиотензиновой системы в ремоделировании сердца и сосудов / О. Я. Бабак, Н. А. Кравченко // УкраТнсысий терапевтичний журнал. 2005. - № 2. — С. 89-96.

6. Балинова, Н. В. Антропогенетические аспекты формирования структуры популяций Калмыкии : автореф. дис. . канд. биол. наук : 03.00.14, 03.00.15 /Н. В. Балинова ; Музей антропол. МГУ. -М., 2008.-28 с.

7. Бойцов, С. А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии / С. А. Бойцов // Consilium medicum 2004. - Т. 6, № 5. - С. 315-319.

8. Вейр, Б. Анализ генетических данных: дискрет, генет. признаки / Б. Вейр ; пер. с англ. Д. В. Зайкина и др.,; под ред. JI. А. Животовского, А. И: Пудовкина. М. : Мир, 1995. - 400 с.

9. Генетические детерминанты ремоделирования, сердечно-сосудистой системы при эссенциальной гипертонии у узбеков / М. Р. Елисеева, Н. 3. Срожидинова, Г. А. Хамидуллаева и др. // Терапевтический архив. 2009. -Т. 81, № 1. - С. 64-69.

10. Гомазков, О. А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы эндоваскулярных патологий / О. А. Гомазков // Кардиология. 2000. -№ 1. — С. 32-39.

11. Гомазков, О. А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О. А. Гомазков // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 2. - С. 50-58.

12. Гормональная рилизинг-система НоваРинг у женщин с сахарным диабетом I типа в позднем репродуктивном периоде / Е. Н. Андреева, О. Р. Григорян, Т. В. Чеботникова и др. // Проблемы репродукции. 2006. - № 3. -С. 20-24.

13. Губич, О. И. Биохимия простагландинов группы А : обзор / О. И. Губич, М. В. Шолух // Биохимия. 2006. - Т. 71, № 3. - С. 293-304.

14. Гусева, Н. Г. Эффективность и перспективы применения, вазапростана (простагландина Е 1) в ревматологии / Н. Г. Гусева // Терапевтический архив. — 2002. № 5. - С. 85-88.

15. Демин, Г. С. Анализ ассоциаций полиморфизмов генов «сосудистой, системы» и «эндотелиальной дисфункции» с развитием преэклампсии : автореф. дис. . канд. биол. наук : 03.00.03 / Г. С. Демин ; Ин-т цитологии РАН. СПб., 2008. - 25 с.

16. Дзяк, Г. В. Генотипические «ансамбли» полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензиновой системы у больных с гипертонической болезнью / Г. В. Дзяк, Т. В. Колесник // Укра'шський кардюлопчний журнал. -2008.-№2.-С. 37-43.

17. Елисеева, Ю. Е. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль / Ю. Е. Елисеева // Вопросы медицинской химии. -2001.-Т. 47, № 1.-С. 43-54.

18. Ившин, А. А. Мозговое кровообращение — зеркало гестоза? / А. А. Ившин // Лечащий врач. 2006. - № 10. - С. 18-22.

19. Калакуток, 3. Н: Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и риск эссенциальной гипертензии у адыгов и русских : дис. . канд. мед. наук : 03.00.04. 03.00.15 / 3. Н. Калакуток. — Краснодар ; Уфа, 2002. 148 с.

20. Карпов, Ю. А. Европейские рекомендации по артериальной гипертонии: блокаторы ангиотензиновых рецепторов усиливают позиции / Ю. А. Карпов // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, № 20. - С. 1434-1440.

21. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике : в 2 т. / Ю. А. Брюховецкий, В. В. Митьков, А. И. Соколов и др. ; под ред. В. В. Митькова, М. В. Медведев. М. : Видар, 1996. - Т. 2. - 408 с.

22. Кобалава, Ж. Д. Артериальная гипертония' и ассоциированные расстройства при беременности : обзор / Ж. Д. Кобалава, К. Г. Серебрянникова // Сердце. 2002. - Т. 1, № 5. - С. 244-250.

23. Кутаковский, М. С. Эссенциальная гипертензия : гипертон. болезнь: причины, механизмы, клиника, лечение / М. С. Кушаковский. 5-е изд., существ, доп. и перераб. - СПб. : Фолиант, 2002.-415 с.

