Хромосомные аберрации в лимфоцитах крови у представителей коренного и пришлого населения Кемеровской области в связи с полиморфизмом генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков

Ахматьянова, Венера Ринатовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Хромосомные аберрации в лимфоцитах крови у представителей коренного и пришлого населения Кемеровской области в связи с полиморфизмом генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Хромосомные аберрации в лимфоцитах крови у представителей коренного и пришлого населения Кемеровской области в связи с полиморфизмом генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков"

На правах рукописи

ОЦЧОА к-'-

АХМАТЬЯНОВА ВЕНЕРА РИНАТОВНА

ХРОМОСОМНЫЕ АБЕРРАЦИИ В ЛИМФОЦИТАХ КРОВИ У ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ КОРЕННОГО И ПРИШЛОГО НАСЕЛЕНИЯ КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ В СВЯЗИ С ПОЛИМОРФИЗМОМ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ

03.02.07 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации и<) соискание ученой степени кандидата биологических наук

2 1 0"Т ?п-:

::. .1

Уфа-2010

004611275

Работа выполнена на кафедре генетики ГОУ ВПО «Кемеровский государственный университет» Федерального агентства по образованию и в Учреждении Российской академии наук Институте экологии человека СО РАН

Научный руководитель: кандидат биологических наук, доцент

Минина Варвара Ивановна Учреждение Российской академии наук Институт экологии человека СО РАН

Официальные оппоненты: доктор биологических наук

Ингель Фаина Исааковна

Учреждение Российской академии медицинских наук НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина РАМН

доктор медицинских наук, профессор Викторова Татьяна Викторовна Башкирский государственный медицинский университет

Ведущая организация: Учреждение Российской академии медицинских наук НИИ медицинской генетики СО РАМН

на заседании диссертационного совета ДМ 002.133.01 при Учреждении Российской академии наук Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН по адресу: Уфа, пр. Октября, 71

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уфимского научного центра РАН (Уфа, пр. Октября, 71), с авторефератом - на сайте ИБГ УНЦ РАН ibg.anrb.ru/dissov.html; e-mail: molgen@anrb.ru.

Автореферат разослан <¡J/ » iCUftiJlZfiX 2010 г.

Ученый секретарь

Зашита состоится «>"?■/» QKTiíFpX. 2010 г. в «_» часов

диссертационного совета

Бикбулатова С.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Генетический мониторинг как инструмент для оценки степени реально существующего и прогнозируемого напряжения генетических систем в ответ на воздействие экологических факторов широко используется во всем мире. Цитогенетическое тестирование хромосомных аберраций (ХА) в лимфоцитах крови в качестве «биомаркеров» эффекта занимает в этой системе одну из ключевых ролей [WHO, 1993; Norppa et al., 2006; Liu et al., 2009]. Несмотря на более чем полувековую историю использования цитогенетических методов для изучения спонтанного хромосомного мутагенеза у человека, отдельные аспекты этой фундаментальной проблемы до настоящего времени остаются нерешенным либо изученными в недостаточной степени. В частности, открытым остается вопрос о вариабельности частоты ХА на популяционном уровне с учетом этнического фактора [Бочков и соавт., 1989]. Данный аспект освещен в литературе крайне мало и остается неясным из-за отсутствия унифицированных обследований [Чеботаре», 2001]. Вместе с тем известно, что каждая популяция обладает собственным уровнем «генетического груза», который может определяться в том числе .(ффектшиюй численностью, уровнем инбридинга, особенностями миграционных процессов, климатогеографи-ческими и экологическими параметрами территории проживания н т.п. 11аходясь в относительной изоляции, отдельные малые этнические группы способны накапливать с высокой частотой ряд мутаций, в том числе ответственных за формирование наследственных патологий, что теоретически может приводить к вымиранию популяций и целых этносов. В этой связи приобретает свою актуальность изучение межэтнических особенностей фонового уровня ХА в сочетании с оценкой генетического полиморфизма по отдельным ферментативным системам, определяющим особенности метаболизма ксенобиотиков и во многом обеспечивающим разнообразие индивидуальных реакций на действие мутагенов среды. К числу таких полиморфных систем относятся гены ферментов 1 и II фазы биотрансформации ксенобиотиков: представители семейства цитохрома' Р450 (CYP1A1, CYP1A2), глутатионовых-8-трансфераз (GSTM1, GSTT1 и GSTP1) [Ревазова и соавт., 2001; Баранов, 2003; Norppa, 2004; Викторова и соавт., 2004; Сидорова, 2005; Григорьева и соавт., 2007; Хрунин, 2008].

Основным методическим условием для проведения такого исследования является унификация экологических и социально-бытовых факторов (одинаковые условия проживания, питания и медицинского обеспечения). Выполнение данного условия возможно при совместном компактном проживании представителей сопоставляемых этнических групп, например, в многонациональных школах-интернатах. Не менее важным является наличие постоянного и выраженного генотоксического воздействия на изучаемые популяции, так как лишь в условиях повышенного мутационного давления можно наиболее полно оценить адаптационную значимость вариантов наследственного полиморфизма.

Эти обстоятельства впервые позволяют исследовать этнический фактор в качестве возможного модификатора мутационного процесса в популяциях человека.

Цель работы: исследование этнических особенностей чувствительности генома к комплексному генотоксическому воздействию среды у -детей -представителей коренного (шорцы) и пришлого (европеоиды) населения Кемеровской области методом учета хромосомных аберраций в связи с полиморфизмом генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков.

Задачи исследования:

1. Изучить генотоксические (кластогенные) эффекты воздействия факторов окружающей среды у детей - представителей коренного и пришлого населения, проживающих в школе-интернате г. Таштагола Кемеровской области.

2. Оценить генетический полиморфизм по локусам генов I и II фазы биотрансформации ксенобиотиков: СУР1А1 (А2455в), СУРЫ 1 (Т3801С), СУР1А2 (С163А), СЭТМ/ (делеция), ООТ7 (делеция) и бЭТР/ (Т341С) у детей -представителей коренного и пришлого населения, проживающих в школе-интернате г. Таштагола Кемеровской области.

3. Исследовать взаимосвязь полиморфных вариантов генов I и II фазы биотрансформации ксенобиотиков с хромосомными аберрациями в лимфоцитах периферической крови с учетом этнического фактора.

значимых различий в частоте ХА между группами коренного и пришлого населения Кемеровской области (шорцев и европеоидов). Впервые определены частоты аллелей н генотипов полиморфных локусов I и II фазы биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP1A2, GSTM1, GSTT1, GSTP1) у шорцев, европеоидов и метисов Кемеровской области. Выявлены этноспецифичные взаимосвязи высоких частот отдельных типов хромосомных аберраций с генотипами ферментов биотрансформации ксенобиотиков: у шорцев - GSTT1 0/0; у европеоидов - CYP1A2 *1А*1А, GSTM1 0/0; у метисов - GSTP1 Val/Val.

Практическая значимость. Изучите связи генетического полиморфизма с ответом на мутагенные воздействия факторов среды позволит формировать группы повышенного генетического риска возникновения экологозависимых заболеваний с учетом этнического фактора. Полученные результаты могут послужить основой для дальнейшего изучения индивидуального и популяционного генетического риска у представителей других этнических групп Кемеровской области.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационного исследования получены в рамках выполнения НИР по грантам программы президиума РАН «Адаптация народов и культур к изменениям природной среды, социальным и техногенным трансформациям»; РФФИ, 07-04-96031-р_урал_а.; государственного контракта ФЦНТП № 02.512.11.2233. Результаты используются в учебном процессе (спецкурс «Экологическая генетика» и «Полуляционная генетика») на кафедре генетики Кемеровского государственного университета. Разработано информационно-методическое письмо «Опасность возникновения хромосомных нарушений у школьников при наличии высокого содержания радона в зданиях общеобразовательных учреждений», утвержденное Департаментом охраны здоровья населения Кемеровской области и рекомендованное для использования в работе организаций в сфере социально-гигиенического мониторинга, здравоохранения, а также высшего профессионального образования.

Апробация диссертации. Основные положения и результаты научных исследований были доложены на XXXII конференции студентов и молодых ученых КемГУ (Кемерово, 2005); межвузовской молодежной конференции «Студенчество. Интеллект. Будущее» (Набережные Челны, 2005); XLIII меж-

дународной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2005); IX Всероссийском популяционном семинаре «Особь и популяция - стратегии жизни» (Уфа, 2006); I Международной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых (Кемерово, 2006); межрегиональной научно-практической конференции «Этносы развивающейся России: проблемы и перспективы» (Абакан, 2006); 51,1 International Conference on Environmental Mutagens in Human Populations (Antalya, 2007); XII Всероссийской научно-практической конференции (Томск, 2008); 6ft Conference of the Pan African Environmental Mutagen Society (Cape Town, 2008).

Публикации. Результаты исследования опубликованы в 16 печатных работах, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 317 источников, из них 155 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 20 рисунками.

Благодарности. Автор выражает благодарность научному руководителю канд. биол. наук, доценту В.И. Мининой, а также д-ру биол. наук, профессору В.Г. Дру-■жтшну и д-ру мед. наук, профессору А.Н. Глушкову за помощь в обучении методам цитогснетического, молекулярно-генетического исследования и обсуждении результатов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Группы для исследования частоты хромосомных аберраций и полиморфизма генов системы биотрансформации ксенобиотиков в 2004, 2007 и 2009 гг. формировали из детей и подростков, проживающих и обучающихся в школе-интернате г. Таштагола Кемеровской области: 211 человек в возрасте от 8 до 16 лет. Этнический состав данной выборки: шорцы - 133 (63 %), европеоиды - 38 (18 %), метисы - 40 (19 %). В качестве группы сравнения (только для цитогенетичсских показателей) использовали выборку доноров, проживающих в с. Красном Ленинск-Кузнецкого района Кемеровской области, расположенного в удалении от промышленных зон Кузбасса: 41 человек (10 мальчиков и 31 девочка в возрасте 13-16 лет), а также данные о фоновом уровне хромосомных мутаций в группе регионального базисного контроля из числа подростков, проживающих в

экологически чистых деревнях Кузбасса: 95 человек (70 мальчиков и 25 девочек в возрасте 10-16 лет) [Дружинин, 2003]. Измерение удельной объемной активности радона в местах постоянного пребывания детей (учебные и жилые помещения) было выполнено для опытной (школа-интернат г. Таштагола) и контрольной выборки (с. Красное). В результате измерений установлено, что в Таштаголе во все годы исследования изученные показатели значительно превышали нормативы (200 Бк/м3), установленные для эксплуатируемых зданий, они составили 408,8 Бк/м3, в то время как в с. Красном данные значения соответствовали нормативам (106 Бк/м3). Кроме того, для сравнения были использованы ранние (1992 г.) данные цитогенетического исследования подростков из Горной Шории [Дружинин и соавт., 1995].

Сбор анамнестических данных проводили путем устного анкетирования и анализа медицинских карт (форма 025/у-87). Учитывали наличие хронических и инфекционных заболеваний, курения, прием лекарственных препаратов и рентгенодиагностические процедуры за 3 месяца до сбора материала. С учетом данных литературы [Чеботарев, 2001] о сезонных колебаниях спонтанного уровня ХА сбор образцов биологического материала (венозная крош,) проводили в зимний период. В соответствии с графиком учебного процесса псе обследованные дети как минимум в течение трех месяцев до сбора материала находились в образовательном учреждении. На каждого обследуемого ребенка был оформлен протокол информированного согласия, подписанный родителями либо лицами, осуществляющими опеку несовершеннолетних.

Цитогенетическнй анализ. Генотоксические эффекты в лимфоцитах крови изучали с помощью метода учета ХЛ п кратковременных культурах лимфоцитов периферической кропи. Подготовку препаратов метафазных хромосом осуществляли с использованием стандартного полумикрометода [Hungerford, 1965]. Учет ХА проводили без кариотипирования. Отбор мстафаз, включаемых в анализ, и критерии для регистрации цнтогснстнчсских нарушений соответствовали общепринятым рекомендациям [Бочков, 1971; Carrano et al., 1988]. H среднем на каждого индивида анализировали по 185 метафаз (100-500). Результаты цитогенетического анализа заносили в электронную базу данных.

Молекулярно-генетическнй анализ. Тестирование генетического полиморфизма систем биотрансформацин ксенобиотиков I и II фазы проведено на образцах

ДНК, выделенной из лейкоцитов периферической крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции [Sambrook et al., 1989]. Протяженные делении в генах GSTM1 и GSTTI анализировали с помощью наборов реактивов ООО «СибДНК» (Новосибирск) путем амплификации специфических участков исследуемых генов с флуоресцентной детекцией результатов в режиме реального времени (Real-time PCR). Полиморфизмы локусов 2455A>G гена CYP1A], 341С>Т гена GSTP1 определяли с использованием набора «SNP-экспресс» (НПФ «Литех», Москва). Полиморфизмы локуса 163 С>А гена CYP1A2 и 3801Т>С гена CYP1A1 исследовали методом ПЦР-ПДРФ с использованием наборов ООО «СибДНК» (г. Новосибирск). ПЦР проводили на амплификаторах ТЕРЦИК (ДНК-Технология, Россия). Для рестрикции использовали рестриктазу Bst2U. Амплифицированные фрагменты ДНК разделяли электрофорегическя в горизонтальном 3 %-ном агарозном и в вертикальном 6 %-ном полиакриламидном геле. После окончания электрофореза гель окрашивали раствором бромистого этидия и визуализировали в проходящем ультрафиолетовом свете на трансиллюминаторе.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакетов прикладных программ для Windows Statistica 6.0 и SPSS. Частоту аллелей и генотипов рассчитывали как процентное соотношение индивидуумов, несущих данный аллель или генотип, к общему числу обследуемых. Разницу в распределении частот генотипов между группами рассчитывали с использованием критерия с поправкой Йетса на непрерывность вариации. Статистически значимыми считали различия при р<0,05 [Лакин, 1990]. Соответствие распределения частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга оценивали с помощью сравнения ожидаемых (рассчитанных по уравнению Харди-Вайнберга) и наблюдаемых частот генотипов (http:// www.genes.org.uk/software/hardy-weinberg.shtml). Принимая во внимание проблему множественных сравнений, для исключения ошибки первого типа использовали поправку Бонферрони (Bonferroni) и получали повое значение р„г, на который и ориентировались в дальнейшем при оценке статистической значимости наблюдаемых различий. Для показателей уровня и спектра ХА рассчитывали средние значения и их стандартные ошибки. При сопоставлении частот ХА в разных группах использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Цитогенетнческие исследования

Результаты изучения хромосомных аберраций в исследуемых группах представлены в таблице 1. Из данных таблицы следует, что основной цитогенетичесюш показатель - доля аберрантных метафаз в группах детей-подростков из школы-интерната г. Таштагола достоверно увеличен по сравнению с аналогичным показателем для контрольных выборок: базисная контрольная группа (U=4565,0; р<0,0001), с. Красное (U=2303,5; р<0,0001). Значения отдельных категорий аберраций: хроматидных, хромосомных разрывов и обменов хромосомного типа также были достоверно выше в выборках детей из г. Таштагола в сравнении с контрольной группой.

В контрольной выборке, сформированной из жителей с. Красного, наблюдалось достоверное увеличение доли аберрантных метафаз и разрывов хроматидного типа по сравнению с базисным контролем, что может свидетельствовать о воздействии на данную выборку неучтенных факторов.

