Генетико-физиологические особенности акустической реакции вздрагивания: взаимосвязь с другими формами поведения

Тибейкина, Марина Анатольевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Генетико-физиологические особенности акустической реакции вздрагивания: взаимосвязь с другими формами поведения
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Генетико-физиологические особенности акустической реакции вздрагивания: взаимосвязь с другими формами поведения"

На правах рукописи

""очо^ззэ

ТИБЕИКИНА

Марина Анатольевна

ГЕНЕТИКО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ АКУСТИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ ВЗДРАГИВАНИЯ: ВЗАИМОСВЯЗЬ С ДРУГИМИ ФОРМАМИ ПОВЕДЕНИЯ

03.00.13 ФИЗИОЛОГИЯ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Новосибирск 2008

1 ? ¿сзо

003452333

Работа выполнена в лаборатории нейрогеномики поведения Института цитологии и генетики СО РАН, г. Новосибирск

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

д.м.н., проф. Попова Н.К.

доктор биологических наук, Калинина Т.С.

Институт цитологии и генетики СО РАН г. Новосибирск

доктор биологических наук, профессор Дубровина Н.И. Институт физиологии СО РАМН г. Новосибирск

Ведущее учреждение:

Институт Физиологии им И.П. Павлова г. Санкт-Петербург.

Защита состоится п. п. 2008г. на заседании диссертационного совета Д 001.014.01 при Институте физиологии СО РАМН (630017, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии СО РАМН

Автореферат разослан _ с*У7, IV 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук

Бузуева И.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рефлекс вздрагивания (startle response) - относительно простой рефлекс скелетной мускулатуры, который является следствием испуга, и, по-видимому, служит для предотвращения потенциального повреждения организма (Попова и др., 1999; Popova et al, 2000)

Рефлекторное вздрагивание может быть вызвано стимулами различной модальности - акустическими, тактильными, зрительными, однако наибольшей популярностью у исследователей пользуется акустический рефлекс вздрагивания (АРВ).

Показано, что внешние и внутренние факторы оказывают влияние на АРВ и приводят к его изменениям. Так, после продолжительного ряда повторений стимула происходит снижение АРВ, и этот феномен называется габитуация (от англ. habituation) или привыкание (Davis et al., 1982; Koch, 1999; Dulawa, Geyer, 2000). Изучение габитуации позволяет исследовать механизмы, лежащие в основе поведенческой пластичности. Кроме того, привыкание связано с когнитивными процессами (Ellwanger et al, 2003) и рассматривается как ингибиторный механизм, принимающий участие в процессе избирательного внимания (Geyer, Braff, 1987). Следует отметить, что как у человека, так и у животных вздрагивание может быть вызвано стимулами с идентичными параметрами, причем сходные стимулы вызывают сходную реакцию (Koch, 1999). Таким образом, вполне правомерно проведение параллелей между исследованшши, выполненными на животных и на людях.

Особую актуальность исследованиям АРВ и его модификаций придаёт тот факт, что их изменения наблюдаются при ряде нейропатологических состояний. Например, посттравматический синдром у людей сопровождается снижением порога АРВ (Butler et al, 1990) и повышением силы реакции (Grillon et al, 1998, Shalev et al, 2000, Marshall, Garakani, 2002), a также снижением скорости привыкания к стимулу (Garrick et al, 2001; Marshall, Garakani, 2002). Показано, что снижение габитуации происходит при шизофрении (Geyer, Braff, 1982; Bolino et al, 1992; Braff et al, 1992; Cadenhead et al., 1993).

Моделирование патологий на животных основывается на концепции о том, что в основе психопатологий лежат нарушения основных механизмов поведенческой адаптации, гомологичные у человека и животных (Kolpakov et al, 1996; Dixon, 1998). Линия крыс OXYS - это модель для изучения преждевременного старения (Kolosova et al, 2Û01;2002;2003; Markova et al., 2003). Изучение возрастных особенностей АРВ и габитуации у животных данной линии представляет несомненный интерес, поскольку позволяет сравнить возрастные изменения у крыс с нормальным (Вистар) и ускоренным (OXYS) темпом старения. Однако, до сих пор исследований по изучению возрастных особенностей АРВ у крыс OXYS проведено не было. В связи с тем, что вздрагивание немедленно сопровождается изменениями в сердечнососудистой системе (Svensson et al, 1991), исследование АРВ и габитуации у линии крыс с наследственной, индуцируемой стрессом артериальной

гипертензией (НИСАГ) (Маркелъ и др., 1985) также представляется важным и требующим дальнейшего изучения.

Кроме того, значительный интерес вызывает вопрос, касающийся роли наследственных особенностей в экспрессии АРВ и, в частности, значимость отдельных генов и их продуктов в регуляции реакции вздрагивания. Изучение нокаутных мышей с отсутствием гена, кодирующего важный для нейротрансмиссии белок, который опосредует поведенческий признак, может позволить ответить на этот вопрос. В связи с этим представляется интересным изучение влияния нокаута МАО А - ключевого фермента деградации основных медиаторов мозга - на АРВ.

Известно, что фенотип обусловлен взаимодействием генотипа с окружающей средой. Иными словами, тот или иной признак может варьировать в пределах одного генотипа под воздействием средовых факторов. К настоящему времени исследованы немногие внешние факторы, влияющие на АРВ. Показано влияние освещенности, суточных ритмов, сезона, половых особенностей (Davis, Sollberg, 1971; Chabot, Taylor, 1992; Walker, Davis, 1997), проведены исследования эффекта стресса на АРВ (Faraday et al, 1999; Servatius et al, 2000; Maslova et al, 2002; Xpanoea 2003) В то же время не менее важны вопросы о влиянии на АРВ материнского воспитания и ранних стрессирующих воздействий, которые до сих пор остаются мало изученными.

Важным этапом нейрогенетических исследований является исследование генотипических особенностей поведенческих реакций и их взаимозависимостей. Это придает исследованию взаимосвязи АРВ и различных форм поведения животных особую актуальность. Однако к настоящему времени проведены лишь отдельные исследования, позволяющие сопоставить АРВ с тревожностью (Trullas, Sloknick, 1993, Mcllwain et al., 2001; Xpanoea и dp, 2001) и половой мотивацией (Xpanoea и др., 2001).

Все вышесказанное выявляет поле для настоящего исследования, в соответствии с чем, была поставлена цель и очерчены задачи.

Целью настоящей работы было исследование генетико-физиологических, видовых и возрастных особенностей акустического рефлекса вздрагивания (АРВ), его зависимость от факторов среды в раннем онтогенезе и взаимосвязь с другими формами поведения.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать наследственные особенности АРВ у мышей. Выделить линии, контрастные по этому признаку, изучить особенности АРВ у мышей с генетическим нокаутом МАО А;

2. Исследовать генотипическую взаимосвязь АРВ с двигательной, исследовательской активностью, тревожностью, агрессивным, депрессивноподобным и половым мотивационным поведением у мышей;

3. Для выявления относительной роли факторов «генотип-среда» изучить влияние перекрестного вскармливания на АРВ крыс, селекционированных на высокую и низкую агрессию на человека, а также оценить эффект неонатального введения глутамата натрия на АРВ мышей;

4. Изучить видовые особенности габитуации к повторяющемуся акустическому стимулу у мышей и крыс;

5. Изучить АРВ и габитуацию у животных с наследственной предрасположенностью к артериальной гипертензии (линия НИСАГ);

6. Исследовать возрастные особенности АРВ и габитуации у крыс с нормальным (Вистар) и ускоренным (OXYS) темпом старения.

Научная новизна работы

В настоящей работе впервые:

• установлено, что средовые воздействия (cross fostering) не оказывают значительного влияния на АРВ крыс, селекционированных на высокую и низкую агрессию по отношению к человеку; преобладающую роль в выраженности АРВ у данных животных играет генотип; однако, введение в неонатальном периоде глутамата натрия приводило к снижению АРВ у самцов мышей;

• установлена положительная генотипическая связь АРВ с депрессивноподобным поведением. Показано, что АРВ и двигательная, исследовательская активность, тревожность, агрессивное и половое мотивационное поведение у мышей являются генотипически не связанными характеристиками;

• выявлены видовые особенности габитуации: у мышей, в отличие от крыс, не происходит развития привыкания к повторяющемуся воздействию акустических стимулов;

• установлено, что у крыс с возрастом происходит снижение АРВ и габитуации. Снижение габитуации у крыс с ускоренным темпом старения (OXYS) происходит в более раннем возрасте, чем у крыс Вистар.

Теоретическая и научно-практическая ценность работы

Установлена на мышах 11 линий и на 4 линиях крыс (пасюки, OXYS, Вистар, НИСАГ) ведущая роль генотипа в экспрессии АРВ. Однако, некоторые средовые факторы (введение в раннем онтогенезе глутамата натрия) оказывают влияние на экспрессию АРВ. В результате комплексного исследования взаимосвязи АРВ с другими формами поведения показана генотипическая связь АРВ с депрессивноподобным поведением, и не выявлено связи АРВ с исследовательской и двигательной активностью, тревожностью, агрессивным и половым мотивационным поведением. Показана высокая корреляция между TST (tail suspension test) и тестом принудительного плавания, что подтверждает валидность данного теста дня скрининга антидепрессантов и для изучения механизмов депрессивноподобного поведения. Продемонстрированы видовые и возрастные особенности акустической габитуации у мышей и крыс.

Полученные результаты: расширяют представления о роли генотипа и средовых факторов в экспрессии АРВ; имеют существенное значение для изучения видовых и возрастных особенностей акустической габитуации, которая тесно связана с поведенческой пластичностью и когнитивными процессами; способствуют пониманию возможных механизмов, участвующих в регуляции АРВ и других форм поведения.

Положения, выносимые на защиту

• Генотип играет ведущую роль в экспрессии АРВ. В генетически детерминированных различиях АРВ, связанных с агрессивностью животных, влияние генотипа оказывается преобладающим над средовыми (материнскими) воздействиями. Однако, ранние средовые воздействия (введение глутамата натрия) оказывают влияние на АРВ, приводя к снижнению рефлекса вздрагивания.

• АРВ и депрессивноподобное поведение связаны положительной генотипической корреляцией.

• Старение ведет к ослаблению АРВ и габитуации, вызванной повторяющимся акустическим стимулом.

Апробация результатов

Полученные результаты были представлены и обсуждены на: XLI, XLII Международных Студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2003 и 2004); 8-ой международной конференции «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2004); 11-м Съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004); V и VI Физиологическом съезде (Томск, 2005, Барнаул, 2008); VII Всероссийской конференции «Нейроэндокринология-2005» (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской конференции молодых исследователей (Санкт-Петербург, 2005); 10-ой Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология XXI века» (Пущино, 2006); ХИ-ой зимней школе для молодых ученых «Регуляторные системы: от базовых исследований до предотвращения заболеваний» (Хельсинки, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 2 статьи в рецензируемых журналах.

Структура и объем работы

Диссертация включает введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, выводы и список цитируемой литературы (225 наименования). Работа изложена на 112 страницах, содержит 15 рисунков и 6 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Животные. Эксперименты были проведены на 12 линиях мышей (AKR, A/Sn, BALB/c, СВА, C57BL/6J, C57BR, СЗН/Не, СЗНА, DBA/2, ICR, РТ, Tg8). Общее количество животных составило 292 самца. В работе были использованы также 84 самца крыс линии Вистар, 80 самцов крыс линии OXYS, 48 самцов и 56 самок крыс-пасюков, 20 самцов крыс линии НИСАГ. Все линии мышей и крыс

поддерживаются в виварии Института Цитологии и Генетики СО РАН (Новосибирск, Россия). Животных содержали в условиях естественного освещения со свободным доступом к пище и воде. Мыши находились в группах по 3-9 особей в клетке размерами 40><25х15см, а крысы в группе по 5-6 животных в клетке размерами 70x50x20см. За 3 дня до эксперимента животных рассаживали в индивидуальные клетки для снятия социальных эффектов. Тестирование проводили с 12 до 18 ч.

