Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Генофонд и заболеваемость населения, генетические факторы заживления ран

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Генофонд и заболеваемость населения, генетические факторы заживления ран"

На правах рукописи

ЖУКОВА Ольга Владимировна

ГЕНОФОНД II ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ НАСЕЛЕНИЯ; ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАН

03.00.15 - Генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

ООЗиь ■

Москва 2007

(А

003061307

Работа выполнена в лаборатории генетики человека Института общей генетики имени Н И. Вавилова РАН

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Спицын Виктор Алексеевич

Медико-генетический научный центр РАМН доктор медицинских наук, профессор Засухина Галина Дмитриевна

Институт общей генетики им Н И Вавилова РАН доктор биологических наук, профессор Асланян Марлен Мкртычевич

Московский государственный университет им М В Ломоносова

Ведущее учреяедсние:

Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского научного центра СО РАМН

Защита диссертации состоится «_» __2007 г. в_часов на

заседании Диссертационного совета Д 002 214 01 при Институте общей генетики имени НИ. Вавилова РАН по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, ул Губкина, д 3 Факс:135-1431.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института общей генетики имени Н.И Вавилова РАН

Автореферат разослан » 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук

Полухина Г Н

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Всемирная Организация Здравоохранения определила ориентировочное соотношение различных факторов обеспечения здоровья современного человека, выделив в качестве основных четыре производные состояние окружающей среды - 20%, медицинское обеспечение — 10%, условия и образ жизни люден - 50% и генетические факторы - 20%

Совокупность накопленных медико-генетических и медико-экологических данных указывает, что проблему заболеваемости населения необходимо исследовать во взаимосвязи «окружающая среда-генофонд-болезни» Исследование связи здоровья населения с состоянием его генофонда в условиях реальной природной среды в виде прямой задачи стало возможным с применением методов гсногеографии к картированию уровня заболеваемости и болезней Такая связь, будучи обнаруженной, указывает не только на гены-маркеры распространенности болезней на данной территории, но также ставит перед исследователями вопрос, что же является причиной такой географической однотипности распространения болезней и генов - социальные, экологические или иные факторы

В настоящее время наряду с изучением наследственных болезней проводятся многочисленные исследования генетической и средовой предрасположенности к так называемым комплексным (мультифакторным) болезням, которые контролируются множественными взаимодействующими факторами Методологические подходы и стратегия поиска генов, контролирующих комплексные болезни, подробно изложены в обзоре Ю С Аульченко и Т И Аксе-нович (Аульченко, Аксенович, 2006)

Следует отметить, что из поля зрения исследователей практически выпало изучение генетических особенностей развития гнойной инфекции у лиц, получивших бытовую, производственную или боевую травму Усилия врачей направлены в основном на поиск средств, препятствующих нагноению раны уже

после ее получения - это совершенствование методов хирургической обработки, диагностики, лечения и профилактики различных видов раневой инфекции (Абаев, 2006, Костюченко, Гуревич, 2000, Мипченко, 2003, Москаленко, 2007) С возрастанием бытового и производственного травматизма, в условиях активизации использования огнестрельного оружия прогнозирование и ранняя диагностика хода течения раневого процесса особенно актуальна

Цель и задачи исследования Цель работы - изучить взаимосвязь генов, генофонда и заболеваемости населения России

В рамках исследования были поставлены следующие задачи

1 Среди полиморфных генетических признаков человека выявить признаки, которые приводят к клинически значимому полиморфизму заживления ран, т е определить факторы риска развития гнойной инфекции Изучить распространение генетических факторов риска развития раневой инфекции среди здорового населения

2 Разработать схему простого диагностического экспресс-теста, позволяющего в кратчайшие сроки определить риск развития гнойной инфекции у лиц, пострадавших от огнестрельных ранении или получивших костно-мышечную травму

3 Создать базу данных об уровне распространенности отдельных нозоло-гий и заболеваемости населения России и атлас интерполяционных карт географического распределения уровня отдельных болезней и общей заболеваемости населения Европейской части России

4 Оценить влияние распространенности отдельных генетических маркеров и особенностей географической изменчивости генофонда на распространенность болезней

5 Выявить основной фактор, определяющий особенности географического распределения уровня заболеваемости населения и оценить его эволюционный возраст

Научная новизна Впервые проведено исследование особенностей генетического статуса у больных с разным типом заживления костно-мышечных и огнестрельных ран Показано, что заживление огнестрельных ран контролируется иными генами и находится под более выраженным генетическим контролем, в отличие от заживления ран травматических

Впервые приведены оценки риска развития гнойной инфекции у пострадавших от огнестрельных ран и предложен экспресс-метод для прогнозирования типа заживления раны

Впервые проведено исследование взаимосвязи географии генов и географин болезней населения России Впервые показано, что в географии и генофонда, и болезнен сельского населения проявляется единое экологическое правило, известное как природная зональность

Впервые оценен эволюционный возраст составляющих североевразийского генофонда Выявлено, что особенности географии заболеваемости сельского населения восходят к эпохе палеолита

Практическая значимость Практическая ценность работы состоит в том, что предложен простои экспресс-метод определения риска развития гнойной инфекции у человека после получения им травмы (костно-мышечной или огнестрельной), что позволит определить тактику лечащего врача Заблаговременное (до получения повреждения) определение риска развития гнойной инфекции у человека позволит выявить контингент лиц, предрасположенных к заживлению раны через нагноение, и заранее проводить профилактические мероприятия

Полученные результаты могут быть рекомендованы для использования в клиниках хирургического профиля, позволяя снизить частоту гнойных осложнений ран

Предложенный экспресс-метод был успешно апробирован на большом контингенте пострадавших от огнестрельных ранений на базе больницы № 29

им Н Э Баумана г Москвы, ЦИТО им Н Н Приорова Метод находит применение в вышеуказанных клиниках для оценки риска гнойных осложнений при операционных вмешательствах

Предложенный картографический подход к аиализу особенностей географического распределения частот генов и уровня заболеваемости позволит исследователям целенаправленно проводить поиск как внешних, так и внутренних факторов, вызывающих достоверно высокое совместное присутствие генов и болезней на определенной территории Полученные результаты могут быть использованы специалистами в области медицинской географии, генетики населения, эволюционного учения

Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедре биогеографии географического факультета МГУ Положения, выносимые на защиту.

1 У больных с костно-мышечными и огнестрельными повреждениями выявлены маркеры генов, детерминирующие типы заживления раны — без осложнения или с нагноением Заживление огнестрельных ран находится под более выраженным генетическим контролем, чем заживление ран травматических

2 Простой диагностический экспресс-метод (определение группы крови ABO, степени напряженности фагоцитоза, уровня насыщенности соединительной ткани аскорбиновой кислотой) позволяет прогнозировать риск развития гнойной инфекции у больных с костно-мышечными и огнестрельными повреждениями

3 Сопряженность болезней и генов может быть обнаружена через географически связанное распространение частот генов и уровня распространенности болезней Установленная связь позволит выявить гены-маркеры распространенности болезней, а также укажет на наличие общего фактора, определяющего однотипность географического распространения болезней и генов

4 В географии интегральных характеристик генофонда и уровня распространенности болезней сельского населения Европейской части России проявляется единое экологическое правило, известное как природная зональность Это экологическое правило не распространяется ни на генофонд, ни на заболеваемость городского населения

5 Основные направления географической изменчивости североевразийского генофонда сформировались в эпоху позднего палеолита

6 Начало формирования современной географии уровня распространенности болезней восходит ко второму этапу позднего палеолита (15-12 тысяч лет назад)

Апробация работы п публикации. Материалы исследования представлены на Всероссийской конференции хирургов «Хирургия ободочной кишки» 1976 г (г Уфа), Первой Всесоюзная конференции по ранам и раневой инфекции 1977 (г Москва), IV научной конференции по проблеме клинической иммунодиагностики 1978 (г Таллин), IV Международном симпозиуме по приполярной медицине 1978 (г Новосибирск), XIV Международном генетическом конгрессе 1978 (г Москва), X Всесоюзном симпозиуме «Биологические проблемы Севера» 1983 (г Магадан), Обществе медицинских генетиков 1985 (г Москва), I Съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров 1994 (г Саратов), Международном симпозиуме «Геохимия ландшафтов, палеооэколо-гия человека и этногенез» 1999 (г Улан-Удэ), IV International Congress of Aies Hrdlicka «World Anthropology at the Turn of the Centuries» 1999 (г Прага), III Конгрессе этнографов и антропологов России 1999 (г Москва), II региональной конференции «Биологическое разнообразие Кавказа» 2001 (г Сухум), V Конгрессе этнографов и антропологов России 2003 (г Омск), V съезде медицинских генетиков 2005 (г Уфа), Отчетной конференции по Программе РАН «Фундаментальные науки - медицине» 2003, 2004 (г Москва), Отчетной кон-

ференции по Программе РАН «Динамика генофондов растений, животных и человека» 2005 (г Москва)

По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 215 страницах и состоит из введения, двух частей, включающих соответственно 5 и 6 глав, заключения, выводов, приложений и указателя литературы, который содержит 83 отечественных и 25 зарубежных источников Работа иллюстрирована 41 таблицей и 12 рисунками

I. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАН 1.1 Заживление раны как проявление генетического полиморфизма, понятия н постановка проблемы

В отличие от любого заболевания, начало раневого процесса не связано с индивидуальными особенностями человека и его генотипа Все генотипы равны перед возможностью и вероятностью ранения носителей этих генотипов При одном и том же типе ранения раневой процесс и заживление раны происходит у пострадавших по-разному Клинически процесс заживления раны может быть сведен к двум крайним видам заживление рапы по типу первичного натяжения (без нагноения) и заживление вторичным натяжением (с нагноением) Поскольку источник раневой инфекции - внешняя среда, постольку внимание врачей оказалось сосредоточено па обеспечении асептических условий хирургической обработки раны и из поля зрения выпали свойства самого человеческого организма индивидуально по-разному реагировать на бактериальное загрязнение раны и в разной степени противостоять развитию раневой инфекции Между тем, на эти индивидуальные различия определенно указывает тот факт, что частота гнойного осложнения ран оставалась во всем мире довольно постоянной на протяжении всего XX столетия, несмотря на возрастающее применение антибактериальных препаратов и других средств борьбы с патогенной микрофлорой раны По нашим данным, общемировая частота нагноения боевых, случай-

пых и послеоперационных ран составила в XX веке в среднем по разным странам и десятилетиям 7-16 % без сколь либо выраженной тенденции к снижению Рассматривая процесс заживления ран, можно сказать, что признак "заживление раны" полиморфен, что морфами этого признака являются "первичное заживление" и "вторичное заживление", что соотношение этих морф является устойчивым В живой природе за таким внешне зримым полиморфизмом скрыт полиморфизм самих генов, контролирующих данный полиморфный признак, поэтому явление в целом часто обозначается как генетический полиморфизм, в данном случае - это генетически обусловленный полиморфизм заживления ран Заживление раны есть общая ответная реакция организма па повреждение, направленная на восстановление морфофизиологического гомеостаза Поэтому крайне мало вероятно, чтобы полиморфизм в заживлении ран контролировался единичным геном или ограниченной группой генов и более вероятно, что этот контроль имеет полигенный характер

Таким образом, в работе стояла задача проанализировать клинически устанавливаемый полиморфизм заживления ран в отношении его связи с известными полиморфными генами, с наследственным полиморфизмом как проявлением нормальных свойств человека

I 2. Материал и методы анализа

Материал для изучения генетических особенностей заживления ран накапливался с 1974 по 1995 гг на базе клинической больницы №29 им Н Э Баумана, Центрального военного госпиталя им Н Н Бурденко, главного клинического госпиталя МВД, Реабилитационного центра при военном клиническом санатории им Н И Пирогова г Саки (Украина), Центрального военного госпиталя г Кабула (Афганистан) Обследовались больные с колото-резаными ранами, открытыми переломами конечностей (костно-мышечные травмы) и огнестрельными ранениями Характер травмы и тип заживления раны определялись специалистами-хирургами Общая численность обследованных больных составила

862 человека (табл 1) в возрасте от 16 до 76 лет (с костно-мышечными травмами) и от 19 до 45 лет (с огнестрельными ранениями) Обследовано также здоровое население Средней Азии (N=62) и Закавказья (N=236)

Таблица 1 Распределение обследованных больных по характеру полученной _травмы и типу заживления раны_

Патология Заживление раны Всего

первичное с нагноением

Костно-мышечная травма 251 228 489

Огнестрельное ранение 163 220 383

ВСЕГО 414 448 862

Примечание Большое количество случаев заживпения раны по типу «с нагноением» -

результат целенаправленного накоппения материала

Генетическое типирование образцов венозной крови и слюны проводилось в лаборатории генетики человека ИОГен РАН Исследовался полиморфизм секреции АВН-антигенов, групп крови, главной системы гистосовместимости -HLA, белков и ферментов крови, полиморфизм ядерной ДНК с применением общепринятых методик (Бронникова, 1947, Иммуносерология , 1998, Зарец-кая, 1983, Harris, Hopkinson, 1976, Peackok et al, 1965, Radola, 1980, Kuhnl et al, 1977, 1978, Маниатис и др , 1984) Всего проанализировано 30 локусов, локализованных на 15 хромосомах (табл 2) Определение иммунофизиологических признаков - показатель напряженности фагоцитоза и насыщенность соединительной ткани аскорбиновой кислотой — проводили по (Определение иммунологической реактивности , 1981)

Частоты аллельных генов и гаплотипов сцепленных локусов оценивали методом максимального правдоподобия Для оценки достоверности различий и влияния изучаемых факторов использовали стандартные статистические методы (Ван дер Варден Б JI, 1960, Платонов, 2000, Плохинский, 1970) Генетическое расстояние между группами больных оценивали методом, предложенным в (Edwards, Cavalli-Sforza, 1964)

Таблица 2 Исследованные системы генетического попиморфизма у больных с костно-мышечными повреждениями и огнестрельными ранениями

Название Локус Локализация

на хромосоме

Секреция АВН-антигенов FUT2 19 q 13 3

Г/ц ппы крови

АВО АВО 9q34 l-q34 2

Lewis LE(FUT3) 19p13 3

MNSs

MN GYPA 4q28 2-q31 1

Ss GYPB 4q28-q31

Rhesus RH

RhD RHD 1 p36 2-p34

RhC RHC 1 p36 2-p34

RhE RHE 1 p36 2-p34

PI PI 22 ql 1 2-qter

Duffy FY 1 q21-q25

Гчавная системагистосовмести мости H LA-A 6 p21 3

HLA HLA-B 6 p2l 3

Бечки и ферменты крови

Гаптоглобин HP 16 q22 1

Трансферрин TF 3 q21

Групиоспецифический компонент GC 4 ql2-ql3

Третий компонент комплемента C3 19 pl3 3-pl3 2

а I-антитрипсин PI 14 q32 1

Кислая фосфатаза эритроцитов 1 ACP 2 p25

Фосфоглюкомутаза 1 PGM1 1 p22 1

Глиоксалаза 1 GLOl 6 p21 3-p21 1

Эстераза D ESD 13 q 14 1 -q 14 2

6-фосфоглюконатдегидрогеназа PGD 1 p36 3-p36 13

Маркеры ядерной ДНК*

Апотипопротеин В АРОВ (Mspl) 2 p 24-p23

Апотипопротеин CI APOCI (Hpal) 19 q 132

Маркер, расположенный на 7-й хромосоме D7S8 (Pstl) 7q31 3-q32

(муковисцидоз)

ß-глобин HBB (Avail) 11 pI55

у-глобин HBG-2 (Hindlll) 11 pl5 5

Рецептор липопротеинов низкой плотности LDLR (HmcII) 19 pl3 2-pl3 1

Фенилаланингидроксилаза PAH (Hindlll) 12q22-q24 2

Ретинобластома RB1 (BamHI) 13 q 14 2

Маркер, расположенный на X хромосоме DXSI64 (BamHI) X p21 2

Маркер, распотоженный на X хромосоме DXS164 (Taql) X p21 2

*Для исследованных локусов ядерной ДНК в скобках указаны ферменты рестрикции

1.3. Генетический анализ заживления костно-мышечных и огнестрельных ран

Нами было показано, что такие факторы как пол и возраст обследованных больных ни изолированно, ни во взаимодействии не имеют статистически значимого вклада в различия заживления раны Индивидуальные различия в типах заживления ран на 92,2% зависели от иных, нежели пол и возраст, факторов, что позволило вести генетический анализ заживления ран без учета возрастных различий

Генетический аначиз типов заживчения костно-мышечных ран травматического происхождения Исследовано соотношение типов заживления кост-но-мышечных ран с частотами генов в двух группах больных - с различным типом заживления костно-мышечных травм Различия в частотах аллелытых генов по некоторым полиморфным генным локусам оказались значительны и достоверны (табл 3) Таковы, например, различия в частоте гена В групп крови системы ABO, гена PI одноименной системы групп крови, гена В35 системы HLA Достаточно велики оказались различия в частоте сайта Ava II в нуклео-тидной последовательности гена НВВ /2-глобина и сайта HindIII в последовательности гена РАН фенилаланингидроксилазы Последние данные, относящиеся к полиморфизму нуклеотидной последовательности ДНК, говорят о том, что различия в типе заживления ран связаны в своей генетической первооснове с мутационно обусловленными заменами в нуклеотидной последовательности гена Этот результат полностью соответствует общим теоретическим представлениям о первичном - мутационном - механизме возникновения всякого генетического полиморфизма, в том числе и тех полиморфизмов, которыми определяются различия в типе заживления раны

Таблица 3 Частоты аллелей у больных при различных типах заживления костно-мышечных ран