24. Либов, И. А. Современный взгляд на патогенез сердечной недостаточности и основы её лечения / И. А. Либов.// Лечащий врач. 2001. -№ 8.-С. 42-49.

25. Логутова, Л. С. Современные подходы в комплексной* терапии беременных с гестозом тяжелой степени / Л. С. Логутова, Н. X. Хапий, Ж. Ю. Пырсикова // Трудный пациент. 2008. - Т. 6, № 1. - С. 23-26.

26. Лупинская, 3. А. Эндотелий сосудов основной регулятор местного кровотока / 3. А. Лупинская // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2003. - Т. 3, № 7. - С. 107-114.

27. Лысенкова, С. П. Неотложные состояния и анестезия в акушерстве: клиническая патофизиология и фармакотерапия / С. П. Лысенкова, В. В. Мясникова, В. В. Пономарев. СПб. : Элби-СПб, 2004. - 600 с. -(Руководство для врачей).

28. Макаров, Л. М. Сравнение способов измерения интервала (^-Т и их клиническое значение / Л. М. Макаров, С. Н. Чупрова, И. И. Киселева // Кардиология. 2004. - Т. 44, № 5. - С. 71-73.

29. Манухин, И. Б. Беременность и роды у больных митральным порокам сердца / И. Б. Манухин, М. М. Шехтман, О. Б. Невзоров. М. : Триада-Х, 2001. - 144 с.

30. Маркель, A. JI. Генетика артериальной гипертонии / A. JL Маркель // Вестник Российской академии наук. 2008. - Т. 78, № 3. - С. 235-246.

31. Морман, Д. Физиология сердечно-сосудистой системы / Д. Морман, JI. Хеллер. 4-е междунар. изд.. - СПб. : Питер, 2000. - 250 с. — (Физиология).

32. Мурашко, JI. Е. Принцип выбора гипотензивной терапии при гестозе / Л. Е. Мурашко, Ф. С. Бадоева, М. С. Губарева // Медицинский вестник. 2008. - 31 окт. (№ 34). - С. 20-22.V

33. Мустафина, О. Е. Анализ ассоциаций Т174М полиморфизма гена ангиотензиногна с эссенциальной гипртензией у русских и татар в Башкортостане / О. Е. Мустафина, Т. Р. Насибуллин, Э. К. Хуснутдинова // Молекулярная биология. 2002. - Т. 36, № 4. - С. 599-604.

34. Наточин, Ю. В. Основы физиологии почки / Ю. В. Наточин. Л. : Медицина, 1982.-208 с.

35. Окороков, А. Н- Диагностика:болезней внутренних органов : в 8 т. / А. Н; Окороков. М. : Мед. лит., 2003-2004. .- Т. 8 : Диагностика болезней сердца и сосудов. Болезни миокарда. Сердечная недостаточность. — М:, 2004. - 416 с. - (Руководство).

36. Охапкин, М. Б. Преэкламисия: гемодинамический адаптационный синдром / М. Б. Охапкин, В. Н. Серов, В; .О. Лопухин // АГ-инфо. 2002. - № З.-С. 9-12.

37. Перевезснцсв, О. А. Генетическая гетерогенность наследственной предрасположенности к гипертонической болезни : автореф. дис. . канд. мед. наук : 03.00.15 / О. А. Перевезенцев ; Рос. гос. мед. ун-т. М., 2009. -24с.

38. Персианинов, Л. С. Особенности функции системы кровообращения у беременных, рожениц и родильниц : моногр. / Л. С. Персианинов, В. Н. Демидов. М. : Медицина, 1977. - 287 с.

39. Подзолков, В. И. Блокаторы АТ1 -ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: фокус на валсартан / В: И: Подзолков-К. К. Осадчий // Русский медицинский журнал. 2009: — Т. 17, № 8 - С. 552-557.

40. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента и риск мультифакториальных заболеваний / О. Е. Мустафина, Н. 3. Тхаркахова, А. М. Бикмеева и др. // Медицинская генетика. — 2002. — Т. 1, № 5. — С. 212221.

41. Постникова, С. Л. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике / С. Л. Постникова // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12, № 7. - С. 496-500.

42. Пронин, В. С. Клиника и диагностика синдрома гиперальдостеронизма / В. С. Пронин, О. Ю. Гурова Текст. // Врач. — 2005. -№ 3. С. 7-11.

43. Ройтберг, Г. Е. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система : учеб. пособие для системы послевуз. подгот. врачей / Г. Е. Ройтберг, А. В. Струтынский. М. : БИНОМ, 2003. - 856 с.

44. Савицкий, Н. Н. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики / Н. Н. Савицкий ; АМН СССР. 3-е изд., испр. и доп. - Л. : Медицина. Ленингр. отд-ние, 1974. - 311 с.

45. Сидорова, И. С. Руководство по акушерству : учеб. пособие / И. С. Сидорова, В. И. Кулаков, И. О. Макаров. М.: Медицина, 2006. — 847 с.: ил.

46. Сидорова, И. С. Этиопатогенетические основы ведения беременных с фетоплацентарной недостаточностью / И. С. Сидорова, И. О. Макаров // Гинекология. 2006. - Т. 8, № 5-6. - С. 28-31.

47. Силиберто, К. Ф. Физиологические изменения, связанные с беременностью / К. Ф. Силиберто, Г. Ф. Маркс, А. Эйнштейн // Хирург. -2006. -№ 12.-С. 25-28.

48. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / А. Д. Макацария, А. Л. Мищенко, В. О. Бицадзе и др.. М. : Триада-Х, 2002. - 494 с.

49. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестозов : метод, указания № 99/80 / М-во здравоохранения РФ, Рос. гос. мед. ун-т ; Г. М. Савельева, В. И. Кулаков, В. Н. Серов и др.. М. : [б. и.], 2000. -27 с.

50. Струтынский, А. В. Эхокардиограмма: анализ и интерпретация : учеб. пособие / А. В. Струтынский. 2-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2003. - 208 с.

51. Ткачева, О. Н. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и фармакотерапии артериальной гипертонии у беременных / О. Н. Ткачева, А. В. Барабашкина. М.: Пагри, 2006. - 140 с.

52. Тобаяхонова, Б. Б. Полиморфизм генов а-аддуцина и предсердного натрийуретического пептида в развитии артериальной гипертонии у казахов / Б. Б. Тобаяхонова // Терапевтический вестник. 2009. - № 4. - С. 20-22.

53. Фейгенбаум, X. Эхокардиография / X. Фейгенбаум ; пер. с англ. под ред. В. В. Митькова. 5-е изд. - М. : Видар, 1999. - 512 с.

54. Физиология водно-солевого обмена и почки / Д. А. Бабарыкин, Л. Н. Иванова, Ю. В. Наточин и др. ; отв. ред. Ю. В. Наточин ; РАН, Отд-ние физиологии. СПб.: Наука, 1993. — 576 с.

55. Физиология человека : учеб. для студентов мед. вузов / В. М. Покровский, Г. Ф. Коротько, С. Н. Авдеев и др. ; под ред. В. М Покровского, Г. Ф. Коротько. 2-е изд., перераб. и доп. — М. : Медицина, 2003. - 656 с.

56. Функциональная диагностика в акушерстве и гинекологии : справ, пособие / под ред. Г. П. Максимова. Киев : Здоровья, 1989. - 224 с.

57. Чазова, И. Е. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы : новые возможности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / И. Е. Чазова // Consilium Medicum. 2007. - Т. 9, № 5. - С. 10-12.

58. Чихладзе, Н. М. Симптоматическая артериальная гипертония при первичном и вторичном гиперальдостеронизме / Н. М. Чихладзе, И. Е. Чазова // Consilium medicum. Прил. Системные гипертензии. — 2007. — Т. 9, № 1. С. 10-14.

59. Шиллер, Н. Б. Клиническая эхокардиография / Н. Б. Шиллер, М. А. Осипов.-М. : Мир, 1993.-347с.

60. Яровая, Г. А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции : обзор / Г. А. Яровая // Вопросы медицинской химии. 2001. - Т. 47, № 1.-С. 20-42.

61. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial ¡ cells / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura et al. // Nature. 1988. - Vol. : 332, №6163.-P. 411-415.4 '

62. Adamkova, V. Genetic determination of an endothelial function and the size of the heart sections in juvenile hypertensives / V. Adamkova, J. A. Hubacek, H. Pistulkova et al. // J. Appl. Biomed. 2006. - Vol. 4, № 2.- P. 59-65.

63. Aldosterone synthase gene (CYP11B2) C-344T polymorphism, plasma aldosterone, renin activity and blood pressure in a multi-ethnic population / A. Barbato, P. Russo, A. Siani et al. // J. Hypertens. 2004. - Vol. 22, is. 10. - P. 1895-1901.