Акустический рефлекс вздрагивания (АРВ) исследовали в приборе SR-Pilot (San-Diego Instruments Inc.). Прибор состоит из пластиковой камеры размером 15x19x25 см, в которую помещают подопытное животное - мышь или крысу. Пол камеры располагается на пьезодатчиках, включающихся в момент подачи основного звукового стимула. Основной (стандартный) звуковой стимул имеет силу 115дб и длительность 40мс. В камере постоянно поддерживается шумовой фон 65дб.

В начале теста животное помещали в камеру прибора SR-Pilot на 3 мин для адаптации. Затем каждые 15 сек подавали звуковой стимул. Для исследования влияния генотипа, нокаута МАО А и неонатального введения глутамата натрия на АРВ подавали 4, а для изучения влияния перекрестного вскармливания на АРВ - 10 повторных стимулов, затем вычисляли среднее значение реакции животного по совокупности поданных стимулов. Сигналы пьезодатчиков обрабатывались встроенным миникомпьютером, и сила реакции животного отображалась на дисплее прибора в численном значении.

Габитуанию или привыкание вызывали повторным предъявлением 10 или 20 акустических стимулов через каждые 15 сек. Для оценки выраженности габитуации рассчитывали специальный показатель габитуации: разность (среднее 1 и 2 стимулов) и (среднее 9 и 10 стимулов).

Затем вычисляли средние значения для каждой линии животных.

Глутамат натрия (10% раствор, Aldrich, США) вводили самцам мышей на 1, 3. 5, 7, 9 дни после рождения из расчета 4 мг/г внутрибрюшинно. В качестве контроля были взяты самцы, которым вместо глутамата в те же сроки и в том же объеме вводили физиологический раствор, а также интактные животные. Определение величины акустической реакции вздрагивания проводилось в возрасте 3 мес.

Перекрестное вскармливание (cross fostering) крыс-пасюков, селекционированных на высокую и низкую агрессию на человека, было выполнено в рамках исследования, проводимого к.б.н. И.Ф. Плюснйной. В первый день после рождения ручных крысят забирали от их биологической «ручной» и подсаживали к агрессивной матери (группа «агрессивная мать -ручные крысята») и наоборот (группа «ручная мать - агрессивные крысята»). В результате 4 агрессивные самки воспитывали 32 ручных детеныша и 5 «ручных» самок - 38 агрессивных крысят. Контролем служили 5 пометов «ручных» и 5 пометов агрессивных крысят, которых воспитывали их биологические матери. В возрасте 45 дней поведение по отношению к человеку оценивали в тесте на перчатку (Naumenko et al, 1989; Plyusnma, Oskina 1997). Измерение АРВ проводили у половозрелых животных в возрасте 4-4,5 мес.

Межсамцовую агрессию мышей оценивали на модели спонтанной агрессии (Куликов и др, 1980). Половозрелый беспородный самец (интрудер) одного возраста и веса с тестируемым самцом (резидент) помещался в домашнюю клетку последнего. Тест был ограничен 10 мин. Для исключения влияния прошлого опыта драки и близкого общения с интрудером все исследуемые мыши тестировались только один раз. Агрессивность каждой линии оценивали как процент мышей в линии, проявляющих агрессию. Интенсивность агрессивного поведения дерущихся мышей оценивали по числу и времени атак (Куликов и др., 1980; Popova, Kulikov, 1986; Kulikov, Popova, 1996).

Половая мотивация оценивалась с помощью модели половой мотивации (Amstislavskaya, Popova, 2004). Самцов мышей рассаживали в металлические клетки размерами 30x15x15см, разделенные поперечной перегородкой на два отсека. Половую мотивацию вызывали предъявлением рецептивной самки линии ICR, которую помещали в незанятый самцом отсек. Эструс у самок вызывали введением за 24 ч до эксперимента хорионического гонадотропина профази (Serono, Италия). Основным показателем половой мотивации самца служило время, проводимое им у перегородки, за которой находилась самка (Попова, Амстиславкая, Кучерявый, 1998). Поведение тестировали в течение 10 минут. Контролем служили мыши, которым самку не предъявляли (пустой отсек).

Тест открытого поля проводили при помощи открытой арены (40x40x25см), сделанной из прозрачного пластика. Тестировали в течение 5 мин.

Тест свет/темнота проводили в металлическом, окрашенном в белый цвет аппарате (45x27x27см), разделенном на два отсека - светлый и темный. Отсеки разделены непрозрачной перегородкой с отверстием 7x7см. В течение 5 мин измеряли время, проведенное в светлом отсеке и число переходов между отсеками.

Тест приподнятого крестообразного лабиринта (ПКЛ) проводили в аппарате, состоящим из двух открытых (7x33см) и двух закрытых рукавов по 7x33см каждый, расположенных крестообразно на высоте 50 см от пола. Регистрировали поведение в течение 5 мин.

В тесте «tail suspension test» (TST) мышь подвешивали за кончик хвоста при помощи полоски липкой ленты на перекладину на высоте 30см (Borsini, Meli, 1988). Затем в течение 5 мин регистрировали общее время неподвижности (сек). Измерение температуры тела мышей проводили перед TST (исходная температура), сразу после него и затем через каждые 15 мин в течение часа ректальным микрокомпьютером-термометром («Hanna Instrument», Singapore) со специальными датчиками для мышей (Phymep, Paris).

В тесте принудительного плавания животное опускали в прозрачную пластиковую коробку (30x30x30см), которую на Vi заполняли водой с температурой 25°С. После 40 сек адаптации в течение 3 мин регистрировали суммарное время иммобильности (сек) животного.

Поведение животных регистрировали видеокамерой и сохраняли как видеофайлы на компакт дисках. Видеозаписи поведения анализировали с помощью, разработанной в лаборатории нейрогеномики поведения программы «Ethostudio» (Куликов и др, 2005, Kulikov et al, 2008).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы "Statistica 6.0". Оценка различий между группами животных производилась при помощи дисперсионного анализа (ANOVA) и сравнения post hoc с использованием критерия Ньюмена-Кейлса; поиск связи между параметрами осуществлялся с применением корреляционного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Генотипические особенности АРВ у мышей

Среди мышей 11 линий были выявлены достоверные межлинейные различия по выраженности реакции вздрагивания (Fio,88=I3.06; р<0.001) (Рис.1). Это свидетельствует о генотипической детерминированности АРВ и подтверждает полученные ранее результаты (Marks et al, 1989; Glowa, Hansen, 1994; Paylor, Crawley, 1997; Храпова u др., 2001). По силе вздрагивания при предъявлении одиночного стандартного стимула выделены три группы: (I) с высокой (СЗНА, СБА); (II) средней (АSN, РТ, ICR, СЗН/Не, C57BL, AKR, BALB, C57BR); (III) и низкой (DBA/2) амплитудой вздрагивания. Контрастные линии СЗНА и DBA/2 различались по амплитуде вздрагивания в 7 раз.

ff # * ^vyv

Рис. 1 .Генотипические особенности АРВ. у мышей

О выраженном влиянии генотипа (Fi.is =8.26; р<0.05) свидетельствуют и опыты на мышах Tg8 с генетическим нокаутом МАО А, одного из основных ферментов катаболизма катехоламинов и серотонина в мозге. Мыши с генетическим нокаутом МАО А привлекают особое внимание, так как эта модель соответствует наследственной патологии (импульсной агрессии), обнаруженной у человека (Brunner et al., 1993). В нашей работе показано, что реакция рефлекторного вздрагивания у мышей с нокаутом МАО А ослаблена по сравнению с контрольной линией СЗН/Не (р<0.05).

Взаимосвязь АРВ с другими формами поведения

В тесте открытое поле среди 5 исследованных линий мышей (BALB, СВА, DBA/2, C57BL, ICR) выявлены генотипические отличия по

исследовательской (количество вертикальных стоек) (F444=6.26; р<0.001) и двигательной активности (пройденный путь, см) (F4 44=14.73; pO.OOl). Корреляционный анализ не выявил связи АРВ с исследовательской (г = 0.2; р>0.05) и двигательной (г = 0. 6; р>0.05) активностью у мышей 5 линий.

В тесте на тревожность - свет/темнота не выявлено влияния генотипа на время в светлом отсеке (F4i44=2.52; г>0.05) и количество переходов (F444=2.52; р>0.05). Не было найдено корреляции между АРВ и количеством переходов между отсеками (г=0.7; р>0.05), а также временем в светлом отсеке камеры (г = 0.41; р>0.05).

В другом тесте на тревожность - ПКЛ генотип оказывал влияние на время в центре (F444=5.30; р<0.01) и время в закрытых рукавах (F444=4.71; р<0.01), тогда как на время в открытых рукавах влияния генотипа не было найдено (F444=0.93; р>0.05). Корреляционный анализ показал отсутствие связи АРВ со временем: в центре (г=0.5; р>0.05), в закрытых рукавах (г=-0.5; р>0.05) и открытых рукавах (г=-0.3; р>0.05). Это подтверждает ранее полученные данные об отсутствии взаимосвязи между АРВ и показателями ПКЛ (Храпова и др., 2001).

В тесте межсамцовой агрессии выявлены достоверные генотипические различия по как по числу (F4.44=4.88; р<0.01), так и по времени атак (F4,44=4.71; р<0.01). Максимальный процент дерущихся животных был у мышей линий C57BL (80%) и BALB (60%), средний - у ICR (44.4%) и СВА (30%); минимальный (10%) - у DBA/2. Корреляционный анализ выявил отсутствие связи АРВ с количеством (г = -0.05; р>0.05) и продолжительностью (г = -0.2; р>0.05) драк. Таким образом, полученные данные свидетельствуют об отсутствии связи между АРВ и межсамцовой агрессией.

В тесте принудительного плавания и «tail suspension test» (TST) корреляционный анализ выявил положительную генотипическую корреляцию между выраженностью АРВ и временем неподвижности в тесте принудительного плавания (г=0.9; р<0.05) и TST (г=0.78; р<0.01). Это свидетельствует о том, что в выраженности реакции замирания в ответ на неизбегаемый стресс существенную роль играет и генетически предопределенная выраженность испуга.

Была установлена также положительная генотипическая корреляция между временем неподвижности в TST и в тесте принудительного плавания на 11 инбредных линиях мышей. Довольно высокий коэффициент корреляции подтверждает тот факт, что TST - это тест на депрессивноподобное состояние и наряду с тестом принудительного плавания может использоваться для скрининга антидепрессантов.

Рис. 2. Время

неподвижности в тестах принудительного плавания (FST) и «tail suspension test» (TST)

Половая мотивация. На 5-ти линиях мышей показано, что время (10 мин), проведенное самцом у перегородки с пустым соседним отсеком, не коррелирует с выраженностью АРВ (г=-0.33; р>0.05). Таким образом, амплитуда АРВ и базалъная исследовательская активность в тесте «перегородка» независимы. Время, проведенное самцом у перегородки при половой активации и отражающее половую мотивацию, также не связано с амплитудой АРВ (г = -0.35; р>0.05). Это свидетельствует о том, что половая мотивация регулируется механизмами, не связанными с механизмами регуляции АРВ.

Влияние внешних воздействий на АРВ

Глутамат натрия является самым известным и широко употребляемым в мире усилителем вкуса. Установлено, что у самцов мышей, которым неонатально вводили глутамат натрия, амплитуда вздрагивания была в три раза меньше, чем в группе интактных животных и в группе мышей, получавших

Рис. 3. Влияние введения глутамата натрия в неонатальном периоде на АРВ взрослых мышей йВА/2; +++ - р<0.001 по сравнению с интактными; *** - р<9.001 по сравнению с физ. раствором

физиологический раствор (рис.3).

