Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Имитационной моделирование влияния кинетики клеточной пролиферации на частоту и распределение хромосомных аберраций по клеткам

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Викторов, Виктор Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Стр.

1. Кинетика клеточной пролиферации и ее значение при снятии кривых доза-эффект.

2. Задержка клеточной пролиферации.

3. Средняя частота и распределение хромосомных аберраций по клеткам.

4. Моделирование кинетики клеточной пролиферации и процессов образования и элиминации хромосомных аберраций.

Глава ii. влияние асинхронизации клеточного деления на срщшю частоту и распрщешш хромосомных аберраций по клеткам

Введение Диссертация по биологии, на тему "Имитационной моделирование влияния кинетики клеточной пролиферации на частоту и распределение хромосомных аберраций по клеткам"

Результаты и обсуждение. 33

Заключение. 48

Глава III. ИЗМЕНЕНИЕ СРЕДНЕЙ ЧАСТОТЫ И РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ХРОМОСОМНЫХ АБЕРРАЦИЙ ПО КЛЕТКАМ: ДЕТЕРМИНИРОВАННАЯ МОДЕЛЬ

Введение. 49

Результаты и обсуждение. 50

Заключение. 72

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Викторов, Виктор Владимирович

выводы

1. При условии независимости двух случайных процессов: процесса образования хромосомных аберраций и процесса клеточной пролиферации - средняя частота и распределение хромосомных аберраций по клеткам первого митотического деления в быстро асинхронизирую-щейся клеточной популяции остаются постоянными и не зависят от момента фиксации.

2. При наличии задержки деления аберрантных клеток наблюдается изменение как частоты, так и распределения хромосомных аберраций по клеткам первого митотического деления. Средняя частота хромосомных аберраций на клетку возрастает с увеличением длительности культивирования.

3. При наличии линейной зависимости величины задержки деления клетки от числа хромосомных аберраций наблюдается превышение среднего над дисперсией, тип распределения хромосомных аберраций по клеткам меняется с пуассоновского на биномиальный.

4. Селективная задержка деления аберрантных клеток, не зависящая от числа аберраций, приводит к превышению дисперсии над средней; при этом распределение хромосомных аберраций по клеткам лучше описывается отрицательным биномиальным и на некоторых часах фиксации по своему виду напоминает вырожденное распределение Пуассона.

5. Сравнение результатов моделирования с экспериментальными данными показывает, что задержка клеточного деления не связана линейной зависимостью с числом хромосомных аберраций в клетке.

6. На основании имитационного моделирования можно предполагать, что при действии гамма- и гентгеновского облучений наблюдается недифференцированная задержка клеточной пролиферации.

7. С точки зрения представленной модели явление превышения дисперсии над средним числом хромосомных аберраций и вырожденное распределение Пуассона, наблюдающиеся в экспериментах, могут объясняться изменением кинетики клеточной пролиферации, возникающим вследствие задержки деления аберрантных клеток.

Заключение

Задержка деления аберрантных клеток по сравнению с нормальными, задаваемая стохастической моделью, приводит к возрастанию средней частоты хромосомных аберраций на клетку с увеличением длительности культивирования. Наблюдается значимое превышение дисперсии над средним числом хромосомных аберраций на клетку. На некоторых часах фиксации распределение хромосомных аберраций по клеткам напоминает вырожденное распределение Пуассона.

