Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Хроматин-зависимая модуляция экспрессии генов, контролирующих клеточный цикл, в трансформантах E1A+cHa-ras

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Абрамова, Мария Вячеславовна

ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ.

1.1. Актуальность проблемы.

1.2. Цели и задачи исследования.

1.3. Основные положения, выносимые на защиту.

1.4. Научная новизна.

1.5. Теоретическое и практическое значение работы.

1.6. Апробация работы.

1.7. Объем и структура диссертации.

ГЛАВА 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Регуляция клеточного цикла.

2.2. Роль МАР-киназных каскадов в контроле клеточного цикла.

2.3. Транскрипционный фактор АР-1.

2.3.1. Основные свойства АР-1.

2.3.2. Роль белков АР-1 в пролиферации клеток.

2.3.3. Роль белков семейства Fos в составе АР-1.

2.3.4. Регуляция активности АР-1.

2.3.5. Регуляция транскрипции генов, кодирующих АР-1.

2.3.5.1. Регуляция транскрипции гена c-jun.

2.3.5.2. Регуляция транскрипции гена c-fos.

2.4. Структура хроматина и регуляция транскрипции.

2.4.1. Хроматин-модифицирующие ферменты.

2.4.3. HAT и транскрипционная активация.

2.4.4. HDAC и транскрипционная репрессия.

2.4.5. Нарушение ацетилирования гистонов и рак.

2.5. Ингибиторы HDAC.

2.6. Онкогены и опухолевая трансформация клеток.

2.6.1. Классификация онкогенов.

2.6.3. Онкоген Е1А раннего района аденовируса человека и контроль клеточного цикла.

2.6.3.1. Мишени Е1А - Белки семейства Rb.

2.6.3.2. Мишени Е1А - циклины и циклин-зависимые киназы.

2.6.3.3. Мишени Е1А - HAT, HDAC и реорганизация хроматина.

2.6.3.4. Мишени Е1А - транскрипционный комплекс АР-1.

2.6.4. Цитоплазматический онкоген ras. Функции белков Ras в проведении сигнала.

2.6.2. Трансформация клеток.

2.6.5. Трансформация онкогенами Е1А и cHa-ras.

ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Культивирование клеток.

3.2. Обработка клеток ингибиторами.

3.3. Анализ распределения клеток по фазам клеточного цикла.

3.4. Иммунопреципитация.

3.5. Анализ содержания белков методом иммуноблотинга.

3.6. Получение ядерных экстрактов.

3.7. Фосфорилирование белков in vitro.

3.8. Диск-электрофорез белков по Лэмли.

3.9. RT-PCR анализ транскрипции генов.

3.10. Кинирование двуцепочечного олигонуклеотида SRE в присутствие у-32Р-АТР.

3.11. Задержка подвижности ДНК-белковых комплексов в геле (EMSА).

3.12. Анализ фрагментации клеточной ДНК.

3.13. Флуоресцентная окраска хроматина.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ.

4.1. Трансформация клеток REF онкогенами Е1А и cHa-ras приводит к конститутивной активности MAP киназ.

4.1.1. Содержание киназ ERK, INK и р38 в трансформантах ElA+c}Ha-ras повышено по сравнению с клетками REF52.

4.1.2. Трансформанты ElA+cHa-ras характеризуются повышенным содержанием фосфорилированных форм MAP киназ.

4.1.3. Активность киназ ERK и р38 повышена в трансформантах ElA+cYla-ras.

4.2. Экспрессия генов раннего ответа по-разному дерегулирована в клетках, трансформированных онкогенами Е1А и cHa-ras.

4.3. Анализ экспрессии TCF-белков в клетках REF и ElA+cRa-ras.

4.4. Транскрипционный фактор Elk-1 конститутивно фосфорилирован в трансформантах ElA+cHa-ras.

4.4.1. Белок Elk-1 доминирует в составе тройных комплексов, связывающихся с областью SRE.

4.4.2. Сывороточная стимуляция не увеличивает содержания тройных комплексов SRF/SRF/TCF в клетках ElA+cHa-ras.

4.4.3. Анализ статуса фосфорилирования транскрипционного фактора Elk-1 в трансформантах ElA+cRa-ras.

4.4.4. Анализ активности Elkl-ассоциированных киназ.

4.5. MEK/ERK-киназный каскад является доминирующим в фосфорилировании белка Elk-1 в трансформантах ElA+cRa-ras.

4.6. Анализ взаимодействия белка Elk-1 с деацетилазой гистонов HDAC-1.

4.7. Бутират натрия селективно активирует транскрипцию протоонкогена с-fos в трансформантах ElA+cU.a-ras.

4.8. Исследование регуляции клеточного цикла трансформантов ElA+cHa-ras при обработке ингибитором HDAC бутиратом натрия.

4.8.1. Эффект бутирата натрия на клеточный цикл трансформантов ElA+cm-ras.

4.8.2. NaB не вызывает апоптоза в трансформантах ElA+cYia-ras.

4.8.3. Анализ экспрессии регуляторов клеточного цикла в трансформантах ElA+cRa-ras, обработанных NaB.

4.8.4. Анализ способности белка p21/Wafl взаимодействовать с циклин-киназными комплексами в клетках, обработанных NaB.

4.8.5. Анализ активности циклин-киназных комплексов в клетках Е1А+сНа-ras, обработанных NaB.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ.

5.1. Активация МАР-киназ при трансформации онкогенами Е1А и сНа-ras.

5.2. Модуляция экспрессии генов раннего ответа при трансформации онкогенами Е1А и сНа-гая.

5.3. Роль структуры хроматина в репрессии транскрипции протоонкогена c-fos в трансформантах ElA+cYia-ras.

5.4. Ингибиторы HDAC и клеточный цикл трансформантов ElA+obldL-ras.

5.4.1. Ингибитор HDAC бутират натрия модулирует экспрессию генов, контролирующих клеточный цикл.

5.4.2. Роль белка p21/Wafl в NaB-индуцированной остановке пролиферации трансформантов ElA+cHz-ras.

ВЫВОДЫ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Хроматин-зависимая модуляция экспрессии генов, контролирующих клеточный цикл, в трансформантах E1A+cHa-ras"

1.1. Актуальность проблемы.

Пролиферация клеток является сложным многоэтапным процессом. Митогенная стимуляция приводит к активации мембранных рецепторов и запуску различных путей передачи сигнала в клетке. В результате этого активируются транскрипционные факторы и специфические регуляторы клеточного цикла. Онкогенная трансформация клеток приводит к нарушениям передачи сигнала, в результате чего происходит изменение регуляции активности MAP (mitogen activated protein kinase) киназных каскадов и активности ряда транскрипционных факторов, в частности фактора АР-1, который является важным регулятором пролиферации. Многие трансформирующие вирусные онкобелки способны взаимодействовать с белками, регулирующими клеточный цикл. Поэтому трансформированные клетки теряют способность останавливаться в клеточном цикле после действия ДНК-повреждающих агентов и стрессорных факторов.