I I интактные физ. р-р

глутамат натрия

Полученные данные хорошо согласуются с тем фактом, что стресс, перенесенный в неонатальном периоде, оказывает отдаленное влияние на поведение взрослого организма (Heim et al., 1999; Matthews, Robbins, 2003; Кудряшова и др., 2004) и привлекают внимание к опасности использования глутамата натрия в питании новорожденных. Таким образом, полученные в нашей работе результаты свидетельствуют, что такой признак, как АРВ, закреплен генетически, однако может быть подвержен модификации в ходе раннего постнатального онтогенеза.

В опытах с перекрестным вскармливанием в качестве родительских линий, были использованы крысы-пасюки, селекционированные на высокую и низкую агрессию по отношению к человеку и четко различающиеся по АРВ: у «ручных» крыс амплитуда АРВ была снижена по сравнению с агрессивными животными (Popova et al, 1998; 2000). Средовые воздействия (вскармливание неагрессивной самкой крысят агрессивного генотипа и, наоборот, вскармливание агрессивной самкой неагрессивных крысят) значительного влияния на выраженность АРВ не оказали (F1102=0.04; р>0.05) (рис.4). Важно отметить, что по данным И.Ф. Плюсниной, агрессивность этих животных также

не была изменена, т.е. генотип является важнейшим фактором, обуславливающим не только агрессивное поведение, но и АРВ. Это подтверждается и ранее полученными данными об отсутствии влияния перекрестного вскармливания на экспрессию АРВ у крыс с генетической каталепсией (линия ГК) (Амстиславстй и др., 2000). Однако нельзя полностью исключить материнское влияние на АРВ. Показана отчетливая тенденция к усилению АРВ у ручных самцов, которые вскармливались агрессивной самкой: у 7 из 13 самцов рефлекс вздрагивания был повышен более чем вдвое по сравнению с остальными 6 крысятами (р1,11=14.38; р<0.01). Это свидетельствует об определенном влиянии агрессивной самки на АРВ, отчетливо проявившемся

Рис.4. Влияние перекрестного вскармливания на АРВ ручных и агрессивных крыс

(А - самцы, Б- самки) РР, ,4А - группа контроля, ручные и агрессивные самцы и самки, воспитанные их биологическими матерями; РА - ручные самцы и самки, воспитанные агрессивной матерью; АР - агрессивные самцы и самки, воспитанные ручной матерью;### р<0.001 по сравнению с АР и АА

Габитуация к повторяющемуся акустическому стимулу

Видовые особенности габитуации. На крысах было показано отчетливое снижение выраженности реакции рефлекторного вздрагивания на повторяющийся акустический стимул (рис.5). У крыс Вистар уже после предъявления второго, а у крыс-пасюков третьего импульса происходит достоверное снижение АРВ, которое сохраняется до конца тестирования (рис.4).

Дисперсионный анализ выявил влияние фактора линии ^18=6.47; р<0.05), а также фактора повторного воздействия акустических стимулов (Р^ш =8.0; р<0.001) на габшуацию крыс. Как для крыс-пасюков (Р9>81=4.68; р<0.001), так и для крыс Вистар (Р9169=8.58; р<0.001) характерно наличие выраженной габитуации.

у половины вскармливаемых ею самцов.

Я 1800 2 1600

IX 1200

ч й 1000

§ 1800 I 1600

£ 1400 | 1200 -| 1000

600 § 400 1 200 < о

###

РА АР

АА

Рис. 5. Габитуация у крыс-пасюков и крыс Вистар ***-р<0.001, **-р<0.01 по сравнению с первым стимулом

р1 р2 рЗ р4 р5 рб р7

р9 рЮ

При исследовании мышей дисперсионный анализ выявил влияние фактора линии (F6i9?=51.67; р<0.001); фактора повторности акустических стимулов (F9,828=2-86; р<0.01); а также взаимодействие этих факторов (F54ig2s=l-44; р<0.05). Однако, из 7, используемых в нашей работе линий, габитуация была обнаружена только у самцов СВА (F9>i35=4.38; р<0.001). Таким образом, крысы, в отличие от мышей, являются более подходящей моделью для изучения привыкания к акустическим стимулам, что соответствует и данным литературы, где большинство исследований по изучению привыкания выполнены на крысах {Plappert et al„ 1993; Pletnicov et al„ 1995, 1996; Pilz et al, 1996).

Возрастные особенности APB и габитуации у крыс с нормальным (Вистар) и ускоренным (OXYS) темпом старения. Выявлено достоверное влияние возраста на АРВ крыс Вистар (F457 = 9.42; р<0.001) и OXYS (F4>54= 11.85; р<0.001). С возрастом у крыс обеих линий происходит постепенное снижение средней амплитуды вздрагивания, и установлено, что у крыс OXYS во все исследованные возрастные периоды амплитуда АРВ ниже, чем у крыс Вистар (рис.6).

800-,

з; 700-

03 600-

03 500-

С1,

et er 400-

300-

s 200-

— 100-

< 0-

Вистар OXYS

Рис.6. АРВ у крыс Вистар и OXYS в разные возрастные периоды

24 мес

При изучении возрастных особенностей габитуации у крыс линии Вистар дисперсионный анализ показал, что во все изученные возрастные периоды, за исключением 24 мес, у животных данной линии имеет место габитуация к повторяющимся акустическим стимулам (Т?^ = 18.71; р<0.001).

Для оценки выраженности габитуации в ходе предъявления 10 стимулов был использован специальный показатель, который отражает разницу между начальной реакцией (среднее первых двух импульсов) и реакцией в конце (среднее последних двух стимулов). Расчеты выявили изменения этого показателя в ходе онтогенеза у крыс Вистар (Р^ =3.78; р<0.01). С возрастом у крыс Вистар происходит постепенное снижение выраженности габитуации, особенно резко выраженное у двухлетних крыс (рис.7).

Рис. 7. Габитуация у крыс Вистар в разные возрастные периоды

24 мес

При изучении возрастных особенностей габитуации у крыс линии ОХУБ дисперсионный анализ выявил влияние фактора возраста (Р5 57 = 1 1.05; р <0.001), повторных измерений (Р9 51з = 15.19; р<0.001), а также взаимодействие факторов (р45,513 = 2.28; р<0.001). Таким образом, у крыс линии ОХУ8 во все исследованные возрастные периоды развивается габитуация к повторяющемуся воздействию акустических стимулов, выраженность которой с возрастом снижается (табл.1).

Таблица 1. Показатель габитуации у крыс OXYS, (M±se)

Линия крыс Возраст крыс

1 мес 3 мес 6 мес 12 мес 18 мес 24 мес

ОХУ8 395,8+57,8 (п=11) 157,8+27,7 (11=18) 378±97,7 (п=13) 103,3±28,8 (п=10) 61,2+19 **&& (п=10) 60,3+32 **&& (п=4)

** - р<0.01 по сравнению с 1 мес ОХУБ; && -р<0.01 по сравнению с 6мес крысам

охте

При исследовании межлинейных различий показателя габитуации в каждом из возрастных периодов двухфакторный дисперсионный анализ для повторных измерений показал взаимодействие факторов генотипа и повторности предъявления акустических стимулов для возрастных групп 3 мес (р9,297 =6.69; р <0.001) и 12 мес (Рд ^2=ЗЛ6; р<0.001). Взаимодействие обусловлено тем, что у крыс ОХУБ габитуация снижена по сравнению с крысами Вистар (рис.8).

1800 1600 1400 1200 -1000 аоо 600 -400 200

3 мес

и Вистар ■ ОХУЭ

1800 -1600 1400

1200 1000 • 300 600 ■■ 400 200 -

о -

Рис. 8. Показатели габитуации у крыс Вистар и ОХУБ. ** -р<0.01, *** - р<0.001 по сравнению с крысами Вистар

Таким образом, вне зависимости от межлинейных различий возраст оказывает значительное влияние на АРВ, что отмечали и другие исследователи (УаПу е/ а!., 1998; Ко/1ег е/ а1, 2001; Храпова, 2003; Ouagazzal ех а1., 2006). С возрастом происходит снижение АРВ и габитуации у крыс с нормальным (Вистар) и ускоренным (ОХУв) темпом старения. У преждевременно стареющих крыс ОХУ8 амплитуда вздрагивания во все исследованные возрастные периоды, за исключением 24мес возраста, ниже, чем у крыс Вистар. Снижение показателя габитуации у крыс ОХУБ происходит в более ранние сроки (3 мес), чем у крыс Вистар, подтверждая тем самым их статус преждевременно стареющих животных (КоЫоуа ег а1, 2001;2002;2003; МагШа е? а!., 2003).

АРВ и габитуации у крыс линии НИСАГ. Исследование АРВ у крыс с наследственной индуцируемой стрессом артериальной гнпертензией (НИСАГ) показало, что амплитуда вздрагивания у этих животных снижена по сравнению с контрольной линией Вистар. Дисперсионный анализ для повторных измерений выявил наличие габитуации к повторяющемуся звуковому стимулу для обеих линий (р9,з24=18.69; р<0.001)(рис.5). Выявлено достоверное снижение показателя габитуации у крыс НИСАГ (85,2±19,5) по сравнению с крысами Вистар (647,6±90,2) (Р,.з2=37.1; р<0.001).

1200

Рис. 9. АРВ а габитуация у крыс Вистар и крыс НИСАГ ***-р<0.001; **-р<0.01; *-р<0.05 по сравнению с реакцией на первый стимул

1000 ■

800

600

400

20 0

р1 р2 рЗ р4 рб рб р7 рВ рЗ р 10

-Разрыв страницы-

Таким образом, селекция крыс на высокий уровень артериального давления при стрессе приводит к снижению амплитуды вздрагивания и габитуации крыс линии НИСАГ.

Итак, согласно данным настоящего исследования, АРВ жестко детерминирован генотипом. Генотипом определяется подверженность АРВ воздействиям внешних факторов. При изучении габитуации показаны видовые отличия, и установлено, что при старении происходит снижение АРВ и реакции привыкания. Ослабление габитуации у крыс с ускоренным темпом старения (ОХУБ) происходит в более раннем возрасте, чем у крыс Вистар. Наследственная патология у крыс линии НИСАГ приводит к снижению АРВ и габитуации. Найдена генотипическая зависимость между АРВ и депрессивноподобным поведением. Однако, отсутствие взаимосвязи между АРВ и тревожностью, межсамцовой агрессией, исследовательской и двигательной активностью, половым мотивационным поведением свидетельствует о различной генетической природе этих феноменов.

выводы

1. В экспрессии АРВ определяющую роль играет генотип. Выявлены линии мышей, контрастные по АРВ: у мышей линий СЗНА, СВА рефлекторное вздрагивание выражено в 7 раз сильнее, чем у мышей линии БВА/2. АРВ у мышей с генетическим нокаутом МАО А снижена по сравнению с контрольной линией СЗН/Не.

2. Показана положительная генотипическая корреляция между АРВ и депрессивноподобным поведением. Генотипической связи между АРВ и тревожностью, агрессивностью, исследовательской и двигательной активностью, половым мотивационным поведением у мышей не выявлено.

3. Перекрестное вскармливание крыс-пасюков, селекционированных на высокую и низкую агрессию по отношению к человеку значительного влияния на АРВ не оказало. Однако такое средовое воздействие как неонатальное введение глутамата натрия привело к снижению АРВ у мышей.

4. Выяатены видовые особенности габитуации: крысы, в отличие от мышей, проявляют выраженную реакцию привыкания к повторяющемуся воздействию акустических стимулов.

5. У крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гииертензией (линия НИСАГ) АРВ и габитуация снижены по сравнению с линией Вистар.

6. С возрастом происходит снижение АРВ и габитуации. У крыс с ускоренным темпом старснш(ОХУБ) ослабление габитуации происходит в более раннем возрасте, чем у крыс Вистар.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Кузнецова Е.Г., Амстиславская Т.Г., Булыгина В.В., Ильницкая С.И., Тибейкина М.А, Скринская Ю.А. Влияние введение глутамата натрия в неонатальном периоде на поведение и уровень кортикостерона в крови самцов мышей // Рос физиол. журн. им И. М. Сеченова. Т.92(б). 2006. С. 751760.