ЗАЖИВЛЕНИЕ

Локус Аллель Первичное Вторичное 1

N1 Я N2

Секреция А ВН-анптгенов

риТ2 54 0,4907 ± 0,0593 34 0,6183 10,0674 1,42

Грл ппы крови

АВО О 100 0,5617 ± 0,0389 72 0,516710,0463 0,74

А 0,3154 ±0,0363 0,2645 1 0,0398 0,94

В 0,1229 + 0,0240 0,218710,0367 2,19

!е 100 0,4583 ± 0,0444 72 0,485910,0515 0,41

МЫ м 100 0,6600 ± 0,0335 72 0,6111 10,0406 0,93

£ 43 0,7093 ± 0,0490 35 0,685710,0555 0,32

МЫЭ Ш 43 0,186210,0481 35 0,1951 10,0546 0,12

АЛ 0,4534 + 0,0586 0,3906 1 0,0643 0,72

N5 0,1045 ±0,0405 0,1192 + 0,0473 0,23

№ 0,255910,0526 0,2951 10,0609 0,49

янэ <1 100 0,4123 10,0456 72 0,372710,0547 0,56

янс с 43 0,581410,0532 35 0,5143 10,0597 0,84

ЯНЕ е 43 0,837210,0398 35 0,871410,0400 0,61

ЯН СОЕ 43 0,013710,0166 35 0,0000 10,0003 0,83

Сйе 0,3611 10,0597 0,451910,0649 1,03

Сс/Е 0,000010,0015 0,0000 10,0002 0,00

Сс/е 0,0438 1 0,0356 0,0339 + 0,0337 0,20

сйЕ 0,126210,0424 0,128610,0400 0,04

сЭе 0,1405 ± 0,0585 0,0404 10,0381 1,43

сс/Е 0,0228 1 0,0262 0,0000 10,0002 0,87

сс]е 0,291810,0667 0,3453 1 0,0643 0,58

Р1 Р' 100 0,3836 + 0,0394 72 0,264010,0399 2,13

РУ Р)" 34 0,5294 1 0,0605 31 0,451610,0632 0,89

Гювная система гистосовместимости НЬЛ

НЬА-А А1 57 0,121710,0306 36 0,108910,0367 0,27

А2 0,2542 + 0,0408 0,2347 1 0,0499 0,30

АЗ 0,112410,0296 0,108910,0367 0,08

А9 0,121710,0306 0,0945 10,0345 0,59

А10 0,0851 10,0261 0,169210,0442 1,64

АН 0,0587 ± 0,0220 0,0803 1 0,0320 0,56

Аы 19 0 041510,0187 0,0392 10,0229 0,08

А28 0,024710,0145 0,026010,0188 0,05

Ах 0,179910,0360 0,138410,0407 0,76

НЬА-В В5 57 0,0791 10,0253 36 0,112610,0373 0,74

В7 0,0791 10,0253 0,0831 10,0325 0,10

В8 0,025610,0148 0,0545 1 0,0268 0,95

В12 0,0883 1 0,0266 0,0545 1 0,0268 0,90

В13 0,0431 ±0,0190 0,0545 ± 0,0268 0,35

В14 0,0085 ± 0,0086 0,0000 ± 0,0000 0,99

В15 0,0343 ±0,0171 0,0269 ±0,0191 0,29

В16 0,0609 ± 0,0224 0,0831 ±0,0325 0,56

В17 0,0977 ± 0,0278 0,0406 ± 0,0233 1,57

В18 0,0431 ±0,0190 0,0687 + 0,0298 0,72

В21 0,0170 ±0,0121 0,0133 ±0,0135 0,20

Вк22 0,0343 ±0,0171 0,0133 ±0,0135 0,96

В 27 0,0343 ±0,0171 0,0545 ± 0,0268 0,64

В35 0,0609 ± 0,0224 0,1589 ±0,0431 2,02

В40 0,1071 ±0,0290 0,0687 ± 0,0298 0,92

Вх 0,1867 ±0,0365 0,1 126 ±0,0373 1,42

Еечки и ферменты крот

НР Нр' 100 0,4100 ±0,0348 72 0,3958 ± 0,0408 0,26

Тр т/ 100 0,9800 ± 0,0099 72 0,9861 ±0,0097 0,44

т/ 0,0050 ± 0,0050 0,0069 ± 0,0069 0,23

77° 0,0100 ±0,0071 0,0000 ± 0,0000 1,41

ууйО 0,0050 ±0,0050 0,0000 ± 0,0000 1,00

77®' 0,0000 ± 0,0000 0,0069 ± 0,0069 1,00

ее Сс' 93 0,7204 ± 0,0329 69 0,7319 ±0,0377 0,23

С'З С зг 94 0,1170 ±0,0235 68 0,1912 ±0,0337 1,81

Р1 /V" 42 0,8214 ±0,0418 33 0,8030 ± 0,0490 0,29

/>,"-' 0,154810,0395 0,1515 ± 0,0441 0,05

л1" 0,0238 + 0,0166 0,0455 ± 0,0256 0,71

АСР р" 42 0,2619 ±0,0480 34 0,3088 ± 0,0560 0,64

ь р 0,7381 ±0,0480 0,6618 ±0,0574 1,02

р 0,0000 ± 0,0000 0,0294 ± 0,0205 1,44

РйМ рем'* 42 0,6190 ±0,0530 35 0,5857 ±0,0589 0,42

РСМ 0,0833 ± 0,0302 0,1143 ±0,0380 0,64

РОМ2* 0,2619 ±0,0480 0,2429 ±0,0513 0,27

РСМ2' 0,0357 ± 0,0202 0,0571 ±0,0277 0,62

СЬО сю' 99 0,4495 ± 0,0354 71 0,3732 ± 0,0406 1,42

ЕвР ЕЮ' 41 0,8537 ± 0,0390 34 0,8676 ±0,0411 0,25

6-РСЭ РвОс 33 0,0152 ±0,0150 32 0,0156 ±0,0155 0,02

Маркеры ядерной ДНК

АРОВ(М5р1) + 27 0,8704 ± 0,0457 30 0,9000 ± 0,0387 0,49

АРОС1(Нра1) + 26 0,1154 ±0,0443 25 0,1600 ±0,0518 0,65

0788(Рз11) + 29 0,7586 ± 0,0562 26 0,8269 ± 0,0525 0,89

НВВ(АуаП) + 29 0,7586 ± 0,0562 28 0,6429 ± 0,0640 1,36

НВС-2(НпкШ1) + 19 0,5789 ±0,0801 23 0,6087 ± 0,0720 0,28

ЬОЬЩНшсИ) + 34 0,8088 ± 0,0477 25 0,8800 ±0,0460 1,07

РАН(Нташ) + 26 0,9808 ±0,0191 23 0,9130 ±0,0415 1,48

ЯВ 1(ВатН1) + 25 0,7200 ± 0,0635 20 0,6250 ± 0,0765 0,96

ОХ8164(ВашН1) + 31 0,8710 ±0,0426 24 0,8333 ± 0,0538 0,55

DXSI64(TaqI) + 24 0,7083 ± 0,0656 17 0,7647 ± 0,0727 0,58

Примечание N1,, 1М, - объем выборки, ц± ьц - частота аллеля или гаплотипа с квадратиче-ской ошибкой, I — критерий Стьюдента

Две группы больных, разделенных по признаку заживления рапы, рассмотрены в генетическом пространстве, мерой измерения в котором являются генетические расстояния Такое расстояние с1 определено по каждому г-му из полиморфных генных локусов, и для каждого с!, вычислена стандартная ошибка расстояния, позволяющая оценить уровень его достоверности В таблице 4 перечислены локусы, по которым генетическое расстояние между группами больных с различным типом заживления ран оказалось большим и высоко значимым Достоверно высокие расстояния и являются доказательством того, что различия в типе заживления ран находятся под генетическим контролем со стороны ряда полиморфных генных локусов Это, в первую очередь, те локусы, по которым две группы больных с разным типом заживления ран оказываются достоверно генетически различными

Таблица 4 Значимые генетические расстояния (У ± между группами больных с разчичным типом заживления костно-мышечных повреждений

Локус N ^критерий Стыодента Р

ЮТ2 88 0 182 ±0 109 1 67 0 05<Р<0 10

АЕЮ 172 0 130 ±0 034 3 85 Р<0 001

Р1 172 0 181 ±0 073 2 49 0 01<Р<0 025

НЬА-А 93 0 073 ±0018 4 04 Р<0 001

НЬА-В 93 0 105 ±0 038 9 63 Р<0 001

ТР 172 0 105 ±0 005 23 32 Р<0 001

С'З 162 0 146 ±0 056 2 61 0 01<Р<0 025

Р1 75 0 060 ± 0 023 2 55 0 01<Р<0 025

АСР1 76 0 183 ± 0 032 5 73 Р<0 001

РСМ1 77 0 062 ±0 031 1 99 0 025<Р<0 05

РАН (НшсШ!) 49 0 226 ±0 088 2 59 0 01<Р<0 025

Таким образом, в зависимости от типа заживления раны больные оказываются в одной или в другой удаленных друг от друга областях многомерного генетического пространства Чтобы представить их положение и степень удаленности в этом пространстве, проведено сравнение средних генетических расстояний между двумя группами больных с одной стороны, а с другой - между двумя группами населения, проживающего в двух областях Европейской России - Тверской и Вологодской, тем более, что в работе материал по костно-мышсчным ранам на 78,5% представлен русскими Расстояния, оцененные по

идентичным наборам локусов, оказываются одного порядка величины (с1=0 099 + 0 010 между типами заживления ран и с1=0 079 ± 0 007 между населением областей), и различия между ними статистически недостоверны (1=1 59, <1 Г =34) Т е генетические различия, определяющие характер заживления раны, эквивалентны по величине многовековому естественноисторическому процессу дифференциации населения

Эти различия оказываются еще больше и глубже, поскольку генетические различия между типами заживления ран оказались связаны не только с конкретными аллельными генами полиморфных генных локусов, но и с уровнем гетерозиготности этих локусов Показано, что уровень гетерозиготпости имеет выраженную тенденцию к повышению в группе больных с осложненным заживлением ран относительно группы с первичным заживлением Таким образом, гетерозиготность генотипа является дополнительным генетическим фактором, осложняющим раневой процесс и заживление раны

Приведенные результаты генетического сравнительного анализа двух крайних типов заживления костно-мышечных травматических ран свидетельствуют о том, что эти клинически значимые типы заживления имеют генетическую основу Тот полиморфизм заживления ран, который позволяет выделить два крайних типа заживления, оказывается еще одним, ранее не известным, проявлением нормального генетического полиморфизма населения

Генетический анализ заживления огиестречьныхран Казалось бы, едва ли организм человека имеет разные генетические системы для контроля заживления ран разного происхождения Это было бы более вероятно, если тип заживления раны находился бы под контролем какого-либо отдельного гена или небольшой группы генов Но если этих генов много, если они независимы и локализованы на разных хромосомах человека, то вполне возможно, что огнестрельное ранение, как крайняя по силе степень поражения, может потребовать от организма включения дополнительных генетических систем контроля мор-фофизиологического гомеостаза и реорганизации той системы контроля, кото-

рая достаточно эффективна при травмах и ранах меньшей разрушительной силы

Распределение частот фенотипов/генотипов в двух группах больных, отличающихся типом заживления огнестрельной раны, проанализировано с помощью х2-тсста на неслучайность различий (Р<0 05) Условию Р<0 05 удовлетворяют распределения фенотипов и генотипов ряда генных локусов, перечисленных в таблице 5

Таблица 5 Частоты фенотипов/генотипов, достоверно различающиеся у больных _с различным заживлением огнестрельных ран_

Локус Фенотип/ генотип ЗАЖИВЛЕНИЕ х2 d f=1 Р

ПЕРВИЧНОЕ ВТОРИЧНОЕ

IV Pi + sP Р2 ± Sp

Гр\ 11пы крови

АВО В 27 0,1656 + 0,0291 59 0,2682 ± 0,0299 5,65 0,01148

MN MN 66 0,4231 + 0,0396 109 0,5291 ± 0,0348 4,00 0,02905

NN 25 0,1603 ± 0,0294 16 0,0777 + 0,0186 6,03 0,01136

Ss SS 19 0,1250 + 0,0268 41 0,2020 ± 0,0282 3,67 0,03708

SS 73 0,4803 + 0,0405 73 0,3596 + 0,0337 5,23 0,01478

MNS MNSS 6 0,0395 + 0,0158 23 0,1133 ± 0,0222 6,32 0,00857

NNss 19 0,1250 + 0,0268 10 0,0493 + 0,0152 6,65 0,00883

RhE Ее 52 0,3421 + 0,0385 86 0,4236 ± 0,0347 2,43 0,07335

ее 95 0,6250 + 0,0393 108 0,5320 ± 0,0350 3,07 0,04993

Бечкн и ферменты крови

АсР А 5 0,0340 + 0,0150 17 0,0837 + 0,0194 3,58 0,04456

PGM1 1+2+ 35 0,2349 + 0,0347 68 0,3366 ± 0,0332 4,28 0,02500

Маркеры ядерной ДНК

PAH(HmdlU) + 46 0,9583 ± 0,0288 61 0,8243 ± 0,0442 4,85 0,02303

+- 2 0,0417 + 0,0288 12 0,1622 ± 0,0428 4,16 0,03535

RBl(BamHI) + 4 0,1333 + 0,0621 17 0,3617 + 0,0701 4,81 0,02427

DXS164 (BamHl) +- 17 0,2881 + 0,0590 12 0,1579 + 0,0418 3,34 0,05338

Примечание Жирным шрифтом отмечены частоты аллелей/гаплотипов достоверно преобладающие у больных с вторичным типом заживления раны

Таковы генотипы локусов MN и Ss, контролирующих одноименные группы крови Гетерозигота MN и гомозигота SS имеют неслучайно избыточную, а гомозиготы NN и ss - неслучайно недостаточную частоту в группе больных со вторичным заживлением огнестрельных ран Локусы генов групп крови MN и Ss являются тесно сцепленными на одной хромосоме (см табл 2), аллели обоих локусов наследуются гаплотипами Среди 8 генотипов, контролирующих своего рода надсистему групп крови MNSs, при вторичном типе заживления огне-

стрельных ран достоверно избыточна частота генотипа MNSS и неслучайно редка частота генотипа NNSs Помимо перечисленных в группе больных со вторичным заживлением ран — с нагноением, избыточна частота фенотипа В (ABO), гомозиготных генотипов АСР-А кислой фосфатазы эритроцитов и RB1 + по сайтам ВатШ в последовательности гена ретинобластомы, гетерозиготных генотипов Ее (Rh-E), PGM1+2+ фосфоглюкомутазы и РАН+- по сайтам HwdlII в последовательности гена фенилаланингидроксилазы

Таким образом, представленные результаты анализа генотипического состава больных с разным течением раневого процесса свидетельствуют о зависимости процесса заживления огнестрельных ран от некоторых полиморфных локусов генома человека Генотипы, выделенные по достоверно избыточному преобладанию их частоты у больных с вторичным типом заживления раны, можно рассматривать как генетические факторы риска гнойного осложнения огнестрельной раны Обладание любым из выделенных генотипов и их сочетания увеличивают для пострадавшего вероятность гнойного осложнения раны в силу внутренних - генотипических, а не внешних - средовых - условий Выявленные в изученной выборке генотипы с факторами риска представлены в таблице 6 вместе с результатами х2-теста на неслучайную ассоциацию генотипа с гнойным осложнением раны

Из данных таблицы 6 видно, что к 8-ми исходным единичным генотипиче-ским факторам риска добавилось 10 удвоенных и 2 утроенных фактора, возникающих путем комбинаторики генотипов независимых генных локусов При генотипах с единичным фактором риска значительная доля больных (36% в среднем по всем факторам) избегает гнойного осложнения раневого процесса, и раны заживают первичным натяжением Когда генотип отягощен двумя факторами риска, доля больных, избегающих гнойного осложнения раны, сокращается до 14,5%, а при трех факторах - падает до 5,7%, и у подавляющего большинства (94,3%) больных возникает гнойное осложнение раны Важно, что возникает оно не в силу внешних обстоятельств, а по причине генетически блокированной сопротивляемости организма развитию раневой инфекции

Таблица 6 Факторы риска гнойного осложнения огнестрельных _и костно-мышечных ран_

Огнестречьные раны

Костно-мышечные раны

Генотипы/Фенотипы

Генотипы/Фенотипы

Основные факторы

ЛВО (В) 5,654 0,0174

ЛСР (А) 3,580 0,0585

ЯНЕ (Ее) 3,069 0,0798

Основные факторы

АВО (В) 3,509 0,0468

АсР (АВ) 4,671 0,0269

ЯНСГСУ 6,816 0,0085

Р\(~) 4,425 0,0257

НВВГ+-; 5,373 0,0201

М^вСА/Лад 6,315 0,0120

РОМ(7 +2+) 4,280 0,0386

ОХ8164(ВашНиС+; 3,340 0,0676

РАН(Н1гкШ1)Г+-; 4,161 0,0414

ЯВ1(ВашН1)Г+; 4,815 0,0282

Сочетания факторов Сочетания факторов

АВО(В)/КНЕ(Ее) 5,194 0,0161 АВО(В)1ШС(Сс) 3 271 0,0758

АЪО(В)/РОМ(1+2+) 3,177 0,0747 КНС(Сс)! Ас?(АВ) 4,945 0,0269

АВО(В;/ОХ8164(ВашН1)(' М^ГМУЗ^/ННЕ^ 7,003 0,0065 1ШС('Сс;/нввг+-; 5,830 0,0174

5,296 0,0167 Р1(-;/нвв(+-; 4,626 0,0342

+2+) 3,097 0,0830 Р\(-)!Ас?(АВ) 6,571 0,0116

АсР(А)АШЕ(Ее) г,122 0,0515 АН?(АВЩВВ(+~) 4,626 0,0342

РСМ\(1+2+)№\Е(Ее) 4,280 0,0274 АВО(5/ЯНС(Сс)/Р1Г-; 3 833 0,0969

9В\(Вз.т\\\)(+)/ШЕ(Ее) 4,153 0,0453 р 1 (-)/АсР^в;/нввг+-; 5,677 0,0235

АсРС/1;/ОХ8164(ВатН1)Г рлн^таш)^-;/ 2,480 0,0975 •

ОХ8164(ВатН1)Г+; 3,698 0,0548

71,136 А Г = 18 53,560 а г=13

Сравннтаьная генетика заживления травматических и огнестрельных ран Степень специфичности генетического контроля раневого процесса в зависимости от характера ранения исследовалась путем сравнения качественного состава полиморфных генных локусов, состава генетических факторов риска гнойного осложнения ран и генетических расстояний между типами заживления ран обоих видов