Первичные эмбриональные фибробласты крысы, стабильно трансформированные онкогенами ElAad5 и cHa-ras, характеризуются высокой и нерегулируемой скоростью пролиферации независимо от экзогенных факторов роста (Поспелова и др., 1990). В трансформантах ElA+cHa-ras наблюдается высокая и конститутивная активность транскрипционного комплекса АР-1. Однако экспрессия генов, кодирующих основные компоненты АР-1, по-разному изменена в этих клетках: ген c-jun экспрессируется на постоянном, высоком уровне, а транскрипты гена c-fos практически не обнаруживаются (Pospelova et al., 1999). Кроме того, в клетках ElA+cHa-ras изменен состав транскрипционного комплекса АР-1: гетеродимеры Fos/Jun заменены Jun/ATF2, что связано с отсутствием белка c-Fos. Селективное выключение экспрессии ключевых генов раннего ответа при трансформации может быть следствием дерегуляции основных MAP киназных каскадов в трансформантах.

Одним из механизмов модуляции транскрипции генов является реорганизация структуры хроматина в области их промоторов. Релаксированная структура хроматина, характеризующаяся гиперацетилированным состоянием нуклеосомных гистонов, свойственна активно экспрессирующимся генам. Статус ацетилирования гистонов регулируется двумя типами ферментов: гистоновыми ацетилтрансферазами (HAT) и гистон-деацетилазами (HDAC). Известно, что ряд транскрипционных факторов, обладающих тумор-супрессорной активностью, (pRB, р53) способны взаимодействовать с HAT- или HDAC-белками, тем самым, способствуя активации или репрессии транскрипции. Все большее количество данных указывает на связь между трансформацией клеток и нарушением контроля ацетилирования гистонов. Сейчас установлено, что возникновение некоторых опухолей связано с нарушениями активности HAT и HDAC (Timmermann et al., 2001, Mahlknecht et al., 2000). Гипоацетилированный хроматин, образующийся в результате деятельности HDAC, характерен для транскрипционно неактивных генов. Изменение регуляции ферментов, обладающих активностью HDAC, при трансформации может привести к дерегуляции ряда важных генов.

Подавление активности HDAC специфическими ингибиторами приводит к гиперацетилированию гистонов, релаксации структуры хроматина и активации транскрипции. Изучение действия ингибиторов HDAC на трансформированные клетки представляет особый интерес, поскольку они способны останавливать пролиферацию некоторых опухолевых клеток в дозах, нетоксичных для нормальных клеток (Butler et al., 2001), что может иметь широкие перспективы в терапии опухолей.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Абрамова, Мария Вячеславовна

выводы.

1) Трансформация первичных эмбриональных фибробластов крысы онкогенами Е1А и сНа-ras приводит к конститутивной активации основных MAP киназных каскадов (ERK, р38), которые опосредуют активацию генов раннего ответа;

2) Транскрипция гена раннего ответа c-fos селективно подавлена в трансформантах ElA+cHa-ras, тогда как экспрессия других генов раннего ответа (c-jun, fra-1, egr-1) находится на высоком, нерегулируемом уровне;

3) Подавление транскрипции потоонкогена c-fos в трансформантах ElA+cHa-ras связано с формированием неактивной структуры хроматина, благодаря постоянной ассоциации транскрипционного фактора Elk-1 с деацетилазой гистонов HDAC-1, на промоторе гена c-fos;

4) Трансформанты ElA+cHa-ras, которые не способны осуществлять блок клеточного цикла при действии ДНК-повреждающих агентов и при удалении ростовых факторов, могут быть остановлены при обработке ингибитором HDAC бутиратом натрия в контрольных точках G1/S и G2/M клеточног цикла;

5) Подавление активности гистондеацетилаз в клетках ElA+cHa-ras приводит к репрессии транскрипции генов, кодирующих циклины (D, Е, А), и активации транскрипции гена, кодирующего ингибитор циклин-киназных комплексов p21/Wafl, что может быть причиной блока клеточного цикла трансформантов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Абрамова, Мария Вячеславовна, Санкт-Петербург

1. Поспелова Т.В., Медведев А.В., Светликова С.Б., Поспелов В.А. 1990. Характеристика трансформированного фенотипа и экспрессии САТ-плазмид в клетках эмбриональных фибробластов крысы, трансформированных онкогенами ElA+cHa-ras. Цитология. 32:148-155.

2. Розанов Ю.М. 1988. Проточная цптометрия. С.221-231 в кн.: Методыкультивирования клеток. Ленинград: Наука.

3. Усенко Т.Н., Поспелова Т.В., Поспелов В.А. 2002. Трансформация онкогенами ElA+cHa-ras усиливает транс-репрессорную функцию транскрипционного фактора Elkl. Молекуляр. Биол. 36(5): 1-8.

4. Adler V., Pincus M.R., Brandt-Raul'P.W„ Ronai Z. Complexes of p21RAS with JUN N-terminal kinase and J UN proteins. 1995. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.92:10585-10589.

5. Alberts A.S., Geneste O, Treisman R. 1998. Activation of SRF-regulated chromosomal templates by Rho-family GTPases requires a signal that also induces H4 hyperacetylation. Cell. 92:475-487.

6. Amundadottir L.T., Leder P. 1998. Signal transduction pathways activated and required for mammary carcinogenesis in response to specific oncogenes. Oncogene. 16: 737-746.

7. Angel P., Hattori K., Smcal Т. Karin M. 1988. The jun proto-oncogene is positively autoregulated by its product. Jun/AP-1. Cell. 55:875-885.

8. Angel P., Karin M. 1991. The role of Jun, Fos and the AP-1 complex in cell-proliferation and transformation. Biochim. Biophys. Acta. 1072:129-157.

9. Arany Z„ Newsome D. Oldread E. Livingston D.M., Eckner R. 1995. A family of transcriptional adaptor proteins targeted by the El A oncoprotein. Nature. 374:81-84.

10. Bannister A.J., Kouzarides Т. 1996. The СВР co-activator is a histone acetyltransferase. Nature. 384:641-643.

11. Barbacid M. 1987. Ras Genes. Annu. Rev. Biochem. 56:779-827.

12. Barbeau D., Charbonneau R., Whalen S.G., Bayley S.T. 1994. Functional intaraction within adenovirus El A protein complexes. Oncogene. 9:359-373.

13. Bartek J., Lukas J. 2001. Pathways governing Gl/S transition and their response to DNA damage. FEBS Let. 490:117-122.

14. Bayle J.H., Crabtree G.R. 1997. Protein acetylation: more than chromatin modification to regulate transcription. Chem. Biol. 4:885-888.

15. Ben-lsrael H., Kleinberger T. 2002. Adenovirus and cell cycle control. Frontiers in Bioscience. 7:1369-1395.

16. Berkowitz L.A., Riabowol K.T., Gilman M.Z. 1989. Multiple sequence elements of a single functional class are required for cyclic AMP responsiveness of the mouse c-fos promoter Mol. Cell. Biol. 9:4272-4281.

17. Bishop J.M. 1983. Cellular oncogenes and retroviruses. Annu Rev Biochem. 52:301-354.

18. Boguski M.S., McCormick F. 1993. Proteins regulating Ras and its relatives. Nature. 366:643-654.

19. Bottazzi M.E., Zhu X., Bohmer R.M., Assoian R.K. 1999. Regulation of p21(cipl) expression by growth factors and the extracellular matrix reveals a role for transient ERK activity in G1 phase. J. Cell. Biol. 146:1255-1264.