Исследование влияния асинхронизации клеточной культуры на частоту и распределение хромосомных аберраций по клеткам показало, что при условии независимости двух случайных процессов: процесса клеточной пролиферации и процесса образования хромосомных аберраций - исходный тип расцределения и средняя частота хромосомных аберраций на клетку должны сохраняться на любом сроке фиксации. Очевидно, что данные закономерности будут выполняться и в случае недифференцированной задержки клеточной пролиферации - задержки, при которой нет разницы в скорости деления между нормальными и аберрантными клетками, даже если она распределена по всем клеткам случайным образом. В свою очередь, введение селективной задержки клеточной пролиферации, при которой аберрантные клетки обладают более длительным клеточным циклом по сравнению с нормальными, приводит к изменению как средней частоты, так и типа распределения хромосомных аберраций по клеткам. При дифференцированной задержке, связанной линейной зависимостью с числом хромосомных аберраций, находящихся в клетке, тип распределения меняется с пуассоновского на биномиальный, возникает статистически значимое превышение среднего над дисперсией. Подобные явления в реальных экспериментах не наблюдаются. Следовательно, с определенной долей уверенности, предположение, что задержка клеточной пролиферации связана линейной зависимостью с числом хромосомных аберраций в клетке, можно отбросить. Большая часть сторонников гипотезы дифференцированной задержки деления опирается на то, что в проведенных ими экспериментах наблюдается увеличение частоты хромосомных аберраций с увеличением интервала от момента воздействия мутагеном до момента фиксации. Подобное явление наблюдается и при случайной задержке клеточной пролиферации, не зависящей от числа хромосомных аберраций, находящихся в клетке. Данная модель приводит, к тому же, и к превышению дисперсии над средним, отмеченному для ряда ионизирующих излучений /51, 103/ и химических мутагенов /12, 116/. Получающийся тип распределения по своему виду напоминает вырожденное распределение Пуассона /5/. Однако, предполагая селективную задержку деления аберрантных клеток по сравнению с нормальными, необходимо ответить на один вопрос - почему при наличии задержки клеточной пролиферации как при действии рентгеновским и гамма-облучением, так и при действии нейтронов, альфа-частиц и химических мутагенов, в первом случае распределение хромосомных аберраций по клеткам хорошо согласуется с пуассоновским, а во втором - нет? С позиции изменения кинетики клеточной пролиферации ответить на этот вопрос. можно таким образом. Для рентгеновского и гамма-облучения, обладающих высокой проникающей способностью, наблюдается явление недифференцированной задержки деления, при этом клетки распределяются случайным образом как по величине поглощенной ими энергии излучения, так и по величине индуцируемой в них задержки деления, не зависящей от наличия или отсутствия в клетке хромосомных аберраций. При действии же нейтронов и альфа-частиц, обладающих низкой проникающей способностью, возможно неравномерное распределение поглощенной энергии по клеткам и вследствие этого селективная задержка деления для клеток, получивших большую дозу радиации. Существенно и то, что нейтроны и альфа-частицы обладают более высокой ионизирующей способностью по сравнению с рентгеновскими и гамма-лучами, что, в свою очередь, может приводить при попадании их в клетку к положительной корреляции между индукцией хромосомных аберраций и нарушением структур, ответственных за скорость клеточной пролиферации. Более сложным является вопрос относительно действия химических мутагенов. Исходя из теоретических соображений, можно предполагать, что распределение хромосомных аберраций по клеткам первого митоти-ческого деления при действии химического мутагена должно подчиняться пуассоновскому. Если при этом вероятность образования хромосомной аберрации при попадании молекулы мутагена в клетку близка к I, либо число активных единиц мутагена (имеется в виду минимальное количество мутагена, при попадании которого в клетку с вероятностью I образуется хромосомная аберрация) сравнимо с числом клеток, тогда в популяции будет присутствовать определенный процент клеток, не имевших контакта с мутагеном. Учитывая то, что значительная доля химических мутагенов обладает цитостатическим действием, с определенной вероятностью можно ожидать наличия механизма селективной задержки деления и при химическом мутагенезе. К сожалению, при огромном числе исследований, проведенных с целью изучения мутагенного действия различных групп химических соединений, полностью отсутствуют работы, в которых параллельно изучалась бы и кинетика клеточной пролиферации. Вследствие этого провести прямое сравнение предлагаемой модели с данными по химическому мутагенезу пока невозможно.

Возвращаясь к данным, полученным с помощью радиации, необходимо остановиться на двух работах. В работе Н.В.Лучника /5/, как уже упоминалось в обзоре литературы, из трех возможных гипотез, объясняющих вырожденное распределение Пуассона, проводится отбор в пользу гипотезы поклеточного восстановления первичных повреждений. Основным возражением, которое выдвинул автор против возможного изменения клеточной кинетики, является то, что в зависимости от влажности семян гороха при облучении их одной и той же дозой изменяется процент аберрантных клеток, в то время как митотичес-кий индекс остается неизменным, при наличии же изменения клеточной кинетики или, попросту говоря, задержки клеточной пролиферации он должен уменьшаться параллельно с увеличением процента поврежденных клеток. Здесь можно сказать только одно, что изменение влажности семян не приводит к митотической задержке, механизм же этого явления следует искать либо в возникновении первичных повреждений и их поклеточном восстановлении, либо в различной чувствительности клеток, находящихся в разных фазах клеточного цикла к действию радиации /см.17/.

На рис. 20 приведено распределение хромосомных аберраций по клеткам, полученное при действии на лимфоциты периферической крови человека до стимуляции ФГА промежуточными нейтронами (0,35 МэВ) в дозе 2,6 Гр. (точки со среднеквадратичными ошибками). Фиксация проводилась на 50 часу культивирования. Авторы остановились на гипотезе, предполагающей существование двух субпопуляций лимфоцитов, различающихся по радиочувствительности хромосом. На основании предложенных ими моделей построены распределения хромосомных аберраций по клеткам для культуры в целом и высокочувствительной субпопуляции. На рисунке приведено пуассоновское распределение для всей популяции, состоящее из суммы распределений для радиорезистентной и радиочувствительной субпопуляций (I), то же для радиочувствительной субпопуляции (2) и теоретическая кривая распределения аберраций, проведенная по экспериментальным точкам (3). Нетрудно заметить, что на основании предложенной гипотезы увеличенный нулевой класс не объясняется. С позиции же селективной задержки деления эти данные описываются гораздо лучше (рис.21). В своей работе авторы рассмотрели и эту возможность. Основным аргументом, на основании которого она была отвергнута, является то, что с увеличением дозы облучения с 2 до 5 Гр. наблюдается снижение процента аберрантных клеток среди общего числа находящихся в метафазе клеток. С нашей же точки зрения такое явление может наблюдаться при наличии селективной задержки деления аберрантных клеток по сравнению с нормальными. С увеличением дозы мутагена пропорционально увеличивается и задержка деления. При дальнейшем увеличении дозы эффект задержки деления может проявляться в большей степени, чем эффект индукции хромосомных аберраций, что неизбежно приведет к снижению процента аберрантных клеток, а также и к снижению средней частоты хромосомных аберраций на клетку на данном часу фиксации. В свете результатов, представленных в главах 2 и 3, очевидно, что если и есть смысл говорить о субпопуляциях, то только с точки зрения разделения всех клеток на нормальные и аберрантные. При этом, если судить по литературным данным, культура лимфоцитов распределена непрерывно как по своей радиочувствительности, так и по скорости деления. Явление же субпопуляций может быть следствием мутагенного воздействия на культуру и обуславливаться разницей в скорости деления между нормальными и аберрантными клетками.

Ф0 м

20

0 I » t 1 1 i I I i I 1 / 6 f & /2 f* ft afs/r/?ad<#it f Mf/v/rr 20

Рис.20. Распределение хромосомных аберраций по клеткам при облучении промежуточными (0,35 МэВ) нейтронами в дозе 2,6 Гр. /14/. Объяснения в тексте. cell OTJNT5

TSH m

231 i за IBS 132 sa бб 33 и x hel. freh.

51.2 HS.S 3B.fi 34.1 20.4 22.fi 17.1 ll.h 5.7 чыаN п ы tn Щ

CELL LIMITS

Рис.21. Распределение хромосомных аберраций по клеткам при наличии селективной задержки клеточной пролиферации. По оси ординат - клетки, по оси абсцисс - число аберраций в клетке. 56 час фиксации, величина задержки деления составляет 275% от средней длительности нормального клеточного цикла, среднее число хромосомных аберраций на .клетку равно 1,10.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Викторов, Виктор Владимирович, Москва

1. Доццуа А.К., Дбндуа Г.К. К анализу митотических циклов. -В сб.: Исследование клеточных циклов и метаболизма нуклеиновых кислот при дифференциации клеток. Под ред. Жинкина Л.Н. и Завар-зина А.А. М.-Л.: Наука, 1964, с.1-163.

2. Епифанова О.И., Терских В.В., Полуновский В.А. Покоящиеся клетки. М.: Наука, 1983. - 179 с.

3. Ли Д.Е. Действие радиации на живые клетки. М.: Госатом-издат, 1963. - 287 с.

4. Лучник Н.В. Об одном из возможных применений теории вероятностей в радиационной цитогенетике. В кн.: Применение математических методов в биологии. - Л.: Изд-во Л1У, 1963. - 177 с.

5. Лучник Н.В. Биофизика цитогенетических поражений и генетический код. Л.: Медицина, 1968. - 295 с.

6. Лучник Н.В., Бочков Н.П., Севанькаев А.В. Влияние гамма-облучения на хромосомы человека. 3. Статистический анализ распределения аберраций по клеткам. Генетика, 1969, т.5, № I, с.129-135.

7. Нугис В.Ю., Пяткин Е.К. Частота хромосомных аберраций, индуцированных в лимфоцитах периферической крови человека гамма кванfinтами Со в дозах 1-5 Гр., при анализе клеток первого деления в разные сроки фиксации. Генетика, 1981, т.1., № 6, с.1117-1125.

8. Обатуров Г.М., Севанькаев А.В., Тятте Э.Г. Теоретическое описание распределения аберраций, образованных при облучении лимфоцитов человека. 3-е Всес. совещ. по микродозиметрии, 1979. Тез. докл. - М., 1979, с.92-93.

9. Поллард Д. Справочник по вычислительным методам статистики. М.: Финансы и статистика, 1982. - 343 с.

10. Пяткин Е.К., Нугис В.Ю. Элиминация радиационно индуцированных повреждений хромосом в культуре лимфоцитов периферической крови человека. I. Частота аберраций в первом и во втором митозе.-Цитология, 198I, т.23, Ш II, с.1312-1318.

11. Пяткин Е.К., Покровская В.Н., Нугис В.Ю. Элиминация ра-диационно-индуцир ованных повреждений хромосом лимфоцитов периферической крови человека. П. Частота аберраций в первом-пятом пострадиационных митозах. Цитология, 1982, т.24, № II, с.1346-1350.

12. Распределение поврежденных хромосом по клеткам при действии химических мутагенов m vitro и tn viVo у человека. Бочков Н.П., Яковенко К.Н., Чеботарев А.Н., Фунес Кравиото Ф., Журков B.C. Генетика, 1972, т.8, & 12, с.160-168.

13. Севанькаев А.В., Лучник Н.В. Радиочувствительность хромосом человека и распределение аберраций по клеткам на разных стадиях митотического цикла. В сб.: Радиочувствительность и лучевая терапия опухолей. - Л.: Медицина, 1976, с.34-35.

14. Севанькаев А.В., Обатуров Г.М. 0 гетерогенности ФГА-сти-мулированных лимфоцитов человека по радиочувствительности хромосом. Докл. АН СССР, 1984, т.275, № I, с.182-185.

15. Статистическая модель образования хромосомных аберраций и радиационной инактивации клеток. Обатуров Г.М., Матвеева Л.А., Севанькаев А.В., Тятте Э.Г., Яськова Е.К. 3-е Всес. совещ. по микродозиметрии, 1979. Тез. докл. - М., 1979, с.90-91.

16. Стохастическая модель образования хромосомных аберраций и радиационной инактивации клеток. Обатуров Г.М., Матвеева Л.А., Тятте Э.Г., Яськова Е.К. Радиобиология, 1980, т.20, вып.6,с.803-809.

17. Тимофеев-Ресовский Н.В., Иванов В.И., Корогодин В.И. Применение принципа попадания в радиобиологии. М.: Атомиздат, 1968, - 228 с.

18. Хан Г., Шапиро С. Статистические модели в инженерных задачах. М.: Мир, 1969. - 395 с.

19. Хастингс Н., Пикок Д. Справочник по статистическим распределениям. М.: Статистика, 1980. - 94 с.

20. Чедвик К.Г., Линхаутс Г.П. Влияние асинхронности клеточной популяции на начальный наклон кривой доза-эффект. В кн.: Жизнеспособность клеток, облученных в малых дозах. Под ред. Аль-пер Т. - М.: Медицина, 1980, с.60-66.

21. Яковенко К.Н., Викторов В.В. Имитационное моделирование клеточного цикла лимфоцитов и процесса повреждения хромосом мутагенами. 4-й съезд Всес. общества генетиков и селекционеров им. Н.И.Вавилова, 1982. Тез.докл. - Кишинев, 1982, с.152-153.

22. Analysis of X-ray.induced cell-cycle perturbations in mouse osteosarcoma cells: a two-signal cell-cycle model.

23. Van Meeteren A., Van Wijk R., Stap J., Deys B.F. Cell and Tissue Kinet., 1984, v. 17, р.Ю5~118.

24. Ardito G., Lamberti L., Piccotti P. Clastogenic effect of bromdeoxyuridine on different phases of human lymphocytes cell cycle in vitro. Boll. Soc. Ital. Biol. Sper., 1981, v. 57,p.259-265.

25. Веек B., Obe G. The human leukocyte test system. X. Higher sensitivity to X-irradiation in the Gq stage of the cell cycle of early as compared to late replicating cells. Hum. Genet., 1976, v. 35, p. 57-70.

26. Веек В., Obe G. Differential chromosomal radiosensitivity within the first G^-phase of the cell cycle of early-dividing human leukocytes in vitro after stimulation with PHA. Hum. Genet., 1977, v. 35, p. 209-218.

27. Bender M.A., Wolff S. X-ray-induced chromosome aberrations and reproductive death in mammalian cells. Am. Nat., 1961, v. 95, p. 39-52.

28. Bianchi M., Bianchi N.O., Brewen J.G. Evaluation of ra~ diation-induced chromosomal aberrations in human peripheral blood lymphocytes in vitro. Result of an IAEA-coordinated programme. -Mutat. Res., 1982, v. 96, p. 233-242.

29. Bianchi N.O., Bianchi M.S., Larramendy M. Kinetics of human lymphocyte division and chromosomal radiosensitivity. -Mutat. Res., 1979, v. 63, p. 317-324.

30. Bronk B.V., Dienes G.J., Paskin A. The stochastic theory of cell proliferation. Biophys. J., 1968, v. 8, p. 1353-1398.

31. Brown J.M. The effect of acute X-irradiation on the cell proliferation kinetics of induced carcinomas and their normal counterpart. Radiat. Res., 1970, v.43, p.627-653.

32. Carrano A.V. Chromosome sberrations and radiation-induced cell death. I. Transmission and survival parameters of aberrations.-Mutat. Res., 1973, v.17, p. 341-353.

33. Carrano A.V., Heddle J.A. The fate of chromosome aberrations. J. Theor. Biol., 1973, v.38, p. 289-304.

34. Castor L.N. A cell cycle model based on variations in the inherited rate of passage through the G-1 phase. 19th annual meeting of the american society for cell biology, Toronto, Ont., Canada, nov. 4-8, 1979. - J. Cell Biol., 1979, v. 83, 2, 13A.

35. Crossen P.E., Morgan W.P. Analysis of human lymphocyte cell cycle time in culture measured by sister chromatid differential staining. Exper. Cell Res., 1977, v. 104, p. 453-457.

36. Crossen P.E., Morgan W.F. Occurence of first division metaphases in human lymphocyte cultures. Hum. Genet., 1978, v. 41» p. 97-ЮО.

37. Crossen P.E., Morgan W.F. Proliferation of PHA-stimula-ted lymphocytes measured by combined autoradiography and sister chromatid differential staining. Exp. Cell Res., 1979, v. 118, p.423-427.

38. Crump K.S., Hoel D.G. Mathematical models for estimating mutation rates in cell populations. Biometrika, 1974, v. 61,p. 237-252.

39. Dekaban A.S., Thran R., Strensing J.K. Chromosomal aberra> tions in irradiated blood and blood cultures of normal subjects and of selected patients with chromosomal abnormality. Radiat. Res., 1966, v. 27, p. 50-63.

40. Dewey W.C., Humprey R.M., Sedita B.A. Cell cycle kinetics and radiation-induced chromosomal aberrations studied with 14C and 3H labels. Biophys. J., 1966, v. 6, p. 247-260.

41. Doida Y., Okada S. Radiation-induced mitotic delay in cultured mammalian cells (L5178Y). Radiat. Res., 1969, v. 38, p. 513-529.

42. Edwards A.A., Lloyd D.C., Purrott R.J. Radiation induced chromosome aberrations and the Poisson distribution. Radiat. Environ. Biophys., 1979, v. 16, p. 89-100.

43. Elkind M.M., Han A., Volz K.W. Radiation response of mammalian cells grown in culture. J. Nat. Cancer Inst., 1963, v. 30, p. 705-712.

44. Evans H.J. Introduction to the discussion on mitotic delay. Curr. Topics Radiat. Res., 1974, v. 7, p. 319-322.- из

45. Evans H.J., OfRiordan M.L. Human peripheral blood lymphocytes for the analysis of chromosome aberrations in mutagen tests.- Mutat. Res., 1975, v. 31, p. 135-148.

46. Fabry L., Leonard A. A new approach in the study of the differential radiosensitivity of mammalian chromosomes. Radiat. Res., 1979, v. 80, p. 354-359.

47. Fremuth P., Barta I. Cell cycle dependet radiation injury of chromosomes in vivo. Acta Univ. Carol. Med., 1976, v. 22, p. 377-397.

48. Froese G. Division delay in HeLa cells and Chinese hamster cells, a time-lapse study. Int. J. Radiat. Biol., 1966, v. 10, p. 353-367.

49. Gebhart E., Mueller R.L. Cell kinetics and chromosome damage in 5 bromodeoxy uridine labeled lymphocyte cultures from patient undergoing cytostatic interval therapy. Biol. Zentralbl., 1982, v. 7, p. 513-526.

50. Grote S.J., Revell S.H. Mitotic delay in Syrian hamster cells in relation to chromosome aberrations. Curr. Topics Radiat. Res., 1974, v. 7, p. 334-335.

51. Hahn G.M. State vector escription of the proliferation of mammalian cells in tissue culture. I. Exponential growth. -Biophys. J., 1966, v. 6, p. 275-290.

52. Haynes R.H., Eckardt P. Analysis of dose-response patterns in mutation research. Can. J. Genet., 1979, v. 21, p. 277-302.

53. Haynes R.H., Eckardt F. Mathematical analysis of mutation-induction kinetics. In: Chemical Mutagens. Ed. by

54. De Serres F.G. and Hollander A. NY.: Plenum Press, 1980, v. 6,p. 271-307.

55. Hirsch H.R. Influence of the existence of a resting state on the probability of cell division in culture. J. Theor. Biol., 1983, v. 100, p. 399-4Ю.

56. Howard A., Pelc S.R. Synthesis of desoxyribonucleic acid in normal and irradiated cells and its relation to chromosome breakage. Heredity, 1953, v. 6, p. 261-273.

57. Induction of sister chromatid exchenges and cell cycle delay in cultured mammalian cells treated with 8 organo phosphorus pesticides. Chen H.H., Hsueh J.L., Sirianni S.R., Huang C.C. -Mutat. Res., 1981, v. 88, p. 307-316.

58. Jackson W.D., Barber H.N. Patterns of chromosome breakage after irradiation and ageing. Heredity, 1958, v. 12, p. 1-25.

59. Janardan K.G., Schaeffer D.J. A new 1 parameter model for the distribution of chromosome breaks in human cells. Bull. Environ. Contam. Toxicol., 1980, v. 25, p. 601-607.

60. Janardan K.J., Schaeffer D.J. Models for the analysis of chromosomal aberrations in human leukocytes. Biometr. J., 1977, v. 19, p. 599-612.

61. Jones R.B., Smith J.R. A stochastic model of cellular senescence 2. Concordance with experimental data. J. Theor. Biol., 1982, v. 96, p. 443-460.

62. Kishi K. Cell cycle analysis and properties of 2 sub populations in phytohemagglutinin responding lymphocytes a comparison of 21 trisomic and normal cells. Jpn. J. Hum. Genet., 1977, v. 22, p. 17-26.

63. Klein В., Valleron A.J. A comparetmental model for the study of diurnal rhytms in cell proliferation. J. Theor. Biol., 1977, v. 64, p. 27-42.

64. Kolin-Gerresheim J., Bauchinger M. Analysis of cell kinetics of human lymphocytes and aberration yields in first

65. MI) and second (Mil) post irradiation divisions by FPG-staining.-Radiat. Environ Biophys., 1980, v. 17, p. 344.

66. Kucherova M. Comparison of radiation effects in vitro upon chromosomes of human subjects. Acta Radiol., 1967, v. 6, p. 441-448.

67. Lajtha L.G. On the concept of the cell cycle. J. Cell compar. Physiol., 1963, v. 60, p. 143-145.

68. Leonard A., Decat G. Relation between cell cycle and yield of aberrations observed in irradiated human lymphocytes. -Can. J. Genet. Cytol., 1979, v. 21, p. 473-478.