Динамика показателей частоты аберрантных метафаз, выявленная в результате мониторинга аберраций в выборках воспитанников школы-интерната г. Таштагола в разные годы, показала стабильно высокие значения фоновых цитогспстичсских нарушений по сравнению с базисной контрольной группой. Особенно пажен тот факт, что обмены хромосомного типа (включающие диценгрлчсскно и кольцевые хромосомы) также чаще регистрировались у детей-подростков из Горной Шории во все годы исследования. Известно, что эта категория аберраций является маркером воздействия радиации [Бочков, 1993; Brooks et al., 1993].

При исследовании популяцнонного уровня цитогенетических нарушений значение имеет оценка целого комплекса факторов, потенциально способных влиять па средние значения этих показателей. К их числу относят: пол и возраст обследуемых [Ramsey et al., 1995; Rossticrct al., 1998; Stephan, Pressl, 1999; Бочков и соавт., 2001], заболеваемость и наличие вредных привычек (курение) [Bolognesi et al., 1997; Pluth et al., 2000]. Оценка всех перечисленных факторов показала отсутствие их влияния на частоты основных типов ХА, зарегистрированных в исследованных выборках.

Таблица 1

Хромосомные аберрации в группах детей-подростков из школы-интерната г. Таштагола Кемеровской области

Группа/ год исследования Обследовано детей Изучено метафаз Доля аберрантных метафаз, % Число аберраций на 100 клеток

фрагменты обмены

одиночные парные хроматидные хромосомные

Таштагол / 2004-2009 211 38424 5,30 ±0,16*** 3,91 ±0,15** 1,29 ±0,07* 0,03 ±0,01 0,24 ± 0,03"

Таштагол / 1992 28 2800 5,79 ±0,63** 3,93 ± 0,49 1,82 ±0,36* 0,04 ± 0,04 0,32 ±0,14

с. Красное / 2007 41 8200 3,62 ± 0,31# 2,79 ± 0,24* 0,89 ±0,17 0,04 ±0,02 0,09 ± 0,04

Базисная контрольная группа (1986-2001) 95 9500 2,93 ± 0,29 2,13 ±0,24 0,91 ±0,15 0,03 ± 0,02 0,07 ± 0,03

Достоверно отличается от значений для контрольной группы (с. Красное) и базисной контрольной группы: *р<0,05; **р<0,01; ***/><0,001.

Достоверно отличается от значения для базисной контрольной группы: * р<0,05

Наличие выраженных и стабильно воспроизводящихся генотоксических эффектов в исследуемой выборке требует оценки экологических факторов, способных индуцировать цитогенетические нарушения в лимфоцитах. Сотрудниками лаборатории радиационного контроля Кемеровского госуниверситета в жилых и общественных помещениях школы-интерната выполнены измерения мощности эквивалентной дозы внешнего у-излучения и удельной объемной активности радона, а также концентрации тяжелых металлов в образцах почв, отобранных на территории интерната. В результате проведенных исследований установлено, что контингент воспитанников школы-интерната подвержен хроническому воздействию радона и, вероятно, отдельных тяжелых металлов. Следствием такого воздействия является высокий уровень ХА в лимфоцитах крови, стабильно воспроизводящийся во времени.

Максимальная унификация условий проживания представителей разных этнических групп в исследуемой выборке: единое генотоксическое воздействие, характер питания, медицинское обслуживание, единый сезон проведения обследования, отсутствие модифицирующего влияния половозрастных особенностей, курения и заболеваний - впервые иозполнла провести сравнительное межэтническое изучение фонового уровня хромосомных мутаций (табл. 2).

Таблица 2

Общая частота различных типов хромосомных аберраций и группах, дифференцированных по этнической принадлежности

Показатель Группа (число индивидов)

шорцы (133) европеоиды (38) метисы (40)

Аберрантные метафазы, % 5,22 ±0,21 4,89 ±0,38 5,84 ±0,33

Число аберраций на 100 клеток 5,37 ± 0,22 5,07 ±0,42 6,05 ± 0,34

Хроматидные фрагменты 3,87 ±0,2 3,64 ±0,39 4,23 ± 0,32

Хроматидные обмены 0,02 ±0,01 0,03 ± 0,03 0,03 ± 0,02

Парные фрагменты 1,24 ±0,09 1,21 ±0,16 1,50 ±0,12

Обмены хромосомного типа 0,24 ± 0,04 0,18 ±0,05 0,28 ±0,10

Установлено, что частоты основных типов цитогенетических повреждений в сопоставляемых этнических выборках достоверно не различаются (р>0,05). Однако результаты межэтнического сопоставления уровня ХА, приведенные в данном разделе, не позволяют однозначно утверждать, что фактор метисации не

способен модифицировать ответ генома на выраженную генотоксическую нагрузку. Для подтверждения наличия или отсутствия эффекта влияния этнической компоненты требуются дальнейшие исследования, предполагающие существенное увеличение сопоставляемых выборок.

Сравнительная характеристика полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у детей и подростков школы-интерната г. Таштагола Кемеровской области

Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных локусов А2455в и Т3801С гена СУР1А1, С!63А гена СУР1А2 у шорцев, европеоидов и метисов не выявил достоверно значимых межгрупповых различий (табл. 3).

Таблица 3

Распределение частот генотипов генов I фазы биотрансформации ксенобиотиков в трех этнических группах Кемеровской области

Полиморфизм Генотипы Шорцы Европеоиды Метисы

СУР1А1 А2455в генотипы *1А*1А 44,63 (54) 55,26 (21) 52,63 (20) •

*1А*2С 47,11 (57) 36,84(14) 44,74(17)

*2С*2С 8,26(10) 7,89 (3) 2,63 (1)

СУР]А! 24550 аллели *1А 68,18(165) 73,68 (56) 75,00 (57)

*2С 31,82(77) 26,32 (20) 25,00(19)

СУР1Л1 Т3801С генотипы *1А *1А 35.43 (45) 50,00(19) 42,50 (17)

*1А*2А 62,20 (79) 44,74 (17) 57,5 (23)

*2А *2А 2,36 (3) 5,26 (2) -

СУР1А1 Т3801С аллели *1А 66,54(169) 72,37 (55) 71,25 (57)

*2А 33,46 (85) 27,63(21) 28,75 (23)

СУР1А2 С163А генотипы *1А*1А 5,51 (7) 10,53 (4) -

*1А*!Р 48,82 (62) 52,63 (20) 47,50(19)

*1Г*1Р 45,67 (58) 36,84(14) 52,50(21)

СУР1А2 С163А аллели *1А 29,92 (76) 36,84 (28) 23,75(19)

*1Р 70,08 (178) 63,16(48) 76,25 (61)

При сравнении распределений частот аллелей и генотипов полиморфизма А2455С гена СУР!А] (*1А*1А, *1А*2С, *2С*2С) у шорцев и тундровых ненцев было обнаружено сходство: 40,19 % (-/=0,02; р=0,89), 50 % (^=0,09; р=0,77), 9,80 % (Х2=0,03; р=0,87). Тундровые ненцы представляют уникальную природную модель европеоидно-монголоидной популяции [Дужак н соавт., 1998], также подвергающейся воздействию радиационного фактора. Распределение частот аллелей и генотипов СУР1А1 (А2455С) у шорцев (х2=0,00; р-0,99), европеоидов (^=0,42; р=0,52) и метисов (%2=0,16; р=0,69) соответствовало таковым в группе

экспонированных диоксинами детей из Вьетнама (*1А*1А - 46 %, *1А*2С - 50 %, *2С*2С - 4 %) [Сидорова, 2005].

Сравнительный анализ полиморфного локуса Т3801С гена СУР1А1 показал, что у шорцев (х2=43,82; р=0,000), европеоидов (%2=5,51; р=0,02) и метисов (у?= 11,15; р=0,0008) частота генотипа *1А *1А достоверно более низкая, чем у детей из г. Уфы (70,33%), а частота генотипа *2А*2А соответствовала последним (2,33 %, во всех случаях х2<0,27, р>0,б0) [Корьггина и соавт., 2007].

При сравнении данных показателей с телеутами, коренной малочисленной народностью, проживающей в Беловском районе Кемеровской области, показано, что частоты аллелей *1А (71,6 %) и *2А (28,4 %) соответствуют таковым у шорцев (х2=1,28; р=0,56), европеоидов (х2=0,00; р=0,99) и метисов (х2=0,01; р=0,83) [Остапцева, 2008].

Сравнение частот генотипов СУР1А2 в группе детей-подростков из школы-интерната г. Таштагола с выборкой здоровых детей из г. Уфы 41,67 %,

*1А*1Р- 50,33 %, *1А*1А - 8,00 %) [Корьггина и соавт., 2007] показало отсутствие достоверно значимых различий (во всех случаях %2<2,23; р>0,13). Частоты генотипов СУР1А2 (*1А*1А, *1А*1Р, *1Р*ПГ) у шорцсн, европеоидов и метисов соответствовали таковой в группе тслсуто», проживающих на территории Кемеровской области (6,80 %, 40,4 %, 52,8 %) [Остапцева, 2008] (во всех случаях %2<2,59; р>0,11).

Анализ частот генотипов генов II фазы биотрансформации ксенобиотиков выявил существенные различия этнической группы европеоидов от шорцев и метисов по гену С571Ш (табл. 4). Частота нулевого генотипа 03ТМ1 у шорцев (^=57,59; р=0,000), европеоидов (х2=10,99; р=0,0009) и метисов (хМо.87; р=0,000) оказалась достоверно более низкой по сравнению с экспонированной группой детей из Вьетнама (68,0 %) [Сидорова, 2005].

Распределение частот генотипов 05ТМ1 в выборках шорцев (%2=0,03; р=0,86) и метисов (х2=3,47; р-0,06) соответствовало таковым у тслсутов Кемеровской области (10,82 % - ОБТМ1 0/0 и 89,17 % - вБТМ! «+»), у европеоидов частота генотипа ОМ'М] 0/0 достоверно превышала таковую у телеутов (^=7,20; р=0,007) [Остапцева, 2008].

Таблица 4

Распределение частот генотипов генов II фазы биотрансформации ксенобиотиков в трех этнических группах Кемеровской области

Полиморфизм Генотипы Шорцы Европеоиды Метисы

GSTM1 делеция + 89,23 (116) * 70,27 (26) 100 (40) **

0/0 10,77(14) 29,73 (11) -

GSTT1 делеция + 83,08 (108) 94,59 (35) 95,00 (38)

о/о 16,92(22) 5,41 (2) 5(2)

GSTP1 С3417* генотипы Ala/Ala 65,00 (78) 58,33 (21) 56,41 (22)

Ala/Val 29,17(35) 36,11 (13) 33,33 (13)

Val/Val 5,83(7) 5,55 (2) 10,26(4)

GSTPI СШ Г аллели Ala 79,58(191) 76,39 (55) 73,08 (57)

Val 20,42(49) 23,61 (17) 26,92(21)

* Х^б.71, р=0,01 достоверно значимые отличия от европеоидов; ** %2=11,55, р=0,0007 достоверно значимые отличия от европеоидов.

При сравнении частот генотипов гена ОБТАИ с группой детей из г. Уфы (58,67 %) [Корытина и соавт., 2007], детьми из Центрального региона РФ (54,0 %) [Кузнецова и соавт., 2006] и контрольной группой детей из г. Томска (63,9 %) [Огородова и соавт., 2007] показано, что генотип ОЗТМ1 «+» встречался с достоверно более высокой частотой у шорцев (х2=37,49; р=0,00001; %2=45,46; р=0,00001; х2=22,69; р=0,00001 соответственно) и метисов (^=24,27; р=0,00001; 3^=28,48; р-0,00001; %г=18,39; р=0,00001 соответственно), а в группе европеоидов значимых различий не обнаружено (%2=1,40; р=0,24; х2==2,80; р=0,09; р=0,59 соответственно). У европеоидов из Таштагола частота генотипа Сг57М7 0/0 оказалась сопоставимой с таковой в группе детей из Оренбурга (48,0 %, //=2,90; р=0,09), в то время как у шорцев и метисов данный показатель был достоверно ниже (х2=37,20; р=0,0001 их2=26,86;р=0,0001 соответственно).

Частота генотипа С57Т/ 0/0 у европеоидов (х2=4,09; р=0,04) и метисов (%2=4,73; р=0,03) оказалась достоверно ниже, а у шорцев (х2=0,63; р=0,43) соответствовала таковой у телеутов (21,10 % - вЭТЛ 0/0 и 78,90 % - вЯТТ] «+» [Остапцева, 2008]. Генотип СЛ'777 0/0 у шорцев (у.2=9,50; р=0,002), европеоидов (•/2г=11,70; р=0,0006) и метисов (х2= 12,91; р=0,0003) встречался с достоверно низкой частотой по сравнению с детьми из Вьетнама (40,0 %) [Сидорова, 2005].

При сравнении частот генотипов гена ОЗТТ! в таштаголг.ской выборке с группой детей из г. Уфы (78,67 %) [Корытина и соавт., 2007], детьми из Центрального региона РФ (78,0 %) [Кузнецова и соавт., 2006] и контрольной

группой детей из г. Томска (78,2 %) [Огородова и соавт., 2007] показано, что шорцы по частоте генотипа GSTT1 «+» не имели достоверно значимых различий (Х2=0,84, р=0,36; /=1,04, р=0,31; '/==0,75, р=0,39 соответственно), тогда как у европеоидов (/=4,34, р=0,04; х2=4,55, р=0,03; /=4,22, р=0,04 соответственно) и метисов (/=5,02, р=0,02; /=5,25, р=0,02; /=4,87, р=0,03) данный генотип встречался с достоверно более высокой частотой. У шорцев из г. Таштагола частота нулевого генотипа GSTT1 оказалась сопоставимой с таковой в группе детей из Оренбурга (26,0 %, /=2,26; р=0,13), в то время как у европеоидов и метисов данный показатель был достоверно ниже (х2=5,81, р=0,01 и /=6,59, р=0,01 соответственно).

При сравнении полученных результатов с данными обширных исследований частот генов биотрансформации ксенобиотиков в контрольных выборках, включающих свыше 15 тысяч человек [Garte et al., 2001], можно отметить значительное снижение частот делеционных генотипов GSTM1 и GSTT1 в изученных группах шорцев, европеоидов, метисов, что может быть обусловлено как небольшим объемом выборки, так и, возможно, процессами адаптации к генотоксическому воздействию среды. Сходство в распределении частот аллелей и генотипов между шорцами, европеоидами и метисами может свидетельствовать о происходящей метисации шорцев.

При сравнении частот генотипов гена GSTP1 у детей г. Таштагола с группой детей из г. Уфы установлено, что генотип Ala/Ala у детей из школы-интерната (шорцы: /=14,47; р=0,0001; европеовды: /=10,34; р=0,001; метисы: /=13,86; р=0,0002) встречался с достоверно более низкой частотой, а гетерозиготный генотип, наоборот, с достоверно более высокой частотой, чем у детей из Уфы (82,42 и 15,76 % соответственно). Частота генотипа Val/Val у европеоидов (/=0,73; р=0,39) и шорцев (/=3,73; р=0,05) соответствовала таковой в группе детей из Уфы (1,82 %), а у метисов частота данного генотипа оказалась более высокой (/=6,49; р=0,01), чем у последних.