20. Bradford M.M. 1976. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Analyt. Biochem. 72: 248-254.

21. Brehm A., Miska E.A., McCance D.J. Reid J.I. Bannister A.J., Kouzarides T. 1998. Retinoblastoma proteim recruits histone deacetylase to repress transcription. Nature. 391:597-601.

22. Buchou Т., Kranenburg O., van Dam H., Roelen D., Zantema A., Hall F.L., van der Eb A. 1993. Increased cyclin A and decreased cyclin D levels in adenovirus 5 ElA-transformed rodent cell lines. Oncogene. 8:1765-1773.

23. Bulavin D., Tararova N., Aksenov N. Pospelov V., Pospelova T. 1999. Deregulation of p53/p21Cipl YVafl pathway contributes to polyploidy and apoptosis of ElA+cHa-ras transformed cells after y-irradiation. Oncogene. 18:5611-5619.

24. Campbell S.L., Khosravi-Far R„ Rossman K.L., Clark G.J., Der C.J. 1998. Increasing complexity of Ras signaling. Oncogene. 17:1395-11413.

25. Cavigelli M., Dolfi F, Claret FX, Karin M. 1995. Induction of c-fos expression through JNK-mediated TCF/Elk-1 phosphorylation EMBO J. 14:5957-5964.

26. Chakravarti D., Ogryzko V., Kao H.Y., Nash A. Chen H., Nakatani Y., Evans R.M. A viral mechanism for inhibition of p300 and PCAF acetyltransferase activity. 1999. Cell. 96:393-403.

27. Chang L., Karin M. 2001. Mammalian MAP kinase signalling cascades. Nature. 410:37-40.

28. Chen G., Hitomi M„ Han J., Stacey D.W. 2000. The p38 pathway provides negative feedback for Ras proliferative signaling. J. Biol. Chem. 275:3897338980.

29. Chen R.H., Sarnecki C., Blenis J. 1992. Nuclear localization and regulation of erk- and rsk-encoded protein kinases. Moll. Cell. Biol. 12:915-927.

30. Cheung P., Tanner K.G., Cheung W.L., Sassone-Corsi P., Denu J.M., Allis C.D. 2000. Synergistic coupling of histone H3 phosphorylation and acetylation in response to epidermal growth factor stimulation. Mol. Cell. 5:905-915.

31. Chinnadurai G. 2002. CtBP, an Unconventional Transcriptional Corepressor in Development and Oncogenesis. Mol. Cell. 9:213-224.

32. Chiu R., Boyle W.J., Meek .1., Smeal Т., Hunter Т., Karin M. 1988. The c-Fos protein interacts with c-Jun/AP-1 to stimulate transcription of AP-1 responsive genes. Cell. 54:541-552.

33. Chomczynski P., Sacchi N. 1987. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. Analyt. Biochem. 162:156-159.

34. С lark G.J., Quilliam L.A., Hisaka M.M., Der C.J. 1993. Differential antagonism of Ras biological activity by catalytic and Src homology domains of Ras GTPase activation protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90:4887-4891.

35. Clark G.J., Westwick J.K., Der C.J. 1997. pl20 GAP modulates Ras activation of Jun kinases and transformation. J. Biol. Chem. 272:1677-1681.

36. Clarkc N., Arcnzana N. Ilai Т. Mi ml en A., Prywes R. '998. Epidermal growth factor induction of the c-jun promoter by a Rac pathway. Mol. Cell. Biol. 18:1065-1073.

37. Clayton A.L., Rose S., Barratt M.J., Mahadevan L.C. 2000. Phosphoaeetylation of histone H3 on c-fos- and c-jun-associated nucleosomes upon gene activation. EMBO J. 19:3714-3726.

38. Cohen D.R., Fcrrcira P.C., Gcniz R„ Franza B.J., Curran T. 1989. The product of a fos-rclated gene, fra-1, binds cooperatively to the AP-1 site with Jun: transcription factor AP-1 is comprised of multiple protein complexes. Genes Dev. 3:173-184.

39. Cowley S., Paterson H., Kemp P., Marshall С J. 1994. Activation of MAP kinase kinase is necessary and sufficient for PC 12 differentiation and for transformation ofNIH 3T3 cells. Cell. 77:841-852.

40. Cress W.D., Seto E. 2000. Histone deacetylases, transcriptional control, and cancer. J. Cell. Physiol. 184:1-16.

41. Criqui-Filipe P., Ducret C., Maira S.M., Wasylyk B. 1999. Net, a negative Ras-switchable TCF, contains a second inhibition domain, the CID, that mediates repression through interactions with CtBP and de-acetylation EMBO J. 18:33923402.

42. Cruzalegui F.H., Cano E., Treisman R. 1999. ERK activation induces phosphorylation of Elk-1 at multiple S/T-P motifs to high stoichiometry. Oncogene. 18:7948-7957.

43. Cuisset L., Tichonicky L., Jaffray P., Delpech M. 1997. The effects of sodium butyrate on transcription are mediated through activation of a protein phosphatase. J. Biol. Chem. 272:24148-24153.

44. Cummings J.H., Pomare E.W., Branch W.J., Naylor C.P., Macfarlane G.T. 1987. Short chain fatty acids in human large intestine, portal, hepatic and venous blood. Gut. 28:1221-1227.

45. Dalton S., Treisman R. 1992. Characterization of SAP-1, a protein recruited by serum response factor to the c-fos serum response element. Cell. 68:597-612.

46. Davis R.J. 1993. The mitogen-activated protein kinase signal transduction pathway. J. Biol. Chem. 268:14553-14556.

47. Deak M., Clifton A.D., Lucocq L.M., Alessi D.R. 1998. Mitogen- and stress-activated protein kinase-1 (MSK1) is directly activated by МАРК and SAPK2/p38, and may mediate activation of CREB. EMBO J. 17:4426-4441.

48. Del Peso L., Gonzalez-Garcia M, Page C, Herrera R, Nunez G. 1997. Interleukin-3-induced phosphorylation of BAD through the protein kinase Akt. Science. 278:687-689.

49. Derijard В., Hibi M„ Wu I.H., Barrett Т., Su В., Deng Т., Karin M., Davis R.J. 1994. JNK1: a protein kinase stimulated by UV light and Ha-Ras that binds and phosphorylates the c-Jun activation domain. Cell. 76:1025-1037.

50. Dhalluin C., Carlson J., Zeng L., He C., Aggarwal A.K., Zhou M. 1999. Structure and ligand of a histone acetyltransferase bromodomain. Nature. 399:491-496.

51. Dhanasekaran N., Reddy E.P. 1998. Signaling by dual specificity kinases. Oncogene. 17:1447-1455.

52. Ding Q., Wang Q., Evers B.M. 2001. Alterations of МАРК activities associated with intestinal cell differentiation. Biophys. Biochem. Res. Commun. 284:282288.

53. Ding X.-Z., Adrian Т.Е. 2001. MEK/ERK-mediated proliferation is negatively regulated by P38 map kinase in the human pancreatic cancer cell line, PANC-1. Biochem. Biophys. Res. Comm. 282:447-453.

54. Draetta G., Beach D., Moran E. 1988. Syntesis of p34, the mammalian homolog of the yeast cdc2+/CDC28 protein kinase, is stimulated during adenovirus-induced proliferation of primary baby rat kidney cells. Oncogene. 2:553-557.