2. Кузнецова Е.Г., Амстиславская Т. Г., Булыгина В.В., Тибейкина М.А., Попова Н.К. Влияние антагониста 5НТ2с-рецепторов на уровень кортикостерона и поведение мышей // Бголл. эксперим. биол. и мед. Т.142(11). 2006. С. 541-544.

3. Тибейкина М.А. Влияние тиреоидных гормонов на половую активацию самцов крыс // Материалы XLI Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс», Новосибирск, 2003, ч. «Биология». С. 195.

4. Тибейкина М.А., Амстиславская Т.Г., Булыгина В.В., Кузнецова Е.Г., Осипов К.В. Влияние различных стрессоров на половую активацию самцов мышей // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. Т.90(8). Екатеринбург, 2004, С: 99-100.

5. Kuznetsova E.G., Tibeikina М.А., Osipov K.V., Amstislavskaya T.G., Popova N.K. The role of genotype in stress-induced inhibition of sexual motivation in male mice // Proceedings of the 8-th Conference "Stress and Behavior", S. Petersburg, 2004, Psychopharmacology & Biological Narcology 2-4, P. 757.

6. Тибейкина М.А. Особенности влияния эмоционального стресса на половую активацию самцов мышей. // Материалы XLII Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс», Новосибирск, 2004, ч. «Биология». С. 116

7. Тибейкина М.А., Кузнецова Е.Г., Амстиславская Т.Г. Наследственные особенности в ингибирующем влиянии эмоционального стресса на половую активацию самцов мышей // Бюллетень Сибирской медицины. Т.4. Приложение 1. Тезисы докладов V Сибирского физиологического съезда, Томск, 2005. С. 109.

8. Тибейкина М.А., Кузнецова Е.Г., Амстиславская Т.Г., Булыгина В.В., Ильницкая С.И. Влияние неонатального введения глутамата натрия на поведение самцов мышей // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции «Нейроэндокринология-2005», Санкт-Петербург, 2005. С. 169170.

9. Тибейкина М.А., Кузнецова Е.Г., Амстиславская Т.Г. Влияние стресса на половую активацию: роль генотипа // Тезисы докладов Всеросийсской конференции молодых исследователей, Санкт-Петербург, 2005. С. 119

10.Тибейкина М.А., Куликов A.B., Попова Н.К., Осипова Д.В., Науменко B.C. Влияние полиморфизма С1473Г в гене трштгофанщцроксилазы на поведение самцов мышей // Тезисы докладов Всероссийской конференции молодых исследователей, Пущино, 2006. С. 166.

11. Тибейкина М.А., Амстиславская Т.Г., Попова Н.К. Реакция привыкания на повторяющийся акустический стимул у мышей и крыс // Тезисы докладов VI физиологического съезда, Барнаул, 2008. С. 180.

Подписано к печати 22.10.2008.

Формат бумаги 60x90. Печ. л. 1. Уч. изд. л. 0,7

Тираж 100 экз. Заказ №114.

Ротапринт Института цитологии и генетики СО РАН 630090, Новосибирск, пр. ак. Лаврентьева, 10.

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Тибейкина, Марина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Цели и задачи исследования.б

Положения, выносимые на защиту.

Научная новизна работы.

Научно-практическая ценность работы.

Соавторство.

Публикации. апробация работы.

Структура и объем работы.

Благодарности.

ГЛАВА1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ГЕНЕТИКО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РЕФЛЕКСА ВЗДРАГИВАНИЯ.

1.1. Рефлекс вздрагивания, вызванный акустическими стимулами.

1.2. Структуры мозга и нервные пути, опосредующие и регулирующие АРВ.

1.3. Наследственные особенности АРВ.

1.4. Влияние возраста на АРВ.

1.5. Влияние средовых факторов на АРВ.

1.6. Габитуация, вызванная повторяющимися акустическими стимулами.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Животные.

2.2. Экспериментальные модели.

2.1.1. Генетический нокаут МАО А.

2.2.2. Крысы с наследственной, индуцируемой стрессом артериальной гипертензией (линия НИСАГ).

2.2.3. Преждевременно стареющие крысы линии OXYS.

2.2.4. Крысы - пасюки, селекционированные на высокую и низкую реакцию агрессии по отношению к человеку.

2.2.5. Введение глутамата натрия в неонатальном периоде.

2.2.6. Модель перекрестного вскармливания у крыс («cross fostering»).

2.3. Экспериментальные методы.

2.3.1. Рефлекс вздрагивания, вызванный акустическими стимулами (АРВ).

2.3.2. Габитуация, вызванная повторяющимися акустическими стимулами.

2.3.3. Спонтанная межсамцовая агрессия самцов (intermale aggression).

2.3.4. Половая мотивация.

2.3.5. Тест открытого поля (Open field).

2.3.6. Тест свет/темнота (Light/dark).

2.3.7. Тест приподнятого крестообразного лабиринта, ПКЛ.

Elevated plus maze).

2.3.8. Тест подвешивания за хвост (Tail suspension test, TST).

2.3.9. Тест принудительного плавания.

2.3. Регистрация поведенческих тестов.

2.4. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Генотипические особенности АРВ у мышей.

3.1.1. Роль генотипа в экспрессии АРВ у мышей.

3.1.2. АРВ у мышей с генетическим нокаутом МАО А.

3.2. Влияние внешних воздействий на АРВ.

3.2.1. Влияние неонатального введения глутамата натрия на АРВ.

3.2.2. Влияние перекрестного вскармливания на АРВ ручных и агрессивных крыс

3.3. Взаимосвязь АРВ с другими формами поведения.

3.3.1. АРВ, двигательная и исследовательская активность в тесте открытого поля.

3.3.2. АРВ и тревожность в тестах свет/темнота и ПКЛ.

3.3.3. АРВ и агрессивное поведение.

3.3.4. АРВ и депрессивноподобное поведение.

3.3.4.1. Роль генотипа в проявлении депресивноподобного поведения и гипертермической реакции в TST.

3.3.4.2. Анализ генотипической связи между временем неподвижности и гипертермической реакцией в TST.

3.3.4.3. Анализ генотипической связи между показателями TST и теста Порсолта.

3.3.4.4. Анализ генотипической связи АРВ с показателями TST и теста принудительного плавания.

3.3.5. АРВ и половое мотивационное поведение.

3.4. Габитуация к повторяющимуся акустическому стимулу.

3.4.1. Видовые особенности габитуации.

3.4.2. Возрастные особенности АРВ и габитуации.

3.4.2.1. АРВ и габитуация у крыс Вистар и OXYS в ходе онтогенеза

3.4.3. Габитуация у крыс с наследственной, индуцируемой стрессом артериальной гипертензией (НИСАГ).

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Генетико-физиологические особенности акустической реакции вздрагивания: взаимосвязь с другими формами поведения"

Актуальность проблемы

Рефлекс вздрагивания (startle response) - это относительно простой рефлекс скелетной мускулатуры, который является следствием испуга и, по-видимому, служит для предотвращения потенциального повреждения организма. (Попова и др., 1999; Popova et al., 2000 a,b).

Показано, что внешние и внутренние факторы оказывают влияние на АРВ и приводят к его изменениям. Так, после продолжительного ряда повторений стимула происходит снижение АРВ и этот феномен называется габитуация (от англ. habituation) или привыкание (Davis et al, 1982; Koch, 1999; Dulawa, Geyer, 2000). Изучение габитуации позволяет исследовать механизмы, лежащие в основе поведенческой пластичности. Кроме того, привыкание связано с когнитивными процессами (Ellwanger et al, 2003) и, рассматривается как ингибиторный механизм, принимающий участие в процессе избирательного внимания (Geyer, Br äff, 1987).

Следует отметить, что как у человека, так и у животных, вздрагивание может быть вызвано стимулами с идентичными параметрами, причем сходные стимулы вызывают у людей и животных сходную реакцию {Koch, 1999). Таким образом, вполне правомерно проведение параллелей между исследованиями, выполненными на животных и на людях.

Особую актуальность исследованиям АРВ и его модификаций придаёт тот факт, что их изменения наблюдаются при ряде нейропатологических состояний. Например, посттравматический синдром у людей сопровождается снижением порога АРВ {Butler et al., 1990) и повышением силы реакции (iGrillon et al., 1998; Shalev et al., 2000; Marshall, Garakani, 2002), a также снижением скорости привыкания к стимулу (Garrick et al., 2001; Marshall, Garakani, 2002). Показано, что снижение габитуации происходит при шизофрении (Geyer, Braff, 1982; Bolino et al., 1992; Braff et al., 1992; Cadenhead et al., 1993).

Моделирование патологий на животных основывается на концепции о том, что в основе психопатологий лежат нарушения основных механизмов поведенческой адаптации, гомологичные у человека и животных (Kolpakov et al., 1996; Dixon, 1998). Линия крыс OXYS - это модель для изучения преждевременного старения (Kolosova et al., 2001;2002;2003; Markova et al, 2003). Изучение возрастных особенностей АРВ и габитуации у животных данной линии представляет несомненный интерес, поскольку позволяет сравнить возрастные изменения у крыс с нормальным (Вистар) и ускоренным (OXYS) темпом старения. Однако до сих пор исследований по изучению возрастных особенностей АРВ у крыс OXYS проведено не было. В связи с тем, что вздрагивание немедленно сопровождается изменениями в сердечнососудистой системе {Svensson et al., 1991) исследование АРВ и габитуации у линии крыс с наследственной, индуцируемой стрессом артериальной гипертензией (НИСАГ) (Маркель и др., 1985) также представляется важным и требующим дальнейшего изучения.

Кроме того, значительный интерес вызывает вопрос, касающийся роли наследственных особенностей в экспрессии АРВ и, в частности, значимость отдельных генов и их продуктов в регуляции реакции вздрагивания. Изучение нокаутных мышей с отсутствием гена, кодирующего важный для нейротрансмиссии белок, который опосредует поведенческий признак, может позволить ответить на этот вопрос. В связи с этим представляется интересным изучение влияния на АРВ нокаута МАО А - ключевого фермента деградации основных медиаторов мозга.

Известно, что фенотип обусловлен взаимодействием генотипа с окружающей средой. Иными словами, тот или иной признак может варьировать в переделах одного генотипа под воздействием средовых факторов. К настоящему времени исследованы немногие внешние факторы, влияющие на АРВ. Показано влияние освещенности, суточных ритмов, сезона, половых особенностей {Davis, Sollberg, 1971; Chabot, Taylor, 1992; Walker, Davis, 1997), проведены исследования эффекта стресса на АРВ {Faraday et al., 1999; Servatius et al., 2000; Maslova et al., 2002). В то же время не менее важные вопросы о влиянии на АРВ материнского воспитания и ранних стрессирующих воздействий до сих пор остаются мало изученными.

Важным этапом нейрогенетических исследований является исследование генотипических особенностей поведенческих реакций и их взаимозависимостей. Это придает исследованию взаимосвязи АРВ и различных форм поведения животных особую актуальность. Однако к настоящему времени проведены лишь отдельные исследования, позволяющие сопоставить АРВ с тревожностью {Trullas, Sloknick, 1993; Mcllwain et al., 2001; Храпова и др., 2001) и половой мотивацией {Храпова и др., 2001). В то же время не было проведено комплексного исследования, позволяющего сопоставить АРВ сразу с несколькими разными формами поведения.

Все вышесказанное выявляет поле для настоящего исследования, в соответствии с чем, была поставлена цель и очерчены задачи. Цели и задачи исследования

В соответствии с поставленной целью, были сформулированы следующие задачи:

4. Изучить видовые особенности габитуации к повторяющемуся акустическому стимулу у мышей и крыс;

6. Исследовать возрастные особенности АРВ и габитуации у крыс с нормальным (Вистар) и ускоренным (ОХУ8) темпом старения.