Анализ взаимосвязей полиморфизмов генов I н II фазы системы биотрансформации ксенобиотиков с цитогенстическимн нарушениями у детей и подростков школы-интерната г. Таштагола Кемеровской области

Учитывая литературные данные о молекулярных механизмах неодинаковой генотоксической чувствительности к факторам среды [Бочков, 1971; Пономарева,

2004; Цепенко, 2004] и молекулярно-генетических маркерах риска развития различных хронических заболеваний [Ляхович и соавт, 2000; Фрейдин и соавт., 2002; Корытина и соавт., 2003, 2007, 2009; Братина и соавт., 2005; Огородова и соавт., 2007; Макарова, 2004; Янбаева, 2004; Полоников, 2006; Ахмадишина, 2007, 2008; Кочетова, Викторова, 2007; Баранов, 2009], нами также предпринята попытка выделить устойчивые (протективные) и чувствительные (предрасполагающие) генотипы на основании анализа цитогенетического статуса (частоты хромосомных повреждений) у детей-подростков школы-интерната г. Таштагола. Выполнено попарное сравнение генотипов изученных полиморфных локусов с частотами основных типов хромосомных нарушений, выявленных в кратковременных культурах лимфоцитов периферической крови.

Анализ частот ХА в зависимости от полиморфизмов Т3801С и A2455G гена CYP1A1 в группах шорцев, европеоидов и метисов с учетом поправки на множественность сравнений показал отсутствие достоверно значимых различий.

Анализ частот ХА у детей-подростков в зависимости от генотипов CYP1A2 показал, что в группе европеоидов генотип *1А*1А связан с высокой частотой хромосомных повреждений. Так, доля аберрантных метафаз при генотипе *1А *1А составила 7,73±0,80 % по сравнению с генотипом *1A*1F - 4,23±0,45 % (Рсог~0,004). Для шорцев и метисов по данному полиморфному локусу достоверно значимых различий в частоте ХА выявлено не было.

Анализ частот ХА в зависимости от генотипов генов GSTM1 и GSTT1 в общей группе детей-подростков не выявил достоверно значимых различий. Однако при проведении данного анализа с учетом этнического фактора показано, что в группах шорцев и европеоидов делеционные генотипы генов GSTM1 и GSTT1 связаны с повышенным уровнем отдельных типов ХА в лимфоцитах периферической крови. Так, частота множественных хромосомных повреждений у шорцев при генотипе GSTTI 0/0, а у европеоидов при генотипе GSTM1 0/0 составили 0,23±0,08 и 0,41 Л 0,15 % соответственно по сравнению с соответствующими GST «+» генотипами - 0,09±0,02 (р=0,04) и 0,06±0,03 % (р=0,004). У метисов подобной взаимосвязи не выявлено.

Анализ частот ХА в соответствии с полиморфным локусом GSTP1 в общей группе детей-подростков не выявил никаких взаимосвязей. Однако при проведении данного анализа с учетом этнического фактора показано, что в группе

метисов высокая частота встречаемости дицентрических хромосом взаимосвязана с генотипом GSTP1 Val/Val (0,50±0,20, рсог=0,0001) по сравнению с Ala/Ala (0,02±0,02) и Ala/Val (0,00). В то же время малый объем выборки и низкая частота встречаемости дицентриков у доноров, дифференцированных в зависимости от генотипов GSTP1, заставляет с осторожностью относиться к полученным результатам. У шорцев и европеоидов по данному полиморфному локусу никаких взаимосвязей не выявлено.

Проведенный анализ взаимосвязей генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с частотами хромосомных повреждений в трех этнических группах Кемеровской области позволил выделить так называемые протективные и предрасполагающие генотипы (табл. 5).

Таблица 5

Устойчивые и чувствительные генотипы генов I и II фазы биотрансформацнн ксенобиотиков в изученных группах

СУР1А2 С163А GSTP1 C341T GSTM1 GSTT1

«Протективный» - устойчивый генотип

Шорцы +/+

Европеоиды *1А *1F, *1F*1F +/+

Метисы Ala/Ala, Ala/Val

«Предрасполагающий» - чувствительный генотип

Шорцы 0/0

Европеоиды *1А*1А 0/0

Метисы Val/Val

На следующем этапе исследования был выполнен анализ частоты ХА в зависимости от парных комбинаций генотипов. Анализ ХА в изученных группах при сочетании генотипов ферментов I фазы биотрансформации ксенобиотиков показал особенности взаимосвязей тех или иных комбинаций с высокими частотами основных типов ХА. Так, у шорцев такими сочетаниями оказались: а) СУРЫ! Т3801С *1А*1А/СУР1А1 А24550 *1А*1А; Г3801С 1А*1А(*1А*2А) /А24550 *1А*2С, при которых доля аберрантных метафаз составила от 5,67±0,42 до 6,10±0,69 по сравнению с сочетанием Т3801С *1А*2А/А2455С *1А*1А -4,24±0,33 (р<0,03); б) СУР1А1 Т3801С *1А*1А/СУР1А2 *1А*1Р, при котором аберрации хромосомного типа составили 2,09±0,37 по сравнению с СУР1А1 Т3801С *1А*2А/СУР1А2 *1Р*1Р- 1,17 ±0,17 (р=0,04).

Для выборки метисов такими сочетаниями оказались: a) CYP1A1 Т3801С !A*!A/CYP1AI A2455G *1А*2С, при которых доля аберрантных метафаз и аберраций хроматидного типа составила 6Д7±0,77 и 5,33±0,82 соответственно по сравнению с сочетанием CYP1A1 Т3801С 1A*2A/CYP1A1 A2455G *JA*1A -4,48±0,35 (р=0,04) и 2,96±0,25 (р=0,02). Высокая частота аберраций хроматидного типа наблюдалась также при сочетании генотипов CYPIA1 Т3801С *1А*2A/CYP1A 1 A24S5G *1А*2С (4,77±0,75) по сравнению с комбинацией CYP1A1 Т3801С 1A*2A/CYP1AJ A2455G *1А*1А (р=0,04); б) CYP1A1 A24S5G *1A*2C/CYP1A2 *]A*]F, при которой частота аберраций хроматидного типа составила 5,01±0,65 по сравнению с CYP1A1 A2455G *1A*1A/CYP1A2 *1F*1F -3,08±0,38 (р=0,03).

У европеоидов такими сочетаниями оказались: CYP1A1 Т3801С *1A*2A/CYP1A1 A2455G *1А*2С, при которых аберрации хроматидного типа встречались с частотой 4,33±0,75 по сравнению с сочетанием CYP1A1 Т3801С *1А *]А/СУР]А ] A2455G *1А *1А - 2,26±0,40 (р=0,04).

Анализ частоты ХА при сочетании генотипов ферментов II фазы биотрансформации ксенобиотиков в изученных группах выявил комбинации, взаимосвязанные с высоким уровнем повреждения хромосом:

у шорцев - GSTP1 Ala/Ala/GSTMl 0/0 взаимосвязаны с высоким уровнем аберраций хромосомного типа (2,65±0,58) по сравнению с GSTP1 Ala/Ala / GSTM1«+» - 1,35±0,15 (р=0,02) и GSTP1 Ala/Val/GSTMl«+» - 1,41±0,18 (р=0,04); GSTM1 0/0/GSTT1 «+», при котором парные фрагменты встречались с частотой 2,04±0,58 по сравнению с GSTMl«+»/GSTTl«+»~ 1,11±0,09 (рсг,г=0,04);

у европеоидов ~ GSTM1 0/0/GSTTI «+», при котором множественные ХА встречались с частотой 0,41 ±0,15 по сравнению с GSTMl«+»/GSTTl«+» -0,06±0,03 (р„1Г=0,0!);

у метисов - GSTMI«+» (GSTTl«+»)/GSTPl Val/Val, при которых дицентрики встречались с частотой 0,51±0,20 по сравнению с сочетанием с GSTP1 Ala/Ala -0,02±0,02 (Рсог=0,002).

Анализ ХА при сочетании генотипов ферментов I н II фазы биотрансформации ксенобиотиков выявил высокую частоту основных типов ХА у шорцев и европеоидов при сочетании CYP1A1 Т3801Си A2455G с GSTT1 0/0 и GSTM1 0/0.

Анализ XA при сочетании генотипов CYP1A2 с GSTM1 и GSTT1 показал, что у европеоидов при наличии хотя бы одного аллеля *1F гена CYP1A2 основные типы хромосомных повреждений встречались с достоверно низкой частотой по сравнению с сочетанием генотипов CYP1A2 *1A*1A/GSTM1 0/0 (р=0,01) и CYP1A2 *lA*lA/GSTri «+» (р=0,01). Так, доля аберрантных метафаз при таких сочетаниях составила 8,33±0,73 и 7,72±0,79 соответственно.

У шорцев при сочетании генотипов CYP1A2 и GSTTI выявлена высокая частота встречаемости кольцевых хромосом при комбинации CYP3A2 *1А *¡F / GSTT1 «0/0» (0,32±0,15) по сравнению с CYP1A2 *1F*1F / GSTT1 «+» - 0,05±0,02 (Рсог=0,05).

При комбинации генотипов CYP1A1 T380IC, A24S5G и CYP1A2 с GSTP1 выявлены следующие сочетания, взаимосвязанные с высоким уровнем ХА:

- у европеоидов - CYP1A1 Т3801С *1A*1A/GSTP1 Ala/Ala, при котором аберрации хромосомного типа встречались с частотой 1,99±0,26 по сравнению с сочетанием CYP1A1 Т3801С *1A*2A/GSTP1 Ala/Ala - 1,25±0,21 (р=0,04); высокая частота доли аберрантных метафаз и аберраций хроматидного типа наблюдалась при сочетании CYP1A2 *¡A*1A/GSTP1 Ala/Val (7,72±0,79 и 6,91±0,94) по сравнению с сочетаниями с генотипом CYPIA2, содержащим аллель *IF;

- у шорцев - CYP1AJ A245SG *JA*2C/GSTPJ Ahí/Val, при котором доля аберрантных метафаз составила 5,46±0,34 по сравнению с CYP1AI A2455G *1A*1A/GSTP1 Val/Val - 3,67¿0,44 (р=0,04); высокая частота встречаемости кольцевых хромосом наблюдалась при комбинации генотипов CYP1A1 A2455G *1A*2C/GSTP1 Val/Val - 0,37±0,23 по сравнению с CYPIA1A2455G *IA*¡A/GSTP1 Ala/Ala- 0,06 ±0,04 (р-0,03).

Таким образом, анализ частоты ХА при различных сочетаниях генотипов генов I и II фазы ферментов биотрансформацнп ксенобиотиков в трех этнических группах Кемеровской области обнаружил особенности в проявлении предрасполагающей значимости тех или иных сочетаний генотипов.

Межэтническое сравнение частот ХА при одних и тех же сочетаниях генотипов генов ФБК I и II фазы обнаружило существенные различия (рис. 1-3). При сравнении групп вводилась поправка на множественность сравнений (во всех случаях рсоГ<0,05). При сочетаниях: CYP1A2 *1A*1F/GSTM1 «+»; CYP1A1 T380IC

*/А*1А/СУР/А2 *1А*1Р доля аберрантных метафаз у европеоидов была достоверно ниже, чем у метисов (рис. 1).

4,01

СУР1А2 *1А*1Р / вБТШ "+'

СУР1А1 Т3801С *1А*1А/ СУР1А2*1А*1Р Комбинации генотипов

И Метисы □ Европеоиды

Рисунок 1. Сочетания генотипов с достоверно значимыми межэтническими различиями по доле аберрантных метафаз

Аберрации хромосомного типа у шорцев с комбинациями: СУР1А1 А24550 *1А*1Л/08ТТ1 «+»; СУР1А1 Т3801С *1А*2А/в8ТМ1 «+»; СУР1А1 Т3801С *1А *2АЮ5ТТ1 «+»; ОБТМ! «+»Ю8ГГ1 «+»; вБТР! Уа1/Уа1/05ТТ1 «+» встречались с достоверно низкой частотой, чем у метисов (рис. 2).

а е

о> я \а 2 я |

Р о

3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 О

2,87

1,53

Г5Т '1

1,63-

~1707

СЭТР Уп1Л/а! I С5ТГЧ-"

О Шорцы п Метисы

гисы |

"Ттв»-

СБТМ/ СУР1А1 СУР1А1 СУР1А1

вЭТТ"+" 73801С Т3801С А2455С

*1А*2А/ *1А*2А/ *1А*1А/ 63ТМ1 "+" бЭТЛ "+" СЭТЛ "+'

Комбинации генотипов

Рисунок 2. Сочетания генотипов с достоверно значимыми межэтническими разлишмми по частоте аберраций хромосомного типа

Аберрации хроматидного типа у европеоидов с генотипами СУР1А1 Т3801С *1ЛЧА/'С$ТМ1 «+»; СУРЫ 1 Т3801С *1А*1А/СУР1А2 *1А *1Р; СУР1А2 *1А *!Р/ОЯТМ1 «+» встречались с достоверно низкой частотой по сравнению с метисами и шорцами. Однако при сочетании СУР1А2 *1А *1А/С8ТТ! «+» частота аберраций хроматидного типа у европеоидов оказалась выше, чем у шорцев (рис. 3).

СУР1А1 СУР1А2 *1А*1Р СУР1А2 *1А*1А СУР1А1 Т3801С *1А*1А /68ТШ"+" / вЭТЛ "+" Т3801С*1А*1А / СЗТШ "+" I СУР1А2

Комбинации генотипов *1А*1Р

| □ Шорцы и Метисы ш Европеоиды

Рисунок 3. Сочетания генотипов с достоверно значимыми межэтническими различиями по частоте аберраций хроматидного типа

Проведенный анализ взаимосвязей полиморфизмов генов I и II фазы системы биотрансформации ксенобиотиков с цитогенетическими нарушениями подтвердил литературные данные о существовании так называемых «защитных» и «предрасполагающих» генотипов [Сидорова, 2004, 2005; Григорьева, 2007] и показал, что в группе шорцев, европеоидов и метисов адаптивную значимость проявили разные «протективные» генотипы и их комбинации.

Анализ сочетаний аллельных вариантов генов разных фаз детоксикации в этнических группах представляется важным при биомонигоринговых исследованиях, направленных на оценку риска воздействия ксенобиотиков с учетом этнического фактора. Дальнейшее проведение исследований в обсуждаемом направлении поможет более полно понять причины возникновения экологически обусловленных заболеваний у индивидуумов определенной популяции и подобрать методы профилактики, позволяющие их предотвратить.

ВЫВОДЫ

1. Установлен высокий уровень хромосомных аберраций в лимфоцитах крови воспитанников школы-интерната г. Таштагола Кемеровской области по сравнению с региональным фоновым уровнем мутаций хромосом. Модифицирующего влияния этнического фактора на реализацию генотоксических эффектов воздействия факторов окружающей среды не выявлено.

2. Определены частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов I и II фазы биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP1A2, GSTM1, GSTT1, GSTP1) у шорцев, европеоидов и метисов г. Таштагола Кемеровской области. Этноспецифические особенности распределения частот выявлены только по локусу GSTM1, по которому обнаружено статистически значимое уменьшение частоты делеционного генотипа в выборках шорцев и метисов по сравнению с европеоидами.

3. Показаны этноспецифические взаимосвязи «предрасполагающих» генотипов с высокими уровнями отдельных типов хромосомных аберраций: у шорцев - GSTT1 0/0; у европеоидов - GSTM1 0/0, CYP1A2 *1А*1А; у метисов -генотип Val/Val гена GSTP1.

4. Выявлены межэтнические различия комбинаций генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, взаимосвязанных с высоким уровнем хромосомных нарушений у воспитанников школы-интерната г. Таштагола Кемеровской области.

Список публикаций по теме диссертации

1. Ахматьянова В.Р., Остапцева A.B., Шабалдин A.B., Глушков А.Н., Дружинин В.Г., Минина В.И., Савченко Я.А., Глушкова O.A., Ульянова М.В., Хрипко Ю.И., Филиппенко М.Л. Полиморфизм генов глутатлон-й-трансфераз М1 и TI (GSTMI и GSTFI) у коренного и пришлого населения Кемеровской области // Генетика. - 2008. - Т. 44, № 4. - С. 539-542.

