Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Геногеографическое изучение полиморфных маркеров ДНК в популяциях восточно-европейских народов

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Балановский, Олег Павлович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Антропологический состав и этническая история народов Восточной Европы

1.2. Исследования населения Вост. Европы по классическим генным маркерам.

1.3. Изучение различных типов ДНК-полиморфизма в популяциях человека.

1.4. Исследования полиморфизма ДНК у народов Восточной Европы.

1.5. Геногеографический подход в популяционных исследованиях.

1.6. Геногеографические исследования Восточной Европы.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы.

2.2. Экспериментальные методы.

2.2.1. Методы экспедиционного обследования генофонда.

2.2.2. Молекулярно-генетические методы.

2.3. Методы оценки генетического разнообразия.

2.4. Картографические методы геногеографии.

2.4.1 Общие картографические методы.

2.4.2. Параметры компьютерного картографического моделирования.

2.4.3. Определение географических координат и программное обеспечение.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. ПРОСТРАНСТВЕННАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ ОТДЕЛЬНЫХ ГЕНОВ

У НАРОДОВ ВОСТОЧНОЙ ЕВРОПЫ.6?

3.1. Базы данных о полиморфизме ДНК и классических маркеров.

3.2. Геногеография аутосомных ДНК-маркеров.

3.2.1. Геногеография делеции в гене рецептора хемокинов CCR5.

3.2.2. Геногеография микросателлита в гене миотонической дистрофии (DM).

3.2.3. Геногеография микросателлита CAct685.

3.2.4. Геногеография микросателлита DRPLA.

3.2.5. Геногеография микросателлита SCA1.

3.2.6. Геногеография минисателлита АроВ.

Глава 4. ОЦЕНКА ГЕТЕРОЗИГОТНОСТИ И МЕЖПОПУЛЯЦИОННОЙ

ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ НАСЕЛЕНИЯ ВОСТОЧНОЙ ЕВРОПЫ.

Глава 5. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОСТРАНСТВЕННОЙ СТРУКТУРЫ

ВОСТОЧНОЕВРОПЕЙСКОГО ГЕНОФОНДА: КАРТЫ ГЛАВНЫХ КОМПОНЕНТ

5.1. Геногеография главных компонент аутосомных ДНК-маркеров.

5.2. Оценка устойчивости выявленных пространственных закономерностей.

Глава 6. АНАЛИЗ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ СТРУКТУРЫ ВОСТОЧНОЕВРОПЕЙСКОГО ГЕНОФОНДА: КАРТЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ РАССТОЯНИЙ.

6.1. Генетические расстояния от народов индо-европейской языковой семьи.

6.2. Генетические расстояния от народов уральской языковой семьи.

6.3. Генетические расстояния от народов алтайской языковой семьи.

6.4. Генетические расстояния от средних частот в населении Восточной Европы

Глава 7. СООТНОШЕНИЕ ОБЩИХ И ЧАСТНЫХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ В СТРУКТУРЕ ГЕНОФОНДА НАРОДОВ ВОСТОЧНОЙ ЕВРОПЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Геногеографическое изучение полиморфных маркеров ДНК в популяциях восточно-европейских народов"

Постановка проблемы и ее актуальность. Изучение генетической изменчивости популяций по данным о ДНК полиморфизме стало особенно актуальным на современном этапе развития генетики человека, как следствие внедрения множества детально охарактеризованных ДНК-маркеров, так и в связи с быстрым развитием компьютерных методов анализа [Cavalli-Sforza, 1998; Chakravarti, 1999]. Новые научные направления - "этногеномика", "филогеография", "молекулярная антропология" - развивают новые подходы для решения проблем, связанных с историей генофондов народонаселения, с изучением путей их формирования. Этногеномика представляет собой распространение геномных исследований на качественно иной - популяционный - уровень. Одним из наиболее мощных инструментов популяционной генетики является геногеография, благодаря которой картографический анализ генофондов многих регионов мира проведен по классическим (иммуно-биохимическим) маркерам. В данной работе впервые представлено комплексное картографическое обобщение данных этногеномики.

Для этой цели могут быть использованы различные типы ДНК-маркеров. Например, маркеры NRY (нерекомбинирующих участков Y хромосомы) и mtDNA (митохондриального генома) позволяют дифференцированно прослеживать траектории сложения генофонда по отцовской и материнской линиям [Semino et al., 2000; Степанов, 2002; Underhill et al., 2001]. Однако наиболее общие закономерности в структуре генофонда выявляются по аутосомным ДНК маркерам, значительно менее подверженным эффектам дрейфа генов. Но поскольку и различные типы аутосомных маркеров эволюционируют с разной скоростью, то для выявления общей структуры генофонда необходимо включать в анализ разные типы аутосомного полиморфизма. Именно такой подход - комплексное геногеографическое изучение генофонда по разным типам аутосомных ДНК-маркеров - и положен в основу данной работы.

Современная геногеография, являясь разделом популяционной генетики, располагает обширными возможностями для анализа пространственной изменчивости частот генов. Арсенал геногеографии включает большой набор статистических методов, однако одним из наиболее перспективных инструментов является картографическое моделирование. Оно позволяет сначала построить компьютерные геногеографические карты изменчивости отдельных аллелей (выявляющие частные траектории эволюционного развития), а на их основе - создать обобщенные карты, которые фиксируют магистральную линию эволюции генофонда, основные закономерности в его структуре [Piazza et al., 1981; Cavalli-Sforza et al., 1993, 1994; Рынков, Балановская, 1992; Балановская и др., 1990; Балаяовская, Нурбаев, 1997; Лимборская и др., 2002]. Числовая матрица, лежащая в основе карты, позволяет проводить с ней все виды одно- и многомерного статистического анализа; не только создать карты отдельных генов, но и провести моделирование трендов изменчивости, корреляций с различными параметрами. Совокупность картографических моделей и созданные на их основе обобщенные карты дают объективную картину пространственной изменчивости генофонда, позволяя перейти к анализу истории его формирования (историческая геногеография) и взаимодействия со средой (экологическая геногеография).

При этом все большую актуальность приобретает изучение геномного разнообразия не столько в глобальном масштабе, сколько анализ региональных генофондов. Среди них Восточная Европа представляет особый интерес для наук о человеке. При сложности истории формирования населения этого региона [Седов, 1994; Рогинский, Левин, 1979; Моисеев, 1999], множественности разнонаправленных миграций [Алексеева, 1999; Бунак, 1980], отсутствии четких географических рубежей [Географический энциклопедический словарь, 1992] интерполяционная процедура, лежащая в основе компьютерной геногеографии, является адекватным методом анализа [Cavalli-Sforza et al., 1994]. Геногеографический анализ позволяет выявлять тонкую структуру генофонда, изучать древние этногенетические связи между современными группами. Это особенно важно для восточно-европейского региона, население которого весьма гетерогенно: в лингвистическом отношении оно представлено индоевропейской, уральской, кавказской, алтайской языковыми семьями; в антропологическом отношении - входит в зону взаимодействия европеоидной и монголоидной рас, а по данным о классических маркерах характеризуется большим генетическим разнообразием, чем население Западной Европы (в 1.6 раза) [Генофонд и геногеография народонаселения, 2000; Cavalli-Sforza et al., 1994]. На современном этапе весьма актуальной является проблема изучения общих закономерностей в изменчивости восточноевропейского генофонда по данным о ДНК полиморфизме.

Изучение таких закономерностей имеет долгую историю. В ходе антропологических исследований за последние сто лет практически все народы Восточной Европы были детально изучены по признакам соматологии, дерматоглифики, одонтологии, краниологии современного и древнего населения.

Географический подход к изучению изменчивости населения [Чепурковский, 1913], реализованный в работах В.В. Бунака, Т.И. Алексеевой, В.П. Алексеева, Я.Я. Рогинского, Г.Ф. Дебеца, Н.Н. Чебоксарова, А.А. Зубова, Г.Л. Хить, Т.А.Трофимовой, М.С. Акимовой и их коллег, позволил дать антропологическую характеристику и проследить пути этногенеза практически всех групп народонаселения Восточной Европы. Популяционно-генетические исследования (работы В.В. Бунака, Ю.Г. Рычкова, А.А. Ревазова, Е.К. Гинтера, В.А. Спицына и их коллег) внесли неоценимый вклад в изучение факторов микроэволюции, путей миграций, закономерностей пространственной изменчивости восточноевропейского генофонда. Большая заслуга популяционных генетиков состоит в разработке теоретических подходов к изучению микроэволюции генофонда и адекватных методов математического анализа. К ним относится и геногеографический подход, разработанный отечественными генетиками Ю.Г. Рычковым и Е.В. Балановской и широко использованный в данной работе.

Таким образом, значительное преимущество современного этапа в изучении генофонда - по данным о ДНК полиморфизме - состоит в том, что он базируется на опыте и широкомасштабных исследованиях этнических антропологов и популяционных генетиков. Результаты анализа ДНК полиморфизма могут быть напрямую сопоставлены с результатами различных отраслей антропологии и популяционной генетики. Тем самым можно точнее определить объективность и устойчивость выявляемых закономерностей изменчивости генофонда. В данной работе геногеографический анализ ДНК-полиморфизма проведен в сравнении с обширным массивом данных по классическим маркерам. В дальнейшем это позволит перейти к важному в настоящее время сравнению выявленных общих закономерностей по аутосомным маркерам с новыми появляющимися данными по однородительским маркерам митохондриального генома и Y-хромосомы.

Закономерности в пространственной структуре генофонда народов Восточной Европы, выявленные по всей накопленной генетической информации, дополнят исторические источники, на основе которых решаются проблемы формирования населения Евразии [Грехова и др., 1996; Рычков и др., 1997, 1998, 1999; Балановская и др., 1997, 2000; Евсюков и др., 1996]. Комплексный геногеографический анализ данных о ДНК полиморфизме, осуществляемый на примере восточно-европейского региона, позволяет получить принципиально новую информацию об изменчивости молекулярно-генетических маркеров и сделать еще один шаг для понимания всегда актуальных вопросов истории и эволюции популяций человека.

Цель исследования: Изучить пространственную изменчивость аутосомных ДНК-маркеров в народонаселении Восточной Европы с помощью широкого спектра методов современной компьютерной геногеографии и выявить основные закономерности структуры восточно-европейского генофонда.

Задачи исследования'.

1. Методами компьютерной картографии провести анализ пространственной изменчивости населения Восточной Европы по наиболее изученным аутосомным ДНК-маркерам (114 аллелей 6 локусов мини-, микросателлитов, инсерционно-делеционного полиморфизма).

2. Изучить изменчивость каждого аллеля ДНК-маркеров на основе картографического и статистического анализа его распространенности; охарактеризовать полиморфизм каждого локуса по комплексу параметров: внутри-, межпопулядионное разнообразие, картографирование главных компонент и уровня гетерозиготности.