55. Egan S.E., Weinberg R.A. 1993. The pathway to signal achievement. Nature. 365:781-783.

56. Eliyahu D., Raz A., Gruss P., Givol D., Oren M. 1984. Participation of p53 cellular tumour antigen in transformation of normal embryonic cells. Nature. 312:646-649.

57. ElIedge S.J. 1996. Cell cycle checkpoints: preventing an identity crisis. Science. 274:1664-1672.

58. Faha В., Ewen M.E., Tsai L.H., Livingston D.M. 1992. Science. Interaction between human cyclin A and adenovirus ElA-associated pi07 protein. 255:8790.

59. Feng J., Villeponteau B. 1992. High-resolution analysis of c-fos chromatin accessibility using a novel DNase I-PCR assay. Biochim. Biophys. Acta. 1130:253-258.

60. Fenrick R., Hiebert S.W. 1998. Role of histone deacetylases in acute leukemia. J. Cell. Biochem. Suppl. 31:194-202.

61. Fernandes M., Xiao H., Lis J.T. 1995. Binding of heat shock factor to and transcriptional activation of heat shock genes in Drosophila. Nucleic Acids Res. 23:4799-4804.

62. Finnin M.S., Donigian J.R., Cohen A., Richon V.M., Rifkind R.A., Marks P.A., Breslow R., Pavletich N.P. 1999. Structures of a histone deacetylase homologue bound to the TSA and SAHA inhibitors. Nature. 401:188-193.

63. Finzer P., Kuntzen C„ Soto U., zur Hausen H., Rosl F. 2001 Inhibitors of histone deacetylase arrest cell cycle and induce apoptosis in cervical carcinoma cells circumventing human papillomavirus oncogene expression. Oncogene. 20:47684776.

64. Fisch T.M., Prywes R., Roeder R.G. 1987. c-fos sequence necessary for basal expression and induction by epidermal growth factor, 12-O-tetradecanoyl phorbol-13-acetate and the calcium ionophore. Mol. Cell. Biol. 7:3490-3502.

65. Fleischmann A., Hafezi F., Elliott C., Reme C.E., Ruther U„ Wagner E.F. 2000. Fra-1 replaces c-Fos-dependent functions in mice. Genes Dev. 14:2695-2700.

66. Franke T.F., Kaplan D.R., Cantley L.C. 1997. PI3K: downstream AKTion blocks apoptosis. Cell. 88:435-437.

67. Fuchs M., Gerber J, Drapkin R„ Sif S., Ikura Т., Ogryzko V., Lane W.S., Nakatani Y., Livingston D.M. 2001. The p400 complex is an essential El A transformation target. Cell. 106:297-307.

68. Futamura M., Monden Y., Okabe Т., Fujita-Yoshigaki J., Yokoyama S., Nishimura S. 1995. Trichostatin A inhibits both ras-induced neurite outgrowth of PC 12 cells and morphological transformation of NIH3T3 cells. Oncogene. 10:1119-1123.

69. Ghosh A.K., Steele R., Ray R.B. 1999. MBP-1 physically associates with histone deacetylase for transcriptional repression. Biochem. Biophys. Res. Commun. 260:405-409.

70. Gille H., Strahl Т., Shaw P.E. 1995. Activation of ternary complex factor Elk-1 by stress-activated protein kinases. Curr Biol. 5:1191-1200.

71. Gionti E., Pontarelli G., Cancedda R. 1985. Avian myelocytomatosis virus immortalizes differentiated quail chondrocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1985. 82:2756-2760.

72. Giordano A., Lee J.H., Scheppler J.A., Hermann C., Harlow E., Deuschle U., Beach D., Franza B.R. 1991. Cell cycle regulation of histone HI kinase activity associated with adenoviral protein E1A. Science. 253:1271-1275.

73. Giovane A., Pintzas A., Maira S.M., Sobieszczuk P., Wasylyk B. 1994. Net, a new ets transcription factor that is activated by Ras. Genes Dev. 8:1502-1513.

74. Giovane A., Sobieszczuk P., Ayadi A., Maira S.M., Wasylyk B. 1997. Net-b, a Ras-insensitive factor that forms ternary complexes with serum response factor on the serum response element of the fos promoter. Mol. Cell. Biol. 17:56675678.

75. Gomez J., Martinez A.C., Gonzalez A., Garcia A., Rebollo A. 1998. The Bcl-2 gene is differentially regulated by IL-2 and IL-4: role of the transcription factor NF-AT. Oncogene. 17:1235-1243.

76. Graham S.M., Oldham S.M., Martin C.B., Drugan J.K., Zohn I.E., Campbell S., Der C.J. 1999. TC21 and Ras share indistinguishable transforming and differentiating activities. Oncogene. 18: 2107-2116.

77. Graves L.M., Guy H.I., Kozlowski P., Huang M., Lazarowski E., Pope R.M., Collins M.A., Dahlstrand E.N., Earp H.S. 3rd, Evans D. 2000. Regulation of carbamoyl phosphate synthetase by MAP kinase. Nature. 403:328-332.

78. Gray G.G., Ekstrom T.J. 2001. The human histone deacetylase family. Exp. Cell. Res. 262:75-83.

79. Gruda M.C., Kovary K., Metz R., Bravo R.1994. Regulation of Fra-1 and Fra-2 phosphorylation differs during the cell cycle of fibroblasts and phosphorylation in vitro by MAP kinase affects DNA binding activity. Oncogene. 9:2537-2547.

80. Grunstein M. 1997. Histone acetylation in chromatin structure and transcription. Nature. 389:349-352.

81. Hagmeyer B.M., Angel P., van Dam H. 1995. Modulation of AP-l/ATF transcription factor activity by the adenovirus-ElA oncogene products. Bioessays. 17:621-629.

82. Hai Т., Curran T. 1991. Cross-family dimerization of transcription factors Fos/Jun and ATF/CREB alters DNA binding specificity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88:3720-3724.

83. Halazonetis T.D., Georgopoulos K., Greenberg M.E., Leder P. 1988. c-Jun dimerizes with itself and with c-Fos forming complexes of different DNA binding affinities. Cell. 55:917-924.

84. Han J., Jiang Y., Li Z., Kravchenko V.V., Ulevitch J. 1997. Activation of the transcription factor MEF2C by the MAP kinase p38 in inflammation. Nature. 386:296-299.

85. Han J., Lee J.-D., Bibbs L., Ulevitch R.J. 1994. A MAP kinase targeted by endotoxin and hyperosmolarity in mammalian cells. Science. 265:808-811.

86. Han Т. H., Prywes R. 1995. Regulatory role of MEF2D in serum induction of the c-jun promoter. Mol. Cell. Biol. 15:2907-2915.

87. Harbour J.W., Dean D.C. 2000. The Rb/E2F pathway: expanding roles and emerging paradigms. Genes Dev. 14:2393-2409.

88. Harbour J.W., Luo R.X., Santi A.D., Postigo A.A., Dean D.C. 1999. Cdk phosphorylation triggers sequential intramolecular interactions that progressively block Rb functions as cells move through Gl. Cell. 98:859-869.

89. Hateboer G., Kerkhoven R.M., Shvarts A., Bernards R., Beijersbergen R.L. 1996. Degradation of E2F by the ubiquitin-proteasome pathway: regulation by retinoblastoma family proteins and adenovirus transforming proteins. Genes Dev. 10:2960-2970.

