Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Исследование математическими методами внутренней структуры клеточных популяций и параметров процессов, происходящих в клетках

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Казарян, Лессинг Сисакович

ВВЕДЕНИЕ.

Ч а с т ь I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава I. МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОПУЛЯЦИЙ

1.1. Математические модели популяций в биологии

1.2. Способы изучения внутренней структуры щеточной популяции и процессов, происходящих в клетках

Ч а с т ь П. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПАРАМЕТРОВ ПРОЦЕССОВ, ПРОИСХОДЯЩИХ

В КЛЕТКАХ СУСПЕНЗИОННОЙ КЛЕТОЧНОЙ ПОПУЛЯЦИИ

2.1. Исследование динамики численности клеточной популяции в экспоненциальной фазе роста

2.2. Определение параметров процессов, происходящих в клетках популяции, находящейся в стабильной фазе роста

2.3. Определение коэффициентов рождаемости, смертности и возрастной структуры клеточной популяции.

2.4. Оценка правдоподобия выявляемых параметров.

Глава 3. РАСЩЕПЛЕНИЕ КРИВОЙ ЧИСЛЕННОСТИ КЛЕТОЧНОЙ ПОПУЛЯЦИИ, КАК СПОСОБ ИЗУЧЕНИЯ ЕЕ ГЕТЕРОГЕННОСТИ.

3.1. Структурные ряды, как средство описания возможных путей увеличения численности клеточной популяции

3.2. Распределение клеток популяции по траекториям их клонов

3.3. Определение количества веществ, приходящихся на отдельные клоны клеток

Глава 4. ПРИМЕНЕНИЕ. ПРЕДЛОЖЕННЫХ МАТЕМАТИЧЕСКИХ

МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЙ К РЕАЛЬНЫМ КЛЕТОЧНЫМ ПОПУЛЯЦИЯМ.

4.1. Определение возрастной структуры клеточной популяции в стабильной фазе роста

4.1.А. Определение возрастной структуры популяций брюшнотифозных бактерий штаммов ТуА и Ту

4.1.Б. Проверка предложенного способа определения возрастной структуры клеточной популяции

4.2. Выявление динамики репродукции вируса в клетке в зависимости от ее возраста

4.3. Расщепление кривой динамики численности клеточной популяции на траектории роста клонов клеток

4.3.А. Расщепление кривой динамики численности клеточной популяции Paramecium aurelia на траектории роста клонов клеток популяции при

4.3.Б. Расщепление кривой динамики численности клеточной популяции брюшнотифозных бактерий - штамм ТуА на траектории роста клонов клеток популяции при Л с - j

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование математическими методами внутренней структуры клеточных популяций и параметров процессов, происходящих в клетках"

Актуальность проблемы» В принятом постановлении ХХУТ съезда КПСС "Основные направления экономического и социального развития СССР на 1981 - 1985 годы и на период до 1990 года" была указана необходимость сосредоточить усилия на познании механизма физиологических, биохимических, генетических и иммунологических процессов жизнедеятельности человека. В постановлении говорится и о том, что в микробиологической промышленности необходимо осуществить мероприятия по ускоренному развитию производств на основе микробиологического синтеза и получению культур полезных микроорганизмов.

В связи с необходимостью дальнейшего развития фундаментальных исследований в биологии важное значение имеет разработка новых и усовершенствование существующих методов изучения биологических объектов. Исследования, связанные с изучением клеток и клеточных популяций, являются одним из необходимых направлений в процессе познания живой материи. Изучение клеток и клеточных популяций позволяет глубже вникнуть в механизм физиологических, биохимических, генетических и других процессов, происходящих в живом организме.

Для наиболее глубокого изучения клеток и клеточных популяций, наряду с другими методами исследований все чаще применяют математические методы, сущность которых сводится к количественной обработке эмпирических данных и созданию математических моделей с выдвижением новых теоретических положений.

Ввиду того, что измерение параметров процессов, происходящих в клетках и в клеточных популяциях, представляет собой большую сложность, а во многих случаях неосуществимо, необходимо развивать математические методы исследований, которые позволяли бы заменять приборы, создание или приобретение которых на данном этапе затруднено. Для осуществления данной цели можно использовать так называемые обратные задачи, в которых по физическому полю определяются его источники.