Положения, выносимые на защиту

• Генотип играет ведущую роль в экспрессии АРВ. В генетически детерминированных различиях АРВ, связанных с агрессивностью животных, влияние генотипа оказывается преобладающим над средовыми (материнскими) воздействиями. Однако ранние средовые воздействия (введение глутамата натрия) оказывают влияние на АРВ, приводя к снижнению рефлекса вздрагивания.

• АРВ и депрессивноподобное поведение связаны положительной генотипической корреляцией

• Старение ведет к ослаблению АРВ и габитуации, вызванной повторяющимися акустическими стимулами

Научная новизна работы

В результате комплексного исследования АРВ впервые:

• установлено, что средовые воздействия (cross fostering) не оказывают значительного влияния на АРВ крыс, селекционированных на высокую и низкую агрессию по отношению к человеку; преобладающую роль в выраженности АРВ у данных животных играет генотип; однако введение в неонатальном периоде глутамата натрия приводит к снижению АРВ у самцов мышей;

• выявлены видовые особенности габитуации: у мышей, в отличие от крыс не происходит развития привыкания к повторяющемуся воздействию акустических стимулов;

• установлено, что с возрастом происходит снижение АРВ и габитуации, у крыс с нормальным (Вистар) и ускоренным (OXYS) темпом старения. Научно-практическая ценность работ

Установлена на мышах 11 линий и на 4 линиях крыс (пасюки, OXYS, Вистар, НИСАГ) ведущая роль генотипа в экспрессии АРВ. Однако и средовые факторы (введение глутамата натрия) оказывают влияния на экспрессию АРВ. В результате комплексного исследования взаимосвязи АРВ с другими формами поведения показана генотипическая связь АРВ с депрессивноподобным поведением и не показано ассоциации АРВ с исследовательской и двигательной активностью, тревожностью, агрессивным и половым мотивационным поведением. Показана высокая корреляция между ТБТ и тестом принудительного плавания, что подтверждает валидность данного теста для скрининга антидепрессантов и для изучения механизмов депрессивноподобного поведения. Продемонстрированы видовые и возрастные особенности акустической габитуации у мышей и крыс.

Полученные результаты: расширяют представления о роли генотипа и средовых факторов в экспрессии АРВ; имеют существенное значение для изучения видовых и возрастных особенностей акустической габитуации, которая тесно связана с поведенческой пластичностью, когнитивными процессами; способствуют пониманию возможных механизмов, участвующих в регуляции АРВ и других форм поведения. Соавторство

Основные результаты получены автором самостоятельно. Автор выражает искреннюю признательность к.б.н., с.н.с. Плюсниной И.Ф. Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 3 в рецензируемых журналах. апробация работы

Результаты исследования были представлены на ХЫ, ХЫ1 Международных Студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2003 и 2004); на 8-ой международной конференции «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2004); на 11-м Съезде физиологического общества им. И. П. Павлова (Екатеринбург, 2004); на V и VI Физиологическом съезде (Томск, 2005, Барнаул, 2008); VII Всероссийской конференции «Нейроэндокринология-2005» (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской конференции молодых исследователей (Санкт-Петербург, 2005); 10-ой Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология XXI века» (Пущино, 2006); ХП-ой зимней школе для молодых ученых «Регуляторные системы: от базовых исследований до предотвращения заболеваний» (Хельсинки, 2008). Структура и объем работы

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Тибейкина, Марина Анатольевна

ВЫВОДЫ

4. Выявлены видовые особенности габитуации: крысы, в отличие от мышей,. проявляют выраженную реакцию привыкания к повторяющемуся воздействию акустических стимулов.

5. У крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией (линия НИСАГ) АРВ и габитуация снижены по сравнению с линией Вистар.

6. С возрастом происходит снижение АРВ и габитуации. У крыс с ускоренным темпом старения(ОХУЗ) ослабление габитуации происходит в более раннем возрасте, чем у крыс Вистар.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Тибейкина, Марина Анатольевна, Новосибирск

1. Алексеев В.В., Соломин Д.В., Федотова И.Б., Полетаева И.И. Пороги болевой чувствительности у взрослых крыс трех генотипов после болевой стимуляции в неонатальный период// Бюл.экспер.биол. 2003. Т. 135. №4. С. 455-457.

2. Амстиславский С.Я. Особенности центральной альфа-адренергической регуляции артериального давления у крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертонией// Изв. АН СССР. Сер. биол. наук. 1986. Т.18(3). С. 118-122.

3. Барыкина H.H., Чепкасов И.Л., Алехина Т.А., Колпаков В.Г. Селекция крыс Вистар на предрасположенность к каталепсии// Генетика. 1983. Т.19. С. 2014-2021.

4. Базовкина Д.В., Куликов A.B., Кондаурова Е.М., Попова Н.К. Селекция на предрасположенность к каталепсии усиливает депрессивноподобное поведение у мышей//Генетика. 2005. Т.41(9). С.1222-1228.

5. Беляев Д.К., Бородин ИМ. Влияние стресса на наследственную изменчивость и его роль в эволюции// Эволюционная генетика, JL: Из-во ЛГУ. 1982. С.35-59.

6. Кондаурова Е.М., Куликов A.B., Базовкина Д.В., Попова Н.К. Высокая предрасположенность к каталепсии снижает межсамцовую агрессию и повышает амплитуду акустического рефлекса вздрагивания// Журн. Высш. Нерв. Деят. 2007. Т.57(4). С.501-507.

7. Колпаков В.Г., Никулина Э.М., Алехина Т.А., Геворгян М.М. Действие нейролептиков на различные типы каталепсии у крыс с генетическим предрасположением к кататоническим реакциям// Журн. Высш. Нерв. Деят. 1995. Т.45. С.388-394.

8. Кореши Р., Ауэрбах А. Психологическая энциклопедия// Большая психологическая энциклопедия, 2-е издание под редакцией Корсини Р., Ауэрбах А. 2003. С. 632-633.

9. Кудряшова Д. Р., Маркелъ А.Л., Шарова Т.В., Якобсон Г.С. Эффекты неонатального хэндлинга у крыс со стрессчувствительной артериальной гипертонией (линия НИСАГ)// Бюлл. эксперим биол. и мед. 2004. Т. 137(4). С. 607-610.

10. Куликов A.B., Куликов В.А., Базовкина Д.В. Цифровая обработка визуальной информации в поведенческом эксперименте// Журн. высш. нервн. деят. 2005. Т.55. С.116-122.

11. Куликов A.B. Наследственная каталепсия. К вопросу о генетико-молекулярных механизмах каталепсии у мышей// Генетика. 2004. Т.40(6). С.779-786.

12. Куликов A.B., Базовкина Д.В. Проверка гипотез о сцеплении в гибридологическом анализе альтернативных поведенческих признаков с неполной пенетрантностью.//Генетика. 2003. Т.39(8). С. 1-7.

13. Куликов A.B., Макаренко B.C. Полуавтоматическое измерение интенсивности агрессивного поведения у мышей// Журн. Высш. Нерв. Деят. 1980. Т.30(2). С.868-870.

14. Куликов A.B., Попова Н.К. Изучение генетического контроля "спонтанной" агрессивности мышей//Генетика. 1980. Т. 16. С.526-531.

15. Лапин И.П. Модели тревоги на мышах: оценка в эксперименте и критика методики// Эксп. Клин. Фарм. 2000. Т.63(3). С.58-62.

16. Лапин И.П. Уменьшение частоты выглядываний из темного отсека — единственный постоянный показатель влияния анксиогенов на поведение мышей в камере «свет-темнота»// Журн. Высш. Нерв. Деят. 1999. Т.49(3). С. 521-526.

17. Лоскутова Л.В., Колосова Н.Г. Эмоциональность и обучение у крыс OXYS// Бюлл. эксперим биол. и мед. 2000. Т. 130(8). С. 746-748.

18. Маркель А.Л. Особенности поведения крыс с наследственной артериальной гипертензией// Журн. Высш. Нерв. Деят. 1986. Т.36(5). С. 956-962.

19. Маркель А.Л. Генетическая модель индуцированной стрессом артериальной гипертонии// Изв. АН СССР. Сер. биол. наук. 1985. Т.3(5). С. 466-469.

20. Маркель А.Л. Роль катехоламинов в развитии спонтанной артериальной гипертензии у крыс линии SHR (spontaneously hypertensive rats)// Успехи физиол. наук. 1983. Т.4(1). С. 67-84.

21. Маслова Л.Н., Рязанцева H.B. Влияние стресса и введения гидрокортизона в ранний постнатальный период на функцию гипофизарно-надпочечниковой системы взрослых крыс// Известия СО АН СССР. Сер.биол. науки. 1984. (1). С.104-108.

22. Маслова Л.Н., Шишкина Г.Т., Булыгина В.В. Катехоламины мозга игипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система принаследственной артериальной гипертензии// Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1996. Т. 82(4) С.30-38.

23. Науменко B.C., Иванова Е.А., Куликов A.B., Попова Н.К. Влияние генетического нокаута моноаминоксидазы А на экспрессию 5-НТ1А-рецепторов// Доклады. Академ. Наук. 2005.Т.402(2). С.1-4.

24. Попова Н.К. Роль серотонина мозга в экспрессии генетически детерминированного защитно-оборонительного поведения// Генетика. 2004. Т.40(6). С.770-778.

25. Попова Н.К. Генетический нокаут-первые шаги и перспективы для нейрофизиологии поведения// Успехи физиол. Наук. 20006. Т.31(2). С.З-13.

26. Попова, Н.К. Серотонин мозга в генетически детерминированных видах защитного поведения// Журн. высш. нервн. деят. 1997. Т.46.(2) С.350-357.

27. Попова Н.К. Генетика агрессивного поведения// Изв. АН СССР. Сер. биол. наук. 1988. Т.З. С. 120-127.

28. Попова Н.К., Амстиславская Т.Г., Кучерявый С.А. Половая мотивация самцов мышей, индуцированная присутствием самки//Журн. Высш. Нерв. Деят. 1998. Т.48(1). С.84-90.

29. Попова Н.К, Барыкина H.H., Плюснина И.Ф., Алехина Т.А., Колпаков В.Г. Экспрессия реакции испуга у крыс, генетическипредрасположенных к разным видам защитного поведения// Росс. Физиол. Журн. им. Сеченова. 1999. Т.85(1). С.99-104.

30. Попова Н.К., Куликов A.B. Многообразие серотонинергических рецепторов как основа полифункциональности серотонина // Успехи Совр. Нейрохимии / Дамбинова С.А., Аратюнян A.B. (ред.), С.-П.: С.-П.У, 2003. С.56-73

31. Попова Н.К., Науменко B.C., Плюснина И.З. Участие серотониновых 5-НТ1А рецепторов мозга в генетической предрасположенности к агрессивному поведению// Журн. Высш. Нерв. Деят. 2006. Т.56(4). С. 537-542.

32. Попова Н.К., Скринская Ю. А., Амстиславская Т.Г., Вишневецкая Г.Б., Сейф И., Майер Е.Д. Особенности поведения мышей с генетическим нокаутом моноаминоксидазы типа А// Журн. Высш. Нерв. Деят. 2000а. Т.50(6). С.991-998.

33. Попова Н.К., Науменко Е.В., Колпаков В.Г. Серотонин и поведение// Наука. 1978. С. 304.

34. Xpanoea М.В. Генетико физиологическое исследование акустического рефлекса вздрагивания и его престимульного ингибирования// Диссертиционная работа. 2003. С. 1-112.

35. Xpanoea М.В., Попова Н.К., Августинович Д.Ф. Анализ возможности существования генотипической связи между испугом и тревожностью// Журн. высш. нервн. деят. 2001. Т.51.(3) С.324-328.