Значительная часть из 30 рассматриваемых локусов не обнаружила статистически достоверной ассоциации с различиями между двумя типами (первичным и вторичным) заживления ран обоих видов, их можно отнести к нейтральным в отношении заживления ран 13 генных локусов можно определить как вовлеченные в контроль раневого процесса Рассматривая общую выборку из генома включенных в анализ локусов как случайную, можно предположить, что

доля полиморфных генов в геноме человека, маркирующих раневой процесс довольно велика и оценивается как 13/30 или 43% Лишь 2 из 13 (или 15%) генных локусов, причастных к контролю раневого процесса, оказываются общими для огнестрельных и травматических ран - это локусы генов групп крови ABO и кислой фосфатазы эритроцитов ACPI При этом лишь единственный фенотип - группа крови АВО-В, оказывается одинаково фактором риска гнойного осложнения ран и травматического, и огнестрельного происхождения По второму же из этих двух локусов {ACPI) факторами риска гнойного осложнения раневого процесса оказываются разные генотипы для травматических ран - это гетерозиготный АСР1-АВ, а для огнестрельных ран - гомозиготный генотип АСР1-А

В таблице 6 приведены генетические факторы риска гнойного осложнения ран различного происхождения Их больше для огнестрельных ран (8) и меньше для травматических (5) Соответственно и комбинаций факторов, достоверно повышающих риск нагноения, оказывается 10 для огнестрельных и 8 для травматических ран, а общее число достоверно установленных гснотипических факторов риска составляет 18 и 13 соответственно

При большем числе генных локусов, контролирующих заживление огнестрельной раны в сравнении с травматической, следует соответственно ожидать и большей генетической специфики этого контроля Критерием этой специфичности может служить процент раненых, у которых рана заживает первичным натяжением, несмотря на отягощенность генотипа факторами риска гнойного осложнения (табл 7) Из данных таблицы 7 следует, что, во-первых, частота неспецифических случаев заживления ран первичным натяжением при наличии в генотипе фактора риска существенно выше для ран травматического происхождения (40 3%), чем для огнестрельных ран (14 6%) Во-вторых, степень специфичности интенсивнее растет с ростом числа факторов риска в генотипе при огнестрельном ранении (с 70 1% до 94 3%), нежели при костно-мышечной ране (с 59 7 % до 80 7%) И, в-третьих, уже при трех факторах риска, одновременно присутствующих в генотипе раненого, осложнение раневого процесса и заживление через нагноение на 94 3% обусловлены генотипом и лишь 5 7% случаев вторичного типа заживления могут быть отнесены на счет случайности Для

ран травматического происхождения соответствующие характеристики составляют 80 7% и 19,3%

Таблица 7 Средняя на генный локус частота (%) генетически неспецифичных случаев первичного типа заживления раны при наличии в генотипе больного

Вид раны Число 1 факторов ри 2 ска (п) 3

Костно-мышечная травма Огнестрельная рана 40 3 29 5 29 8 145 193 57

Общий итог сравнений огнестрельных и травматических ран по степени их генетических различий в наилучшей мере отражает анализ генетических расстояний между группами больных (табл 8) В качестве стандарта использовано генетическое расстояние между контингентами больных с травматическими и огнестрельными ранами с/„ „ „, поскольку оно не связано ни с видом раны, ни с типом ее заживления По этой причине расстояние с1„ „ ш/мм, = 0 0724 ± 0 0116 оказалось наименьшим из приведенных в таблице 8 оно не связано с генетически обусловленной спецификой раневого процесса и является всего лишь фоном для обнаружения генетически специфичных различий в заживлении ран При первичном заживлении генетические различия лишь незначительно превышают фоновый уровень различий (величина (1 возрастает иа 29%) При заживлении через нагноение генетическое расстояние почти удваивается по сравнению с фоновым (с/ возрастает на 90%) Это указывает на то, что клинически один и тот же тип вторичного заживления находится под разным генетическим контролем в зависимости от вида раны, и еще раз подтверждает вывод об особом генетическом контроле раневого процесса при огнестрельном ранении

Табчица 8 Генетические расстояния с) между группами больных с различным _происхождением ран и разтичным типом их заживления_

Огнестрельные и Первичное зажив- Вторичное зажив-

Расстояние травматические раны ление огнестрель- ление огнестрель-

с/ к трави ных и травматиче- ных и травматиче-

ских ран ских ран

Ф, с/,,

Среднее с! ± я,/ 0 0724 ±0 0116 0 0822 ±0 0158 0 099710 0214

(1 = 6 23) (1 = 5 20) (1-4 66)

В процентах от с!„ « „„„„ 100% 129% 190%

1.4. Экспресс-метод прогнозирования риска гнойного осложнения ран

Изложенная в работе логика генетического анализа проблемы заживления раны и природы индивидуальных различий в характере заживления свидетельствует, что существующее в норме генетическое разнообразие обнаруживает свое влияние на раневой процесс, предопределяя тот или иной тип заживления раны На основе этого положения разработан экспресс-метод упреждающего определения риска гнойного осложнения раны, с использованием некоторых быстро определимых признаков врожденного иммунофизиологического статуса организма пострадавшего человека

Из ряда признаков, которые могут иметь значение при раневом процессе, были отобраны применяемые в клинических условиях показатели напряженность фагоцитоза (внутрикожная проба по Кавецкому - К), насыщенность соединительной ткани аскорбиновой кислотой (внутрикожная проба по Роттеру -Р), а также группы крови системы ABO Подтверждением того, что эти признаки действительно ассоциируют с типом заживления ран являются результаты Х2-теста на неслучайность ассоциации (табл 9) Гнойное осложнение ран наблюдалось чаще при группе крови В, при значениях К< 10 и при значениях R>10

Таблица 9 тест на неслучайность ассоциации иммунофизиологических _признаков с типом заживтсния ран_

Имчунофизиологические признаки Заживление X Р

Первичное F„, Вторичное F„2

Группы крови ABO В^ В" 0,1389 0,8611 0,2941 0,7059 8 62 0023

Показатель пробы Кавецкого К,<10 К2>10 0,5463 0,4537 0,7124 0,2876 7 62 0044

Показатель пробы Роттера Ri<10 R2>10 0,7037 0,2963 0,5621 0,4379 5 39 0138

Примечание Система групп крови ABO свернута в двухчленную группа крови В (В ) и другие (В")

В таблице 10 представлены результаты дисперсионного анализа, проведенного с тем, чтобы количественно выразить степень влияния анализируемых иммунофизиологических признаков на тип заживления раны Из представленных результатов следует 1) три анализируемые признака являются факторами заживления ран, так как общее их влияние на тип заживления (общий фактори-

алытый эффект) достигает почти 10% и статистически достоверно (Р>0 999), 2) все три влияния примерно равновелики и статистически высоко достоверны (Р > 0 99) Хотя влияния на заживление ран со стороны всех трех иммунофизиоло-гических факторов примерно равновелики, все же влияние групп крови АВО наибольшее, а уровня фагоцитоза - наименьшее из трех, при том, что все они достоверны, и ни одним нельзя пренебречь Три иммунофизиологические системы признаков в своем влиянии на раневой процесс действуют практически взаимонезависимо, и, соответственно среди индивидуальных сочетаний этих факторов могут оказаться не только неблагоприятные для раневого процесса, но также благоприятные и нейтральные

Таблица 10 Результаты дисперсионного анализа вчияния иммунофизиологических призна-_ков на заживление огнестрельных ран __

Иччунофизиологический Дисперсия, Степень Варианса, Доля Критерий

признак С свободы, влияния, достовер-

df Т ности F

Общий факторный эффект 6 149 1 0 878 0 0971 3 89

Прочие и случайные факторы 57 161 253 0 226 0 9029

Факторы

Группы крови АВО (В) 1 989 1 1 989 00314 8 80

Показатель пробы Кавецкого (К.) 1 435 1 1 435 0 0227 6 35

Показатель пробы Роттера (Я) 1 761 1 1 761 0 0278 7 80

Вюииодейстепе факторов

В * К 0 147 1 0 147 0 0023 0 65

В * Я 0 003 1 0 003 0 0001 001

к * и 0 302 1 0 302 0 0048 1 34

в * к * я 0511 1 0511 0 0081 2 26

Риск гнойного осложнения раны (R) при определенном значении иммуно-физиологического признака определялся из соотношения числа случаев гнойного осложнения ран в группах лиц, обладающих и не обладающих фактором риска, по формуле, предложенной в (Woolf, 1955) Метод предполагает, что идеально нейтральному состоянию иммунофизиологических признаков в отношении к раневому процессу соответствует значение R=l, превышение этого нейтрального уровня указывает на увеличение риска, а величина обратная риску является показателем степени благополучия (R"')

Оценки показателей R и R ' для индивидуальных значений трех иммунофизиологических признаков больных с различными типами ран представлены в таблице 11 Результаты сравнения позволяют заключить 1) все три системы иммунофизиологических признаков оказывают качественно однотипное влия-

ние на раневой процесс, независимо от источника раны, и являются факторами заживления, 2) влияние факторных признаков на заживление огнестрельных ран выглядит сравнительно слабым в силу менее выраженных морфо-физиологических различий между двумя клинически крайними типами заживления огнестрельных ран, 3) в случае огнестрельных ран все три системы им-мунофизиологических признаков одинаковы по эффективности при определении риска гнойного осложнения раны, в отличие от ран травматических, где одна из трех систем - показатель интенсивности фагоцитоза - на порядок величины менее эффективна

Табчица 11 Сравнительные данные о показатечях риска для ичмунофизиологических признаков _ при огнестрельной и при травматической ране_

Иммунофизиологи- Рана и риск (Я) Рана и уровень благопочучия (Я ')

ческий признак огнестрельная травматическая огнестрельная травматическая

Группы кро- В+ 2 58 39 53 0 39 0 03

ви АВО В 0 39 0 03 2 58 39 53

Показатель К,< 10 2 06 4 58 0 49 0 22

Кавецкого К2>\0 0 49 0 22 2 06 4 58

Показатечь «,<10 0 54 0 02 1 85 66 29

Роттера Я,>10 1 85 66 29 0 54 0 02

Последнее заключение важно тем, что позволяет считать влияние иммуно-физиологических признаков на заживление огнестрельных ран как пропорциональное числу взаимонезависимых факторов риска и благополучия в каждом индивидуальном случае

Прогнозирование риска гнойного осложнения огнестрельной раны В таблице 12 представлено фактическое разнообразие 8-ми сочетаний из 3-х имму-нофизиологических признаков организма и распределение больных по типу заживления огнестрельных ран в зависимости от этих сочетаний Здесь величины как Я„ так и /?„"' достигают сорокакратных различий между разными сочетаниями иммунофизиологических признаков, определенно указывая на сочетания, связанные с высоким риском нагноения раны, равно как и на сочетания, почти полностью лишенные такого риска, например сочетание В К2 Л/, для которого Л=0 25 в сравнении с К=9 94 для сочетания В1 К/ Я2

Таблица 12 Фактические и прогнозируемые значения показателей риска

и благополучия при заживтении огнестрельных ран в зависимости _от сочетания иммунофизиотогических признаков _

Сочета- Типы заживтения раны Частоты типов Фактические Прогнозируемые

ния при- первичный нагноение Р i R. Re r;'

знаков (П|) (п2)

B+K,R, 7 20 0 065 0 131 2 17 0 46 2 87 0 35

В* К, R2 1 13 0 009 0 085 9 94 0 10 9 83 0 10

В* К, Ri 4 5 0 037 0 033 0 88 1 14 0 68 1 47

В* К2 Rj 3 7 0 028 0 046 1 68 0 60 2 32 0 43

В KiR, 31 45 0 287 0 294 1 03 0 97 0 43 2 32

В К, R, 20 31 0 185 0 203 1 12 0 89 1 47 0 68

В K2R, 34 16 0315 0 105 0 25 3 93 0 10 9 83

В K2R2 8 16 0 074 0 105 1 46 0 69 0 35 2 87

108 153 1 000 1 000

Было найдено, что простейший механизм, соотносящий с определенным сочетанием иммунофизиологических признаков определенный уровень риска, заключается в том, что каждый z-ый из трех исходных признаков входит в конкретное сочетание с присущими этому признаку уровнями риска R, (табл 11) Поскольку признаки, как было показано, являются в своем влиянии на рану независимыми, постольку возможны любые их биологически жизнеспособные сочетания, а свойственные признакам значения риска и благополучия формируют такие же значения для сочетания путем перемножения исходных значении Например, высокая прогнозируемая величина риска для сочетания B*K¡R2 R(B+K,R2)={[R(B+)=2 5%]*[R(KI)=2 06]*[R(R2) = \ Ъ5}}=9 83 очень близка к эмпирической величине R=9 94 (табл 12) Аналогичен и механизм формирования уровней благополучия R,1, сопутствующего конкретным сочетаниям иммунофизиологических признаков Как это видно из таблицы 12, не по всем типам сочетаний удается получить столь полное соответствие эмпирических и теоретических величин риска, как показанные в примере, но качественное соответствие эмпирических и теоретических уровней риска очевидно

1.5. Сравнителыю-популяционный аспект заживления ран Показав, что изученные иммунофизиологические показатели составляют единую систему иммунофизиологической защиты от раневой инфекции и позволяют прогнозировать риск осложнения ран, необходимо рассмотреть, как эти факторы распределены у здорового населения Группы крови ABO хорошо изучены в народонаселении мира (Mourant et al , 1976, Cavalli-Sforza et al,

1994), широко известны различия в частотах групп крови в различных этнотер-риториальных группах нашей страны (Генофонд 2000, 2003) В отношении других показателей популяционные данные в литературе отсутствуют, поэтому в данной работе были изучены показатели факторов иммунофизиологической защиты от развития гнойной инфекции в различных популяциях, различающихся не только своим генофондом, но и условиями окружающей среды - это узбеки Ферганской долины, население Закавказья и русские г Москвы Проведено сравнение вариационно-статистических распределений показателя пробы Кавецкого (напряженность фагоцитоза) и показателя пробы Роттера (насыщенность соединительной ткани аскорбиновой кислотой) у представителей различных этнических групп (рис 1)

Рисунок 1 Распределение показателей Роттера (а) и Кавецкого (б) в различных этнических группах

Распределения показателя пробы Роттера (рис 1 а) однотипны у населения Закавказья и узбеков Ферганской долины, но отличаются от такового для русских г Москвы У русских средние значения этого показателя (10,11±0,53) достоверно выше, чем аналогичные оценки у узбеков и населения Закавказья (5,42±0,55 и 4,45±0,29 соответственно) Вариационные распределения показателя пробы Кавецкого у русских г Москвы и узбеков очень близки при сходных средних значениях — 15,57±0,99 и 15,48±1,02 у русских и узбеков соответственно (рис 16) Распределение показателя среди населения Кавказа отличается от двух других, здесь преобладают низкие значения при средней (6,76±0,45), более чем вдвое меньше отмеченных в Москве и Средней Азии Как было пока-

зано ранее, показатели пробы Кавецкого <10 представляют фактор риска развития гнойной инфекции ран, поэтому следует ожидать среди населения Кавказа повышенной частоты осложненных заживлений

Из таблицы 13 видно, что в изученных нами популяциях частоты факторов заживления ран меняются В данном случае различия между популяциями могут быть однозначно связаны с разной частотой встречаемости вариантов признаков, выступающих в роли факторов риска осложнения ран нагноением Вопрос, проявляются ли эти межпопуляционные вариации частот в различиях в физиологии заживления ран, остается открытым

Табчица 13 Распредетение вариантов показателей имчунофизиологичеких

факторов заживления ран в разчичных этнических группах

Группы крови Показатель Показатель

Обследованные группы N АВО Роттера(R) Кавецкого(К)

В* В R,< 10 /?_>>10 К, <10 А>10

Русские Москвы 86 2,31 97,67 19,77 80,23 67,44 32,56

Узбеки Ферганской долины 62 19,35 80,65 38,71 61,29 88 71 11,29

Абхазы 24 12,5 87,5 71,73 28,57 73,91 26,09

Армяне 25 12 88 68,42 31,58 86,96 13,04

Грузины 91 10,99 89,02 83,52 16,48 71,43 28,57

Русские Закавказья 19 21,43 78,57 80 20 84,21 15,79

Население Закавказье 196 12,24 87,75 85,2 14,8 77,55 22,45

(суммарно)

Предположить наличие таких различий позволяют данные таблицы 14 Здесь оценена ожидаемая в обследованных популяциях частота гнойных осложнений ран, при условии, что риск гнойного осложнения одинаково связан с определенным иммунофизиологическим фенотипом в разных группах населения Как следует из таблицы 14, для обследованного населения Закавказья, в особенности для абхазов, грузин и русских, ожидается повышенная частота гнойных осложнении ран Основной причиной тому, как было отмечено ранее, является низкая степень напряженности фагоцитоза При выявленном своеобразии закавказского региона, в популяциях с разным генофондом и обитающих в контрастных условиях среды - русские г Москвы, узбеки Ферганской долины и армяне, частота гнойных осложнений ран сопоставима с мировой средней (13,1%) и лежит в пределах 95% доверительного интервала этой средней величины Таким образом, мы можем предположить, что в целом в популяциях, вне зависимости от их этнической принадлежности и географии их расселения, сохраняется постоянство частоты гнойных осложнений в заживлении ран

Таблица 14 Ожидаемая частота гнойных осложнений ран (Рг) в популяциях

Популяция Рп(%)

Русские Москвы 11,9

Узбеки Ферганской долины 16,1

Армяне 17,5

Абхазы 23,9

Грузины 25,6

Русские Закавказья 24,3

Население Закавказья суммарно 23,7

Мировая средняя 13,1

Заключение

Представленный генетический анализ заживления ран, основанный на определении корреляции между типом заживления и полиморфными генами человека, показал, что клинически значимые различия в заживлении статистически достоверно зависят от того, присутствуют ли в генотипе раненого определенные полиморфные гены, которые в определенных сочетаниях являются факторами риска гнойного осложнения раны Величина этого риска тем больше, чем больше отягощающих факторов присутствует в генотипе уже при трех одновременно присутствующих факторах общий риск гнойного осложнения раны составляет 94,3% Таким образом, больные, у которых раны заживают без нагноения, либо через нагноение, представляют две генетически разные группы, различия между которыми эквивалентны генетическим различиям между двумя популяциями, существующими раздельно на протяжении нескольких столетий

Установлено, что заживление огнестрельных ран и различия в клинически значимых типах заживления находятся под существенно иным генетическим контролем, чем при травматических ранениях В этом контроле участвует большее число полиморфных генов, образующих большее число генотипиче-ских факторов риска гнойного осложнения, в силу чего выше степень генетической детерминации (предопределенности) типа заживления раны Среди проанализированных генов, о которых с необходимой степенью статистической достоверности можно сказать, что они маркируют процесс заживления огнестрельных и травматических ран, общим оказался лишь один - это аллельный ген В из генного локуса групп крови ABO Большинство генетических факторов риска гнойного осложнения огнестрельных ран не создают риск для травматических ран и обратно

Логика генетического анализа заживления огнестрельных ран оказалась вполне применимой для прогнозирования риска гнойного осложнения раневого процесса, основанного на быстро определимых признаках организма человека группы крови ABO и показатели конституционально закрепленных свойств иммунного статуса организма - интенсивность фагоцитоза и внутриклеточный уровень аскорбиновой кислоты в соединительной ткани Были обнаружены такие индивидуальные варианты (сочетания) изменчивых состояний по трем им-мунофизиологическим признакам, которыми обусловлен в одних случаях высокий, в других — низкий риск гнойного осложнения раны Показана возможность заблаговременно, в первые сутки после ранения, определить степень риска гнойного осложнения для любого индивидуума, получившего травму или огнестрельное ранение Метод прогнозирования был испробован на большом контингенте пострадавших от огнестрельных ранений, и заблаговременно полученный прогноз позволил избежать таких осложнении с помощью специальных мер, разработанных хирургами (Кесян, 2000)

II ГЕНЫ, ГЕНОФОНД И БОЛЕЗНИ картографический анализ взаимосвязи

Современные медико-географические исследования восходят в своих истоках к эпидемиологической географии и позже распространяются на изучение особенностей распространения опухолевых, сердечно-сосудистых и других заболеваний В 1995 году был издан Атлас "Окружающая среда и здоровье населения России" (Окружающая среда и здоровье населения России, http //www sei aha ru/ATL/), где анализируется заболеваемость населения России, и приводятся ареальные карты географического распространения различных болезней Как правило, география заболеваний исследуется в связи с кли-матогеографическими условиями Как свидетельствуют совокупность современных медико-генетических данных и изложенные выше результаты анализа генетических аспектов раневого процесса, уровень заболеваемости и распространенности болезней среди населения может определяться не только факторами окружающей среды, но и факторами внутренней среды носителя болезни - человека, а именно его генотипом, или, в масштабах населения - генофондом

Исследование этой проблемы требует изначально эколого-генетического подхода, реализовать который в наилучшей степени позволяют методы интерполяционной тематической картографии, как это было показано в нашей работе по изучению взаимосвязи генофонда и заболеваемости населения Северной Осетии (Рычков и др, 1996) Первоочередные задачи такого исследования - это создание географических моделей распространенности отдельных болезней и уровня заболеваемости населения, выявление закономерностей, если таковые существуют, этих географических распределений, поиск генов, маркирующих распространение заболеваний, и, наконец, оценка степени взаимосвязи географии заболеваемости и генофонда населения

II.1. Материалы и методы

Материалом для изучения географии генов на территории Северной Евразии послужила информация базы данных «Генофонд» лаборатории генетики человека ИОГен РАН (регистрационный № 0229803414) Это данные о частотах аллелей генов групп крови, полиморфных вариантов белков и ферментов крови, всего 120 аллелей 35 локусов в 2100 популяциях Материалы об уровне заболеваемости (впервые зарегистрированным заболеваниям) и распространенности болезней населения России в возрасте 18 лет и старше за 1991 и последующие годы получены из отдела медицинской статистики ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения Минздрава России Перечень классов болезней и отдельных нозологий приведен в таблице 15 География позднепалеолитиче-ской материальной культуры основана на данных базы «Палеолит», включающей 25 признаков материальной культуры, из 186 многослойных и однослойных стоянок и др поселений позднепалеолитического (26-12 тыс лет назад) населения Северной Евразии (Грехова и др , 1996)

Основной метод исследования - создание и анализ тематических интерполяционных карт распространения отдельных признаков и синтетических карт их обобщенной географической изменчивости (Генофонд , 2003) Метод реализован с помощью пакета программ MapStudio (http //humgenlab vigg ru) Использовался также корреляционный и регрессионный анализ

Таблица 15 Перечень анализируемых ботезней

Класс Шифр по МКБ (IX) Наименование класса и бопезнп

1 001-139 Инфекционные и паразитарные заболевания

II 140-239 Новообразования

III 240-279 Болезни эндокринной системы, расстройства питания, нарушения обмена веществ и иммунитета

Тиреотоксикоз Сахарный диабет Сахарный диабет ¡/но линозавнен-1 /ый и инсулиннезависимый Ожирение

IV 280-289 Болезни крови и кроветворных органов

Анемии

V 290-319 Психические расстройства

VI 320-389 Болезни нервной системы и органов чувств

Эпилепсия Болезни периферической нервной системы 1ла\кома Катаракта Близорукость Отит

VII 390-459 Болезни системы кровообращения

Ревматизм в активной фазе Хронический ревматизм Гипертония ИЬС без гипертонии ИБС с гипертонией Острый инфаркт Другие острые формы ИБС Стенокардия Цереброкаскулярные без гипертонии Церебровас кулярные с гипертонией Эндартериит

VIII 460-519 Болезни органов дыхания

Хронический фарингит Хронические болезни миндалин Аллергический ринит Пневмония Бронхиальная астма Бронхит хронический Др хронические обт\рационные болезни легких Др болезни органов дыхания

IX 520-579 Болезни органов пищеварения

Язва желудка Гастрит и дуоденит Желчнокаменная болезнь Болезни поджел\ дочной железы

X 580-629 Болезни мочеполовой системы

Нефрит Инфекция почек Камни почек

XI 630-676 Осложнения беременности, родов и послеродового периода

XII 680-709 Болезнн кожи и подкожной клетчатки

Атонический дерматит Контактный дерматит

XIII 710-739 Ботезни костно-мышечной системы и соединительной ткани

Дифф\зные заболевания соединительной ткани

XIV 740-759 Врожденные аномалии (пороки развития)

В рож денные аномалии с ердца

XVI 780-799 Симптомы, признаки и неточно обозначенные состояния

XVII 800-999 Травмы и отравления

Переломы позвоночника Переломы верхних конечностей Переломы нижних конечностей Вывихи Внутричерепные травмы Травмы внутренних органов Раны Ожоги Травмы нервов Отравления

Примечание Приведена международная классификация ботезней IX пересмотра, 1975 1

11.2 География болезней населения Европейской части России

Сравните 1ьные данные уровня бочезней городского и сечьского насечения Проведенный сравнительный анализ уровня заболеваемости городского и сельского населения показал, что уровень заболеваемости городского населения Европейской части России в среднем в 4,4 раза выше, чем сельского населения тех же территорий Отчасти это может объясняться более низкой обращаемостью сельского населения к медицинским работникам При этом корреляционный анализ показал значимую, но невысокую корреляцию (г — ~ 0 4) лишь по 3 классам болезней (болезни крови и кроветворных органов, болезни органов пищеварения, а также симптомы, признаки и неточно обозначенные состояния) из 15 и почти нулевую по общей заболеваемости Это указывает на почти полное отсутствие общих факторов заболеваемости в городе и на селе Отмечена малая зависимость между соотношением заболеваемости (город/село) и такими возможными характеристиками степени урбанизации территорий как доля городского населения, доля городов среди всех типов поселений и, наконец, средний размер города Т е , более высокий уровень заболеваемости в городах в сравнении с сельской местностью оказывается общим свойством городов безотносительно к территории, и в этом свойстве, по-видимому, отражаются особенности городской среды и образа жизни

В сравнительном анализе взаимосвязи распространенности генов и болезней, географической изменчивости генофонда нативного населения и уровня заболеваемости предпочтение было отдано сельскому населению, как более стабильному в сравнении с динамичным городским населением и в наибольшей мере соответствующему понятию населения автохтонного

Картографический анализ взаимосвязи распространения бочезней и генов Совокупные данные медико-географических исследований и медицинской статистики свидетельствуют о неравномерности географического распространения различных заболеваний Если в какой-то мере эта картина обусловлена генетической неоднородностью населения, а заболевания связаны с определенными генами и генотипами, то связь болезней и генов можно обнаружить через тож-

дественность их географических распределений Сходство географических распределений генов и болезней необязательно указывают на их прямую функциональную взаимосвязь, но обязательно позволит выявить гены-маркеры уровня распространенности болезней Статистико-картографическое моделирование данных о медицинском обеспечение населения, его генотипической структуре и уровне болезней помимо наглядной демонстрации пространственного распределения изучаемых признаков позволяет выявить существующие между ними связи, как это было показано нами на примере моделирования распространенности ревматических болезней среди населения различных регионов России

Основываясь па изложенных положениях, был проведен корреляционный анализ географических распределений на территории Европейской России множества полиморфных генов и отдельных заболеваний При этом анализе значение имеет не только сам коэффициент корреляции, но и его знак положительная корреляция будет здесь определять ген как маркер высокой частоты заболевания, отрицательная - маркер низкой частоты заболевания На рисунке 2 представлен пример одного из выявленных случаев сопряженности географического распределения заболевания - анемии, с конкретными аллелями главной системы гистосовмсстимости и гаптоглобина Заболевания, география распространенности которых показала наиболее значимую корреляцияю с распределениями аллелей различных локусов, перечислены в таблице 16

Таблица 16 Резучьтаты коррепяционного анализа географических распределений уровня бо-

тезней и частот аллелей

Аллели

Болезни

Положительная г

Отрицательная I

Анемии

Ожирение

Глаукома

Катаракта

Отит

Другие острые формы ИБС

Эндартериит

Камни почек

Врожденные аномалии сердца Сахарный диабет инсулино-зависичый

НЬАА9 Н1А_В21, RHj.DC

КН Сс1е,

АШ_М? ЬЕк

НЬА_А10, НР_1 АВО О

НМ В7, НЬЛ_В12, НР-1 ЯНсс/е

КН СЭЕ Г/^С ТРС \1NS_NS ЕЕЬе ТЕ С

НР 2, НЬА_В22 ТЕ С

Примечание Приведены наиболее значимые (г > |0,5|) корреляции 1 - аллели маркируют повышение, 2 - понижение частоты заболевания

Рисунок 2. Сопряженность географических распределений анемии (а) с аллелями А9 системы I ILA (б) и HPI гаптоглобила (в).

Полученные данные о географической сопряженности болезней и аллель-пых генов могут быть использованы и поиске частных ассоциаций ген-болезнь, а также позволяют построить вероятностные географические модели риска повышения уровня того или иного заболевания, исходя из знаний о частотах аллелей у населения.

География генофонда и болезней сельского населения Европейской России. Анализ географического распределения данных об уровне заболеваемости и распространенности болезней сельского населения Европейской части России показал, что, несмотря на независимую друг от друга природу патологии 16-и различных классов болезней, п географическом распределении болезней обнаружена четко выраженная широтная зависимость. Изменение по широте отразилось в 1 -и главной компоненте (PC, м), охватывающей 75,6 % общей дисперсии частот заболеваний 16 нозологических классов (рис. За, табл. 17).

Таблица 17.1 лавные компоненты гео1ТЙ?ф и ческой изменчивости генофонда и заболеваемости на территории Восточной Европы: вклад н общую дисперсию н корреляция с географическими координатами

11оказатели Заболеваемость 1 "енофонд

ГС, и РС!Л1 ГС, с РСц;

Доля вклада, % 75.6 9.9 14,8 И,4

Корреляция с долготой 0.5042 -0,3203 0,7489 -0,4248

Корреляция с широтой -0,6567 0.35(12 0.7156 0,6938

Множественная корреляция 0,8087 0,2668 0,9280 0,7728

11римечание, Уравнения линейной регрессии: РС, 1,798629 - 0,034095( Дол гота) н &06031 8( Широта); РС_ч, ~ -2,545175 А,036764(Долгота) +:Шб492( Широта)

Рисунок 3, Главные компоненты географической изменчивости заболеваемости а) 1-я {ГС, V/), б) 2-я (РС.* к)

Анализ синтетических карг восточноевропейского генофонда с позиций исторических процессов в Восточной Европе подробно освещен в работах Ю Г Рйакова с соавторами (Рычков, Балановская, 1992; Рычков и др., 1997; 1999). Здесь следует отметить, что генофонд населения Восточной Европы обнаруживает широтную зональность в географическом распределении своей второй главной компоненты (РС_*<;\). охватывающей I 1.4 % общем дисперсии генных частот (рис. 46, табл. 17).

Рисунок 4. Главный компоненты географической изменчивости генофонда: а) 1-я (РС^), б) 2-я (PC. cs)

Компоненты РСгм заболеваемости и РС^вы генофонда, сильно различающиеся по вкладу в изменчивость (76 и 12 % соответственно) и независимые по источникам и природе стоящих за ними данных, имеют однотипные сильно скоррелированныс (г = -0.945) географические распределения. При этом влияние как генофонда на заболеваемость (]}~ = 0,89), так и заболеваемости на генофонд (¡]~ = 0.90) велико и достигает 90%.

Взаимосвязь генофонда и заболеваемости проявляется еще отчетливей, учитывая полученные данные о степени влияния па заболеваемость возрастного состава и обусловленных возрастом (как это показано в Соловеичук, 1996; Алтухов, 1996) генетических свойств населения - гетерозитогиости.

Анализируемые в работе данные о болезнях относятся к возрастному интервалу 18 и более лет, с преобладанием группы до 59. Доля возрастной группы старше 59 лет (АО.?ч) убывает к северу (рис. 5а). Корреляция между картами РСш 11 АС: 59 весьма существенна (;■ = 0,551) и указывает па 34-процентное влияние возрастного состава населения на уровень его заболеваемости (>]' = 0.344). При этом карта возрастного состава в такой же мерс коррелирует с картой генофонда (г = 0.578, ¡]~ = 0.389). что ставит дополнительную проблему воз-

ристгюго отбора, происходящего в генофонде. Проведенный анализ частных корреляций между картами показал, что связь географической изменчивости заболеваемости (2) с генофондом (1) практически не зависит от возрастного состава (3) населения. Коэффициент корреляции г^-з = 0.920 остается высоким даже с исключением влияния возраста. Таким образом, связь заболеваемости с возрастом населения возникает через генофонд, состав которого меняется естественным отбором в разных возрастных группах населения.

Рисунок 5. Географическое распределение а) доли возрастной группы старше 59 лет (ЛО-,_ч9), 6) уровня гетерозиготности ( Н,)

Средняя на л о кус ожидаемая гетерочм гол гость И, =0.3559 в Восточной Европе убывает с юго-запада на северо-восток (рис. 56) как п доля старшей возрастной группы (/•= 0-661). Частная корреляция карг среднего уровня гетерозиготности (4) и возрастного состава населения (3) особенно велика = 0.9)8) на фоне исключенных влияний генофонда (1) и уровня заболеваемости (2). Корреляция карт возрастного состава (3) и гетерозиготности (4) мало сказывается на связи между географическими изменениями генофонда (!) и заболеваемости (2). От парной корреляции Ги~ 0.945 через частные корреляции первого порядка /'и-з = 0.920 и г/ ¡.4 = 0.947 связь заболеваемости с генофондом лишь несколько уменьшается при исключении влияния возраста и гетерозиготности, оставаясь достаточно высокой (ги- з,4 - 0.864).

Таким образом, было установлено, что распределение заболеваемости населения Европейской России проявляет высокую степень географической упорядоченности, в большой мере соответствующую и взаимосвязанную с широтной зональностью в географической изменчивости генофонда II. 3. Эволюционный возраст североевразийского генофонда

Эволюционный возраст генофонда Северной Евразии исследовался методом совместного анализа географической изменчивости современного генофонда и материальной культуры позднего палеолита, основываясь на том, что и генетика и археология несут, каждая - свою, информацию о древности Поздний палеолит выбран в силу ряда причин Во-первых, это максимально древняя из доступных для картографического анализа эпох Во-вторых, в пользу этой эпохи есть генохронологический аргумент - было показано, что оценки времени генетической дифференциации современного коренного населения Сибири восходят к позднему палеолиту (ЯусЬкоу, ЗЬегешйуеуа, 1977) Для сопоставления двух источников информации был выбран корреляционный анализ лишенных сугубо археологической и сугубо генетической специфики главных компонент изменчивости культуры и генофонда Учитывая вектор времени, содержательным результатом анализа считался квадрат корреляционного отношения { г/2) современности к древности

На рисунках 6 и 7 представлены соответственно карты первой и второй главных компонент географической изменчивости генофонда и материальной культуры двух этапов позднего палеолита, 26—16 и 15-12 тыс лет назад, в таблице 18 даны характеристики соответствующих компонент Таблица 19 отражает результаты корреляционного анализа географической изменчивости палеолитической культуры и современного генофонда

Таблица 18 Главные компоненты географической изменчивости генофонда

и материальной культуры двух этапов позднего палеолита в Северной Евразии

Первая главная компонента Вторая главная компонента

Генофонд Палеолит Генофонд Палеолит

26-16* 15-12* 26-16* 15-12*

Доля вклада, % 0 2489 02174 0 2083 0 0844 0 1478 0 1338

Корреляция с долготой 0 8856 0 8391 0 8547 0 1466 02154 0 1148

с широтой 0 6076 05116 0 6004 -0 6598 00111 -0 2333

множественная 0 8601 0 7405 0 8096 0 6369 0 0531 0 1061

Примечание * - тысяч лет назад

Таблица 19 Корреляция главных компонент изменчивости палеолитичексой __культуры и генофонда_

Коррелируемые признаки Коэффициент корреляциии, Влияние палеолита на гено-

г фонд, !]'

PC к, и PC, 1 0 8960 0 7924

PC,6 и PC, 2 г 0 8344 0 7869

РС,(, и PC,, 0 0580 00018

РСгс, и PC2 2 Р 0 5295 0 4350

Первые главные компоненты PC, / Р и РС,.2 р имеют удельный вес 22% и 21% в общей географической изменчивости 25 признаков палеолитической материальной культуры Удельный вес (РС,с) современного генофонда в общей дисперсии частот аллельиых генов равен 25% За вычетом различий в древнем и современном контурах картируемой территории (часть ее ныне покрыта морями, другая — освободилась от ледникового покрова), чисто визуальное впечатление сходства карт подтверждается результатами их корреляционного анализа (табл 19) Карта более древнего этапа позднепалеолитической культуры (PC,. 1 р) имеет даже большее соответствие (г/ , Р/1а = 0 896) с картой современного генофонда (PC¡а) Это позволяет считать возраст 1-й главной компоненты генофонда не меньше 26-16 тыс лет и оценивать силу влияния этой древности па географию современного генофонда в 79% (rf ,G/, ,r~ 0 792)

Вторая главная компонента современного генофонда, напротив, не имеет ни аналога, ни предшественника на раннем этапе позднего палеолита 26-16 тыс л н Коэффициент корреляции между картами вторых компонент генофонда и первого этапа палеолита близок к нулю (t2 , рпс,— 0 058) Только на следующем хронологическом этапе 15-12 тыс лет назад во второй главной компоненте позднспалеолитической культуры начинает проявляться изменчивость по географической широте, отдаленно напоминающая (г2 2 г/:с, = 0 529) широтную изменчивость этой же компоненты современного генофонда Соответственно "широтное влияние" палеолитической древности на современность увеличивается с 0 2% до 44% (¡122с/2-!г= 0 435) (табл 19)

РСг.,р ГС;, л, РС:г,

Рисунок 7. Карты вторых главных компонент изменчивости материальной культуры палеолита 26 16 тыс. л.н. (РС±, г) и 15 12 ТЫС. Л.Н. (РС;.; /-). И ГСНоФоНДа ( РС<,,)

Согласно исследованиям в области палеогеографии природная широтная зональность стала приобретать знакомые сегодня очертания после максимального похолодания (20-18 тыс л н ), а ее формирование продолжилось уже в новом цикле крупноамплитудных колебаний климата, включающем и современное мсжледниковье - голоцен (Спасская и др , 1993) Таким образом, представленные в работе карты находятся в согласии с данными палеогеографии и биогеографии четвертичного периода и с совершенно новой стороны - через географию вторых компонент материальной культуры и генофонда - указывают на эволюционную молодость современной природной зональности, развитие кото-рои имело значение для выживания человека и вынудило его адаптироваться не только средствами культуры, но и генетически

II 4. Позднепалеолнтнческие истоки географии генофонда и заболеваемости населения Европейской части России

В географической изменчивости позднепалеолитической материальной культуры на территории Европейской части России широтная зональность наиболее выражена в распределении первой главной компоненты (РС/ Р) в период начала дегляциации 15-12 тыс лет назад (табл 20, рис 8а) Эта зональность определенно отличается от современной, поскольку имеет более регулярный и строго широтный характер (коэффициент корреляции с географической широтой гк„ = -0 918), то есть, связана исключительно со степенью удаленности от ледового панциря Ведущая роль широтного фактора удаленности от ледового щита в культурной адаптации к условиям жизни во впеледниковои области подчеркивается преобладающим удельным весом (22,5 % общей дисперсии) первой главной компоненты С первой, наиболее весомой и широтно распределенной, главной компонентой позднепалеолитической культуры на позднем этапе развития (РС/.т г) было проведено сравнение географических распределений компонент РС2с современного генофонда и РС/ м болезней современного населения (табл 21)

Габлица 20.1 лавные компоненты геопифической изменчивости поэянепалеотггнческой материаль-

26 16 тыс. л.н. 15 12 тыс. л.н.

1-я компонента 2-я компонента 1-й компонента 2-я компонента

(РСш) (РС>.,г) (/'С,:,.) (РС::р)

Лоля вклада, % 20,7 17,5 22,5 16.8

Корреляция

с долготой -0,5596 0,4386 -0,4273 0,4444

с широтой -0,7261 0,5657 -0.9180 -0,4069

множественная 0,7645 0,4661 0,9544 0,4048

Таблица 21. Корреляция главных компонент изменчивости генофонда (РСщ), заболеваемости (РС/,ч) и нозднепалеолнтическоЙ материальной культуры (РС/.^р) на терри-

Показатель Значение

Коэффициент корреляции РС ¡; и РС- м г -0.9452

Сила влияния РС;,, на РС: м Ч 0,8919

Сила влияния РС/ ,,на РС V 0.9025

Коэффициент корреляции РСщ Й РСи.р г -0,5901

Сила влияния РС/.2.Р на /'( > (. п 0,3727

Коэффициент корреляции РС/щ п РСмр к 0,5371

Сила влияния РС-! 2.т на РСщ ч 0,3440

Коэффициент частной корреляции •!'(.- РС/, и). РС ¡г..! г 0,9225

Рисупок 8. Карты главных компонент а) изменчивости материальной культуры палеолита 15-12 тыс, л.н. (РС/.^р), б) генофонда (РС<с), в) заболеваемости (РС,м)

И современный генофонд (РС2а, рис 86), и заболеваемость (РС/ и, рис 8в) современного населения обнаруживают умеренную корреляцию с первой главной компонентой изменчивости позднепалеолитической культуры (РС/ ¡р, рис 8а), причем величина корреляции растет от фазы максимума оледенения к фазе начала дегляцнации, достигая I = -0 590, /;"'= 37% для генофонда и г = 0 537, ?;"' =34% для болезней Отрицательная корреляция РС: г с РС: а генофонда означает усиление с продвижением популяций к границе льдов вызванных естественным отбором изменений в частотном составе аллельных генов различных локу-сов, слагающих генофонд Положительная корреляция РС/ р палеолита с РС/ „ болезней означает уменьшение уровня заболеваемости с приближением популяций к границе вечных льдов Снижение уровня заболеваемости, по мере внедрения популяций охотников и собирателей в приледниковые области, может являться закономерным следствием естественного отбора на выживание, на общее генотипическое обеспечение выносливости и устойчивости к любым болезням Генетическая адаптироваиность населения к жизни в арктических широтах в период поздневалдайского оледенения дополнялась культурной адаптацией, что еще более повышало шансы на выживание популяций собирателей и охотников

Опираясь па значения г[ и временную протяженность этапов развития генофонда (рапнии этап - 10 тыс лет, завершающий этап позднего палеолита - 4 тыс лет, современность - 11 тыс лет), можно определить, что темп опосредованного материальной культурой влияния природной среды на формирование широтной зональности генофонда возрастал следующим образом 2 2% - 3,7% -5 7% за тысячелетие Увеличение скорости говорит о продолжающейся адаптивной эволюции генофонда в условиях формирующейся на протяжении голоцена широтной зональности природной среды В той же мере и широтный характер распределения заболеваемости, заложенный еще в позднем палеолите, приобрел современные черты в более близкие к современности эпохи Свидетельством тому служит тот факт, что корреляция широтной компоненты палеолитической культуры с широтной же компонентой РС/ м болезней качественно не отличается от рассмотренной корреляции с генофондом

Заключение

Средствами тематической картографии показано, что распределение заболеваемости населения в Европейской России по всем учитываемым здравоохранением классам болезней имеет единую географическую закономерность, повторяющую широтную зональность в географии восточноевропейского генофонда Широтная зональность в изменчивости генофонда, составляя лишь малую часть (менее 12%) его обшей изменчивости, имеет огромное (более 80%) влияние на географическое распределение заболеваемости сельского населения Иными словами, географическое распределение общей заболеваемости современного сельского населения Европейской России на 80 % задается географией российского генофонда Таким образом, в географии и генофонда, и болезней сельского населения проявляется единое экологическое правило, известное как природная зональность Это правило не распространяется ни на генофонд, ни на заболеваемость городского населения, составляющего в Европейской России преобладающую часть

Установлено, что основа современной географии заболеваемости на треть заложена еще в позднем палеолите, ее же современный широтный характер приобретен в более близкие к современности археологические эпохи При этом главная особенность современной географии болезней сельского населения -уменьшение заболеваемости к северу задана именно в позднем палеолите отбором на высокую жизнестойкость с приближением к границе ледникового щита Таким образом, рассмотренные в единой системе географических координат, генофонд и болезни сельского населения проявили себя как части единой длительно эволюционирующей системы адаптации населения к природной зональности окружающей среды

ВЫВОДЫ

1 Впервые на основании изучения 30 локусов у больных с костно-мышечными травмами и огнестрельными ранениями выявлены маркеры генов, которые могут детерминировать тип заживления раны - без осложнения или с нагноением Впервые показано, что заживление огнестрельных ран находится под более выраженным генетическим контролем, чем заживление травматических ран

2 Предложен простой диагностический экспресс-тест, позволяющий выделить лиц (индивидуумов) с высоким или низким риском развития гнойной инфекции огнестрельных и костно-мышечных ран Заблаговременное определение группы крови ABO, степени напряженности фагоцитоза по Кавецкому, уровня насыщенности соединительной ткани аскорбиновой кислотой по Ротте-ру может быть использовано для прогнозирования заживления ран при хирургических вмешательствах

3 Картографический корреляционный анализ особенностей географического распределения анализируемых аллелей полиморфных генов и уровня распространенности определенных болезней выявил высокую связь (коэффициент корреляции i > 0,5) географии ряда аллелей с географией уровня распространенности отдельных болезней Обнаруженная через географию связь генов и уровня распространенности болезней указывает не только на гены, маркирующие высокий или низкий уровень некоторых болезней, но также и на возможное наличие общего фактора, определяющего однотипность географического распространения уровня болезней и генов

4 В географии интегральных характеристик генофонда и уровня распространенности болезней сельского населения проявляется единое экологическое правило, известное как природная зональность Уровень заболеваемости сельского населения Европейской России по всем анализируемым классам болезней имеет единую географическую закономерность, повторяющую широтную зональность в географии восточноевропейского генофонда Широтная зональность в изменчивости генофонда, составляя лишь малую часть (менее 12%) его обшей изменчивости, имеет огромное (более 80%) влияние на географическое распределение уровня заболеваемости сельского населения

5 Установленное для сельского населения экологическое правило, известное как природная зональность, не распространяется ни на генофонд, ни на заболеваемость городского населения, составляющего в Европейской России преобладающую часть (« 70%) Отсутствие корреляции между уровнем общей заболеваемости городского и сельского населения указывает па определенные различия в общих факторах заболеваемости в городе и на селе Более высокий уровень заболеваемости в городах в сравнении с сельской местностью оказыва-

ется общим свойством городов безотносительно к территории, и в этом свойстве, по-видимому, отражаются особенности городской среды и образа жизни

6 Проведенный картографический анализ интегральных характеристик генофонда населения Северной Евразии на разных временных срезах показал, что основное, долготно-ориентированное, направление изменчивости североевразийского генофонда, описывающее на современном этапе 26 % совокупной изменчивости генов, сформировалось в позднем плейстоцене и имеет возраст не менее 26 тыс лет Второе, широтно-ориентированное, направление географической изменчивости генофонда, охватывающее 12% изменчивости, датируется конечным этапом позднего палеолита - 15-12 тыс лет назад, и формировалось в основном в голоцене

7 Сравнительный анализ современного географического распределения уровня распространенности болезней с интегральными характеристиками признаков позднепалеолитической материальной культуры показал, что география наблюдаемого на современном этапе уровня распространенности болезней начала формироваться на втором этапе позднего палеолита (15-12 тыс лет назад) В силу сохраняющейся преемственной связи современности с палеолитическим прошлым влияние на уровень распространенности болезней населения оценивается в 34%о

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Коллективные монографии*

1 Рынков ЮГ, Шапошников Ю Г, Решетников Е А , Кондратьева И Е, Жукова О В Физиологическая генетика человека в проблеме заживления ран М Наука, 1985 184 с

2 Генофонд и геногеография народонаселения Том 2 Геногеографический атлас населения России и сопредельных стран \ Главный редактор Ю Г Рычков // СПб Наука 2003 672 с (авторы Рычков Ю Г, Жукова О В , Евсюков А Н, Наумова О Ю, Рычков С Ю , Шереметьева В А , Шнейдер Ю В)

II. Главы в коллективных монографиях

3 Жукова О В, Огрызко Е В , Папкова Т П, Шнейдер Ю В , Рычков Ю Г Экологическая геногеография Восточной Европы генофонд, здоровье и болезни сельского населения Европейской России (Глава XIII) // Коллективная «Восточные славяне Ан-

тропология и этническая история» \ ред ТИ Алексеева М Научный мир, 1999 С 219-242

4 Жукова ОБ Тихомирова ЕВ Системы эритроцитарных и секретируемых антигенов ABO (Н), SE (FUT2) и LEWIS (Глава 4) // Коллективная монография «Генофонд и геногеография народонаселения / Под ред Ю Г Рычкова Том I Генофонд иа-сетения России и сопредельных стран» СПб Наука 2000 С 64-4

5 Жукова ОБ, Шереметьева В А , Тихомирова ЕВ Системы антигенного полиморфизма, детерминируемые тесно сцепленными локусами (Глава 5) // Коллективная монография «Генофонд и геногеография народонаселения / Под ред Ю Г Рычкова Том I Генофонд населения России и сопредельных стран» СПб Наука 2000 С 84— 110

6 Сигнеев ВИ, Тихомирова ЕВ, Жукова ОБ Системы антигенного полиморфизма, детерминируемые двухаллельными локусами (Глава 6) // Коллективная монография «Генофонд н геногеография народонаселения / Под ред Ю Г Рычкова Том I Генофонд населения России и сопредельных стран» СПб Наука 2000 С 130-145

7 Шнейдер Ю В , Жукова О В Исходные данные и их организация в таблицах (Приложение) // Коллективная монография «Генофонд и геногеография народонаселения / Под ред Ю Г Рычкова Том 1 Генофонд населения России и сопредельных стран» СПб Наука 2000 С 293-334

8 Aimvxoe 10 П, Курбатова О J1, Победоносцева ЕЮ, Жукова О В , Евеюков А Н Динамика генофондов в популяциях человека (Глава 5) // Коллективная монография «Динамика популяционных генофондов при антропогенных воздействиях» / Под ред ЮП Алтухова М Наука 2004 С 414-516

III Статьи

9 Рычков ЮГ, Жукова ОБ, Ьронникова МА , Шереметьева В А Геногеография наследственного полиморфизма секреции АВН-антигенов у народов Северной Азии//Вопросы антропологии 1975 Вып 49 С 12-23

10 Шапошников Ю Г Мясникова Н А , Решетников Е А Кондратьева И Е , Жукова О В Фаустова Р В Иммунологические аспекты в течении и лечении инфицированных ран // Диагностика и лечение хирургических заболеваний органов брюшной полости М Ин-т хирургии им А В Вишневского АМН СССР 1975 С 3-5

11 Жукова ОБ Наследственный полиморфизм и геногеография секреции АВН-антигенов у народов Северной Азии // Этнические связи народов севера Азии и Америки по данным антропологии М Наука 1986 С 1368-1371

12 Рычков Ю Г Жукова О В Кондратьева И Е Популяционно-генетические аспекты заживления ран//"Антропология - медицине" М МГУ, 1989 с 157-177

13 Табатадзе КГ, Михопулос ТА, Кондратьева ИЕ, Рычков ЮГ, Жукова О В , Фишпш А М Нормальная изменчивость иммуно-физиолотической реактивности организма человека и ее роль в заживлении раны // Клиническая хирургия 1990 № 10 С 42^4

14 Шапошников Ю Г Табатадзе К Г Жукова О В, Фтянин А М, Рычков Ю Г Заживление ран в зависимости от факторов конституционального иммунитета // Хирургия 1991 N7 С 23-27

15 Фтянин А М, Жукова О В Прогнозирование гнойных осложнений при огнестрельных ранениях // Вестник хирургии 1991 Т 146 № 5 С 62-64

16 Петрищев В И, Самбуугийн Н, Жукова О В , Рычков Ю Г Полиморфизм ДНК в русском населении СССР I Анализ ПДРФ в семи локусах ядерной ДНК// Генетика 1992 Т 28 С 141-147

17 Рычков Ю Г Бачановская Е В , Жукова О В, Нурбаев С Д, Шнейдер Ю В Генофонд, геногеография и заболеваемость населения (по данным о Северной Осетии) // Успехи современной генетики М Наука, 1996 Вып 20 С 113-199

18 Рычков ЮГ, Жукова О В , Шнейдер Ю В Экологическая компонента географической изменчивости северо-евразийского генофонда и ее археологический возраст //Генетика 1998 Т 34 № 7 С 953-962

19 Рычков ЮГ, Жукова О В, Огрызко ЕВ, Шнейдер Ю В Восточноевропейский генофонд и болезни сельского населения Европейской России // Генетика 1998 Т 34 № 8 С 1138-1150

20 Эрдес 111 Фоюмеева ОМ, Дубинина ТВ, Жукова О В Статистически-картографическое моделирование распространенности ревматических болезней среди населения различных регионов Российской Федерации // Терапевтический архив

2004 №5 С 40^45

21 Жукова О В, Шнейдер Ю В, Морозова И Ю, Штьникова ИН, Семиков А В, Гопденкова ИВ, Саркисова МК, Раджабов МО, Маркарова ЕВ, Пирузян АнЛ Генетические маркеры и псориаз в трех этнических группах Дагестана // Генетика

2005 Т 41 № 12 С 1702-1706

22 Palmatier, М, Pakstis A J, Speed W С, Paschou Р, Goldman D, Odunsi A , Ok-onofua F, Kajuna S, Karoma N, Kunguhlo S, Grigorenko E, Zhuhova О V., Bonne-Tamir В Lu R -B , Parnas J, Kidd J R and Kidd К К CONPT haplotypes suggest P2 promoter regions relevance for schizophrenia // Molecular Psychiatry 2004 V 9 No 9 P 859-870

23 Han Y Oota H, Osier M, Pakstis A J, Speed WC, Odumi A , Okonofua F, Kajuna, N J Karoma S L В , Kunguhlo S, Grigorenko E, Zhukova О V, Bonne-Tamir В , Lu

R-B Pamas J, Schultz L О, KiddJR , Kidd К К Considerable Haplotype Diversity within the 23kb Encompassing the ADH7 Gene // Alcoholism Clinical & Experimental Research 2005 29(12) 2091-2100

III Статьи в сборниках u материалах конференции.

24 Шапошников ЮГ, Мясникова НА , Решетников ЕЛ Кондратьева И Е, Жукова О В Фаустова Р В Иммунологические аспекты в течении и лечении инфицированных ран // Диагностика и лечение хирургических заболеваний органов брюшной полости М Ин-т хирургии им AB Вишневского АМН СССР 1975 С 3-5

25 Шапошников ЮГ, Решетников Е А , Кондратьева И Е, Жукова О В Дифференцированное лечение инфицированных ран // Материалы Всероссийской конференции хирургов "Хирургия ободочной кишки" Уфа 1976 С 111-112

26 Шапошников Ю Г Решетников Е А Кондратьева И Е , Жукова О.В Имму-ногенетиические аспекты профилактики и лечения раневой инфекции // Первая Всесоюзная конф по ранам и раневой инфекции М7 1977 С 70-71

27 Шапошников Ю Г Решетников Е А Кондратьева И Е Жукова О В Иммуно-геиетиические аспекты прогнозирования развития раневой инфекции // Теоретическая иммунология - практическому здравоохранению Тезисы докладов IV научной конференции по проблеме клинической иммунодиагностики Таллин 1978 С 71-73

28 Шапошников Ю Г, Жукова О В , Кондратьева И Е, Решетников Е А Уровень общей иммунологической реактивности как один из тестов адаптации к климато-географическим условиям // Научпо-техническии прогресс и приполярная медицина Тезисы докладов IV Международного симпозиума по приполярной медицине Новосибирск 1978 Т 1 С 66

29 Жукова OB Сравнительное исследование генетической дифференциации коренного населения Северо-Восточной Сибири и Арктической зоны западного полушария в связи с проблемой генетической адаптации // X Всес Симпозиум «Биологические проблемы Севера» Магадан 1983 Ч 3 С 76

30 Жукова OB, Кондратьева ИЕ Сравнительное популяционное исследование взаимодействия факторов иммунофизиологической защиты от развития раневой инфекции // Тезисы докладов V съезда ВОГис М Наука 1987 Т 2 С 37

31 Жукова О В Генофонд и заболеваемость населения (эколого-гепетический аспект) Gene pool and morbidity of population (ecological-genetic aspect) // Тезисы Межд симпозиума "Геохимия ландшафтов, палеооэкология человека и этногенез" Улан-Удэ 1999 С 525-527 Zhukova О V Gene Pool and Morbidity of Population (ecological-

genctic aspect) // Abstracts of the International Symposium "Geochemistry of Landscapes, Paleoecology of Man and Ethnogenesis Ulan-Ude 1999 P 527-528

32 Zhukova О V The Relationship between Gene pool, Heterozygosity and Morbidity in the Urban and Rural Population // Abstracts of the IV-th International Congress of Ales Hrdlicka "World Anthropology at the Turn of the Centuries" Prague 1999 P 177

33 Жукова О В Генофонд и здоровье населения европейской части России в условиях урбанизации // III Конгресс этнографов и антропологов России Тезисы доют М 1999 С 151 (то же в Вторые Антропологические чтения памяти академика Валерия Павловича Алексеева Москва, 8-11 июня 1999 г Программа заседаний Тезисы докладов М Старый сад 1999 С 141)

34 Кесян ГА Кондратьева ИЕ, Авидзба В А, Жукова О В Генотоксический эффект огнестрельных ран // Труды II региональной конф «Биологическое разнообразие Кавказа» Сухум, 18-23 сентября 2001 г Сухум 2002 С 332-338

35 Жукова О.В , Семиков А В Уровень младенческой смертности и генофонд населения // Тезисы докладов V Конгресс этнографов и антропологов России Омск

2003 С 251

36 Жукова О В , Евсюков А Н, Наумова О Ю, Рынков С Ю, Огрызко Е В , Шней-дер ЮВ, Штъникова ИН Разработка нового подхода к картированию риска распространенности болезней с учетом генотипической структуры населения // Тез докл отчетной конф «Фундаментальные науки - медицине» М Слово, 2003 С 32-34

37 Жукова О В Евсюков А Н, Наумова О Ю, Рынков С Ю Огрызко Е В , Шней-дер Ю В, Штъникова И Н, Морозова И Ю Разработка нового подхода к картированию риска распространенности болезней с учетом генотипической структуры населения // Тез докл отчетной конф «Фундаментальные науки - медицине» М Слово,

2004 С 77-78

38 Жукова О В , Евсюков А Н, Наумова О Ю, Рынков С Ю, Огрызко Е В , Шней-дер IO В, Штъникова ИН Морозова НЮ, Семиков А В Генетическая структура населения и заболеваемость // Медицинская генетика (Материалы V съезда мед генетиков, Уфа, 2005) 2005 №4 С 184

39 Жукова О В , Евсюков А Н, Морозова ИЮ , Наумова ОIO, Рынков С Ю, Семиков А В , Шнейдер Ю В Штъникова И Н Изучение динамики современного генофонда народонаселения России // Тез докл отчетной конф «Динамика генофондов растений, животных и человека» 2005 Москва ИОГен С 54—56

Подписано в печать 12 07 2007 г Исполнено 12 07 2007 Печать трафаретная

Заказ № 594 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Жукова, Ольга Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Часть I. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАН

Глава I. 1. Заживление раны как проявление генетического полиморфизма, понятия и постановка проблемы

Глава I, 3. Генетический анализ заживления костно-мышечных ран и огнестрельных ран

1.3.1. Генетический анализ типов заживления костно-мышечных ран травматического происхождения

Глава 1.4. Экспресс-метод прогнозирования риска гнойного осложнения ран

Глава 1.2. Материал и методы анализа

I. 3.2. Генетический анализ заживления огнестрельных ран

I. 3.3. Сравнительная генетика заживления травматических и огнестрельных ран

1.4.1. Экспресс-диагностические признаки

1.4.2. Экспресс-диагностические признаки и тип заживления огнестрельной раны

1.4.3. Оценка риска гнойного осложнения огнестрельной раны с помощью экспресс-диагностических иммунофизиологических признаков

1.4.4. Прогнозирование риска гнойного осложнения огнестрельной раны, исходя из представления о независимом влиянии 78 иммунофизиологических факторов на раневой процесс

Глава I. 5. Сравнительно-популяционный аспект заживления ран

Часть II. ГЕНЫ, ГЕНОФОНД И БОЛЕЗНИ картографический анализ взаимосвязи)

Глава II. 1. Материалы и методы

Глава II. 2. География генов

II.2.1. География генов нативного населения

II. 2.2. География генов современного населения

Глава И.З. География болезней населения европейской части России Ю

II. 3.1. Сравнительные данные уровня болезней городского и сельского населения II. 3.2. Картографический анализ взаимосвязи болезней и генов 1 Ю

Глава II. 4. География генофонда и болезней сельского населения Европейской России

Глава II. 5. Эволюционный возраст северо-евразийского генофонда

Глава II. 6. Позднепалеолитические истоки географии генофонда и ^ заболеваемости современного населения

Введение Диссертация по биологии, на тему "Генофонд и заболеваемость населения, генетические факторы заживления ран"

Актуальность. Несмотря на принимаемые меры по стабилизации работы медицинских учреждений и обеспечению населения качественной медицинской помощью, заболеваемость населения России продолжает увеличиваться. Уровень болезней среди населения определяется как факторами внутренней среды носителя болезни - человека, так и факторами окружающей среды.

Всемирная Организация Здравоохранения определила ориентировочное соотношение различных факторов обеспечения здоровья современного человека, выделив в качестве основных четыре производные: генетические факторы - 20%; состояние окружающей среды - 20%; медицинское обеспечение -10; условия и образ жизни людей - 50%.

В 1994 г. Межведомственная комиссия Совета безопасности Российской Федерации по охране здоровья населения в Федеральных концепциях «Охрана здоровья населения» и «К здоровой России» применительно к нашей стране определила это соотношение следующим образом: генетические факторы —15-20%; состояние окружающей среды — 20-25%; медицинское обеспечение— 10-15%; условия и образ жизни людей — 50-55%.

Указанная доля наследственных факторов в формировании здоровья и, как обратной его величины, уровня заболеваемости, представляется еще большей, учитывая тот факт, что соединение генетической и медицинской проблематики происходит, как правило, на почве наследственных болезней и болезней со значительной наследственной предрасположенностью.

Особое значение для снижения уровня заболеваемости имеет раннее выявления предрасположенности к определенной нозологии и своевременное проведение профилактических мероприятий. Идентификация генов, аллельные варианты которых сопряжены с наличием или отсутствием того или иного заболевания, имеет как фундаментальное, так и практическое значение. С одной стороны она позволяет понять биологию развития заболевания, разработать новые подходы к лечению, с другой - выделить группу лиц с повышенным риском развития болезни и определить стратегию и тактику лечащего врача в отношении конкретного пациента.

Изучение ассоциации генетических маркеров с болезнями имеет многолетнюю историю, начавшуюся еще в 20-е годы с изучения частот групп крови системы АВО при разных болезнях. Дальнейшее развитие это направление получило в 50-х годах, когда была сформулирована концепция балансированного полиморфизма в популяциях человека. С открытием новых полиморфных систем исследователи расширяли набор генетических признаков для поиска ассоциаций с болезнями. В последние годы усилия исследователей направлены на изучение связи ДНК-маркеров как с мопогснными, так и полигенными (мультифакторными) болезнями, находящимися под контролем множества взаимодействующих факторов, включая генетические и средовые. На основе современных биотехнологий разрабатываются и внедряются в медицинскую практику тест-системы на основе биочипов (Кожекбаева и др. 2007; Колчинский и др., 2004; Наседкина и др., 2007), позволяющие осуществлять диагностику в кратчайшие сроки. В большинстве исследований по поиску ассоциаций выбор генетических признаков случаен, что можно объяснить недостатком знаний патофизиологических и биохимических звеньев патогенеза большинства болезней, с одной стороны, и функционального значения большинства маркеров, с другой. Тем пе менее, выбор любых маркеров, для выяснения их значения при самых разных болезнях оправдан, так как в ходе исследований могут быть выявлены полиморфные характеристики, позволяющие выделить группу людей с повышенным риском развития болезни.

Обнаруживаемая статистически связь заболевания и конкретных полиморфных вариантов признака, необязательно указывает на ген или гены как на причины болезней, но может определить эти гены как возможные маркеры потенциального заболевания. Наиболее общепринятый подход для обнаружения таких генов-маркеров - исследование особенностей генетического полиморфизма у лиц, страдающих тем или иным недугом, в сравнении с контрольной группой индивидов, у которых заболевание не встречается, то есть изучение генетического своеобразия, отражающегося в экстремальных величинах частот тех или иных генетических признаков при конкретной болезни. Методологические подходы и стратегия поиска генов, контролирующих комплексные болезни, подробно изложены в обзоре Ю.С. Аульченко и Т.Н. Аксенович (Аульчеико, Аксенович, 2006). Отмечая ряд преимуществ анализа ассоциаций, авторы указывают и на недостатки этого метода. Один из таких недостатков - низкая воспроизводимость результатов, полученных при изучении ассоциаций генетических признаков с болезнями в различных популяциях. Еще В.В. Бунак (Бунак, 1980) писал, что в различных популяциях и возрастных группах одной популяции знак ассоциации с конкретным заболеванием может меняться. При исследовании следует стремиться к тому, чтобы формируемые выборки больных и здоровых были как можно более однородны, т.е. следует учитывать этническую принадлежность, пол, возраст, место рождения и т.д.

Связь болезней и генофонда можно обнаружить также при анализе географических распределений частотных характеристик генов и уровня заболеваемости. Такая связь, будучи обнаруженной, может указать не только на гены-маркеры распространенности болезней на данной территории, по также ставит перед исследователями вопрос, что же является причиной такой географической однотипности распространения болезней и генов. Изучение миграционных процессов, экологических факторов обеспечивает эколого-генетический подход к анализу уровня заболеваемости.

Оба указанных подхода к изучению сопряженности аллельных вариантов генов с болезнями реализованы в работе. Первый - для определения факторов риска гнойного осложнения ран и поиска аллельных вариантов генов, сопряженных с проявлением такого комплексного заболевания как псориаз. Второй - для выяснения географической сопряженности частотных характеристик генофонда и уровня заболеваемости и распространенности болезней, а также для прогнозирования уровня заболеваемости с учетом генотипической структуры населения.

Начиная с 80-х годов XX столетия благодаря работам американских и итальянских генетиков за рубежом и коллектива лаборатории генетики Института общей генетики им. Н.И. Вавилова под руководством профессора Ю. Г. Рычкова была создана компьютерная геногеография, позволившая приступить не только к изучению географического распределения частот аллелей генов, но и к прямому исследованию генофонда путем картирования его важнейших интегральных характеристик

Накопление по всему миру, включая и нашу страну, обширнейших данных о частоте различных генов в популяциях человека и внедрение компьютерных технологий хранения и обработки популяционно-генетической информации, создали условия для объективного исследования генофонда как реального биогеографического объекта. Незаменимым инструментом при этом стала компьютерная геногеография. Компьютерное генетическое картографирование обеспечивает интерполяционный расчет и создание моделей географического распределения не только отдельных генов, но и генофонда в целом, который, эволюционируя как целостная система генов, обладает собственными свойствами, доступными картированию. Важнейшими из них являются уровень генного разнообразия, приуроченность к определенному ареалу и способность генофонда к изменениям в пределах своего ареала. В этих изменениях запечатлена географическая эволюция генофонда и история народов - хранителей этого генофонда. Эволюция генофонда вызывается изменениями в окружающей среде. Исследования влияния окружающей среды на генофонд живых организмов, включая человека, в экологически неблагополучных зонах ведутся интенсивно.

Исследование связи здоровья населения с состоянием его генофонда в виде прямой задачи стало возможным с применением методов компьютерной геногеографии к картированию уровня заболеваемости и болезней. Работы в этом направлении ведутся как в нашей стране, так и за рубежом в плане изучения связи распространения менделирующей наследственной патологии и болезней с наследственной предрасположенностью - с генетической структурой населения, уровнем инбридинга, широтой круга брачных связей, этнокультурными традициями населения, структурой генных миграций. Однако исследования взаимосвязи "природная среда, генофонд и болезни населения" на фоне нормальных природных явлений ранее не проводилось.

Цель и задачи исследования. Цель работы - изучить взаимосвязь отдельных генов, генофонда и заболеваемости населения России.

В рамках исследования были сформулированы следующие задачи:

1) Среди полиморфных генетических признаков человека выявить те, которые приводят к клинически значимому полиморфизму заживления ран на примере костно-мышечных повреждений и огнестрельных ранений, т. е. определить факторы риска развития гнойной инфекции. Изучить распространение генетических факторов риска развития раневой инфекции среди здорового населения.

2) Разработать схему простого диагностического экспресс-теста, позволяющего в кратчайшие сроки определить риск развития гнойной инфекции у лиц, пострадавших от огнестрельных ранений или получивших костно-мышечную травму.

3) Создать базу данных об уровне распространенности отдельных нозологий и заболеваемости населения России и атлас интерполяционных карт географического распределения уровня отдельных болезней и общей заболеваемости населения европейской части России.

4) Оценить влияние распространенности отдельных генетических маркеров и особенностей географической изменчивости генофонда на распространенность болезней.

5) Выявить основной фактор, определяющий особенности географического распределения уровня заболеваемости населения и оценить его эволюционный возраст.

Научная новизна и практическая значимость. Результаты проведенного исследования имеют важное теоретическое и практическое значение для широкого спектра естественных и гуманитарных наук, включая генетику медицину, антропологию, археологию, эволюционное учение и другие.

Научная новизна. Впервые проведено исследование особенностей генетического статуса у больных с разным типом заживления костио-мышечных и огнестрельных рай. Впервые показано, что заживление огнестрельных ран контролируется иными генами и находится под более выраженным генетическим контролем, в отличие от заживления рай травматических. Впервые приведены оценки риска развития гнойной инфекции у пострадавших от огнестрельных ран и предложен экспресс-метод для прогнозирования типа заживления раны.

Впервые проведено исследование взаимосвязи географии генов и географии болезней населения России. Впервые показано, что в географии и генофонда, и болезней сельского населения проявляется единое экологическое правило, известное как природная зональность.

Впервые оценен эволюционный возраст составляющих североевразийского генофонда. Впервые показано, что особенности географии уровня заболеваемости сельского населения восходят к эпохе Палеолита.

Практическая значимость. Практическая ценность работы состоит в том, что предложен простой экспресс-метод определения риска развития гнойной инфекции у человека после получения им травмы (костно-мышечной или огнестрельной), что позволит определить тактику лечащего врача.

Заблаговременное (до получения повреждения) определение риска развития гнойной инфекции у человека позволит выявить контингент лиц, предрасположенных к заживлению раны через нагноение, и заранее проводить профилактические мероприятии.

Полученные результаты могут быть рекомендованы для использования в клиниках хирургического профиля, позволяя снизить частоту гнойных осложнений ран.

Предложенный экспресс-метод был успешно апробирован па большом контингенте пострадавших от огнестрельных ранений на базе больницы № 29 им. Н.Э. Баумана г. Москвы, ЦИТО им. Н.Н. Приорова. Метод находит применение в вышеуказанных клиниках для оценки риска гнойных осложнений при операционных вмешательствах.

Предложенный картографический подход к анализу особенностей географического распределения частот генов и уровня заболеваемости позволит исследователям целенаправленно проводить поиск как внешних, так и внутренних факторов, вызывающих достоверно высокое совместное присутствие генов и болезней на определенной территории. Полученные результаты могут быть использованы специалистами в области медицинской географии, генетики населения, эволюционного учения.

Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедре биогеографии географического факультета МГУ.

Положения, выносимые на защиту:

1) У больных с костно-мышечпыми и огнестрельными повреждениями выявлены маркеры генов, детерминирующие типы заживления раны - без осложнения или с нагноением. Заживление огнестрельных ран находится под более выраженным генетическим контролем, чем заживление рай травматических.

2) Простой диагностический экспресс-метод (определение группы крови АВО, степени напряженности фагоцитоза, уровня насыщенности соединительной ткани аскорбиновой кислотой) позволяет прогнозировать

10 риск развития гнойной инфекции у больных с костно-мышечными и огнестрельными повреждениями.

3) Сопряженность болезней и генов может быть обнаружена через географически связанное распространение частот генов и уровня распространенности болезней. Установленная связь позволит выявить гены-маркеры распространенности болезней, а также укажет на наличие общего фактора, определяющего однотипность географического распространения болезней и генов.

4) В географии интегральных характеристик генофонда и уровня распространенности болезней сельского населения европейской части России проявляется единое экологическое правило, известное как природная зональность, т.е закономерная смена крупных природных комплексов от экватора к полюсам. Это экологическое правило не распространяется ни на генофонд, ни на заболеваемость городского населения.

5) Основные направления географической изменчивости североевразийского генофонда сформировались в эпоху позднего Палеолита.

6) Начало формирования современной географии уровня распространенности болезней восходит ко второму этапу позднего Палеолита (15-12 тысяч лет назад).

Апробация работы и публикации. Материалы исследования представлены на: Всероссийской конференции хирургов "Хирургия ободочной кишки" (Уфа, 1976); Первой Всесоюзной конференции по ранам и раневой инфекции (Москва, 1977); IV Научной конференции по проблеме клинической иммунодиагностики (Таллин, 1978); IV Международном симпозиуме по приполярной медицине (Новосибирск, 1978); XIV Международном генетическом конгрессе (Москва, 1978); X Всесоюзном симпозиуме «Биологические проблемы Севера» (Магадан, 1983); Обществе медицинских генетиков (Москва, 1985); I Съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Саратов, 1994); Международном симпозиуме "Геохимия ландшафтов, палеооэкология человека и этногенез" (Улан-Удэ,

1999); IV International Congress of Ales Hrdlicka "World Anthropology at the Turn of the Centuries" (Prague, 1999); III Конгрессе этнографов и антропологов России (Москва, 1999); II Региональной конференции «Биологическое разнообразие Кавказа» (Сухум, 2001); V Конгрессе этнографов и антропологов России (Омск, 2003); V Съезде медицинских генетиков (Уфа, 2005); Отчетной конференции по Программе «Фундаментальные науки -медицине» (Москва, 2003, 2004); Отчетной конференции по Программе «Динамика генофондов растений, животных и человека» (Москва, 2005). Личный вклад автора в работу. Автор работы принимал личное участие при сборе материала для исследования факторов заживления ран, осуществлял его экспериментальную и статистическую обработку, предлагал интерпретацию полученных результатов. Разработка диагностического экспресс-теста для прогнозирования типа заживления раны проходила при непосредственном участии автора.

Автор организовывал и принимал участие в экспедициях по изучению генофонда народонаселения России и сопредельных стран. Автором была организована работа по сбору статистических материалов о заболеваемости и созданию базы медицинских данных. Последующая обработка географических распределений частотных генетических и медицинских характеристик проводилась при непосредственном участии автора.

Часть I. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАН

Изменчивость в норме, когда она затрагивает многие признаки, в конечном счете, отражается на индивидуальных различиях людей не только по тем или иным нормальным свойствам, но и по таким, которые представляют патологическое состояние. И хотя каждый отдельный в норме полиморфный признак не проявляет себя как ярко выраженный фактор риска той или иной патологии, определенные индивидуальные сочетания таких признаков могут увеличивать или уменьшать степень подверженности организма патологическим явлениям. В значительной доле общей патологии имеется некоторая большая или меньшая генетическая компонента. Патологическое состояние может возникнуть и независимо от генетической предрасположенности, но, возникнув, ставит сопротивляемость организма человека в зависимость от его собственных гепотипических особенностей.

Одно из таких патологических состояний представляет травма (рана).

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Жукова, Ольга Владимировна

выводы

1. Впервые па основании изучения 30 локусов у больных с костио-мышечными травмами и огнестрельными ранениями выявлены маркеры генов, которые могут детерминировать тип заживления раны - без осложнения или с нагноением. Впервые показано, что заживление огнестрельных ран находится под более выраженным генетическим контролем, чем заживление травматических ран.

2. Предложен простой диагностический экспресс-тест, позволяющий выделить лиц (индивидуумов) с высоким или низким риском развития гнойной инфекции огнестрельных и костно-мышечных ран. Заблаговременное определение группы крови АВО, степени напряженности фагоцитоза по Кавецкому, уровня насыщенности соединительной ткани аскорбиновой кислотой по Роттеру может быть использовано для прогнозирования заживления ран при хирургических вмешательствах.

3. Картографический корреляционный анализ особенностей географического распределения анализируемых аллелей полиморфных генов и уровня распространенности определенных болезней выявил высокую связь (коэффициент корреляции г > 0,5) географии ряда аллелей с географией уровня распространенности отдельных болезней. Обнаруженная через географию связь генов и уровня распространенности болезней указывает не только на гены, маркирующие высокий или низкий уровень некоторых болезней, но также и на возможное наличие общего фактора, определяющего однотипность географического распространения уровня болезней и генов.

4. В географии интегральных характеристик генофонда и уровня распространенности болезней сельского населения проявляется единое экологическое правило, известное как природная зональность. Уровень заболеваемости сельского населения Европейской России по всем анализируемым классам болезней имеет единую географическую закономерность, повторяющую широтную зональность в географии восточноевропейского генофонда. Широтная зональность в изменчивости генофонда, составляя лишь малую часть (менее 12%) его обшей изменчивости, имеет огромное (более 80%) влияние на географическое распределение уровня заболеваемости сельского населения.

5. Установленное для сельского населения экологическое правило, известное как природная зональность, не распространяется ни на генофонд, ни на заболеваемость городского населения, составляющего в Европейской России преобладающую часть («70%). Отсутствие корреляции между уровнем общей заболеваемости городского и сельского населения указывает на определенные различия в общих факторах заболеваемости в городе и на селе. Более высокий уровень заболеваемости в городах в сравнении с сельской местностью оказывается общим свойством городов безотносительно к территории, и в этом свойстве, по-видимому, отражаются особенности городской среды и образа жизни.

6. Проведенный картографический анализ интегральных характеристик генофонда населения Северной Евразии на разных временных срезах показал, что основное, долготно-ориентированное, направление изменчивости североевразийского генофонда, описывающее на современном этапе 26% совокупной изменчивости генов, сформировалось в позднем плейстоцене и имеет возраст не менее 26 тыс. лет. Второе, широтно-ориентированпое, направление географической изменчивости генофонда, охватывающее 12% изменчивости, датируется конечным этапом позднего палеолита - 15-12 тыс. лет назад, и формировалось в основном в голоцене.

7. Сравнительный анализ современного географического распределения уровня распространенности болезней с интегральными характеристиками признаков позднепалеолитической материальной культуры показал, что география наблюдаемого на современном этапе уровня распространенности болезней начала формироваться на втором этапе позднего палеолита (15-12 тыс. лет назад). В силу сохраняющейся преемственной связи современности с палеолитическим прошлым влияние на уровень распространенности болезней населения оценивается в 34%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе представлены два подхода к изучению взаимосвязи болезней и генетического статуса человека. Первый (традиционный) подход базировался на непосредственном исследовании больных и контрольной группы. Второй - картографический - позволил выявить взаимосвязь географических распределений болезней, генов и генофондов.

Интенсивная разработка и широкое применение разнообразных препаратов все еще не привели к уменьшению случаев нагноений ран (ни случайных, ни боевых, пи хирургических), частота которых на протяжении всего последнего столетия остается па уровне 7-12%. Даже в условиях современных хирургических клиник после асептически выполненных операций нарушения заживления ран наблюдаются в 2-5% случаев. Такая устойчивость частоты осложнений в заживлении ран побуждает искать ее источники не во вне, а в самом организме человека.

Предпринятый в этой работе генетический анализ заживления ран, основанный па определении корреляции между типом заживления и полиморфными генами человека, показал, что клинически значимые различия в заживлении статистически достоверно зависят от того, присутствуют ли в генотипе раненого определенные полиморфные гены, которые в определенных сочетаниях являются факторами риска гнойного осложнения раны. Величина этого риска тем больше, чем больше отягощающих факторов присутствует в генотипе: уже при трех одновременно присутствующих факторах общий риск гнойного осложнения раны составляет 94,3%. Таким образом, больные, у одних из которых раны заживают без нагноения, а у других - через нагноение, представляют две генетически разные группы, различия между которыми эквивалентны генетическим различиям между двумя популяциями, существующими раздельно на протяжении нескольких столетий. Принципиально важный момент всего проведенного анализа состоит в том, что генетические различия между ранеными являются не следствием, а причиной различий в типе заживления ран.

Проведен сравнительный генетический анализ типов заживления костно-мышечных ран травматического и огнестрельного происхождения. Установлено, что заживление огнестрельных ран и различия в клинически значимых типах заживления находятся под существенно иным генетическим контролем, чем при травматических ранениях. В этом контроле участвует большее число полиморфных генов, образующих большее число генотипических факторов риска гнойного осложнения, в силу чего выше степень генетической детерминации (предопределенности) типа заживления раны. Иными словами, огнестрельное ранение вовлекает относительно большую часть генома человека в генетический контроль раневого процесса и совершенно иные полиморфные гены, чем раневая травма. Достаточно сказать, что среди проанализированных генов, о которых с необходимой степенью статистической достоверности можно сказать, что они детерминируют процесс заживления огнестрельных и травматических ран, общим оказался лишь один - это аллельный ген В из генного локуса групп крови АВО. Большинство генетических факторов риска гнойного осложнения огнестрельных ран не создают риск для травматических ран и обратно.

Не касаясь клинической картины раневого процесса при огнестрельном ранении, можно утверждать, что вызываемые огнестрельным ранением защитные реакции организма имеют под собой особый генетический фундамент, проявляющийся в особых генетических маркерах риска гнойного осложнения раны.

Логика генетического анализа заживления огнестрельных ран оказалась вполне применимой для прогнозирования риска гнойного осложнения раневого процесса, основанного на быстро определимых признаках организма человека, один из которых - группы крови АВО является генетическим маркером и следовательно константен в течение жизни, а два других - интенсивность фагоцитоза и внутриклеточный уровень аскорбиновой кислоты в соединительной ткани - хотя и являются чисто физиологическими, но характеризуют не текущее и изменчивое состояние организма, а конституционально закрепленные свойства его иммунного статуса. Все три признака индивидуально полиморфны и изменчивы, но эта изменчивость не является следствием раневого процесса, а, напротив, предшествует ему и отражает ту внутреннюю среду организма, от состояния которой зависит течение раневого процесса и характер заживления раны. Этого оказалось достаточно, чтобы обнаружить такие индивидуальные варианты - сочетания изменчивых состояний по трем иммунофизиологическим признакам, которыми обусловлен в одних случаях высокий, в других - низкий риск гнойного осложнения раны. Выяснен механизм, которым определяется различный уровень риска для разных индивидов и показано, что, пользуясь этим механизмом можно заблаговременно, в первые сутки после ранения, рассчитать величину риска для любого индивидуального варианта сочетания иммунофизиологических признаков. Более того, можно пойти дальше и сократить время получения прогноза риска с 24 часов до нескольких минут, если исключить из прогнозирования показатель Кавецкого. Правда, это сократит в два раза число иммунофизиологических типов больных, но для остающихся четырех типов уровень риска может быть определен практически мгновенно и послужит предупреждением о необходимости особых и срочных усилий по предотвращению гнойного осложнения раны. Оба варианта прогнозирования были апробированы на большом контингенте пострадавших от огнестрельных ранений, и заблаговременно полученный прогноз позволил избежать таких осложнений с помощью специальных мер.

Внедрение компьютерных технологий хранения и обработки популяциоино-генетической информации создали условия для объективного исследования генофонда как реального биогеографического объекта.

Показано, что география уровня болезней в городском и сельском населении различна. Для сельского населения свойственна упорядоченность в широтном направлении, в то время как для городского населения такая упорядоченность отсутствует. Можно считать, что сельские жители более приспособлены к условиям природной среды.

Более высокий уровень заболеваемости в городах в сравнении с сельской местностью оказывается общим свойством городов безотносительно к территории, и в этом свойстве, по-видимому, отражаются особенности городской среды и образа жизни.

Обнаруженная через географию связь распространения генов и болезней позволила выделить гены-маркеры распространенности уровня некоторых болезней. Такая связь, при исключении влияния координат местности, указывает также на наличие общего фактора, определяющего однотипность географического распространения болезней и генов. Примененный геногеографический подход не только позволил обнаружить связь болезней и генов, но может быть использован для прогнозирования уровня заболеваемости в определенных регионах и выявлению экологических причин этой связи.

Заболеваемость сельского населения Европейской России по всем классам болезней, учитываемым здравоохранением, имеет единую географическую закономерность, повторяющую широтную зональность в географии восточно-европейского генофонда. Широтная зональность в изменчивости генофонда, составляя лишь малую часть (менее 12%) его обшей изменчивости, имеет огромное (более 80%) влияние на географическое распределение заболеваемости сельского населения. Иными словами географическое распределение общей заболеваемости современного сельского населения Европейской России на 80 % задается географией российского генофонда.

Таким образом, в географии и генофонда, и болезней сельского населения проявляется единое экологическое правило, известное как природная зональность. Это правило пе распространяется ни на генофонд, ни па заболеваемость городского населения, составляющего в Европейской России преобладающую часть.

Результаты сравнительного анализа географии вторых компонент материальной культуры и генофонда указывают на эволюционную молодость современной природной зональности, развитие которой имело значение для выживания человека и вынудило его адаптироваться не только средствами культуры, но и генетически. Современное географическое распределение уровня болезней уходит корнями во второй этап позднего Палеолита (15-12 тыс. лет назад). В силу сохраняющейся связи с палеолитическим прошлым его влияние на уровень болезней населения оценивается в 34%.

Болезни, влиявшие на уровень репродукции и смертности популяций человека еще в эпоху палеолита, остаются и сегодня механизмом адаптации генофонда к фактору природной зональности окружающей среды, а генофонд, обеспечивая наследование из прошлого широтного распределения в географии болезней современного населения, тем самым минимизирует заболеваемость и максимизирует уровень здоровья. Система генофонда и система болезней населения с глубокой древности и до сего дня находятся в постоянном взаимодействии, которым поддерживается соответствие их географических распределений природной зональности окружающей среды.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Жукова, Ольга Владимировна, Москва

1. Абаев Ю.К. Справочник хирурга: раны и раневая инфекция. РнД: Феникс, 2006.427 с.

2. Авцын А.П. Введение в географическую патологию. М.: Медицина. 1972. 328 с.

3. Алтухов ЮЛ. Генетические процессы в популяциях. М.: ИКЦ Академкнига, 2003.431 с.

4. Алтухов ЮЛ. Гетерозиготность генома, скорость полового -созревания и продолжительность жизни // Докл. АН. 1996. Т. 348. № 6. С.842-845.

5. Алтухов ЮЛ. Концепция адаптивной нормы и проблема аутбридинга // Вестн. АМН СССР. 1984. №7. С.16-21.

6. Алтухов Ю.П., Корочкин Л.И., Рынков Ю.Г. Наследственное биохимическое разнообразие в процессах эволюции и индивидуального развития // Генетика. 1996. Т. 32. № 11. С. 1450-1473.

7. Алтухов ЮЛ., Курбатова О.Л. Проблема адаптивной нормы в популяциях человека // Генетика. 1990. Т. 26. № 4. С.583-598.

8. Амелина С.С., Шокарев Р.А., Кривенцова Н.В., Хлебникова О.В., Ельчинова Г.И., Зинченко Р.А. Генетико-эпидемиологической изучение Ростовской области // Медицинская генетика. 2005. Т. 4, № 8. С. 371-377.

9. Аульченко Ю.С., Аксенович Т.И. Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека // Вестник ВОГиС. 2006. Т. 10. № 1. С. 189-202.

10. Бадер О.Н. Палеолитические погребения и палеоантропологические находки на Сунгире // Сунгирь. Антропологическое исследование. М.: Наука, 1984. С.6-13.

11. Балановская Е.В., Батсуурь Ж., Белковский А.Н., Рычков А.В., Рынков Ю.Г. Геногеография народонаселения: создание регионального160геногеографического атласа с помощью ЭВМ // Генетика. 1990. Т.26. N 5. С.925-935.

12. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Балановский О.П., Почеиаова Э.А., Боровииских А.А., Гинтер Е.К. Геногеографический анализ подразделенной популяции. I. Генофонд адыгов в системе кавказских генофондов//Генетика, 1999, Т 35, №6, С. 818-830.

13. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Рынков Ю.Г. Компьютерная технология геногеографического изучения генофонда: 1. Статистическая информация геногеографической карты // Генетика. 1994. Т.30. N 7. С.951-965.

14. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Рынков Ю.Г. Компьютерная технология геногеографического изучения генофонда. 2. Статистическая трансформация карт//Генетика. 1994. Т.30. N 11. С. 1538-1555.

15. Балановская Е.В., Рынков Ю.Г. Этническая генетика: адаптивная структура генофонда народов мира по данным о полиморфных генетических маркерах человека//Генетика. 1990. Т.26. N 4. С. 739-747.

16. Бароян О.В., Воронов А.Г., Лебедев А.Д. Методы медико-географических исследований. М.: Медицина, 1965. 324 с.

17. Бойд У. Основы иммунологии. М.: Мир, 1969. 648 с.

18. Бронникова М.А. Судебно-медицинское исследование вещественных доказательств. М.: Медгиз. 1947. 206 с.

19. Брусина Е.Б. Эволюция эпидемического процесса госпитальных гнойно-септических инфекций в хирургии // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001, 2, С. 10-12.

20. Бужилова А.П. Homo sapiens: История болезни / Ин-т археологии РАН. М. Языки славянской культуры, 2005. 320 с.

21. Бужилова А.П. Древнее население (палеопатологические аспекты исследования). М.: РАН Ин-т археологии, РГНФ, 1995. 189 с.

22. Бупак В.В. Род Homo, его возникновение и последующая эволюция. М.: Наука, 1980.329 с.

23. Ван дер Варден Б.Л. Математическая статистика. М.: Изд-во иностранной литературы, 1960. 434 с.

24. Внутрибольничные инфекции: Пер. с англ./ Под ред. Р.П. Венцеля. М.: Медицина. 2004. 840 с.

25. Гиндилис В.М. Генетика шизофренических психозов. Автореф. дис. д-ра биол. наук. М. 1980. 50с.

26. Гинтер Е.К., Зинчеико Р.А. Наследственные болезни в российских популяциях // Вестник ВОГиС. 2006. Т. 10. № 1. С. 106-125.

27. Грехова Д.В., Балановская Е.В., Рычков ЮТ. Разработка технологии создания компьютерных региональных атласов: поздний палеолит Северной Евразии // Гуманитарная наука в России: Соросовские лауреаты. 1996. Т.2. С.286-304.

28. Давыдовский И.В. Проблемы причинности в медицине (этиология). М.: Гос. изд-во мед. лит., 1962. 176 с.

29. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. М: Медицина. 1983. 208 с.

30. Знлъбер JI.A. Основы иммунитета. М.: Медгиз, 1948.260 с.

31. Игнатьев Е.И. Принципы и методы медико-географического изучения природных компонентов географической среды II Медицинская география: итоги, перспективы. Иркутск: Ин-т геогр. Сиб. и ДВ. 1964.

32. Иммуносерология (нормативные документы). М.: Гематологический научный центр РАМН, 1998. 196 с.

33. Инфекция в хирургии военного и мирного времени // VI Всеармейская международная конференция. Сборник материалов. М.: ГВМУ МО РФ, РАСХИ. 2006. 136 с.

34. Кабаков В.Д., Бельчыков В.В. Вопросы иммунологии пародонтоза. JL: Медицина, 1972. 188 с.

35. Кесян Г.А. Новые подходы в комплексном лечении огнестрельных ранений конечностей. Дисс. доктор мед. паук. М.: ЦИТО. 2000.451 с.

36. Козлов А.И., Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Балановский О.П. Геногеография первичной гиполактазии в популяциях Старого Света. Генетика, 1998, 34(4): 551-561.

37. Колчинский A.M., Грядуиов Д.А., Лысое Ю.П., Михайлович В.М., Наседкина Т.В., Турыгин А.Ю., Рубина А.Ю., Барский В.Е., Заседателев А.С. Микрочипы на основе трехмерных ячеек геля: история и перспективы // Молекулярная биология. 2004. Т. 38. №1. С. 5-16.

38. Кудрявцев Б. П. Опыт хирургического лечения раненных в живот в условиях центральной районной больницы в зоне вооруженного конфликта // Военно-медицинский журнал. 2006. N 2. С. 58-61.

39. Леплина О.Ю., Агеев Н.Л., Овечкин А.В., Захарова Н.А., Стрельцова Е.И., Черных Е. Р., Останин А.А. Характеристика иммунных нарушений у больных с гнойно-хирургической патологией // Медицинская иммунология. 2001. Т. 3. № 2. С. 197-198.

40. Лимборская С. А., Хуснутдинова Э.К., Балановская Е.В. Этногеномика и геногеография народов Восточной Европы. М.: Наука, 2002.261с.

41. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. М.: Мир. 1984. 489 с. (Maniatis Т., E.F. Fritch, J. Sambrook. Molecular cloning. Gold Spring Habor Laboratory, New York. 1982.479 p.)

42. Медникова М.Б., Бужилова А.П. Социальные особенности джетыасарского общества по данным антропологии // Гуманитарная наука в России: Соросовские лауреаты. 1996. Т.2. С.271-277.

43. Мечников И.И. Лекции о сравнительной патологии воспаления. В кн.: Мечников И. И. Избранные биологические произведения. М.: Изд-во АН СССР, 1950. С473-652.

44. Мордовцев В.Н., Алиева П.М., Сергеев А.С. Заболевания кожи с наследственным предрасположением. Махачкала: Изд-во типографии ДНЦ РАН, 2002. 260 с.

45. Население России. Ежегодный демографический доклад // Евразия. 1993. ТА № 12.

46. Наследственные болезни в популяциях человека. Под ред. Е.К. Гинтера. М.: Медицина. 2002. 304с.

47. Наследственные болезни и генетическая структура населения. Под ред. Е.К. Гинтера. М.: Медицина. 2002. 211 с.

48. Окружающая среда и здоровье населения России. Под ред. Б.Б. Прохорова. М.: ПАИМС. 1995. 448 с. (Web-версия: http://www.sci.aha.ru/ATL/).

49. Определение иммунологической реактивности организма при лечении инфицированных ран и общей гнойной инфекции вспециализированных лечебных заведениях. Методические рекомендации. М. 1981. 16 с.

50. Павловский Е. Н. Методы и задачи медицинской географии // Вопросы географии. М.- Л. 1956.

51. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. М.: Изд-во РАМН, 2000. 52 с.

52. Плечев В.В., Мурысева Е.Н, Тимербулатов В.М., Лазарева Д.Н. Профилактика гнойно-септических осложнений в хирургии. М.: Триада-Х. 2003. 320 с.

53. Плохинский Н.А. Биометрия. М.: МГУ. 1970. 367 с.

54. Продолжительность проживания населения России в месте постоянного жительства. По данным микропереписи населения 1994 г. Статистический сборник // Госкомстат России. М. 1994, 329 с.

55. Прохоров Б.Б. Здоровье населения России в XX веке. М.: Изд-во МНЭПУ. 2001.276 с.

56. Зинченко (Мамедова) Р.А., Ельчинова Г. И., Нурбаев С. Д., Гинтер Е.К. Разнообразие аутосомно-доминантных заболеваний в российских популяциях // Генетика. 2001 . Т. 37. № 3. С. 373-385.

57. Раны и раневая инфекция: руководство для врачей. Под ред. М.И. Кузина, Б.М. Костючонок. М.: Медицина. 1990. 592 с.

58. Рохлин А.Г. Болезни древних людей. М.-Л.: Наука. 1965. 303 с.

59. Рыжко В.Г., Федота A.M., Воронцов В.М. Генодерматозы: буллезный эпидермолиз, ихтиоз, псориаз. Харьков: Фолио. 2004. 334 с.

60. Рынков Ю.Г. Генохронология исторических событий // Вопросы антропологии. 1986. Вып. 77. С.3-18.

61. Рынков Ю.Г. Об одном неосуществленном проекте Г.Ф. Дебеца: антропогеография, геногеография и генофонд населения // Этнографическое обозрение. 1996. Вып. 4. С.85-98.

62. Рынков Ю.Г. Пространство и время в геиогеографии // Вестн. АМН СССР. 1984. №7. С. 11-16.

63. Рынков Ю.Г., Балаповская Е.В. Генофонд и геногеография населения СССР // Генетика. 1992. Т.28. С. 52-75.

64. Рынков Ю.Г., Балановская Е.В. Соотношение адаптивных и нейтральных процессов в эволюции популяций человека // Молекулярно-генетические механизмы эволюции. М.: Наука. 1991. С. 101-106.

65. Рынков Ю.Г., Балановская Е.В., Нурбаев С.Д. Историческая геногеография Восточной Европы // Труды Междуиар. симпозиума памяти

66. B.П. Алексеева «Горизонты антропологии». 1997. С. 140-145.

67. Рынков Ю.Г., Кондратьева И.Е., Алехина Н.И., Кесян Г.А., Шальнев А.Н., Авидзба В.А., Засухина Г.Д. Генотоксический эффект огнестрельных ран. // Генетика. 2002. Т.38. №12. С. 1682- 1689.

68. Симбирцев А.С., Громова А.Ю. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления // Цитоцины и воспаление. 2005. Т.4. № 1.С. 3-10.

69. Соловеннук JI.JI. Популяционно-гепетические механизмы адаптации человека // Успехи современной генетики М.: Наука, 1996. Вып. 20.1. C. 63-11.

70. Спасская И.И., Астахов В.К, Глушкова О.Ю. и др. Развитие ландшафтов и климата Северной Евразии: Поздний плейстоцеи-голоцен; элементы прогноза. Вып. 1. Региональная палеография. Под ред. А.А. Величко. М.: Наука. 1993. 102 с.

71. Стручков В.И., Григорян А.В., Гостищев В.К. Гнойная рана. М.: Медицина. 1975. 310 с.

72. Трубников В.И., Гиндилис В.М. Многомерный генетический анализ антропометрических показателей. Построение генетически эффективного пространства//Вопросы антропологии. 1980. Вып. 65. С.54-66.

73. Утевский A.M. Исследования нервной регуляции обмена аскорбиновой кислоты // Витамины. Киев. 1952. Т.1. С. 185-196.

74. Хуснутдинова Э.К., Кутуев И.А., Хусаинова Р.И., Юнусбаев Б.Б., Юсупов P.M., Виллемс Р. Этногеномика и филогенетические взаимоотношения народов Евразии // Вестник ВОГиС. 2006. Том 10. № 1. С. 24-40.

75. Шапошников Ю.Г., Богданов Г.Н., Варфоломеев В.Н., Нешев Н.И., Максимова И.А. Огнестрельная рана: физико-химические и медико-биологические аспекты. М.: Наука, 2002. 244 с.

76. Шапошников Ю.Г., Кондратьева И.Е., Кесян Г.А. и др. Способ диагностики генотоксического эффекта при огнестрельных ранениях // Патент на изобретение № 2143845 от 10 января 2000 г.

77. Шварц Е.И., Кобоев O.K., Гольцов А.А. и др. Праймер-зависимая амплификация двух участков b-глобинового гена человека // Биоорган, химия. 1988. Т. 14. С. 1577.

78. Шоишн А.А. Основы медицинской географии. M.-J1.: Изд-во АН СССР. 1962.

79. Юрцев Б.А. Берингия и ее биота в позднем кайнозое: Синтез // Берингия в Кайнозое. Владивосток. 1976. С. 202-212.

80. Юрцев Б.А. Проблемы позднекайнозойской палеогеографии Берингии в свете ботапико-географических данных // Берингия в Кайнозое. Владивосток. 1976. С. 101-120.

81. Ammerman A.J. and Cavalli-Sforza L.L. The Neolithic transition and the genetics of populations in Europe. Princeton, New Jersey: Princeton Univ. Press,1671984. 176 р.

82. Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F. The genetics of human populations. San Francisco: Freeman & Co., 1971. 965 p.

83. Cavalli-Sforza L.L., Menozzi P., Piazza A. The history and geography of human genes. Princeton. 1994. 518 p.

84. Edwards A.W., Cavalli-Sforza L.L Reconstruction of evolutionary trees// Publ. Syst. Ass. 1964. V. 6. P. 67-76.

85. Harris H., Hopkinson D.A. Handbook of enzyme electrophoresis in human genetics // Nord Holland: PC. 1976.252 p.

86. Kuhnl P., Schwabenland P., Spielman W. Investigation on the polymorphism of glyoxalaze (E.C.4.4.1.5.) in the population of Hessen, Germany // Human Genet. 1977. V. 38. № 1. P. 99.

87. Kuhnl P., Spielman W. Investigation on the PGMi polymorphism (Phosphoglucomutase E.C.2.7.5.1.) by isoelectric focusing // Human Genet. 1978. V. 43. P. 57.

88. Lewin R. Ancestral echoes // New Scientist. 1997. Vol. 155. No 2089. P. 32-37.

89. Menozzi P., Piazza A., Cavalli-Sforza L. Synthetic Maps of Human Gene Frequencies in Europeans // Science. 1978. Vol. 201. No 4358. P.786-792.

90. Mourant A.E., Kopec A.C., Domaniewska-Sobzak K. The distribution of human blood groups and other polymorphisms. London, 1976. 1055 p.

91. Peackok C., Punting S.C., Queen KG. Serum protein electrophoresis in polyacrilamide gel: patterns from normal human subjects // Science. 1965. V. 147. P. 1451.

92. Piazza A., Menozzi P. and Cavalli-Sforza L. Synthetic gene frequency maps of man and selective effects of climate // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981b. Vol. 78. No 4. P.2638-2642.

93. Piazza A., Menozzi P. and Cavalli-Sforza L. The making and testing of geographic gene frequency maps // Biometrics. 1981a. V. 3. P. 635-659.

94. Radola B.J. Ultrathin-layer isoelectric focusing in 50-100 m polyacrylamide gels on silanized glass plates or polyester films // Electrophoresis. 1980. V. 1. P. 43.

95. Roychoudhury A.K., and Nei M., Human polymorphic Genes: World Distribution. New York: Oxford University Press, 1988. 393 p.

96. Rychkov Yu.G., Sheremetyeva V.A. The genetic process in the system of ancient human isolates in North Asia // Population structure and human variation. (1MB; 11) / Ed. Harrison G.A. e.a.: Cambridge Univ. Press, 1977. P. 47-108.

97. Saiki R.K., Gelfand D.N., Stoffel S. et al. Primer-directed enzymatic amplification of DNA with thermostable DNA polymerase // Science. 1988. V. 239. P.487.

98. Slatkin M. Populational Heritability // Evolution. 1980. V. 35. No. 5. P.859-871.

99. Stamp L. D. Some aspects of medical geography. London, New York: Oxford University Press, 1964. 103 p.

100. Starikovskaya Y.B., Sukernik R.I., Schurr T.G., et al. MtDNA diversity in Chukchi and Siberian Escimos: Implications for the genetic history of ancient Beringia and the peopling of the New World // Am. J. Hum. Genet. 1998. V. 63. P. 1473-1491.

101. Tills D., Copec A.C., Tills RE. The Distribution of the Human Blood Groups and Other Polymorphisms. Oxford: Oxford University Press, 1983. 343 p.

102. Wilkinson-Herbots H.M., Richards M.B., Forster P.A., Sykes. B.C. Site 73 in hypervariable region II of the human mitochondrial genome and the origin of European populations // Ann. Hum. Genet. 1996. V. 60. P. 499-508.

103. Willis K.J., Bennet K.D. The Neolithic transition fact or fiction? Palaeoecological evidence from the Balkans // The Holocene. 1994. V. 4. No 3. P. 326-330.

104. Woolf B. On estimating the relation between blood groups and disease // Ann. Hum. Genet. 1955. Vol. 19. P. 251-253.