90. Hazzalin C.A., Cuenda A., Cano E., Cohen P., Mahadevan L.S. 1997. Effects of the inhibition of p38/RK MAP kinase on induction of five fos and jun genes by diverse stimuli. Oncogene. 15:2321-2331.

91. Helin K., Harlow E., Fattaey A. 1993. Inhibition of E2F-1 transactivation by direct binding of the retinoblastoma protein. Mol. Cell. Biol. 13:6501-6508.

92. Hermann C.H., Su L.K., Harlow E. 1991. Adenovirus El A is assiciated with a serine/threonine protein kinase. J. Virol. 65:5848-5859.

93. Herrera R.E., Nordheim A., Stewart A.F. 1997. Chromatin structure analysis of the human c-fos promoter reveals a centrally positioned nucleosome. Chromosoma. 106:284-292.

94. Herrera R.E., Shaw P.E., Nordheim A. 1989. Occupation of the c-fos serum response element in vivo by a multi-protein complex is unaltered by growth factor induction. Nature. 340:68-70.

95. Hill C.S., Wynne J. Treisman R. 1995. The Rho family GTPases RhoA, Racl, and CDC42Hs regulate transcriptional activation by SRF. Cell. 81:11591170.

96. Hipskind R., Baccarini M., Nordheim A. 1994. Transient activation of RAF-1, MEK, and ERK2 coincides kinetically with ternary complex factor phosphorylation and immediate-early gene promoter activity in vivo. Mol. Cell. Biol. 14:6219-6231.

97. Hipskind R.A., Rao V.N., Mueller C.G., Reddy E.S., Nordheim A. 1991. Ets-related protein Elk-1 is homologous to the c-fos regulatory factor p62TCF. Nature. 354:531-534.

98. Howe J.A., Bayley S.T. 1992. Virology. Effect of Ad5 E1A mutant viruses on the cell cycle in relation to the binding of cellular proteins including the retinoblastoma protein and cyclin A. 186:15-24.

99. Howe J.A., Mymryk J.S., Egan C„ Branton P.E., Bayley S.T. 1990. Retinoblastoma growth supressor and a 300-kDa protein appear to regulate cellular DNA synthesis. Proc. Nail. Acad. Sci. U.S.A. 87:5883-5887.

100. Hunter T. 1991. Cooperation between oncogenes. Cell. 64:249-270.

101. Hunter T. 1997. Oncoprotein Networks. Cell. 88:333-346.

102. Iacomino G., Tecce M.F., Grimaldi C., Tosto M., Russo G.L. 2001. Transcriptional response of a human colon adenocarcinoma cell line to sodium butyrate. Biochem. Biophys. Res. Commun. 285:1280-1289.

103. Jacobson R.H., Ladurner A.G., King D.S., Tjian R. 2000. Structure and function of a human TAFII250 double bromodomain module. Science. 288:14221425.

104. Janknecht R. Nordheim A. 1996a. MAP kinase-dependent transcriptional coactivation by Elk-1 and its cofactor СВР. Biochem. Biophys. Res. Commun. 228:831-837.

105. Janknecht R., Nordheim A. 1996b. Regulation of the c-fos promoter by the ternary complex factor Sap-la and its coactivator СВР. Oncogene. 12:1961-1969.

106. Johnson R., Spiegelman В. Hanahan D., Wisdom R. 1996. Cellular transformation and malignancy induced by ras require c-jun. Mol. Cell. Biol. 16:4504-4511.

107. Jones D.L., Alani R.M., Munger K. 1997. The human papillomavirus E7 oncoprotein can uncouple cellular differentiation and proliferation in human keratinocytes by abrogating p21 Cipl-mediated inhibition of cdk2. Genes Dev. 11:2101-2111.

108. Jooss K.U., Funk M., Muller R. 1994. An autonomous N-terminal transactivation domain in Fos protein plays a crucial role in transformation. EMBO J. 13:1467-1475.

109. Karin M. 1998. Mitogen-activated protein kinase cascades as regulator of stress responses. Ann. NY Acad. Sci. 851:139-146.

110. Karin M„ Liu Z.G., Zandi E. 1997. AP-1 function and regulation. Curr. Opin Cell. Biol. 9:240-246.

111. Kato Y„ Kravchenko V.V., Tapping R.I., Han J., Ulevitch R.J., Lee J.D. 1997. BMK1/ERK5 regulates serum-induced early gene expression through transcription factor MEF2C. EMBO J. 16:7054-7066.

112. Kawasaki H., Schiltz L„ Chiu R„ Itakura K., Taira K„ Nakatani Y„ Yokoyama K.K. 2000. ATF-2 has intrinsic histone acetyl transferase activity which is modulated by phosphorylation. Nature. 405:195-200.

113. Keblusek P., Dorsman J.C., Amina F.S., Teunisse S., Teunissen H., van der Eb A.J., Zantema A. 1999. The adenoviral El A oncoprotein interfere with the growth-inhibiting effect of the cdk-inhibitor p21CIP1/WAF1' J. General Virology. 80:381-390.

114. Kennedy S.G., Wagner A.J., Conzen S.D., Jordan J., Bellacosa A., Tsichlis P.N., Hay N. 1997. The PI 3-kinase/Akt signaling pathway delivers an anti-apoptotic signal. Genes Dev. 11:701-713.

115. Kessler R., Zacharova-Albinger A., Laursen N.B., Kalousek M., Klemenz R. 1999. Attenuated expression of the serum responsive T1 gene in Ras transformed fibroblasts due to the inhibition of c-fos gene activity. Oncogene. 1999. 18: 17331744.

116. Khosravi-Far R., Der C.J. 1994. The Ras signal transduction pathway. Cancer Metastasis Rev. 13:67-89.

117. Kim Y.B., Lee K.-H. Sugita K. Yoshida M. Horinouchi S. 1999. Oxamflatin is a novel antitumor compound that inhibits mammalian histone deacetilase. Oncogene. 18:2461-2470.

118. King R.W., Deshaies R.J., Peters J.M., Kirschner M.W. 1996. How proteolysis drives the cell cycle. Science. 247:1652-1658.

119. Kleinberger Т., Shenk T. 1991. A protein kinase is present in a complex with adenovirus El A protein. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88:11143-11147.

120. Konig H. 1991. Cell-type specific multiprotein complex formation over the c-fos serum response element in vivo: ternary complex formation is not required for the induction of c-fos. Nucleic Acids Res. 19:3607-3611.

121. Kovary K., Bravo R. 1991. The Jun and Fos protein families are both required for cell cycle progression in fibroblasts. Mol. Cell. Biol. 11:4466-4472.

122. Kovary K., Bravo R. 1992. Existence of different Fos/Jun complexes during the GO-to-Gl transition and during exponential growth in mouse fibroblasts: differential role of Fos proteins. Mol. Cell. Biol. 12:5015-5023.

123. Kraus V.B., Moran E., Nevins J.R. 1992. Promoter-specific trans-activation by the adenovirus E1A12S product involves separate E1A domains. Mol. Cell. Biol. 12:4391-4399.

124. Krebs J.E., Fry C.J., Samuels M.L., Peterson C.L. Global role for chromatin remodeling enzymes in mitotic gene expression. 2000. Cell. 102:587-598.