2. Дружинин В.Г., Ахматьянова В.Р., Головина Т.А., Волков А.Н., Минина В.И., Ларионов A.B., Макеева Е.А. Чувствительность генома и особенность проявления генотоксических эффектов у детей-подростков, подвергающихся воздействию радона в учебных и жилых помещениях школы-интерната // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2009. - Т. 49, № 5. - С. 568-573.

3. Минина В.И., Дружинин В.Г., Глушков Л.Н., Головина Т.А., Апалько C.B., Волков А.Н., Ахматьянова В.Р., Лунина A.A., Ларионов A.B. Генотоксические эффекты комплексного воздействия радона и тяжелых металлов в зависимости от полиморфизма генов ферментов монооксигеназной системы // Экологическая генетика. - 2009. - Т. 7, № 3. - С. 53-60.

4. Дружинин В.Г., Минина В.И., Волков А.Н., Головина Т.А., Ахматьянова В.Р., Осипова H.H. Факторы модификации фонового уровня хромосомных аберраций в малых этнических группах // Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков (часть 1) «Медицинская генетика». - М., 2005. -С. 180.

5. Остапцева A.B., Ахматьянова В.Р., Минина В.И., Глушков А.Н. Полиморфизм гена СУР1А2 и функциональная активность рибосомных генов у телеутов Кемеровской области // Материалы Международной научной школы-конференции студентов и молодых ученых «Экология Южной Сибири и сопредельных территорий». - Абакан: Изд-во Хакасского госуниверситета им. Н.Ф. Катанова, 2005. - С. 136.

6. Дружинин В.Г., Ахматьянова В.Р., Головина Т.А., Макеева Е.А. Фоновый уровень хромосомных аберраций в лимфоцитах крови человека с учетом этнического фактора // Материалы докладов IX Всероссийского популяционного семинара «Особь и популяция - стратегии жизни». - Уфа, 2006. - С. 474—479.

7. Дружинин В.Г., Шабалдин A.B., Мальцеп A.B., Головина Т.А., Ахматьянова В.Р. Уровень мутаций хромосом в лимфоцитах периферической крови детей-подростков из Горной Шорни с учетом экологического и этнического факторов // Медицина в Кузбассе. - 2007. - № 2. - С. 24-28.

8. Ахматьянова В.Р., Остапцева A.B., Шабалдин A.B., Глушкова O.A., Макарченко О.С., Минина В.И., Савченко Я.А. Оценка полиморфизма генов GSTM1 и GSJTI у шорцен и русских Кемеровской области // Материалы II (XXXIV) Международной научно-практической конференщш / КемГУ. -Кемерово: ООО «ИНТ», 2007. - Вып. 8. - Т. 1. - С. 311-312.

9. Остапцева A.B., Ахматьянова В.Р., Шабалдин A.B., Дружинин В.Г., Глушков А.Н., Минина В.И. Полиморфизм GSTM1 у телеутов и шорцев Кемеровской области // Материалы I Всероссийской научно-практической конференции «Состояние окружающей среды и здоровье населения». - Курган, 2007. - С. 41-42.

10. Ахматьянова В.Р., Савченко. Я.А., Ковальская Т.Н., Ярунова E.H. Структурно-функциональные особенности генетического аппарата коренных жителей Сибири - шорцев // Материалы X Международной научной школы-

конференции студентов и молодых ученых «Экология Южной Сибири и сопредельных территорий». - Абакан: Изд-во Хакасского госуниверситета им. Н.Ф. Катанова, 2006. -Вып. 10. -Т. 2. - С. 104-105.

11. Дружинин В.Г., Мальцев А.В., Головина Т.А., Ахматьянова В.Р. Фоновый уровень хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови с учетом фактора малой этнической группы // Материалы И межрегиональной научно-практической конференции «Этносы развивающейся России: проблемы и перспективы». - Абакан, 2007. - С. 180-183.

12. Druzhinin V.G., Golovina Т.A., Ahmatianova V.R., Afanasiev В.В. Background Level of Chromosomal Aberrations in Pheripheral Blood Lymphocytes of the Person in a Small Ethnic Group // 5th International Conference on Environmental Mutagens in Human Populations, May 20-24, 2007. - Tekirova, Antalya, TURKEY. -P. 45-46.

13. Ахматьянова B.P., Остапцева A.B., Глушков A.H., Дружинин В.Г., Минина В.И., Савченко Я.А., Шабалдин А.В. Гены детоксикации ксенобиотиков у шорцев Кемеровской области // Материалы XII Всероссийской научно-пракги-ческой конференции. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2008. - Ч. I. - С. 147-150.

14. Дружинин В.Г., Алукер H.JL, Ахматьянова В.Р., Волков А.Н., Глушков А.Н. и др. Индивидуальная чувствительность генома и особенности проявления генотоксических эффектов у людей, длительно подвергающихся воздействию повышенных концентраций радона. Изучение возможных механизмов модификации эффектов // Тезисы докладов итоговой конференции по результатам выполнения мероприятий за 2008 год в рамках приоритетного направления «Живые системы» ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы». С. 124-126.

15. Druzhinin V.G., Golovina Т.А., Ahmatianova V.R., Minina V.I., Volkov A.N., Larionov A.V., Makeeva E.V. Genome sensitivity and genotoxic effects features in children-teenagers affected by radon radiation in living and educational environment // 6th Conference of the Pan African Environmental Mutagen Society (PAEMS 2008). November 2-5, 2008, Cape Town, South Africa. - P. 81.

16. Лунина A.A., Минина В.И., Дружинин Н.Г., Головина Т.А., Ахматьянова В.Р. Индивидуальная гснотоксическая чувствительность и полиморфизм генов глутатионсульфотрансфераз у детей-подростков, подвергающихся воздействию радона // Материалы Международной конференции «Биологические эффекты малых доз ионизирующей радиации и радиоактивное загрязнение окружающей среды» / Коми Научный центр УрО РАН. - Сыктывкар, 2009. - С. 75-77.

Подписано в печать 16.09.2010. Формат 60*84",6- Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Усл. псч. л. 1,2. Тираж 100 экз. Заказ № 283

Издательство «Кузбассвузиздат». 650000, г. Кемерово, пр. Советский, 60Б. Тел. 8 (3842) 58-29-34

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Ахматьянова, Венера Ринатовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Хромосомные аберрации в лимфоцитах крови как маркер генотоксического воздействия факторов окружающей среды. 1 о

1.1.1. Спонтанный уровень хромосомных аберраций в лимфоцитах крови человека.

1.1.2. Факторы, способные модифицировать спонтанный уровень хромосомных аберраций.

1.2 Особенности генотоксических эффектов у детей и подростков.

1.2.1. Исследование эффектов повышенного уровня естественного облучения в диапазоне малых доз.

1.3. Этнические особенности хромосомного мутагенеза у детей

1.4. Генетический полиморфизм системы биотрансформации ксенобиотиков.

1.4.1. Полиморфизм генов цитохрома Р

1.4.2. Полиморфизм генов глутатион-8-трансфераз.

1.4.3. Этнические особенности полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков.

1.5 Изучение взаимосвязи полиморфизма генов ферментов метаболизма ксенобиотиков и хромосомных аберраций в лимфоцитах крови человека.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследованных групп.

2.2. Определение состояния окружающей среды на территории проживания" обследованных детей.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Цитогенетический анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах крови человека.

2.3.2. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP1A2, GSTM1, GSTT1, GSTP1).

2.3.3. Методы математической обработки.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Характеристика состояния окружающей среды на территории проживания обследованных детей.

3.2. Уровень и спектр хромосомных аберраций в лимфоцитах крови детей и подростков школы-интерната г. Таштагола с учетом этнического фактора.

3.3. Сравнительная характеристика полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у детей и подростков школы-интерната г. Таштагола.

3.3.1. Определение частот полиморфных аллелей генов I фазы биотрансформации ксенобиотиков (С¥Р1А1, СУР1А2).

3.3.2. Определение частот полиморфных аллелей генов II фазы биотрансформации ксенобиотиков (СЭТМ1, ОБТТ1, ОБТР1).

3.4. Анализ взаимосвязей полиморфизмов генов I и II фазы системы биотрансформации ксенобиотиков с цитогенетическими нарушениями у детей и подростков школы-интерната г. Таштагола.

3.4.1. Особенности генотоксической чувствительности к факторам окружающей среды в зависимости от генотипов ферментов I фазы биотрансформации ксенобиотиков.

3.4.2. Особенности генотоксической чувствительности к факторам окружающей среды в зависимости от генотипов II фазы ферментов биотрансформации ксенобиотиков.

3.4.3. Особенности чувствительности к воздействию мутагенов среды в зависимости от комбинации генотипов ферментов I и

II фазы биотрансформации ксенобиотиков.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Хромосомные аберрации в лимфоцитах крови у представителей коренного и пришлого населения Кемеровской области в связи с полиморфизмом генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков"

Генетический мониторинг как инструмент для оценки степени реально существующего и прогнозируемого напряжения генетических систем в ответ на воздействие экологических факторов широко используется во всем мире. Цитогенетическое тестирование хромосомных аберраций (ХА) в лимфоцитах крови в качестве «бйомаркеров» эффекта играет в этой системе одну из ключевых ролей [WHO, 1993; Norppa et al., 2006; Liu et al., 2009]. Очевидно, что корректность описания результатов генетического мониторинга во многом определяется уровнем знаний о закономерностях спонтанного мутационного процесса в популяциях человека [Чеботарев, 2001]. Несмотря на более чем полувековую историю использования цитогенетических методов для изучения спонтанного хромосомного мутагенеза у человека, отдельные аспекты этой фундаментальной проблемы до настоящего времени остаются нерешенными либо изученными в недостаточной степени. В частности, открытым остается вопрос о вариабельности частоты ХА на популяционном уровне с учетом этнического фактора [Бочков и соавт., 1989]. Данный аспект освещен в литературе крайне мало и остается неясным из-за отсутствия унифицированных обследований [Чеботарев, 2001]. Вместе с тем, известно, что каждая популяция обладает собственным уровнем «генетического груза», который может определяться, в том числе эффективной численностью, уровнем инбридинга, особенностями миграционных процессов, климатогеографическими и экологическими параметрами территории проживания и т.п. Находясь в относительной изоляции, отдельные малые этнические группы способны накапливать с высокой частотой ряд мутаций, в том числе ответственных за формирование наследственных патологий, что теоретически может приводить к вымиранию популяций и целых этносов. В этой связи приобретает актуальность изучение межэтнических особенностей фонового уровня ХА в сочетании с оценкой генетического полиморфизма по отдельным ферментным системам, определяющим- особенности метаболизма ксенобиотиков и во многом обеспечивающим разнообразие индивидуальных реакций на действие мутагенов среды. К числу таких полиморфных систем относятся гены ферментов I и 1Г фазы биотрансформации ксенобиотиков: представители семейства цитохрома Р450 (СУР1А1, С¥Р1А2), глутатионовых-Э-трансфераз (ввТШ, 08ТТ1 и С8ТР1) [Ревазова и соавт., 2001; Баранов, 2003; 1Чогрра, 2004; Викторова и соавт., 2004; Сидорова И.В., 2005; Григорьева и соавт., 2007; Фрейдин, Гончарова, 2007; Хрунин, 2008].

Эколого-гигиенические проблемы Кемеровской области (Кузбасс -Кузнецкий угольный бассейн) имеют особенности: загрязнение среды отходами предприятий химического, углеперерабатывающего, металлургического профилей, нарушение радиоэкологического фона вследствие горных разработок и обогащения минерального сырья, нарушение условий использования и хранения ядохимикатов. При общей приемлемой радиационной ситуации на территории области, в частности, в районе Горной Шории (г. Таштагол), имеются локальные потенциально опасные по радиационному загрязнению участки (золо- и шлакоотвалы, хранилища отходов и др.) [Громов, 1995]. В результате многолетнего мониторинга ХА в лимфоцитах крови разных групп населения Кемеровской области на территории Кузбасса были локализованы отдельные районы, характеризующиеся неблагоприятной эколого-генетической- обстановкой [Дружинин и соавт., 2004]. В частности, стабильно высокие уровни ХА неоднократно выявлены в выборках детей, проживающих и обучающихся в школе-интернате г. Таштагола, расположенного в южной части Кузбасса — Горной Шории. Установлено, что наличие кластогенных эффектов* в лимфоцитах крови воспитанников школы-интерната обусловлено комплексным воздействием высоких уровней радона в воздухе жилых и учебных помещений, а также отдельных тяжелых металлов, присутствующих в образцах почв, отобранных в данном районе [Дружинин и соавт., 2010]'.

Цель работы: исследование этнических особенностей чувствительности генома к комплексному генотоксическому воздействию среды у детей -представителей коренного (шорцы) и пришлого (европеоиды) населения Кемеровской области методом учета хромосомных аберраций в связи с полиморфизмом генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков.

Задачи исследования:

2. Оценить генетический полиморфизм по локусам генов I и II фазы биотрансформации ксенобиотиков: СУР1А1 (А2455С), СУР1А1 (Т3801С), СУР1А2 (С 163А), 08ТМ1 (делеция), СБТП (делеция) и вБТР! (Т341С) у детей - представителей коренного и пришлого населения, проживающих в школе-интернате г. Таштагола Кемеровской области.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. Впервые исследован этнический фактор в качестве возможного модификатора уровня хромосомных аберраций у детей, находящихся в условиях интенсивного генотоксического воздействия факторов - среды (радон, тяжелые, металлы). Показано отсутствие значимых различий в частоте хромосомных аберраций между s группами коренного и пришлого населения Кемеровской области (шорцев и европеоидов). Впервые определены частоты аллелей и генотипов полиморфных* локусов-I и II фазы биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP1A2, GSTM1, GSTT1, GSTP1) у шорцев, европеоидов и метисов Кемеровской области. Выявлены этноспецифичные взаимосвязи высоких частот отдельных типов хромосомных аберраций с генотипами ферментов биотрансформации ксенобиотиков: у шорцев - GSTT1 0/0; у европеоидов -CYP1A2 *1А*1А, GSTM1 0/0; у метисов - GSTP1 Val/Val.

Практическая значимость. Изучение связи генетического полиморфизма с ответом на мутагенные воздействия факторов среды позволит формировать группы повышенного генетического риска возникновения экологозависимых заболеваний с учетом этнического фактора. Полученные результаты могут послужить основой для дальнейшего изучения индивидуального и популяционного генетического риска у представителей других этнических групп Кемеровской области.

Положения, выносимые на защиту:

1. Кластогенные эффекты комплексного воздействия сверхнормативных доз радона и тяжелых металлов выявляются в лимфоцитах крови детей и подростков не зависимо от их этнической принадлежности.

2. Распределение частот генотипов полиморфных локусов I и II фазы биотрансформации ксенобиотиков у детей — представителей коренного и пришлого населения Кемеровской области статистически значимо не различается по генам: CYP1A1, CYP1A2, GSTP1, GSTT1 и различается по гену GSTM1.

3. Полиморфизмы генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков оказывают влияние на формирование хромосомных аберраций как у представителей коренного, так и пришлого населения.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационного исследования получены в рамках выполнения НИР по грантам программы президиума РАН «Адаптация народов и- культур > к изменениям природной среды, социальным и техногенным трансформациям»; РФФИ, 07-04-96031-р:урала.; государственного контракта ФЦНТП № 02.512.11.2233. Результаты используются, в учебном процессе (спецкурс «Экологическая' генетика» и «Популяционная генетика») на кафедре генетики Кемеровского государственного университета. Разработано информационно-методическое письмо «Опасность возникновения хромосомных нарушений у школьников при наличии высокого содержания радона в зданиях общеобразовательных учреждений», утвержденное Департаментом охраны здоровья населения Кемеровской области и рекомендованное для использования в работе организаций в сфере социально-гигиенического мониторинга, здравоохранения, а также высшего профессионального образования.