3. По всей совокупности ДНК-маркеров оценить параметры гетерозиготности и межпопуляционного разнообразия генофонда народов Восточной Европы; сопоставить с аналогичными параметрами генофонда по данным о классических маркерах.

4. Дать обобщенную характеристику пространственной структуры генофонда Восточной Европы на основе картографирования главных компонент изменчивости ДНК-маркеров.

5. Определить генетический вклад в формирование восточноевропейского генофонда народов, относящихся к различным языковым семьям, на основе картографирования генетических расстояний от генофондов языковых семей.

6. Оценить устойчивость выявленных закономерностей и возможные факторы их формирования на основе сравнения результатов анализа по ДНК и по классическим маркерам.

Научная новизна. Впервые проведено геногеографическое исследование пространственной вариабельности аутосомных ДНК маркеров на основе современных компьютерных картографических технологий. Выявлены основные закономерности в пространственной структуре генофонда населения Восточной Европы; доказана их устойчивость.

Геногеографический анализ изменчивости 114 аллелей шести ДНК-локусов мини-, микросателлитного и инсерционно-делеционного полиморфизма выявил различные типы пространственной изменчивости частот генов в народонаселении Восточной Европы: от клинальной до мозаичной.

Впервые показано значительное сходство в пространственной изменчивости аутосомных ДНК и классических генных маркеров: несмотря на резкие различия в уровне полиморфизма и популяционной изученности этих двух систем признаков, они обнаружили высокие корреляции на уровне каждой из трех главных компонент изменчивости генофонда. Обнаружено также совпадение показателей межпопуляционного разнообразия восточноевропейского генофонда по ДНК и классическим маркерам.

Проведенный картографический анализ генетического вклада народов различных лингвистических групп в формирование восточноевропейского генофонда показал, что совокупность карт генетических расстояний служит важным дополнением к картам главных компонент и позволяет детально анализировать процессы формирования пространственной структуры генофонда. Сравнительный картографический анализ структуры генофонда русского народа и народонаселения Восточной Европы в целом продемонстрировал различия в их основных закономерностях.

Практическая значимость. Проведенный на основе современных картографических и статистических методов комплексный геногеографический анализ регионального генофонда представляет интерес для развития популяционно-генетических исследований генофондов по ДНК маркерам других регионов нашей страны и за рубежом. Результаты обобщенного картографического анализа населения Восточной Европы важны для сравнения и корректной интерпретации особенностей эволюционных траекторий маркеров с однородительским наследованием (mtDNA и NRY) и других типов ДНК полиморфизма. Геногеографическая оценка роли генофондов основных групп народонаселения (русского народа, финно-угров Приуралья, алтайской языковой семьи и др.) в формировании генофонда Восточной Европы создают новый источник сведений при разработке проблем истории населения Северной Евразии. В целом полученные результаты представляют интерес для широкого круга специалистов в области естественных и гуманитарных наук -популяционных, молекулярных и медицинских генетиков, антропологов, этнографов, лингвистов, демографов. Материалы работы могут быть использованы как в научно-педагогическим процессе, так и для популяризации научных знаний.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Совокупность изученных ДНК маркеров (114 аллелей локусов CCR5, DM, CAct685, DRPLA, SCA1, АроВ) содержит достаточно полную информацию об общих параметрах структуры генофонда народов Восточной Европы, что следует как из совпадения среднего уровня их межпопуляционной изменчивости с аналогичной величиной, рассчитанной по широкому спектру детально изученных классических маркеров, так и из значительного сходства между закономерностями пространственной изменчивости ДНК и классических маркеров (коэффициент корреляции р = 0.81).

2. Картографический анализ распространенности отдельных ДНК-маркеров позволяет выявлять ведущие тенденции в их пространственной изменчивости. Примерами могут служить обнаруженная клинальная изменчивость для гена CCR5, достоверно коррелирующая с климатическими параметрами; значительные отличия степных алтаеязычных народов от остальных популяций Восточной Европы, обнаруживаемые по локусам SCA1 и АроВ; резко сниженная межпопуляционная изменчивость микросателлита CAct685; клинальная изменчивость мажорного аллеля микросателлита DM и ряд других обнаруженных тенденций изменчивости отдельных ДНК-маркеров.

3. Основное направление изменчивости, установленное при обобщенном анализе генофонда Восточной Европы по данным о ДНК-полиморфизме, имеет долготный характер ("запад<=>восток"). Эта тенденция выявлена при анализе как карты первой главной компоненты по совокупности полиморфных ДНК маркеров (51 аллель 6 локусов), так и карты первой главной компоненты изменчивости классических маркеров (100 аллелей 33 локусов).

4. Наибольшее влияние на формирование генофонда изучаемого региона оказано народами уральской и индоевропейской языковых семей при меньшем генетическом вкладе народов алтайской языковой семьи. Эти различия в генетическом вкладе трех основных групп населения выявляются с помощью картографирования генетических расстояний от средних частот ДНК-маркеров в популяциях анализируемых языковых семей.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Балановский, Олег Павлович

выводы

1. Впервые проведенное геногеографнческое исследование изменчивости аутосомных ДНК-маркеров (анализ серии 500 геногеографических карт 114 аллелей шести ДНК-локусов мини-, микросателлитного и инсерционно-делеционного полиморфизма) выявило различные типы пространственной изменчивости частот генов в народонаселении Восточной Европы: от клинальной до мозаичной.

2. Обнаружена четкая клинальная изменчивость в распространении мутации CCR5A32 (связанной с ВИЧ1 инфекцией) в населении Старого Света: закономерное уменьшение частоты мутации по мере удаления от Балтийского региона (мирового максимума), где зона высоких частот мутации соответствует ареалу северо-европеоидной расы. Анализ связи частоты мутации с климато-географическими параметрами выявил достоверную корреляцию (р=0.59) с уровнем радиационного (солнечного) баланса местности.

3. Для микросателлитных локусов показаны значительные различия в уровне межпопуляционной изменчивости (Gst*10"2): CAct685 Gst=1.38, DM GST=2.61, DRPLA Gst-3.26, SCA1 Gst=3.53. Межпопуляционная изменчивость локуса CAct685 в популяциях Восточной Европы (Gst=1-38) значительно ниже средних оценок изменчивости и по ДНК, и по белковым маркерам ( Gst~2.6); однако детальный анализ изменчивости CAct685 обнаружил его информативность при сравнении отдаленных популяций Северной Евразии. Карты главных компонент выявили разные тенденции изменчивости: для DM - долготная изменчивость "запад<=>восток"; для DRPLA -наибольшие отличия населения Волго-Камского региона; для SCA1 - отличия более монголоидных народов. Гетерозиготность локусов DM, DRPLA и CAct685 снижена у восточных славян, локуса SCA1 - отличается мозаичной изменчивостью.

4. Для минисателлитного локуса АроВ выявлено снижение гетерозиготности в Восточной Европе с запада на восток; такое долготное направление не определяется мажорными аллелями, частоты которых меняются с севера на юг. Карта первой главной компоненты изменчивости 28 аллелей АроВ демонстрирует отличия более монголоидных популяций (башкир, калмыков) юго-восточной части региона при оценке межпопуляционной изменчивости восточноевропейского генофонда Gst=2.12.

5. Обнаружено совпадение оценок межпопуляционной изменчивости генофонда по ДНК-маркерам ( Gst=2.58) и по классическим маркерам ( Gst-2.69) на фоне резких различий в уровне средней гетерозиготности (по ДНК-маркерам Hs=0.69, по классическим Hs=0.37), что указывает на устойчивость полученной оценки (около 2.6) межпопуляционной изменчивости народонаселения Восточной Европы.

6. Картографическим анализом впервые установлено сходство основных закономерностей в изменчивости ДНК (51 аллель 6 локусов) и классических (100 аллелей 33 локусов) маркеров в населении Восточной Европы. Ведущим направлением изменчивости является четко выраженный тренд "запад<=>восток", выявляемый картами первых главных компонент и по ДНК, и по классическим маркерам (коэффициент корреляции этих карт р=0.81). Второе по значимости направление - "юго-восток<»север" (коэффициент корреляции между картами вторых компонент ДНК и классических маркеров р=0.64). Карты третьих главных компонент (р=0.73) характеризуют Русскую равнину как зону интенсивного смешения генетически различных групп населения. Сходство в пространственной изменчивости маркеров обоих типов свидетельствует об устойчивости выявленных закономерностей.

7. Карты генетических расстояний обнаружили значительную близость восточноевропейских популяций к средним генетическим характеристикам как индоевропейской (средние расстояния d=0.028), так и уральской ( d=0.039) языковых семей; и большие генетические отличия ( d=0.064) от народов алтайской языковой семьи. Это указывает на различный вклад этих трех групп народов в общий генофонд народонаселения Восточной Европы.

8. Показано, что ведущие внутриэтнические закономерности (даже для наибольшего по численности и ареалу русского народа, рассматриваемого в пределах основной зоны его этногенеза) принципиально отличаются от закономерностей межэтнической изменчивости - основной тенденции, выявленной для генофонда Восточной Европы в целом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленная работа является первым этапом геногеографического изучения ДНК полиморфизма в народонаселении Восточной Европы. Несомненно, в дальнейшем информация будет пополняться как за счет все большего расширения массива изученных популяций и народов, так и благодаря увеличению спектра анализируемых ДНК маркеров. Эта область сейчас - одна из наиболее бурно развивающихся в генетической науке. Постоянно появляется все новая и новая информация о самых разнообразных маркерах, ширится охват изученных популяций, в анализ вовлекаются все новые и новые участки ДНК - как аутосомные гены, так и гены митохондриальной ДНК и Y-хромосомы. Многообразны подходы к анализу этой информации - и традиционное сравнение популяций методами генетических расстояний с построением филогенетических деревьев или графиков многомерного шкалирования, и анализ уровня генетического разнообразия, и установление «родства» гаплотипов методами медианных сетей, и создание геногеографических карт и т.д.

Этногеномика представляет собой распространение геномных исследований на качественно иной - популяционный - уровень, где одним из наиболее мощных инструментов анализа является геногеография. В данной работе представлены результаты анализа на текущем этапе этногеномных исследований и первое геногеографическое обобщение результатов изучения регионального генофонда по данным о ДНК полиморфизме. По-видимому, по мере накопления новой информации некоторые из первых результатов, обобщенных в данной работе, будут корректироваться и углубляться. Однако вся совокупность проведенной работы уже может служить отправной точкой для последующих исследований: созданы первые версии компьютерного Банка данных, разработана адекватная геногеографическая технология их анализа, создана основа для дальнейшего изучения генофонда столь сложного региона, получено представление об основных закономерностях в пространственной структуре народонаселения Восточной Европы.

Регион Восточной Европы представляет особый интерес для наук о человеке. Здесь осуществляется давний и длительный контакт двух больших рас - европеоидной и монголоидной, что, несомненно, отложило отпечаток на формирование генофонда. На этой территории проживает большое число народов, относящихся к разным антропологическим типам и языковым группам. Взаимодействие и взаимовлияние многоликих племен и народов вносило и вносит вклад в генетические особенности региона, в тенденции его развития во времени и пространстве. В работе была впервые поставлена задача объединить основные результаты исследований по этногеномике с новыми методами их анализа, а именно - компьютерной геногеографии. Такое соединение двух передовых технологий современной генетики, осуществляемое на примере изучения региона Восточной Европы, позволило получить принципиально новую информацию об изменчивости молекулярно-генетических маркеров в анализируемом генофонде.

В работе проведен картографический и статистический анализ географической изменчивости молекулярно-генетических маркеров (шесть аутосомных ДНК-маркеров), по которым к настоящему времени имеется достаточный объем популяционных данных. Были привлечены как собственные, так и литературные данные по ДНК полиморфизму, полученные в Отделе молекулярных основ генетики человека ИМГ РАН, в Уфимском научном центре РАН и в ряде других лабораторий, также использованы данные последних лет по иммуно-биохимическому полиморфизму.

Основная задача работы - компьютерный статистический анализ и создание серий карт ДНК-полиморфизма народов Восточной Европы - потребовала трех разделов работы: а) проведения картографического и статистического анализа географической изменчивости ДНК маркеров как по отдельности, так и совместно; б) сравнения этих новых данных по ДНК-полиморфизму с изменчивостью классических белковых генетических маркеров; в) выявления на основе обоих массивов данных общих закономерностей в пространственной структуре восточноевропейского генофонда. При этом, если большинство исходных данных являются итогом многолетней работы многих научных коллективов, то весь геногеографический анализ этих данных выполнен лично автором.

Геногеографический анализ изменчивости отдельных ДНК-маркеров состоял в построении карт распространения 114 аллелей 6 ДНК-маркеров в народонаселении Восточной Европы, получении статистических характеристик изменчивости каждого аллеля, его корреляций с географической широтой и долготой; для локуса CCR5 проведен также корреляционный анализ связи частоты гена с факторами климата. Проведенный картографо-статистический анализ изменчивости каждого из шести ДНК-маркеров (микросателлиты DM, SCA1, DRPLA, минисателлит АроВ, инсерционно-делиционный полиморфизм в гене CCR5) включил для каждого локуса анализ его межпопуляционной изменчивости, гетерозиготности, карт главных компонент изменчивости в народонаселении Восточной Европы.

Обобщенный анализ изменчивости ДНК-маркеров (совместно по данным о всех 114 аллелях 6 локусов) был проведен как статистическими, так и картографическими методами. Обобщенный статистический анализ включал расчет внутрипопуляционной изменчивости (гетерозиготности) и межпопулядионной дифференциации анализируемых ДНК-маркеров, а также расчет аналогичных показателей для классических маркеров и сопоставление уровней изменчивости ДНК и белкового полиморфизма в восточноевропейском населении. Обобщенный картографический анализ включал построение синтетических карт трех типов: карт гетерозиготности; карт главных компонент; генетических расстояний от средних характеристик лингвистических семей. При этом для расчета генетических расстояний автором проводился расчет средних частот аллелей для этносов, лингвистических групп и семей.

Созданные серии карт главных компонент и генетических расстояний являются основным итогом работы, поскольку обобщают всю накопленную информацию по аутосомному ДНК-полиморфизму в населении Восточной Европы. На основе этих обобщающих карт сделаны выводы о структуре восточноевропейского генофонда. Для проверки устойчивости выявленных закономерностей был выполнен анализ и других систем признаков, главным образом классических белковых маркеров. Этот анализ был проведен теми же статистическими методами, что и изучение ДНК-полиморфизма, что обеспечило возможность корректного сопоставление результатов анализа ДНК и белкового полиморфизма в восточноевропейском генофонде.

Таким образом, было проведено последовательное статистическое и картографическое изучение ДНК полиморфизма в народонаселении Восточной Европы в сравнении с классическими маркерами. Суммарно построено и проанализировано более 500 компьютерных геногеографических карт, включая карты отдельных аллелей, обобщенные карты гетерозиготности, главных компонент и генетических расстояний.

На первом этапе работы (экспедиционном изучении генофонда и типировании ДНК-маркеров) автор принимал участие в 4 полевых обследованиях населения Кавказа и Русского Севера (около 1000 обследованных) и генотипировании микросателлита CAct685 у 600 индивидуумов. Существенным результатом этого этапа работы послужило проведенное автором пополнение, усовершенствование и (в случае базы индивидуальных генотипов) создание баз данных. Проведенный анализ в значительной части стал возможен благодаря усовершенствованию структуры Банка данных GENEPOOL и вводу 1970 записей о частотах ДНК-маркеров (почти все опубликованные к настоящему времени данные об аутосомном ДНК-полиморфизме у народов Восточной Европы).

На втором этапе работы проводился детальный картографо-статистический анализ каждого из шести наиболее изученных (с популяционно-генетической точки зрения) локусов ДНК полиморфизма. В работе приведены результаты сопоставления геногеографического распределения одного из генов с факторами внешней среды. Эта работа может рассматриваться как пример геномно-экологических исследований региона, где в выявлении различных закономерностей важную роль может играть геногеографический подход.

Подводя конкретные итоги этого этапа, можно для каждого из ДНК маркеров выделить следующие основные пространственные закономерности.

Инсерционно-делеционный полиморфизм в гене рецептора хемокинов CCR5. Мутация CCR5A32 обнаруживает закономерное распределение в населении Старого Света. Популяции Восточной Европы характеризуются в целом высокими частотами встречаемости мутации, закономерное снижение частоты отмечается лишь на восточных и южных границах восточноевропейского региона. Картографический анализ выявил четко выраженную клинальную изменчивость: наибольшие частоты мутации (мировой максимум) наблюдаются в Балтийском регионе, тогда как во всех направлениях от этой зоны отмечается плавное снижение частоты. Показано, что зона высоких частот мутации соответствует ареалу северо-европеоидной малой расы, и выдвинуто предположение, что данная мутация может служить расово-диагностическим маркером для северного варианта европеоидной расы. Эта закономерность не исключает предположения о связи клинальной изменчивости мутации CCR5A32 с параметрами климата: проведенный корреляционный анализ связи частоты мутации с восемью основными климато-географическими параметрами выявил высокую достоверную связь главным образом с уровнем радиационного баланса местности (коэффициент корреляции р=0.59).

Микросателлит некодирующей области гена миотонической дистрофии (DM). При детальном картографическом изучении микросателлита DM выявлено, что лишь мажорный аллель аллель DM-5 обнаруживает изменчивость, близкую к клинальной. Остальные 27 аллелей DM-локуса (из которых лишь 9 аллелей встречаются с частотой выше одного, и 5 аллелей выше пяти процентов) характеризуются более сложным геногеографическим рельефом - чередованием зон высокой и низкой частоты на территории Восточной Европы. Общая гетерозиготность локуса выше у народов Урала и Кавказа, чем у восточных славян. Характер пространственной изменчивости гетерозиготности почти полностью определяется частотами лишь одного (мажорного) аллеля у этих народов (коэффициент ранговой корреляции между картами гетерозиготности локуса и частоты аллеля DM-5 составил р = - 0.92). Совместный анализ (методом главных компонент) данных по всем 28 аллелям локуса выявил, что основной закономерностью полиморфизма этого гена является долготная изменчивость: экстремум, расположенный в ареале восточнославянских народов, отделен зоной плавных и постепенных переходов от другого экстремума, объединяющего большинство изученных популяций Урала. Такая изменчивость с запада на восток, возможно, отражает взаимодействие европеоидной и монголоидной (уралоидной) общностей популяций, взаимовлияние их генофондов.

Микросателлит CAct685. Из 14 аллелей локуса 11 аллелей встречаются с частотой выше одного процента и 6 аллелей - выше пяти процентов, т.е., несмотря на в два раза меньшее число аллелей, чем у рассмотренного выше микросателлита DM, число достаточно частых аллелей у обоих локусов практически одинаково. Картографический анализ данных по локусу CAct685 позволил выявить небольшое увеличение гетерозиготности этого гена к юго-востоку. Межпопуляционное У разнообразие локуса в Восточной Европе составило Gst = 1.14*10" , что в два раза ниже различий между теми же народами по данным о 33 классических белковых маркерах (Gst = 2.69*10"). Этот результат не согласуется с распространенным представлением о чрезвычайно большой изменчивости микросателлитов, что дает новый материал для обсуждения проблемы их пригодности для анализа генетически близких или же отдаленных популяций. Результаты детального анализа межпопуляционной изменчивости данного локуса в Евразийском масштабе можно трактовать как свидетельство большей пригодности данного микросателлита для анализа скорее генетически отдаленных, чем близких популяций.

Микросателлит кодирующей области гена DRPLA. Локус содержит 23 аллеля, из них 11 встречены со средней частотой выше одного процента. В пространственной изменчивости как мажорного аллеля DRPLA-15, так и общей гетерозиготности гена DRPLA (практически полностью определяемой мажорным аллелем), преобладающим является вектор «северо-запад<=>восток». При этом максимальные значения гетерозиготности (Hs>0.82) наблюдаются в Приуралье и степных районах России; минимальные значения гетерозиготности (Hs<0.75) сосредоточены на северо-западе региона. Основным структурообразующим элементом карты первой главной компоненты изменчивости этого гена является четко оконтуренное ядро, объединяющее русские популяции Волго-Окского междуречья и финно-угров Приуралья. Это позволяет предположить, что обобщенный геногеографический анализ совокупности 23 аллелей локуса DRPLA позволяет обнаружить следы древнего финно-угорского субстрата в современном населении Восточной Европы. Противоположный экстремум главной компоненты представлен юго-восточным ядром степных народов.

Микросателлит кодирующей области гена SCA1. Локус содержит 18 аллелей, для восьми из которых средние частоты выше одного процента. Диапазон изменчивости гетерозиготности гена SCA1 (0.72<Н$<0.83) почти в два раза меньше, чем гена DRPLA (0.66<Hs<0.85) при близких средних значениях гетерозиготности (для гена SCA1 Hs=0.77, для гена DRPLA Hs=0.80). В пространственной изменчивости как наиболее частых аллелей (с 30 и 29 повторами), так и гетерозиготности гена SCA1 какие-либо общие закономерности не обнаруживаются: карты демонстрируют мозаичную картину изменчивости. Однако карта первой главной компоненты, которая не определяется ни одним из наиболее частых аллелей, а обобщает основные тренды в изменчивости всех 18 аллелей локуса SCA1, выявляет четкую географическую изменчивость: экстремум положительных значений на юго-востоке региона и плавный переход к экстремуму минимальных значений, соответствующему исконному ареалу русского этноса. Лишь на самом севере картографируемого ареала слабо выявляется ядро, аналогичное северо-западному экстремуму локуса DRPLA и указывающее на наличие финно-угорского субстрата.

Минисателлит кодирующей области гена аполипопротеина В (АроВ). Локус содержит 28 аллелей, из них 10 встречаются с частотой выше одного процента. В целом, в пространственной изменчивости наиболее частых аллелей с 36 и 34 повторами, связанных друг с другом корреляцией р= - 0.56, преобладающим является вектор «север-юг». Важно подчеркнуть, что в данном случае, в отличие от выше рассмотренных карт гетерозиготности генов DM, DRPLA, SCA1, карта гетерозиготности гена АроВ не задается однозначно каким-либо одним из распространенных аллелей - она демонстрирует собственные закономерности, которые нельзя было предсказать из карт аллелей с 34 и 36 повторами. Основным, хотя и нечетко выраженным, вектором является снижение гетерозиготности с запада на восток с минимальными значениями (Hs<0.73) в коренном населении Урала (при диапазоне изменчивости 0.70<Hs<0.81). Первая компонента во многом определяется выше рассмотренными наиболее распространенными аллелями локуса, причем в равной степени обоими: корреляция карты первой компоненты с картой частоты 36 аллеля составила р = 0.78, с картой 34 аллеля - р= - 0.71. Наиболее важным структурообразующим элементом карты первой главной компоненты, является область экстремума, занимающая юго-восток ареала восточно-европейского генофонда. Эта область задается популяциями калмыков и башкир, наиболее монголоидными из изученных, и отделена от остального массива популяций резким перепадом значений компоненты - столь же резкий перепад значений частоты гена наблюдался и на картах отдельных аллелей.

Сравнение закономерностей изменчивости отдельных ДНК-маркеров.

Конкретным результатом геногеографического анализа полиморфизма рассмотренных шести ДНК-маркеров в населении Восточной Европы являются новые сведения об уровнях и закономерностях в изменчивости отдельных аллелей и генов. Среди них можно назвать выраженные тренды в пространственной изменчивости гетерозиготности локусов DRPLA и АроВ, первых главных компонент изменчивости минисателлитов DRPLA, SCA, АроВ и микросателлита DM, а также резко сниженную изменчивость микросателлита CAct685 и другие установленные закономерности.

Картографирование частот аллелей позволило выявить клинальную изменчивость для ряда аллелей (DM-5 в Восточной Европе, CCR5 для населения Евразии в целом). Однако для подавляющего большинства из 114 изученных генов клинальной изменчивости не обнаружено: карты выявляют чередование зон высоких и низких частот или же еще более сложную, порой мозаичную, картину генетического рельефа. Этот результат указывает на значительную гетерогенность и сложность формирования восточноевропейского генофонда.

Проведенный анализ позволил дать в ряде случаев достаточно полное описание полиморфизма отдельных локусов, географических закономерностей их изменчивости, уровней межпопуляционного разнообразия. Однако закономерности, общие для многих генов, за редким исключением, выявить не удалось. Для такого анализа изменчивости генофонда в целом требуются применение специальных видов анализа, основанных на методах многомерной статистики и геногеографии, что и было осуществлено на третьем этапе работы.

Статистический анализ межпопуляционной изменчивости генофонда Восточной Европы. Основной феномен, выявленный в результате данного анализа -сходство величин межпопуляционной изменчивости для восточноевропейского У генофонда по ДНК маркерам (Gst = 2.54*10" ) и по классическим маркерам (Gst = у

2.69*10" ). При этом выявляются двукратные различия в уровне гетерозиготности Hs: по ДНК маркерам Hs = 0.692; по классическим маркерам Hs = 0.367. На фоне столь резких различий в гетерозиготности, обнаруженное нами практически полное совпадение межпопуляционной изменчивости ДНК и классических маркеров свидетельствует, во-первых, об объективности полученной величины Gst и, во-вторых, о том, что используемый набор ДНК-маркеров достаточно полно характеризует гетерогенность генофонда Восточной Европы. Именно такое сходство результатов статистического анализа ДНК и классических маркеров позволило перейти к их сопоставлению в ходе картографического анализа генофонда Восточной Европы. При этом важно подчеркнуть, что полученная для восточно-европейского генофонда величина межпопуляционных различий Gst (Gst = 2.54*10") превышает аналогичную величину для Западной Европы (Gst = 1.75*10"2), что указывает на большую гетерогенность населения Восточной Европы. Пограничное географическое положение восточноевропейского генофонда между Западной Европой и Сибирью соответствует и промежуточным значениям генетической гетерогенности Gst (1.75*10"2 и 6.17*10"2 соответственно).

Наряду с рассмотренным статистическим анализом изучение общих закономерностей изменчивости восточноевропейского генофонда было проведено также двумя независимыми и взаимодополняющими картографическими методами -главных компонент и генетических расстояний. В результате созданы две серии обобщенных карт.

Картографирование главных компонент изменчивости генофонда Восточной Европы по ДНК маркерам. Первая, вторая и третья главные компоненты изменчивости ДНК-маркеров суммарно описывают 48% информации, содержащейся в используемом массиве данных (51 аллель шести ДНК-маркеров, изученных в среднем для 30 восточноевропейских популяций) и соответственно, три карты этих главных компонент отражают основные закономерности пространственной изменчивости восточноевропейского генофонда.

Основной закономерностью по всей совокупности полиморфных ДНК маркеров является долготная изменчивость первой главной компоненты - основной тренд изменений генофонда прослеживается в направлении "запад<=>-восток". Соответственно, среди восточноевропейских популяций выделяются западная и восточная группы, генетические различия между которыми и вызывают обнаруженную долготную изменчивость. Это направление изменчивости традиционно интерпретируется как результат длительных смешений европеоидного и более монголоидного пластов населения, взаимодействия европеоидного и монголоидного (точнее, уралоидного) миров.

Вторая по значимости компонента изменчивости выявляет иной тренд в восточноевропейском генофонде: "юго-восток<^>север". Таким образом, значения второй компоненты изменяются при движении в широтном направлении - от южных к более северным популяциям. Расположение крайних значений этой компоненты в степных районах Южного Урала и Причерноморья с постепенным уменьшением значений по направлению к более северной, лесной полосе Восточной Европы, позволяют интерпретировать эту карту второй компоненты как возможно связанную с природной зональностью в Восточной Европе или с влиянием степных алтае-язычных народов на восточноевропейский генофонд.

Наконец, третья главная компонента характеризуется сложным рельефом: на окраинах Восточной Европы выявляются четыре четких зоны, различных по генетическим характеристикам их населения, а в центральных районах Восточной Европы - промежуточные, средние значения третьей главной компоненты. Эти четыре ядра, на основании сочетания с ареалами северных и южных финно-угров, степных сравнительно более монголоидных народов и исходным ареалом восточных славян, могут быть сопоставлены соответственно с этими четырьмя группами народов, составляющими восточноевропейский генофонд. Центральная зона промежуточных значений в таком случае интерпретируется как зона наиболее интенсивного смешения этих групп населения.

Для проверки устойчивости выявленных закономерностей был привлечен обширный массив данных о полиморфизме классических (белковых) генетических маркеров в народонаселении Восточной Европы. Использована большая часть опубликованных данных о частотах классических маркеров (100 аллелей 33 локусов). Этот массив данных был проанализирован полностью аналогично исследованию ДНК полиморфизма, рассмотрены карты первой, второй и третьей главных компонент. Обнаружено, что карты первой, второй и третьей главных компонент по классическим маркерам высоко коррелируют с соответствующими картами ДНК полиморфизма.

И по ДНК, и по классическим маркерам основной, ведущей закономерностью генофонда народонаселения Восточной Европы оказывается долготная изменчивость. Данные по ДНК и классическим маркерам демонстрируют одну и ту же ось, общую для народонаселения Восточной Европы. Заслуживает особого внимания устойчивость и постоянность выявления первыми компонентами именно долготной изменчивости в Восточной Европе: та же закономерность была выявлена автором и в результате обобщенного анализа данных антропологии, а также дерматоглифики.

Карты второго по значимости сценария (термин L.L. Cavalli-Sforza) - вторых главных компонент ДНК и классических маркеров - также устойчивы и демонстрируют направление "юго-восток <=> север".

Карты третьих главных компонент и ДНК, и классических маркеров более разнообразны и представляют собой вариации "седловидного" типа. Карты этого типа демонстрируют четыре ядра: положительный экстремум занимает две разобщенные области, также и отрицательный экстремум представлен двумя ядрами. Все четыре ядра расположены по периферии, а центральная область представляет собой зону смешений групп населения, относящихся к этим ядрам. Таким образом, трехмерное представление этих карт имеет как бы форму седла. При этом седловина (область смешений) занимает территорию Волго-Окского междуречья. Расположение области смешений (области средних значений) в центре региона, конечно, соответствует ожиданиям, поскольку смешение окраинных этно-территориальных общностей всего успешнее должно происходить именно в центральной зоне. Вместе с тем, для Восточной Европы этот вывод вовсе не тривиален - другие регионы (Причерноморье, Предкавказье, Южный Урал, Прибалтика), характеризовались в прошлом не менее интенсивными процессами смешения.

Итак, следует подчеркнуть, что основным результатом проведенного анализа является обнаружение долготной изменчивости "запад-восток" как основного объективного тренда в генофонде народов Восточной Европы.

Картографирование генетических расстояний для генофонда Восточной Европы по ДНК маркерам. Картографирование генетических расстояний, наряду с картографированием главных компонент, является одним основных геногеографических методов изучения генофонда. Эти два метода были использованы совместно, что позволило дать более полное описание основных закономерностей изменчивости генофонда, а также выдвинуть гипотезы о факторах, сформировавших наблюдаемые закономерности.

Построены и проанализированы карты генетических расстояний от основных групп народонаселения Восточной Европы в соответствии с лингвистической классификацией: (1) от средних частот генов у населяющих Восточную Европу народов индоевропейской языковой семьи; (2) от средних частот у уралоязычных народов; (3) от восточноевропейских народов алтайской языковой семьи. Также анализируется карта расстояний (4) от средних для всех восточноевропейских народов частот генов -средняя между частотами генов у популяций каждой из языковых семей.

Карта генетических расстояний от генофонда народов индоевропейской семьи демонстрирует четкую географическую закономерность: при движении на восток значения расстояний постепенно нарастают, популяции все более отличаются от этих средних характеристик индоевропейских народов, и наиболее генетически несходными с ними оказываются народы восточных окраин Европы. Однако в целом, большинство народов Восточной Европы (включая уральские и кавказские популяции) оказываются довольно близки к индоевропейским народам (средние генетические расстояния восточно-европейских популяций от народов индоевропейской семьи составили d = 0.028), что может быть результатом длительного смешения народов этих языковых семей.

Карта генетических расстояний от генофонда народов уральской семьи демонстрирует иную картину: наименьшие значения расстояний локализуются на Урале и далее к западу значения расстояний постепенно нарастают. Однако средние генетические расстояния восточно-европейских популяций от народов уральской семьи так же, как и от индоевропейской семьи, невелики (d = 0.040).

На карте расстояний от генофонда народов алтайской семьи сами ареалы народов алтайской семьи естественным образом близки средним значениям для этой группы народов. Сразу за пределами зоны их расселения остальные восточноевропейские популяции оказываются генетически отличными от их генетических характеристик и среднее значение (d = 0.065) почти в три раза выше, чем среднее значение расстояний от индоевропейской семьи (d = 0.026). Таким образом, влияние народов алтайской семьи на восточноевропейский генофонд ограничивается лишь зоной их расселения и практически не прослеживается даже на смежных территориях. Этот факт можно объяснить сравнительно поздним появлением в Восточной Европе народов, говорящих на языках алтайской семьи.

Таким образом, дифференциальный анализ генофонда методом генетических расстояний показал, что восточноевропейский генофонд сформировался главным образом на основе народов двух других лингвистических семей - индоевропейской и уральской, при меньшем генетическом вкладе алтайской языковой семьи.

Соотношение общих закономерностей изменчивости восточноевропейского населения и особенностей генофондов отдельных народов. Итак, анализ главных компонент выявил, что формирование восточноевропейского генофонда происходило по оси «запад-восток», традиционно интерпретируемой как взаимопроникновение европеоидного и монголоидного пластов населения (антропологическая классификация). В то же время анализ генетических расстояний также демонстрирует сложение восточноевропейского генофонда на основе генофонда ранее расселенной на западе (индоевропейской) и на востоке (уральской) языковых семей (лингвистическая классификация).

Учитывая значительный параллелизм (в ряде случаев приводящий к перекрываниям) между антропологической и лингвистической классификациями, можно утверждать, что и главные компоненты, и генетические расстояния выявили как главную черту восточноевропейского генофонда одну и ту же закономерность долготной изменчивости. Поэтому важно было подробнее изучить эту основную для восточноевропейского генофонда тенденцию, и для этого более детально исследовать генофонд отдельных народов Восточной Европы.

Основные закономерности изменчивости ряда восточноевропейских народов, для которых как автором (для марийцев, белорусов, адыгов), так и его коллегами (для осетин, башкир) проводился геногеографический анализ, оказываются связанными с этногенезом конкретного народа. Оказалось, что эти закономерности могут как совпадать с основным для Восточной Европы долготным трендом, так и отличаться от него. Вместе с тем, все эти рассмотренные народы расселены на географических окраинах изучаемого региона и их этнические ареалы занимают небольшую часть всей территории Восточной Европы. Поэтому принципиально важным моментом оказалось изучение закономерностей изменчивости генофонда русского народа, который по своей численности и этническому ареалу составляет основную часть восточноевропейского народонаселения.

В работе был проведен анализ главных компонент изменчивости русского генофонда. Основное направление изменчивости первой главной компоненты можно описать как широтное. Одни экстремумы расположены в северных областях исконного ареала русского генофонда, экстремумы противоположного знака занимают южные русские территории. В промежуточной зоне отмечается плавный переход значений компоненты. Такое деление русского генофонда, выявляемое анализом главных компонент, можно сопоставить с данными лингвистики - с подразделением на северные, южные и переходные среднерусские говоры. Проведенный автором специальный анализ данных антропологии, дерматоглифики и обширного массива данных по частотам русских фамилий подтвердил устойчивость выявленного нами широтного паттерна изменчивости русского генофонда.

Таким образом, показано, что основное направление изменчивости генофонда русского народа своеобразно и не повторяет основное направление изменчивости генофонда всего восточноевропейского региона в целом. Т.е., закономерности внутриэтнической изменчивости для генофонда даже наиболее многочисленного народа отличаются от закономерностей межэтнической изменчивости - основной тенденции, выявленной для генофонда Восточной Европы в целом. Это служит подтверждением предположения о большой древности формирования долготного тренда в населении Восточной Европы, возможно, сформировавшегося при взаимодействии европеоидных и монголоидных групп в эпоху неолита или мезолита [Рогинский, Левин, 1979; Бунак, 1980].

Таким образом, в данной работе впервые проведено геногеографическое изучение изменчивости аутосомных ДНК-маркеров, детально охарактеризован полиморфизм шести локусов и выявлены основные тенденции изменчивости генофонда в целом. Полученные результаты дают основание считать, что дальнейшее развитие этногеномики в сочетании с геногеографическими технологиями значительно расширит наши представления о генофонде человека, внесет весомый вклад в наше понимание вопросов исторического развития и эволюции популяций человека.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Балановский, Олег Павлович, Москва

1. Айвазян С.А., Бухштабер В.М., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Прикладная статистика: классификация и снижение размерности. М.: Финансы и статистика, 1989. 607 С.

2. Алексеев В.П. География человеческих рас. М.: Мысль, 1974. 351 с.

3. Алексеева Т.И. Сравнительная характеристика русских и других этнических групп Восточной Европы // Происхождение и этническая история русского народа. Тр. Ин-та этнографии АН СССР. 1965. Т. 88. С. 191-247.

4. Алексеева Т.И. Адаптивные процессы в популяциях человека. М.: Изд-во МГУ, 1986.216 с.

5. Алексеева Т.И. Этногенез и этническая история восточных славян по данным антропологии. В кн. «Восточные славяне. Антропология и этническая история». М.: Научный мир, 1999. С.307-315.

6. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях. М.: Наука, 1989. 328с.

7. Алтухов Ю.П., Салменкова Е.А., Омельченко В.Т. Популяционная генетика лососевых рыб. М.: Наука, 1997. 288 с.

8. Асеев М.В., Шави А., Дин М., Баранов B.C. Популяционные особенности частоты мутации в гене рецептора CKR-5, определяющего чувствительность к вирусу СПИД // Генетика. 1997. Т. 33. С 1724-1726.

9. Балановская Е.В. Новые технологии изучения пространственной структуры генофонда. Докт. дисс. М.: 1998. 280 с.

10. Балановская Е.В., Балановский О.П., Нурбаев С.Д., Дерябин В.Е., Долинова Н.А., Бужилова А.П., Спицын В.А. Генофондика русского народа: данные разных наук // II Съезд ВОГиС. Тезисы докладов. Т.2. С-Петербург. 2000. С.311-312.

11. Балановская Е.В., Батсуурь Ж., Белковский А.Н., Рычков А.В., Рычков Ю.Г. Геногеография народонаселения: создание регионального геногеографического атласа с помощью ЭВМ // Генетика, 1990. Т. 26. №5. С. 925-935.

12. Балановская Е.В., Гинтер Е.К. Отбор в популяциях человека: геногеографический анализ // Второй (четвертый) российский съезд медицинских генетиков. Тез.докл. Курск, 2000. С. 22-23.

13. Балановская Е.В., Грехова JI.B., Рычков Ю.Г. Компьютерная геногеография и археология: методы картографического моделирования распространения материальной культуры // Горизонты антропологии. М.: Русский мир, 1997. С.54-62.

14. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д. Селективная структура генофонда. I. Возможности изучения // Генетика. 1997. Т.ЗЗ. №11. С. 1572-1588.

15. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д. Компьютерная технология геногеографического изучения генофонда. III. Вычленение трендовых поверхностей // Генетика. 1995. Т. 31. №4. С. 536-559.

16. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д. Компьютерная технология геногеографического изучения генофонда. IV. Популяции в пространстве главных компонент // Генетика. 1997. Т.ЗЗ. №12. С. 1693-1710.

17. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Балановский О.П., Почешхова Э.А., Боровинских А.А., Гинтер Е.К. Геногеографический анализ подразделенной популяции. I. Генофонд адыгов в системе кавказских генофондов // Генетика. 1999. Т. 35. № 6. С. 818-828.

18. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Рычков Ю.Г. Компьютерная технология геногеографического изучения генофонда. I. Статистическая информация карт // Генетика. 1994а. Т. 30. № 7. С. 951-965.

19. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Рычков Ю.Г. Компьютерная технология геногеографического изучения генофонда. II. Статистическая трансформация карт //Генетика. 19946. Т. 30. № 11. С. 1538-1555.

20. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Спицына Н.Х. Геногеографическое положение башкир в системе Уральских генофондов // Второй международный Конгресс этнографов и антропологов. Резюме докладов и сообщений. Часть 1. Уфа: Восточный университет, 1997. С.64.

21. Балановская Е.В., Рычков Ю.Г. Этническая генетика: этногеографическое разнообразие генофонда народов мира // Генетика. 1990. Т. 26. № 1. С. 114-121.

22. Балановская Е.В., Рычков Ю.Г. Генофонд человека на этапах освоения ойкумены: адаптивная эволюция и геногеография // Человек заселяет планету Земля. Глобальное расселение гоминид. М.: 1997. С. 228-297.

23. Балановский О.П., Бужилова А.П., Балановская Е.В. Русский генофонд. Геногеография фамилий // Генетика. 2001. Т. 37. № 7. С. 974-990.

24. Балановский О.П., Дерябин В.Е., Долинова Н.А., Нурбаев С.Д., Балановская Е.В. Генофонд народов Восточной Европы по данным генетики и антропологии // II Съезд ВОГиС. Тезисы докладов. Т.2. С-Петербург. 2000а. С.312-313.

25. Балановский О.П., Нурбаев С.Д., Кравчук О.И., Макаров С.В., Спицын В.А., Гинтер Е.К. "Синтетические" карты генофонда мари (по данным об иммуно-биохимическом полиморфизме) // Генетика. 1999. Т.35. №1. С.74-82.

26. Барышева Е.В., Букина A.M., Петрова Н.К. Использование полиморфизма ДНК, выявляемого с помощью ДНК фага М13, в популяционных исследованиях // Генетика, 1991. Т.27. №3. С.399-403.

27. Берлянт A.M. Образ пространства: карта и информация. М.: Мысль, 1986. 240 с.

28. Брук С.И. Население мира. Этнодемографический справочник. М.: Наука, 1986. 829 с.

29. Бунак В.В. Гено-географические зоны Восточной Европы, выделяемые по факторам крови AB0 // Вопросы антропологии. 1969. Вып. 32. С.6-28.

30. Бунак В.В. Род Homo, его возникновение и последующая эволюция. М.: 1980.

31. Витов М.В. Антропологические данные как источник по истории колонизации Русского Севера. М.: Ин-т этнологии и антропологии РАН, 1997. 201 с.

32. Галеева А.Р., Хуснутдинова Э.К., Сломинский П.А., Лимборская С.А. Распространенность делеции 32 п.н. в гене рецептора хемокинов CCR5 в популяциях Волго-Уральского региона. Генетика, 1998. №8.

33. Генофонд и геногеография народонаселения. Под ред. Ю.Г. Рычкова. T.I. Генофонд населения России и сопредельных стран. Отв. ред. Ю.Г. Рычков, Ю.П. Алтухов. СПб: Наука, 2000.611с.

34. Географический энциклопедический словарь: географические названия. М.: Советская энциклопедия, 1989. 592 с.

35. Гинтер Е.К. Популяционная география наследственных болезней // Перспективы медицинской генетики. М.: Медицина. 1982. С.162-186.

36. Дерябин В.Е. Многомерные биометрические методы для антропологов. Рукопись, депонированная в ВИНИТИ, 2001. 312С.

37. Дерябин В.Е. Современные восточнославянские народы. В кн. «Восточные славяне. Антропология и этническая история». М.: Научный мир. 1999. С.30-60.

38. Евсюков А.Н., Жукова О.В., Шереметьева В.А., Шнейдер Ю.В., Рычков Ю.Г. География эффективного размера сельского населения Северной Евразии: I. Эффективный размер и интенсивность случайного дрейфа генов // Генетика. 1996. Т.32. № 10. С.1396-1405.

39. Инасаридзе З.П., Насидзе И.С., Шенгелия Л.А., Шнейдер Ю.В. Генетика народонаселения Кавказа: распределение некоторых иммунологических и биохимических маркеров в Северо-Осетинской АССР и Чечено-Ингушской АССР //Генетика. 1980. Т.26. N.9. С.1648-1659.

40. Кравчук О.И., Балановский О.П., Нурбаев С.Д., Макаров С.В., Спицын В.А., Гинтер Е.К. Геногеография коренного населения Марий Эл (по данным об иммуно-биохимическом полиморфизме) // Генетика. 1998. Т.34. № 11. С. 1542-1554.

41. Ли Ч. Введение в популяционную генетику. М.: Мир, 1978. 355 с.

42. Лимборская С.А. Молекулярная генетика человека: медико-генетические и популяционные исследования // Молекулярная биология, 1999. Т.33. №1. С.63-73.

43. Лимборская С.А., Балановский О.П., Сломинский П.А., Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Беляева О.В., Погода Т.В., Вербенко Д.А., Булаева К.Б., Хуснутдинова Э.К.,

44. Микулич А.И. Молекулярно-генетический анализ народонаселения Восточной Европы // II Съезд ВОГиС, Тезисы докладов. Т.2. С-Петербург. 2000. С.321.

45. Лимборская С.А., Хуснутдинова Э.К. Балановская Е.В. Этногеномика и геногеография народов Восточной Европы. М.: Наука, 2002. 261 с.

46. Малярчук Б.А. Распределение маркеров мтДНК в европеоидных популяциях Евразии // Генетика. 1997. Т. 33. N. 7. С. 986-991.

47. Малярчук Б.А., Деренко М.В., Соловенчук Л.Л. Типы контрольного региона мтДНК у восточных славян // Генетика. 1995. Т. 30. N. 6. С. 846-851.

48. Малярчук Б.А., Лапинский А.Г., Балмышева Н.П. и др. ПДРФ митохондриальной ДНК у жителей г. Магадана//Генетика. 1994. Т. 30. N. 1. С. 112-114.

49. Медико-генетическое описание населения Адыгеи / Под. ред. Е.К. Гинтера. Майкоп. 1997. 225 с.

50. Микулич А.И. Геногеография сельского населения Белоруссии. Минск: Наука и техника, 1989. 181 с.

51. Моисеев В.Г. Происхождение уралоязычных народов по данным краниологии. 1999. Санкт-Петербург: Наука РАН. 127 с.

52. Народы и религии мира: Энциклопедия / гл.ред В.А. Тишков. М.: Большая Российская энциклопедия. 1999. 928 с.

53. Нурбаев С.Д., Балановская Е.В. Компьютерная технология геногеографического изучения генофонда. V. Оценивание надежности карт//Генетика. 1998. Т.34. № 6. С.825-838.

54. Пасеков В.П., Ревазов А.А. К популяционной генетике населения Европейского Севера РСФСР. Сообщ. 1. Данные по структуре шести деревень Архангельской области//Генетика. 1975. Т. 11. С.145-155.

55. Петрин А.Н., Перепелов А.В., Ситников А.Ф., Руденская Г.Е., Нурбаев С.Д., Балановская Е.В. Наследственные болезни нервной системы в Мордовии // Генетика. 1997. Т.ЗЗ. № 7. С.836-843.

56. Петрищев В.Н., Кутуева А.Б. Полиморфизм митохондриальной ДНК в русском населении России // Генетика. 1993. Т. 29. N. 8. С. 1382-1390

57. Попова С.Н. Анализ динамических и точковых мутаций при наследственных неврологических заболеваниях. Автореф. Канд. дисс. М., 1999.

58. Почешхова Э.А. Генетико-демографический анализ подразделенной популяции адыгов. Автореф. канд. дисс. М.,1998. 24 с.

59. Происхождение и этническая история русского народа. По антропологическим данным / Под ред. В.В. Бунака. М.: Наука. 1965. 414 с.

60. Ревазов А.А., Парадеева Г.М., Русакова Г.И. Пригодность русских фамилий в качестве "квазигенетического" маркера // Генетика. 1986. Т. 22. № 4. С. 699-703.

61. Рогинский Я.Я., Левин М.Г. Антропология. 3-е изд. М.: 1979.

62. Рычков Ю.Г., Балановская Е.В. Генетическая дифференциация народонаселения: прогнозируемы ли данные о полиморфизме ДНК, исходя из иммуно-биохимического полиморфизма // Молекулярные механизмы генетических процессов. М.: Наука. 19906. С. 67-83.

63. Рычков Ю.Г., Балановская Е.В. Генофонд и геногеография населения СССР // Генетика. 1992. Т.28. № 1. С.52—75.

64. Рычков Ю.Г., Балановская Е.В. Обобщенный картографический анализ в антропологии. Отражение летописных славянских племен в антропологическойгеографии современного русского населения // Вопросы антропологии. 1988. Вып.80. С.З—37.

65. Рычков Ю.Г., Балановская Е.В., Жукова О.В., Нурбаев С.Д., Шнейдер Ю.В. Генофонд, геногеография и заболеваемость населения (по данным о Северной Осетии) // Успехи современной генетики. Вып. 20. М.: Наука, 1996. С.113 160.

66. Рычков Ю.Г., Балановская Е.В., Нурбаев С.Д. Историческая геногеография Восточной Европы // Горизонты антропологии. М.: Русский мир, 1997. С.152-162.

67. Рычков Ю.Г., Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Шнейдер Ю.В. Историческая геногеография Восточной Европы. В кн. Восточные славяне. Антропология и этническая история. М.: Научный мир. 1999. С.109-135.

68. Рычков Ю.Г., Жукова О.В., Огрызко Е.В., Шнейдер Ю.В. Восточноевропейский генофонд и болезни сельского населения Европейской части России // Генетика. 1998. Т.34. № 8. С.1138-1150.

69. Рычков Ю.Г., Рычков А.В., Балановская Е.В., Батсуурь Ж, Белковский А.Н., Будилова Е.В., Терехин А.Т. Геногеография народонаселения: опыт компьютерного картоографирования популяционно-генетических данных // Генетика, 1990, Т. 26. № 2. С. 332-340.

70. Рычков Ю.Г., Ягцук (Балановская) Е.В. Генетика и этногенез // Вопр. антропологии. 1980. № 64. С. 23-39.

71. Рычков Ю.Г., Ягцук (Балановская) Е.В. Генетика и этногенез. Состояние и тенденции генетического процесса в связи с особенностями развития народонаселения Европы (Зарубежной) // Вопр. Антропологии. 1983. Т.72. С.З-17.

72. Самбуугийн Н., Петрищев В.Н., Жукова О.В., Рычков Ю.Г. Полиморфизм ДНК в русском населении СССР. I. Анализ ПДРФ в семи локусах ядерной ДНК // Генетика. 1992. Т.28. С.141-147.

73. Седов В.В. Славяне в древности. М.: 1994. 338 с.

74. Сербенюк С.Н., Кошель С.М, Мусин О.Р. Методы моделирования геополей по данным в нерегулярно расположенных точках//Геодезия и картография. 1990. №11. С.31-35.

75. Сербенюк С.Н., Кошель С.М., Мусин О.Р. Программы МАГ для создания цифровых моделей геополей // Геодезия и картография. 1991. N4. С.44-46.

76. Серебровский А.С. Генофонд и геногеография сельскохозяйственных животных СССР // Научное слово. 1928. № 9. С.3-22.

77. Сломинский П.А., Шадрина М.И., Спицын В.А., Микулич А.И., Хуснутдинова Э.К., Лимборская С.А. Простой и быстрый метод определения делеции 32 нп в гене рецепторахемокинов CCR5 //Генетика, 1997. Т. 33. С.1596-1598.

78. Спицын В.А. Биохимический полиморфизм человека (антропологические аспекты). М.: Изд-во МГУ, 1985. 214 с.

79. Степанов В.А. Этногеномика населения Северной Евразии. Автореф. докт. дисс. Томск, 2001. 24 с.

80. Таусик Т. Роль популяционной структуры в распределении генетической информации в популяциях. Автореф. канд. дисс. М.: 1975. 25 с.

81. Умнова М.А. О распределении резус-фактора // Сов. Медицина. 1951. №9. С.14.

82. Хить Г.Л. Дерматоглифика народов СССР. М.: Наука, 1983. 280 с.

83. Хить Г.Л., Долинова Н.А. Расовая дифференциация человечества (дерматоглифические данные). М.: Наука, 1990. 201 с.

84. Хрисанфова Е.Н., Перевозчиков И.В. Антропология. 2-е изд. Изд-во Моск. ун-та. 1999. 400 с.

85. Хуснутдинова Э.К. Молекулярная этногенетика народов Волго-Уральского региона. Уфа: Гилем. 1999. 237 с.

86. Чебоксаров Н.Н. Чебоксарова И.А. Народы, расы, культуры. М.: Наука, 1971. 256 с.

87. Чепурковский Е.М. Географическое распределение формы головы и цетности крестьянского населения Великороссии // Тр. Антропол. Отдела. М.: 1913. Т. XVIII. Вып 2.111с.

88. Шнейдер Ю.В. Генофонд и геногеография населения Урала по данным о биохимических маркерах. Автореф. канд. дисс. 1999. 25 с.

89. Шнейдер Ю.В., Тихомирова Е.В., Шильникова И.Н. Материалы по изучению генофонда народов России и сопредельных стран. Русское население Вологодской области // Генетика. 1994. Т.ЗО. № 4. С.549-554.

90. Aaltonen L.A., Peltomaki P., Leach F.S. et al. Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer// Science. 1993. V. 260. P. 812-816.

91. Alrhatib G, Combadiere C, Brader CC, Fend Y, Kennedy PE, Murphy PM, Berger EA: CC-CCR5: a RANTES, MlPla, MIPip receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1 // Science 1996. V.272. P. 1955-1958.

92. Ammerman A.J., Cavalli-Sforza L.L. Neolithic Transition and the Genetics of Populations in Europe. Princeton, N.J.: Princeton University Press. 1984. 176 p.

93. Amos W., Sawcer S.J., Feakes R.W., Rubinsztein D.C. Microsatellites show mutational bias znd heterozygote instability//Nature Genet. 1996. V. 13. P. 390-391.

94. Ashley C.T., Warren S.T. Trinucleotide repeat expansion and human disease // Annu. Rev. Genet. 1995. V. 29. P. 703-728.

95. Bar W., Brinkmann В., Budowle B. et al. DNA recommendations. Further report of the DNA comission of the ISHF regarding the use of short tandem repeat systems // Int. J. Legal Med. 1997. V. 110. P. 175-176.

96. Barbujani G., Bertorelle G. Genetics and population history of Europe // Proc. Nat. Acad. Sci. 2001. V. 98. N. 1. P. 22-25.

97. Barbujani G., Sokal R.R. Genetic population structure of Italy. II. Physical and cultural barriers to gene flow// Amer. Journal of Human Genetics. 1991. V.48. N.2. 398-411.

98. Barbujani G., Sokal R.R. The zones sharp genetic change in Europe are also language boundaries // Proc. Natur. Acad. Science USA. 1990. V.87. N.5. P.1816-1819.

99. Batzer M.A., Stoneking M., Alegria-Hartman H. et al. African origin of human-specific polymophic Alu insertion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 1228812292.

100. Bell G.I., Shelby M.J., Rutter W.J. The highly polymorphic region near the human insulin gene is composed of simple tandemly repeating sequences // Nature. 1982. V. 295. P. 31-35.

101. Belledi M., Polloni E.S., Casalotti R. et al. Maternal and paternal lineages in Albania and the genetic structure of Indo-European population // Eur. J. Hum. Genet. 2000. V. 8. P. 480-486.

102. Bodmer W.F., Cavalli-Sforza L.L. Genetics, Evolution, and Man. 1976, San Francisco: W.H. Freeman.

103. Bosch E., Carafell F., Perez-Lezaun A. et al. Genetic structure of north-west Africa revealed by STR analysis // Eur. J. Hum. Genet. 2000. V. 8. P. 360-366.

104. Bowcock A., Cavalli-Sforza L.L. The study of variation in the human genome // Genomics. 1991. V.ll. P.491-498.

105. Bowcock A.M. Ruiz-Linares A., Tomfohrde J. et al. High resolution of human evolutionary trees with polymorphic microsatellit // Nature. 1994. V. 386. P.455-457.

106. Bowcock A.M., Kidd J.R., Mountain J.L., Hebert J.M., Carotenuto L., Kidd K.K., Cavalli-Sforza L.L. Drift, admixture, and selection in human evolution: A study with DNA polymorphisms // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88. P. 839-843.

107. Calafell F, Bertranpetit J: Mountains and genes: population history of the Pyrenees. Hum Biol 1994. V. 66, N 5. P. 823-842.

108. Cann R.L., Stoneking M., Wilson A.C. Mitochondrial DNA and human Evolution // Nature, 1987, V. 325, P. 31-36.

109. Capon D.J., Chen E.Y., Levinson A.D. et al. Complete nucleotide sequences of the T24 human bladder carcinoma oncogene and its normal homologue // Nature. 1983. V. 302. P. 33-37.

110. Caskey C.T., Pizzuti A., Fu Y.-H. et al. Triplet repeat mutations in human disease // Science. 1992. V.252. P. 784-788.

111. Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F. The genetics of human populations / San Francisco: W.H. Freeman. 1971.

112. Cavalli-Sforza L.L., Kidd J.R., Kidd K.K., Bucci C., Bowcock A.M., Hewlett B.S., Friedlaender J.S. DNA markers and genetic variation in human species // Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1987. V. 51. P. 411-417.

113. Cavalli-Sforza L.L., Menozzi P., Piazza A. History and Geography of Human Genes. Princeton: Princeton University Press. 1994. 1069 p.

114. Cavalli-Sforza L.L., Piazza A. Human genomic diversity in Europe: A summary of recent research and prospects for the future // Europe Journal of Human Genetics. 1993. V. 1. P. 3-18.

115. Chikhi L., Destro-Bisol G., Bertorelle G. et al. Clines of nuclear DNA markers suggest a largely Neoilithic ancestry of the European gene pool // Proc. Nat. Acad. Sci. 1998. V. 95. N. 15. P. 9053-9058.

116. Choe H, Farzan M, Sun Y, Sullivan N, Rollins B, Ponath PD, Wu L, Mackay CR, LaRosa G, Newman W, Gerard N, Gererd C, Sodroski J.: The p-chemokine receptors CCR3 and CCR5 facilitate infection by primary HIV-1 isolates // Cell 1996. V. 85. P. 1135-1148.

117. Cooper G., Amos V., Bellami R. et al. An empirical exploration of the (8ц)2 genetic distance for 213 human microsatellite markers // Am. J. Hum. Genet. 1999. V. 65. P. 1125-1133.

118. Deka R., Li Jin, Shriver M.D., et al. Population genetics of dinucliotide (dC-dA)(dG-dT) polymorphisms in world populations // Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 56. P. 461-474.

119. Di Renzo A., Donnelly P., Toomajian C. et al. Heterogenity of microsatellite mutations within and between loci, and implications for human demographic histories // Genetics. 1998. V. 148. P. 1269-1284.

120. Dib C., Faure S., Fizames C. et al. A comprehensive genetic map of the human genome based on 5264 microsatellites // Nature. 1996. V. 380. P. 152-154.

121. Doranz BJ, Rucker J, Yi Y, Smyth RJ, Samson M, Peiper S, Parmentier M, Collman RG, Doms RW: A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the beta-chemokine receptor CKR-5, CKR-3 and CKR-2b as fusion cofactors // Cell 1996;85:1149-1158.

122. Dorit R.L., Akashi H., Gilbert W. Absence of polymorphism at the ZFY locus on the human Y chromosome//Science. 1995. V. 268. P. 1183-1185.

123. Dragic T, Litwin V, Allaway GP, Martin SR, Huang Y, Nagashima KA, Cayanan C, Maddon PJ, Koup RA, Moore JP, Paxton WA: HIV-1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5 //Nature 1996. V. 381. P. 667-673.

124. Feng Y, Broder CC, Kennedy PE, Berder EA: HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of a seven-transmembrane, G protein-coupled receptor // Science 1996. V. 272. P. 872-877.

125. Gill P., Ivanov P.L., Kimpton C. et al. Identification of the remain of the Romanov family by DNA analysis // Nat. Genet. 1994. V. 6. P. 130-135.

126. Goldstein D.B., Ruiz Linares A., Cavalli-Sforza L.L., Feldman M.W. An evaluation of genetic distances for use with microsatellite loci // Genetics. 1995. V. 139. P. 463-471.

127. Googbourn S.E.Y., Higgs D.R., Clegg J.B. et al. Molecular basis of length polymorphism in the human zeta-globin gene complex // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983. V. 80. P. 5022-5026.

128. Gyapay G., Morisette J., Vignal A. et al. Genethon human genetic linkeage map // Nature Genet. 1994. V. 7. P. 246-339.

129. Hammer M.F. A recent common ancestry for human Y chromosomes // Nature. 1995. V. 378. P. 376-378

130. Harley H.J., Brook J.D., Rudle S.A. et al. Expansion of an unstable DNA region and phenotypic variation in myotonic distrophy //Nature. 1992. V. 355. P. 545-548.

131. Hearn C.M., Ghosh S., Todd J.A. Microsatellites for a linkage analysis of genetic traits // TIG. 1992. V.8. P. 288-294.

132. Henderson S.T., Petes T.D. Instability of simple sequence DNA in Saccharomyces cerevisiae II Mol. Cell Bio. 1992. V. 12. P. 2749-2757.

133. Heyer E, Zietkiewicz E, Rochowski A, Yotova V, Puymirat J, Labuda D. Phylogenetic and familial estimates of mitochondrial substitution rates: study of control region mutations in deep-rooting pedigrees // Am J Hum Genet, 2001. V. 69, P. 1113-1126.

134. Jeffreys A.J., Wilson V., Thein S.L. Hypervariable "minisatellite' regions in human DNA // Nature. 1985. V. 314. P. 67-73.

135. Jorde L.B., Bamshad M.J., Watkins W.S. et al. Origins and affinities of modern humans: a comparison of mitochondrial and nuclear genetic data // Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 57. P. 523-538.

136. Jorde L.B., Rogers A.R., Bamshad M. et al. Microsatellite duversity and demographic history of modern humans II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. P. 3100-3103.

137. Kalaydjieva L., Calafell F., Jobling M.A. et al. Patterns of inter- and intra-group genetic diversity in the Vlax Roma as revealed by Y chromosome and mitochondrial DNA lineages // Eur. J. Hum. Genet. 2001. V. 9. P. 97-104.

138. Kalnin V.V., Kalnina O.V., Prosniak M.I., Khidiatova I.M., Khusnutdinova E.K., Raphicav K.S., Limborska S.A. Use of DNA fingerprinting for human population enetic studies // Mol Gen Genet. 1995, V.247, P.488-493.

139. Karafet T, Xu L, Du R, Wang W, Feng S, Wells RS, Redd AJ, Zegura SL, Hammer MF. Paternal population history of East Asia: sources, patterns, and icroevolutionary processes // Am J Hum Genet, 2001. V. 69, P. 615-628.

140. Khusnutdinova E., Victorova N., Khidiatova I., Bermisheva M. Genetic diversity of Volga-Ural people: mitochondrial, autosomal and Y-chromosomal DNA-markers //

141. Biodirversity and dynamics of ecosystems in North Eurasia (BDENE-2000). Vol. 1. Parts 3-4. P. 157-159.

142. Kimura M., Crow J.F. The number of alleles that can be maintained in finite population // Genetics. 1964. V. 49. P. 725-738.

143. Krontiris T.G., Delvin В., Karp D.D. et al. An association between the risk of cancer and mutations in the HRAS1 minisatellite locus // N. Engl. J. Med. 1993. V. 329. P. 517523.

144. Lancaster C.A., Peat N., Duhing T. Et al. Structure and expression of the human polymorphic epithelial mucin gene: an expressed VNTR unit // Biochem. Biophys. Res. Com. 1990. V. 173. P. 1019-1029.

145. Lell J.T., Wallace D.C. The peopling of Europe from the maternal and paternal perspectives // Am. J. Hum. Genet. 2000. V. 67. P. 1376-1381.

146. Lell JT, Sukernik RI, Starikovskaya YB, Su B, Jin L, Schurr TG, Underhill PA, Wallace DC. The Dual Origin and Siberian Affinities of Native American Y Chromosomes // Am J Hum Genet, 2001. V. 70.

147. Limborska S.A., Slominsky P.A., Spitsyn V.A et al. Evaluation of relationship for several east european populations by analysis of M13 minisatellite, DM and APO В hypervariable loci // Brazilian J. Genetics. 1996. V.19. N2. P.222.

148. Litt M., Luty J.A. A hypervariable microsatellite revealed by in vitro amplication of a dinucleotide repeat within the cardiac muscle actin gene // Am. J. Hum. Genet. 1989. V. 44. P. 397-401.