36. Шишкина Г.Т., Маркелъ A.JI., Науменко Е.В. Возрастные изменения al-адренергических рецепторов в отделах мозга гипертензивных крыс линии НИСАГ: их возможная роль в развитии артериальной гипертензии// Бюлл. Эксперим. Биол. и мед. 1995. Т. 7. С. 78-80.

37. Acri J.B., Brown K.J., Saah M.I., GrunbergN.E. Strain differences in acoustic startle responses and effects of nicotine in rats// Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. V.50. P.191-198.

38. Adams L. M., Geyer M.A. Effects of 6-hydroxydopamine lesions of locus coeruleus on startle in rats// Psychopharmacology. 1981. V. 73(4). P.394-398.

39. Amstislavskaya T.G., Popova N.K. Female-induced sexual arousal in male mice and rats: behavioral and testosterone response // Hormones and Behavior. 2004. V. 46(5). P. 544-550.

40. Anisman H., Zaharia M.D., Meaney M.J., Meraly Z. Do early-life events permanently alter behavioral and hormonal responses to stressors?// Int. J. Dev. Neurosci. 1998. V. 16. P.149-164.

41. Bai F., Clay M., Lindstrom T., SkolnickP. Intra- and interstrain differences in models of "behavioral despair"//Pharmacol. Biochem. Behav. 2001. V.70. P. 187-192.

42. Belzung C., Griebel G. Measuring normal and pathological anxiety-like behaviour in mice: a review// Behav. Brain. Res. 2001. V.125. PP. 141-149.

43. Bell R.W. Ultrasound in small rodents. Arousal-produced and arousal-produsing// Develop. Psychobiol. 1974. V.7(l). P.39-42.

44. Bolino F., Manna V., Di Cicco L., Di Michele V., Daneluzzo E., Rossi A., Casacchia M. Startle reflex habituation in functional psychoses: a controlled study// Neurosci Lett. 1992. V. 145(2). P.126-128.

45. Bourin M. Animal models of anxiety: are they suitable for predicting drug action in humans?// Pol. J. Pharmacol. 1997. V.49. P.79-84.

46. Borg E. Auditory thresholds in rats of different age and strain. A behavioral and electrophysiological study// Hear Res.1982. V. 8. P.101-105.

47. Borsini F., Meli A. Is the forced swimming test a suitable model for revealing antidepressant activity?// Psychopharmacology. 1988. V. 94(2). P.147-160.

48. Braff D.L., Grillon C., Geyer M.A. Gating and habituation of the startle reflex in schizophrenic patients// Arch Gen Psychiatry. 1992. V. 49(3). P.206-215.

49. Braastad O.B. Effect of prenatal stress on behavior of offspring of laboratory and farmed animals// Applied Anim. Behav. Sci. 1998. V.61. P.159-180.

50. Brunner H.C., Nelen M., BreakfîeldX.O., Ropers H.H.,van Ost B.A. Abnormalbehavior associated with a point mutation in the structural gene monoamine oxidase A // Science. 1993. V. 262. P.578-580.

51. Bueno A.A., Oyama L.M., Estadella D., Habitante C.A., Bernardes B.S., Ribeiro E.B., Oiler D.O., Nascimento CM. Lipid metabolism of monosodium glutamate obese rats after partial removal of adipose tissue// Physiol. Res. 2005. V. 54(1). P. 57-65.

52. Bullock A.E., Slobe B.S., Vasquez V., Collins A.C. Inbred mouse strains differ in the regulation of startle and prepulse inhibition of the startle response// Behav. Neurosci. 1997. V.lll. P.1353-1360.

53. Bunyan J., Murrell E.A., Shah P.P. The induction of obesity in rodents by means of monosodium glutamate// Br. J. Nutr. 1976. V. 35(1). PP.25-39.

54. Butler R.W., Braff D.L., Rausch J.L., Jenkins M.A., Sprock J., Geyer M.A. Physiological evidence of exaggerated startle response in a subgroup of Vietnam veterans with combat-related PTSD// Am. J. Psychiatry. 1990. V.147. P. 1308-1312.

55. Caeser M., Ostawald J., Pilz P.K.D. Startle responses measured in muscles innervated by facial and trigeminal nerves show common modulation// Behav. Neurosci. 1989. V.103. P. 1075-1081.

56. Cadenhead K.S., Geyer M.A., Braff D.L. Impaired startle prepulse inhibition and habituation in patients with schizotypal personality disorder// Am J Psychiatry. 1993. V. 150(12) .P.1862-1867.

57. Carasso B.S., Bakshi V.P., Geyer M.A. Disruption in prepulse inhibition after alpha-adrenoreceptor stimulation in rats// Neuropharmacology. 1998. V.37. P.401-404.

58. Carlson S., Willott J.F. The behavioral salience of tones as indicated by prepulse inhibition of the startle response: relationship to hearing loss and central neural plasticity in C57BL/6J mice// Hear. Res. 1996. V.99. P. 168175.

59. Cases O., Vitalic T. et al. Lack of barrels in the somatosensory cortex of monoamine oxidase A-deficient mice: role of a serotonin express during the critical period//Neuron. 1996. V.15. P.297-307.

60. Cases O., Grimsby J.,Chen K., Pournin S., Muller U., Aguet M., Babinet C., Shih J.C., De Mayer E. //Aggressive behavior and altered amounts of brain serotonin and norepinephrine in mice lacking MAO A // Science. 1995. V. 268. P.1763-1766.

61. Chabot C.C., Taylor D.H. Daily rhythmicity of the rat acoustic startle response// Physiol. Behav. 1992. V.25. P.885-889.

62. Chermat R, Thierry B, Mico JA, Steru L, Simon P. Adaptation of the tail suspension test to the rat// J. Pharmacol. 1986. V.17. P.348-50.

63. Cierpial M.A., Konarska M., McCarty R. Maturnal effects on the development of spontaneous hypertension// Health Psychol. 1989. V.7(2). P. 125-135.

64. Cohen H., Geva A. B., Matar M.A., Zohar J., Kaplan Z. Post-traumatic stress behavioral responses in inbred mouse strains: can genetic predisposition explain phenotypic vulnerability?// Jornal of Neuropharmacology 2007. 27. P.1-19.

65. Commissaris R.L., Tavakoli-Nezhad M., Barron A.J., Pitts D.K. Effects of chronic low-level oral lead exposure on prepulse inhibition of acoustic startle in rat// Neurotox. Teratol. 2000. V.22. P.55-60.

66. Crawley J. Behavioral phenotyping of transgenic and knockout mice// Neurobehavioral Genetics. Methods and Applications /Eds B.C. Jones, P. Mormede. L., N.Y.: CRS Press, 1999. P.105-119.

67. Crawley J.N. Exploratory behavior models of anxiety in mice// Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 1985. V.9. P.33-44.

68. Cryan J.F., Mombereau C., VassoutA. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity. A review for pharmacological and genetic studies in mice //Neurosci. Biobehav. Rews. 2005. V. 29. P. 571-625.

69. Davis M., Parisi T., Gendelman D.S., Tischler M., Kehne J.H. Habituation and sensitization of startle reflexes elicited electrically from the brainstem. Science. 1982. V.218. P.688-690.

70. Davis M., Sollberg A. Twenty-four-hour periodicity of the startle response in rats// Psychonom. Sci. 1971. V.25. P.37-39.

71. Dawson R.J., Triklebank M.D. Use the elevated plus-maze in the search for novel anxiolytic agents// TiPS. 1995. V.16. P.33-36.

72. De Boyer S.F., Koolhaas J.M. Selective antiaggressive effects of alnespirone in resident-intruder test are mediated via 5-hydroxytryptamine 1A receptors:

73. A comperative pharmacological study with 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralin, ipsapirone, buspirone, eltoprazine and WAY-100635// J. Pharmacol. Exp. Ther.1999. V.288. P.l 125-1133.

74. Decker M.W., Curzon P., Brioni J.D. Influence of separate and combined septal and amygdala lesions on memory, acoustic startle, anxiety and locomotor activity in rats// Neurobiol. Learn. Mem. 1995. V.64. P.156-168.

75. Denenberg V.H. Open-field behavior in the rat: What does it means?// Annals N.Y. Acad. Sci. 1969. V. 159 P.853-859.

76. Dichter G.S., Tomarken A. J., Baucom B.R. Startle modulation before, during and after exposure to emotional stimuli// Intern. Journ. Psychopharmacology. 2002. V.43. P. 191-196.

77. Dirks A., Groenink L., Schiphlt M.I., van Der G.J., Hijzen T.H., Geyer M.A., et al. Redused startle reactivity and plasticity in trangenic mice overexpressing corticotrophin-releasing hormone// Biol. Psychiatry. 2002.V., 51. P. 583-590.

78. Dixon A.K. Ethological strategies for defence in animals and humans: their role in some psychiatric disorders. // Br J Med Psychol. 1998. V. 71. P. 417445.

79. Domeney A., Feldon J. The disruption of prepulse inhibition by social isolation in the Wistar rat: how robust is the effect?// Pharmacol. Biochem. Behav. 1998. V.59. P.883-890.

80. Dolnicoff M. S., Kater C. E., Egami M., de Andrade I. S. Marmo M. R. Neonatal treatment with monosodium glutamate increases plasma corticosterone in the rat. Neuroendocrinol. 1988. T.48 (6). P. 645 649.

81. Dulawa S.C., Geyer M.A. Effects of strain and serotonergic agents on prepulse inhibition and habituation in mice// Neuropharmacology. 2000. V.39. P.2170-2179.

82. Dulawa S.C., Gross C., Stark K.L., Hen R., Geyer M.A. Knockout mice reveal opposite roles for serotonin 1A and IB receptors in prepulse inhibition// Neuropsychopharmacology. 2000. V.22. P.650-659.

83. Dulioust E, Toyama K, Busnel MC, Moutier R, Carlier M, Marchaland C, Ducot B, Roubertoux P, Auroux M. Long-term effects of embryo freezing in mice// Proc Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V.92(2). P. 589-93

84. Ellwanger J., Geyer M.A., Braff D.L. The relationship of age to prepulse inhibition and habituation of the acoustic startle response // Biol Psychol. 2003. V.62(3). P.175-95.

85. Erway L.C., Willott J.F., Archer J.R., Harrison D. Genetics of age-related hearing loss in mice I. Inbred and F1 hybrid strains// Hear. Res. 1993. V.65. P.125-132.

86. Falls W.A., Carlson S., Turner J.G., Willott J.F. Fear-potentiated startle in two strains of inbred mice// Behav. Neurosci. 1997. V.l 11. P.855-861.

87. Faraday M.M., O'Donoghue V.A., Grunberg N.E. Effect of nicotine and stress on startle amplitude and sensory gating depend on rat strain and sex// Pharmacol. Biochem. Behav. 1999. V.62. P.273-284.

88. Farid M., Martinez Z.A., Geyer M.A., Swerdlow N.R. Regulation of sensorimotor gating of the startle reflex by serotonin 2A receptors: ontogeny and strain differences//Neuropsychopharmacology. 2000. V.23. P.623-632.

89. Ferguson J.N., Young L.J., Hearn E. F.,Matzuk M. M., Insel T.R., Winslow J.T. Social amnesia in mice lacking the oxytocin gene// Nature. Genetics.2000. V.25.P.284-287.

90. Garrick T., Morrow N., Shalev A.Y., Eth S. Stress-induced enhancement of auditory startle: an animal model of posttraumatic stress disorder// Psychiatry.2001. V.64. P.346-354.

91. Geyer M.A., Braff D.L. Startle habituation and sensorimotor gating in schizophrenia and related animal models// Schizophr Bull. 1987. V. 13(4). P.643-68.

92. Geyer M.A., Braff D.L. Habituation of the Blink reflex in normals and schizophrenic patients//Psychophysiology. 1982. V. 19.(l).P.l-6.

93. Geyer M.A., Swerdlow N.R., Mansbach R.S., Braff D.L. Startle response models of sensorimotor gating and habituation deficits in schizophrenia// Brain. Res. Bull. 1990. V.25. P.485-498.

