Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Исследование противогрибковой активности масляного раствора мебетизола и оценка тарапевтической эффективности его при пероральном введении лабораторным животным, больным экоперименталъной микроспорией, обусловленной M. Cais

ВАК РФ 03.00.24, Микология

Автореферат диссертации по теме "Исследование противогрибковой активности масляного раствора мебетизола и оценка тарапевтической эффективности его при пероральном введении лабораторным животным, больным экоперименталъной микроспорией, обусловленной M. Cais"

Министерство здравоохранения России Санкт-Петербургский Государственный Институт Усовершенствования врачей

на цравах рукописи

УДК: 615.282 : 615.451.2.03 : 616.5-008.828-092.9

Коряковокий Владимир Анатольевич

Исследование противогрибковой активности масляного раствора мебетизола и оценка ■ерапевтической эффективности его при пероральноы введении лабораторный животным, больным экспериментальной ынкроопорией, обусловленной М.

(03-00-24 - Микология) Автореферат Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 19ЭЗ

Работа выполнена на кафедре кожных н венерических болезней Днепропетровского'и Запорожского медицинских институтов, кафедре технологии лекарств Запорожского медицинского института и на базе Запорожского областного кожно-венерологического клинического диспансера.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Валерий Павлович Федотов

доктор фармацевтических наук, профессор Вячеслав Александрович Головкин

Официальные опонентн: доктор медицинских наук - Самцов Алексей Викторович доктор биологических наук - Заикина Надежда Александровна

Ведущее учреждение: Центральный Научно-Исследовательский

кожно-венерологический институт Министерства здравоохранения

России (107076 г. Москва, ул. Короленко, 3)

л г' v /) Л

Защита состоится " -О " ¥ i hill'Ом. 1993 г. в " '3 " часов

на заседании Сшциализироканного учёного совята ■ _•

1ИДУВ (193015) г. Санкт-Петербург, ул. Салтыкова-Щедрина, 41

С диссертацией можно, ознакомиться в библиотек^нститута.

Автореферат разослан '¿L" С fo tnJMii 1993 г.

!

Ученый секретарь Специализированного учёного совета: профессор

В.Г. Кубась

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследований: Зоонозная микроспория, обусловленная M. ct/nht в настоящее время является одной из самых распространенных форм грибковых поражений кожи среди больных детского возраста от 7 до 14 лет (Шеклаков И.Д. и соавт., 1974; Медведева Е.А. и соавт., 1975,1978 и др.). Это объясняется их частыми контактами с бродячими больными животными, а также незавершенностью формирования иммунного статуса в этом возрасте (Кашкин П.Н. и соавт., 1971; Лещенко В.М. и соавт., 1973; Фомин К.Ф. и соавт., 1975; Шеклаков И.Д., 1981; ПипкинЯ.С., 1985; Лещенко B.U. и соавт., 1991; Медведева Б.А. и соавт., 1991).

Заболевание довольно часто протекает в манифестной форме с образованием обширных и множественных очагов, с поражением волосис той части головы, что требуer: длительного лечения микоза в стационарных условиях, надолго изолирует детей от семьи, вызывает значительные экономические потери (Шеклаков И.Д. и соавт., 1975; Медведева Е.А., 1976; Лещенко В.Ы., 1984).

В последние 15-20 лет лечение микроспории существенно не изменилось. Большинство больных лечаться отечественным фунгистати-ческим препаратом гризеофульвином (Дворников Ы.Ы., 1978; Лэщенко В. 11., 1980 и др.). Ори использовании общественной схемы в терапии микроспории (грвзеофульвин и наружное применение 2-Ъ% спиртового раствора Йода/ мазей, содержащих серу, салициловую кислоту и друга препараты), продолжительность лечения составляет 39,7-56 дней (Медведева S.A. и соавт., 1974; Степанова Х.В., 1985 а др.).

Авторы отмечают большое количество абсолютных и относительных противопоказаний к приёму гризеофульвина, а также значительное число побочных эффектов (Немкаева Р.М., 1973; Омельченко О.Г. и соавт., 1987; ffdsktCi ¿.я соавт., 1990 и др.). Так, отдельные

авторы отмечают неблагоприятное действие препарата на желудочно-кишечный тракт» функции печени (Лещенхо В.М. и соавт., 1988 и др.) и особенно, иммуносупресивный эффект (Фомин К.Ф. и соавт., I9SI и др.). Ряд исследователей обнаруживали у отдельных больных микроспорией случаи гризеофульвинорэзистентнооти (Васильев ОД., 1980; Тарануха H.H., 1986 и др. ). Нередки случаи побочных эффектов у детей на цриём антибиотика ( соавт., 1987), вплоть

до его тератогенных свойств. Поэтому, мы считаем, что использование гризеофульвина в практической микологии следует ограничить, особенно у детей.

Не получили широкого распространения на территории СНГ активные антимикотики, производные -триазолов, -тиазолов ( [/ani"! р. и соавт., 1988) из-за их отсутствия после прекращения закупок за рубежом, высокой себестоимости и большого числа побочных эффектов у больных детей.

Поэтому, со прежнему, оотаются черезвычайно актуальными исследования, направленные на поиски новых антимикотических препаратов.

В данном исследования представлены материалы экспериментального изучения в терапии микроопории 5% масляного раствора мебети-аола (2-меркаптобензтиазола), который утвержден Фармакологическим комитетом России и принято решение о проведении дальнейших клинических исследований данного препарата (Москва, протокол * 3 от 13.02.92).

Цель исследования;. Используя биофармацевтические, микологические, биохимические, клинические и гистоморфологические методы, разработать методику и дать кликико-лабораторнуг оценку эффективности перорального введения 5% масляного раствора мебетизола в терапии экспериментальной микроспории у животных.

В соответсвии о целыэ, были поставлены следупцие задачи:

1. Разработать методику заражения микроспорией морских свинок и кошек, после инфицирования изучить особенности клинических проявлений и течение микоза, а также некоторые биохимические, гематологические, иммунологические, функциональные изменения происходящие в организме животных.

2. С помощью биофармацевтических исследований результатов

■ микробиологического эксперимента и изучения результатов фармако-кинетики дать оценку антифунгалышх, токсических, всасывапцих и антиоксидантных свойств препарата мебетизол, разработать его одти нальнув терапевтическую концентрацию.

3. Разработать лекарственную форму мебетизола, способы его пероралъного введения и методику лечения экспериментальной микроспории на двух видах животных, дать оценку её эффективности на основании химических, микроскопических, микологических данных, а также гистоморфологического изучения структуры различных органов морской свинки.

4. Оценить эффективность терапии экспериментальной микроспории используя клинические, биохимические, иммунологические и функциональные исследования, а также изученные в динамике наблюдения концентрации ^ - зтрупп в крови животных, разработать нормативно-техническую документацию на 5% масляный раствор мебетизола в Фармакологический комитет.

Научная новизна работы. Впервые на ооновании проведенных биофармацевтических, микробиологических исследований фармакоки-нетики изучены свойства мебетизола, обосновано предложения для использования его как антифунгалышй препарат при приеме внутрь для лечения экспериментальной микроспории. Изучены противогрибковые свойства Ъ% масляного раствора препарата, разработана методика лечения с оригинальным способом введения, иммуно-лабораторные

критерии оценки её эффективности в условиях эксперимента.

Впервые при экспериментальных исследованиях нами были установлены иммуномодулируадие, гепатопротекторные и антиоксидант-ные свойства ыебетизола, при отсутовии токсического действия, предложены пути дальнейшего изуяения и внедрения данного эффекта в клинику.

Впервые, на основании проведенных исследований тион-тяоль-ной системы при экспериментальной микроспории изучена концентрация уровня груш в 1фови, что позволило, в зависимости от ' уровня юс, судить о тяжести заболевания, а также прогнозировать возможные рецидивы и течение периода реконвалесценции после проведенной терапии.

Практическая значимость работы. В условия экспериментальной модели микроспории на двух видах животных разработан эффективный метод этиопатогенетического лечения микоза с использованием 5% раствора мебетизола во внутрь, который исключает прием гризео-фульвина а других ангифунгальных препаратов.

Предлагаемый метод лечения дерматомикоза по мимо статистически достоверного уменьшения сроков леяения позволил провести коррекцию гомеостаза иммуной и тион-тиольной систем больных животных. При этом получены новые данные о минимальной степени проявлений побочных эффектов от введения мебетизола.

На основании наших исследований доказаны противогрибковые, антиоксидантныэ свойства мебетизола, которые позволили Фармакологическому комитету принять решение о проведении дальнейших исследований данного препарата (Москва, протокол * 3 от 13.02.93) Подготовлена фармакологическая статья по .5% масляному раствору мебетизола в терапии микроспории.

Агообания работы и публикации. Основные положения диссертационной работы доложены на международном симпозиуме "Микозы и

иммунодафициты" (г. Санкт-Петербург, 1991), П - 1У Межинститутских областных конференциях молодых ученых и специалистов медиков по актуальным вопросам теоретической и праткической медицины, (г. Запорожье 1987 - 1990), конференциях врачей дермато-венеро-логов Днепропетровской области (г. Днепропетровск, 1990 - 1992), конференциях врачей дермато-венерологов Запорожской области (г. Запорожье, 1990 - 1992). Материалы .работы импользуются в учебном процессе на кафедрах кожных и венерических болезней Винницкого, Донецкого, Целиноградского, Черновицкого и Читинского, Владивостокского медицинских институтов.

Основное содержание диссертации изложено в 21 научной работе.

Структура и объем "работы; Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исоледований, заключения, выводов и указателя литературы.

Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, в том числе III страниц авторского текста и 16 страниц указателя ливературы включапций 88 отечественных и 51 зарубежных литературных источников информации, она иллюстрирована 9 таблицами, 12 фотоснимками и 4 графическими рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ МССШАШ1.

Объектом исследования ш избрали мебетизол (2-меркаптобенз-тиазол), который в настоящее время в достаточном количестве выпускается Березниковским химическим заводом и Волжским объединенные "Оргсинтез". Белковосвязывающив свойства мебетизола изучены на образцах ткани доноров: плазме, сыворотке, яативяых препаратах крови, полученных с Запорожской областной станции переливания крови.

Таблица I

Результаты определения белковосвязывавдих свойств мебетизола в сыворотке донорской крови

Концентрация мебетизола ! Содержание исследованного вещества в растворе сыворотки !_______мебетизола_______

мкг/ мл ! Белково не связанного¡Связанного с бел-

! ! камн

339,00 95,14 4,86

169,00 95,58 3,42

94,10 97,15 2,85

75,30 95,52 3,48

37,64 95,45 4,55

м 96,17 i 0,37 3,83 ± 0,38

Как видно из таблицы I, белковосвязывашцие свойства мебетизола не зависят от времени взаимодействия в крови, а также от концентрации в образца крови, плазмы, сыворотки. Количественная оценка белковосвязываодей способности мебетизола, произведенная по методике и в устройстве опиоанном Чегером С.И. (1974), равнялась - 3,83 ± 0,385?.

Противогрибковая активннсть 5% раствора мебетизола определялась методом двухслойных агаровых пластинок в сравнении с анти-фунгальной активностью гризеофульвина (Першина Г.Н., 1971).

При определении сравнительной антимикотической активности, основываясь на полученных зонах задержки роста гриба М. со^к , Ъ% раствор мебетизола цревышал в 1,2 - 1,3 раза активность суспензии гризеофульвина.

Это позволило нам высказать мнение о высокой антифунгальной активности 5% масляного раствора мебетизола.

- ? -

ДэрыабЖо ингибирухщую концентра-

цию (ЫИК) иебетнзояа для й. с^Л' , Раствора мебетизола различных разведений помещали в пробирки со средой Сабуро. По установленному минимальному разведению црепарата (в нескольких сериях опытов), где отсутствовал рост гриба, вычисляли МИК для Ы. елл^, Так, она оказалась равной 31,2, что свидетельствует о достаточно высокой антифунгальной активности изучаемого црепарата в отношении М. с.а л!

' Фармакокинетика масляного раствора мебетизола при перораль-ном приёме выполнена на кошках весом 3 - 3,5 кг. Каждой особе отдельно одноразово вводили раствор мебетизола, после чего с определённым интервалом времени производили забор крови из краевой ушной вены для определения уровня концентрации мебетизола в крови (Гладышев В.В., 1988).

Таблица 2.

Кинетика мебетизола в сыворотке доовя кошек (мкг/мл)

Время ! Уровень мебетизола ! Время !Уровень мебетизола

отбора I ! отбора !

проб ! ! проб I

(часы) ! I (часы) !

0,5 19,88 ¿ 1,03 5,0 23,17 * 1,55

1.0 54,05 ± 2,97 6,0 15,06 ¿ 9,97

1.5 78,19 ± 4,74 7,0 8,69 ± 0,35

2,0 78,22 ¿5,03 8,0 5,44 1 0Д8

3,0 58,49 t 3,07 12,0 -

4,0 37,07 2,14 •

Исходя из установленных величин, мы вычислили параметры кинетики Ъ% раствора мебетизола на касторовом масле. Так, константа скорости элиминации составила 0,462"*; константа скорости всасывания - 1,942"* ; скрытое время поступления - 0,682; период

полувыведения - 1,512; период полувоасывания - 0,362; объём распределения - 1,971; общий клиренс - 906,2 вд/г; площядь под фар-ыакокинетической кривой - 331,05 мкг/мл2; степень относительной биохимической доступности - 150,4^.

Таким образом, ыебегизол имеет большой объем распределения в организме, что позволяет ему проникать во внеклеточную жидкость и внутрь клетки. Вещество, не депонируясь, сравнительно быстро выводится из организма. Однако при атом величина концентрации мебетизола в сыворотке крови выше ШК в отношении Ы. аалЬ удерживается на протяжении четырёх часов. В дальнейшем противогрибковый эффект мебетизола объясняется воздействием его на грибы, поскольку он находится непосредственно в зоне поражения (внутри и внеклеточной жидкости).

Подтверждая возможность фармадизации кинетики мебетизола в

виде одночастевой модели и используя данные эксперимента было

проведено ряд расчетов. Полученное при этом уравнение выглядит

следующим образом:

с/= 220**/>(-К&£ * £ ) - 600гу(-Ка*^)

где С^ - уровень концентрации вещества в крови в определенный период времени,

220 и 600 - коэффициент

¿У - коэффициент получений в эксперименте

- коэффициент элиминации исоледуемого вещества А - коэффициент адсорбции

- время определения уровня концентрации вещества. Терапевтический эффект мебетизола при пероральном введения

изучали на лабораторных кошках а морских свинках, заражённых М. СстЬ . После стойкого заражения особей культурой М. с<//*/у , с развитием характерной клинической картины микоза, животные были разделены на две равные по количеству и степени выраженности заболевания группы. Так,основная группа подлежала лечению 5$ раствором мебетизола, а в груше сравнения.с терапевтической целью

Результаты лечения микроспории у животных ( М -,т?)

Таблица 3

!______

Группы животных -{клинических

проявлений .'--------------------

Сравнения ( г7 =10) 22,9 £ 0,86

Основная ( И = Ю) Ц,5 - 0,89

МОРСКИЕ СВИНКИ: Сравнения { « 10) 21,3 £ 0,81 26,8 1 о,Э1 34,1 £ 1,42 не исследовались

Л 0 дгруппн ОСНОВНОЙ ГРУППЫ • •

I {/1 = 5) С.Д. = 150 мг 10,4 £ 0,68 12,2 £ 0,86 16,0 £ 1,13 21,4 + 1,75

2 (/; « 5) С.Д. = 100 мг 11,2 £ 0,66 14,4 £ 0,92 18,2 £ 1,24 22,2 + 1,07

3 =5 ) С.Д. = 75 мг 12,4 £ 0,68 14,8 £ 1,16 22,2 £ 0,47 26,8 + 1,16

4 (И = 5) С.Д. = 50 мг 12,8 £ 0,58 16,8 £ 1,18 23,8 £ 1,16 ' 28,6 + 2,02

Сродниц £роки 2.счезновпния_ £ в днях! ___

{Свечение под ~ ~ I ^ибов_при_микроспории ~

¡лампой Вуда • ¡.[-отрицательный! ^отрицательный

~ + ПСоПГО---+ ~~Г----*--------

27,6 - 1,03 35,3 - 1,54 не исследовались

17,08 ± 0,95 20,8 £ 1,13 24,1 £ 1,23

- хи -

вводилась внутрь водная суспензия гризеофульвина.

Как видно из таблицы 3, общая характеристика терапевтической

эффективности обеих препаратов в динамике лечения не уменьшилась. Приём 5$ раствора мебетизола позволил в сравнении с группой, пролеченной гризеофульвином, сократить сроки выздоровления на 10-16 дней (^¿0,05).

Изучение у животных в динамике лечения микроспории уровня альбуминов, белковых фракций, осадочной', тимоловой и сулемовой проб показало, что у большинства пролеченных гризеофульвином, в отличие от особей, леченных мебетизолом, достоверно увеличивались только показатели тимоловой цробы 0,01). 5то является, на наш взгляд, косвенным признаком развития воспалительного процесса в печени в результате приёма гризеофульвина. Другие же показатели достоверно не изменялись, как у животных, получивших гризеофульви* так и мебетизол, что служит показателем безвредности последнего при его пероральном введении.

Как видно из таблицы 4, увеличение ФА и ФЧ среда особей основной группы в процессе и после лечения мебетизолом было незначительным и статистически не значимым (^>0,05). Среди особей группы сравнения под воздействием гризеофульвина, происходило постоянное снижение показателей ФАЛ, которое оставалось низким и после курса лечения. Таким образом, в отличив от животных, получивших гри-аеофульвин, у животных пролеченных мебетизолом, отсутствовал угнетающий эффект. Наоборот мы зарегигсрировали активацию функции ней-трофилов у животных, которым вводился маслинный раствор мебетизола При изучении в динамике наблюдения уровня сульфгидрильных групп ( 5//- групп), выявлена взаимосвязь изменения их концентрации в зависимости от вида проводимой терапии.

Как видно из таблицы 5, среди всех особей, подвергшихся заражению Ы.с<1л!!> , отмечалось снижение уровня 5//- груш. При лечении

микоза мебетизолом в течении первой недели отмечено восстановление до исходных близких к норме показателей ~ групп . в

Таблица 4

Показатели ФАЛ в зависимости от вида проводимой терапии ( М - ^ )

Группы животных !_Порио2 исследования_ФАЛ_у_животши______ _

! до заражения! после заражения!.в процессе! посяе __________________ ]_______1________!_д£чендя_

Фагоцитарная ! Основная (мебвтизол) 75,2 - 1,41 69,8 ~ 1,64 71,2 £ 2,02 78,7 £ 1,26 активность ! ( /7 = 10)

! Сравнительная .

I (гризеофульвин) 75,2 £ 1,41 69,8 £ 1,64 68,4 £ 2,66 73 £ 2,97

! С /-7 ± а) ы

Фагоцитарное! Основная (мебетотол) 10,6 £ 0,94 9,1 £ 0,87 9,8 £ 0,95 10,3 £ 0,74 число ! < >» - Ю)

! Сравнительная . .

! (гризеоф^лввин) 10,6 £ 0,94 9,1 £ 0,87 6,8 £ 1,02 7,8 £ 0,8

л

последующие две недели они незначительно превышали уровень,зарегистрированный среди здоровых особей. По-видимому, столь ранний срок восстановления уровня^- групп у живтоных, страдающих микозом, позволил снизить вероятность возникновения резистентсности к проводимой терапии, реципиентов заболевания и сократить сроки лечения.

3 сыворотке же крови животных группы сравнения, получавших гризеофульвин, не наступало нормализации тион-тиольного обмена. Тенденция к снижению показателягрупп в крови после заражения продолжала удерживаться в процессе всего лечения. Только в период клинического выздоровления отмечено увеличение концентрации 5>Н -групп, которое не достигало исходного уровня (^>>0,01). Полученные данные позволили предположить, что лекарственное вещество гризеофульвин в противоположность мебетизолу имеет более выраженные тенденции к окислению.

На заключительном этапе исследований, после окончания лечения, в зависимости от методики терапии, произведено изучение патоморфоло-гаческих изменений внутренних органов животных. Так, нами обнаружены абсолютно достоверные отличия в морфологической картине биоптатов в зависимости от использованного антимикотика.

Среди особей получавших гризеофульвин зарегистрированы изменения ткани селезенки, почек, печени, которые отсутствовали у лабораторных животных, пролеченных мебетизолом. Так, в ткани почек, в результате процессов экскреции гризеофульвина из клубочкового аппарата, избыточная концентрация его в первичной моче приводила к уси-юнной десквамации поверхностного эпителия в канальцах, а в отдель-шх случаях и более выраженных, по типу гиалиново-капельной дистрофии. Эти процессы можно расценивать как обратимые, но требующие гродолжительного времени для восстановления. 3 тканях селезёнки, преобладающего большинства животных, пролеченных гризеофульвином,

Таблица 5

Содержание сульфгидрильиых групп в сыворотке крови морских свинок, больных микроспорией до и в динамике лечения в мк моль/100 г. СМ £«ч)

Группы животных

__________Пе£Иод_одред2л&нкя^шщадтаации - гр^пл

до заражения!после зараже-!в процессе! в процессе!в процессе!в процессе !на 21-й день !ния .'лечения на! лечения на'лечения на ¡лечения на !после оконча-

! ! 2-й день ! 7-й день ! 14-й день! 21-й день !ния лечения

!

!

Основная ! (мебети- !

зол) ! ! .

( 1 = 10)! 1363 £ 26,1Ш216£69,5

I

!

Ш71£809

! ! !

|135б£108,2 !1463^29,28'1550^35,6

1460 £ 54,4

со I

Сравнения! ! ! ! ! ! !

(гризео- ! ! ! ! ! ! !

!1363£ 26,11 ! 12,1б£б9,5 !1063£13,41 ¡1068195,06 1ю5б£Ц0,09.1130^59,62.» 125,3£29,63

было отмечено приобладание белой пулыш над красной, роявленяв активных центров размножения. На основании полученных нами результатов можно предположить, что по окончании противогрибковой терапии в организме; больного происходит постоянная стимуляция системы иммунитета циркулируемыми комплексами антиген-антитело, как ответная реакция на альтернативные процессы, вызванные гризеофульвином.

В печени, которая является основным центром дезинтоксикации, наиболее выраженные патологические изменения имелись при приёие гризеофульвина. После 24-37 дней лечения данным антимикотиком происходили очаговые частичные или полные процессы деструкции гепа-тоцитов. Гистологическая картина соответствовала зернистой дистрофии, а у отдельных особей патологические изменения приобретали черты гиалиново-капельной дистрофии гепатоцитов. Известно, что большинство существующей патологии печени и других органов, влияют на уровень концентрации.9/- групп в сыворотке крови, снижая его пропорционально тяжести течения заболевания (Баран В.М. и соавт., 1972; Колибоба С.С. и соавт., 1983). Можно предположить, что в мик-росомальных отделах гепатоцитов, где активную роль в нормализации процессов синтеза белка играет глутатион, который содержит в своей отруктур- группировку, находится участок наименьшего сопротивления, на который, по-видимому, воздействуют некоторые лекарственные вещества,-имеющие свойства окислителей. Этим можно с определенной долей вероятности объяснить гепатотоксический эффект гризеофульвина.

Таким образом, на основании полученных данных можно предположить, что использование в качестве антимикотика масляного раствора мебетизола, позволяет одновременно с элиминацией гриба, максимально быстро устранить некоторые патогенетические звенья заболевания. При пероральном введении Ъ% раствора мебетизола, в процессе его всасывания эпителием кишечника происходят минимальные по степени выраженности признаки раздражения слизистой. В процессе циркуляции

ве-цестп.'. э кроал мблодются низкие (Зелкосвязиваащие его свойства и ««шим^льнля степень токсического воздействия »а орггшкзм о'ояьно-г.-/. Згруг;:ст-зярооилная при этом высокая против^гри^ковси активность «йоетизола ч герчпии микроспории, низкая токсичность являются су-щеотвьшым преимуществом перед гризео'ульвиноч при лечении микоза, р,,зз;лного грибом рода У. .

3 II 13 О Д .Ц:

1. Разработана оригил-гльн-тл методика зар&иекия лабораторных животных 1кошчи, морские свинки) -культурой М. с<?/»/а , изучены особенности клинических проявления и течения микроспории у животных, зыявлены специфические для данного воэбудкт&ля микоза гематологические сдййги, угнетение тимолозой пробы и ФАЛ, а такте увеличение - групп в хрозг.

2. На основания биофарнедевгических и фармакокинетических исследований установлено, что небеткзол рг*виог*ерно распределяется в биологических глдкостях, константы скорости перехода вещества из органов и тканей в кровь подтверждают его хорошую проницаемость через клеточные мембрану, мебетизол не,депонируется в органах и сравнительно быстро выводится из организма. Проэеденние исследования

по разработке 5Х маелннего раствора мебетизола позволили установить его стабильность, отсутствие раздражащих и сенсибилизирующих свойств, низкие показо-Тбли острой и хронической токсичности и широки!" спектр при абсолютно^ безвредности антмфунгальной активнеоти.

3. в сравнительном эксперименте на заражённых микроспорией лабораторных животных (20 кошек и 47 морских свинок) при введении во внутрь масляного растзср'-1. небетизола (Ср. суточная доза вещества - С,I - 0,3 г на I :сг массы) ледялено сокращение, по сравнению

с гризео^ульвинозерьпнеГ} (Ср. суточная ддаа - 18-22мл на I кг массы), срока лечения на 10-12 д«ей; отмечена его хорошая переносимость, отсутствие побочных эффектов с нормализацией ФАЛ, уровня

5//- групп XI крови, гематологических и биохимических показателей функции печени, ЗШ\ т.е. доказаны его ангиоксидакткие и имыуномо-дулирущие свойства.

4. Гистонор оо л.о гн че с кш.ш исследованиями установлено, что длительное (на протяжении трех месяцев) шроральное введение масляного раствора мебетизола лабораторные животным не вызывает, в отличие от гризеофульвина патологических изменений в структуре тканей печени, почек, селезенки, кишечника, лимфатических узлов, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата при его высокой эффективности в терапии экспериментальной микроспории.

5. Результаты проведенных исследования легли в основу составленной научно-технической документации на новый препарат масляный раствор мебетизола" для представления в Фармакологический комитет в качестве этиологического средства терапии микроспории.

СПИСОК ОЛЛШШШШС РАБОТ ПО ШЗ ДИССЕРТАЦИИ :

1. Экспериментальная оценка фунгицидкой активности Ъ% мебетизоло-вой мази в наружной терапии микроспории. //Вестник дерматол. и венерол. - 1987 - й 3 - о. 69-71.

2. П метакститутская областная конференция молодых учёных и специалист ов-медауов по актуальным вопросам теоретической и практической медицины.

"фунпщидная активность мебетизола в лечении микроспории у эксперименетальных животных". //Тезисы докладов к предст. конференции 26-27 февраля 1ЭБ7 г., - Запорожье, ХЬЬ7 - с.43 (в соавт.)

3. Эффективность 5% мебетизоловой мази в комплексной терапии болышх детей микроспорией. //Аннотир. прог. обл. науч.-практич. конфер. врачей дэрмато-венерологов Сумской обл. - Суш - 1Эъ? -- с. 9-10.

4. иценка эффеютивности наружной терапии бодышх микроспорией де-

- 17, - .

теп мебэтизоловой мазью.//Аннотир. прогр. обл. науч.-прг.:стич. кс;пере;:. врачей дермато-венерологов Запорожской обл. "лк'гуалььие вопросы лоршто-венерологд.и", 24 декабря 1£и7 г. - Задоронье, - с. 3-4 (в соавт.) о. Ссщрв.мен;ще особенности эпидемиологии и клинических проявлений микроспории в юкных зонах Украины, //Аннотпр. прогр. обл. науч.-ирыктич. конуер. врачей дермато-венерологов Запорок, обл, "Акт. вопр. дерматовенерологии", 24 декабря 1987 г. - Запорожье - о. 14-15 (в соавт.)

6. Особенности эпидемиологии и клинических проявлений микроспории обусловленной П. С-й^Ь . //Зестник дермагол. и венерол. -1988, й 2 - с. 26-29 (в соавт.)

7. 111 межшститутская областная конференция молодых учёных и специалистов медиков по автуальншл вопросам теоретической и практической медицины.

"Знидемиологические и клинические особенности микроспории в Запорожской области". //Тезисы докладов к предст. конферен., 26-27 мая 18Ш г. - Запорожье 1988, - с. 54-55 (в соавт.)

8. Влияние Ъ% мебетизоловой мази на систему иммунитета у больных микроспорией в динамике лечения. //Лннотир. прогр. обл. науч.-пра:;тич. кон-Тззрен. врачей дермато-венерологов Запорожской обл. "Акт. вопросы дер.мато-зенеролопж", 20-21 декабря 1908 г.

- Запорожье, - с. 34 (в соавт.)'

9. Эффективность мебетизоловой мази в наружной терапии детей,

больных эоонозной микроспорией. //Анноткр. прогр. обл. науч,-лрактяч. конфер. врачей дермато-венерологов Запорожской обл. "Акт. вопросы дермато-зенерологии, 20-21 декабря 1988 г. -

- Ьапороасье - с. 35 (в соавт.)

1и. ¿'Ошяико-лабораторная оценка эффективности наружного лечения микроспории ме^н'ризоловой мазью. //Вестник дормотол. я

- 18 -

венерол. 1990 - J6 4, с. 59-62 (в соавт.)

11. Клинико-лабораторная оценка антимикотической активности мебе-тизола в эксперименте, //Актуальн. водросы профилактики к лечения в дермато-венерологии на современном этапе (Анно?;:р. прогр. обл. науч.-практич. конфер. Харьков, обл. май 1990) -Харьков, 1990 - с. 15 (в соавт.)

12. У1 - съезд фармакологов Украинской ССР, 25-^7 сентября 1990,

- Харьков.

Тезисы докладов. "Фармакология: состояние и перспективы кссле-. дований".

IJ. Клинико-лабораторная оценка нового отечественного анти-шксти-яаского препарата мебетизола в эксперименте. //Аннотпр. прогр. науч.-практич. конферен. "Современ. пробл. научн. я лрактич. дермато-венерологии" - 10-11 октября 1990 - Днепропетровск - 1990 - 0.J7-3B (в соавт.)

14. Наружная терапия микроспории новыми антимикотикаш. //'Соврем, аспекты диагп., клиники и пройцлак. кохш, венерлч. и других инфекц. заболеваний (СЗД), передаваемых половым путём. //Ая-нотир. прогр. обл. науч.-практич. конферен. Харьковской обл. (март IS9I г.) - Харьков - 1991 - с. м (в соавт.)

15. «1ебатизол в терапии микроспории. //¡Материал. Л международного микологического симпозиума "Микозы и шмуко-дефициты" - -¿о;ош-град - 9-1I октября 1921 (в соавт.)

16. Сравнительная оценка элективное?:; некоторых орыкл^ьных методов наружно!; теражк микроспории с гслользованнем нсь^:-: кнтя-мккотиков. //Тезисы докладов девятого ¿¡сесогазного съезда дер-мато-зенерологов - Алма-Ата, ¿'¿-¿1 сентября 1291 - ;,i., 1991 -

- с. 359 (в соавт.)

17. Сравнительное изучение зляяпля пероральиого введения мебетл-золи и гразеофульвина на белково-синтетичоскую функцию организма кквотного, сольного микроспорией. //Аннотир. прогр. науч.- •

-практич. кокф. (СПГЩ и другие инфекции, передаваемые половам путо;.}) - Днепропетровск - 1991 - с. 116 (в соавт.) Хо. Экспериментальное обоснование перорального'применения мебети-зола в терапии микроспории. //Вестник дермат. и вонерол. -1292 - Й I - с. 6-9 (в соавт.) 19. Разработка и исследование новых лекарственных форм с нитрок-санином. //Актуальные вопросы медицины и биологии (аннотяр. црогр. науч.-практик, конфер.) - Днепропетровск - 1992 -- с. 54 (в соавт.) ¿0. Юшнцко-лабораторная оценка терапевтической эффективности ме-бетизола при приёме внутрь при экспериментальной микроспории. //Вестник дерматол. и венерол. - 1992, И - о. 16-19 (в соавт ¿1. Иов! препараты у м!сцевому л1куванн1 дершто.м1коз1в. //Шостий з'1зд дермато-венеролог1в Укра1ни - Тезиск доповХдей ( веросен 1992 р.) - ХаркХв - 1992 - с. 34 (в соавт.)