125. Krupitza G„ Grill S„ Harant H„ Hulla W„ Szekeres Т., Huber H„ Dittrich C. 1996. Genes related to growth and invasiveness are repressed by sodium butyrate in ovarian carcinoma cells. Br. J. Cancer. 73:433-438.

126. Kurokawa R., Kalafus D., Ogliastro M.H., Kioussi C., Xu L., Torchia J., Rosenfeld M.G., Glass C.K. 1998. Differential use of CREB binding protein-coactivator complexes. Science. 279:700-703.

127. Laemmli V. 1970. Cleveage of structual proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature. 227:680-685.

128. Lallemand D., Spyrou G„ Yaniv M„ Pfarr CM. 1997. Variations in Jun and Fos protein expression and AP-1 activity in cycling, resting and stimulated fibroblasts. Oncogene. 14:819-830.

129. Landry J., Sutton A., Tafrov S.T., Heller R.C., Stebbins J., Pillus L„ Sternglanz R. 2000. The silencing protein SIR2 and its homologs are NAD-dependent protein deacetylases. Proc Natl. Acad. Sci. USA. 97:5807-5811.

130. Lavoie J.N., L'Allemain G., Brunet A., Muller R., Pouyssegur J. 1996. Cyclin D1 expression is regulated positively by the p42/p44MAPK and negatively by the p38/HOGMAPK pathway. J. Biol. Chem. 271:20608-20616.

131. Lee K.M., Sif S., Kingston R.E., Hayes J.J. 1999. hSWI/SNF disrupts interactions between the H2A N-terminal tail and nucleosomal DNA. Biochemistry. 38:8423-8429.

132. Levine В., Huang Q., Isaacs J.T., Reed J.C., Griffin D.E., Hardwick J.M. 1993. Conversion of lytic to persistent alphavirus infection by the bcI-2 cellular oncogene. Nature. 361:739-742.

133. Lillie J.W., Loewenstein P.M., Green M.R., Green M. 1987. Functional domains of adenovirus type 5 E1A proteins. Cell. 50:1091-1100.

134. Lin H.J. Eviner V. Prendergast G.C., White E. 1995. Activated H-ras rescues ElA-induced apoptosis and cooperates with El A to overcome p53-dependent growth arrest. Mol. Cell. Biol. 15:4536-4544.

135. Liu F., Green M. 1990. A specific member of the ATF transcription factor family can mediate transcription activation by the adenovirus Ela protein. Cell. 61:1217-1224.

136. Lowe S.W., Ruley H.E. 1993. Stabilization of the p53 tumor suppressor is induced by adenovirus 5 E1A and accompanies apoptosis. Genes Dev. 7:535-545.

137. Lucibello F.C., Ehlert F., Muller R. 1991. Multiple interdependent regulatory sites in the mouse c-fos promoter determine basal level transcription: cell type-specific effects. Nucl. Asids Res. 19:3583-3591.

138. Luger K„ Mader A.W., Richmond R.K., Sargent D.F., Richmond T.J. 1997. Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution. Nature. 389:251-260.

139. Ma Y. Croxton R. Moorer R.L. Cress W.D. 2002. Identification of novel E2F-1 -regulated genes by microarray. Arch. Biochem Boiphys. 399:212-224.

140. Mahadevan L.C.,Willis A.C., Barratt M.J. 1991. Rapid histone H3 phosphorylation in response to growth factors, phorbol esters, okadaic acid, and protein synthesis inhibitors. Cell. 65:775-783.

141. Mahlknecht U., Hoelzer D. 2000. Histone acetylation modifiers in the pathogenesis of malignant disease. Mol. Med. 6:623-644.

142. Mai A., Piotrowski A., Harter M.L. 1996a. Cyclin-dependent kinases phosphorylate the adenovirus El A protein, enhancing its ability to bind pRb and disrupt pRb/E2F complexes. J. Virol. 70:2911-2921.

143. Mai A., Poon R.Y., Howe P.H., Toyoshima H., Hunter Т., Harter M.L. 1996b. Inactivation of p27Kipl by the viral El A oncoprotein in TGFbeta-treated cells. Nature. 380:262-265.

144. Marais R., Wynne J., Treisman R. 1993. The SRF accessory protein Elk-1 contains a growth factor-regulated transcriptional activation domain. Cell. 73:381-393.

145. Marks P.A., Richon V.M., Rifkind R.A. 2000. Histone deacetylase inhibitors: inducers of differentiation or apoptosis of transformed cells. J. Natl. Cancer Inst. 92:1210-1216.

146. Matsushime H„ Quelle D.E., Shurtleff S.A., Shibuya M., Sherr C.J., Kato J.Y. 1994. D-type cyclin-dependent kinase activity in mammalian cells. Mol. Cell. Biol. 14:2066-2076.

147. McMahon S.B., van Buskirk H.A. Dugan K.A., Copeland T.D., Cole M.D. 1998. The novel ATM-related protein TRRAP is an essential cofactor for the c-Myc and E2F oncoproteins. Cell. 94:363-374.

148. McMahon S.B., Wood M.A., Cole M.D. 2000. The essential cofactor TRRAP recruits the histone acetyltransferase hGCN5 to c-Myc. Mol. Cell. Biol. 20:556562.

149. Mechta F., Lallemand D„ Pfarr C.M., Yaniv M. 1997. Transformation by ras modifies API composition and activity. Oncogene, 14:837-847.

150. Milella M„ Kornblau S.M., Estrov Z., Carter B.Z., Lapillonne H., Harris D., Konopleva M., Zhao S., Estey E., Andreeff M. 2001. Therapeutic targeting of the MEK/MAPK signal transduction module in acute myeloid leukemia. Clin. Invest. 108:851-859.

151. Montagnoli A., Fiore F., Eytan E., Carrano A.C., Draetta G.F., Hershko A., Pagano M. 1999. Ubiquitination of p27 is regulated by Cdk-dependent phosphorylation and trimeric complex formation. Genes Dev. 13:1181-1189.

152. Mora-Garcia P., Sakamoto K.M. 2000. Granulocyte colony-stimulating factor induces Egr-1 up-regulation through interaction of serum response element-binding proteins. J. Biol. Chem. 275:22418-22426.

153. Moran E., Mathews M.B. 1987. Multiple functional domains in the adenovirus E1A gene. Cell. 48:177-178.

154. Muegge K., Williams T.M., Kant J., Karin M., Chiu R„ Schmidt A., Siebenlist U., Young H.A., Durum S.K. 1989. Interleukin-1 costimulatory activity on the interleukin-2 promoter via AP-1. Science. 246:249-251.

155. Mymryk J.S., Smith M.M. 1997. Influence of the adenovirus 5 El A oncogene on chromatin remodelling. Biochem. Cell. Biol. 75:95-102.

156. Nakajima Т. Morita K. Tsunoda H. Imajoh-Ohmi S., Tanaka H., Yasuda H., Oda K. 1998. Stabilization of p53 by adenovirus E1A occurs through its aminoterminal region by modification of the ubiquitin-proteasome pathway. J. Biol. Chem. 273:20036-20045.

157. Pardee A.B. 1989. G1 events and regulation of cell proliferation. Science. 246:603-608.

158. Parreno M„ Garriga J., Limon A., Albrecht J.H., Grana X. 2001. El A modulates phosphorylation of pi30 and pi07 by differentially regulating the activity of Gl/S cyclin/CDK complexes. Oncogene. 20:4793-4806.

159. Passegue E., Jochum W., Behrens A., Ricci R., Wagner E.F. 2002. JunB can substitute for Jun in mouse development and cell proliferation. Nature Genet. 30:158-166.

160. Peeper D.S., Upton T.M., Ladha M.H., Neuman E., Zalvide J., Bernards R., DeCaprio J.A., Ewen M.E. 1997. Ras signalling linked to the cell-cycle machinery by the retinoblastoma protein. Nature. 386:177-181.

161. Qiu L., Kelso M.J., Hansen C., West M.L., Fairlie D.P., Parsons P.G. 1999. Anti-tumour activity in vitro and in vivo of selective differentiating agents containing hydroxamate. Br. J. Cancer. 80:1252-1258.

162. Rea S„ Eisenhaber F„ O'Carroll D., Strahl B.D., Sun Z.W., Schmid M., Opravil S., Mechtler K, Ponting C.P., Allis C.D. Jenuwein T. 2000. Regulation of chromatin structure by site-specific histone H3 methyltransferases. Nature. 406:593-599.

163. Riabowol K.T., Vosatka R.J., Ziff E.B., Lamb N.J., Feramisco J.R. 1988. Microinjection of fos-specific antibodies blocks DNA synthesis in fibroblast cells. Mol. Cel. Biol. 8:1670-1676.

164. Richon V.M., Emiliani S„ Verdin E., Webb Y., Breslow R., Rifkind R.A., Marks P.A. 1998. A class of hybrid polar inducers of transformed cell differentiation inhibits histone deacetylases. Proc Natl. Acad. Sci. USA. 95:30033007.

165. Roth S.Y., Denu J.M., Allis C.D. 2001. Histone acetiltransferases. Annu. Rev. Biochem. 70:81-120.

166. Rosenberger S.F., Gupta A., Bowden G.T. 1999. Inhibition of p38 MAP kinase increases okadaic acid mediated AP-1 expression and DNA binding but has no effect on TRE dependent transcription. Oncogene. 18:3626-3632.

167. Rozek D. Pfeifer G.P. 1995. In vivo protein-DNA interactions at the c-jun promoter in quiescent and serum-stimulated fibroblasts. J. Cell.Biochem. 57:479487.

168. Ruley H.E. Adenovirus early region 1A enables viral and cellular transforming genes to transform primary cells in culture. Nature. 1983. 304:602606.

169. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. 1989. Molecular Cloning. Ed Nolan C. Cold Spring Harbor Laboratory Press.

170. Santoni-Rugiu E., Falck J., Mailand N., Bartek J., Lukas J. 2000. Involvement of Мус activity in a G(l)/S-promoting mechanism parallel to the pRb/E2F pathway. Mol. Cell. Biol. 20:3497-3509.

171. Sassone-Corsi P. Mizzen C.A. Cheung P., Crosio C., Monaco L., Jacquot S., Hanauer A., Allis C.D. 1999. Requirement of Rsk-2 for epidermal growth factor-activated phosphorylation of histone H3 Science. 285:886-891.

172. Satoh Т., KaziroY. 1992. Ras in signal transduction. Cancer Biol. 3:169-177.

173. Schlessinger J. 1993. How receptor tyrosine kinases activate Ras. Trends. Biochem. Sci. 18:273-275.

174. Schreiber E., Matthias P., Muller M.M., Schaffner W. 1989. Rapid detection of octamer binding proteins with 'mini-extracts', prepared from a small number of cells. Nucleic Acids Res. 17:6419.

175. Schwab M., Varmus H.E., Bishop J.M. 1985. Human N-myc gene contributes to neoplastic transformation of mammalian cells in culture. Nature. 316:160-162.

176. Serfling E. Barthelmas R„ Pfeuffer I. Schenk В., Zarius S., Swoboda R., Mercurio F., Karin M. 1989. Ubiquitous and lymphocyte-specific factors are involved in the induction of the mouse interleukin 2 gene in T lymphocytes. EMBO J. 8:465-473.

177. Shaulian E., Karin M. 2001. AIM in cell proliferation and survival. Oncogene. 20:2390-2400.

178. Sheaff R.J., Groudine M., Gordon M„ Roberts J.M., Clurman B.E. 1997. Cyclin E-CDK2 is a regulator of p27Kipl. Genes Dev. 11:1464-1478.

179. Shenk T. 1996. Adenoviridae, the viruses and their replication. In: Virology. Eds: B. Fields, P. Howley, D. Knipe, Ravent Press, NY. 2111-2148.

180. Sherr C.J., Roberts J.M. 1999. CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1 -phase progression. Genes Dev. 13:1501-1512.

181. Shore P., Sharroks A.D. 1994. The transcription factors Elk-1 and serum response factor interact by direct protein-protein contacts mediated by a short region of Elk-1 Mol. Cell. Biol. 14:3283-3291.

182. Souleimani A., Asselin C. 1993. Regulation of c-mye expression by sodium butyrate in the colon carcinoma cell line Caco-2. FEBS. Lett. 326:45-50.

183. Sowa Y., Orita Т., Minamikawa S., Nakano K., Mizuno Т., Nomura H., Sakai T. 1997. Histone deacetylase inhibitor activates the WAFl/Cipl gene promoter through the Spl sites. Biochem. Biophis. Res. Commun. 241:142-150.

184. Spandidos D.A., Wilkie N.M. 1984. Malignant transformation of early passage rodent cells by a single mutated human oncogene. Nature. 310:469-475.

185. Spindler K.R., Berk A.J. 1984. Rapid intracellular turnover of adenovirus 5 early region 1A proteins. J. Virol. 52:706-710.

186. Spitkovsky D„ Jansen-Durr P., Karsenti E., Hoffman I. 1996. S-phase induction by adenovirus El A requires activation of cdc25a tyrosine phosphatase. Oncogene. 12:2549-2554.

187. Strelkov I.S., Davie J.R. 2002. Ser-10 Phosphorylation of Histone H3 and Immediate Early Gene Expression in Oncogene-transformed Mouse Fibroblasts. Cancer Res. 62:75-78.

188. Strober B.E. Dunaief J.L. Guha, GolT S.P. 1996. Functional interactions between the hBRM/hBRGl transcriptional activators and the pRB family of proteins. Mol. Cell. Biol. 16:1576-1583.

189. Struhl K. 1998. Histone acetilation and transcriptional regulatory mechanisms. Genes Dev. 12:599-606.

190. Sudarsanam P, Winston F. 2000. The Swi/Snf family nucleosome-remodeling complexes and transcriptional control. Trends Genet. 16:345-351.

191. Sun Z.W., Hampsey M. 1999. A general requirement for the Sin3-Rpd3 histone deacetylase complex in regulating silencing in Saccharomyces cerevisiae. Genetics. 152:921-932.

192. Sun H., Taneja R. 2000. Stral3 expression is associated with growth arrest and represses transcription through HDAC-dependent and HDAC-independent mechanisms. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97:4058-4063.

193. Sundqvist A., Sollerbrant K„ Svensson C. 1998. The carboxy-terminal region of adenovirus El A activates transcription through targeting of a C-terminal binding protein-histone deacetylase complex. FEBS Lett. 429:183-188.

194. Suzuki Т., Okuno H., Yoshida Т., Endo Т., Nishina H„ Iba H. 1991. Difference in transcriptional regulatory function between c-Fos and Fra-2. Nucleic. Acids Res. 19:5537-5542.

195. Takakura M„ Kyo S., Sowa Y., Wang Z„ Yatabe N„ Maida Y„ Tanaka M„ Inoue M. 2001. Telomerase activation by histone deacetylase inhibitor in normal cells. Nucleic Acids Res. 29:3006-3011.

196. Takuwa N., Takuwa Y. 1997. Ras activity late in G1 phase required for p27kipl downregulation, passage through the restriction point, and entry into S phase in growth factor-stimulated NIH 3T3 fibroblastsMol. Cell. Biol. 17:53485358.

197. Timmermann S., Lehrmann H., Polesskaya A., Harel-Bellan A. 2001. Histone acetylation and disease. Cell Mol Life Sci. 58:728-736.

198. Treisman R. 1996. Regulation of transcription by MAP kinase cascades. Curr. Opin. Cell. Biol. 8:205-215.

199. Tsai L.C., Hung M.W., Chang G.G., Chang T.C., 2000. Apoptosis induced by the sodium butyrate in human gastric cancer TMK-1 cells. Anticancer Res. 20:2441-2448.

200. Turner J., Crossley M. 2001. The CtBP family: enigmatic and enzymatic transcriptional co-repressors. Bioessay. 23:683-690.

201. Van Dam, Castellazzi M. 2001. Distinct roles of Jun : Fos and Jun : ATF dimers in oncogenesis. Oncogene. 20:2453-2464.

202. Van Lint С., Emiliani S., Verdin E. 1996. The expression of a small fraction of cellular genes is changed in response to histone hyperacetylation.

203. Vassilev A., Yamauchi J., Kotani Т., Prives C., Avantaggiati M.L., Qin J., Nakatani Y. 1998. The 400 kDa subunit of the PCAF histone acetylase complex belongs to the ATM superfamily. Mol. Cell. 2:869-875.

204. Wang J. Saunthararajah Y. Redner R.L. Liu J.M. 1999. Inhibitors of histone deacetylase relieve ETO-mediated repression and induce differentiation of AML1-ETO leukemia cells. Cancer Res. 59:2766-2769.

205. Wang Y., Prywes R. 2000. Activation of the c-fos enhancer by the erk MAP kinase pathway through two sequence elements: the c-fos AP-1 and p62TCF sites. Oncogene. 19:1379-1385.

206. Waskiewicz A.J., Johnson J.C., Penn В., Mahalingam M., Kimball S.R., Cooper J.A. 1999. Phosphorylation of the cap-binding protein eukaryotic translation initiation factor 4E by protein kinase Mnkl in vivo. Mol. Cell. Biol. 19:1871-1880.

207. Wasylyk C., Maira S.-M., Sobiezsczuk P., Wasylyk B. 1994. Reversion of Ras transformed cells by Ets transdominant mutants. Oncogene. 9:3665-3673.

208. Weinberg R.A. 1985. The action of oncogenes in the cytoplasm and nucleus. Science. 230:770-776.

209. Whyte P. Buchkovich K.J., Horowitz J.M. Friend S.H., Raybuck M., Weinberg R.A. Harlow E. 1988. Association between an oncogene and an anti-oncogene: the adenovirus El A proteins bind to the retinoblastoma gene product. Nature. 334:124-129.

210. Wilkinson M.G., Millar J.B.A. 2000. Control of the eukariotic cell cycle by MAP kinase signaling pathways. FASEB. 14:2147-2157.

211. Wisdom R., Johnson R.S., Moore C. 1999. c-Jun regulates cell cycle progression and apoptosis by distinct mechanisms. EMBO J. 18:188-197.

212. Wisdom R., Verma I.M. 1993. Proto-oncogene FosB: the amino terminus encodes a regulatory function required for transformation. Mol. Cell. Biol. 13:2635-2643.

213. Won K.A., Xiong Y„ Beach D„ Gilman M.Z. 1992. Growth-regulated expression of D-type cyclin genes in human diploid fibroblasts. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.89:9910-9914.

214. Yang S.H., Vickers E„ Brehm A., Kouzarides Т., Sharrocks A.D. 2001. Temporal recruitment of the mSin3A-histone deacetylase corepressor complex to the ETS domain transcription factor Elk-1. Mol. Cell. Biol. 21:2802-2814.

215. Yang X.J., Ogryzko V.V., Nishikawa J., Howard B.H., Nakatani Y. 1996. A p300/CBP-associated factor that competes with the adenoviral oncoprotein El A. Nature. 382:319-324.

216. Yoshida M. Horinouchi S. Beppu T. 1995. Trichostatin A and trapoxin: novel chemical probes for the role of histone acetylation in chromatin structure and function. Bioessays. 17:423-430.

217. Yu C.L., Prochownik E.V., Imperiale M.J., Jove R. 1993. Attenuation of serum inducibility of immediate early genes by oncoproteins in tyrosine kinase signaling pathways. Mol. Cell. Biol. 13:2011-2019.

218. Yu J. Angelin-Duclos C., Greenwood J., Liao J., Calame K. 2000. Transcriptional repression by blimp-1 (PRDI-BF1) involves recruitment of histone deacetylase. Mol. Cell. Biol. 20:2592-2603.

219. Zetterberg A., Larsson O. 1985. Kinetic analysis of regulatory events in G1 leading to proliferation or quiescence of Swiss 3T3 cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:5365-5369.

220. Zhang H., Hannon G.J., Beach D. 1994. p21-containing cyclin kinases exist in both active and inactive states. Genes Dev. 8:1750-1758.

221. Zhang H.S., Shi X., Hampong M., Blanis L„ Pelech S. 2001. Stress-induced inhibition of ERK1 and ERK2 by direct interaction with p38 MAP kinase. J. Biol. Chem. 276:6905-6908.

222. Zhang H.S., Gavin M., Dahiya A., Postigo A.A., Ma D. Luo R.X., Harbour J.W., Dean D.C. 2000. Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hS\VI/SNF and Rb-hSWI/SNF. Cell. 101:79-89.

223. Zhou X., Marks P.A., Rifkind R.A., Richon V.M. 2001. Cloning and characterization of a histone deacetylase. HDAC9 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 19:10572-10577.

224. Zinck R., Hipskind R.A. Pingoud V. Nordhcim A. 1993. c-fos transcriptional activation and repression correlate temporally with the phosphorylation status of TCF. EMBO J. 12:2377-2387.

225. Я выражаю глубокую благодарность и искреннюю признательность Валерию Анатольевичу Поспелову за мудрое руководство моей работой, неустанное внимание, интерес и все то, благодаря чему эта работа могла быть выполнена.

226. Я искренне благодарна моему научному со-руковолителю Александру Николаевичу Кукушкину за огромную помощь и постоянное внимание к моей работе. Многие свои исследовательские навыки я получила, благодаря именно нему.

227. Я выражаю свою большую признательность Татьяне Викторовне Поспеловой за ценные замечания, советы и помощь в обсуждении результатов.

228. Хочу поблагодарить Николая Дмитриевича Аксенова за помощь в проведении цитофлюориметрического анализа.

229. Я благодарю всю свою семью за их заботу и моральную поддержку.российскаягосударств; и л я/ библиот r.KJh ,