Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Исследование действия нитроглицерина на коронарное русло с использованием математического моделирования

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Исследование действия нитроглицерина на коронарное русло с использованием математического моделирования"

РГЗ Ьи

государственный университет ии. м. в. ломоносова Биологический факультет

На правах рукописи Боровиков Дмитрий Владимирович

носледг>гш!не действия 111ПТСГЛ1ЩИЧп1а на когонарнов русло

с наюльэоилшгсм математического ноделшхншшя.

03.00.13 - физиология человека и животных

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 1993

Работа выполнена п Институте Экспериментальной Кардиологии Кардиологического Научного Центр" РАМН.

Научный руководитель - к.м.н., В.Л.Голубых

Официальные оппоненты - д. б. п., Н.Н.Фирсоп

д.б.н., В.П.Кошелеа

Ведущее vчepcждeниe - Институт фармакологии РАМН.

1993 г. в '-/''"ча

а

Зацптн состоится '/"Ь^Ч/-1 У/ 1993 г. в___-¿.__час.

на заседании специализированного совета Д. 05 3. 05. 35 по присуждонии ученой степени кандидата биологических наук в Московском государственном университете им. М.Е.Ломоносова по адресу: 119899 г.Москва, Ленинские горы, МГУ, Биологический факультет, ауд. 343.

С дт :ертацией можно ознакомиться о библиотеке биологического факультета МГУ

Автореферат разослан */ ' ' 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат

биологических наук Б.А.Умарова

71

по сравнение с применявшимися ранее методами измерения биомеханических характеристик коронарного русла, а также потенциальные возможности многокомпонентного анализа сосудистых реакций.

4. Проанализировать изменения модельных параметров

коронарного русла под действием малых доз нитроглицерина в хронических экспериментах на собаках. Проведение исследований на бодрствуощнх животных позволяет устранить влияние наркоза и хирургической троими на реактивность коронарных сосудов, а' применение палых доз нитроглицерина - исключить, или, по крайней меро, значительно ослабить участие системных рефлекторных реакций и выявить его лрлыое действие на коронарные сосуды.

Научная новизна. В работе впервые предложена модель коронарного русла, адекватно описывающая форму кривой коронар'ого кровотока, для которой возможно решение обратной задачи, т.е. оценка биомеханических параметров коронарного русла от удара к удару на основе ограниченного набора измерений, доступных во время хронического эксперимента. Остановлено, что значения параметров модели соответствуют имеющимся литературным данным о биомеханических характеристиках коронарного русла как для интактного русла, так и при максимальной вазодилятации. П экспериментах на бодрствующих животных показана применимость предлагаемого метода для исследования реакций коронарных сосудов 1} его более- высокая чувствительность по сравнению с применявшимися ранее. Впервые показано, что нитроглицерин в сворхмалых дозах ( 0.1 мкг/кг ) существенно снижает сопротивление крупных коронарных сосудов, не вызывая увеличения среднего коронарного кровотока, а прямое расслабляющее действие

3

нитроглицерина на резистивную масть интактного коронарного русла маскируется повышением критического , авлеиия.

Тпоротичпгкяя н практическая значимость. Теоретическая и

практическая значимость представленных результатов заключается в более четком понимании механизмов действия нитроглицерина на коронарное русло в малых дозах и возможности многокомпонентного анализа сосудистых реакций коронарного русла с помощью предлагаемого Mi года.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Апообаиня рпботи. Диссертация апробирована на II Всесоюзной конференции 'Физиология и патофизиология сердца и коронарного кровообращения* (Киев, 1987), межлабораторном семинаре института экспериментальной кардиологии КНЦ РАМН и на заседании кафедры физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова (г.Москва, 14 декабря 1992 г.).

ГИ}>еы н структура пяссеотацнм. Дмсссртадоя состоит из июяешм и 4 глав, включающих в себя обзор литературы, описание модели коронарного русла, описание методов исследования, главы, содержащей результаты исследования и их обсуждение. Список литературы содержит 180 источников, из них 5 отечественных и 175 зарубежных. Общий объем диссертации - 99 страниц. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 3 таблицами.

МОПЕЛЬ КОРОНАРНОГО РУСЛА.

Как известно, движение крови по коронарным сосудам характеризуется большим своеобразием. Сердце не только создает проталкивающее давление, но и, сокращаясь, препятствует ее продвижению в миокард во время систолы. Основная часть

4

коронарного кровотока протекает во время диастола, когда миокард расслаблен (Downey and Kirk, 197J; Archie, 197J; Hoffnan and Buckberß, 1976). Поэтому суммарная пропускпая способность коронарного русла (среднее сопротивление) определяется не только его состоянием, но также силой н частотой сердечных сокращений, соотношением времени систолы и диастолы и т. д.

Развитие методов изучения коронарного кровообращения было направлено на получение характеристик русла, не связанных с прямым влиянием внешних факторов. Такой характеристикой долгое' время считалось конечно-диастолическое сопротивление, вычисляемое как отношение артериального давления и коронарного кровотока в конце днастолц, когда миокард расслаблен и силы внесосудистого сжатия шпшналыш (Gregg and Green, 1940).

Как било показано в многочисленных экспериментах, кровот к п различных периферических руслах при снижении давления прекращается .при значениях давления, существенно превышающих пенознсо. Эта величина была названа давлением пулевого кровотока или критический дайленном.

Длл коронарного русла также имеет место явленно остановки кровотока при высоких давлениях. Как било показано в экспериментах па бодрствугщнх животных, для интактного русла эта величина составляет около 40 ми рт ст. причем соотношение давления и кровотока при снижении давления .носит линейный характер (Рис. 1). Это позволило авторам считать, что при подсчете сопротивления русла для оценки величины проталкивающего давления необходимо учитывать величину критического давления, а сопротивление определяется наклоном расходной характеристики (Bellaray, 1978).

5

ЯГ ВМмпг. 1ЯП. ОтМ<оп ЯмшсП М. р 92101

Рис.1 Типичные расходные характеристики интактного коронарного русла и со иреия реактивной гиперемии.

Г многочисленных экспериментах было показано, что оеличина критического давления изменяется под действием различных препаратов - снижается до 12 - 14 мм рт ст. при вазодилятации и повышается до 60 - 70 мм рт ст. при констрикции, причем изменения сопротивления и критического давления могут носить изолированный и даже разнонаправленный характер (Рис. 1). По-видимому явления, 'приводящие к остановке кровотока происходят в области прекапиллярных сосудов (К1оске е1.а1., 1985) и др.. Величина

конечно-диастолического сопротйвления, т.е. наклон прямой,

проведенной через начало координат зависит от момента измерения, т.е. от длительности диастолы. Поэтому для корректной оценки

коронарного сопротивления необходимо учитывать величину критического давления (Dellaay, 197S).

Однако получение расходных, характеристик коронарного русла требует постановки трудоемких экспериментов) связанных с^ искуственноЛ аритмией, что несомненно сннжает фиэнологическуо ценность получаемых результатов. При нормальной продолжительности сердечного цикла на параметры расходной характеристики большое влияине оказывает емкость коронарных артерий, которая также является переменной величиной, причем степень этого влияния' определяется скоростью падения артериального давления (Eng et al, 1982).

Исходя из этого нами ставилась задача разработать такую методику изучения коронарного русла, с помогаю которой можно было би получать значения основных биомеханческих характеристик русла, влиягоцих на коронарный кровоток без применения таких воздействий, как остановка сердца, управляемая перфузия коронарной артерии на основе доступных во время хронического эксперимента измерений за время ;рдечного цикла.

Для решения этой задачи, на основании литературных данных о биомеханических характеристиках коронарного русла нами предложена модель коронарного русла (Рис. 2), включающая в себя: давление в аорте (Ра), емкость С и сопротивление коронарнмх артерий (Uo), сопротивление резистивной части русла (Rj), критическое давление остановки кровотока (Pzf), а также параметры, характеризующие систолическое внесосуднстое сжатие крупных и мелких сосудов, пропорциональное давлению п левом желудочке (kjPjv, ^Piy) •

Применение модели для изучения изменений характеристик русла

/

йо "1

Ра

9

Ок2р,у

Рис. 2 Модель коронарного русла, предполагает наличие способа оценки параметров модели на основании результатов измерений давлений и коронарного кровотока, т.е. решения обратной задачи.

Для проверки адекватности описания форш кривой коронарного кровотока и измерения параметров модели бмла проведена серил острых опытов на собаках, в которых измерялись: давление в аорте, давление в левом желудочке и коронарный кровоток. Для создания условий максимальной вазодилятации через внутрикоронарный катетер вводили аденозии со скоростью, пропорциональной коронарному крооотоку, поддерживая, таким образом, его постоянную концентрацию.

На основании измеренных кривых давлений вычислялась теоретическая кривая коронарного кровотока, которая сравнивалась с измеренной. Параметры модели подбирались путем минимизации суммы квадратов отклонений расчитанной кривой коронарного

МЕТОД» ИССЛЕДОВАНИЯ

8

кровотока от экспериментальной.

Для исследования действия нитроглицерина на коронарное русло проводились хронические опыты на беспородных собаках (самцах). Операция вживления (Рис. 3) проводилась в стерильных условиях.

Рис. 3 Подготовка хронического эксперимента. Через внутренне» груднув артерию в устье аорты проводили катетер (1) для измерения давления в аорте. На огибающув ветвь левой коронарной артерии устанавливали датчик электромагнитного расходомера (3) и заполненный физиологическим раствором гидравлический окклодер (4) для контроля нулевого уровня расходомера. Катетер для измереиия давления в левом желудочке ($)

9

проводился через стенку желудочка. Для введения нитроглицерина устанавливали катетер (2) в ушко левого предсердия. Катетеры и кабель расходомера туннелировалнсь подкожно и выводились на холку животного.

Опыты начинали через 8-10 дней после операции. Постепенно, по мере выздоровления, животных давили в павловский станок для привыкания к обстановке, о которой затем проводились исследования. Результаты измерений коронарного кровотока и давлений оцифровывались с частотой 200 Гц и на основании измерений для каждого цикла сердечных сокращений вычисляли: мгновенную частоту сердечных сокращений, среднее артериальное давление, средний коронарный кровоток и сопротивление, систолическое давление в левой жолудочко, индекс сократимости миокарда и модолышо параметры.

Нитроглицерин вводили о дозах 0.1, 0.25 и 0.5 мкг/кг иеса животного каждый день (ta протяжении недоли с интервалами 10 - 15 минут между введениями, с тем, чтоСи всо параметры центрального и коронарного кровообращения, включая форму кривой коронарного кровотока успевали возвратиться к исходному уровню. Введения препарата перемежались с введением физиологического раствора в качество контроля и для предотвращения возникновения условных реакций. ,

Выбор максимальной дозы основывался на литературных данных. Мннииальнал доза для наших исследований выбиралась в установочных экспериментах таким образом, чтобы, с одной стороны, не вызывалось каких-либо изменений среднего коронарного кровотока, а с другой - чтобы изменения модельных параметров носили устойчивый характер. Значение 0.25 мкг/кг было использовано в качестве

10

проиввуточного, с целью оценки дозозависимости эффектов, н подбиралось экс-торииепталыю с тем, чтобы при ппеденнии не наблюдалось изменения пзраиэт^ов центральной гемодинамики, таких, как артериальное давления к частота сердечных сокращений.

гт?у.^тлт*„;"т:'тггт!г,'т^";, н '■х.ртсУКДГ'шге '

Как выяснилось, дял всех экспериментальных записей п первой серии экспертгэнтоп раечнташтя н измеренная крипно практически но отличаются друг от яруга (Рис. 4). Численные значения нзмерппенхея рапса параметров, таких как сопротивление, давление нулевого кровотока, емкость коронарных артерий в целом соответствуют литературном дашшм к&.< для ннтактниго русла, так и для условий максимальной ваэоднлятацни (Рис. 5).

Из этого мохно сделать вывод об адекватности предлагаемой модолн для описании коронарного кровотока и соответствии пред оказываемых на основе модели параметров биомеханическим характеристикам коронарного русла.

Как показал анализ, обратная задача для представленной модели является хорошо обусловленной, а ее решение устойчивым, что иллюстрирует пример вычисления параметров от удара к удару (Рис. 6). Дребезг вычисления параметров составляет в среднем от 5 до 15 процентов, что отражает высокую степень устойчивости реоення и однозначности определения модельных параметров.

В процессе хронических экспериментов нам удалось получить устойчивую реакцию на сверхмамые дозы нитроглицерина ( всего 0.1 мкг/кг веса при системном введении ). При введении такой дозы не изменялись как параметры центральной гемодинамики, так и средний коронарный кровоток и среднее сопротивление коронарных сосудов.

IX

Рис. 4 Сравнение теоретической (В) и экспериментальной (А) кривых коронарного кровотока.

Изменялась лишь форма криоой коронарного кровотока.

В тоже время изменения модельных параметров носили выраженный и устойчивый характер (Рис. 7). Происходило снижение сопротивления крупных и о меньшей степени мелких сосудов. Следует также отметить, что в некоторых экспериментах сопротивление реэистмвной части русла не изменялось, что, вероятно, было

._12_

0.2

0 8.0

ш

\ вд | По

т

С

1.5,

О 40

| ВД

т

хг1-

— о

ПГЗ - ЛисМ апс! Ма1ез, 1991

Рг\

1

Рис. 5 Сравнение значений модсль-ных параметров с литературными данными, связано с индивидуальной чувствительностью животного. Увеличивалась податливость крупных коронарных сосудои и. следовательно, запасаемый в них объем крови. Снижение внесосудистого сжатия, как показывают изменения коэффицизнтов передачи давления в левом желудочке, было более выражено п области крупных (магистральных) сосудов, чем мелких (резистивных). Повышение критического давления было значительным и характеризовалось крутым подъемом и пологим снижением. Снижение сопротивления приводит к увеличению кровотока, а повышенно критического давления напротив - к уменьшению. Разнонаправленные изменения сопротирления и критического давления, по-видимому, компенсировали друг друга, т.к. средний коронарный кровоток не

13

№ (мм Нд/мл/мин)

Я, (мм Нд/мл/мин)

0.1

1.5

0.4

0.2

С {«Ю-3 мм Нд/мл/мин )

Рг1 ( мм Нд )

. <1

06

,01-

10' 20 30 0 10

Номер сераа-(ного цикла

20

30

I Рнс. 6 Пример реше ня обратной задачи от удара к удару, изменялся.

Введение I лтроглицерина □ дозе 0. 2$ мкг/кг сопровождалось изолированным кратковрсменым увеличением среднего коронарного кровотока. Параметры центральной гемодинамики не изменились. что предполагает отсутствие рефлекторных ответов во время реакции (Рис. 8). Модельные параметры изменялись несколько более вырахенно по сравнению с первым случаем при качественно сходной картине (Рнс. 9).

\

Введение 0.5 мкг'/кг нитроглицерина сопровождалось изменениями всех параметров центральной гемодинамики. Происходило кратковременное снижение давления в аорте и левом хелудочке, что

I

сопровождалось рефлекторным увеличением частоты сердечных

14

5ремя ; ;е< ; 5семя ( сек )

Рис. 7 Относительные изменения ( и процентах ) модельных параметров коронарного русла пол действием О.! мкг/кг нитроглицерина. Ширина крняюй соответствует стандартной ошибке.

сокращений и небольшим повышением индекса сократимости миокарда. Реакция среднего коронарного кровотока характориэоналась двухфазным повышением и последующим снижением. Аналогичная картина наблюдалась н ряло лругих работ, где использовалась такая же доза нитроглицерина (Уагпег е1 а1.,19Х0; Бака! е1 а 1.. 19 8 1),

Изменения модельных параметров носили лозо-эаинеимый характер при качественно сходной картине (Рис. 9).

Изменения молельных параметров магистральных коронарных

1$

частота сердечных сокращений коронарный «роооток

Рис. -> Относительные изменения параметров центральной гемодинамики и коронарного кровотока при введении нитроглицерина, сосудов ( сопротивления и податливости ) хорошо согласуются с днлятацией крупных коронарных артерий, наблюдавшейся в ответ на вводснио нитроглицерина в ряде исследований (Уа1пег е1 а1.,1980; Бака! е1 аХ.,1981; Тополе, ег а1. , 198 I).

Возврат к исходном*/ уровню коронарного кровотока после кратковременного повышения во всех случаях бил обуслЬвлен повышением критического давления, т.о. активным участием прекапиллярной части русла, несмотря на присутствие нитроглицерина. Такое ограничение коронарного кровотока, по-видимому, можно объяснить как ответ локальной системы регуляции на резкое увеличение кровотока при неизменной потребности миокарда в кровоснабжении.

_!_14_

о,-Л.

-601— 120

-70

■'/¿/у

ь

г-Ч

Н-ч,

0.1 0.25 0.5 шкд/кд

Во

-50

100

К1

-40

К 2

0 1 0.25 0.5 ткд/кд

Рис. 9 Относительные изменения молеиьнчх иараметро» при введении нитроглицерина.

Поведение сопротивления резистионой части русла, как наклона расходной характеристики и критического давления иод действием нитроглицерина с использование прямых измерений до настоящего времени не изучалось. Данные о повышении коронарного венозного давления при снижении сопротивления венозной части коронарного русла о ответ на «веление нитроглицерина косвенно указывает на

17

повышение критического давления (Klassen and Armour,1983). В тоже время, отсутствие продолжительного по времени повышения коронарного кровотока предполагает неизменность ( после начальное периода ) общего перепада давления на резмстивной части коронарного русла.

Прямое дейстьие нитроглицерина, которое обеспечивало бы повышение критического давления,, как одной из характеристик сосудистого тонуса также кажется' маловероятным. Поэтому основной гипотезой, объясняющей такое повышение, по-видимому, можно считать результат • зстной метаболической регуляции, связанной с повышением коронарного кровотока при неизменной потребности миокарда, вызывающий повышение тонус прекапнлллрных сосудов, слабо подверженных прямому дейстьи» нитроглицерина ( Selike et «1., 1990).

По поводу изменений коэффициэнтов передачи давления в левой желудочке на стенку с судов необходиио отметить, что прямая интерпретация этого явления достаточно затруднительна. С одной стороны интрак..окардиальное давление не является однородной величиной, с другой - собственно стенка артерии при рассмотрении данного вопроса не может описываться как эластичная трубка. В порву» очередь это связано с тем, что гладкие мышцы сосудов, в зависимости от различных условий ( тоническое напряжение, растягивающее давление и т.д.) могут иметь различную "внешнюю податливость', т.е. способность передавать давление снаружи сосуда на кровь, текущую внутри. Этот процесс до настоящего времени практически не исследовался, и поэтому говорить о Кйнкретных механизмах изменений этих коэффициэнтов в настоящее время невозможно.

18

2. А.А. Пирлев.В.Л. Голубых, Д. В. Боровиков. Перспективное моделирование операций коронарного шунтирования. //Кардиология -1991 - т. 31 - н. 4 - с. 79-81.

3. Д.В.Боровиков. Модель коронарного русла.//Тоз. II Всесоюзной конференции "Физиология и патофизиология сердца и коронарного кровообращения'. - Киев - 1 987 - с. 24.

4. А. В. Трубецкой, Ь. Л. Голубих, Д. В. Боропико/i, А. В. Овчаров, Г. II. Подопрнгора, Л. Ф. Курило. Изменения коронарного кровотока в отпет на нергтно и гуморалыше стимулы у собак н млни - спиней. //Тез. докладе XV съезда всесоюзного физиологического общества имени It. П. Павлова. - Кишепеп - 1 987 -с. 185 ¡86.

5. D. V. Borovikov, V. L. Golubykh. Influence of nitroglycerin on coronary bed in conscious dog. // Materials of 'World congress on coronary heart disease" - Bombay - 1990 - p.356.

2 // Подписано к печати. 0с\ем 1»0 п.л. Тир. IQ0, зак. ¿:С

* ' __■___ _,_____.__—---— -г-

ТИПОГРАФИЯ РОССИЙСКОГО УНИВЕРСИТЕТА ДРУЖБЫ НАРОДОВ