94. Gironell A., Rodrigues-Fornells A., Kulisevsky J., Pascual B., Riba J., Barbanoj M., Berthier M. Abnormalities of the acoustic startle reflex and reaction time in Gilles de la Tourette syndrome// Clinical Neuropsychology. 2000. V.l 11. P.1366-1371.

95. Glowa J.R., Geyer M.A., Gold P.M., Sternberg E.M. Differential startle amplitude and corticosterone response in rats// Neuroendocrinology. 1992. V.52. P.719-723.

96. Glowa J.R., Hansen C.T. Differences in response to an acoustic startle stimulus among forty-six rat strains// Behav. Genetics. 1994. V.24. P.79-84.

97. Gobatto C.A., Mello M.A., Souza C.T., Ribeiro I.A. The monosodium glutamate (MSG) obese rat as a model for the study of exercise in obesity// Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 2002. V. 111(1-4). P.89-101.

98. Grailhe R., Hen R. Knockots: Constitutive Inducible or tissue specific: The example of 5-HT receptors//Neurobehavioral Genetics. Methods and

99. Applications /Eds B.C. Jones, P. Mormede. L., N.Y.:CRS Press, 1999. P.93-104.

100. Grillon C., Morgan C.A., Davis M., Southwick S.M. Effect of darkness on acoustic startle in Vietnam veterans with PTSD// Am. J. Psychiatry. 1998. V. 155. P. 812-817.

101. Handley S.L. 5-Hydroxytryptamine pathways in anxiety and its treatment// Pharmac. Ther. 1995. V.66. P.103-148.

102. Hard E., Carlsson S.G., Jern S., et al. Behavioral reactivity in spontaneously hypertensive rats// Physiol. And Behav. 1985. V.35. P.487-492.

103. Hascoet M., Bourin M., Dhonnchadha B.N. The mouse light-dark paradigm: a review// Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 2001. V.25. P.141-166.

104. Heim C., Nemeroff C.B. Neurobiology of early life stress: clinical studies // Semin. Clin. Neuropsychiatry. 2002. V. 7. № 2. P. 147-59.

105. Hijzen T.H., Slangen J.L. Effects of midazolam, DMCM and lindane on potentiated startle in rat// Psychopharmacology. 1987. V.99. P.362-365.

106. Johansson C., Jackson D.M., Zhang J., Svensson L. Prepulse inhibition of acoustic startle, a measure of sensotimotor gating: effects of antipsychotics and other agents in rats// Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. V.52. P.649-654.

107. Jones A.E., McBride W.J., Murphy J.M., Lumeng L., Li T.-K., Shekhar A., McKinzie D.L. Effects of ethanol on startle responding in alcohol-preferringand -non-preferring rats// Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. V.67. P.313-318.

108. Jacobs B.L., Fornal C.A. Serotonin and behavior. A general hypothesis// In: Psychopharmacology: The fourth generation of progress (Bloom FE., Kupfer DJ., eds) //N.Y.: Raven Press. 1995. P.461-469.

109. Jordan W.P. Mesencephalic reticular formation lesions made after habituation training abolish long-term habituation of the acoustic startle response in rats// Behav. Neurosci. 1989. V.103. P.805-815.

110. Koch M. The neurobiology of startle// Prog. Neurobiol. 1999. V.59. P. 107128.

111. Koch M. Sensorimotor gating changes across the estrous cycle in female rats// Physiol. Behav. 1998. V.64. P.625-628.

112. Koch M., Ebert U. Enhancement of the acoustic startle response by stimulation of an excitatory pathway from the central amygdala/basal nucleus of Meynert to the pontine reticular formation// Exp. Brain. Res. 1993. V.93. P.231-241.

113. Koch M., Kungel M., Herbert H. Cholinergic neurons in the pedunculopontine tegmental nucleus are involved in the mediation of prepulse inhibition of the acoustic startle in rats// Exp. Brain. Res. 1993. V.97. P.59-65.

114. Kofler M, Muller J, Reggiani L, Valls-Sole J. Influence of age on auditory startle responses in humans// Neurosci Lett. 2001. V. 307(2). P.65-68.

115. Kolosova N.G., Aidagulova S.V., Nepomnyashchikh G.I., Shabalina I.G., Shalbueva NJ. Dinamics of structural and functional changes in hepatocyte mitochondria of senescence-accelerated OXYS rats// Bull. Exp. Biol.Med. 2001. V.132. P. 235-239.

116. KolosovaN.G., Kutorgin G. D., Sajina A.F. Bone mineralization in senescence-accelerated OXYS rats// Bull. Exp. Biol. Med. 2002. V.133. P. 203-206.

117. Kolosova N.G., Lebedev P.A., Aidagulova S. V., Morozkova T.S. OXYS rats as a model of senile cataract// Bull.Exp.Biol.Med. 2003. V.136. P. 415-419

118. Kulikov A. V., Kozlachkova E., Kudryavtseva N.N., Popova N.K. Correlation between tryptophan hydroxylase activity in the brain and predisposition to pinch-induced catalepsy in mice // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. V.50. P.431-435.

119. Kulikov A.V., Osipova D.V., Naumenko V.S., Popova N.K. Association between Tph2 gene polymorphism, brain tryptophan hydroxylase activity and aggressiveness in mouse strains//Genes Brain Behav. 2005 V.4(8).P.482-485.

120. Kulikov A. V., Popova N.K. Association between intermale aggression and genetically defined tryptophan hydroxylase activity in the mouse brain // Aggressive Behav. 1996. V.22. P. 111-117.

121. Kulikov A. V., Tikhonova M.A., Kulikov V.A. Automated measurement of spatial preference in the open field test with transmitted lighting// J. Neurosci. Methods. 2008. V. 170(2). P. 345-351.

122. Kulkarni S.K., Dhir A. Effect of various classes of antidepressants in behavioral paradigm of despair// Progress in Neuro-Psychopharmacol. Behav. Psychiatry. 2007. V.31. P. 1248-1254.

123. Landis C., Hunt W.A. The startle pattern.// Farrar and Rinehart, New York. 1939.

124. Lee Y., Lopez D.E., Meloni E.G., Davis M. A primary acoustic startle pathway: obligatory role of cochlear root neurons and the nucleus reticularis pontis caudalis// J. Neurosci. 1996. V.16. P.3775-3789.

125. Leaton R.N. Short-term and long-term habituation of acoustic startle response in chronic decerebrate rats// Behav.Neurosci. 1985. V.99. P.901-912

126. Leaton R.N. Long-term retention of the habituation of lick suppression and startle response prodused by single auditory stimulus// J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Process. 1976. V.2. P. 248-259.

127. Leaton R.N., Supple W.F. Medial cerebellum and long-term habituation of acoustic startle in rats// Behav. Neurosci. 1990. V.105. P. 804-816.

128. Lehmann J., Pryce C.R., Feldon J. Lack of effect of an early stressful life event on sensorimotor gating in adult rats// Schiz. Res. 2000. V.41. PP.365371.

129. Leumann L., Sterchi D., Vollenweider F., Ludewig K., Fruh H. A neural network approach to the acoustic startle reflex and prepulse inhibition// Brain. Res. Bull. 2001. V.56. P.101-110.

130. Leitner D.S., Power A.S., Hoffman H.S. The neural substrate of the startle response// Physiol, and Behav. 1980. Y.25. P.291-297.

131. Li S., Wang C., Koike K., Nikaido T., WangM.W. Antidepressant-like effects of piperine and its derivative, antiepilepsine// J. Asian Nat. Prod. Res. 2007. V.98. № 5. P. 435-444.

132. Licht G., Meredith M. Convergence of main and accessory olfactory pathway onto single neurons in the hamster amygdala// Brain. Res. 1987. V.69. P.7-14.

133. Lister R.G. The use of a plus-maze to measure anxiety in the mouse// Psychopharmacology. 1987. V.92. P. 180-185.

134. Liu X., Gershenfeld H.K. An exploratory factor analysis of the Tail Suspension test in 12 inbred strains of mice and an F2 intercross// Brain Res. Bull. 2003. V.60. P.223-231.

135. Liu X., Peprah D., Gershenfeld H.K. Tail suspension induced hyperthermia: a new measure of stress reactivity // J. Psychiatric Res. 2003.V.37. P.249-259.

136. Lipiano L., de Sperati C., Montaralo P.G. Long-term habituation of the acoustic startle response: role of the cerebellar vermis// Neuroscience. 1990. V.35. P.79-84.

137. Lucas J.J., Hen R. New players in the 5-HT receptor field: genes and knockouts//Trends in Pharmacol. Sci. 1995. V.16. PP.246-252.

138. Lucki /. The spectrum of behaviors influenced by serotonin // Biol. Psychiatry, 1998. V.44. P. 151-162.

139. Millstein R.A., Holmes A. Effect of repeated maternal separation on anxiety-and depression-related phenotypes in different mouse strains// Neurosci Biobehav. Rev. 2007. V.31(l). P. 3-17.

140. Mansbach R.S., Geyer M.A. Parametric determinants in prestimulus modification of acoustic startle: interaction with ketamine// Psychopharmacology. 1991. V.105. P.162-168.

141. Markova E.V., Obukhova N.G., Kolosova N.G. Parameters of cell immune response in Wistar and OXYS rats and their behavior in the open field test// Bull.Exp. Biol.Med. 2003. V.136. P. 588-590.

142. Marks M.J., Stitzel J.A., Collins A.C. Genetic influences on nicotine responses//Pharmacol. Biochem. Behav. 1989. V.33. P.697-689.

143. Marshall R.D., Garakani A. Psychobiology of the acute stress response and its relationship to the psychobiology of post-traumatic stress disorder // Psychiatr. Clin. North. Am. 2002. V.25. P.385-395.

144. Maslova L.N., Bulygina V. V., Popova N.K. Immediate and long-lasting effects of chronic stress in the prepubertal age on the startle reflex// Physiol. Behav. 2002. V.75. P.217-225.

145. Maslova L.N., Markel A.L., Naumenko E. V. Treatment with L-DOPA in early life restored pituitary-adrenocortical response to emotional stress in adult ats with inherited arterial hypertension// Brain Res. 1991. V.546. P. 55-60.

146. Matthews K., Robbins T.W. Early experience as a determinant of adult behavioural responses to reward: the effects of repeated maternal separation in the rat // Neurosci. Biobehav. Rev. 2003. V. 27. № 1-2. P. 45-55.

147. Melia K.R., Davis M. Effects of septal lesions on fear-potentiated startle, and on tha anxiolytic effects of buspirone and diazepam// Physiol. Behav. 1991. V.49. P.603-611.

148. McCarty R. Development of the hypertensive phenotype: the role of the maternal environment// In.: Handbook of hypertension. Eds R. McCarty, D. Blizard, R. Chevalier. Amsterdam. Elsvier. 1999. V.19.P. 413-428.

149. McCarty R., Cierpial M.A., Murphy C.A., Lee J.H., Fields-Okotcha C. Maturnal involvement in the development of cardiovascular phenotype// Experimentia. 1992. V. 48. P.315-322.

150. McCaughran Jr. J., Mahjubi E., Decena E., Hitzemann R. Genetic, haloperidol-induced catalepsy and haloperidol-induced changes in acoustic startle and prepulse inhibition// Psychopharmacology. 1997. V.134. P. 131139.

151. McGuireB., Novak M. The effect of cross-fostering on the development of social preferences in meadow voles (Microtus pennsylvanicus)// Behav. Neural. Biol. 1987. V. 47. P. 167-172.

152. Mcllwain K.L., Merriweather M.Y., Yuva-Paylor L.A., Paylor R. The use of behavioural test batteries: effects of training history// Physiol. Behav. 2001. V.73. P.705-717.

153. McKinzie D.L., Sajdyk T.J., McBride W.J., Murphy J.M., LumengL., Li T.-K., Shekhar A. Acoustic startle and fear-potentiated startle in alcohol-preferring (P) and -nonpreferring (NP) lines of rats// Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. V.65. P.691-696.