149. Lucotte G, Mercier G: A32 mutation frequencies of the CCR5 coreceptor in different French regions // Life Sciences. 1998. V. 321. P. 409-413.

150. Martinson JJ, Chapman NH, Rees DC, Liu Y-T, Clegg JB: Global distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion // Nature Genet. 1997. V.16. P.100-103.

151. Menozzi P., Piazza A., Cavalli-Sforza L.L. Synthetic maps of human gene frequencies in Europe// Science. 1978. V. 201. P. 786-792.

152. Meyer S, Weiss G, von Haeseler A. Pattern of nucleotide substitution and rate heterogenity in the hypervariable regions I ans II of human mtDNA // Genetics, 1999. V. 152. P. 1103-1110.

153. Mountain J.L., Cavalli-Sforza L.L. Inference of human evolution through cladistic analysis of nuclear DNA restriction polymorphisms // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P.6515-6519.

154. Mourant A., Kopec A., Domanievska-Sobczak K. The ABO blood groups. Comprehensive tables and maps of world distribution. Oxford. 1958.

155. Mourant A., Kopec A., Domanievska-Sobczak K. The distribution of the human blood groups and other polymorphism. L.:Oxford Univ.Press, 2nded., 1976. 1056p.

156. Nagafiichi S., Yanagisava H., Sato K. et al. Dentatorubal and pallidoluysian atrophy expansion of an unstable CAG thrinucleotide on chromosome 12p // Nature Genet. 1994. V. 6.P. 14-18.

157. Nasidze I., Risch G.M., Robichaux M. et al. Alu insertion polymorphisms and the genetic structure of human populations from the Caucasus // Eur. J. Hum. Genet. 2001. V. 9. P. 267-272.

158. Nebel A, Filon D, Brinkmann B, Majumder PP, Faerman M, Oppenheim A. The у chromosome pool of jews as part of the genetic landscape of the middle east // Am J Hum Genet, 2001. V.69, P. 1095-1112.

159. Nei M. Molecular evolutionary genetics. / New York: Columbia Univ. Press. 1987.

160. Nei M. Molecular population genetics and evolution / Amsterdam: North-Holland Publ.C., 1975.290 р.

161. Ogilvie A.D., Battersby S., Bubb V.J. et al. Polymorphism in serotonin transporter gene associated with susceptibility to major depression // Lancet 1996. V. 347. P. 731733.

162. Piazza A, Menozzi P, Cavalli-Sforza LL. The making and testing of geographic gene-frequency maps // Biomethrics, 1981, V 37 (4), P. 635-659.

163. Piazza A, Menozzi P, Cavalli-Sforza LL: Synthetic gene frequency maps of man and selective effects of climate // Proc Natl Acad Sci USA. 1981. V. 78. N 4. P.2638-2642.

164. Piazza A., Menozzi P. Geographic variation in human gene frequencies // Numerial Taxonomy, Proceedings of a NATO Advanced Study Institute / J. Felsenstein ed. Berlin: Springer. 1983. P.444-450.

165. Primmer C.R., Ellegren H., Saino N., Moller A.P. Directional evolution in germline microsatellite mutations //Nature Genet. 1996. V. 13. P. 391-393.

166. Rendine S, Piazza A, Cavalli-Sforza L.L. Simulation and separation by principal components of multiple demic expansions in Europe // Am Nat, 1986. V. 128. №5. P. 681-706.

167. Rendine S, Piazza A, Menozzi P et al. A problem with synthetic maps: Reply to Sokal et al // Hum Biol, 1999. V. 71. P. 15-25.

168. Rootsi S., Tamblets K., Addojaan M., Orekhov V., Khusnutdinova E., Yankovsky N., Villems R. Archeogenetics of Finno-Ugric speaking populations // The Roots of Peoples and Languages of Nortern Eurasia, 2001.

169. Rosser Z.H., Zerjal Т., Hurles M.E. et al. Y-chromosomal diversity in Europe is clinal and influenced primarily by geography, rather than by language // Am. J. Hum. Genet. 2000. V. 67. P. 1526-1543.

170. Rothhammer F, Moraga M. Patterns of Y-chromosome variation in South Amerindians // Am J Hum Genet, 2001. V. 69, P. 904-906.

171. Salas A., Lareu V., Calafell F. et al. MtDNA hypervariable region II (HVII) sequences in human evolution studies // Eur. J. Hum. Genet. 2000. V. 8. P. 964-974.

172. Samson M, Soularue P, Vassart G, Parmentier M: The genes encoding the human CC-chemokine receptor CC-CKR1 to 5 are clustered in the p21.3-p24 region of chromosome 3 // Genomics. 1996. V. 36. P. 522-526.

173. Schloetterer C., Tautz D. Slippage synthesis of simple sequenceDNA // Nucleic Acids Res. 1992. V. 20. P. 211-215.

174. Semino O., Passarino G., Quintana-Murci L. et al. MtDNA and Y chromosome polymorphisms in Hungary: inferences from the palaeolithic, neolithic and Uralic influences on the modern Hungarian gene pool // Eur. J. Hum. Genet. 2000. V. 8. P. 339346.

175. Singh L. Biological significance of microsatellites // Electrophoresis. 1995. V. 16. P. 1586-1595

176. Slatkin M. A measure of population subdivision based on microsatellite frequencies // Genetics. 1995. V. 139. P. 457-462.

177. Slatkin M. The rate of spread of an advantageous allele in a subdivision population // Population Genetics and Ecology / Ed. S.Karlin, E.Nevo. N-Y: Acad. Press, 1976. P. 767-779.

178. Sokal R.R. Ancient movement patterns determine modern genetic variances in Europe. 1991. Am. J. V. 63. P.659-606.

179. Sokal R.R. Genetic, geographic and linguistic distances in Europe // Proc. Natur. Acad. Science USA 1988. V.85. P. 1722-1726.

180. Sokal R.R., Livshits G. Geographic variation of six dermatoglyphic traits in Eurasia // Am. J. Phys. Anthr. 1993. V.90. P.393-407.

181. Sokal R.R., Oden N.L. Spatial autocorrelation in biology. I. Methodology // Biol, journ. Linnean Soc. 1978. V.10. P.199-228.

182. Sokal R.R., Oden N.L., Thomson B.A. A problem with synthetic maps // Hum Biol. 1999a. V.71. P.l-13.

183. Sokal R.R., Oden N.L., Thomson B.A. Problems with synthetic maps remain: Reply to Rendine et al. // Hum Biol. 1999b. V.71. P.447-453.

184. Spitsyn V.A., Kravchuk O.I., Nurbaev S.D., Krause D., Kuchheuser W. Climate-dependent genetic variation of alpha-2HS-glycoprotein // Hum Biol. 1998. V.70. №3. P. 463-475.

185. Stefan M., Stefanescu G., Gavrila L. et al. Y chromosome analysis reveals a sharp genetic boundary in the Carpathian region // Eur. J. Hum. Genet. 2001. V. 9. P. 27-33.

186. Stepanov V.A., Puzyrev V.P. Evolution of Y-chromosome haplotypes in populations of North Eurasia // Biodirversity and dynamics of ecosystems in North Eurasia (BDENE-2000). Vol.1. Parts 3-4. P. 179-181.

187. Stoneking M., Fontius J.J., Clifford S.L. et al. Alu insertion polymorphism and human evolution: evidence for a larger populations size in Africa // Genome Res., 1997. V.7. P. 1061-1071.

188. Su B, Jin L, Underhill P, Martinson J, Saha N, McGarvey S, Shriver M, Chu J, Oefner P, Chakreborty R, Deka R. Polynesian origins: insights from the Y chromosome // Proc Nat Acad Sci. 2000. V. 97. № 15. P 8225-8228.

189. A signal, from human mtDNA, of postglacial recolonization in Europe // Am J Hum Genet, 2001. V. 69, P. 844-852.

190. Torroni A, Rengo C, Guida V, Cruciani F, Sellitto D, Coppa A, Calderon FL, Simionati B, Valle G, Richards M, Macaulay V, Scozzari R. Do the Four Clades of the mtDNA Haplogroup L2 Evolve at Different Rates? // Am J Hum Genet, 2001. V. 69, P. 1348-1356.

191. Underhill P.A., Li Jin, A. Lin et al. Detection of numerous Y chromosome biallelic polymorphisms by denaturing high-performance liquid chromatography // Genome Res. 1997. V. 7. P. 996-1005.

192. Urguhart A., Kimpton C.P., Downes T.J., Gill P. Variation in short tandem repeat sequences a survey of twelve microsatellite loci for use as forensic identification markers // Int. J. Legal Med. 1994. V. 107. P. 13-20.

193. Vafiadis P., Bennets S.T., Todd J.A. et al. Insulin expression in human thymus is modulated by INS VNTR alleles at the IDDM locus // Nature Genet. 1997. V. 34. P. 8292.

194. Vigilant L., Stoneking M., Harpending H. et al. African populations and the evolution of human mitochondrial DNA // Science. 1991. V. 253. P. 1503-1507.

195. Wakeley J, Nielsen R, Liu-Cordero SN, Ardlie K. The Discovery of Single-Nucleotide Polymorphisms-and Inferences about Human Demographic History // Am J Hum Genet, 2001. V. 69, P. 1332-1347.

196. Weber J.L., May P.E. Abundant class of human DNA polymorphism which can be typed using the polymerase chain reaction // Am. J. Hum. Genet. 1989. V. 44. P. 388-396.

197. Weber J.L., Wong C. Mutation of human short tandem repeats // Mol. Genet. 1993. V.2.P. 1123-1128.

198. Wells R.S., Yuldasheva N.Yu., Ruzibakiev R. et al. The Eurasian Heartland: A continental perspective on Y-chromosome diversity // Proc. Nat. Acad. Sci. 2001. V. 98. N. 18. P. 10244-10249.

199. Whitefield L.S., Sulston J.E., Goodfellow P.N. Sequence variation of the human Y chromosome//Nature. 1995. V. 378. P. 379-380.

200. Wright S. The genetical structure of populations // Ann. Eugenics. 1951. V. 15. P. 323-354.

201. Womble W.H. Differential systematics//Science . 1951. V.114. P.315-322.

202. Wyman A., White A.R. A highly polymorphic locus in human DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. V. 77. P. 16754-6758

203. Zerylnick C., Torroni A., Sherman S.L., et. al. Normal variation at the myotonic dystrophy locus in global human populations // Am. J. Hum. Genet., 1995, V. 56, P. 123130.

204. Zhivotovsky L.A. A new genetic distance with application to constrained variation at microsatellite loci // Mol. Biol. Evol. 199. V. 16. P. 467-471.1. БЛАГОДАРНОСТИ

205. Автор сердечно благодарит своего руководителя, профессора С.А. Лимборскую, за предоставление актуальной темы, всемерную помощь и поддержку на всех этапах работы.