64. Allelic polymorphism of endothelial NO-synthase gene and its functional manifestations / V. E. Dosenko, V. Y. Zagoriy, N. V. Haytovich et al. // Acta. Biochim. Pol. 2006. - Vol. 53, № 2. - P. 299-302.

65. Alvi, F. M. ACE I/D and G2350A polymorphisms in Pakistani hypertensive population of Punjab / F. M. Alvi, S. Hasnain // Clin. Exp. Hypertens. -2009.-Vol. 31, № 5. P. 471-480.

66. Analysis of candidate genes and hypertension in African American adults / K. E. Whitfield, X. Yao, K. B. Boomer et al. // Ethn. Dis. 2009. - Vol. 19, № 1.-P. 18-22.

67. Analysis of renin-angiotensin aldosterone system gene polymorphisms in Malaysian essential hypertensive and type 2 diabetic subjects / V. Ramachandran, P. Ismail, J. Stanslas et al. // Cardiovasc Diabetol. 2009. - Vol. 8, 25 Feb.-Art. 11.

68. Angiotensin II type 1 receptor gene Al 166C polymorphism is associated with the increased risk of pregnancy-induced hypertension / K. Nalogowska-Glosnicka, B. I. Lacka, M. J. Zychma et al. // Med. Sei. Monit. 2000. - Vol. 6, № 3. — P. 523-529.

69. Angiotensin-Converting enzyme and adducin-1 polymorphisms in women with preeclampsia and gestational hypertension / C. Mandô, P. Antonazzo, S. Tabano et al. // Reprod. Sei. 2009: - Voll 16, № 9. - P. 819-826.

70. Angiotensin-Converting enzyme gene polymorphism in hypertensive ruralpopulation of Hary ana,. India1 / S. Gupta, B. K. Agrawal, R. K. Goel et.ali. // J-. Emerg. Trauma. Shock. 2009. - Vol. 2, № 3. - P. 150-154:

71. Arakawa, K. Serine protease angiotensin- II systems / K. Arakawa // J. Hypertens. Suppl. 2002. - Vol. 14, is. 5. - S. 3-7.

72. Association analysis of ß2-adrenergic receptor polymorphisms with hypertension in Japanese- / N. Kato, T. Sugiyama, H. Morita et all., // Hypertension. 2001. - Vol. 37, is. 2. - P. 286-292.

73. Association' between adducin-1 G460W variant and blood pressure in Swedes Is dependent on interaction with body mass index and gender / C. Fava; M. Montagnana, P: Almgren et al. // Am. J. Hypertens. 2007. - Vol. 20, is. 9. - P. 981-989.

74. Association between hypertension and the alpha-adducin, betal-adrenoreceptor, and G-protein beta3 subunit genes in the Japanese population; the Suita study / K. Shioji, Y. Kokubo, T. Mannami et al. // Hypertens. Res. 2004. -Vol. 27,№ 1.-P. 31-37.

75. Association between polymorphisms of ACE, B2AR, ANP and ENOS and cardiovascular diseases: a community-based study in the Matsu area / C. J. Hu,C. H. Wang, J. H. Lee et al. // Clin. Chem. Lab. Med. 2007. - Vol. 45, № 1. -P. 20-25.

76. Association between the CYP3A5 genotype and blood pressure / H. Ho, A. Pinto, S. D. Hall et al. // Hypertension. 2005. - Vol. 45, is. 2. - P. 294298.

77. Association of a mast cell chymase gene variant, with HDL cholesterol, but not with blood pressure in the Ohasama study / M. Fukuda, T. Ohkubo, T. Katsuya et al. 7/ Hypertens Res. 2002. - Vol. 25, № 2. - P. 179184.

78. Association of aldosterone synthase (CYP11B2 C-344T) gene polymorphism and susceptibility to essential hypertension in a south Indian Tamil population / S. Rajan, P. Ramu, G. Umamaheswaran et al. // Indian. J. Med. Res. -2010.-Vol. 132.-P. 379-385.

79. Association of alpha-adducin gene and G-protein beta3-subunit gene with essential hypertension in Chinese / X.' H. Huang, K. Sun , Y. Song et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi = Chinese medical journal. 2007. - Vol. 87, № 24. - P. 1682-1684.

80. Association of CYP3A5 genotypes with blood pressure and renal function in African families / M. Bochud, C. B. Eap, R. C. Elston et al. // J. Hypertens. 2006. - Vol. 24, is. 5. - P. 923-929.

81. Association of CYP3A5 polymorphisms with hypertension and antihypertensive response to verapamil / T. Y. Langaee, Y. Gong; H. N. Yarandi et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2007. - Vol. 81, № 3. - P.* 386-391.

82. Association of the -344T/C aldosterone synthase gene variant with essential hypertension / Z. Hlubocka, M. Jachymova, S. Heller et al. // Physiol. Res. 2009. - Vol. 58, № 6. - P. 785-792.

83. Association'of the G-344T aldosterone synthase gene variant with essential hypertension: a meta-analysis / S. Sookoian, T. F. Gianotti, C. D. Gonzalez et al. // J. Hypertens. 2007. - Vol. 25, is. 1. - P. 5-13.

84. Association of the C-344T polymorphism of CYP11B2 gene with essential hypertension in Hani and Yi minorities of China / W. Tang, H. Wu, X. Zhou et al. // Clin. Chim. Acta. 2006. - Vol. 364, № 1-2. - P. 222-225.

85. Association study between the variants of the human ANP gene and essential hypertension / D. Rahmutula, T. Nakayama, M. Soma et- al. // Hypertens. Res. 2001. - Vol. 24, № 3. - P. 291-294.

86. Associations between angiotensinogen gene variants and left ventricular mass and function in the HyperGEN study / W. Tang, R. B. Devereux, D. C. Rao et al. // Am. Heart J. 2002. - Vol. 143, № 5. - P. 854-860.

87. Beta2- and beta3-adrenergic receptor polymorphisms are related to the onset of weight gain and blood pressure elevation over 5 years / K. Masuo, T. Katsuya, Y. Fu et al. // Circulation. 2005. - Vol. 111, № 25. - P. 3429-3434.

88. Beta-adrenoceptor polymorphisms Text. / K. Leineweber, R. Büscher, H. Brücktet al.] // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. — 2004. Vol. 3 69, № 1. - P. 1 -22.

89. Bianchi, G. Adducin polymorphism: detection and impact on hypertension and related disorders / G. Bianchi, P. Ferrari, J. A. Staessen // Hypertension. 2005. - Vol. 45, is. 3. - P. 331-340.

90. Big endothelin in chronic heart failure: marker of disease severity or genetic determination? / L. Spinarova, J. Spinar, A. Vasku et al. // Int. J. Cardiol. 2004. - Vol. 93, № 1. - P. 63-68.

91. Brodde, O. E. Betal- and beta2-adrenoceptor polymorphisms and cardiovascular diseases / O. E. Brodde // Fundam. Clin. Pharmacol. 2008. - Vol. 22, №2.-P. 107-125.

92. Cheng, X. Association between aldosterone synthase CYP11B2 polymorphism and essential hypertension in Chinese: a meta-analysis / X. Cheng, G. Xu // Kidney Blood Press. Res. 2009. - Vol. 32, № 2. - P. 128-140:

93. Chronic renal insufficiency among Asian Indians with type 2 diabetes: I. Role of RAAS gene polymorphisms / P. Prasad, A. K. Tiwari, K. M. Kumar et al. // BMC Med. Genet. 2006. - Vol. 7. - P. 42.

94. Combination of polymorphisms in the beta2-adrenergic receptor and nitric oxide synthase 3 genes increases the risk for hypertension / M. Misono, S. Maeda, M. Iemitsu et al. // J. Hypertens. 2009. - Vol. 27, is. 7. - P. 1377-1383.

95. Combined analysis of polymorphisms in angiotensinogen and adducin genes and their effects on hypertension in a Japanese sample: The Shigaraki Study / S. Tamaki, Y. Nakamura, Y. Tabara et al. // Hypertens. Res. 2005. - Vol. 28, № 8.-P. 645-650.

96. Cowley, A. W. Jr. Long-term control of arterial blood pressure / A. W. Jr. Cowley // Physiol. Rev. 1992. - Vol. 72, № 1 - p. 231-300.

97. CYP11B2 gene haplotypes independently and in concurrence with aldosterone and aldosterone to renin ratio increase the risk of hypertension' / A. Nejatizadeh, R. Kumar, T. Stobdan et al. // Clin. Biochem. 2010. - Vol. 43, № 1-2. — P. 136-141.

98. CYP3A5 genotype is associated with diagnosis of hypertension in elderly patients: data from the DEBATE study / K. T. Kivisto, M. Niemi, E. Schaeffeler et al. // Am. J. Pharmacogenomics. 2005. - Vol. 5, № 3. - P. 191195.

99. CYP3A5 genotype predicts renal CYP3A activity and blood pressure in healthy adults / R. C. Givens, Y. S. Lin, A. L. Dowling et al. // J. Appl. Physiol. 2003. - Vol. 95, № 3. - P. 1297-1300.

100. Delcayre, C. Molecular mechanisms of myocardial remodelling. The role of aldosterone / C. Delcayre, B. Swynghedauw // J. Mol. Cell. Cardiol. 2002. -Vol. 34, № 12.-P. 1577-1584.

101. Devereux, R. B. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method / R. B. Devereux, N. Reichek // Circulation. 1977. - Vol. 55, № 4. - P. 613-618.

102. Diez, J. Profibrotic effects of angiotensin II in the heart: a matter of mediators / J. Diez // Hypertension. 2004 - Vol. 43, is. 6. - P. 1164-1165.

103. Dzholdasbekova, A. U. The association between polymorphism of Lysl98Asn of endothelin-1 gene and arterial hypertension risk in Kazakh people / A. U. Dzholdasbekova, A. E. Gaipov // Eur. J. Gen. Med. 2010. - Vol. 7, № 2. -P. 187-191.

104. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism, blood pressure and hypertension in a general population sample / B. Wolff, H. J. Grabe, C. Schlüter et al. // J. Hypertens. 2005. - Vol. 23, is. 7. - P. 1361-1366.

105. Endothelin-1 gene and endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in adolescents with juvenile and obesity-associated hypertension / A. Baräth, E. Endreffy, C. Bereczki et al. // Acta Physiol. Hung. 2007. - Vol. 94,№ 1-2.-P. 49-66.

106. Factor V Leiden is associated with pre-eclampsia but not with fetal growth restriction: a genetic association study and meta-analysis / T. Dudding, J. Heron, A. Thakkinstian et al. // J. Thromb. Haemost. 2008. - Vol. 6, №11- P. 1869-1875.

107. Folkow, Bl Physiological aspects of primary hypertension / B. Folkow //Physiob Rev. 1982. - Vol; 62, № 2. -P; 347-504;

108. Forssmann, W. G. The endocrine heart: and natriuretic peptides: histochemistry, cell biology, and; functional; aspects of the renal urodilatin system / W. G. Forssmann; R. Richter, ML Meyer // I listochem. Cell. Biol. 1998:- Vol; 110, №4.-P. 335-357.

109. Gene polymorphisms of; the renin-angiotensim system and early development of hypertension / M. Barbalic, ,T. Skaric-Juric, F. Cambien et al. // Am. J. Hypertens. 2006. - Vol. 19, is. 8; - P. 837-842.

110. Genetic analysis of the atrial" natriuretic peptide gene in essential hypertension / N. Kato, T. Sugiyama, H. Morita et al. // Clinical Science. 2000. -Vol. 98, № 3.-P. 251-258.

111. Genetic and environmental determinants; of plasma nitrogen; oxides and risk of ischemic heart disease / N. Jeerooburkhan;,E. CI,Jbnes; S; Bujac et al;.r // Hypertension. 2001. -Vol. 38, is. 5. - P. 1054-1061.

112. Genetic polymorphisms of the rennin-angiotensin-aldosterone systems in-end-stage renal disease / E. Lovati, A. Richard, B. Frey et al. // Kidney Int. -2001. Vol. 60, № 1 - P. 46-54.

113. Genetic variants in the ADD1 and GNB3 genes and blood pressure response to potassium supplementation / D. H. Yu, D. P. Liu, L. Y. Wang et ali. // Front. Med. China. 2010. - Vol. 4, № l.-P. 59-66.

114. Genotype-specific influence on nitric oxide synthase gene expression, protein concentrations, and enzyme activity in cultured human endothelial cells / J. Song, Y. Yoon, K. U. Park et al. // Clin. Chem. 2003. - Vol. 49, № 6, pt. 1. - P. 847-852.

115. G-Protein beta(3) subunit gene variant and left ventricular hypertrophy in essential hypertension / E. Poch, D. González, E. Gómez-Angelats et al. // Hypertension. 2000. - Vol. 35, is. 1, pt. 2. - P. 214-218.

116. Guyton, A. C. Arterial pressure and hypertension / A. C. Guyton. — Philadelphia : Saunders, 1980. 564 p.

117. Heritability of blood pressure traits and the genetic contribution to blood pressure variance explained by four blood-pressure-related genes / M. J. van Rijn, A. F. Schut, Y. S. Aulchenko et al. // J. Hypertens. 2007. - Vol. 25, is. 3. -P. 565-570.

118. Husain, A. The chymase-angiotensin system in humans / A. Husain // J. Hypertension. 1993 2004.-Vol. 11, is. 11.-P. 1155-1159.

119. Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin II-forming enzyme in the human heart / H. Urata, A. Kinoshita, K. S. Misono et al. // J. Biol. Chem. 2004 1990. - Vol. 265, № 36. - P. 22348-22357.

120. Insertion/deletion polymorphism of angiotensin converting enzyme gene in Korean hypertensive adolescents / E. Y. Park, H. M. Ahn, J. A. Lee et al. //Heart Vessels. -2009. Vol. 24, № 3. - P. 193-198.

121. Kitsios, G. ACE (I/D) polymorphism and response to treatment in coronary artery disease: a comprehensive database and meta-analysis involving-study quality evaluation / G. Kitsios, E. Zintzaras // BMC Med. Genet. 2009. -Vol. 10.-P. 50.

122. Lack of association1 between ACE and bradykinin» B2 receptor gene polymorphisms and ACE inhibitor-induced coughing in hypertensive Koreans / S. W. Woo, S. Bang., M. W. Chung et al. // J. Clin. Pharm. Ther. 2009. - Vol. 34, №5.-P. 561-567.

123. Lack of association between angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and hypertension in Japanese / K. Ono, T. Mannami, S. Baba et al. // Hypertens. Res. 2003. - Vol. 26, № 2. - P. 131-134.

124. Masaki, T. The endothelin family: an overview / T. Masaki // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. - Vol. 35, № 4, suppl. 2. - P. S3-S5:

125. Maternal EDN1 G5665T polymorphism influences circulating endothelin-1 levels and plays a role in determination of preeclampsia phenotype / P. K. Aggarwal, V. Jain, R. Srinivasan et al. // J. Hypertens. 2009. - Vol. 27, is. 10.-P. 2044-2050.

126. McMachon, E. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist / E. McMachon // Curr. Opin. Pharmacol. — 2001. -Vol. 1, № 2. P. 190-196.

127. Mosteller, R. D. Simplified calculation of body surface area / R. D. Mosteller //N. Engl. J. Med. 1987. - Vol. 317, № 17. -P. 1098.

128. No association of the CYP3A5*1 allele with blood pressure and left ventricular mass and geometry: the KORA/MONIGA Augsburg echocardiographic substudy / W. Lieb; J. Bolbrinker, A. Döring et al. // Clin. Sei. (Lond). 2006. -Vol. Ill, №6.-P. 365-372.

129. Novel Genetic Variants in the Alpha-adducin and Guanine Nucleotide Binding Protein Beta Polypeptide 3 Genes and Salt-Sensitivity of Blood Pressure / T. N. Kelly, T. K. Rice, D. Gu et al. // Am. J. Hypertens. 2009. - Vol. 22, is. 9. -P. 985-992.

130. Paraoxonase 2 gene C31 IS polymorphism is associated with a risk of large vessel disease stroke in a Polish population / A. Slowik, D. Wloch, P. Szermer et al. // Cerebrovasc. Dis. 2007. - Vol. 23, № 5-6. - P. 395-400.

131. Physiological interaction between a-adducin and WNK1-NEDD4L pathways on sodium-related blood pressure regulation / P.1 Manunta, G. Lavery, C. LanzanLet al. // Hypertension. 2008. - Vol. 52, is. 2. - P. 366-372.

132. Polymorphisms of the betal-adrenergic receptor gene are associated* with essential hypertension in Chinese Text. / Y. Peng, H. Xue, L. Luo [et ah] // Clin. Chem. Lab. Med. 2009. - Vol. 47, № 10.-P. 1227-1231.

133. Polymorphisms of the (32-adrenoceptor (ADRB2) gene and essential' hypertension: the ECTIM and PEGASE studies / S. Herrmann, V. Nicaud, L. Tiret et ah. // J. Hypertens. 2002. - Vol. 20; is. 2. - P. 229-235.

134. Positive association of CYP11B2 gene polymorphism with genetic predisposition to essential hypertension / K. Tsukada, T. Ishimitsu, M. Teranishi et al. // J. Hum. Hypertens. 2002. - Vol. 16, № 11. - P. 789-793.

135. Potter, L. R. Natriuretic peptides, their receptors, and cyclic guanosine monophosphate-dependent signaling functions / L. R. Potter, S. Abbey-Hosch, D. M. Dickey // Endocr. Rev. 2006. - Vol. 27, № 1. - P. 47-72.

136. Reciprocal interactions of obstructive sleep apnea and hypertension associated with ACE I/D polymorphism in males / R. G. Koyama, L. F. Drager, G. Lorenzi-Filho et al. // Sleep. Med. 2009. - Vol. 10, № 10. - P. 1107-1111.

137. Regulation of vascular contractility and'blood pressure by the E2F2 transcription factor / J. Zhou, Y. Zhu, M: Cheng et al. // Circulation: 2009. -Vol. 120, № 13.- P. 1213-1221.

138. Renin gene polymorphisms and haplotypes, blood pressure, and responses to renin-angiotensin, system inhibition / N. Moore, P. Dicker, J. K. O'Brien et al..-// Hypertension. 2007. - Vol. 50; is. 2. - P. 340-347.

139. Role of endothelin-1 in the pathogenesis of chronic chagasic heart disease / H. B. Tanowitz, H. Huang, L. A. Jelicks et al. // Infect. Immun. 2005. - Vol. 73, № 4. - P. 2496-2503.

140. Screening of the endothelinl gene (EDN1) in a cohort of patients with essential left ventricular hypertrophy / M. G. Castro, F. Rodríguez-Pascual, N. Magán-Marchal et al. // Ann: Hum. Genet. 2007. - № 71, pt. 5. - P. 601-610.

141. Single nucleotide polymorphisms of three candidate genes in essential hypertension / B. C. Hu, S. L. Chu, J. G. Wang et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. -2006. Vol. 45, № 4. - P. 281-284.

142. Sookoian, S. Role of the C-344T aldosterone synthase gene variant in left ventricular mass and left ventricular structure-related phenotypes / S. Sookoian, T. F. Gianotti, C. J. Pirola // Heart. 2008. - Vol. 94, № 7. - P. 903910.

143. The ADD1 G460W polymorphism is not associated with variation in blood pressure in Canadian Oji-Cree / C. P. Busch, S. B. Harris, A. J. Hanley et al. // J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 44, № 4. - P. 225-229.

144. The angiotensinogen gene M235T polymorphism and development ofpreeclampsia/eclampsia: a meta-analysis and meta-regression of observational' studies / M. H. Zafarmand, M. E. Nijdam, A. Franx et al. // J. Hypertens. 2008. -Vol. 26, is. 9.-P. 1726-1734.

145. The Ser31 ICys variation in the paraoxonase 2 gene increases the risk of type 2 diabetes in northern Chinese / Y. Qu, Z. Yang, F. Jin et al. // J. Genet. — 2008. Vol. 87, № 2. - P. 165-169.

146. Thibault, G. Tonin, an esteroprotease from rat sub maxillary glands / G. Thibault, J. Genest // Biochimica et Biophysica Acta. Enzymology. 1999. 1981.-Vol. 660, is. l.-P. 23-29.

147. Which definition for echocardiographic left ventricular hypertrophy? / E. Abergel, M. Tase, J. Bohlender et al. // Am. J. Cardiol. 1995. - Vol. 75, № 7.-P. 498-502.

148. Yanagisawa, M. Molecular biology and biochemistry of the endothelins / M. Yanagisawa, T. Masaki // Trend. Pharmacol. Sei. 1989. - Vol. 10, is. 9.-P. 374-378.

Информация о работе

Решетников, Евгений Александрович
кандидата биологических наук
Белгород, 2011
ВАК 03.02.07

Диссертация

Полиморфизм генов вазоактивных гормонов и изменения характера функционирования сердечно-сосудистой системы у женщин при беременности - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы