Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Исследование нейронных механизмов детектирования интерауральных временных различий методами математического моделирования

ВАК РФ 03.01.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Исследование нейронных механизмов детектирования интерауральных временных различий методами математического моделирования"

005016414

На правах рукописи

ВАСИЛЬКОВ ВЯЧЕСЛАВ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ИССЛЕДОВАНИЕ НЕЙРОННЫХ МЕХАНИЗМОВ ДЕТЕКТИРОВАНИЯ ИНТЕРАУРАЛЬНЫХ ВРЕМЕННЫХ РАЗЛИЧИЙ МЕТОДАМИ МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

Специальность: 03.01.02 - Биофизика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

З МАГ/ 20І2

Пущино - 2012

005016414

Работа выполнена в научно-исследовательском Институте нейрокибернетики им. А.Б. Когана Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южный федеральный университет» (НИИ НК ЮФУ) в г. Ростове-на-Дону.

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор биологических наук, профессор Владимирский Борис Михайлович

кандидат технических наук Тикиджи-Хамбурьян Рубен Акимович

доктор физико-математических наук, профессор Смолянинов Владимир Владимирович (зав. лаб. биофизики внутриклеточной регуляции ИТЭБ РАН, г. Пущино)

доктор физико-математических наук, профессор Дунин-Барковский Виталий Львович (зав. Отделом нейроинформатики Центра оптико-нейронных технологий НИИСИ РАН, г. Москва)

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт математических проблем биологии РАН, г. Пущино

Защита состоится « 16 » мая 2012 г. в 13-30 на заседании совета Д 002.093.01 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки [¿інституте теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук по адресу: 142290, Московская область, г. Пущино, ул. Институтская, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной библиотеке НЦБИ РАН по адресу: 142290, Московская область, г. Пущино, ул. Институтская, 3.

Автореферат разослан апреля 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, ^/¿¿¿¿ЧУ Ланина Н.Ф.

к.ф.-м.н. '

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Особенность развития современной нейробиологии заключается в получении количественных данных на уровне отдельных нейронов, в т.ч. касающихся динамики мембранного потенциала в различных состояниях, свойств и вклада структурных компонент нейрона, ионных механизмов генерации импульсов и т.д. Полученные экспериментальные данные обобщаются и формализуются в виде биологически обоснованных детальных моделей, которые используются как эффективный инструмент для тестирования нейробиологических гипотез и формулировки предположений о возможных механизмах наблюдаемых феноменов, доступных экспериментальной проверке [P.S. Churchland, T.J. Sejnowski, 1992; E.L. Schwartz, 1990, 1993; С. Koch, 2005; E.M. Izhikevich, 2007; E. De Schutter, 2001, 2009; P.A. Тикиджи-Хамбурьян, 2010]. С другой стороны, механизмы интеграции активности отдельных нейронов, их коллективное функционирование, способы популяционного кодирования/декодирования и обработки информации остаются Terra Incognita и являются предметом разнообразных гипотез [В .Л. Дунин-Барковский, 1978, 1997, 2003; V.B. Mountcastle, 1997; L.F. Abbott, P. Dayan, 2001; A.C. Scott, 2002; W. Gerstner, W.M. Kistler, 2002; J. Feng, 2004; T.J. Sejnowski, 2006; D. Purves et al, 2008]. Слабый прогресс исследований в области популяционной обработки сигналов определяется, прежде всего, ограниченными возможностями современных нейрофизиологических методов, что создает обширную область применения методов математического моделирования при комплексном исследовании наиболее сложных вопросов нейробиологии.

Одним из ярких примеров такого рода проблем является изучение нейронных основ бинаурального восприятия человеком и животными пространственного положения источника звука. В частности, внимание исследователей привлекают нейронные механизмы, лежащие в основе исключительной дифференциальной чувствительности слуховой системы к интерауральным различиям физических параметров звукового сигнала [Я.А. Альтман, 1990; J. Blauert, 1997]. В контексте данной задачи актуальным является понимание способности слуховой системы млекопитающих, образованной медленными и имеющими существенную шумовую компоненту нейронами, устойчиво детектировать микросекундные интерауральные временные различия (ИВР), которые несут ключевую информацию о положении источника низкочастотного звука при азимутальной локализации [J.W. Strutt (Rayleigh), 1907; H.B. Позин, 1978; Я.А. Альтман, 1990; D. McAlpine, et al., 2001; В. Grothe et al, 2010]. Анализ морфологических и физиологических данных указывает на то, что высокоточное детектирование биологически релевантных значений ИВР не возможно на основе единичных нейронов, а является результатом специфической организации коллективной работы клеток билатеральных популяций слуховой системы [Т.С.Т. Yin, 2002; D. McAlpine, В. Grothe, 2003]. Классическая гипотеза описывает возможную морфофункциональную

организацию билатеральных популяций как нейронную «карту» биологического диапазона значений ИВР и предполагает функционирование механизмов детектирования ИВР на основе «быстрых» нейронов - детекторов совпадения [L.A. Jeffress, 1948; N.I. Durlach, 1972]. Однако в последнее десятилетие выявлен ряд экспериментальных фактов (преимущественно при исследовании млекопитающих) о свойствах единичных клеток и, как следствие, вероятном характере популяционной динамики, которые не могут быть интерпретированы в рамках доминирующей гипотезы [A.R. Palmer et al., 2002; D. McAlpine et al, 2005; Р. Joris, T.C.T. Yin, 2006; Grothe et al, 2010]. В связи с этим, возникает необходимость поиска и изучения альтернативных, основанных на современных нейробиологических данных, нейронных механизмов высокоточного детектирования ИВР, что определяет актуальность цели данного диссертационного исследования. При этом следует еще раз подчеркнуть, что на данный момент не существует прямых методов экспериментальной нейрофизиологии для исследования популяций средней и большой размерности с детализацией функциональных свойств отдельных нейронов. Это обосновывает адекватность применения методов математического моделирования для анализа механизмов детектирования ИВР в слуховой системе в свете современных экспериментальных данных.

Цель диссертационной работы: Исследование нейронных механизмов детектирования интерауральных временных различий на основе математического моделирования билатерально расположенных популяций специфических бинауральных клеток слуховых отделов ствола мозга.

Для достижения поставленной цели в ходе работы решались следующие задачи:

1. Разработка исследовательской модели нейронной сети на основе формализации современных нейрофизиологических данных о морфофункциональной организации единичных нейронов и их популяций в бинауральной слуховой системе.

2. Теоретическое исследование принципа популяционного кодирования как основы механизма детектирования ИВР в рамках моделируемой биологической нейронной системы.

3. Тестирование функционирования механизма популяционного детектирования ИВР в имитационных численных экспериментах на исследовательской модели.

4. Исследование влияния на функционирование механизма популяционного детектирования ИВР различного рода шумовых процессов, свойственных реальной слуховой системе.

5. Разработка и тестирование методики выявления и прогнозирования феноменов субъективного слухового восприятия человека на базе исследовательской модели.

Методы исследования. При выполнении исследований в рамках диссертационной работы использовались биологически обоснованные модели нейронов и синапсов; математический аппарат, применяемый для детального

нейромоделирования; аналитические и численные методы решения дифференциальных уравнений; отдельные разделы статистики и теории вероятности. Для реализации разработанной исследовательской модели в имитационных экспериментах применялись методы процедурного программирования.

Достоверность полученных результатов обусловлена согласованностью разработанной модели нейронной сети с современными нейрофизиологическими экспериментальными данными об организации бинауральной слуховой системы на различных уровнях: общей структуры, свойств и динамики активности единичных нейронов и синапсов, характера и величин шумовых процессов. Достоверность подтверждается математическим обоснованием, данными численного эксперимента на ЭВМ и результатами практического использования разработанных моделей, методов и алгоритмов. Биологическая релевантность исследуемого механизма популяционного детектирования ИВР обосновывается корреляцией динамики активности разработанной модели с результатами психофизических исследований механизмов формирования пространственного звукового образа при дихотической стимуляции [С.А. Полевая, 2009].

Научная новизна работы.

Разработана биологически адекватная исследовательская модель нейронной сети с детализацией свойств отдельных нейронов, которая основана на современных данных о структурной и функциональной организации билатеральных популяций бинауральных клеток слуховой системы. Модель впервые позволила исследовать целостную реализацию механизма детектирования ИВР, основанного на принципе популяционного кодирования.

Выявлена высокая точность и разрешающая способность исследуемого популяционного механизма при детектировании биологически релевантных значений ИВР.

Показано устойчивое функционирование механизма популяционного детектирования ИВР с микросекундной разрешающей способностью при наличии шумовых процессов, характерных для отдельных нейронов, популяций в целом и нейронных путей проведения сенсорной информации в слуховой системе.

Выявлена необходимость и оптимальность биологически релевантного диапазона шумов для высокоточного детектирования ИВР.

Впервые аналитически обосновано функционирование нейронного механизма детектирования ИВР, базирующегося на принципе популяционного кодирования.

На основе модельной реализации исследуемого механизма популяционного детектирования ИВР сформирована и протестирована методика выявления и прогнозирования особенностей восприятия субъективного звукового образа человеком в норме и при патологии различных отделов мозга.

Личный вклад соискателя в получении результатов.

Реализация исследовательской модели и формирование методики, разработка симуляционной среды, численные эксперименты, аналитическое исследование, обработка и анализ результатов исследования выполнены лично Васильковым В.А.

Практическая значимость и реализация результатов работы.

Результаты диссертационного исследования использованы при выполнении НИР по темам:

I) «Исследование и моделирование нейронных и системных механизмов объектного сенсорного восприятия» (№ гос. регистрации НИР: 01200957953), проводимой в НИИ НК ЮФУ;

И) «Исследование и моделирование иерархии механизмов активного зрительного и слухового восприятия» (№ гос. регистрации НИР: 01201155043), проводимой в НИИ НК ЮФУ;

III) «Разработка симуляторов живых систем, моделирование динамических режимов и их функционирования» (Программа фундаментальных научных исследований Президиума РАН «Математические методы нелинейной динамики»), проводимой в Институте прикладной физики РАН.

В рамках выполненного исследования разработан (и зарегистрирован в Федеральной службе по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам) пакет прикладных программ (ППП) «STD Detector» для биологически адекватного нейромоделирования, который ориентирован на оперативное создание, модификацию и изучение нейронных популяций произвольной размерности с детализацией свойств отдельных нейронов. Пакет используется в исследовательских целях, а также внедрен в учебный процесс. В частности, в Институте прикладной физики РАН и Нижегородской государственной медицинской академии на основе ППП STD Detector и предложенной модели проводятся имитационные эксперименты в рамках комплексного исследования феноменов пространственной локализации звука, вызванных нарушением функционирования различных отделов слуховой системы (использование результатов работы подтверждается соответствующими актами). Кроме того, ППП STD Detector, в качестве компонента программного оснащения по моделированию, включен в практикум к курсу лекций «Биологически обоснованные модели нейронов и нейронных сетей».

Основные положения диссертационного исследования, выносимые на защиту:

1. Разработанная оригинальная модель нейронного механизма популяционного детектирования ИВР, аккумулирующая современные нейробиологические данные об организации системы бинаурального слуха.

2. Теоретическое обоснование функционирования механизма популяционного детектирования ИВР на основе аналитического

исследования динамики активности моделей «бинауральных» нейронов слуховой системы.

3. Функционирование исследуемого механизма популяционного детектирования ИВР в детерминированной нейронной системе, а также при отсутствии точной настройки синаптических весов, наличии шума в активности единичных нейронов и случайного временного рассогласования бинаурального сенсорного сигнала при передаче по слуховым путям.

4. Ключевая роль шумовых процессов, характерных для реальной системы бинаурального слуха, в высокоточном детектировании микросекундных значений ИВР.

5. Методика выявления и прогнозирования феноменов формирования субъективного звукового образа, основанная на разработанной исследовательской модели.

Апробация работы. Результаты работы представлялись на Всероссийских и международных научных конференциях и семинарах, в том числе: 9, 10, 11 и 12-й Всероссийских научно-технических конференциях «Нейроинформатика» в 2007-2010 гг. (г. Москва, Россия); 17-й, 18-й и 20-й Международных конференциях по вычислительным нейронаукам «CNS» в 2008 г. (г. Портленд, США), 2009 г. (г. Берлин, Германия) и 2011 г. (г. Стокгольм, Швеция); 2-м «INCF» Конгрессе по нейроинформатике в 2009 г. (г. Пльзень, Чехия); 2-м Европейском симпозиуме аспирантов в области исследования слуха и акустики в 2009 г. (г. Ноттингем, Великобритания); 59-й научной конференции молодых ученых в 2007 г. (г. Ростов-на-Дону, Россия); 15-й летней научной школе-семинаре «Advanced Course in Computational Neuroscience» в 2010 г. (г. Фрайбург, Германия); научной молодежной школе-семинаре «Биофизические модели нейронов и взаимодействующих клеток мозга» в 2009 г. (г. Пущино, Россия); научном семинаре «Нейроинформатика и когнитивные исследования» НИИ Системных Исследований РАН в 2010 г. (г. Москва, Россия); научном семинаре Института математических наук Нью-Йоркского университета в 2010 г. (г. Нью-Йорк, США); научном семинаре Отделения нейронаук университета Коннектикута в 2010 г. (г. Фармингтон, США); научном семинаре Отделения фармакологии и физиологии университета Джорджа Вашингтона в 2010 г. (г. Вашингтон, США); научном семинаре «Нелинейная динамика в когнитивных исследованиях», проводимом в Институте прикладной физики РАН в 2010 г. (г. Нижний Новгород, Россия); научном семинаре Института математических проблем биологии РАН в 2010 г. (г. Пущино, Россия); XXI-м Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова в 2010 г. (г. Калуга, Россия).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, среди них: три в журналах, рекомендованных ВАК; четыре в полнотекстовых сборниках научных трудов Всероссийских научно-технических конференций; пять в тезисах международных научных конференций.

Получено одно свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ в Федеральной службе по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (№ 2008612461 от 20.05.2008).

Структура диссертации. Работа состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы и трех приложений. Общее количество страниц: 133. Работа содержит 24 иллюстрации и 1 таблицу; список литературы включает 159 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы диссертационной работы, определена цель и сформулированы задачи исследования. Раскрыта новизна полученных результатов, их научная и практическая ценность. Представлена краткая аннотация всех глав диссертации.

Первая глава посвящена обзору литературы по структурной организации и основным принципам функционирования системы бинаурального слуха в контексте обработки ИВР как ключевого источника информации при локализации низкочастотного звука в азимутальной плоскости.

Рассмотрены данные о высокой точности определения азимутального направления на источник звука, которая является следствием устойчивого детектирования системой бинаурального слуха (СБС) величин ИВР ~ 10 микросекунд. Анализ данных литературы показал, что такая высокая разрешающая способность СБС значительно превосходит точность образующих ее отдельных элементов (нейронов и синапсов) и возможна только как результат работы нейронных механизмов СБС на основе эффективной организации совместного функционирования инертных (с постоянными времени, превосходящими минимально значимое значение ИВР примерно в 50 раз) и нестабильных (имеющих значительные собственные шумы) единичных нейронов.

Представлены и проанализированы классические модели нейронных механизмов детектирования ИВР, а также их более современные интерпретации (на основе новых детальных экспериментальных данных), реализующие известные концепции потенциально возможной структурной и функциональной организации коллективной работы нейронов СБС, лежащей в основе высокоточной детекции микросекундных ИВР. Так на рис. 1а приведена базовая схема наиболее распространенной и широко цитируемой модели, предложенной Л.А. Джеффрессом [L.A. Jeffress, 1948]. Данная модель основана на предположении о существовании биологических рядов линий задержек, образованных упорядоченно расположенными детекторами совпадения - бинауральными ЕЕ нейронами (т.е. нейронами, получающими возбуждающие входы от обоих ушей), которые характеризуются максимальной вероятностью генерации потенциала действия (импульса) только при одновременном получении сигналов слева и справа. Физиологические данные, свидетельствующие в пользу существования

подобно организованной структуры, обнаружены у птиц (Nucleus Laminaris) и млекопитающих (Medial Superior Olivary Nuclei) [P.X. Joris et al, 1998]. При этом предполагается, что величина ИВР кодируется местом проявившего импульсную активность детектора в упорядоченном массиве нейронов популяции. На рис. 16 представлена схема другой классической модели механизма детектирования ИВР, в основе которой лежит концепция «Equalization-Cancellation» (ЕС) [N.I. Durlach, 1972]. Ключевым отличием является то, что единичные детекторы в контексте ЕС модели представлены EI (или IE) нейронами, которые получают возбуждающий вход с одной стороны и, напротив, тормозный с другой. При этом данный тип клеток характеризуются минимальной вероятностью

генерации импульсов при одновременном получении

бинаурапьных сигналов. В результате, величина ИВР кодируется местом в популяции детектора, не проявившего импульсную активность (либо проявившего минимальную). В качестве наиболее вероятного биологического прототипа

реализующего ЕС механизм обработки ИВР рассматривается Lateral Superior Olivary Nuclei млекопитающих. Необходимо отметить, что модель на базе EI элементов принципиально обеспечивает устойчивую независимую работу не только механизма детекции ИВР, но и механизма оценки интерауральных различий интенсивности воспринимаемого звукового сигнала слева и справа.

На основе анализа существующих моделей показаны достоинства и недостатки известных гипотез о нейронных механизмах детектирования ИВР. Согласно современным экспериментальным фактам оценена корректность допущений каждой из гипотез, а также рассмотрена валидность потенциальной реализации биологических прототипов гипотетических механизмов в нейронных структурах СБС. В результате, подобно ряду работ [D. McAIpine et al., 2001, 2005; A.R. Palmer et al., 2002; A. Brand et al., 2002; K.E. Hancock, B. Delgutte, 2004; Grothe et al, 2010], аргументирована целесообразность пересмотра доминирующих и поиска альтернативных моделей для описания нейронных механизмов детектирования ИВР в свете современных данных о морфофункциональной организации СБС

Рисунок 1. а) Схематическое представление модели Джеффресса. б) Структура ЕС модели; ЕЕ и Е1 - единичные нейроны-детекторы совпадения, Дг - внутренняя задержка распространения сигнала, а - величина, моделирующая интенсивность сигнала, £ - блок «оценки» активности.

«Левая» популяция

«Правая» популяция

млекопитающих, что обосновывает актуальность представленных в диссертационной работе исследований.

Во второй главе изложены принципы построения исследовательской модели нейронной сети для изучения нового гипотетического механизма популяционного детектирования ИВР; обоснован выбор и приведено математическое описание единичных моделей нейрона и синапса; а также представлено разработанное программное обеспечение, использованное для реализации модели в рамках численного исследования.

В первом разделе главы представлен обзор базовой структуры разработанной модели (рис. 2), реализующей исследуемый механизм детектирования ИВР на основе принципа популяционного кодирования. Модель включает две симметричные («левую» и «правую») группы,

имитирующие активность пары билатерально расположенных популяций бинауральных EI нейронов слуховых отделов ствола мозга. Каждая из групп содержала не менее ста единичных моделей нейронов, при этом для исследования стохастических процессов

размерность увеличивалась и составляла от 5*103 до 5*104 единичных элементов, что эквивалентно 10% и 100%, соответственно, количества EI нейронов в билатеральных популяциях Lateral Superior Olivary Nuclei или Inferior Colliculus слуховой системы. По аналогии с моделируемыми биологическими популяциями, обе нейронные группы сети (рис. 2а), как и единичные элементы, внутри каждой из них (рис. 26), не имеют между собой прямых взаимодействий. При этом модели отдельных нейронов каждой популяции ипсилатерального и, напротив.

ft) Левый входной элемент

б)

Рисунок 2. а) Общая структура разработанной модели, б) Схематическое представление пула единичных элементов модели нейронной сети, демонстрирующее организацию моделей Е1 нейронов и

тормозных/возбуждающих синапсов (Б^Бе) каждой из популяций. Дт - внутренняя задержка распространения сигнала, 2 - блок «счета» импульсов. Пунктир иллюстрирует промежуточные этапы обработки сигнала между периферическими и центральными отделами бинауральной слуховой системы.

получают тормозные воздействия от возбуждающие от контралатерального входных элементов, имитирующих активность первичных отделов слуховых путей. Активация модели осуществляется пресинаптическими импульсами, которые обособленно подаются на каждый входной элемент с фиксированной

временной задержкой между ними, равной значению ИВР для определенного азимутального положения источника звука, и до этого не претерпевают изменений ни по амплитуде, ни по длительности. Обе нейронные популяции модели являются гомогенными и образованы моделями единичных нейронов с идентичными значениями задаваемых параметров. Вместе с тем, сила синаптических воздействий на каждый единичный элемент сети, определяемая параметрами моделей тормозных (S» и возбуждающих (S£) синапсов, может быть как постоянной, так и варьироваться по популяции, подчиняясь линейному, либо случайному распределению.

При проведении аналитического исследования в качестве базового элемента каждой из популяций использовалась модель т.н. интегрирующего нейрона (ИН) [P.A. Тикиджи-Хамбурьян, 2010], которая формализует биологический нейрон как единичный интегратор [L.F. Abbott, 1999] и предполагает аппроксимацию динамики мембранного потенциала обыкновенным дифференциальным уравнением:

dt С 0„ ^

где U(t) - мембранный потенциал; С - емкость мембраны; 0„=RC -характеристическая постоянная времени интегратора, определяемая С и величиной сопротивления мембраны /?; I(t) - входной синаптический ток; t -время. Для описания I(t) в (1) использовались две феноменологические модели синаптической передачи. Для достижения биологически более корректных результатов применялась т.н. модель альфа-синапса [W. Gerstner, W.M. Kistler, 2002], в которой входной постсинаптический ток, инжектируемый в модель нейрона, аппроксимировался функцией вида:

= aXt) = ^exp\^l-±-j, (2)

где со - максимальный ток синапса; ©sy„ - характеристическое время синаптической передачи. С целью получения явных аналитических выражений решений и их экстремумов, использовалась упрощенная модель синапса с описанием постсинаптического тока линейной функцией:

m~JjBi.1t.eJ. (3)

В рамках численного исследования реализация разработанной нейронной структуры (рис. 2) осуществлялась преимущественно на основе нелинейной модели нейрона, разработанной Е. Ижикевичем [Е.М. Izhikevich, 2003], динамика которой формализуется следующей системой:

dU(t) _

= 0.04t/ +5U +140-v + /

U 1

^ если и г зи мв, то < , г

.Л

где у(1)- дополнительная переменная «восстановления»; а, Ъ, с, и с1 -безразмерные параметры, определяющие режим работы модели. Для верификации результатов, полученных при использовании модели

Ижикевича, численный эксперимент также выполнялся на основе модели, с применением для описания активности единичных нейронов формализма, предложенного А. Ходжкином и Э. Хаксли [А. Hodgkin, A. Huxley, 1952]. При этом в настоящей работе использовалась точечная (односегментная) модель Ходжкина и Хаксли со стандартным набором мембранных токов, которая учитывает кинетику потенциал-зависимых К+, Na+ проницаемых мембранных каналов, канала «утечки» и описывается системой дифференциальных уравнений вида:

с= Щ - [gmsh(U(t) - ЕКа ) + gKn'(U(l) -EK) + gL (U(t) -Ej) dmj (O.l-O.OH/fr)) (1,m),0.125exp(^l)m.

dt exp(l-0.1U(/))-l ^ 80

dn (2.5-O.H/fr)) 1K1P(-Ufr)w ()

dt ~ exp(2.5-0.1£/(r))-l П) 46XP( 18 )n"

dh = 0.07exp(^ö)(l - h)--,-1 h;

dt 20 exp(3-0.1C/(i))+l

где gNa, gn, gL - максимальные проводимости мембранных каналов; m, h, п -воротные переменные; ENa, ER, EL - реверсные потенциалы каналов. Постсинаптический ток в уравнениях единичной модели нейрона при численном исследовании реализовывался посредством как несколько упрощенной двухэкспоненциальной модели, так и биологически более адекватной динамической модели синапса [A. Compte et al., 2003]. В соответствии с двухэкспоненциальной моделью синаптический ток моделируется соотношением вида:

KOMu-Ej i = G^[exp[^-]-exp[^i-]

(б)

syn

проводимость, - максимальная синаптическая проводимость; IV -

нормализующий коэффициент; 0л.ш г«е и вху„^Сау - постоянные времени возрастания и затухания синаптической проводимости. В модели динамического синапса синаптический ток формализован следующим уравнением:

\-1

m = G^s{u-E^\ ^qfQJf{Up«) =

1 + ехр

U -20 рге

(7)

))

где Upre - пресинаптический мембранный потенциал, а - масштабирующий коэффициент, ©у,, - характеристическая постоянная времени синапса.

В конце второй главы представлено описание особенностей разработанного программного пакета для моделирования STD Detector, а также среды NEURON [N.T. Carnevale, M.L. Hiñes, 2006], которая является наиболее широко распространенной в области вычислительных нейронаук и использовалась в работе для верификации результатов численного исследования.

Задача компьютерной реализации исследуемого механизма

Class of Izhlkevleh Neuron: G

fiurnber of Neurons; f™ _iJ±l

Mammal Conductance Interval for Excitatory synaps

~ jUjJ

Зг „iU^

:: Lait sortier |7 О Right Doner ¡7 о

ІИпмгя OÄtlon [üí> Maximal Conductance Interval for Inhibitory Synaps

" -±J±J

Left Border («Го : Rignt Loider, рйГо " ~ • ...SKifMarci Deviation; {o!o ™ ~ :: Parameters of Neuronal Noise

ís: 1-0.0.........

= Maximal value: [cTo Minimal period: [To Maxima! psr(od:{i00000 і : Jitter Fa.

Maximal value: jo.ti

ЛІ2І

jl1±J jU±J

lili

jüjü jJ±j

Рисунок 3. Слева: окно главного меню графического интерфейса STD Detector. Справа: меню панели «Plot Viewer» в режиме загрузки (верхнее окно) и просмотра «.eux» файла (нижнее окно).

популяционного детектирования ИВР на основе предложенной нейронной модели обусловила необходимость в мощном, но вместе с тем гибком и удобном в использовании инструменте для моделирования. В контексте данной задачи был разработан пакет прикладных программ «STD Detector», который направлен на оперативное создание, модификацию и исследование биологически адекватных моделей нейронных популяций средней и большой размерности на базе нелинейной модели нейрона Ижикевича. Платформой для STD Detector выбрано функциональное ядро программного пакета NeuroCAD [P.A. Тикиджи-Хамбурьян, С.Н. Маркин, 2007], что гарантировало ряд преимуществ при работе с STD Detector, в т.ч. гибкость, характерную современным «скриптовым» пакетам для нейромоделирования (NEURON, Genesis, Nest), и одновременно высокую скорость и эффективность вычислений. В процессе программной реализации STD Detector, был разработан специализированный набор унифицированных модулей с заданным программным интерфейсом, которые содержат в т.ч. математическое описание единичной модели нейрона, синапса и генератора шума. STD Detector обеспечивает работу в режимах создания/редактирования модели, моделирования и визуализации результатов моделирования. Графический интерфейс пользователя STD Detector представлен на рис. 3. В сочетании с оконным интерфейсом реализована возможность запуска пакета в консольной оболочке, что в комбинации с применением скриптовых сценариев (напр. «bash») значительно снижает затраты времени

исследователя и позволяет использовать STD Detector в оптимизационных процедурах поиска и многоитерационного подбора параметров исследуемой модели.

С целью тестирования разработанного ППП STD Detector, реализация общей структуры предложенной модели была также выполнена с использованием альтернативной среды NEURON. Специально разработанная для решения систем уравнений, описывающих поведение реалистичных моделей отдельных нейронов и нейронных сетей, симуляционная среда NEURON является одним из наиболее широко принятых и протестированных программных продуктов для биологически адекватного моделирования. С точки зрения поставленной в данной работе исследовательской задачи выбор симуляционной среды NEURON является наиболее приемлемым компромиссом, обеспечивающим необходимую степень детальности описания биологической нейронной популяции и наименьшую ресурсоемкость симуляции модели. Тем не менее, несмотря на минимальные требования к вычислительным ресурсам, их объем позволил реализовать в среде NEURON лишь небольшую часть симуляционных экспериментов. В силу этого основной объем имитационных исследований был выполнен с применением разработанного ППП STD Detector, который значительно менее требователен к вычислительной мощности.

Третья глава, состоящая из двух разделов, сфокусирована на изложении результатов исследования на основе разработанной нейронной модели механизма, предполагающего кодирование значений ИВР величиной относительной импульсной активности двух билатерально расположенных популяций El нейронов СБС.

В первом разделе третьей главы представлены результаты аналитического исследования предпосылок и принципиальной возможности реализации предложенного механизма детектирования ИВР, основанного на принципе популяционного кодирования. Рассмотрена динамика мембранного потенциала единичных моделей ИН, получающих (по аналогии с биологическими El, либо IE нейронами, а также в соответствии с общей структурой разработанной нейронной модели) возбуждающий и тормозный постсинаптические импульсы токов, которые предъявлялись с относительным временным различием, моделирующим ИВР. Выявлено существенное влияние варьирования значения межимпульсного временного различия, имитирующего ИВР, на величину мембранного потенциала ИН. В частности обнаружено, что увеличение значения ИВР в пределах рассмотренного диапазона [0 ... 0.6] мс вызывает уменьшение максимальной величины мембранного потенциала нейрона (при фиксированных параметрах моделей ИН и синапса, см. подпись к рис 4).

Исследована проекция такого рода тенденции на активность каждой из билатерально расположенных нейронных популяций в целом. Для этого были найдены экстремумы решений уравнений, описывающих динамику мембранного потенциала модели ИН, определен их тип и получена зависимость максимальной амплитуды потенциала (Umax) от межимпульсного

потенциала от величины межимпульсного временного различия [0 ... 0.6] мс. 0„ - 1,

= 7.5, в„„2 = 2.5. При условии активации ИН: а) альфа-синапсом (для графика, обозначенного сплошной линией а;=0.2, а,=0.17; пунктирной - а,=0.21, а.1=0.15; штриховой - а,=0.22, 0.13); б) входным током, описываемым линейной функцией (для графика, обозначенного сплошной линией а;=0.015, а,=0.025; пунктирной - а,=0.016, а?=0.024; штриховой - ар0.017, аг=0.023).

временного различия (4/), моделирующего ИВР (рис. 4). В случае активации ИН входным постсинаптическим током, аппроксимируемым линейной функцией, данная зависимость установлена в явном аналитическом виде. Характерной особенностью графиков зависимости 1]тк(А1) является строгая монотонность и практически линейность на участке значений Ах, принадлежащих биологически релевантному интервалу от 0 до 0.6 мс, что позволяет однозначно предсказать поведение нейронов популяции в зависимости от величины ИВР. В частности, предполагая постоянной и равной 0.015 у.е. величину порогового значения мембранного потенциала ИН (рис. 4а), при достижении которой происходит генерация потенциала действия (импульса), рассмотрим как в зависимости от М изменяется количество вовлеченных в импульсную активности единичных нейронов популяции, получающих различные, линейно изменяемые по силе воздействия. Из рис. 4а видно, что при синхронном предъявлении возбуждающего и тормозного импульса (4/=Оме) мембранный потенциал всех моделей нейронов достигает порогового значения и, как следствие, все нейроны популяции вовлекаются в импульсную активность. При 4<=0.3 мс, в импульсную активность вовлечена только часть нейронов с параметрами входного сигнала близкими к параметрам для сплошной и штрих-пунктирной кривых. При последующем увеличении временной задержки до 0.6 мс, в активность вовлекаются лишь нейроны со значениями а и 0^,,, синаптического входа, близкими к а и 09,„ для сплошной кривой. Таким образом, рис. 4 иллюстрирует, что при увеличении А! в границах интервала [0 ... 0.6] мс, максимальное значение мембранного потенциала все большего количества нейронов популяции (получающих линейно изменяемый по силе импульсный сигнал в пределах рассматриваемого набора а и 0Л>.„) не достигает пороговой величины и они, как следствие, не вовлекаются в общую популяционную активность. Следовательно, значение ИВР определяет

количество вовлеченных в импульсную активность Е1 нейронов по популяции, что может быть расценено как возможный механизм высокоточного детектирования ИВР величиной суммарной популяционной активности.

Во втором разделе представлены результаты исследования изучаемого популяционного механизма на основе компьютерной реализации в рамках вычислительного эксперимента. Рассмотрено функционирование механизма детектирования ИВР на базе предложенной модели, включающей биологически более адекватные единичные элементы по сравнению с использованными при аналитическом исследовании. Так при выполнении основного объема вычислительного эксперимента применялась модель нейрона Ижикевича, которая активировалась посредством динамической модели синапса. При этом распределение максимальных проводимостей (Сь„) моделей синапсов в популяциях подчинялось линейному закону. В частности крайний «левый» нейрон популяции получал наиболее сильный тормозный вход и минимальное возбуждение, вместе с тем, у крайнего «правого» элемента сила тормозного входа была наименьшей, и он получал максимальное возбуждающее воздействие. Ответы модели, представленные на рис. 5 в виде гистограмм зависимости от величины ИВР количества импульсов в каждой из популяций, ■л™.п»„™,™

иллюстрируют наличие

существенного влияния варьирования ИВР на импульсную активность нейросетевой модели. Выявленное влияние является результатом изменения вероятности генерации потенциала действия единичными нейронами популяции при варьировании разности моментов воздействия на каждый из них ипси- и контралатерального импульсов тока, вызванного наличием

разнонаправленных градиентов

проводимости возбуждающего и тормозного синапсов. На рис. 56 в более наглядном масштабе представлена характерная

особенность графиков импульсной активности исследуемой модели, заключающаяся в строгой

монотонности (близкой к линейности) на участке значений ИВР ±0.6 мс. Данная особенность определена постоянным изменением вероятности вовлечения нейронов в импульсную активность при равномерном изменении

2 2.4 '" 1.2 3.« 4

Рисунок 5. Ответы разработанной модели. Ось ординат: отношение количества импульсов в каждой из популяций к числу образующих ее нейронов; ось абсцисс: значения ИВР, мс. Гистограммы представлены в двух масштабах ИВР а) [-4..4] мс, б) [-1..1] мс.

ИВР в интервале ±0.6 мс и демонстрирует равнозначный прирост (для симметричной популяции - уменьшение) количества импульсов в каждой из популяций при однонаправленном равномерном смещении ИВР в пределах этого диапазона. Обнаруженный стабильный, относительно линейный характер ответа исследовательской модели, подтверждая результаты аналитического исследования, свидетельствует в пользу того, что реализованный на базе двусторонне-симметричных отделов СБС механизм популяционного кодирования может обеспечивать устойчивое однозначное детектирование биологически релевантных значений ИВР величиной относительной импульсной активности популяций.

Наряду с верификацией результатов аналитического исследования и увеличения биологической корректности разработанной модели, компьютерное моделирование также существенно расширило границы исследования и обеспечило возможность изучения влияния стохастических процессов различной природы, характерных для реальной слуховой системы. С этой целью, в рамках вычислительного эксперимента выполнено исследование устойчивости работы механизма популяционного детектирования ИВР на базе предложенной модели со случайным (нормальным) распределением проводимости синапсов для всех нейронов обеих популяций. При этом, несмотря на отсутствие упорядоченной организации силы входных воздействий, приведенные на рис ба гистограммы иллюстрируют детерминированную зависимость от ИВР количества импульсов в каждой из популяций, которая качественно сходна с выявленной при анализе активности модели с линейным распределением синаптических весов. Более того, наблюдается сохранение характерных участков графиков, иллюстрирующих строгую монотонность зависимости ответов модели при изменении ИВР в пределах ±0.6 мс, которая в контексте изучаемой модели расценивается как стабильное детектирование ИВР в биологически значимом интервале. Таким образом, результаты численного исследования на базе разработанной нейронной модели со случайным распределением значений весов синапсов указывают на возможность устойчивого функционирования исследуемого механизма для обеспечения высокой чувствительности к ИВР реальной СБС, в которой строгая настройка синаптических связей маловероятна.

В данном разделе также представлены результаты численного исследования воздействия на стабильность работы популяционного механизма детектирования ИВР экспериментально обнаруженного в СБС джиттера [W. Gerstner, W.M. Kistler, 2002], возникающего при распространении по слуховым путям от периферических к центральным отделам СБС ипси- и контралатеральных импульсных последовательностей сенсорного сигнала [А. Borisyuk et al., 2005]. В численном эксперименте реализация джиттера осуществлялась внесением дополнительного случайного временного рассогласования Ar (подчиняющегося равномерному или гауссовому распределению) между токами, поступающими через синапсы (S; и SE) к единичной модели нейрона (см. рис. 26). Приведенные на рис. 6в

Рисунок 6. Ответы исследовательской модели с нормальным распределением весов синапсов. Величина стандартного отклонения значения проводимости возбуждающего синапса: 0.07 См (а,б,в) и 0 См (г), тормозного - 0.7 См и 0 См (г). Обозначение цветом и подписи к осям аналогичны рис. 5. в) в присутствии значений джиттера, принадлежащих [-0.6. .0.6] мс. б) и г) при наличии нейронного шума величиной: 0 пА (гистограммы), 0.2 пА (сплошные графики), 0.4 пА (штриховые), 0.6 пА ( пунктирные).

ответы разработанной модели с гауссовым распределением весов синапсов и при наличии случайных значений (подчиняющихся равномерному распределению) джиттера иллюстрируют детерминированную зависимость от ИВР импульсной активности обеих популяций (аналогичную рассмотренным выше, см. рис. 56, 6а). Кроме того, несмотря на присутствие случайных значений джиттера, сопоставимых по величине с максимально допустимыми биологически релевантными значениями ИВР (т.е. соотношение сигнал/шум равно единице), на рис. 6в наблюдается сохранение участка строгой монотонности зависимости количества импульсов симметричных популяций модели при изменении ИВР от -0.6 до 0.6 мс. Также качественно схожая детерминированная зависимость от ИВР была обнаружена для импульсной активности, проявляемой разработанной моделью в присутствии джиттера, но с постоянными и идентичными значениями весов синапсов для всех нейронов обеих популяций. Полученные факты позволяют предположить, что наряду с вариабельностью синаптических весов (как случайной, так и линейной), джиттер может также являться источником возмущения популяций на основе инертных, «медленных» нейронов, необходимого для высокоточного детектирования микросекундных изменений ИВР.

В рамках численного исследования было также рассмотрено влияние собственных шумов отдельных Е1 нейронов популяций на устойчивость работы изучаемого механизма популяционного детектирования ИВР. Моделирование шума нейронов было реализовано с помощью инжекции подпорогового шумового тока (генерируемого модулями шума N0; см. рис.

26) в каждую модель нейрона обеих популяций. Аналогично изучению воздействия джиттера, исследование влияния нейронного шума выполнено для двух вариантов установки силы входных воздействий на единичные нейроны, определяемых случайными или постоянными равнозначными весами возбуждающих и тормозных синапсов. Приведенная на рис. 66 импульсная активность популяций со случайным (нормальным) распределением синаптических весов иллюстрирует явно выраженную тенденцию к уменьшению различия в количестве импульсов для различных ИВР с увеличением амплитуды шумового тока, что свидетельствует о снижении точности детектирования. Однако при исследовании разработанной модели с идентичными значениями проводимостей синапсов для всех нейронов каждой из популяций были получены качественно отличные результаты. Так, при нулевых значениях шумового тока каждая из групп имеет «ступенчатый» характер активности (гистограмма на рис. 6г), который характеризуется отсутствием строгой монотонности и относительной линейности, вследствие чего нейронная модель с такими параметрами не может детектировать микросекундные значения ИВР. В то же время, при внесении подпорогового шумового тока происходит кардинальное изменение характера ответа модели и наблюдается проявление импульсной активности, качественно схожей с выявленной для случаев распределения синаптических весов и/или наличия фазового шума. Более того, при определенных значениях шума, наблюдается и сохранение специфического участка строгой монотонности (близкой к линейности) графика активности симметричных групп модели, что свидетельствует об устойчивости детектирования биологически релевантных величин ИВР. При этом, как и для представленных выше случаев (в которых в качестве источника возмущения популяций исследовательской модели рассматривалось распределение синаптических весов и/или джиттер) проявление строгой монотонности ответов является результатом детерминированного изменения вероятности вовлечения в импульсную активность нейронов каждой из симметричных популяций при изменении ИВР из рассматриваемого диапазона ±0.6 мс.

Таким образом, результаты имитационного моделирования, выявившие идентичность характера ответов исследовательской модели, свидетельствуют о возможности взаимодополнения (вплоть до взаимокомпенсации) вариабельности синаптических проводимостей наличием собственного шума единичных элементов или/и джиттера во входном сенсорном сигнале как источников возмущения, необходимого для стабильной работы изучаемого нейронного механизма популяционного детектирования ИВР.

В последнем подразделе приведены результаты верификационных вычислительных экспериментов с применением среды для нейромоделирования NEURON и широко протестированных реализаций биологически адекватных моделей единичных элементов, интегрированных в среду. Подтверждена стабильность разработанного пакета STD Detector, валидность программной реализации моделей нейрона и синаптической передачи, а также инвариантность устойчивости детекции ИВР к степени

детализации единичных элементов сети. Это свидетельствует об основной роли в функционировании исследуемого механизма популяционного детектирования ИВР свойств не отдельных инертных нейронов, а их популяций в целом.

Четвертая глава посвящена описанию методики применения разработанной модели и программного пакета в психофизических исследованиях и медицинских целях, а также результатов их апробации.

Рассмотрены методы психофизического тестирования, выполненного на основе технологии компьютерной латерометрии, разработанной в Институте прикладной физики (ИПФ) РАН, г. Нижний Новгород. В результате тестирования определяются значения характерных ИВР, соответствующих изменению динамики субъективного звукового образа (СЗО) при дихотической стимуляции: смещение из «центра» интерауральной дуги, локализация СЗО в крайнем латеральном положении, «расщепление» СЗО (т.е. возникновение эха) [С.А. Полевая, 2009]. Разработана методика выделения, на основе импульсных ответов популяций исследовательской модели, аналогов характерных ИВР, определенных в психофизических тестах. Для упрощения процедуры выделения применялась нормировка ответа модели согласно следующему выражению:

йМ+лС*) 4 '

где X - значения ИВР, У/(х) и уг(х) - количество импульсов в «левой» и «правой» популяциях в зависимости от ИВР соответственно, У(х) -нормированный ответ модели. Разработана процедура, базирующаяся на минимизации Евклидового расстояния, для поиска параметров шумовых процессов в левой и правой популяциях, обеспечивающих ответы модели со значениями характерных ИВР, наиболее близкими к экспериментально полученным.

Приведены результаты (рис. 7) сопоставления ответов разработанной модели и экспериментальных данных, полученных в ИПФ РАН и Нижегородской медицинской академии при психофизическом тестировании испытуемых в норме и пациентов с диагностированными патологиями функционирования различных отделов головного мозга. Сопоставление выполнено для двух случаев: с учетом и без учета выдвинутой гипотезы об инерционности слухового восприятия испытуемым движения СЗО, обусловленной необходимостью оценки изменения (т.е. «сравнения») последовательно предъявляемых величин ИВР при дихотической стимуляции. Обнаружено, что сходство результатов моделирования и психофизического тестирования наблюдается только при учете инерционности восприятия СЗО. Так, кривые без учета инерционности (отмеченные на рис. 7 сплошной линией) практически идентичны на всех графиках, при этом они существенно растянуты и иллюстрируют слабо выраженное изменение ответов модели при варьировании ИВР в пределах всего тестового диапазона, что не соответствует данным психофизических

- 1 \ 1 1 ________

-

Симметричные нарушения

справа [0.2, 3.0, 0.04]

1 слева [0.0, 0.6, 0.0]

-3 -2 -1

- 1 \ 1 1 1 ______

-

Правополушарные нарушения

справа [0.2, 2.6,0.1]

, Слева , [0.0, р.4,0.р]

\______

I Левополушарные нарушения

/ справа [0.0, 0.8, 0.0] рлева, [0.2, ,3.0, 0,0]

Рисунок 7. Нормированные ответы, согласно (8), исследовательской модели со значениями характерных ИВР, наиболее близкими к экспериментально выявленным при психофизическом тестировании. Ответы модели, полученные с учетом и без учета инерционности восприятия СЗО, отмечены штриховой и сплошной линиями, соответственно. В скобках приведены величины нейронного шума (пА), джиттера (мс) и стандартного отклонения весов синапсов (См) для популяции модели, локализованной «слева» и «справа». Ось ординат: У(ИВР), у.е.; ось абсцисс: ИВР, мс.

тестов. Напротив, кривые (отмеченные на рис. 7 штриховой линией) ответов модели, полученные в результате сопоставления с учетом гипотезы об инерционности восприятия звука, имеют дивергентный характер и хорошо коррелируют с результатами психофизического тестирования как здоровых испытуемых (норма), так и пациентов с локализованными нарушениями функционирования различных отделов головного мозга (за исключением двусторонних патологий). В частности, для право- и левосторонних патологий, нормированные ответы модели, выявленные при учете инерционности, ассиметричны и иллюстрируют для правосторонних нарушений отсутствие детектирования положительных ИВР, моделирующих локализацию звука слева, для левосторонних нарушений - отсутствие детекции отрицательных ИВР, моделирующих положение звука справа. При этом величина, а также распределение шумовых процессов в каждой из двух популяций исследовательской модели соответствуют стороне локализации патологии, т.е. для правосторонних нарушений значения нейронного шума и в особенности джиттера правой популяции, отличаются от значений шумов в норме практически в три раза. Для левосторонних нарушений - значительное увеличение параметров шумов наблюдается в левой популяции.

Таким образом, обнаружена явно выраженная тенденция влияния наличия и величины различного рода шумовых процессов (моделирующих нарушения разных отделов головного мозга) в каждой популяции нейронной

модели на имитируемые феномены бинаурального звукового восприятия человека. Выявленная зависимость позволяет на основе разработанной методики и исследовательской модели формулировать предположения о нейронных механизмах нарушения субъективной оценки локализации звука у пациентов с различными патологиями мозга, что свидетельствует о возможности ее применения как исследовательского и диагностического инструмента в медицинской практике.

В заключении обобщены основные результаты диссертационного исследования.

В приложении 1 приведен список используемых терминов и обозначений.

В приложении 2 представлено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ в Федеральной службе по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.

В приложении 3 представлены акты практического внедрения (использования) результатов диссертационного исследования.

Выводы

1. Разработана биологически обоснованная модель билатеральных популяций бинауральных Е1 нейронов слуховых отделов ствола мозга, которая является адекватным базисом для целостной реализации нейронного механизма популяционного детектирования ИВР.

2. В результате аналитического исследования динамики активности набора единичных моделей «бинауральных» Е1 нейронов, получающих различные по силе возбуждающие и тормозные постсинаптические воздействия, теоретически обосновано функционирование механизма популяционного детектирования ИВР.

3. Численные эксперименты на основе разработанной исследовательской модели с размерностью популяций (5*104 Е1 нейронов), соответствующей биологическому прототипу, показали высокую (-0,01 мс) разрешающую способность популяционного механизма при детектировании биологически релевантных значений ИВР в диапазоне [-0.6 ... 0.6] мс.

4. Выявлена ключевая роль шумов различной природы (собственных шумов единичных нейронов, вариабельности синаптических проводимостей и импульсного джиттера во входном сигнале), свойственных реальной слуховой системе, как необходимых источников возмущения нейронных популяций, определяющего высокую разрешающую способность механизма популяционного детектирования микросекундных ИВР.

5. На основе исследовательской модели разработана методика выявления и прогнозирования особенностей субъективного звукового образа в норме и при нарушениях функционирования различных отделов головного мозга. Тестирование методики на базе результатов психофизического исследования локализации виртуального источника звука при дихотической стимуляции позволило выдвинуть гипотезу об инерционности бинаурального слухового восприятия.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

1. Vasilkov, V.A. Accurate Detection of Interaural Time Differences by a Population of Slowly Integrating Neurons / V.A. Vasilkov, R.A. Tikidji-Hamburyan // Phys. Rev. Lett. - 2012. -Vol. 108.-P. 138104[l-5].

2. Vasilkov, V.A. Resolution of ITD detection: stochastic vs. exquisite system / V.A. Vasilkov, R.A. Tikidji-Hamburyan // Conference Abstract: Twentieth Annual Computational Neuroscience Meeting (CNS*2011). BMC Neuroscience, 2011. - 12(Suppl 1). -P335.

3. Васильков, B.A. Исследование влияния джиттера во входном сигнале на чувствительность к интерауральным временным различиям популяции EI нейронов / В.А. Васильков, Р.А. Тикиджи-Хамбурьян // Нейрокомпьютеры: разработка, применение. -2010. -№.2. - С. 65-72.

4. Ищенко, И.А. Исследование влияния внутренних стохастических процессов в нейронах первичных отделов слуховой системы на возникновение в них фазового шума / И.А. Ищенко, В.А. Васильков, Р.А. Тикиджи-Хамбурьян // Сб. науч. тр. XII-й Всерос. н.-т. конф. «Нейроинформатика-2010». М.: НИЯУ МИФИ, 2010. - ч.1. - С. 35-42.

5. Vasilkov, V.A. A hierarchical neural model sensitive to interaural time differences / V.A. Vasilkov, I.A. Ischenko, R.A. Tikidji-Hamburyan // Conference Abstract: 2nd INCF Congress of Neuroinformatics. Frontiers in Neuroinformatics, 2009. - P01.

6. Vasilkov, V.A. Interaural time difference detection by the auditory system model in the presence of phase noise / V.A. Vasilkov, R.A. Tikidji-Hamburyan // Eighteenth Annual Computational Neuroscience Meeting (CNS*2009). BMC Neuroscience, 2009. - 10(Suppl 1). -P314.

7. Vasilkov, V.A. Novel neural mechanism underlying interaural time differences detection / V.A. Vasilkov // Workshop Abstract: 2nd European career workshop for PhD candidates in hearing research and acoustics, 2009. - P. 42.

8. Васильков, B.A. Исследование устойчивости детектирования коротких временных задержек популяцией 1-Е нейронов при наличии фазового шума во входном сигнале / В.А. Васильков, Р.А. Тикиджи-Хамбурьян // Сб. науч. тр. XI-й Всерос. н.-т. конф. «Нейроинформатика-2009». М.: НИЯУ МИФИ, 2009. - ч.1. - С. 202-210.

9. Vasilkov, V.A. Study of additional mechanism of short time delay detection in input signal by the homological neural network / V.A. Vasilkov, R.A. Tikidji-Hamburyan // Seventeenth Annual Computational Neuroscience Meeting (CNS*2008). BMC Neuroscience, 2008. - 9(Suppl 1).-P12.

10. Васильков, В.А. Исследование возможных механизмов детектирования коротких временных задержек популяцией E-I нейронов / В.А. Васильков, Р.А. Тикиджи-Хамбурьян // Нейрокомпьютеры: разработка, применение. - 2008. - №.5-6. - С. 46-53.

11. Васильков, В.А. Детектирование коротких временных задержек однородной нейронной сетью с нелинейными биологически обоснованными единичными элементами в присутствии белого биполярного шума / В.А. Васильков, Р.А. Тикиджи-Хамбурьян // Сб. науч. тр. Х-й Всерос. н.-т. конф. «Нейроинформатика-2008». М.: НИЯУ МИФИ, 2008. - ч.2. -С. 106-113.

12. Васильков, В.А. Аналитическое исследование интегрирующего порогового нейрона как элемента нейронной сети, способной детектировать короткие временные задержки / В.А. Васильков, Р.А. Тикиджи-Хамбурьян // Сб. науч. тр. IX-й Всерос. н.-т. конф. «Нейроинформатика-2007». М.: НИЯУ МИФИ, 2007. - ч.2. - С. 48-55.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-п. Заказ № 2626. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Текст научной работыДиссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Васильков, Вячеслав Александрович, Ростов-на-Дону

61 12-1/837

ФГАОУ ВПО «ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ» НИИ НЕЙРОКИБЕРНЕТИКИ им. А.Б. КОГАНА

На правах рукописи

ВАСИЛЬКОВ ВЯЧЕСЛАВ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ИССЛЕДОВАНИЕ НЕЙРОННЫХ МЕХАНИЗМОВ ДЕТЕКТИРОВАНИЯ ИНТЕРАУРАЛЬНЫХ ВРЕМЕННЫХ РАЗЛИЧИЙ МЕТОДАМИ МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

Специальность: 03.01.02 - Биофизика

Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор

Научный консультант:

кандидат технических наук, старший научный сотрудник

Б.М. Владимирский

Р.А. Тикиджи-Хамбурьян

г. Ростов-на-Дону 2012 г.

Оглавление

Оглавление.................................................................................................................2

Введение......................................................................................................................5

ГЛАВА 1. Современное состояние проблемы моделирования механизмов обработки ИВР системой бинаурального слуха (обзор литературы)..................16

1.1.Пространственный бинауральный слух. Локализация источника

звука в горизонтальной плоскости................................................................16

1.2.Интерауральные различия как основной источник информации при азимутальной локализации звука..................................................................18

1.3.Разрешающая способность СБС в сопоставлении с инертностью составляющих ее единичных элементов......................................................21

1.4.Краткие морфофизиологические данные о структурной организации СБС (на примере млекопитающих)...............................................................23

1.5.Чувствительность бинауральных нейронов СБС млекопитающих

к ИВР................................................................................................................27

1.6.Модели нейронных механизмов вычисления ИВР.....................................32

1.6.1. Модель Джеффресса...............................................................................32

1.6.2. Модель Equalization-Cancellation..........................................................37

1.6.3 Модель популяционного кодирования ИВР.........................................41

1.7.Заключение и постановка проблемы............................................................42

ГЛАВА 2. Методы исследования............................................................................45

2.1.Структура разработанной исследовательской модели...............................45

2.2.Модель нейрона..............................................................................................47

2.2.1. Модель импульсного нейрона...........................................................48

2.2.2. Модель Ижикевича.............................................................................49

2.2.3. Модель Ходжкина-Хаксли.................................................................51

2.3.Модель синаптической передачи..................................................................52

2.3.1. Описание синаптического тока при аналитическом исследовании.................................................................................................53

2.3.2. Модель синапса для вычислительного эксперимента....................53

2.4.Разработка программного обеспечения для численного нейромоделирования............................................................................................55

2.4.1. Пакет прикладных программ STD Detector.....................................55

2.4.2. Симуляционная среда NEURON.......................................................59

ГЛАВА 3. Исследование механизма детектирования ИВР .................................62

3.1.Результаты аналитического исследования...................................................62

3.1.1. IE нейрон как единичный элемент нейросетевой модели, детектирующей ИВР...................................................................................62

3.1.2. Аналитическое исследование популяционной активности

IE нейронов..................................................................................................65

3.2.Результаты численного моделирования.......................................................70

3.2.1. Числительное исследование способности разработанной нейросетевой модели детектировать ИВР................................................71

3.2.2. Устойчивость механизма детекции ИВР при случайном распределении силы входных воздействий..............................................76

3.2.3. Воздействие джиттера на механизм детектирования ИВР................80

3.2.4. Влияние собственных шумов IE нейронов на детекцию ИВР...........84

3.2.5. Верификация результатов вычислительного эксперимента..............88

ГЛАВА 4. Применение разработанной нейросетевой модели и пакета

прикладных программ в психофизических исследованиях и медицинских целях.........................................................................................95

4.1. Концепция сопоставления данных вычислительного эксперимента и психофизического тестирования.........................................................................95

4.1.1. Краткое описание методов психофизического тестирования............95

4.1.2. Методика выделения аналогов характерных ИВР на основе ответов нейросетевой модели....................................................................97

4.1.3. Оптимизационная процедура поиска параметров модели с идентичными экспериментальным характерными ИВР.........................99

4.2.Применение разработанной модели для объяснения некоторых нарушений бинаурального слуха при патологиях мозга..........................103

Заключение.............................................................................................................107

Список литературы..............................................................................................110

Приложение 1. Список используемых терминов и обозначений.....................127

Приложение 2. Свидетельство о государственной регистрации

программы для ЭВМ..................................................................129

Приложение 3. Акты внедрения результатов исследования.............................130

Введение

Актуальность работы

Особенность развития современной нейробиологии заключается в получении количественных данных на уровне отдельных нейронов, в т.ч. касающихся динамики мембранного потенциала в различных состояниях, свойств и вклада структурных компонент нейрона, ионных механизмов генерации импульсов и т.д. Полученные экспериментальные данные обобщаются и формализуются в виде биологически обоснованных детальных моделей, которые используются как эффективный инструмент для тестирования нейробиологических гипотез и формулировки предположений о возможных механизмах наблюдаемых феноменов, доступных экспериментальной проверке [56,61,62,85,133]. С другой стороны, механизмы интеграции активности отдельных нейронов, их коллективное функционирование, способы популяционного кодирования/декодирования и обработки информации остаются Terra Incognita и являются предметом разнообразных гипотез [9,26,70,118,128]. Слабый прогресс исследований в области популяционной обработки сигналов определяется, прежде всего, ограниченными возможностями современных нейрофизиологических методов, что создает обширную область применения методов математического моделирования при комплексном исследовании наиболее сложных вопросов нейробиологии.

Одним из ярких примеров такого рода проблем является изучение нейронных основ бинаурального восприятия человеком и животными пространственного положения источника звука. В частности, внимание исследователей привлекают нейронные механизмы, лежащие в основе исключительной дифференциальной чувствительности слуховой системы к интерауральным различиям физических параметров звукового сигнала [1,37]. В контексте данной задачи актуальным является понимание способности слуховой системы млекопитающих, образованной медленными и имеющими

существенную шумовую компоненту нейронами, устойчиво детектировать микросекундные интерауральные временные различия (ИВР), которые несут ключевую информацию о положении источника низкочастотного звука при азимутальной локализации [3,4,13,73,111,144]. Анализ морфологических и физиологических данных указывает на то, что высокоточное детектирование биологически релевантных значений ИВР невозможно на основе единичных нейронов, а является результатом специфической организации коллективной работы клеток билатеральных популяций слуховой системы [113,157]. Классическая гипотеза описывает возможную морфофункциональную организацию билатеральных популяций как нейронную «карту» биологического диапазона значений ИВР и предполагает функционирование механизмов детектирования ИВР на основе «быстрых» нейронов - детекторов совпадения [64,89]. Однако в последнее десятилетие выявлен ряд экспериментальных фактов (преимущественно при исследовании млекопитающих) о свойствах единичных клеток и, как следствие, вероятном характере популяционной динамики, которые не могут быть интерпретированы в рамках доминирующей гипотезы [73,91,109,121]. В связи с этим, возникает необходимость поиска и изучения альтернативных, основанных на современных нейробиологических данных, нейронных механизмов высокоточного детектирования ИВР, что определяет актуальность цели данного диссертационного исследования. При этом следует еще раз подчеркнуть, что на данный момент не существует прямых методов экспериментальной нейрофизиологии для исследования популяций средней и большой размерности с детализацией функциональных свойств отдельных нейронов. Это обосновывает адекватность применения методов математического моделирования для анализа механизмов детектирования ИВР в слуховой системе в свете современных экспериментальных данных.

Объект исследования

Объектом исследования являются модели нейронных механизмов обработки микросекундных интерауральных временных различий,

реализованные на основе разработанной биологически корректной нейронной структуры с клеточным уровнем детализации.

Методы исследования

При выполнении исследований в рамках диссертационной работы использовались биологически обоснованные модели нейронов и синапсов; математический аппарат, применяемый для детального нейромоделирования; аналитические и численные методы решения дифференциальных уравнений; отдельные разделы статистики и теории вероятности. Для реализации разработанной исследовательской модели в имитационных экспериментах применялись методы процедурного программирования.

Цель и задачи работы

Целью диссертационной работы является исследование нейронных механизмов детектирования интерауральных временных различий на основе математического моделирования билатерально расположенных популяций специфических бинауральных клеток слуховых отделов ствола мозга.

Для достижения поставленной цели в ходе работы решались следующие задачи:

1. Разработка исследовательской модели нейронной сети на основе формализации современных нейрофизиологических данных о морфофункциональной организации единичных нейронов и их популяций в бинауральной слуховой системе.

2. Теоретическое исследование принципа популяционного кодирования как основы механизма детектирования ИВР в рамках моделируемой биологической нейронной системы.

3. Тестирование функционирования механизма популяционного детектирования ИВР в имитационных численных экспериментах на исследовательской модели.

4. Исследование влияния на функционирование механизма популяционного детектирования ИВР различного рода шумовых процессов, свойственных реальной слуховой системе.

5. Разработка и тестирование методики выявления и прогнозирования феноменов субъективного слухового восприятия человека на базе исследовательской модели.

Научная новизна работы.

Разработана биологически адекватная исследовательская модель нейронной сети с детализацией свойств отдельных нейронов, которая основана на современных данных о структурной и функциональной организации билатеральных популяций бинауральных клеток слуховой системы. Модель впервые позволила исследовать целостную реализацию механизма детектирования ИВР, основанного на принципе популяционного кодирования.

Выявлена высокая точность и разрешающая способность исследуемого популяционного механизма при детектировании биологически релевантных значений ИВР.

Показано устойчивое функционирование механизма популяционного детектирования ИВР с микросекундной разрешающей способностью при наличии шумовых процессов, характерных для отдельных нейронов, популяций в целом и нейронных путей проведения сенсорной информации в слуховой системе.

Выявлена необходимость и оптимальность биологически релевантного диапазона шумов для высокоточного детектирования ИВР.

Впервые аналитически обосновано функционирование нейронного механизма детектирования ИВР, базирующегося на принципе популяционного кодирования.

На основе модельной реализации исследуемого механизма популяционного детектирования ИВР сформирована и протестирована методика выявления и прогнозирования особенностей восприятия

субъективного звукового образа человеком в норме и при патологии различных отделов мозга.

Практическая значимость и реализация результатов работы.

Результаты диссертационного исследования использованы при выполнении НИР по темам:

I) «Исследование и моделирование нейронных и системных механизмов объектного сенсорного восприятия» (№ гос. регистрации НИР: 01200957953), проводимой в НИИ НК ЮФУ;

II) «Исследование и моделирование иерархии механизмов активного зрительного и слухового восприятия» (№ гос. регистрации НИР: 01201155043), проводимой в НИИ НК ЮФУ;

III) «Разработка симуляторов живых систем, моделирование динамических режимов и их функционирования» (Программа фундаментальных научных исследований Президиума РАН «Математические методы нелинейной динамики»), проводимой в Институте прикладной физики РАН.

В рамках выполненного исследования разработан (и зарегистрирован в Федеральной службе по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам) пакет прикладных программ (НИИ) «STD Detector» для биологически адекватного нейромоделирования, который ориентирован на оперативное создание, модификацию и изучение нейронных популяций произвольной размерности с детализацией свойств отдельных нейронов. Пакет используется в исследовательских целях, а также внедрен в учебный процесс. В частности, в Институте прикладной физики РАН и Нижегородской государственной медицинской академии на основе 111111 STD Detector и предложенной модели проводятся имитационные эксперименты в рамках комплексного исследования феноменов пространственной локализации звука, вызванных нарушением функционирования различных отделов слуховой системы (использование результатов работы подтверждается

соответствующими актами). Кроме того, 111111 STD Detector, в качестве компонента программного оснащения по моделированию, включен в практикум к курсу лекций «Биологически обоснованные модели нейронов и нейронных сетей».

Апробация работы.

Результаты работы представлялись на Всероссийских и международных научных конференциях и семинарах, в том числе:

-9, 10, 11 и 12-й Всероссийских научно-технических конференциях «Нейроинформатика» в 2007-2010 гг. (г. Москва, Россия);

-17-й, 18-й и 20-й Международных конференциях по вычислительным нейронаукам «CNS» в 2008 г. (г. Портленд, США), 2009 г. (г. Берлин, Германия) и 2011 г. (г. Стокгольм, Швеция);

- 2-м «INCF» Конгрессе по нейроинформатике 2009 г. (г. Пльзень, Чехия);

- 2-м Европейском симпозиуме аспирантов в области исследования слуха и акустики в 2009 г. (г. Ноттингем, Великобритания);

- 59-й научной конференции молодых ученых в 2007 г. (г. Ростов-на-Дону, Россия);

-15-й летней научной школе-семинаре «Advanced Course in Computational Neuroscience» в 2010 г. (г. Фрайбург, Германия);

- научной молодежной школе-семинаре «Биофизические модели нейронов и взаимодействующих клеток мозга» в 2009 г. (г. Пущино, Россия);

-научном семинаре «Нейроинформатика и когнитивные исследования» НИИ Системных Исследований РАН в 2010 г. (г. Москва, Россия);

- научном семинаре Института математических наук Нью-Йоркского университета в 2010 г. (г. Нью-Йорк, США);

-научном семинаре Отделения нейронаук университета Коннектикута в 2010 г. (г. Фармингтон, США);

- научном семинаре Отделения фармакологии и физиологии университета Джорджа Вашингтона в 2010 г. (г. Вашингтон, США);

- научном семинаре «Нелинейная динамика в когнитивных исследованиях», проводимом в Институте прикладной физики РАН в 2010 г. (г. Нижний Новгород, Россия);

-научном семинаре Института математических проблем биологии РАН в 2010 г. (г. Пущино, Россия);

-ХХ1-м Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова в 2010 г. (г. Калуга, Россия).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, среди них: три в журналах, рекомендованных ВАК; четыре в полнотекстовых сборниках научных трудов Всероссийских научно-технических конференций; пять в тезисах международных научных конференций.

Получено одно свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ в Федеральной службе по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (№ 2008612461 от 20.05.2008).

Основные положения диссертационного исследования, выносимые на защиту:

1. Разработанная оригинальная модель нейронного механизма популяционного детектирования ИВР, аккумулирующая современные нейробиологические данные об организации системы бинаурального слуха.

2. Теоретическое обоснование функционирования механизма популяционного детектирования ИВР на основе аналитического исследования динамики активности моделей «бинауральных» нейронов слуховой системы.

3. Функционирование исследуемого механизма популяционного детектирования ИВР в детерминированн