В динамической теории клеточных популяций обратные задачи должны занять видное место при изучении внутренней структуры клеточных популяций. Спектр обратных задач в динамической теории клеточных популяций весьма широк. В исследованиях, связанных с выявлением процессов, происходящих в клетках и клеточных популяциях, обратные задачи во многих случаях являются единственным средством определения интересующих нас параметров. Например, определение параметров метаболических процессов клетки по кривой динамики численности клеточной популяции и кривой динамики концентрации веществ, приходящихся на суспензионную клеточную популяцию; выявление распределения клеток популяции по траекториям роста их клонов с использованием за входной параметр кривой динамики численности клеточной популяции и т.д.

Основным назначением обратных задач в динамической теории клеточных популяций, по нашему мнению, является выявление по доступным параметрам клеточной популяции малодоступных параметров или параметров, измерение которых на сегодняшний день неосуществимо. Обратные задачи, как и другие задачи, связанные с погрешностью измерений, сводятся к некорректным задачам со всеми вытекающими трудностями.

Целью настоящей работы явилось создание математических методов изучения клеточных популяций суспензионных культур микробов, суспензий стабильной линии клеток человека, животных и растений, а также изучения процессов, происходящих в клетках этих популяций путем выявления трудноизмеримых параметров по более доступным параметрам - кривой динамики концентрации вещества, приходящегося на клеточную популяцию и т.д., т.е. по так называемым "макропараметрам" популяции.

Целью работы является также обоснование возможности унификации и автоматизации исследований указанных клеточных популяций и клеток на основе предлагаемых математических методов.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать и выявлять динамические характеристики, присущие экспоненциальной фазе роста (ЭФР) суспензионной культуры микробов, суспензии стабильной линии клеток человека, животных и растений.

2. Построить математическую модель для определения параметров рождаемости, смертности и возрастной структуры клеточной популяции по кривой динамики численности клеточной популяции (КДЧКП) при гипотезе стационарности среды.

3. Создать способ оцределения параметров процессов, происходящих в течение клеточного цикла в клетках популяции, находящейся в ЭФР.

4. Создать способ выявления распределения клеток популяции по траекториям численности клонов этих клеток.

5. Показать возможность определения динамики количества вещества, приходящегося на отдельные клоны клеток, по КДЧКП и кривой концентрации вещества, приходящегося на клеточную популяцию.

Научная новизна.

I. Исследованы динамические характеристики ЭФР, присущие суспензионной культуре микробов, суспензии стабильной линии одиночных клеток человека, животных и растений. Показано, что традиционное описание экспонентой кривой динамики численности клеточной популяции в ЭФР не отражает изменения возрастного состава популяции, поэтому предложены новые соотношения для дискретного и непрерывного случаев описания КДЧЕСП и удельной скорости роста, в которых учитывается зависимость ЩЖП от возрастной структуры популяции.

2. Предложены формулы для определения возрастной структуры клеточной популяции, находящейся в ЭФР, по 1ЭДЧКП, удельной скорости роста, возрастной структуре предшествующего или последующего моментов времени.

3. Показано, что в течение всей ЭФР клетки популяции в принципе не могут иметь одинаковую длительность клеточного цикла, как это принято считать.

4. ЭФР разделена на три составляющие фазы роста, названные: первой переходной фазой роста (I-ПФР), второй переходной фазой роста (П-ПФР) и стабильной фазой роста (СФР), расположенной между" этими фазами и в течение которой клетки популяции имеют одинаковую длительность клеточных циклов.

5. Предложен индекс гомогенности.длительностей клеточных циклов (ИГДКЦ), являющийся показателем степени гомогенности длительностей клеточных циклов.

6. Предложен способ определения параметров процессов, происходящих в клетках популяции находящейся в СФР.

7. Построена модель, указывающая на принципиальную возможность определения параметров рождаемости, смертности и возрастной структуры клеточной популяции по КДЧКП при гипотезе стационарности среды.

8. Предложены функционалы правдоподобия (ФП), показывающие достоверность определения возрастной структуры клеточной популяции в СФР и достоверность выявленной динамики параметра процесса, происходящего в клетке в течение клеточного цикла.

9. Предложен и исследован, так называемый, структурный ряд

Sn , описывающий множество возможных путей увеличения численности популяции к моменту 1п при одной исходной клетке в iQ (ВПУЧП^).

10. Предложен способ определения распределения клеток популяции по траекториям их клонов или ВПУЧПр

11. Показана возможность определения динамики количества вещества, приходящегося на отдельные клоны клеток, по БДЧКП и кривой концентрации вещества, приходящегося на клеточную популяцию.

12. Предложен ФП для определения достоверности выявленной динамики количества вещества, приходящегося на отдельные клоны клеток.

Практическая ценность.

На основании результатов проведенных исследований, разработан комплекс математических методов, пригодных для исследования клеточных популяций. Так, для изучения суспензионных культур бактерий, суспензий стабильной линии одиночных клеток человека, животных и растений предложен метод обнаружения на КДЧКП этапа роста популяции, в течение которого клетки имеют одинаковую длительность клеточных циклов; метод определения в СФР и П-ПФР распределения клеток популяции по возрасту; метод определения динамики синтеза веществ в клетке на протяжении клеточного цикла; метод определения зависимости интенсивности синтеза вируса в клетке от ее возраста в момент инфицирования; метод определения геометрических размеров клетки в зависимости от ее возраста и т.д.

Для изучения вышеперечисленных клеточных популяций практическое значение имеют определение распределения клеток популяции по траекториям их клонов и выявление динамики синтеза веществ клетками отдельных клонов популяции. Эти методы могут быть использованы и при изучении иммунокомпетентных клеток.

Одно из преимуществ предложенных методов заключается в том, что не требуется применения уникальной дорогостоящей аппаратуры, методы могут быть использованы в любой, даже слабо оснащенной лаборатории.

Алгоритмы, приведенные в работе, позволяют создать автоматизированные комплексы для измерений вышеназванных параметров. Такие комплексы можно создать на базе отечественной аппаратуры, например, комплекса прижизненного анализа микроорганизмов (ПРИАМ), разработанного в Институте биологической физики АН СССР или аппаратурного комплекса управляемого культивирования и прижизненного морфометрического анализа клеток КУК-I, изготовленного Опытным производством Института проблем онкологии им. Р.Е.Кавецкого и ЭВМ СМ-4 или аналогичных вычислительных машин.

Предлагаемые методы целесообразно применять в микробиологической промышленности для выявления активности клеточной популяции в процессе непрерывного и периодического культивирования при микробиологическом синтезе.

Данные, полученные при помощи предлагаемых методов могут быть использованы в биологии и медицине.

В процессе работы над диссертацией в 1984 г. были утверждены пять рационализаторских предложений (М 171, 172, 173, 174, 175), принятых для внедрения в Институте клинической и экспериментальной медицины СО АМН СССР.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Всесоюзной научно-технической конференции "Радиоэлектроника, физика и математика в медицине и биологии" в г.Новосибирске 1978 г., 3-й конференции молодых ученых Института клинической и экспериментальной медицины СО АМН СССР в г.Новосибирске 1979 г., семинаре лаборатории спорообразующих бактерий Института микробиологии АН Арм. ССР в г.Абовяне 1979 г., Первом всесоюзном совещании "Культивирование клеток животных и человека" в г.Пущино 1982 г.

Материалы диссертации докладывались на совместном заседании лаборатории вирусологии ИКЭМ СО АМН СССР, лаборатории процессов и аппаратуры культивирования клеток ШФ АН СССР, отдела клинической и экспериментальной иммунологии ИКЭМ СО АМН СССР и отдела математических методов в медицине ВЦ СО АН СССР в г.Новосибирске 2.10.1980 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 работ и две в печати.

Объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав и выводов, изложенных на 152 страницах машинописного текста, 38 рисунков (43 стр.) и 22 таблиц (26 стр.). Библиография включает 119 наименований (12 стр.).

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Казарян, Лессинг Сисакович

ВЫВОДЫ

1. Проведены исследования клеточных популяций с применением принципа обратных задач и сделана попытка частичной унификации выявления параметров процессов, происходящих в клетках и клеточных популяциях.

2. Предложены алгоритмы для определения динамических характеристик клеточной популяции в экспоненциальной фазе роста. Экспоненциальная фаза роста суспензионных клеточных культур разделена на три составляющие фазы, названные первой переходной фазой роста, второй переходной фазой роста и стабильной фазой роста, расположенной между ними.

3. Предложен математический аппарат для определения параметров процессов, происходящих в клетках в зависимости от их возраста и находящихся в стабильной фазе роста, по динамике численности клеточной популяции и соответствующих параметров, приходящихся на клеточную популяцию.

4. Построена математическая модель, при помощи которой в принципе возможно определение параметров рождаемости, смертности и возрастной структуры клеточной популяции по динамике численности клеточной популяции, при гипотезе стационарности среды.

5. Предложен и исследован структурный ряд Sn , описывающий множество возможных путей увеличения численности популяции к моменту 6п при одной исходной клетке в t0.

6. Разработан математический аппарат для расщепления кривой динамики численности клеточной популяции на траектории роста клонов ее клеток и определения параметров процессов, происходящих в отдельных клонах клеток, по кривой динамики численности клеточной популяции и соответствующих параметров, снимаемых с популяции в целом.

7. Предложены функционалы правдоподобия, оценивающие достоверность определения возрастной структуры клеточной популяции при стабильной фазе роста, достоверность выявленной динамики количества вещества, приходящегося на отдельные клоны клеток.

8. Разработанные математические методы использовались для анализа реальных экспериментов, проведенных на суспензионных культурах инфузорий Paramecium aurelia , бактерий E.coli , -брюшНОТИфОЗНЫХ бактерий штаммов ТуА и Ту2 4446, а также клеток НеЪа и вируса Коксаки Bj.

Автор благодарит директора ИКЭМ СО АМН СССР , академика АМН СССР В.П.Казначеева за поддержку исследований проводимых по теме диссертации, члена-корреспондента АМН СССР В.П.Лозового и д.т.н. Э.И.Лежнева за помощь и консультации, оказанные при выполнении данной работы. Особую признательность автор выражает своим научным руководителям д.т.н., профессору И.Б.Погожеву и к.м.н., доценту Е.Ф.Бочарову.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Казарян, Лессинг Сисакович, Новосибирск

1. Абросов Н.С., Ковров Б.Г. Анализ видовой структуры трофического уровня одноклеточных. - Новосибирск, Наука, 1977. - 191 с.

2. Абросов Н.С., Ковров Б.Г., Черепанов О.А. Экологические механизмы сосуществования и видовой регуляции. Новосибирск, Наука, 1982. - 302 с.

3. Агаджанян Ж.М., Иваницкий Г.Р. Ввод информации о микрообъектах в вычислительную машину с помощью следящей развертки. В кн.: Современные проблемы машинного анализа биологических структур. М., Наука, 1970, с. 165 - 172.

4. Анкеты экспертных оценок перспектив развития научно-исследовательских работ в области микробиологического синтеза биологически активных веществ. М., 1972. 30 с.

5. Баснакьян И.А. Синхронизация деления брюшнотифозных бактерий для изучения их биологических свойств: Автореф. Дисс. . канд. мед. наук. Москва, 1965. - 16 с.

6. Баснакьян И.А. Экспериментально-аналитическое исследование роста и развития микроорганизмов при непрерывном культивировании. Дисс. . докт. биол. наук., М., МНИИВС им. Мечникова, 1974. 334 с.

7. Баснакьян И.А., Бирюков В.В., Крылов Ю.М. Математическое описание основных кинетических закономерностей процесса культивирования микроорганизмов. Итоги науки и техники, серия Микробиология, т. 5, М., 1976, с. 5 75.

8. Бейли Н. Математика в биологии и медицине. М., Мир, 1970. - 326 с.

9. Берж К. Теория графов и ее применения. М., ИЛ, 1962. - 319с.

10. Бочаров А.Ф., Бочаров Е.Ф. Персистенция вирусов. Новосибирск, Наука, 1979. - 152 с.

11. Брежнев А.И., Гинзбург JI.P., Полуэтков Р.А., Швытов И.А. Математические модели биологических сообществ и задачи управления. В кн.: Математическое моделирование в биологии. М., Наука, 1975, с. 92-112.

12. Вальтер Р., Лампрехт И. Современные теории и уравнения роста.- В кн.: Термодинамика биологических процессов. М., 1976, с. 98 112.

13. Вольтерра В. Математическая теория борьбы за существование.- М., 1976. 286 с.

14. Гимельфарб А.А., Гинзбург Л.Р., Полуэтков Р.А. и др. Динамическая теория биологических популяций. М., Наука, 1974. -455 с.

15. Гинзбург Л.Р. Уравнения теории биологических сообществ. -В кн.: М., Наука, 1975, с. 53 91.

16. Гоголев Е.Л., Литвиненко Л.А., Шкидченко А.Н., Шульга А.В. Об изучении физиологического состояния микроорганизмов. -Микробиология, 1982, В I, с. 171 174.

17. Гуревич А.Е., Егоров И.К., Кяйвяряйнен А.И. и др. Иммуногенез и клеточная дифференцировка. М., Наука, 1978. - 232 с.

18. Дегерменджи А.Г., Печуркин Н.С., Шкидченко А.Н. Аутостабили-зация факторов, контролирующих рост в биологических системах.- Новосибирск, Наука, 1979. 142 с.

19. Жданов в.М. Общая и частная вирусология. М., Медицина, 1982. - 283 с.

20. Заславский Б.Г. Математическое исследование возрастной структуры популяции микроорганизмов выращиваемых в искусственных условиях. В кн.: Модели структурно-функциональной организации биологических систем. М., Наука, 1972, с. 113.

21. Зубер И.Е., Колкер Ю.И. Управление численностью и возрастнымсоставом популяций. В кн.: Проблемы кибернетики; Вып. 25. М., Наука, 1972, с. 129 - 138.

22. Зуссман М. Биология развития. М., Мир, 1977. - 301 с.

23. Зыков А.А. Теория конечных графов. Новосибирск, Наука, 1969. - 544 с.

24. Иваницкий Г.Р., Литинская Л.Л., Шихматова В.Л. Автоматический анализ микрообъектов. М., Энергия, 1967. - 224 с.

25. Иваницкий Г.Р., Кринский В.И., Сельков Е.Е. Математическая биофизика клетки. М., Наука, 1978. - 310 с.

26. Иерусалимский Н.Д. Основы физиологии микробов. М., Изд-во АН СССР, 1963. - 244 с.

27. Иерусалимский Н.Д., Неронова Н.М. Количественная зависимость между концентрацией продуктов обмена и скоростью роста микроорганизмов. Докл. АН СССР, 1965, т. 161, Ш 6, с. 1437 1440.

28. Казарян Л.С. Определение коэффициентов рождаемости, смертности и возрастной структуры клеточной популяции. В кн.: Модели экосистем и методы определения их параметров. Новосибирск . 1981, с. 134 - 145.

29. Казарян Л.С. Применение обратных задач в изучении внутренней структуры клеточных популяций. В кн.: Культивирование клеток животных и человека. Пущино, 1983, с. 57-58.

30. Казарян Л.С., Тоноян Г.А. Динамика роста микробной популяции и структурные ряды. Биологический журнал Армении, 1977,й 4, с. 20 28.

31. Казарян Л.С., Тоноян Г.А. Основы выявления параметров жизнедеятельности клеток микробной популяции. Биологический журнал Армении, 1977, JS II, с. 36 - 43.

32. Козлов В.А., Журавкин И.Н., Цырлова И.Г. Стволовая кроветворная клетка и исунный ответ. Новосибирск, Наука, 1982. -222 с.

33. Колмогоров А.Н. Качественное изучение математических моделей динамики популяций. В кн.: Проблемы кибернетики; Вып. 25. М., Наука, 1972, с. 101 - 106.

34. Коломбет В.А., Иванова Н.П., Брицина Т.Я., Шноль С.Э. Спектр макроскопических флуктуаций ферментативной активности креа-тинкиназы. Биофизика, 1980, 2, с. 213 - 217.

35. Коротяев А.И. Механизмы саморегуляции бактериальной клетки.- М., Медицина, 1973. 272 с.

36. Кошевой Ю.В., Лежнев Э.И., Макарова О.П. Прижизненная морфо-метрия клеток. М., Наука, 1977. - 128 с.

37. Крапивин В.Ф., Свирежев Ю.М., Тарко A.M. Математическое моделирование глобальных биосферных процессов. М., Наука, 1982.- 272 с.

38. Лаврентьев М.М., Романов В.Г., Шишатский С.П. Некорректные задачи математической физики и анализа. М., Наука, 1980.- 286 с.

39. Лакин Г.Ф. Биометрия. М., Высшая школа, 1968. - 286 с.

40. Лежнев Э.И., Панкратов В.П., Кошевой Ю.В. Управляемое культивирование клеток. М., Наука, 1974. - 92 с.

41. Лозовой В.П., Шергин С.М. Структурно-функциональная организация иммунной системы. Новосибирск, Наука, 1981. - 224 с.

42. Ломов И.А. 0 законе поверхности Рубнера. В кн.: Количественные аспекты роста организмов. М., Наука, 1975, с. 181 -184.

43. Марчук Г.И. Простейшая математическая модель вирусного заболевания. В кн.: Математические методы в клинической практике. Новосибирск, Наука, 1978, с. 7 - 19.

44. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. М., Наука, 1980. - 264 с.

45. Марчук Г.И., Асаченков A.I., Белых I.H. и др. Математическое моделирование иммунологических процессов. В кн.: Актуальные проблемы прикладной математики и математического моделирования. Новосибирск, Наука, 1982, с. 137 - 143.

46. Мейнел Дж., Мейнел Э. Экспериментальная микробиология. М., Мир, 1967. - 347 с.

47. Музыченко I.A., Проценко Л.А. Математическая модель гетеро-фазного микробиологического синтеза. Микробиологическая промышленность, 1970, вып. 6, с. 21-25.

48. Назаренко В.Г., Сельков Е.Е. Автоколебательные режимы роста клеточных популяций. В сб.: Математическое моделирование микробиологических процессов. - Пущино: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1973, с. ИЗ - 119.

49. Нисевич Н.И., Марчук Г.И., Зубикова И.И., Погожев И.Б. Математическое моделирование вирусного гепатита. М., Наука, 1981. 350 с.

50. Основные направления экономического и социального развития СССР на 1981 1985 годы и на период до 1990 года. - В кн.: Материалы ХХУ1 съезда КПСС. М., 1981, с. 131 - 205.

51. Перевертун Т.В., Удальцова Н.В., Коломбет В.А. и др. Макроскопические флуктуации в водных растворах белков и других веществ как возможное следствие космогеофизических факторов.- Биофизика, 1981, №4, с. 604 614.

52. Перт С.Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток.- М., Мир, 1978. 332 с.

53. Петров Р.В., Фукс Б.Б., Хаитов P.M. и др. Регуляторная роль костного мозга в иммуногенезе. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии, 1978, Яз 4, с. 6 - II.

54. Печуркин Н.С. Популяционная микробиология. Новосибирск,1. Наука, 1978. 278 с.

55. Печуркин Н.С., Терсков И.А. Анализ кинетики роста и эволюции микробных популяций. Новосибирск, Наука, 1975. - 215 с.

56. Погожев И.Б., Зубикова И.И., Романюха А.А. Математические модели функционального восстановления печени и их приложения. В кн.: Математические методы в клинической практике. Новосибирск, Наука, 1978, с. 40-55.

57. Поливода А.И., Баум Р.Ф., Мосин В.Ф. и др. Проблемы автоматического управления процессом промышленного биосинтеза микроорганизмов. М., 1968 вып. дан 1969 . - 73 с.

58. Полуэтков Р.А., Пых Ю.А., Швытов И.А. Динамические модели экологических систем. Л., Гидрометеоиздат, 1980. - 288 с.

59. Полуэтков Р.А. Вступительная статья. В кн.: Пыха Ю.А. Равновесие и устойчивость в моделях популяционной динамики. М., Наука, 1983, с. 5-8.

60. Постников Н.Н., Луцик В.В. 0 построении математического описания распределения микроорганизмов по размерам при проточном культивировании. В кн.: Труды Всесоюзного научно-исследовательского биотехнического института. М., 1973, вып. 2,с. 21 26.

61. Пых Ю.А. Равновесие и устойчивость в моделях популяционной динамики. М., Наука, 1983. - 183 с.

62. Работнова И.Я. Некоторые данные о закономерностях роста микроорганизмов. Журнал общей биологии, 1972, 16 5, с. 539 -554.

63. Работнова И.Л. Об изучении физиологического состояния исследуемых микроорганизмов. Микробиология, 1980, $ 4, с. 634 -638.

64. Работнова И.Л., Неронова Н.М., Ибрагимова С.И. и др. Исследование кинетики роста некоторых гетеротрофов в зависимости от If!" и ОН" в среде. В кн.: Непрерывное и периодическое культивирование микроорганизмов. Красноярск, 1972, с. 88 -98.

65. Работнова И.Л., Позмогова И.Н. Хемостатное культивирование и ингибирование роста микроорганизмов. М., Наука, 1979. -207 с.

66. Работнова И.Л., Позмогова Н.Н., Баснакьян И.А. Хемостатноеи периодическое культивирование при изучении физиологии микроорганизмов. В кн.: Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Микробиология, II, 1981, с. 3-54.

67. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическое моделирование в биофизике. М., Наука, 1975. - 343 с.

68. Свирежев Ю.М. Вито Вольтерра и современная математическая экология. Послесловие в кн.: Вольтерра В. Математическая теория борьбы за существование. М., Наука, 1976, с. 245 -286.

69. Свирежев Ю.М., Логофет Д.О. Устойчивость биологических сообществ. М., Наука, 1978. - 352 с.

70. Свиридов А.Т. Связь параметров, характеризующих состояние рыбной популяции в матричной модели, с непрерывной моделью рыбной популяции. В кн.: Сборник работ по теории оптимальных процессов; Вып. 2. Калининград, 1975, с. 108 - 118.

71. Семевский Ф.Н., Семенов С.М. Математическое моделирование экологических процессов. Л., Гидрометеоиздат, 1982. - 280с.

72. Соловьев В.Д., Хесин Я.Е., Быковский А.Ф. Очерки по вирусной цитопатологии. М., Медицина, 1979. - 320 с.

73. Степанова Н.В. Математические модели непрерывной культуры микроорганизмов, распределенных по возрастам и размерам.

74. В сб.: Математические модели в экологии. Горький: Изд. ПУ, 1980, с. 95 - ИЗ.

75. Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Возрастная модель клеточной популяции. В сб.: Теоретическая и экспериментальная биофизика, вып. 4 - Калининград: Изд. КГУ, 1974, с. 126 - 133.

76. Сытник К.М., Кордюм В.А., Кордам Е.Л. и др. Микроорганизмы в космическом полете. Киев, Наукова думка, 1983. 156 с.

77. Танана В.П. Методы решения операторных уравнений. М., Наука, 1981. - 158 с.

78. Тимофеев-Рессовский Н.В. Популяции, биогеоценозы и биосфера земли. В кн.: Математическое моделирование в биологии. М., Наука, 1975, с. 19 - 29.

79. Тихонов А.Н., Арсенин В.Я. Методы решения некорректных задач.- М., Наука, 1979. 286 с.

80. Тихонов А.Н., Гончаровский А.В., Степанов В.В., Ягола А.Г. Регуляризирующие алгоритмы и априорная информация. М., Наука, 1983. - 199 с.

81. Тоноян Г.А., Казарян Л.С. Восстановление динамики роста микробной популяции и определение динамики роста отдельных клеток популяции. Биологический журнал Армении, 1977, № 7,с. 10 20.

82. Тушкова Г.И. Экспериментальное исследование возрастных структур популяций дрожжей различных видов. В кн.: Управление биосинтезом микроорганизмов. Красноярск, 1973, с. 252 - 254.

83. Тушкова Г.И., Печуркин Н.С. Анализ возрастной структуры дрожжевой популяции. В кн.: Анализ динамики роста биологических объектов. М., Наука, 1978, с. 28 - 37.

84. Уильямсон М. Анализ биологических популяций. М., Мир, 1975.- 271 с.

85. Файкин И.М., Кантере В.М., Крылов Ю.М., Баснакьян И.А. Зависимость удельной скорости роста от распределения возраста микроорганизмов при непрерывном и периодическом культивировании. Микробиологическая промышленность, 1970, №5, с. 48 -53.

86. Федорова Т.А., Степанова Н.В. Некоторые модели роста водородных микроорганизмов и их экспериментальное исследование.

87. В кн.: Управление биосинтезом микроорганизмов. Красноярск, 1973, с. 64 65.

88. Харари Ф. Теория графов. М., Мир, 1973. - 300 с.

89. Хлебопрос Т.Р. Трофические взаимодействия в простых микробных экосистемах. В кн.: Динамика малых микробных экосистем и их звеньев. Новосибирск, Наука, 1981, с. 81 - 104.

90. Худсон Д. Статистика для физиков. М., Мир, 1970. - 296 с.

91. Шноль С.Э., Брицина Т.Я., Иванова Н.П., Коломбет В.А. Зависимость спектров макроскопических флуктуаций ферментативной активности креатинкиназы от рН раствора белка. Биофизика, 1980, № 2, с. 218 - 222.

92. Шноль С.Э., Коломбет В.А., Иванова Н.П., Брицина Т.Я. Макроскопические флуктуации общее свойство водных растворов различных белков и других веществ. Статистический спектральный анализ макроскопических флуктуаций. - Биофизика, 1980,3, с. 409 416.

93. Andrews I. A mathematical model for the continuous culture of microorganisms utilizing inhibitory substrates. Bio-techn. and Bioing.,1968,v.10,p.707-714.

94. Beddington J.R.,Taylor D.B. Optimum age specific harvesting of population. Biometrics,1973,v.29,p.801-809.

95. Contreras G.A.,Toha J. Study of some biochemical changes, related to the poliovirus multiplication in НеЪа cells.- Biochim.Biophys.Acta,1961,v.4-7,p.164-171.

96. Cullum J.,Vicente M. Cell growth and length distribution in E.coli. J.Bacteriol. ,1978,p.330-34-9.

97. Earle W.,Schilling Т.,Bryant I.C.,Evans V.J. The growthof pure strain Ъ cells in fluid-suspension cultures. J. Nat.Cancer. Inst.,1954-, v. 14-,p. 1159.

98. Halonen P.E.,Casey H.Z.,Stewart J.N.,Hall A.D. Rubella Complement Fixung Antigen Prepared by Alkaline Extraction of Virus Grown in Suspension Culture of BHK-21 Cells. Proc.Soc.exp.Biol.(N.Y.),1967,v.152,p.167-172.

99. Hinshelwood C.N. Chemical Kinetics of the Bacterial Cell. London,Oxford University Press, 194-7. p.284-.

100. Humphries E.M.,Temin H.M. Cell cycle-dependent activation of Rous sarkoma virus-infected stationary chicken cells: avian leukosis virus group-specific antigens and ribonucleic acid. J.Virol.,1972,v.10,p.82-87.

101. Humphries E.M.,Temin H.M. Requirement for cell divisionfor initiation of transcription of Rous sarcoma virus R.N.A.- J.Virol. ,1974-,v.14-,p.531-54-6.

102. Kothari I.R.,Martin G.C.,Rcilly P.J. et al. Estimation of parameters in population models for schizosaceharomy-ces pombe from chemostat data. - Biotechn. and Bioing.,1972,v.14,p.915-938.

103. Leslie P.H. On the use of matrices in certain population mathematics. Biometrika,194-5,v.33,p.183-212.

104. Leslie P.H. Some further notes on the use of matrices in population mathematics. Biometrika,1948,v.35,p.213-24-5.

105. Lotka A. Elements of physical biology. Baltimore,Williams and Wilkins,1925. p.460.

106. Mac Kendrick A.G. Applications of mathematics to medical problems. ProC.Edinburgh Math.Sos.,1926,v.44,p.98-130.

107. Monod J. Recherches sur la croissance des cultures bacte-riennes.Paris,1942. p.210.

108. Monod J. The growth of bacterial cultures. Annual Review of Microbiol.,1949,v.3,p.371-394.

109. Мог J.R.,Fiecer A. Continuous cultivation of saccharo-myces cerevisiae.1.Growth on ethanol unter steady state conditions. - Bioing.,1968,v.10,p.159-176.

110. Moser П. The dynamics of bacterial populations maintained in the chemostat.Washington,Carnegie Inst.Publ.,1958. -p.155.

111. Paskind M.P.,Weinberg R.A.,Baltimore D. Dependence of Moloney Mu LV production on cell growth. Virology,1975, v.7,P.242-248.

112. Pearl R. The curve of population growth. Trans.Amer. Philos.Soc.,1924,v.63,p.10-17.

113. Sanford K.K.,Earle W.R.,Likely C.D. The growth in vitro of single isolated tissues cells. J.Natl.Cancer Inst., 1948,v.9,p.229-246.

114. Shu P. Matematical Models for the Product Accumylationin Microbiological Processes. J.Biochem.Microbiol.Technol.Engineer.,v.3,p.95-109.

115. Suarez M.,Contreras G.,Fridlender B. Multipcation of Coxsackie В^ Virus in Synchronized HeLa Cells. J.Virol., 1975,v.16,p.1337-1339.

116. Teissier G. Kinetic behaviour of heterogeneous populations in completely mixed reactors. Ann.Physiol.Physichem. Biol.,1956,v.12,p.527-586.

117. Usher M.B. Developments in the Leslie matrux model. In: Matematical models in ecology,ed.J.N.R. Jeffers.Oxford, Blackwell,1972,p.29-60.

118. Von Foester H. Some remarks on changing populations. In: The kinetics of cellular proliferations. - N.Y.: 1959,p.382-407.

119. Westwood J.C.N.,Appleyard G.,Taylor-Robinson D.,Zwartouw H.T. The Production of High Titre Polivirus in Concentrated Suspensions of Tissue Culture Cells. Brit.J.exp. Path.,1960,v.41,p.105-111.