154. Montgomeiy K. C. The relation between fear indused by novelty stimulation and exploratory behaviour// J. Comp. Physiol. Psychol. 1955. V.48. P.254-260.

155. Moyer K.E. Kinds of aggression and their physiological basis// Commun. Behav. Biol. (Part A). 1968. V.2. P.65-87.

156. Mozes S., Sefcikov Z., Lenhardt L., Racek L. Effect of adrenalectomy on the activity of small intestine enzymes in monosodium glutamate obese rats// Physiol. Res. 2004. V. 53(4). P.415-22.

157. Nanry K.P., Tilson H.A. The role of 5-HT1A receptors in the modulation of the acoustic startle reflex in rats// Psychopharmacology. 1989. V.97. P.507-513.

158. Nelson R.J., Young K.A. Behavior mice with targeted disruption of single genes//Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 1998. V.22(3). P.453-462.

159. Newport D.J., Nemeroff C.B. Neurobiology of posttraumatic stress disorder// Curr. Opin. Neurobiol. 2000. V.10. P.211-218.

160. Olivier B., Mos J., van Oorshot R. Hen R. Serotonin receptors and animal model of aggressive behavior// Pharmacopsychiatry. 1995. V.28. P.80-90.

161. Ouagazzal AM, Reiss D, Romand R. Effects of age-related hearing loss on startle reflex and prepulse inhibition in mice on pure and mixed C57BL and 129 genetic background// Behav Brain Res. 2006. V.172(2). P.307-315.

162. Pauly J.R., Ullman E.A., Collins A.C. Strain differences in adrenalectomy-induced alterations in nicotine sensitivity in the mouse// Pharmacol. Biochem. Behav. 1990. V.35. P.171-179.

163. Paylor R., Crawley J.N. Inbred strain differences in prepulse inhibition of the mouse startle response// Psychopharmacology. 1997. V.132. P. 169-180.

164. Pellet J. Neural organization in the brainstem circuit mediating the primary acoustic head startle: an electrophysiological study in the rat// Physiol. Behav. 1990. V.48. P.727-739.

165. Pilz P.K., Carl T.D., Plappert C.F. Habituation of the acoustic and the tactile startle responses in mice: two independent sensory processes// Behav. Neurosci. 2004. V. 118. P. 975-983.

166. Pilz PKD, Schnitzler H-U. Habituation and sensitization of the acoustic startle response in rat: Amplitude, threshold and latency measures// Neurobiol. Learn. Mem. 1996. V. 66. P. 67-79.

167. Pfeiffer W. The fright reaction of fish// Biol. Rev. 1962. V.37. PP.495-511.

168. Plappert C.F., Pilz P.K. Long-term habituation of the startle response in mice evoked by acoustic and tactile stimuli// Behav. Brain. Res. 2005. V.162. P.307-310.

169. Plappert C.F., Pilz P.KD. Difference in anxiety and sensitization of the acoustic startle response between two inbred mouse strains BALB/cAN and DBA/2N// Genes. Brain. Behav. 2002. V.l. P. 178-186.

170. Plappert C.F., Pilz P.K. The acoustic startle response as an effective model for elucidating the effect of genes on the neural mechanism of behavior in mice//Behav. Brain. Res. 2001. V.125. P.183-188.

171. Plappert C.F., Pilz P.KD., Schnitzler H.-U. Interaction between acoustic and electric sensitization of the acoustic startle response in rats// Behav. Brain Res. 1999. V. 103. P. 195-201.

172. Plappert C.F., Pilz P.K.D., Schnitzler H.-U. Acoustic startle response and habituation in freezing and nonfreezing rats// Behav. Neurosci. 1993. V.107. P.981-987.

173. Pletnikov M.V., Storozheva Z.I., Sherstnev V.V. Relationship between memory and fear: developmental and pharmacological studies// Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. V.54. P.93-98.

174. Pletnikov M. V., Storozheva Z.I., Sherstnev V. V. Developmental analysis of habituation of the acoustic tartle response in the prewealing and adult rats// Behav. Progresses. 1995. V. 34. P. 269-278.

175. Plyusnina I.F., Oskina I. Behavior and adrenocortical responses to open field test in rats selected for reduced aggressivness towards humans// Physiol. And Behav. 1997. V.61. P. 381-385.

176. Popova N.K., Avgustinovich D.F., Kolpakov V.G., Plyusnina I.V. Specific 8-OH-DPAT binding in brain regions of rats genetically predisposed to various defense behavior strategies// Pharmacol. Biochem. Behav. 1998. V.59. P.793-797.

177. Popova N.K., Barykina N.N., Plyusnina T.A., Alekhina T.A., Kolpakov V.G. Expression of the startle reaction in rats genetically predisposed towards different types of defensive behavior//Neurosci. Behav. Physiol. 2000a. V.30. P.321-325.

178. Popova N.K., Maslova L.N., Morosova E.A., Bulygina V.V., Seif I. MAO A knockout attenuates adrenocortical response to various kinds of stress// Psychoneuroendocrinology. 2006. V.31(2). P. 179-86.

179. Popova N.K., Kulikov A.V. Genetic analysis of "spontaneous" intermale aggression in mice // Aggressive Behav. 1986. V. 12. P. 425-431.

180. Popova N.K., Koryakina L.A. Some genetical aspects on pituitary-adrenal response to stress in mice// Endocrinol. Exp. 1981. V. 15. P.45-54.

181. Porsolt R., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatment. // Nature. 1977. V.266. P.730-732.

182. Ralls K. Auditory sensitivity in mice: Peromyscus and Mus musculus// Anim. Behav. 1967. V.15. P.123-128.

183. Ralph R.J., Paulus M.P., Geyer M.A. Strain-specific effects of amphetamine on prepulse inhibition and patterns of locomotor behavior in mice// Pharmacol. Exp. Ther. 2001. V.298. P. 148-155.

184. Renard C.E., Dailly E., David D., Hascoet M., Bourin M. Monoamine metabolism changes following the mouse forced swimming test but not the tail suspension test // Fundamental and Clinical Pharmacol. 2003. V.17. P. 449-455.

185. Richardson R. Shock sensitization of startle: learned or unlearned fear?// Behav. Brain. Res. 2000. V.110. P. 109-117.

186. Rodgers R.J., Cole J.C. Influence of social isolation, gender, strain and prior novelty on plus-maze behaviour in mice// Physiol. Behav. 1993. V.54. P.729-736.

187. Rosen J.B., Davis M. Enhancement of acoustic startle by electrical stimulation of the amygdala// Behav. Neurosci. 1988. V.102. P. 195-202.

188. Saudou F., Hen R. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes: Molecular and functional diversity // Adv. In Pharmacol. 1994. V.30, P.327-380.

189. Shalev A.Y., Peri T., Brandes D., Freedman S., Orr S.P., Pitman R.K. Auditory startle response in trauma survivors with posttraumatic stress disorder: a prospective study// Am. J. Psychiatry. 2000. V.157. P.255-261.

190. Sheets L.P., Dean K.F., Reiter L. W. Ontogeny of the acoustic startle response and sensitization to the background noise in the rat// Behav. Neurosci.1988. V.102. P.441-448.

191. Shnerson A., Willott J.F. Ontogeny of the acoustic startle response in C57BL/6J mouse pups// Journ. Comp. Physiol. Psychol. 1980. V.94. P.36-40.

192. Solov'eva N.A., Morozkova T.S., Salganik R.I. Development of a rat subline with symptoms of hereditary galactosemia and study of its biochemical characteristics//Genetika. 1975. V. 11. P. 63-71.

193. Spear N.E., Campbell B.A. Ontogeny of Learning and Memory// Lawrence Erlbaum Associates Publishers Hillsdale. 1979.P.321

194. Stevens K.E., Bullock A.E., Collins A.C. Chronic corticosterone treatment alters sensory gating in C3H mice// Pharmacol. Biochem. Behav. 2001. V.69. P.359-366.

195. Steru L., Chermat R., Thierry B., Simon P. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice// Psychopharmacology. 2004.V.85(3). P. 367-370.

196. Svensson L., Harthon C., Linder B. Evidence for a dissociation between cardiovascular and behavioral reactivity in the spontaneously hypertensive rats//Physiol. And Behav. 1991. V.49. P. 661-665.

197. Suomi S.J. Early determinants of behaviour: evidence from primate studies// Br. Med. Bull. 1997. V.53(l). P. 170-84.

198. Swann J.M. Gonadal steroids regulate behavioral responses to pheromones by actions on a subdivision of the medial preoptic nucleus// Brain Res. 1997. V.750. P. 189-194.

199. Swerdlow N.R., Braff D.L., Taaid N., Geyer M.A. Assessing the validity of an animal model of deficient sensorimotor gating in schizophrenic patients// Arch. Gen. Psychiatry. 1994. V.51. P.139-154.

200. Trullas R., Skolnick P. Differences in fear motivated behaviors among inbred mouse strains.// Psychopharmacology. 1993. V.l 11. P.323-331.

201. Trullas R., Jackson B., Skolnick P. Genetic differences in a tail suspension test for evaluating antidepressant activity// Psychopharmacology. 1989. V. 99. P. 287-288.

202. Unvas-Moberg K., Bjdrkstrand E., Salmi P., Johansson C., Astrand M., Ahlenius S. Endocrine and behavioral traits in low-avoidance Sprague-Dawley rats// Reg. Pept. 1999. V.80. P.75-82.

203. Vaugeois J.M., Passera G., Zuccaro F., Costentin J. Individual differences in response to imipramine in the mouse tail suspension test// Psychopharmacology. 1997. V. 134. P. 387-391.

204. Van den Buuse M., Eikelis N. Estrogen increases prepulse inhibition of acoustic startle in rats// Eur. J. Pharmacol. 2001. V.425. P.33-41.

205. Varty G.B., Walters N. Cohen-Williams M., Carey G.J. Comparison of apomorphine, amphetamine and dizocilpine disruptions of prepulse inhibition in inbred and outbred mice strains// Eur. J. Pharmacol. 2001. V.424. P.27-36.

206. Varty G.B., Hauger R.L., Geyer M.A. Aging effects on the startle response and startle plasticity in Fischer F344 rats// Neurobiol Aging. 1998. V.l9(3). P.243-51.

207. Walker D.L., Davis M. Anxiogenic effects of high illumination levels assessed with the acoustic startle response in rats// Biol. Psychiatry. 1997. V.42. P.461-471.

208. Wan F.J., Swerdlow N.R. Intra-accumbens infusion of quinpirole impairs sensorimotor gating of acoustic startle in rats// Psychopharmacology. 1993. V.113. P.103-109.

209. Willott J.F., Carlson S. Modification of the acoustic startle response in hearing-impaired C57BL/6 mice: prepulse augmentation and prolongation of prepulse inhibition// Behav. Neurosci. 1995. V.109. P.396-403.

210. Willott J.F., Carlson S., Chen H. Prepulse inhibition of the startle response in mice: relationship to hearing loss and auditory system plasticity// Behav. Neurosci. 1994. V.108. P.703-713.

211. Winslow J.T., Hearn E.F., Ferguson J., Young L.J., Matzuk M.M., Insel T.R. Infant vocalization, adult aggression, and fear behavior of an oxytocin null mutant mice// Horm. Behav. 2000. V.37. P.145-155.

212. Wu J.N., Berecek K. H. Prevention of genetic hypertension by early treatment of spontaneously hypertensive rats with the angeotensin converting enzyme inhibitor converting enzyme inhibitor captopril// Hypertension. 1993. V.22(2).P. 139-146.

Информация о работе

Тибейкина, Марина Анатольевна
кандидата биологических наук
Новосибирск, 2008
ВАК 03.00.13

Диссертация

Генетико-физиологические особенности акустической реакции вздрагивания: взаимосвязь с другими формами поведения - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы