Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Исследование критериев для проверки распределения Харди-Ваинберга

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Исследование критериев для проверки распределения Харди-Ваинберга"

российская академия наук

ОРДЕНА ЛЕНИНА СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ Институт цитологии и генетики

На правах рукописи УДК 575.17:57.087.1

БАБЕНКО Владимир Николаевич

ИССЛЕДОВАНИЕ КРИТЕРИЕВ ДЛЯ ПРОВЕРКИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРДИ -ВАИНБЕРГА

Генетика - 03.00.15.

Автореферат , диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Новосибирск 1992

Работа выполнена в Институте цитологии и генетики

СО РАН, г. Научный руководитель

Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение

Новосибирск

- доктор биологических наук, старший научный сотрудник Э.Х. ГИНЗБУРГ, Институт цитологии и генетики СО РАН,

г.Новосибирск.

- доктор физико - математических наук, профессор

C.B. НАГАЕВ, Институт математики СО РАН, г.Новосибирск

- кандидат биологических наук И.П.ГОРЛОВ

Институт цитологии и генетики СО РАН, г.Новосибирск

- Ленинградский государственый университет,кафедра генетики

* • ' л .

Защита состоится 1992г на •/.у-.У £/ ил

заседании специализированного совета Д-002.11.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук при Институте цитологии и генетики СО РАН в конференц-зале Института по адресу: 630090, г.Новосибирск, пр. академика Лаврентьева, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Интститута цитологии и генетики СО РАН.

Автореферат разослан " , юУл'/А 1992г.

/

Ученый секретарь специализированного совета

доктор биологических наук А.Д.Груздев

!

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Работа посвящена анализу статистических свойств ряда критериев для проверки распределения Харда - Вайнберга, возможности выбора наилучшего из них, а также интерпретации результатов этой проверки.

Актуальность исследования определяется тем, что за последние десятилетия создан мощный набор молекулярно - генетических и иммуногенетических методов, при помощи которых можно различать отдельные аллельные варианты большого числа генов. Такая возможность используется для разнообразных характеристик популяционной специфичности: определяется способ отбора генотипов, и, на этой основе, даются характеристики среда, в которой находится популяция; характеризуются миграционные процессы, на основе чего делаются эволюционные и демографические заключения; определяются ассоциации биохимических и иммуногенетических маркеров с различными патологиями, что приводит к определенным выводам о здравоохранительных мероприятиях и т.д. Наиболее часто возможность идентификации генотипов используется при проверке справедливости распределения Харди - Вайнберга.

Понимая ответственность популяционно - генетического вывода на основе этой проверки, многие ученые пытались исследовать вопрос о наилучшем статистическом критерии для нее. К настоящему времени предложено II асимптотических и 3 точных вероятностных критерия, и есть ряд исследований, в которых анализируются их статистические свойства. Однако, этот вопрос нельзя считать удовлетворительно решенным.

Кроме того, адекватность генетико - популяционного вывода, который делается при проверке распределения Харди -Вайнберга определяется не только свойствами используемого статистического критерия, но и условиями, в которых он используется. Эти условия определяются спецификой демографической подразделенности популяции, интенсивностью миграций и, в конечном итоге, способом построения выборки.Полная формулировка условий, при которых возможна однозначная интерпретация проверки распределения Харда - Вайнберга - задача,

также не решенная.

Целью настоящей работы являлось сравнительное изучение статистических свойств II асимптотических и 3 точных вероятностных критериев, используемых для проверки распределения Харда - Вайнберга, и анализ условий, цри которых возможна .содержательная генетико - популяционная интерпретация результатов этой проверки. Данная цель достигалась путем решения следующих задач; '

1) разработка метода адекватной характеристики каждого критерия по его ошибкам I и II рода для выборок малого объема;

2) использование этого метода для сравнения II асимптотических и 3 точных вероятностных критериев и выбора в определенном смысле наилучшего из них;

3) исследование генетико - популящонных условий, которые долган выполняться в популяции, из которой была взята выборка, для того, чтобы результаты проверки распределения Харда - Вайнберга могли быть однозначно интерпретированы.

Научная новизна и практическая значимость исследования:

1. Впервые проведено полное сравнительное исследование всех существующих к настоящему времени критериев для проверки распределения Харда - Вайнберга.

2. Предложен метод оценки свойств каждого критерия, который заключается в подсчете его ошибок I и II рода без всяких упрощающих предположений, вводимых в предыдущих исследованиях.

3. Впервые для проверки распределения Харда - Вайнберга реализован в виде пакета прикладных программ равномерно наиболее мощный несмещенный критерий.

4. Впервые систематически рассмотрены и сформулированы условия, необходимые для содержательных генетико - популяци-онных выводов по результатам проверки распределения Харда -Вайнберга.

Апробация работы. Материалы работы докладывались на третьей школе - семинаре по генетике и селекции животных в 1989г (Горноалтайск); на отчетной сессии Института цитологии

и генетики (груша лабораторий генетики кивотшх) в 1990т (Новосибирск); на всесоюзной научной конференции "Математическое обеспечение и компьютерный сервис в селекции растений" в 1991г (Тверь).

Объем и структура работы. Работа содаргит ? глав, а : такзе введение, заключение и вывода. Приведено 28 рисунков п 10 таблиц. Объем работы - 169 страниц. Библиографические ссылки содерват 64 источника.

По тематике работы было опубликовано 8 работ, из них 2 - за рубеком, одна монография.

Глава I. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ

Пусть в популяции выполнены следующие условия: А. Для некоторого гена А (аллели At и А^):

1) равная выживаемость гамет;

2) равная выживаемость зигот;

3) отсутствие избирательности при оплодотворения;.

4) панмиксия (равновероятное, независимое от генотипов

АЛ скрещивание особей противоположного пола); в. Для всей популяции: .

5) гомогенность популяции (отсутствие подразделенности

на субпопуляции с различными частотами аллелей);

6) отсутствие миграций извне и внутрь популяции. Тогда, как показано независима Харда (Hardy, 1908) и Вэйн-бергом (Weinberg, 1908), распределение диаллелъных генотипов в популяции должно быть р2Мд; : 2pq(AtAх) : (?(АгА^) , где ряд- частоты аллелей At и Аг, соответственно.

Произвольное распределение генотипов мокно записать в форме Бернштейна (Bernstein, 1930): pi=p2+epq; рг= 2pq(1-9); pa=(f+opq, где е = (2pq-px )/2pq есть параметр неравновесносТИ. '.■■■-...,

Распределение Харда - Вайнберга проверяется на выборке, представленной тройкой численностей п4, пг и п3 каадого из трех генотипов AtAt, AtAz и АгАг, соответственно. Проверяется нулевая гипотеза Н0: е=0 относительно сложной альтернативной Ы1:в*0. I

В таблице указаны асимптотические критерии, предложен-

Таблица. Критерии для проверки распределения Харда-Вайнберга.

Tt:0бычный критерий %х (Pearson,1900)

Тг .'Критерий х' с несмещенными оценками генотипов

(Li, 1955) TtгКритерий х* с поправкой Иейтса*(Yates, 1934)

Г4гКритерий х' с двумя типами поправок*(Elston,1977

Та .'Критерий Ыантеля - Ли. (Mantel, Li, 1974)

fд .'Критерий Иантеля - Ли с поправкой Иейтса* (Bni«h, 1980)

Гт .'Критерий Фримана-Тьики (Preeman.Tukey,1950)

Tt .'Критерий отношения правдоподобия (Elston,Porthofer,1977)

Тр .'Модификация Эльстона (Eleton,Porthofer,1977) Т10: Критерий Смита I** (Hernandez,Weir,1989)

Ttl: Критерий Смита II** (Hernandez,Weir,1989)

«

(п-1)[m m, - (2п-1)п. 1* (l4ntnt - Tl\I - 4nc)zn

<<

(n-D(mlms - (2n-Dn1t - 4пс)г mJm^-1) пг(тг-1)

(2n-3)[ im^ n^-fgn-f )nxl-2c(2n-1)J*

2mt(nt-1) mz(nz-1) 1 i/n. + /гГТТ - /4n.+f )'

in1 '

2f£ пАп(п^+п1п(п)+(2п-пг)1п(2)

i >1 V

-miln(mt)-mtln(mz)]

0.5 ( Тг(пхплпш) + Тл(\пгпл) ]

(ILISA -Jf-Vnz]L

mtmz

(2/n

*c - поправка Иейтса, обычно c=0.5, реже рекомендуется с=0.25.

г

**ог=2+ [(</r\^/mt) - 12n2J/4n3 ;n=nt+nx+na ;п=2п+пг ;\=2n-m%

ныв разными авторами для проверки этого распределения. Кроае того, существуют три точных вероятностных критерия.

В ряде работ (Chapoo, 1976; Elston, Forthoíer, 1977 í Emigh, 1980; Hernandez, Weir, 1989) было проведено сравнение свойств этих критериев. При этом в годавлявдем числе случаев эталоном служил точный вероятностный критерий Ходдейна, а в качестве характеристики критерия использовались усредненные данные об уровнях значимости для отдельных выборок.В результате однозначного решения о выборе адекватного критерия по этим публикациям сделать не удается.

В случае, когда частоты аллелей (и параметр неравноввс-ности) известны, для выборок небольшого объема можно точно (без всяких упрощавших предположений, как это было сделано прудыдущими авторами) подсчитать ошибку I рода и мощность в виде

а = I Р(ппп/р,9=0) <Р = Е Р(ппп/р,в),

Dy(<*) DyM

где Dja) - множество возможных триплетов (njizn%), входящих в критическую область, определенную данным критерием при заданной (декларируемой) ошибке I рода

Р(ппЛ/р,в) = , P?P¡V-

12 9

Глава 2. ОЦЕНКИ ОШИБКИ I РОДА ДЛЯ АСИМПТОТИЧЕСКИХ

КРИТЕРИЕВ

На рис. I. приведена зависимость истинной ошибки I рода а* от объема выборки при разных значениях частоты аллели At в популяции для некоторых из проверяемых критериев.

Из графиков следует: I)зависимость от п скачкообразна, что естественно объясняется дискретностью аргумента; 2) смещение истинной ошибки I рода а* от декларируемой а(=0.05) увеличивается с отклонением р от 0.5; 3) введение поправки Иейтса для малых р приводит к результатам, когда справедливая нулевая гипотеза отвергается в 20-50% случаев; 4) для малых р ожидаемые асимптотические свойства всех критериев не выполняются даже для выборок объема п=150.

кртушй х* о псправхсД ИаЛтса

• р=0.05 д J>»0.1

о р»о.г

А р=0.3

• р=0.5

40 50

70 60 90 100 ПО 120 Í30 140 150 объем выборка

Рис. I . Зависимость ошибки I рода а от объема выборки п при разных частотах р аллели в популяции.

На основе анализа таких же графиков для всех II рассматриваемых критериев оказалось, что наименьшее смещение ошиб-

ки I рода относительно декларируемой получается для обычного критерия xiTj. Дополнительно был исследован случай, когда численность каждого генотипа ограничивалась снизу, например, при выполнении условия Е(п) * п0. Показано, что даже минимальное ограничение такого типа (%=1) увеличивает смещение ii.

Глава 3. ОЦЕНКА МОЩНОСТИ КРИТЕРИЕВ

Поскольку на выборках малого объема разные критерии имеют разные истинные ошибки I рода (при одной и той же декларируемой), отдельное сравнение этих критериев по мощности некорректно. С другой стороны, сравнение критериев только по ошибке I рода без учета их мощности недостаточно информативно. Рядом авторов оценивалась мощность некоторых из сравниваемых критериев, например, Эмиф (Etalgh, 1980) разделил все критерии на две группы: те, которые способны фиксировать наличие эффектов аутбридинга ©<0 (критерии Т7, Tt), и остальные, которые к эффектам аутбридинга нечувствительны. Наше исследование, иллюстрируемое ниже, показывает, что такое разделение критериев неоправдано. На рис. 2 дана зависимость мощности трех критериев от параметра неравновесности для разных р для фиксированного объема выборки п=40. Как видно, качественных отличий Tt от Т7 и Тв установить не удается (область изменения е несимметрична: -p/q л в s.1). На рис. 3 для тех же критериев приведена зависимость от р для4 интегральной мощности, усредненной по соответствующему диапазону значений в: фп - по диапазону -p/q s 9 s I, ^ - по Os в * 1, - по -р/<?* в s О. Как видно, и эти графики не подтверждают утверждений Эмифа.

Глава 4. ВЕРОЯТНОСТНЫЕ КРИТЕРИИ •

В ряде работ (Elston, Forthofer, 1977; Emigh, 1980; Hernandez, weir, 1989) точный критерий Холдейна, предложенный Витаясэем (vithayasai, 1975), рассматривается как стандарт, относительно которого должны оцениваться все, остальные критерии для проверки распределения Харди - Вайнберга.

Рис.2. Зависимость мощности критериев р(в) от параметра неравновесности при разных популяционных частотах р (п=40). Тл- обычный критерий хг; Г, - критерий Фримана Тыки; Тв - критерий отношения правдоподобия.

I

8

0.80.60.4. 0.2-

I*4* .........

-----9л

АА4А — ф ^

"л

, 0.6 >

и

0.8 О-В 0.4' 0.2-1

_________________-......

.......

||Щ»'

0.05 о.1 о.г 0.3 0.4 0.5 частота аллели

Рис. 3. Зависимость средней мощности критериев от частоты р при фиксироваяом п=40. Критерии те же, что и на рис.2.

Конструкция этого критерия следующая. Условная вероятность триплета V =№%пхпа), при фиксированном числе аллелей шх не зависит от р и равна

п!2 г т1!тг! = п,/п,/па! ТШТ7

(I)

Пусть каждый возможный триплет и характеризуется величиной

И(иМх) - суммой вероятностей таких триплетов, вероятность появления которых не больше, чем у данного. Тогда в запрещенную область критерия Холдейна включаются триплеты, имеющие значение «о.

На рис. 4а показана зависимость истинной ошибки I рода

30 40 50 60 70 ВО 90 100 ПО ¡¿0 130 140 150

объем выборки

Рис. 4. Зависимость истинной ошибки I рода а* ют объема выборки р при разных значениях р.

а) критерий Холдейна b) closest - вариант критерия Холдейна

а" от п при разных р для критерия Холдейна. Сравнение этих графиков с графиками на рис.1а показывает, что 1)критерий Холдейна высоко консервативен, и 2)смещение его истинной ошибки I рода от декларируемой существенно зависит от неизвестного параметра р. Отсюда следует, что использовать этот критерий в качестве стандарта нельзя. На рис. 4Ь показана

функция 9*(п,р) для olosest - варианта критерия Холдейна, построенного следующим образом. Проранжируэм все триплеты из выборочного пространства по мере увеличения их вероятностной характеристики Я. Пусть ЯС^/n,J *а и Тогда

триплет i>k+1 включается в запрещенную область, если « -Я(Vy/mj > яе^/mj- а. Из графиков видно существенное по сравнению с точным критерием Холдейна уменьшение смещения |<х"- «I. Однако обыкновенный критерий % (Tt) по - прежнему показывает наименьшее среди всех сравниваемых критериев смещение lot — «I .

' Получен, на первый взгляд, странный результат: точный вероятностный критерий оказался хуке асимптотического. Объяснение этого в следующем: 1)включение в запрещенную область триплетов, которые дают небольшое превышение истинной ошибки I рода над декларируемой представляется естественным, если учесть скачки в значениях сГ для соседних п я неточность в выборочной оценке неизвестной частоты р; 2)на основе вероятностей (I) точные вероятностные критерии можно построить не только способом, избранным Витаясэем. Разные способы дадут разные точные критерии с разными свойствами.

При построении точных вероятностных критериев на дискретных данных для обеспечения точного равенства а*=а предложены рандомизированные критерии (Tooher, 1950). Они отличаются от точных тем, что для некоторых выборок (триплетов); решение о справедливости проверяемой гипотезы принимается при помощи датчика случайных чисел.

Для критерия Холдейна рандомизированный вариант получается следующим образом: для триплета (см. olosest вариант) найдем "вес": у = (a-H(»k/mi))/P(»]ctl/m1). Если реализация fs случайной равномерно распределенной величины такова, что f, 1 у, то для выборки гипотеза о распределении Харда - Вайнберга отвергается, в противном случае -принимается. Применение этой процедуры рандомизации ко всем точкам на границе разрешенной и запрещенной областей гарантирует точное равенство декларируемой и истинной ошибки I рода.

Нами доказано, что для распределения Харда - Вайнберга

существует равномерно наиболее мощный несмещенный (РНМН) рандомизированный критерий, для которого оГ= «, и мощность <р(в) * <х для любого в (несмещенность). Авторы, использующие точный критерий Холдейна в качестве образца для других, обосновывают это тем, что он является основой для РНМН критерия. Нами показано, что эти два критерия конструктивно различны, хотя и построены на одних и тех-же условных вероятностях (I). Поэтому, лучшие (из возможных) статистические свойства РНМН критерия не гарантирует таких же свойств для критерия Холдейна. На рис.5 приведено сравнение мощности РНМН и рандомизированного критерия Холдейна. Как видно, рандомизированный критерий Холдейна является смещенным: существуют такие в < О, при которых <р(9) < а. Это значит, что гипотеза о распределении Харда - Вайнберга отвергается чаще, когда она справедлива, чем когда онв несправедлива.

Глава 5. ТОЧНЫЕ КРИТЕРИИ ДЛЯ ЧЕТЫРЕХПОЛЬНЫХ ТАБЛИЦ

Конструктивно данные для проверки распределения Харда -Вайнберга отличаются от данных для проверки незави-

симости двух биномиальных распределений (п^п^п^п^) только тем, что два типа наблюдений (гетерозиготы и AxAt) неразличимы. Схожесть этих данных явилась причиной того, что почти все критерии (как асимптотические, так и точные) для проверки распределения Харда - Вайнберга являются модификациями соответствувдих критериев для четырехпольных таблиц. В связи с указанными в предыдущей главе неожиданными результатами сравнения точных и асимптотических критериев мы повторили полностью весь анализ для четырехпольных таблиц, сравнивая критерий х2 и его модификации, точный критерий. Фишера (аналог критерия Холдейна), closest - вариант этого критерия и РНМН критерий для таблиц 2x2. Результаты этих исследований здесь не приводятся, однако они качественно точно такие же, как и для критериев для проверки распределения Харда - Вайнберга. Исключение составляет эффективность использования минимального ограничения численности в одной клетке (п0=1), тогда как для распределения Харда - Вайнберга и это ограничение приводило к худаему результату. Точно так же, как и в

параметр неравновесности

Рис.5. Зависимость мощности критериев от" параметра неравновесности « при п=40 для разных значений р.

Рандомизированный критерий Холдейна (сплошная линия);

РНМН критерий (штриховая линия).

Нижняя часть графика показана в рамке с увеличенным

масштабом.

предыдущей главе, показанэ высокая консервативность критерия Фишера, его конструктивное отличие от РНМН критерия для таблиц 2x2 и практическая разумность использования обыкновенного критерия х2.

"Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ

Из сравнительного анализа 14 критериев можно сделать следующие выводы: I. Наилучшими статистическими свойствами обладает РНМН критерий, который, учитывая техническую сложность его использования, реализован нами в виде пакета прикладных программ. 2. Если по каким либо причинам использовать РНМН критерий не удается, то следует рекомендовать использование обыкновенного критерия % без всяких модификаций и ограничений на численности генотипов.

Зти положения обсуждаются с учетом следующего: I) обоснована возможность использования статистического критерия, У которого истинная ошибка I рода может в разумных пределах превышать декларируемую. 2) Реализованная мощность критерия связана с его истинной ошибкой I рода: на дискретных данных мощность одного критерия может быть больше мощности другого за счет того, что у первого выше значение «*. 3) Положение, согласно которому любой точный вероятностный критерий обладает свойствами лучшими, чем любой асимптотический, является некорректным. Для некоторых типов данных можно построить такой вероятностный критерий, который обладает наилучшими статистическими свойствами, однако критерий Холдейна для проверки распределения Харда - Вайнберга .и критерий Фишера для четырехпольных таблиц конструктивно не совпадают с соответствующими наилучшими (РНМН) критериями.

Глава 7. ЗАМЕЧАНИЯ О ВОЗМОЖНОСТИ ОДНОЗНАЧНОЙ ИНТЕРПРЕТАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ

Решение вопроса о статистической корректности критериев для проверки распределения Харда - Вайнберга является основной задачей данного исследования. Однако оно было бы неполным без дополнительного исследования возможности однозначной интерпретации результатов проверки. Эта глава построена, в

основном, на опубликованных разными авторами работах, однако их систематический обзор и анализ делается впервые.

Под интерпретацией понимается утверждение об адаптивности гена, распределение генотипов которого анализируется. Показано, что распределение Харди - Вайнберга может иметь место, если существует отбор гамет, отбор генотипов (Lewon-tin, 1959) и даже определенного типа нарушения панмиксии (Li, 1988). С другой стороны, показано, что при полной неадаптивности гена распределение Харда - Вайнберга монет нарушаться, если популяция разделена на субпопуляции с взаимными миграциями (Smith, 1974). Поэтому делать однозначное утверждение об адаптивности (или неадаптивности) данного гена, а так ze о панмиксии на основе одной только проверки распределения Харди - Вайнберга невозможно. Такое утЕерздение становится более оправданным, если дополнительно определяются: 1)Еозрастная зависимость частоты гена; 2)различие в частоте гена родителей к потомков; 3корреляция распределений генотипов у супругов.

Дополнительно обсуждается возможность построения репрезентативной выборки при структурированности обследуемой популяции.

. ВЫВОДЫ

1. Разработан метод корректного сравнения критериев, используемых для проверки распределения Х-В в популяции по выборкам ограниченного объема. Проведено .сравнение статистических свойств (ошибки I и II рода) для 14 критериев, из них 3 точных вероятностных и II асимптотических.

2. Доказано, что для проверки распределения Харди -Вайнберга существует равномерно наиболее мощный несмещенный (РНМН) критерий. Этот критерий реализован в виде пакета прикладных программ.

3. Показано, что кроме РНМН критерия, наилучшими с практической точки зрения статистическими свойствами обладает критерий х* без всяких модификаций.

4. Обсуждена возможность однозначной интерпретации

результатов проверки распределения Харда - Вайнберга. Указаны дополнительные исследования, проведение которых необходимо для однозначной интерпретации.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Гинзбург Э.Х., Аксенович Т.И., . Бабенко В.Н. О статистических проблемах проверки распределения Харда -Вайнберга. - в кн.: III школа - семинар по генетике и селекции животных. Сб. тезисов, Новосибирск, ИЦиГ СО АН СССР, 1989, препринт, 135с.

2.Гинзбург Э.Х., Аксенович Т.И., Бабенко В.Н. Об адекватности критерия Холдейна при проверке распределения Харда - Вайнберга. -Новосибирск, ИЦиГ СО АН СССР, 1990, препринт,14с

3.Аксенович Т.И., Бабенко В.Н. Изучение свойств различных критериев проверки распределения Харда - Вайнберга// Тезисы докладов II всесоюзного съезда мед. генетиков. Москва, 1990.

4.Гинзбург Э.Х., Аксенович Т.И., Бабенко В.Н. Проверка распределения Харда - Вайнберга (анализ критериев). -Новосибирск, ИЦиГ СО АН СССР, 1991, препринт,75с

5.Бабенко В.Н., Гинзбург Э.Х., Аксенович Т.И. Анализ критериев при проверке распределения Харда - Вайнберга// Тезисы докадов научной конференции и Математическое обеспечение и компьютерный сервис в селекции растений". Тверь, ГИВЦ, 1991, препринт, 47с.

6.Гинзбург Э.Х., Исакова Г.Р., Бабенко В.Н. Численное сравнение критериев для таблиц 2x2// Известия СО АН СССР серия биологические науки, вып.1. 1992. .С. 246-261.

7.Ginsburg Е. Kh., Axenovioh T.I., Babenko V.N. Comparison of asymptotic tests of the Hardy - Weinberg distribution// Annals of Human. Genetics. 1991. v.55. Part 4. P.329-343.

8.Ginsburg E., Svisohova E., Babenko V., Axenovioh T. A Note on the properties of tests for 2x2 tables//Biometries. 1992. (submitted).