69. Leonard A., Decat G., Fabry L. The lymphocytes of small mammals. A model for researche in cytogenetics? Mutat. Res., 1982, v. 95, p. 31-44.

70. Leonard J.C., Merz T. The influence of cell cycle kinetics on the radiosensitivity of Down's syndrome lymphocytes.-Mutat, Res., 1983, v. Ю9, p. 111-121.

71. Lindmo T. Kinetics of protein and DNA synthesis studied by mathematical modeling of flow cytometric protein and DNA histograms. Cell Tissue Kinet., 1982, v. 15, p. 197-212.

72. Little J.B,, Nagasawa H. PLD repair and cell cycle progression in X-irradiated normal, Ataxia Telangiectasia (AT) and retinoblastoma fibroblasts. Radiat. Res., 1983, v. 94, p. 605-606.

73. Loeschcke V., Kohler W. Deterministic and stochastic models of the negative binomial distribution and the analysis of chromosomal aberrations in human leukocytes. Biometr. Z.,1976, v. 18, p. 427-451.

74. Meyn R.E., Murray D. Cell cycle effects of alkylating agents. Pharmacol, and Ther., 1984, v. 24, p. 147-163.

75. Morimoto K., Sato M., Koizumi A. Proliferative kinetics of human lymphocytes in culture measured by autoradiography and sister chromatid differential staining. Exp. Cell Res., 1983, v. 145, p. 349-356.

76. Morimoto K., Wolff S. Cell cycle kinetics in human lymphocyte cultures. Nature (London), 1980, v. 288, p. 604-606.

77. Muller V.O., Klein M., Schultze B. X-ray induced mitotic delay and death of cells in different phases of the cell cycle. -Stralentherapie, 1983, v. 159, p. 34-40.

78. Purrott R.J., Vulpis N., Lloyd D.C. The use of harlequin staining to measure delay in the human lymphocyte cell cycle induced by in vitro X-irradiation. Mutat. Res., 1980, v. 69,p. 275-282.

79. Quastler H., Sherman F.G. Cell population kinetics in the intestinal epithelium of the mouse. Exp. Cell Res., 1959, v. 17, p. 420-438.

80. Rao A.P., Rao P.N. The cause of G2 arrest in Chinese hamster ovary cell treated with anticancer drugs. - J. Nat. Cancer Inst., 1976, v. 57, p. 1139-1143.

81. Responses of synchronized cells to 31 MeV proton irradiation. Betteda D., Calzolari P., Garibaldi L., Pelucchi Т., Tallone Lombard! L. Radiat. Protect. 8 Symp. Microdosim., Julich, 27 Sept.-1 Oct., 1982. v. Luxembourg, 1982, p. 707-715.

82. Sasaki M.S. Radiation-induced chromosome aberrations in lymphocytes: possible biological dosimeter in man. In:

83. Biological Aspects of Radiation Protaction. Ed. by Sugaharo T. and Hug 0. Berlin: Springer, 1971, p. 81-91.

84. Sasaki M.S., Norman A. Selection against chromosome aberrations in human lymphocytes. Nature (London), 1967, v. 214, p. 502-503.

85. Sasaki M.S., Tonomura A., Matsubara S. Chromosome constitution and its bearing on the chromosomal radiosensitivity in man. Mutat. Res., 1970, v. 10, p. 617-633.

86. Savage J.R.K., Papworth D.G. Frequency and distribution studies of asymmetrical versus symmetrical chromosome aberrations.-Mutat. Res., 1982, v. 95, p. 7-18.

87. Scaife J.R. The RBE of 137Cs-gamma, 250 kV and 100 kV X-rays for mitotic delay and survival in human kidney cells. -Int. J. Radiat. Biol., 1969, v. 15, p. 279-283.

88. Schneiderman M.H. Radiation sensitivity and division delay of G2 cells. Radiat. Res., 1983, v. 94, p. 623.

89. Scott D., Lyons C.Y. Homogeneous sensitivity of human peripheral blood lymphocytes to radiation-induced chromosome damage. Nature (London) , 1979, v. 278, p. 756-758.

90. Sheckney S.E. A cytokinetic model for heterogeneouse mammalian cell populations. I. Cell growth and cell death. J. Theor. Biol., 1973, v. 38, p. 305-333.

91. Sinclair W.K. Sensitivity to mitotic delay and stagein the cycle. Curr. Topics Radiat. Res., 1974, v. 7, p. 323-327.

92. Smith J.A., Martin L. Do cells cycle? Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 1973, v. 70, p. 1263-1267.

93. Snope A.J., Rary J.M. Cell cycle duration and sister chromatid exchange frequency in cultured human lymphocytes. -Mutat. Res., 1979, v. 63, p. 345-350.

94. Steffen J., Michalowski A. Heterogeneous chromosomalradiosensitivity of phyto&aemagglutinin-stimulated human blood lymphocytes in culture. Mutat. Res., 1973, v. 17, p. 367-376.

95. Susceptibility of chromosomes from patients with Down's syndrome to 7,12-dimethilbenz(a)anthracene-induced aberrations in vitro. O'Brien R.L., Roon P., Kline E., Parker J.M. -Int. J. Cancer, 1971, v. 8, p. 202-210.

96. Takahashi M., Hogg J.D., Mendelson M.L. The automatic analysis of FLM curvis. J. Cell Tissue Kinet., 1971, v. 4, p. 505-518.

97. Takatsuji Т., Sasaki M.S. Dose-effect relationship of chromosome aberrations induced by 23 MeV alpha particles in human lymphocytes. Int. J. Radiat. Biol., 1984, v. 45, p. 237-243.

98. Terasima Т., Tolmach L.J. Variations in several responses of HeLa cells to X-irradiation during the division cycle. Biophis. J., 1963, v. 3, p. 11-33.

99. The cell cycle of lymphocytes in Panconis anemia. Dutrillaux В., Aurias A., Dutrillaux Anne-Marie, Buriot D., Prieur Marguerite. Hum. Genot., 1982, v. 62, p. 327-332.

100. The effect of X-ray induced mitotic delay on chromosome aberration- yields in human lymphocytes. Mutat. Res., 1977,v. 42, p. 401-412.

101. Thompson L.H., Suit H.D. Proliferation kinetics of X-irradiated mouse L cells studied with time-lapse photography.-Int. J. Radiat. Biol., 1969, v. 15, p. 347-362.

102. Tolmach L.J., Beetham K.L. Potentially lethal X-ray damage and the dependence of cell killing on cell age. Radiat. Res., 1983, v. 94, p. 606.

103. Tumor growth and chemotherapy: mathematical methods, computer simulation and experimental foundations. Aroesty J.,1.ncoln Т., Shapiro N., Boccia G. Math. Biosci., 1973» v. 17» p. 243-300.

104. Valleron A.J., Frindel E. Computer simulation of growing. J. Cell Tissue Kinet., 1973, v. 6, p. 69-79.

105. Van Buul P.P.W., Natarajan A.T. Chromosomal radio-sensitivity of human leukocytes in relation to sampling time. -Mutat, Res., 1980, v. 70, p. 61-70.

106. Vulpis N., Purrott R.J., Lloyd D.C. The use of harlequin staining to assess radiation effects on the in vitro cell cycle kinetics of human lymphocytes. Mutat. Res., 1978, v. 51, p. 145148.

107. Walters R.A., Petersen D.P. Radiosensitivity of mammalian cells»3. Timing and dose-dependence of radiation-induced division delay. Biophys. J., 1968, v. 8, p. 1475-1486.

108. Whitmore G.P., Till J.E., Gulyas S. Radiation-induced mitotic delay in L cells. Radiat. Res., 1967, v. 30, p. 155-171.

109. Wyszynska K., Liniecki J. The yield of radiation-induced chromosomal aberrations in lymphocytes as related to the time of arrival at first post-stimulation mitosis. Mutat. Res., 1980,v. 73, p. 101-114.

110. Yu C.K., Sinclair W.K. Protection by cysteamine against mitotic delay and chromosomal aberrations induced by X-rays insynchronized Chinese hamster cells. Radiat. Res., 1970, v. 43» p. 357-371.

111. Zampetti-Bosseler P., Scott D. Cell death, chromosome damage and mitotic delay in normal human, ataxia teleangiectasia and retinoblastoma fibroblasts after X-irradiation. Int. J. Radiat. Biol., 1981, v. 39, p. 547-558.