Апробация работы. Основные положения и результаты научных исследований были доложены на XXXII конференции студентов и молодых ученых КемГУ (Кемерово, 2005); межвузовской молодежной конференции

Студенчество. Интеллект. Будущее» (Набережные Челны, 2005); XLIII международной научной студенческой конференции «Студент и научнотехнический прогресс» (Новосибирск, 2005); IX Всероссийском популяционном семинаре «Особь и популяция - стратегии жизни» (Уфа, 2006);

I Международной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых (Кемерово, 2006); межрегиональной научно-практической конференции «Этносы развивающейся России: проблемы и перспективы»

Абакан, 2006); 5th International Conference on Environmental Mutagens in Human

Populations (Antalya, 2007); XII Всероссийской научно-практической th конференции (Томск,'2008); 6 Conference of the Pan African Environmental Mutagen Society (Cape Town, 2008).

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Ахматьянова, Венера Ринатовна

101 выводы

3. Показаны этноспецифические взаимосвязи «предрасполагающих» генотипов с высокими уровнями отдельных типов хромосомных аберраций: у шорцев - GSTT1 0/0; у европеоидов - GSTM1 0/0, CYP1A2 *1А*1А\ у метисов -генотип Val/Val гена GSTP1.

102

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе у представителей трех этнических групп Кемеровской области впервые были изучены 6 полиморфизмов пяти основных генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и оценен уровень хромосомных повреждений в зависимости от исследуемых генотипов.

У детей-подростков школы-интерната г. Таштагола выявлены более высокие частоты хромосомных повреждений по сравнению с базовым контролем. Это может говорить о срыве адаптационных возможностей организма в условиях хронического воздействия радона, продуктов его распада и некоторых тяжелых металлов.

Показано отсутствие межэтнических различий по распределению частот аллелей и генотипов генов ферментов I и II фазы биотрансформации ксенобиотиков, за исключением локуса (75ТМ7, по которому выявлено статистически значимое уменьшение частоты делеционного генотипа в выборке шорцев и метисов по сравнению европеоидами. В целом, это вполне ожидаемые результаты, поскольку, несмотря на то, что шорцы принадлежат к уральскому типу монголоидной расы, филогенетический анализ демонстрирует генетическую связь между жителями Кемеровской области (шорцами, европеоидами и метисами). Это объясняется многовековыми этнокультурными связями и взаимопроникновением территориально близких этнических компонентов, то есть эффектом метисации. Однако, учитывая достаточно небольшие выборки европеоидов и метисов в данном исследовании, можно предположить, что при увеличении численности сопоставляемых выборок частоты генотипов, полученные в данном исследовании, могут измениться.

Цитогенетическое исследование и анализ взаимосвязей «протективных» и «предрасполагающих» генотипов с разными типами хромосомных повреждений выявил существенные межэтнические различия. Показано, что сочетание определенных аллельных вариантов нескольких генов может оказывать защитное действие от вредных факторов и ослабить их повреждающее влияние.

Результаты данной работы могут быть положены в основу выделения генетических факторов риска предрасположенности к многофакторным заболеваниям, обусловленным воздействием внешней среды.

Дальнейшее проведение исследований в обсуждаемом направлении поможет более полно понять причины возникновения экологически обусловленных заболеваний у индивидуумов определенной популяции и механизмы адаптации к факторам окружающей среды представителей разных этнических групп, а также подобрать методы профилактики для предотвращения ряда специфических заболеваний.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Ахматьянова, Венера Ринатовна, Уфа

1. Абдеев P.M., Пирузян А.Д., Саркисова М.К. Генетический полиморфизм и этнические аспекты фармакогенетики // Медицинская генетика. 2006. - Т. 5, № 6. - С. 11-15.

2. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях: учеб. пособие. — изд. 3-е, перераб. и доп. М.: ИКЦ «Академкнига», 2003. - 431 с.

3. Ахмадишина JI.3., Корытина Г.Ф., Кочетова О.В. и др. Полиморфизм генов семейства цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1) и риск развития профессионального хронического бронхита // Медицинская генетика. - 2007. -Т. 6, №7 (61).-С. 32-37.

4. Ахмадишина JI.3., Корытина Г.Ф., Кочетова О.В. и др. Профессиональный хронический бронхит: роль полиморфных вариантов генов ферментов-антиоксидантов в формировании предрасположенности к заболеванию // Пульмонология. 2008. - № 2. - С. 68 - 72.

5. Балева JI.C., Лаврентьева Е.Б., Соха Л.Г. Инвалидность и медицинская реабилитация детей, подвергшихся экзогенному воздействию малых доз радиации // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. - №2. -С. 50-55.

6. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. Л.: Медицина, 1990. -240 с.

7. Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Швед Н.Ю. и др. Генетические факторы предрасположенности и терапии эндометриоза // Генетика. — 1999. Т. 35, № 2.- С. 243-248.

8. Баранов B.C., Баранова В.Е., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» (введение в предиктивную медицину).- СПб.: Интермедика, 2000. 272 с.

9. Баранов B.C. Экологическая генетика и предиктивная медицина // Экологическая генетика. 2003. - № 1. - С. 22-29.

10. Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Баранова Е.В. Геномика и фармакогенетика в профилактике и лечении некоторых распространенных заболеваний у детей // Вопросы современной педиатрии. 2004. - Т. 3, № 6. — С. 57-61.

11. Баранов B.C., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека: Научно-практические аспекты / Баранов B.C., Кузнецова Т.В. СПб: Издательство Н-Л, 2007. - 640 с.

12. Бебешко В.Г., Базыка Д.А., Логановский К.Н. Биологические маркеры ионизирующих излучений // Украинский медицинский журнал. 2004. -№ 1 (39).-С. 85-103.

13. Бочков Н.П., Кулешов Н.П. Зависимость интенсивности химического мутагенеза в клетках человека от возраста и пола // Генетика. 1971. - Т. 7, № 3. - С. 132-138.

14. Бочков Н.П. Хромосомы и облучение. М.: Наука. - 1971. - 154 с.

15. Бочков Н.П., Шрам Р.Я., Кулешов Н.П., Журков B.C. Система оценки химических веществ на мутагенность для человека: общие принципы, методические рекомендации и практические разработки // Генетика. 1975. -Т. 11, № 10.-С. 156-169.

16. Бочков Н.П., Кулешов Н.П., Журков B.C. Генетические последствия загрязнения окружающей среды. -М.: Наука, 1977. 198 с.

17. Бочков Н.П. Генетика человека (наследственность и патология). -М.: Медицина, 1978. 377 с.

18. Бочков Н.П., Чеботарев А.Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды. М.: Медицина, 1989. - 272 с.

19. Бочков Н.П., Катосова Л.Д. Генетическеий мониторинг популяций человека при реальных химических и радиационных нагрузках // Вестн. РАМН. 1992.-№4.-С. 10-14.

20. Бочков Н.П. Аналитический обзор цитогенетических исследований после Чернобыльской аварии // Вестник РАМН. 1993. - № 6. - С. 51-56.

21. Бочков Н.П. Анализ типов аберрантных клеток необходимый элемент биологической индикации облучения // Медицинская радиология. — 1993.-№2.-С. 32-35.

22. Бочков Н.П., Чеботарев А.Н., Катосова Л.Д., Платонова В.И. База данных для анализа количественных характеристик частоты хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов периферической крови человека // Генетика. -2001.-Т. 37, №4.-С. 549-557.

23. Брагина Е.Ю., Гусарева Е.С., Фрейдин М.Б. Генетика человека и патология: сборник научных трудов / Под ред. В.П. Пузырева. Томск: «Печатная мануфактура», 2002. - Вып. 6. - 358 с.

24. Брагина Е.Ю., Фрейдин М.Б., Тен И.А., Огородова Л.М. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков GSTT1, GSTMI, CYP2E1 и CYP2C19 у больных атопической бронхиальной астмой // Бюллетень СО РАМН.- 2005. -№3 (117). -С. 121-125.

25. Вахитова Ю.В, Султанаева З.М., Викторова Т.В. и др. Анализ полиморфизма гена глутатион S-трансферазы М1 в популяциях Волго-Уральского региона // Генетика. 2001. - Т. 37, № 2. - С. 268-270.

26. Викторова Т.В., Макарова О.В., Корытина Г.Ф. и др. Полиморфизм генов трансформации ксенобиотиков у рабочих нефтехимических производств // Медицинская генетика. 2004. - Т. 3, № 6. - С. 275-279.

27. Воробцова И.Е. Соматические и генетические последствия действия радиации: (сравнительный аспект) // Радиационная биология. Радиоэкология. -1991.-Т. 31, №4.-С. 568-570.

28. Воробцова И.Е., Михельсон В.М., Воробьева М.В. Результаты цитогенетического обследования ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС, проведенного в разные годы // Радиационная биология и радиоэкология. 1994. -Т. 34, №6.-С. 798-803.

29. Воробцова И.Е., Такер Дж. Д., Тимофеева Н.М. и др. Влияние возраста и облучения на частоту транслокаций и дицентриков, определяемых методом FISH, в лимфоцитах человека // Радиационная биология. Радиоэкология. 2000. - Т. 40, № 2. - С. 142-148.

30. Генетический паспорт основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. B.C. Баранова. - СПб.: Изд-во H-JT, 2009. - 528 с.

31. Геномика медицине / Под ред. Иванова В.И. и Киселева Л.Л. — М.: ИКЦ «Академкнига». - 2005. - 392 с.

32. Гигиенические требования по ограничению облучения населения за счет природных источников ионизирующего излучения // Санитарные правила. М.: Минздрав России, 2003. - 36 с.

33. Гичев Ю.П. Загрязнение окружающей среды и экологическая обусловленность патологии человека: Аналит. обзор / ГПНТБ СО РАН. — Новосибирск, 2003. Вып. 68. - 138 с.

34. Глотов О.С., Баранов B.C. Генетический полиморфизм и старение // Успехи геронтологии. — 2007. Т. 20, № 2. - С. 35-55.

35. Гончарова И.А., Брагина Е.Ю. Генетика человека и патология: Сборник научных трудов / Под ред. В.П. Пузырева. Томск: «Печатная мануфактура», 2002. - Вып. 6. — 358 с.

36. Гончарова И.А., Фрейдин М.Б., Тахауов P.M., Карпов А.Б. Молекулярно-генетические подходы, применяемые для оценки воздействия радиации на геном, и индивидуальная радиочувствительность человека // Сибирский медицинский журнал. — 2003. № 5. - С. 78-83.

37. Григорьева С.А., Никитина В.А., Ревазова Ю.А. Связь аллельных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков с цитогенетическим ответом на действие мутагена // Гигиена и санитария. 2007. — № 5. — С. 62-63.

38. Гуляева Л.Ф., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе: Аналитический обзор / Ин-т молекуляр. биологии и биофизики СО РАМН. Серия «Экология». — Новосибирск, 2000. Вып. 57. — 85 с.

39. Дружинин В.Г., Лифанов А.Ю., Головина Т.А. Цитогенетические эффекты у детей-подростков из разных районов Кемеровской области // Генетика. 1995. - Т. 31, № 7. - С. 983-987.

40. Дружинин1 В.Г. Хромосомные нарушения у населения крупного промышленного региона: пространственно-временной цитогенетический мониторинг: автореф. дисс. . д-ра. биол. наук. -М., 2003. -44 с.

41. Дружинин В.Г. Количественные характеристики частоты хромосомных аберраций в группе жителей крупного промышленного региона Западной Сибири //Генетика. 2003. - Т. 39, № 10. - С. 1373-1380.

42. Дружинин В.Г., Мокрушина Н.В., Волков А.Н. и др. Региональный подход к мониторингу хромосомных аберраций в популяциях человека с использованием метода картографирования генотоксических эффектов // Медицинская генетика 2004. - № 8. - С. 363-369.

43. Дружинин В.Г., Минина В.И., Волков А.Н. и др. Факторы модификации фонового уровня хромосомных аберраций в малых этнических группах / Тез. докл. V съезда российского общества медицинских генетиков // Медицинская генетика. 2005. - № 4. - С. 180.

44. Дружинин В.Г., Алукер Н.Л., Ахальцева Л.В. и др. Оценка токсико-гентического риска у детей Горной Шории // Гигиена и санитария. 2010. -№ 3. - С. 12-18.

45. Дубинин Н.П. Некоторые проблемы современной генетики. М.:1. Наука, 1994.-224 с.

46. Дужак Т.Г., Гуткина Н.И., Митрофанов Д.В<. и др. Изучение полиморфизма генов СУР 1 Al и CYP2D6 в популяции тундровых ненцев и европеоидов Западной Сибири//Генетика. 1998. -Т.34, №11.- С. 1555-1558.

47. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены. Скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. — М.: Медицина, 1998. — 327 с.

48. Дыбская Е.Б. Хромосомные нарушения у детей Ровенской области Украины через 13 лет после Чернобыльской аварии // Проблемы радиационной генетики на рубеже веков. М.: Издательство Российского университета дружбы народов, 2000. - 268 с.

49. Дюсембаева Н.К., Кулкыбаев Г.А., Намазбаева З.И. и др. Генетический статус населения, проживающего в условиях загрязнения почв тяжелыми металлами // Медицина труда и промышленная экология. — 2004. -№ 11.-С. 41-44.

50. Засухина Г.Д., Кузьмина Н.С. и др. Генетический полиморфизм в защите клеток человека от мутагенов. В кн.: Молекулярный полиморфизм человека. М.: РУДН, 2007. - С. 583-599.

51. Захаров А.Ф., Бенюш В.А., Кулешов Н.П., Барановская Л.И. Хромосомы человека. М.: Медицина, 1982. - С. 195-197.

52. Ибрагимова А.И. Клинические данные о генотоксическом действии ионизирующей радиации // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. -2003.-№ 6.-С. 51-55.

53. Иванова Ф.Г. Перспектива развития химиотерапии с изучениемэтнического и индивидуального полиморфизма системы цитохромов Р-450 в Республике Саха (Якутия) // Современная онкология. 2003. - Т.5, №2. - С. 69.

54. Иващенко Т.Э., Сиделева О.Г., Петрова М.А. и др. Генетические факторы, предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. — 2001. — Т. 37, № 1.-С. 107-111.

55. Ильинских H.H., Медведев М.А., Бессуднова С.С., Ильинских И.Н. Мутагенез при различных функциональных состояниях организма. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1990. - 228 с.

56. Исаева Р.Б. Особенности сочетанной хронической патологии у детей в экологически неблагополучных регионах приаралья: автореф. дисс. . д-ра. мед. наук. Москва, 2007. - 47 с.

57. Казначеева Л.Ф., Вавилин В.А., Ляпунова A.A. и др. Полиморфизм ферментов биотрансформации ксенобиотиков у детей с атопическим дерматитом // Аллергология. 2002. - № 4. — С. 15-17.

58. Корытина Г.Ф., Янбаева Д.Г., Бабенкова Л.И., Викторова Т.В. Ассоциация полиморфных вариантов в генах биотрансформации ксенобиотиков с тяжестью легочной патологии у больных муковисцидозом // Медицинская генетика. 2003. - № 5. - С. 227-232.

59. Кочетова О.В., Викторова Т.В. Генетические факторы предрасположенности к профессиональной патологии у рабочихнефтехимических производств // Медицинская генетика. 2007. - Т. 6, № 1 (55).-С. 36-42.

60. Кочетова О.В., Корытина Г.Ф., Ахмадишина JI.3., Исхакова Г.М., Викторова Т.В. Анализ полиморфизма гена цитохрома Р450 1А1 (CYP1A1) в этнических группах республики Башкортостан // Генетика. — 2008. — Т. 44, № 12.-С. 1677-1683.

61. Крисюк Э.М. Радиационный фон помещений. М.: Энергоатомиздат, 1989. -257 с.

62. Кузнецова O.A., Якупова Э.В., Теппоне C.JT. и др. Полиморфизм генов глутатион S-трансфераз классов GSTM1, GSTT1 и GSTP1 у детей с острым лимфобластным лейкозом // Медицинская генетика. 2006. - № 1 (43). -С. 36-41.

63. Кузьмина Н.С. Изучение геномной нестабильности у детей, проживающих на территориях с радионуклиидными загрязнениями: автореф. дисс. . канд. мед. наук. Москва, 2003. - 18 с.

64. Кулинский В.Н., Колесниченко JI.C. Биологическая роль глутатиона // Успехи современной биологии. 1990. - Т. 110, № 1. — С. 20-33.

65. Кулешов Н.П., Шрам Р. Генетический мониторинг популяций человека в связи с загрязнением окружающей среды / Перспективы медицинской генетики / Под. ред. Н.П.Бочкова. -М., 1982. С. 123-161.

66. Куролап С.А. Геоэкологические аспекты мониторинга здоровья населения промышленных городов // Соросовский образовательный журнал. -1998.-№6.-С. 21-28.

67. Лазюк Г.И., Бедельбаева К.А., Фомина Ж.А. Цитогенетические эффекты дополнительного радиационного воздействия малых доз ионизирующего излучения // Здравоохранение Белоруссии 1990. - № 6. -С. 38-41.

68. Лазюк Г.И., Фомина Ж.Н. Цитогенетические эффекты в соматических клетках детей, проживающих на загрязненных радионуклидами территориях //

69. Материалы.«научных, исследований: 1991-1994 гг. /. Под ред. Т.А. Лейко. -: Минск: НИИ РМ' РБ, 1-11 ill «Эндоэкологический центр», 1995. С. 40-44.

70. Лакин Г.Ф: Биометрия.—'Mi: Высшая школа, 1990*. — 352 с.

71. Лебедева Т.В. Особенности? цитогенетическош и фенотипического статуса; детей и подростков из различных регионов Беларуси // Экологическая антропололия: Ежегодник. Минск, 2002. - G. 217-220.;

72. Лебедева Т.В., Мельнов С.Б. Молекулярно-генетический статус детей и подростков, проживающих в условиях повышенного мутагенного давления // Медицинская панорама. 2004. - Т. 38, № 3. - С. 50-52.

73. Лебедева Т.В. Особенности цитогенетического и молекулярно-генетического статуса детей и подростков, проживающих на радиоактивно загрязненных территориях Белоруссии: дисс. . канд. биол. наук. Минск, 2006.- 161 с.

74. Любимова Н.Е., Воробцова И.Е. Влияние возраста и низкодозового облучения на частоту хромосомных аберраций в лимфоцитах человека // Радиационная биология. Радиоэкология. 2007. - Т. 47, № 1. - С. 80-85.

75. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Макарова С.И. и др. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа // Вестник РАМН. 2000. - № 12. - С. 36-41.

76. Мадонова Ю.Б., Трофимов В.А. Хромосомные нарушения, индуцированные солями тяжелых металлов in vitro у населения, проживающего на территориях с повышенной радиационной нагрузкой // Успехи современного ествествознания. — 2006. — № 12. — С. 58-59.

77. Макарова О.В. Полиморфизм генов ферментов биотрансформацииксенобиотиков у рабочих нефтехимических производств: автореф. дисс. . канд. биол. наук. Уфа, 2004. - 22 с.

78. Мельнов С.Б., Малиновская Ю.В. Молекулярно-генетические механизмы формирования геномной нестабильности при низкодозовых воздействиях у человека // Молекулярная и прикладная генетика. — 2008. — Т. 7. -С. 148-156.

79. Мансурова Г.Н., Иванина П.В., Литвяков Н.В. и др. Хромосомные аберрации и полиморфизм генов эксцизионной репарации у работников СХК с онкологическими заболеваниями // Сибирский онкологический журнал. — 2008. № 1.- С. 84-85.

80. Методические указания по определению тяжелых металлов в кормах, растениях и их подвижных соединений в почвах. М.: ЦИНАО, 1993. — 40 с.

81. Минина В.И., Дружинин В.Г., Глушков А.Н. и др. Количественные характеристики частоты хромосомных аберраций у жителей районов с различным уровнем онкологической заболеваемости // Генетика. 2009. — Т. 45, № 2. - С. 239-246.

82. Мишин В.М., Ляхович В.В. Множественные формы цитохрома Р450. Новосибирск: Наука, 1985.- 180 с.

83. Михайлова Е.В. Здоровье детей школьного возраста на территориях с различным уровнем загрязнений атмосферного воздуха // Здравоохранение РФ. 2006. - № 6. - С. 22-27.

84. Михайлова Г.Ф. Анализ результатов цитогенетических исследований населения, проживающего на радиоактивно-загрязненных территориях после Чернобыльской аварии: автореф. дисс. . д-ра. биол. наук. — Обнинск, 2007. 32 с.

85. Михайлуц А.П., Зайцев В.И., Иванов C.B., Зубицкий Б.Д. Эколого- гигиенические проблемы городов с развитой химической промышленностью. -Новосибирск: ЦЭРИС, 1997. 191 с.

86. Моисеев A.A., Хрунин A.B., Павлюшина Е.М. и др. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз и результаты химиотерапии рака яичников // Вестн. РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. 2008. - Т. 19, № 1. - С. 59-63.

87. Назаренко С.А., Попова H.A., Назаренко Л.П. и др. Ядерно-химическое производство и генетическое здоровье. Томск: Печатная мануфактура, 2004.

88. Чернобыльская катастрофа. Историография событий, социально-экономические, геохимические и медико-биологические последствия / Под ред. Барьяхтара В.Г. Киев: Наукова думка, 1996.

89. Нормы радиационной безопасности (НРБ-99/2009). М.: Минздрав России, 2009.

90. Огородова Л.М., Федорова О.С., Брагина Е.Ю. и др. Генетические маркеры бронхиальной астмы у детей, больных атопическим дерматитом // Пульмонология. 2007. - № 4. - С. 37-40.

91. Орадовская И.В., Хахалин Л.Н. Оценка иммунного статуса и его коррекция при различных патологических состояниях.-Ташкент, 1988.-С.83-88.

92. Осипова Л.П., Посух О.Л., Пономарева A.B. и др. Медико-генетические исследования популяции тундровых ненцев и оценка радиационной ситуации в регионе их проживания // Сибирский экологический журнал. 2000. - Т. 7, № 1 - С. 61-65.

93. Остапцева A.B. Особенности иммуногенетической структуры популяции телеутов Кемеровской области: автореф. дисс. . канд. биол. наук. -Новосибирск, 2008. 22 с.

94. Петров Р.В., Хаитов Р.И., Пинегин Б.В., Орадовская И.В. Оценкаиммунного статуса человека при массовых иммунологическихобследованиях. Методические рекомендации // Иммунология. 1992. — № 6. -С. 51-62.

95. Пилинская М.А., Дыбский С.С. Частота хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови детей, проживающих в районах с различной радиоэкологической обстановкой // Цитология и генетика. — 1992. — Т. 26, №2.-С. 11-17.

96. Пилинская М.А., Шеметун A.M., Дыбский С.С. и др. Выявление мультиаберрантных лимфоцитов при цитогенетическом обследовании различных групп людей, контактирующих с мутагенными факторами // Цитология и генетика. 1994. - Т. 28, № 1. - С. 28-32.

97. Пирузян JI.A., Суханов В.А., Саприн А.Н. Прогностический фактор риска развития патологических процессов, основанный на полиморфизме ферментов метаболизма ксенобиотиков // Физиология человека. 2000 - Т.26, №2.-С. 115-123.

98. Пирузян Л.А. Метаболический паспорт человека основа новой, стратегии в фармакологии // Вестник РАН. - 2004. - Т. 74, № 7. - С. 610-618.

99. Полоников A.B. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям: автореф. дисс. . докт. мед наук. — Москва, 2006. 48 с.

100. Пономарева A.B. Цитогенетическое исследование популяций коренного и пришлого населения Ямало-Ненецкого АО в контексте мониторинга Экологической обстановки: автореф. дисс. . канд. биол. наук. -Новосибирск, 2004. 16 с.

101. Попова С.Н., Сломинский П.А., Галушкин С.Н. Полиморфизм глутатион-Б-трансфераз Ml и М2 в ряде популяций России // Генетика. 2002. -Т. 38, №2.-С. 281-284.

102. Попова H.A., Назаренко Л.П., Назаренко* С.А. Мультиаберрантные клетки при внутреннем облучении источниками плотно-ионизирующего излучения // Генетика. 2004. - Т. 40, № 12. - С. 1709-1713.

103. Райе Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций. — Новосибирск, 2003. — 203 с.

104. Ревазова Ю.А., Журков B.C., Жученко H.A. и др. Диоксины в окружающей среде г. Чапаевска и их влияние на здоровье населения. Диоксины и медикогенетические показатели здоровья населения // Гигиена и санитария. — 2001.-№6.-С. 11-16.

105. Ревазова Ю.А., Хрипач Л.В., Сидорова И.Е. и др. Комплексный подход в оценке нестабильности генома человека // Вестник Российской АМН. -2006.-№4.-С. 36-41.

106. Сальникова Л.Е., Фомин Д.К., Елисова Т.В. и др. Изучение связи цитогенетических и эпидемиологических показателей с генотипами у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС // Радиационная биология. Радиоэкология. 2008. - Т.48, № 3. - С. 303-312.

107. Севанькаев А.В-. Радиочувствительность хромосом лимфоцитов человека в митотическом цикле. М.: Энергоатомиздат, 1987. - 160 с.

108. Севанькаев' A.B., Жлоба A.A., Потетия О.И. Результаты цитогенетического обследования детей и подростков, проживающих в загрязненных радионуклидами районах Брянской области // Радиационная биология. Радиоэкология. 1995. - Т. 35. - Вып. 5. - С. 596-611.

109. Сетко А.Г. Методические основы гигиенической оценки факторов, формирующих здоровье детского населения, проживающего на урбанизированной и сельской территориях: автореф. дисс. . д-ра. мед. наук. -Оренбург, 2008.-40 с.

110. Седов K.P., Манчук В.Г. Экологическая обусловленность состояния здоровья малочисленных народностей Севера // Вестник РАМН. 1994. - № 7. -С. 12-15.

111. Сибиряк C.B., Вахитов В.А., Курчатова H.H. Цитохром Р 450 и иммунная система: факты, гипотезы, перспективы. Уфа: Гилем, 2003. - 211 с.

112. Сидорова И.Е, Ревазова Ю.А., Сафронов В.В. Изучение генетического полиморфизма и цитогенетических нарушений у лиц, имевших контакт с токсичными химическими соединениями // Гигиена и санитария. — 2004.-№6.-С. 59-62.

113. Сидорова И.Е. • Гигиеническое значение генетического полиморфизма систем биотрансформации высокотоксических веществ у человека: автореф. дисс. . канд. биол. наук. — Москва, 2005. 23 с.

114. Слозина Н.М., Неронова Е.Г. Генетические последствия чрезвычайных ситуаций (обзор) // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. — 2007. — № 1.-С. 31-39.

115. Ставровская A.A. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток // Биохимия. 2000. — Т. 65, № 1.-С. 112-126.

116. Сусков И.И., Сазонова JI.A. Мутагенные эффекты химических соединений у человека // Успехи современной генетики. 1983. - № 11. - С. 93132.

117. Сусков И.И., Кузьмина Н.С. Проблема индуцированной геномной нестабильности в детском организме в условиях длительного воздействия малых доз радиации // Радиационная биологии. Радиоэкология. 2001. - Т. 41, № 5. с. 606-614.

118. Тапхаева А.Э. Радиационное воздействие на здоровье населения осинского района Иркутской области // Вестник Бурятского госуниверситета. -2009.-№4.-С. 57-60.

119. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Иызырев В:Г1. Полиморфизм генов глутатионтрансфераз.0! и (GSTT1 и GSTM1) у больных атопической бронхиальной астмой в Западно-Сибирском5 регионе // Молекулярная биология. 2002. - Т. 36, № 4. - С. 630-634.

120. Хандогина Е.К. Изучение генетического контроля радиочувствительности // Генетика. 2010. - Т. 46, № 3. - С. 293-301.

121. Хрунин A.B., Хохрин Д.В., Лимборская С.А. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз в популяциях русского населения европейской части России // Генетика. 2008. - Т. 44, № 10. - С. 1429-1434.

122. Худолей В.В., Мизгирев И.В. Экологически опасные факторы. -СПб: РАННЦ, 1996.-с. 186.

123. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. СПб.: НИИ Химии СпбГУ, 1999. - 419 с.

124. Хузина А.Х. Анализ генов предрасположенности к аллергическому риниту в Республике Башкортостан: автореф. дисс. . канд. биол. наук. Уфа, 2008. - 23 с.

125. Цепенко В.В. Динамика цитогенетических нарушений у детей и подростков, проживающих, на загрязненных радионуклидами территориях после аварии на Чернобыльской АЭС: .автореф. дисс. . канд. биол. наук. — Обнинск, 2004.-21 с.

126. Чакова H.H., Михаленко Е.П., Полонецкая С.Н. и др. Полиморфизм GST-генов и цитогенетические изменения в ткани легкого больных раком легкого // Цитология и генетика. 2009. - Т. 43, № 1.-е. 48-53.

127. Чеботарев А.Н., Бочков Н.П., Катосова Л.Д., Платонова В.И. Временные колебания спонтанного уровня хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов периферической крови человека // Генетика. 2001. - Т. 37, № 6. -С. 848-853.

128. Чеботарев А.Н. Закономерности хромосомной изменчивости соматических клеток человека // Вестник РАМН. 2001. - № 10. - С. 64-69.

129. Шадрина М.И., Кондратьева H.A., Сломинский П.А. и др. Полиморфные маркеры генов глютатион-8-трансфераз М1 и Т1 и болезнь двигательного нейрона у пациентов из Москвы // Генетика. 2002. - Т. 38, № 11.-С. 1566-1568.

130. Шилова О.Ю., Уразова Л.Н., Гервас П.А. и др. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков: взаимосвязь с риском развития рака гортани // Сибирский онкологический журнал. — 2008. №2(26). - С.62-65.

131. Шушкевич Н.И. Цитогенетическая нестабильность при продолжительном воздействии свинца на организм рабочих свинцового производства // Медицина труда и промышленная экология. 2007. — № 8. — С. 10-14.

132. Янбаева Д.Г. Ассоциация полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, протеолиза-антипротеолиза и цитокинов с хронической обструктивной болезнью легких: автореф. дисс. .канд. биол. наук. Уфа, 2004. - 22 с.

133. Ярилин А. А. Радиация и иммунитет. Вмешательство ионизирующих излучений в ключевые иммунные процессы // Радиационная биология. Радиоэкология. 1999. - Т. 39, № 1. - С. 181-189.

134. Яковлева И.Н., Сусков И.И., Балева Л.С., Шилин Д.Е., Поляков В.Г. Цитогенетические нарушения у лиц, подвергшихся воздействию радиойода в детском возрасте в результате аварии на Чернобыльчской АЭС // Детская онкология. 2005. - № 3. - С. 46-55.

135. Ada А.О., Sezen S.H., Iscan М. Polymorphism of cytochrome P450 1A1, glutathione-S-transferases Ml and T1 in a Turkish population // Toxicol. Lett. 2004. - Vol. 151 (1).-P. 311-315.

136. Ahuja Y.R., Obe G. Are rogue cells an indicator of cancer risk due to the action of bacterial restriction endonucleases? // Mutat. Res. 1994. - Vol. 310 (1). -P. 103-112.

137. Alexanin S.S., Slozina N.M., Neronova E.G., Makarova N.V. Chromosomal aberrations and sickness rates in Chernobyl clean-up workers in the years following the accident // Health Phys. 2010. - Vol. 98 (2). - P. 258-260.

138. Asim M., Khan, L.A., Husain, S.A. et al. Genetic polymorphism of glutathione S transferases Ml and T1 in Indian patients with hepatocellular carcinoma // Dis. Markers. 2010. - Vol. 28 (6). - P. 369-376.

139. Autrup H. Genetic polymorphism in human, xenobiotica metabolizing enzymes as susceptibility factors in toxic response // Mutat. Res. 20001 - Vol. 464 (1).-P. 65-76.

140. Awasthi S., SrivastovaS.K., Ahmad F. et al. Interaction of glutathione S-transferase-pi with ethacrynic acid its glutathionic conjugate // Biochim. Biophys. Acta.- 1993.-Vol. 1164.-P. 173-178.

141. Barale R., Gemignani F., Morizzo C. et al. Cytogenetic damage in lymphocytes of healthy and thyroid tumor affected children from the Gomel region (Belarus) // Mutat. Res. 1998. - Vol. 405. - P. 89-95.

142. Baranov V.S., Ivashenko T., Bakay B. et al. Proportion of GSTM1 0/0 genotype in some Slavic populations and its correlation with cystic fibrosis and other multifactorial diseases // Hum. Genet. 1996. - Vol. 97 (4). - P. 516-520.

143. Baranova H., Perriot J., Albuisson E. et al. Peculiarities of the GSTM1 0/0 genotype in French heavy smokers with varions types of chronic bronchitis // Hum. Genet. 1997. - Vol. 99 (6). - P. 822-826.

144. Baranova H., Bothorishvilli R., Canis M. et al. Glutathione-S-transferase Ml gene polymorphism and susceptibility to endometriosis in a French population // Mol. Hum. Reprod. 1997. - Vol. 3 (9). - P. 775-780.

145. Bared A., Ouyang X., Angeli S. et al. Antioxidant enzymes, presbycusis, and ethnic variability // Otolaryngol Head Neck Surg. 2010. - Vol. 143 (2). - P. 263-268.

146. Bauchinger M., Braselmann H., Kulka U. et al. Quantification of FISH-painted chromosome aberrations after domestic radon exposure // Int. J.Radiat. Biol. 1996. - Vol. 70 (6). - P. 657-663.

147. Benson A.M., Cha- Y.-N., Bucding E. et al. Elevation of extrahepatic glutathione S-transferase and epoxide hydratase activities by 2 (3)-tert-butyl-4-hydroxyanizol // Cancer Res. 1979. - Vol. 37. - P. 2971-2977.

148. Bernardini S., Hirvonen A., Pelin K., Norppa H. Induction, of sister chromatid exchange by l,2-epoxy-3-butene in cultured human lymphocytes: influence of GSTT1 genotype // Carcinogenesis. 1998. - Vol. 19 (2). - P. 3,77-80.

149. Bilban M., Vaupoti J. Chromosome aberrations study of pupils in high radon level elementary school // Health Phys. 2001. - Vol. 80 (2). - P. 157-163.

150. Bilban M., Jakopin C.B. Incidence of cytogenetic damage in lead-zinc mine workers exposed to radon // Mutagenesis. 2005. - Vol. 20 (3). - P. 187-191.

151. Bolognesi C., Merlo F., Rabboni R. et al. Cytogenetic biomonitoring in traffic police workers: Micronucleus test in peripheral blood lymphocytes // Environ, and Mol. Mutagenes. 1997. - Vol. 30, № 4. - P. 396-402.

152. Bonassi S., Bolognesi C., Abbondandolo A. et. al. Influence of sex on cytogenetic end points: evidence from a large human sample and review of the literature // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1995. - Vol. 4 (6). - P. 671-679:.

153. Bridges B.A., Cole J., Arlett C.F. et al. Possible association between mutant frequency in peripheral lymphocytes and domestic radon concentrations // Lancet. 1991. - Vol. 337. - P. 1187-1189.

154. Brooks AL, Khan MA, Jostes RF, Cross FT. Metaphase chromosome aberrations as markers of radiation exposure and dose // J. Toxicol. Environ. Health. 1993. - Vol. 40. - P. 277-88.

155. Buckton K.E., Evans H.J. (Eds) Methods for the analysis of human chromosome aberrations // WHO Report. Geneva. — 1973.

156. Bukvic N., Gentile M., Susca F. et al. Sex chromosome loss, micronuclei, sister chromatid exchange and aging: a study 16 centenarians // Mut. Res. Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. 2001. - Vol. 498. -P. 159-167.

157. Butkiewiez D., Grzybowska E., Hemminki K. et al. Modulation of DNA adduct levels in human mononuclear white blood cells and granulocytes by CYP1A1,123 . , '

158. CYP2D6 and GSTM1 genetic polymorphisms // Mutat. Res. 1998. - 415 (1-2). -P. 97-108.

159. Cavusoglu K., Arica S.C., Bokesoy I., Kurtman C. Chromosomal aberrations induced by radiotherapy in lymphocytes from patients with lung cancer // J Environ Biol. 2009. - Vol. 30 (1). - P. 7-10.

160. Celi K.A., Akbas E. Evaluation of sister chromatid exchange and chromosomal aberration frequencies in peripheral blood lymphocytes of gasoline station attendants // Ecotoxicol. Environ. Saf. 2005. - Vol. 60 (1). - P. 106-112.

161. Cerna M., Spevaclcova V., Cejchanova M. Population-based biomonitoring in the Czech Republic the system and selected results // Sci. Total. Environ. - 1997.-Vol; 204, №3.-P. 263-270.

162. Chen Y., Jin C.Z., Zhang X.Q. et al. Seventeen-year follow-up study on chromosomal, aberrations in five victims accidentally exposed to several Gy of 60Co gamma-rays // Radiat EnvironBiophys. 2009. - Vol. 48 (1). - P. 57-65.

163. Cho H.J., Lee S.Y., Ki C.S., Kim J.W. GSTM1, GSTT1 and GSTP1 polymorphisms in the Korean Population // Journal of Korean medical science. — 2005.-Vol. 20.-P. 1089-1092.

164. Cohen B. Relationship between exposure to radon and various types of cancer // Health Phys. 1993. - Vol. 65, № 5. - P. 529-531.

165. Cole J., Green M.H., Bridges B.A. et al. Lack of evidence for an association between the frequency of mutants or translocations in circulatinglymphocytes and exposure to radon gas in the home 11 Radiat. Res. 1996. -Vol. 145(1).-P. 61-69.

166. Conforti-Froes N., el-Zein R., Abdel-Rahman S.Z. et al. Predisposing genes and increased chromosome aberrations in lung cancer cigarette smokers // Mutat. Res. 1997. - Vol. 379 (1). - P: 53-59.

167. Conney A.H. Induction of microsomal enzymes by foreign chemicals and carcinogenesis by polycyclic aromatic hydrocarbons // Cancer Res. 1982. -Vol. 42 (12).-P. 4875-4917.

168. Cosma G., Grofits F., Taioli E. et al. Relationship between genotype and function of the human CYP1A1 gene // J. Toxicob. Environ. Health. 1993. -Vol. 40.-P. 309-316.

169. Cote M.L., Kardia S.L.R., Wenzlaff A.S. et al. Combinations of glutathione S-transferase genotypes and risk of early-onset lung cancer in Caucasians and African Americans: a population-based study // Carcinogenesis. 2005. — Vol. 26, №4.-P. 811-819.

170. Cristiansen L., Bygum A., Jensen A. et al. Association between CYP1A2 polymorphism and susceptibility to porphyria cutanea tarda // Hum. Genet. 2000. -Vol. 107, №6.-P. 612-614.

171. Daly K. Molecular basis of polymorphic drug metabolism // J. Med. Genet. 1995.-Vol. 73.-P. 539-553.

172. De Long J.L., Chang T.M., Whang-Peng J. et al. The human liver glutathione S-transferase gene superfamily: expression and chromosome mapping of an Hb subunit cDNA // Nucleic. Acid Res. 1988. - Vol. 16. - P. 8541-8554.

173. Durante M, Bonassi S, George K, Cucinotta FA. Risk estimation based on chromosomal aberrations induced by radiation // Radiat Res. 2001. - P. 662-667.

174. Das P., Shaik A.P., Bammidi V.K. Meta-analysis study of glutathione-S-transferases (GSTM1, GSTP1, and GSTT1) gene polymorphisms and risk of acute myeloid leukemia//Leuk. Lymphoma. 2009. - Vol. 50 (8). - P. 1345-1351.

175. Egan K.M., Cai Q., Shu X.O. et al. Genetic polymorphisms in GSTM1, GSTP1 and GSTT1 and the risk for breast cancer: results from the Shanghai Breast

176. Cancer Study and meta-analysis // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. — 2004. — Vol. 13, №2.-P. 197-204.

177. Falck G.C., Hirvonen A., Scatpato R. et al. Micronuclei in blood lymphocytes and genetic polymorphism for GCTM1, GCTT1 an&NAT2 in pesticide-exposed greenhouse workers // Mutat. Res. 1999. - Vol. 441 (2). - P. 225-237.

178. Finkelstein M.M. Clinical measures, smokin, radon exposure, and risk of lung cancer in uraniun miners // Occup, and Environ. Med. 1996. - Vol. 53, № 10. -P. 697-702.

179. Forni A., Guanti G., Ferri G. et al. Cytogenetic studies in coke oven workers // Toxicology Letters. 1996. - Vol. 88. - P. 185-189.

180. Fucic A., Brunborg G., Lasan R. et al. Genomic damage in children accidentally exposed to ionizing radiation: a review of the literature // Mutat Res. — 2008. Vol. 658 (1-2). - P. 111-123.

181. Fujihara J., Yasuda T., Iida R. et al. Cytochrome P450 1A1, glutathione S-transferases Ml and T1 polymorphisms in Ovambos and Mongolians // Leg Med (Tokyo). 2009. - Vol. 11. - P. 408-410.

182. Garte S., Gaspari L., Alexandrie A.K. et al. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prevention.-2001.-Vol. 10(12).-P. 1239-1248.

183. Gonlugur U., Pinarbasi H., Gonlugur T.E., Silig Y. The Association between polymorphisms in glutatione S-transferase (GSTM1 and GSTT1) and lung cancer outcome // Cancer Invest. 2006. - Vol. 24 (5). - P. 497-501.

184. Gonzalez F.J. Molecular biology and regulation of phase I enzymes // Abstr of 5th European ISSX Meeting, Tours. 1993. - Vol. 3. - P. 139.

185. Gutenberg A., Gerdes J.S., Jung IC. et al. High chromosomal instability in brain-metastases of colorectal carcinoma // Cancer Genet Cytogenet. 2010. -Vol. 198 (1).-P: 47-51.

186. Hagmar L., Stromberg U., Bonassi S. et al. Impact of types of lymphocyte chromosomal' aberrations on human cancer risk: results from Nordic and Italian cohorts // Cancer Res. 2004. - Vol. 64 (6). - P. 2258-2263.

187. Hamza V.Z., Mohankumar M.N. Cytogenetic damage in human blood lymphocytes exposed in vitro to radon // Mutat Res. 2009. -Vol. 661 (1-2). - P. 1-9.

188. Hayes J.D, Pulford D.J. The glutatione S-transferase supergene family:regulation of GST and the contribution of the isoenzymes to cancer chemoprotection and drug resistance // Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol. 1995. - Vol. 30 (6). - P. 445-600.

189. Hellman B., Friis L., Vaghef H., Edling C. Alkaline single cell gel electrophoresis and human biomonitoring for genotoxicity: a study on subjects with residential exposure to radon // Mutat. Res. 1999. - Vol. 442 (2). - P. 121-132.

190. Hirvonen A., Saarikoski S.T., Linnainmaa K. et al. Glutathione S-transferase and N-acetyltransferase genotypes and asbestos-associated pulmonary disorders. // J. Natl. Cancer Inst. 1996. - Vol. 88 (24). - P. 1853-1856.

191. Hou L., Chatterjee N., Huang W.Y. et al. CYP1A1 Val462 and NQOl Serl87 polymorphisms, cigarette use, and risk for colorectal adenoma // Carcinogenesis. 2005. - Vol. 26. - P. 1122-1128.

192. Hu X., Xia H., Srivastava S.K. et al. Activity of four allelic forms of glutathione S-transferase hGSTPl-1 for diol epoxides of polycyclic aromatic hydrocarbons //Biochem. Biophys. Res. Commun-1997. -Vol. 238 (2).-P. 397-402.

193. Hukkanen J. Xenobiotic-metabolising cytochrome P450 enzymes in human lung // http://herkules.oulu.fi/isbn9514258649/. 2000.

194. Hungerford P.A. Leukocytes cultured from small inocula of whole blood and' the preparation of metaphase chromosomes by treatment with hypotonic KC1 // Stain Techn. 1965. - Vol. 40. - P. 333-338.

195. Ingelman-Sundberg M. Human drug metabolizing cytochrome P-450' enzymes: properties and polymorphisms // Arch. Pharmacol. 2004. - Vol. 369 (1). -P. 89-104.

196. Ishii T., Matsuse T., Igarashi H. Tobacco smoke reduces viability in human lung fibroblasts: protective effect of glutathione S-transferase PI // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. LI 189-L1195.

197. Ivaschenko T.E., Sideleva O.G., Baranov V.S. Glutathione S-transferase mu and theta gene polymorphisms as new risk factors of atopic bronchial asthma // J. Mol. Med. 2002. - Vol. 80, № 1. - P. 39-43.

198. Johansson I., Yue Q., Dahl M.-L. et al. Genetic analysis of the interetnic differences between Chinese and Caucasians in the polymorphic metabolism of debrisoquine and codeine // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1991. - Vol. 40. - P. 553-556.

199. Jostes R.F. Genetic, cytogenetic and carcinogenetic effects of radon A review // Mutat. Res.Rev. Genet.Toxicol. 1996. - Vol. 340, № 2-3. - P. 125-139.

200. Jovicic D, Milacic S, Milic N. et al. Chromosomal aberrations;in subjects exposed to ionizing radiation // J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2009. — Vol. 28 (l).-P. 75-82.

201. Karahalil B., Sardas S., Kosabas N.A. et al. Chromosomal aberration under basal condition and after treatment with X-ray in human lymphocytes as related to the GSTM1 genotype // Mut. Res. 2002. - Vol. 515 (1-2). - P. 135-140.

202. Kargas C., Krupa R., Walter 51. Combined genotype analysis of GSTM1 and GSTT1 polymorphisms in a Polish population // Human Biology. 2003. -Vol. 75.-P. 301-307.

203. Kasuba V., Sentija K., Garaj-Vrhovac V., Fucic A. Chromosome aberrations in peripheral blood lymphocytes from control individuals // Mutat. Res. Lett. 1995. - Vol. 346 (4). - P. 187-193.

204. Komiya Y., Tsukino H., Nakao H. et al. Human glutathione S-transferase Al, Tl, Ml, and PI polymorphisms and-susceptibility to prostate cancer in the Japanese, population // Journal of Cancer and Clinical Oncology. 2005. -Vol. 131.-P.23 8-242.

205. Kumar M., Chauhan L.K, Paul B.N. et al. GSTM1, GSTT1, and GSTP1 polymorphism in north Indian population and its influence on the hydroquinone-induced in vitro genotoxicity //Toxicol Mech Methods. -2009. -Vol. 19(1). P.59-65.

206. Laffon B., Pasaro E., Mendez J. Evaluation of genotoxic effects in a group of workers exposed to low levels of styrene // Toxicology. 2002. - Vol. 71. — P. 175-186.

207. Lazutka J.R., Neel J.V., Major E.O. et al. High titers of antibodies to two human polyomaviruses, JCV and BKV, correlate with increased frequency of chromosomal damage in human lymphocytes // Cancer Lett. 1996. - Vol. 109 (1-2). -P. 177-183.

208. Lazutka J.R., Lekevicius R., Denonyte V. et al. Chromosomal aberrations and sister-chromatid exchanges in Lithuanian populations: effects of occupational and environmental exposures // Mutat. Res. 1999. - Vol. 445 (2). -P. 225-239.

209. Li D., Dandara C., Parker M.I. The 341C/Tpolymorphism in the GSTP1 gene is associated with increased risk of oesophageal cancer // BMC Genet. 2010. — Vol. 11.-P. 47.

210. Lindholm C., Makelainen I., Paile W. et al. Domestic radon exposure and the frequency of stable or unstable chromosomal aberrations in lymphocytes // Int. J. Radiat.Biol. 1999. - Vol. 75, № 8. - P. 921-928.

211. Liu Q., Cao J., Li K.Q. et al. Chromosomal aberrations and DNA damage in human populations exposed to the processing of electronics waste // Environ Sci Pollut Res Int. 2009. - Vol. 16 (3). - P. 329-338.

212. Liu Q., Cao J., Liu Y. et al. Follow-up study by chromosome aberration analysis and micronucleus assays in victims accidentally exposed to 60Co radiation // Health Phys. 2010. - Vol. 98 (6). - P. 885-888.

213. Lee K.H., Lee J., Ha M. et al. Influence of polymorphism of GSTM1 gene on association between glycophorin a mutant frequency and urinary PAH metabolites in incineration workers // J. Toxicol. Environ.Hlth. 2002. - Vol. 65 (5-6).-P. 355-363.

214. Lukic B., Bazjaktarovic N., Todorovic N. et al. Dynamics of appering of chromosomes aberrations in newborn during last ten years. — 1988. XI Europ. Congr. Perinatal Med., Rome: «CIC Ed. Item.».

215. Magno L.A., Talbot J., Talbot T. et al. Glutathione s-transferase variants in a brazilian population // Pharmacology. 2009. - Vol. 83 (4). - P. 231-236.

216. Mannervik B., Awasthi Y.C., Board P.G. et al. Nomenclature for human glutatione transferases // Biochem J. 1992. - Vol. 282 (Pt 1). - P. 305-306.

217. Marzolini C., Paus E., Buclin T., Kim R. Polymorphisms in human MDR 1 (P glycoprotein): recent advances and clinical relevance // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 75 (1). - P. 13-33.

218. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // In: Methods in molecular biology / Ed. J.M. Walker. N.Y.: Hainan Press. - 1984. -P. 31-34.

219. Mcllwain C.C., Townsend D.M., Tew K.D. Glutathione S-transferase polymorphisms: cancer incidence and therapy // Oncogene. 2006. - Vol. 25, № 11. -P. 1639-1648.

220. Meyer U.A., Zanger U.M. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drugs metabolism // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 1997. — Vol. 37.-P. 269-296.

221. Michihiro C., Yokoi T., Fukui T. et al. Detection of three genetic polymorphisms in the 5-flanking region and intron 1 of human CYP1A2 in the Japanese Population // Jpn. J. Cancer Res. 1999. - Vol. 90 (9). - P. 899-902.

222. Milacic S. Chromosomal aberrations after exposure to low doses of ionizing radiation // J BUON. 2009. - Vol. 14 (4). - P. 641-646.

223. Milillo C.P., Gemignani F., Sbrana I. et al. Chromosomal aberrations in humans in relation to site of residence //Mytat. Res. -1996. Vol.360(3).-P.173-179.

224. Murata M., Shiraishi T., Fukutome K. et al. Cytochrome P4501A1 and glutathione S-transferase Ml genotypes as risk factors for prostate cancer in Japan // Japanese Journal of Clinical Oncology. 1998. - Vol. 28 (11). - P. 657-660.

225. Murthy P.B. Frequency of sister chromatid exchanges in cigarette smokers // Human. Genet. 1979. - Vol. 52. - P. 343-345.

226. Musak L., Soucek P., Vodickova L. et al. Chromosomal aberrations in tire plant workers and interaction with polymorphisms of biotransformation and DNA repair genes // Mutat Res. 2008. - Vol. 641 (1-2). - P. 36-42.

227. Negishi M:, Nebert D.W. Structural gene products of the Ah locus: genetic and immunochemical evidence for two forms of mouse liver cytochrome P450 induced by 3-methylcholanthrene // J. Biol. Chem. 1979. - Vol. 254 (21): -P. 11015-11023:

228. Norppa H: Genetic susceptibility, biomarlcer response, and cancer // Mutat. Res. 2003. - Vol. 544'. - P. 339-348.

229. Norppa H. Cytogenetic biomarkers "and genetic polymorphisms // Toxicol. Lett. 2004. - Vol. 149 (1-3). - P. 309-334.

230. Norppa H., Bonassi S., Hansteen I.L. et al. Chromosomal aberrations and SCEs as biomarkers of cancer risk // Mutat. Res. 2006. ~ Vol. 600 (1-2). - P. 37-45.

231. Oestreicher U., Braselmann H., Stephan G. Cytogenetic analyses in peripheral lymphocytes of persons living in houses with increased levels of indoor radon concentrations // Cytogenet. Genome Res-2004. Vol. 104(1-4). - P.232-236.

232. Oyama T., Mitsudorni T., Kawamoto T. et al. Detection of CYP1A1 gene polymorphism using designed RFLP and distributions of CYP1A1 genotypes in Japanese // Int. Arch Occup Environ Health. 1995. - Vol. 67 (4). - P. 253-256.

233. Padovani L., Caporossi D., Tedeschi B. et al. Cytogenetic study in lymphocytes from children exposed to oinising radiation after Chernobyl: accident // Mutat. Res. 1993. - Vol. 319 (1). - P. 55-60.

234. Pavanello S., Clonfero E. Biological indicators of genotoxic rise and metabolic polymorphisms // Mutat. Res. 2000. - Vol. 463 (3). - P. 285-308.

235. Patel B.P., Trivedi P.J., Brahmbhatt M.M. et al. Mutagen sensitivity in oral cancer patients, healthy tobacco chewers and controls // Acta Cytol. 2010. -Vol. 54 (2).-P. 169-174.

236. Pearson W.R., Vorachek W.R., Xu S.J. et al. Identification of class-mu glutathione transferase genes GSTM1- GSTM5 on human chromosome lpl3 // Am.J. Hum. Genet. 1993. - Vol. 53, № 1. - P. 220-233.

237. Pluth J.M., Ramsey M.J., Tucker J.D. Role of maternal exposures and newborn genotypes on newborn chromosome aberration frequencies // Mutat. Res. -2000. Vol. 465 (1-2). - P. 101-111.

238. Pohl-Ruling.J. Chromosome aberrations of blood lymphocytes induced by low-level doses of ionizing radiation // Advances in mutagenesis research / G.Obe. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 1990.-P. 155-190.

239. Ramsey M.J., Moore D.H., Briner J.F. et al. The effects of age and lifestyle factors on the accumulation of cytogenetic damage as measured by chromosome painting // Mutat. Res. 1995. - Vol. 338 (1-6). - P. 95-106.

240. Rossi A.M., Hansteen IL, Skjelbred CF et al. Association between frequency of chromosomal aberrations and cancer risk is not influenced by genetic polymorphisms in GSTM1 and GSTT1 // Environ Health Perspect. 2009. — Vol. 117(2).-P. 203-208.

241. Rossner P., Sram R.J., Bavorova H. et al. Spontaneous level of chromosomal aberrations in peripheral blood lymphocytes of control individuals'of the Czech Republic population // Toxicol. Lett. 1998. - № 96-97. - P. 137-142.

242. Rossner P., Boffetta P., Ceppi M. et al. Chromosomal aberrations in lymphocytes of healthy subjects and risk of cancer // Environ. Health Perspect. — 2005.-Vol. 113 (5).-P. 517-520.

243. Salomaa S., Koivistoinen A., Paile W. Chromosomal aberration analyses of Byelorussian children exposed to Chernobyl fallut // IRPA. 1992. - Vol. 1. — P. 801-804.i

244. Sambrook, J. Molecular cloning: a laboratory manual, 2 ed. / J. Sambrook, E. Fritsch, T. Maniatis // Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 1989.

245. Scatpato R., Migliore L., Hirvonen A. et al. Cytogenetic monitoring of occupational exposure to pesticide: characterization of GSTM1, GSTT1 and NAT2 genotypes // Environ Mol Mutagen. 1996. - Vol. 27 (4). - P. 263-269.

246. Scatpato R., Hirvonen A., Migliore L. et al. Influence of GSTM1 and GSTT1 polymorphisms on the frequency of chromosome aberrations in lymfocytes of smokers and pesticide-exposed greenhouse workers // Mutat. Res. -1997. — Vol. 389 (2-3).-P. 227-235.

247. ScidegardJ., Vorachek W.R., Pero R.W., Pearson W.R. Hereditory differences in the expression of human glutathione transferase activity on transstilbene oxide are due to a dene deletion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. -Vol. 85.-P. 7293-7297.

248. Sergentanis T.N., Economopoulos K.P. GSTT1 and GSTP1 polymorphisms and breast cancer risk: a meta-analysis // Breast Cancer Res Treat. -2010.-Vol. 121 (l).-P. 195-202.

249. Sevankaev A.V., Lloyd D.C., Potetnya O.I. et al. Chromosomal aberration in lymphocytes of residents of areas contaminated by radioactive discharges from the Chernobyl accident // Rad. Protect. Dosimetry. 1995. - Vol. 58 (4).-P. 247-254.

250. Shen J., Lin G., Yuan W. et al. Glutathione transferase T1 and Ml genotype polymorphism in the normal population of Shanghai // Archives of Toxicology. 1998. - Vol. 72. - P.456-458.

251. Sherratt P.J., Hayes J.D. Glutathion-S-transferase // Enzyme systems that metabolise drugs and other xenobiotics / Edited by Ioannides C. / John Wiley & Sons, Ltd, UK. -2002. P. 319-352.

252. Smerhovsky Z., Landa K., Rossner P. et al. Increased risk of cancer in radon-exposed miners with elevated frequency of chromosomal aberrations // Mutat. Res. 2002. - Vol. 514 (1-2).-P. 165-76.

253. Smith G.B.J., Harper P.A., Wong J.M. et al. Human Lung Microsomal Cytochrome P4501A1 (CYP1A1) Activities: Impact of Smoking Status and CYP1A1, Aryl Hydrocarbon Recepior, and Glutathione S-Transferase Ml Genetic

254. Polymorphisms // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. - Vol. 10 (8). -P. 839-853.

255. Spivak S.D., Hurteau G.J., Fasco M.J., Kaminsky L.S. Phase I and II carcinogen metabolism gene expression in human lung tissue and tumors // Clinical Cancer Research. 2003. - Vol. 9. - P. 6002-6011.

256. Spurdle A., Webb P., Purdie D.M. et al. Polymorphisms at the glutatione S-transferase GSTM1, GSTT1 and GSTP1 loci: risk of ovarian cancer by histological subtype // Carcinogenesis. 2001. - Vol. 22 (1). - P. 67-72.

257. Sram R.J. Effect of glutathione S-transferase Ml polymorphisms on biomarkers of exposure and effects // Environ. Hlth Perspect. 1998. - Vol. 106 (1). -P. 321-239.

258. Sram R.J., Beskid O., Blnkova B. et al. Chromosomal aberrations in environmentally exposed population in relation to metabolic and DNA repair genes polymorphisms // Mutat Res. 2007. - Vol. 620 (1-2). - P. 22-33.

259. Sugimura T. Food as cource of complex mixtures and carcinogens. — World Health Organ. Int. Agency Res. Cancer. Lyon. - 1990. - P. 399-407.

260. Tasa G., Juronen E., Viikmaa M. et al. Distribution of glutathione S-transferase T1 phenotypes in the Estonian population // Gene. Geogr. 1996. -Vol. 10, №3.-P. 181-189.

261. Toburenn I.H. Electromagnetic fields, radon and cancer // Lancet. -1996.-Vol. 347-P. 1059-1060.

262. Vodiclca P., Naccarati A., Vodickova L. et.al. Do GST polymorphisms modulate the frequency of chromosomal aberrations in healthy subjects?// Environ Health Perspect. 2009. - Vol. 117 (9). - P. 384-385.

263. Vodicka P., Polivkova Z., Sytarova S. et al. Chromosomal damage in peripheral blood lymphocytes of newly diagnosed cancer patients and healthy controls//Carcinogenesis.-2010.-Vol. 31 (7).-P. 1238-1241.

264. Wang Z.Y., Boice J.D., Wei L.X. et al. Thyroid nodularity and chromosome aberrations among women in areas of high background radiation in China // J. National Cancer Institute. 1990. - Vol. 82, № 6. - P. 478-485.

265. Wang L.D., Zheng S., Liu B. et al. CYP1A1, GST and mEH polymorphisms and susceptibility to esophageal carcinoma: Study of population from a high-incidence area in north China // World J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 9 (7). -P. 1394-1397.

266. Wang H., Zhou Y., Zhuang W. et al. Glutathione S-transferase Ml null genotype associated with gastric cancer among Asians // Dig Dis Sci. 2010. - Vol. 55 (7).-P. 1824-1830.

267. White D.L., Li D., Nurgalieva Z., El-Serag H.B. Genetic variants of glutathione S -transferase as possible risk factors for hepatocellular carcinoma: a huge systematic review and meta-analysis // Am. J. Epidemiol. 2008. — Vol. 167, №4.-P. 377-389.

268. Whitlock J.P. Induction of cytochrome P4501A1 // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999. - Vol. 39. - P. 103-125.

269. WHO. Biomarkers and Risk Assessment: Concepts and Principles // IPCS Environmental Health Criteria 155. Geneva: World Health Organization, 1993. -82 p.

270. Wu M.T., Ho C.K., Huang S.L. et al. Modulating influence of cytochrome P-450 Mspl polymorphism on serum liver function profiles in coke oven workers // Occup. Environ. Med. 1999. - Vol. 56 (3). - P. 159-63.

271. Wu M.T., Lee J.M., Wu D.C. et al. Genetic polymorphisms of cytochrome P4501A1 and oesophageal squamous-cell carcinoma in Taiwan // Br J Cancer. 2002. - Vol.87 (5). - P. 529-32.

272. Zhang J.,Ichiha M., Hara K. et al. Urinaiy I-hydroxypyrene in coke oven workers relative to exposure, alcohol consumption, and metabolic enzymes // Occup. Environ. Med.-2001.-Vol. 58 (11).-P. 716-21.

Информация о работе

Ахматьянова, Венера Ринатовна
кандидата биологических наук
Уфа, 2010
ВАК 03.02.07

Диссертация

Хромосомные аберрации в лимфоцитах крови у представителей коренного и пришлого населения Кемеровской области в связи с полиморфизмом генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы