Ассоциация между наследственной предрасположенностью к каталепсии у мышей и другими формами защитного поведения

Кондаурова, Елена Михайловна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Ассоциация между наследственной предрасположенностью к каталепсии у мышей и другими формами защитного поведения
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Ассоциация между наследственной предрасположенностью к каталепсии у мышей и другими формами защитного поведения"

На правах рукописи

. / КОНДАУРОВА

ЕЛЕНА МИХАИЛОВНА

АССОЦИАЦИЯ МЕЖДУ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К КАТАЛЕПСИИ У МЫШЕЙ И ДРУГИМИ ФОРМАМИ ЗАЩИТНОГО ПОВЕДЕНИЯ

03 00 15 ГЕНЕТИКА

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

^ил г4453

Новосибирск 2007

003174453

Работа выполнена в лаборатории нейрогеномики поведения, Институт цитологии и генетики СО РАН, г Новосибирск

Научный руководитель доктор медицинских наук,

Попова Нина Константиновна, Институт цитологии и генетики СО РАН, г Новосибирск

Официальные оппоненты доктор биологических наук,

Бородин Павел Михайлович, Институт цитологии и генетики СО РАН, г Новосибирск

доктор биологических наук, Дубровина Нина Ивановна, ГУ НИИ физиологии СО РАМН, г Новосибирск

Ведущее учреждение Московский Государственный Университет

им М В Ломоносова, г Москва

Защита диссертации состоится 2007г на утреннем заседании

диссертационного совета по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук (Д ~ 003 011 01) в Институте цитологии и генетики СО РАН в конференц-зале института по адресу 630090, г Новосибирск, проспект Лаврентьева, 10, тел (383)-333-12-78, e-mail dissov@,bionet nsc ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института цитологии и генетики СО РАН

■ С^^с/рфЛх

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

АД Груздев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Выявление молекулярных и физиологических механизмов трансдукции, закодированной в ДНК информации в сложный поведенческий признак, является главной задачей нейрогеномики поведения, в которой соприкасаются важнейшие проблемы других фундаментальных биологических наук - физиологии, этологии, молекулярной биологии, генетики и эволюционного учения

Одним из основных подходов к анализу наследования поведения является селекция животных на определенный вид поведения из аутбредной популяции (Трут, 1978, Корочкин, Михайлов, 2000) Этот метод широко используется для изучения молекулярных и физиологических механизмов регуляции поведения Проблеме селекционной роли поведения посвящены исследования механизмов эволюционно-генетических преобразований домашних животных (Беляев, 1972) Дарвин, оказавший подлинно революционизирующее влияние на биологию, отметил в «Происхождении видов» важное эволюционное значение соотносительной (коррелятивной) изменчивости возникающей при селекции по поведению В последарвиновский период большим количеством экспериментально-генетических исследований было показано, что отбор по какому-либо одному признаку приводит к появлению других, порою совершенно неожиданных, коррелятивных признаков и функций, причем особенно многочисленных и разнообразных при селекции по поведению (Беляев, 1962)

Возникающие при селекции по поведению коррелятивные признаки в дальнейшем нередко становятся основным объектом изучения и могут представлять интерес в области моделирования различных психопатологий (Overstreet, 1993) В тоже время механизмы возникновения коррелятивных признаков остаются до сих пор не ясными и преде гавляют большой интерес для нейрогенетических исследований

К настоящему моменту в рамках программ «геном человека», «геном мыши» и «геном крысы» секвенировали и провели сравнительный анализ геномов мыши, крысы и человека Была показана высокая степень их гомологии между собой Это дает большую возможность использовать сравнительные молекулярно-генетические подходы для изучения генетической структуры поведения животных и человека, а также повышает ценность различных лабораторных линий грызунов в качестве моделей человеческих заболеваний (Waterston et al, 2002, Gibbs et al, 2004), которые становятся ключевым экспериментальным инструментом для биомедицинских исследований (Paigen, 1995, Rossant, McKerlie, 2001, Waterston et al, 2002)

Так, селекция крыс на предрасположенность к пассивно-оборонительному типу реагирования (предрасположенная к каталепсии линия крыс ГК - Генетические Каталептики) привела к появлению ряда черт поведения и физиологических признаков, сходных с наблюдаемыми при депрессивных расстройствах (Барыкина и др, 1983, Колпаков и др, 2004) У этих животных наблюдаются изменения в серотониновой системе мозга (Popova, Kuhkov, 1995, Kolpakov et al, 1996, 2001), обнаружено уменьшение содержания нейромедиатора серотонина и его метаболита

5-гидроксииндоуксусной кислоты (5-ГИУК) во фронтальной коре, найдены изменения и на уровне рецепторного аппарата Так, показано, что у крыс ГК снижена плотность 5-НТ1А серотониновых рецепторов в некоторых отделах мозга (Попова и др, 1996) То, что серотониновые рецепторы вовлечены в механизмы каталепсии, подтверждают также данные о способности агонистов 5-НТ1А рецепторов 8-ОН-ОРАТ и флезиноксана предотвращать экспрессию реакции замирания у крыс ГК (КиИкоу е1 а1,1994)

Перспективной моделью нейрогенетических исследований регуляции каталепсии и ее взаимосвязи с другими защитными формами поведения являются селекционированные мыши на предрасположенность к каталепсии Наличие высокой гомологии геномов крысы и мыши позволяет предположить, что у животных в регуляции реакции замирания и возникновении коррелятивных признаков будут лежать схожие механизмы

Целью данной работы было изучение генетической структуры каталепсии у мышей, селекционированных на предрасположенность к реакции замирания, влияния селекции на проявление коррелятивных признаков и исследование возможных генетических и физиологических механизмов, лежащих в основе их проявления Для выполнения цели исследования были поставлены следующие задачи

1) Изучить влияние селекции мышей на высокую предрасположенность к каталепсии на изменения параметров этого признака.

2) Исследовать особенности генотипов селекционированных животных, составить карту распределения фрагментов хромосом родительских линий АКБ. и СВА на 19 аутосомах селекционированных мышей при помощи набора полиморфных микросателлитных маркеров и выявить хромосомную локализацию минорных генов, участвующих в регуляции предрасположенности к каталепсии

3) Исследовать влияние селекции на другие защитные формы поведения агрессию, депрессивноподобное поведение, реакцию страха на внезапный акустический сигнал и тревожность

4) Сравнить функциональную активность 5-НТ1Д рецептора нейромедиатора серотонина у селекционируемых мышей и родительских линий

Научная новизна

■ Впервые показано, что селекция мышей на каталепсию привела к проявлению коррелятивных поведенческих признаков депрессивноподобному поведению, снижению агрессии и повышению рефлекторной реакции вздрагивания на акустический сигнал

■ Селекция на каталепсию зафиксировала у селекционируемых мышей локус ДНК, полученный от каталептической линии СВА и тесно связанного с геном 5-НТ)а рецептора Впервые экспериментально показано вовлечение 5-НТ1А рецептора в селекцию на поведение

" Линия селекционируемых мышей была прокартирована с помощью 50 полиморфных микросателлитных маркеров, и составлена карта их наследования от родительских линий СВА и АКЯ Научно-практическая ценность.

Обнаружено, что селекция мышей на предрасположенность к каталепсии приводит к проявлению ряда коррелятивных признаков, таких как снижение агрессивного поведения, повышение акустической реакции вздрагивания и депрессивноподобное поведение Изучение коррелятивных признаков способствует

более глубокому пониманию генетических и физиологических механизмов, лежащих в основе регуляции каталепсии, и связи между ней, агрессией, реакцией страха и депрессивноподобным поведением Результаты, полученные при исследовании поведения селекционируемых мышей, свидетельствуют о соответствии животных одному из основных критериев, предъявляемых к моделям депрессии - сходство проявлений (face validity) Показано, что селекция мышей на предрасположенность к каталепсии приводит к закреплению микросателлитного маркера D13Mit76, полученного от каталептической родительской линии СВА и сцепленного с геном 5-НТ1А рецептора нейромедиатора серотонина В то же время селекционируемые мыши наследуют повышенную функциональную активность этого рецептора, что привлекает внимание к более детальному изучению функции 5-HTia рецепторов и их роли в регуляции каталепсии и проявлении коррелятивных признаков Полученные мыши со стабильно высокой долей каталептиков были прокартированы с помощью 50 полиморфных микросателлитных маркеров и составлена карта генома мышей, что может быть использовано для выявления локусов, контролирующих «депрессивные» черты, реакцию страха и агрессивность у мышей

Положения, выносимые на защиту

1 Селекция на высокую предрасположенность к каталепсии привела появлению депрессивноподобного поведения, снижения агрессивного поведения, повышению амплитуды акустического рефлекса вздрагивания Повышенную амплитуду рефлекса вздрагивания и депрессивноподобное поведение можно рассматривать как закономерный коррелятивный ответ при селекции на каталепсию у грызунов, поскольку у крыс ПС, селекционированных на этот же признак, также наблюдается повышенная амплитуда рефлекса вздрагивания и депрессивноподобное поведение (Popova et al, 2000, Колпаков и др, 2004) Возможно, что в основе рефляции каталепсии, депрессивноподобного поведения и амплитуды рефлекса вздрагивания лежат сходные механизмы

2 Селекция на каталепсию закрепила у селекционируемых мышей аллель микросателлитного маркера D13Mit76, полученного от родительской линии СВА и тесно сцепленного с геном 5-HTiA рецепторов, и высокую функциональную активность этого рецептора, что хорошо согласуется с проявлением коррелятивных признаков, так как известно, что 5-HTia рецептор вовлечен в регуляцию агрессивного поведения, акустического рефлекса вздрагивания и депрессивноподобного поведения у грызунов (Nanry, Tilson, 1989, Overstreet, 1993, Olivier et al, 1995) Это дает основание считать ген, кодирующий 5-HTja рецептор, наиболее вероятным молекулярным звеном между каталепсией, агрессией, депрессивноподобным поведением и рефлексом вздрагивания

3 Составлена карта распределения фрагментов хромосом родительских линий СВА и AKR в геноме селекционируемых мышей Карта генома мышей может явиться основой для выявления локусов, контролирующих депрессивноподобные черты, реакцию страха и агрессивность у мышей

Апробация работы.

медико-биологической конференции молодых исследователей "Человек и его здоровье" (Санкт-Петербург, 2004), V Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005), Международной летней школе по нейрогенетике поведения (Москва, 2005), Международной конференции «Генетика в России и мире» (Москва, 2006), Международной конференции по биологической психиатрии «Стресс и Поведение» (Санкт-Петербург, 2007) Публикации

Материал диссертации представлен в 11 публикациях, в том числе в 4 статьях в реферируемых журналах

Структура и объем работы

Работа изложена на 105 страницах, содержит 11 рисунков, 7 таблиц и включает все необходимые разделы введение, обзор литературных данных, материалы и методы, результаты и их обсуждение, выводы и список использованной литературы (235 ссылок)

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Животные В работе использовались высоко инбредные и контрастные по предрасположенности к каталепсии линии мышей СВА/Ьас (каталептическая линия) и АКЖГ (некаталептическая линия), поддерживающиеся более 50 поколений в виварии ИЦиГ СО РАН, а также их гибриды

Селекционный эксперимент включал отбор и скрещивание бэккроссов-каталептиков из разных семей для предотвращения инбридинга, отбор и скрещивание каталептических мышей первого поколения селекции в] из разных семей Аналогично получали мышей Бз и 84 При получении последующих поколений селекции был введен братско-сестринский инбридинг производился отбор и скрещивание мышей-каталептиков из одной семьи Начиная с 89, селекция была прекращена, а инбридинг продолжался В настоящее время получено поколение 819

Каталепсия вызывалась зажимом в течение 5 сек кожи шеи, затем животное помещали на две параллельные, разновысокие перекладинки, расположенные под углом 45° Тест считался положительным, если период, в течение которого мышь сохраняла приданное ей неестественное положение, был не менее 20 сек Время теста ограничивали 120 сек Каждый из последовательных 10 тестов проводился с интервалом в 1-2 минуты Животное, дающее 3 положительных теста из 10, рассматривалось как каталептик (Куликов и др, 1989)

Тест открытого поля проводили при помощи открытой камеры (80x80x25см), сделанной из прозрачного пластика Каждое животное помещалось около стенки открытого поля на одинаковом расстоянии между углами и тестировалось в течение 5 мин

Тест приподнятого крестообразного лабиринта (ПКЛ) проводили в аппарате, состоящем из двух открытых и двух закрытых рукавов по 35x7см каждый, расположенных крестообразно Мышь помещали в центр лабиринта головой в сторону закрытого рукава Регистрировали поведение в течение 5 мин

Тест свет/темнота проводили в металлическом, окрашенном в белый цвет аппарате (45x27x27см), разделенном на два отсека - светлый и темный Отсеки были разделены непрозрачной перегородкой с отверстием 7x7см Мышь помещалась в светлый отсек ящика головой к отверстию В течение 5 мин измеряли время, проведенное в светлом отсеке и число переходов между отсеками

Рефлекторную реакцию вздрагивания исследовали в приборе SR-Pilot (San-Diego Instalments Inc), состоящем из пластиковой камеры (15x19x25см), пол которой располагался на пьезодатчиках, включавшихся в момент подачи стандартного звукового сигнала После 3 мин адаптации мыши в камере каждые 15 сек подавали звуковой сигнал, чередуя одиночные стандартные сигналы с парой «предупреждающий сигнал + стандартный сигнал»

В тесте принудительного плавания животное опускали в прозрачную пластиковую коробку (30x30x30см), на на % заполненную водой с температурой 25°С После 40 сек адаптации мыши в течение 3 мин регистрировали суммарное время иммобильности (сек) и двигательную активность животного

В тесте «tail suspension» мышь подвешивали за кончик хвоста (1 5см) при помощи полоски липкой ленты на перекладину на высоте 30 см (Borsmi, Meh, 1988) Затем в течение 5 мин регистрировали общее время неподвижности (сек)

Тестирование межсамцовой агрессии (intermale aggression) проводили при помощи модели спонтанной агрессии (Куликов и др, 1980) Половозрелый беспородный самец белой окраски (интрудер) одного возраста и веса с тестируемым самцом помещался в домашнюю клетку последнего Тест был ограничен 10 минутами Тестируемый самец, который не атаковал интрудера в течение указанного времени, квалифицировался как неагрессивный Самец, начавший атаковать интрудера в течение 10 минут тестирования, считался агрессивным Пенетрантность признака в каждой линии оценивали по проценту мышей в линии, проявляющих агрессию (Popova, Kulikov, 1986, Kulikov, Popova, 1996)

Поведение в тестах открытого поля, ПКЛ, «tail suspension», свет/темнота, принудительного плавания и межсамцовую агрессию регистрировали видеокамерой и сохраняли в виде видеофайлов на компакт дисках Видеозаписи поведения анализировали с помощью разработанной в лаборатории нейрогеномики поведения (ИЦиГ СО РАН, г Новосибирск) программы «Ethostudio» (Куликов и др, 2005)

Тестирование функциональной активности 5-HTja рецепторов серотонина у мышей проводили, определяя с помощью электронного термометра КУТ Couple Thermometer выраженность гипотермии, вызванной введением 8-OH-DPAT, агониста 5-HTiA рецепторов У мышей измеряли ректальную температуру тела, затем внутрибрюшинно вводили 8-OH-DPAT (в дозах 0 5 и 1мг/кг) и через 30 мин снова измеряли температуру тела Функциональную активность рецепторов оценивали по изменению температуры тела до и после введения препарата

Выделение ДНК проводили по Маниатис с соавт (1984) в модификации, разработанной в лаборатории, очистку ДНК проводили фенольно-хлороформным методом (Куликов и др, 2003)

ДНК-типирование проводилось методом ПЦР с последующим электрофоретическим разделением продуктов реакции в агарозном и полиакриламидном гелях

Генотипирование мышей. Было исследовано распределение аллелей СВА (с) и AKR (а) полиморфных микросателлитных маркеров D13Mit76 у ВС, Si, S2, Sg и So и D13Mit202 у животных ВС и Si

Изучили распределение фрагментов геномов родительских линий AKR и СВА в геноме мышей Sig, с помощью 50 полиморфных микросателлитных маркеров, равномерно покрывающих 19 аутосом При выборе микросателлитных маркеров для настоящего исследования руководствовались тем, чтобы аллели избираемого

маркера максимально четко дифференцировались в агарозном или полиакриламидном гелях (Куликов и др, 2003)

Статистическая обработка результатов. Частоты распределения каталептиков у всех поколений селекции и у родительских линий, а также процент агрессивных животных в S14-S15 и у родительских линий сравнивали с помощью нормального распределения после преобразования долей в арксинусы по Фишеру

Поведенческие параметры в тестах открытого поля, ПКЛ, реакции вздрагивания, «tail suspension», свет/темнота, принудительного плавания и параметры теста на функциональную активность 5-HTiA рецепторов в мозге у мышей выражали как среднее с ошибкой М ± m и сравнивали с помощью однофакторного дисперсионного анализа ANOVA с последующим множественным сравнением по Дункану, в качестве независимых факторов были взяты различные поведенческие параметры

Проверка гипотез по распределению генотипов в селекционном эксперименте. Сравнение концентраций с/с, с/а и а/а генотипов по маркеру D13Mit76 у Si и S2 с концентрациями генотипов с/с, с/а у ВС, и сравнение концентраций генотипов между Si и S2, а также сравнение концентраций генотипов с/с, с/а и а/а для маркера D13Mit202 у Si с концентрациями генотипов с/с, с/а у ВС проводили по Fisher exact test

Проверка гипотезы о распределении AKR (я) и СВА (с) аллелей у мышей Sje Влияние селекции на распределение аллелей с (СВА) и a (AKR) для каждого маркера оценивали с помощью критерия %2 с одной степенью свободы Формула для вычисления у2 выглядит как у2 = (Nc Sis - Nc ожид)2/Кс ожид + (Na Sis - Na ожид)2/Ыа ожид Критическое значение %2 при уровне значимости, равном 0 05, для проверки гипотезы о влиянии селекции, скорректированное на число маркеров, равное 50 (Р = Р0/50), было 10,8

1. Изменение пенетрантности каталепсии в ходе селекции

В процессе селекции на высокую предрасположенность к каталепсии выявлено быстрое увеличение доли мышей, проявляющих данный признак, что подтверждает представление о моно - или олигогенном наследовании признака, сделанное ранее на основании данных гибридологического анализа и результатов картирования признака с помощью полиморфных микросателлитных маркеров (Куликов и др, 2003, Куликов, Базовкина 2003) (рис 1)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

•А

100 т

Рис 1 Влияние селекции предрасположенности

по

i б0" СВА

« 20-

каталепсии на пенетрантность признака - процент животных, проявляющш реакцию замирания Каталепсию определяли минимум у 100 животных в каждой

генерации ***р<0 001 сравнению с СВА

по

о-

ВС SI S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 SlQ S14

Существенно, что доля мышей, проявляющих каталепсию, среди животных S3 и S7-S10 была достоверно выше, чем у мышей линии СВА. Возможно, у мышей в процессе селекции произошло накопление генов-модификаторов, усиливающих действие основного гена каталепсии, расположенного в дистальном фрагменте хромосомы 13 (Куликов, Базовкина, 2003). В то же время селекция на каталепсию не привела к увеличению среднего времени замирания. Действительно, показатели по этому параметру достоверно не отличаются у мышей S8-S9 (44.8 ± 4.5 сек) и у мышей родительской линии СВА (43.7 ± 9.9 сек). Это служит доказательством, что пенетрантность (процент животных, демонстрирующих каталепсию) и экспрессивность (время замирания), этого признака у мышей контролируются различными генетическими механизмами.

2. Уровень агрессивности мышей S14.15 и родительских линий

Показано, что высокая предрасположенность к каталепсии сопровождается понижением агрессивности мышей. Процент агрессивных животных у S14-15 (4.1%) был значительно ниже по сравнению с обеими родительскими линиями AKR и СВА (51% и 45%) (рис.2).

Таким образом, селекция на каталепсию, видимо, закрепила такое состояние нейрофизиологических систем, при котором мыши не проявляют агрессии. Полученные данные подтверждают предположение о том, что агрессия и замирание представляют собой две альтернативные формы поведения в межсамцовых конфликтах (Blanchard, Blanchard, 1986). Следовательно, существенное снижение агрессии у мышей - каталептиков можно считать закономерным коррелятивным ответом на селекцию.

Рис.2. Процент агрессивных самцов в линиях АКЯ (п=37), СВА (п-40) и 8И (п=74). ***р<0.001 по сравнению с СВА, ###р<0.001 по сравнению с АКЯ.

3. Исследование тревожности селекционируемых мышей и мышей родительских линий

В тесте открытого поля число заходов в центр открытого поля, как и время пребывания там, считают показателями, свидетельствующими о степени выраженности тревожности животного.

Показаны существенные межлинейные различия по латентному времени (Р2,54=7.84, р<0.01), числу пересеченных квадратов (?2,54=3.77, р<0.05) и количеству вертикальных стоек (р2,54=6.69, р<0.01) в тесте открытого поля. Не обнаружено межлинейных различий по числу заходов в центр и времени пребывания там (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика поведение мышей линий АКЯ, СВА и мышей 5« в тесте открытого поля____

Характеристика АКЯ (п=21) СВА (п=21) 88 (п=21)

Латентное время, сек 2,4 ± 0,4 10,1 ± 1,7 Ж 9,2 ± 1,7##

Латентное время захода в центр, сек 90,51 ±26,2 78,5 ± 19,7 91,3 ±22,1

Время в центре(%) 4,6 ± 1,1 7,1 ± 1,6 5,7 ±1,1

Число заходов в центр 7,9 ± 2,1 7,2 ± 1,2 7,9 ± 1,5

Число пересеченных квадратов 176,5 ± 18,9 126,4 ± 12,9# 131,0 ± 10,0#

Число вертикальных стоек 6,3 ± 1,8* 12,0 ± 1,8## 4,4± 1,0**###

*р<0.05, **р<0.01, по сравнению с СБА. #р<0.05, ЩХ0.01, Ш#р<0.001 по сравнению с АКЯ

Не было найдено различий в числе заходов в центр открытого поля и времени, проведенном в нем, между мышами Б14 и родительскими линиями СВА и АКЯ (р2,58 = 1.2,р>0.05,рис.За,Р2,58< 1.0, р>0.05, рис.Зб).

количество заходов в центр 65 4

3 21-О

в яШ г: >

время в центре, сек 1бп

АКИ

СВА

Рис.3. Число заходов в центр (а) и время, проведенное в центре (б) в тесте открытого поля у АКЯ (п=19), СВА (п=22) и$14 (п=20)

Считается, что животное редко посещает открытые рукава приподнятого крестообразного лабиринта (ПКЛ) вследствие страха перед открытым и освещенным пространством. Число заходов в открытые рукава ПКЛ, как и время пребывания там, считаются показателями, свидетельствующими о тревожности животного.

Установлены существенные межлинейные различия по времени пребывания в центре (р2,54= 19.21, р<0.001) и числу пересеченных квадратов в открытых рукавах (Рг,54=10.78, р<0.001). Мыши и СВА достоверно больше времени проводили в центре (р<0.001) и меньше двигались в открытых рукавах (р<0.001) по сравнению с животными АКК. Не обнаружено межлинейных различий по числу заходов в открытые рукава и времени пребывания там, а также по числу заглядываний вниз (табл.2).

Таблица 2. Характеристика поведения мышей линий АКЯ, СВА и мышей в тесте приподнятого крестообразного лабиринта

Характеристика АКИ (п=21) СВА (п=21)

Время в центре (%) 18.4 ± 1.7 54.0 ± 5.3 52.1 ±4.8 ™

Число квадратов, пересеченных в центре 26.9 ±3.7 25.2 ±4.8 17.0 ± 1.8

Время в открытых рукавах (%) 15.8 ± 1.7 16.0 ±3.3 10.8 ±2.6

Число квадратов, пересеченных в открытых рукавах 13.5 ±2.2 4.2 ± 1.4 т 4.7 ± 1.2 т

Число заглядываний вниз 13.6 ± 1.5 12.2 ± 1.8 9.1 ±0.9

Время в центре и в открытых рукавах выражали процентом от общего времени наблюдения (5 мин), ###р<0.001 по сравнению с АКЯ

Следовательно, в тесте ПКЛ по тревожности мыши СВА, АКЯ и не отличались.

Традиционными показателями тревожности животного в тесте свет/темнота считается количество выходов в освещенный отсек (либо число переходов между отсеками) и общее время, проведенное животным в светлом отсеке (Сга\уе1у, 1985). Различия были выявлены между мышами линии АКЯ и СВА по числу переходов в тесте свет/темнота (Ргд7=5.25, р<0.01, рис.4а) и по времени, проведенном в светлом отсеке (р2.27=3-38, р<0.05, рис.4б). Значения этих показателей у Бв мышей носили промежуточный характер.

а чи< 25

Рис.4. Число заходов в светлый отсек (а), и время, проведенное в светлом отсеке (б) в тесте свет/темнота у АКЯ (п=10), СВА (п=11) и (п=9). Время, проведенное в светлом отсеке, выражали процентом от общего времени наблюдения (5 мин). *р<0.05, **р<0.01 по сравнению с СВА

Полученные данные в тесте свет/темнота хорошо согласуются с отсутствием взаимосвязи между каталепсией и тревожностью в тестах открытого поля и ПКЛ у селекционируемых мышей. Нужно отметать, что крысы линии ГК также не отличаются от животных линии Вистар по индексам тревожности в тесте приподнятого крестообразного лабиринта (Петрова, 1990).

Таким образом, селекция на предрасположенность к каталепсии не приводит к усилению тревожности у мышей, как она не привела и у крыс. Это служит доказательством того, что отсутствие изменений в этой форме поведения у данных грызунов закономерно при селекции на каталепсию.

:ло заходов в светлый отсек

время в светлом отсеке, % 70 60 50 4030-) |_Д_ 20' 10 О'

4. Исследование депрессивноподобного поведения у селекционируемых мышей и родительских линий

Увеличение неподвижности в тестах принудительного плавания и «tail suspension» является общепризнанным индексом усиления депрессивноподобных характеристик поведения (Steru et al.. 1985; Borsini, Meli, 1988).

В тесте принудительного плавания по времени неподвижности различались достоверно только мыши СВА и Sg(F2,60=3-3O, р<0.05, рис.5).

время неподвижности, сек 120-

AKR

Ismi

jrSxnWb-te

СВА

Рис.5. Время неподвижности (сек) в тесте принудительного плавания у мышей АКЯ, СВА и п=21 животных в каждой группе. *р<0.05 по сравнению с СВА

Эти данные хорошо согласуются с тем, что у крыс линии ГК также наблюдается повышенная неподвижность в тесте принудительного плавания (Nikulina et al.,1987).

В тесте «tail suspension» время неподвижности у мышей AKR и S9 было существенно выше по сравнению с СВА (F2i3o=7.87, р<0.001) (рис.6).

время неподвижности, сек

СВА

Рис. 6. Время неподвижности (сек) в тесте «tail suspension» у мышей AKR, СВА и Sg, п=11 животных в каждой группе. **р<0.01, ***р<0.001 по сравнению с СВА.

Можно предположить, что различные депрессивноподобные характеристики случайным образом распределены у мышей родительских линий и непосредственно не ассоциируются с предрасположенностью к каталепсии. Мыши линии AKR характеризуются повышенной неподвижностью в тесте «tail suspension» и сниженной исследовательской активностью в тесте открытого поля (табл.1). В то время как животные СВА - низкой двигательной активностью в тесте открытого поля (табл.1). Но в целом поведение мышей обеих этих линии не рассматривается как депрессивноподобное. В ходе селекции на предрасположенность к каталепсии

все эти «депрессивные» черты родительских линий концентрируются в селекционируемой линии.

5. Реакция рефлекторного вздрагивания у мышей родительских линий, и 813

Результаты тестирования реакции вздрагивания показали, что животные СВА, АКЯ и Бй существенно различались по величине амплитуды рефлекса вздрагивания (р2,52=13.02, р<0.001, рис.7). При тестировании реакции вздрагивания у мышей Бв также были найдены значительные межлинейные различия в амплитуде рефлекса вздрагивания (р2,2б = 11 -28, р<0.001). Величина амплитуды была выше у мышей СВА (р<0.001) и (р<0.001) по сравнению с мышами линии АКЯ. Эти результаты хорошо согласуются с данными об увеличении амплитуды рефлекса вздрагивания у крыс линии ГК по сравнению с амплитудой у крыс линии Вистар (Попова, Мальцева, 1998; Ророуа е1 а1., 2000).

Следовательно, животные с наследственно детерминированным высоким уровнем оборонительного поведения характеризуются высокой амплитудой рефлекторной реакции вздрагивания в ответ на неожиданный звуковой сигнал.

Поскольку рефлекс вздрагивания рассматривается как разновидность защитной реакции на неожиданный стимул (Попова, Мальцева, 1998), то наблюдаемые результаты позволяют предположить взаимосвязь между каталепсией и защитной реакцией на потенциально опасный стимул.

6. Изменение концентрации генотипов и соответствующих аллелей СВА и АКК полиморфных микросателлитных маркеров ШЗМк76 и 013№Ш202 у мышей в ходе селекции на высокую предрасположенность к каталепсии

Предполагается, что наиболее вероятным кандидатом, определяющим предрасположенность к каталепсии у мышей СВА, является ген, кодирующий 5НТ|Л (58сМ) рецептор медиатора головного мозга серотонина, расположенный на хромосоме 13 и сцепленный с маркером 013МЬ76 (61сМ) (Куликов, Базовкина, 2003). Существует множество данных о вовлечении 5-НТ1А рецепторов в регуляцию каталепсии (Ки^коу е1 а1., 1994; Ророуа Й а1., 1994; ^Л^епЬе^, НП^ааг!, 1995; \Vadenberg, 1996). ВС и мыши Б] были прогенотипированы полиморфным микросаттелитным маркером Т)\2У1Ю6 и полиморфным микросатгелитным маркером 013Мп202 (47сМ) в качестве контроля, мыши вг - маркером В13МЬ76. Концентрации с (СВА) и а (АКИ) аллелей маркеров 013МП76 и 013Мк202 у ВС, 81

амплитуда

1600-, 140012001000800600400200-

Рис. 7. Амплитуда рефлекса вздрагивания у мышеи АКР, СВА и п -21 животных в каждой группе Значения даны в относительных единицах. *р<0.05, **р<0.01, по сравнению с СВА, ### р<0.001 по сравнению с АКР

АКБ. СВА Э8

и вг представлены в таблице 3 Селекция не повлияла на концентрации Б13Ми202 у 8) (табл 3) В то же время у мышей 8] было обнаружено возрастание доли с аллеля и соответственно снижение доли а аллеля маркера ШЗМ^76 (табл 3) Эти изменения сопровождались возрастанием концентрации с/с генотипа и соответственно снижением долей с/а и а/а генотипов для маркера В13Мй76 по сравнению с ВС (р<0 01, табл 4) У мышей вг доля а аллеля микросателлита В13М1176 была ниже и доля с аллеля была выше по сравнению с этими показателями у животных Б] (табл 3) Это изменение концентрации аллелей также сопровождалось повышением доли с/с генотипа и соответственно снижением долей с/а и а/а генотипов для маркера Б13МП76 по сравнению с ВС и в] (р<0 001, табл 4)

Таблица 3 Концентрации СВА (с) и АКК (а)-аллелей маркеров й13Ми76 и Б13Ми202 у ВС, 81 и 5г поколений_____

ШЗМ1176 Б13МЙ202

самцы самки самцы самки

с а с а с а с а

ВС 0 78 0 22 0 73 0 27 0 76 0 24 0 73 0 27

8! 0 83 0 17 0 82 0 18 0 77 0 23 0 76 0 24

0 86 0 14 0 89 0 11

Концентрации с и а аллелей у ВС были посчитаны как + 0 5 х Ыса)/(Исс + Нса) и 05 х На^/Ньс + Ас «А для <?/ и8г они были посчитаны как (1УСС + 0 5 х Ыс.ц)М и (Маа + 0 5 хИса)/Ы, соответственно, где А'«и ^а-а ~ наблюдаемое число с/с, с/а и а/а генотипов, N = А^ < + Мс. + ли

Таблица 4 Число гомо - и гетерозигот для маркеров 013Мг(76 и 013Ми202 у ВС, и £>__

Б13М1176 ШЗМй202

с/с с/а а/а с/с с/а а/а

ВС 284 265 264 281

8, 166 76 6 ** 148 88 15

280 87 2 *** ###

Данные по самцам и самкам были объединены

**р <0 01, ***р<0 001 по сравнению с ВС, ###р<0 001 по сравнению с 8,

Не было обнаружено а аллеля маркера Б13Ми7б у всех исследованных мышей и (рис 8)

Таким образом, селекция на каталепсию привела у мышей 8] и к повышению концентрации СВА аллеля (с) и, соответственно, к снижению АКБ. аллеля (а) маркера 013МП76, тесно сцепленного с геном 5-НТ1А рецептора Длительная селекция привела к полной элиминации а аллеля маркера ШЗМп76 В то же время она не повлияла на концентрации сие аллелей маркера 013М11202, картированного на расстоянии 11сМ дистальнее гена 5-НТ1д рецептора и на 14 сМ дистальнее В13Мй76 Эти данные говорят о близкой связи каталепсии и гена 5-НТ1А рецептора и, тем самым, подтверждают данные Куликова А В и Базовкиной Д В (Куликов и др, 2003, Куликов, Базовкина, 2003) о локализации главного гена каталепсии на хромосоме 13

СВА аллель

ЕЯ АКИ аллель

7. Функциональная активность серотониновых 5-НТ1Д рецепторов у родительских линий и мышей 812

Значительные межлинейные различия были обнаружены в ответе на введение 8-ОН-ОРАТ. Этот агонист 5-НТ1Д рецепторов не влиял на температуру тела у мышей АКЛ и вызывал снижение температуры в среднем на 1.75°С и 2.2°С у линии СВА и на 2.0°С и 2.5°С у мьпней 812 в дозах 0.5 и 1.0 мг/кг, соответственно (рис.9).

1,0-1 0,5 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0-1 -2,5

812

#т

■"г

ёт

###

СВА

###

АКЯ

хЬ_

###

Доза 8-ОН РРАТ I I 0.5 мг/кг КШ 1.0 мг/кг

Рис.9. Эффект введения 8-ОН-ВРАТ на температуру тела у мышей АКЯ (п=8) и СВА (п—11) и (п=11). Данные представлены как разница между

температурой тела до введения и через 30 мин после введения 8-ОН-ОРАТ (в дозе 1 мг/кг и 0.5 мг/кг, ¡.р.). Ш р<0.001 по сравнению с АКЯ

Выявленная повышенная функциональная активность 5-НТ1Д рецептора у мышей 812 хорошо согласуется с распределением аллелей микросателлитного маркера 013МЮ6. Действительно, мыши 812 содержат фрагмент хромосомы 13, включающий аллель гена 5-НТ1Д рецептора, полученный от мышей линии СВА, и в то же время наследуют СВА подобную повышенную активность рецептора.

Следовательно, крайне высокая предрасположенность к каталепсии сопровождается повышенной активностью 5-НТ1Д рецептора, которая в свою очередь, может оказывать ингибирующее влияние на проявление агрессии, поскольку введение агонистов 5-НТ1Д рецептора приводит к ингибированию

межсамцовой внутривидовой агрессии у мышей и крыс (Olivier et al, 1995, de Boer et al, 1998, Pruus et al, 2000, Вишнивецкая и др, 2001) К тому же, повышенная плотность, высокая функциональная активность и высокий уровень мРНК гена 5-HTia рецептора характерна для животных, селекционированных на низкую агрессию по отношению к человеку (Popova et al, 1998, 2005) Эти данные дают основание заключить, что 5-HTia рецепторы играют важную роль в подавлении агрессивного поведения

С другой стороны, можно предположить, что повышенная активность этого рецептора регулирует предрасположенность к депрессивноподобному поведению у крыс и мышей, поскольку показано, что его проявление у грызунов также сопровождается повышением активности этих рецепторов (Overstreet, 1993, Overstreet et al, 1996, Yacoubi et al, 2003)

Обнаружено, что введение агонистов 5-HTia рецептора 8-ОН DPAT и 5-Ме ODMT вызывают повышение акустического рефлекса вздрагивания у крыс (Nanry, Tilson, 1989) Следовательно, увеличение активности рецептора связано с возрастанием амплитуды рефлекса вздрагивания, что хорошо согласуется с нашими результатами о закреплении у селекционированных мышей высокого значения рефлекса вздрагивания и повышенной активности рецептора

Что касается тревожного поведения, то оно связано с пониженной активностью 5-HTia рецептора, так как агонисты этих рецепторов уменьшают тревожность у мышей и крыс в тестах приподнятого крестообразного лабиринта и свет/темнота (Chopin, Bnley, 1987, Broekkamp et al, 1989, Barrett, Gleeson, 1991, Barrett, Witkin, 1991, Barrett, Vanover, 1993, Griebel, 1995) Следовательно, тот факт, что у селекционируемых мышей и каталептической родительской линии СВА не наблюдается повышенной тревожности, является закономерным проявлением повышенной активности рецептора

Таким образом, высокая предрасположенность к каталепсии характеризуется повышенной активностью 5-HTia рецептора, которая в свою очередь, может оказывать ингибирующее влияние на проявление агрессии, способствовать проявлению депрессивноподобного поведения и повышению акустического рефлекса вздрагивания, не усиливая тревожности селекционируемых мышей

8. Картирование генома селекционируемых мышей с помощью набора полиморфных микросателлитов для получения карты расположения фрагментов геномов родительских линий AKR и СВА

Возможно, повышение пенетрантности каталепсии и проявление коррелятивных признаков у селекционируемых мышей связано с накоплением генов модификаторов, усиливающих действие основного гена

В связи с этим интересным было посмотреть, как располагаются фрагменты хромосом родительских линий по геному у этих животных

Изучение распределения с-аллелей и а-аллелей 50 полиморфных микросателлитных маркеров у селекционированных животных выявило, что помимо основного с-локуса на дистальном конце хромосомы 13, участвуют, по меньшей мере, 29 других локусов, распределенных по 19 аутосомам селекционируемых мышей Усиливающие каталепсию аллели, полученные от СВА, локализованы в основном на хромосомах 1, 4 и 6, в то время как полученные от AKR аллели - на хромосомах 10, 12, 13, 16, 17, 18 и 19 Несмотря на то, что эти дополнительные локусы в сумме контролируют больше пенетрантности признака, чем основной

локус, их действие проявляется только в присутствии с-аллеля главного локуса, расположенного в дистальном сегменте хромосомы 13 (рис. 10).

ООО

Рис. 10. Карта расположения в геноме мышей 50

полиморфных микросателлитов и сцепленных с ними фрагментов хромосом

родительских линий АКЯ и СБА. Цифрами указаны номера хромосом (1 по 19). Белым цветом показаны не исследованные на данный момент области.

О о

• ■ Локус, 1 Локус. * Локус.

полученный от линии СВА , полученный от линии АКЯ на который селекция не оказала влияния

Полученные результаты дают основание надеяться, что составленная карта генома мышей позволит на следующем этапе исследования выявить локусы, контролирующие «депрессивные» черты, реакцию страха и агрессивность у мышей.

ВЫВОДЫ

1. Быстрое увеличение доли каталептиков в ходе селекции мышей на предрасположенность к каталепсии хорошо соответствует представлению об олигогеном наследовании признака.

2. Из 50 исследованных локусов генома селекционируемых мышей 25 унаследованы от СВА, 8 - от АКЯ. Селекция на каталепсию не изменила исходного распределения аллелей в 17 локусах. Помимо основного с-локуса на дистальном конце хромосомы 13, в регуляции каталепсии участвуют 29 других локусов, распределенных по аутосомам селекционируемых мышей.

3. Селекция мышей на высокую предрасположенность к каталепсии сопровождается появлением коррелятивных признаков: депрессивноподобного поведения, снижения агрессивного поведения, повышения амплитуды акустического рефлекса вздрагивания.

4. У селекционируемых мышей происходит фиксация СВА аллеля и элиминация АКБ. аллеля полиморфного микросателлитного маркера П13Мк76, расположенного на расстоянии 3 сМ от гена 5-НТ1Д рецептора нейромедиатора серотонина, сопровождающаяся повышением активности 5-НТ;а рецептора

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ РАБОТЫ

1 Базовкина Д В , Куликов А В , Кондаурова Е.М , Попова Н К Селекция на предрасположенность к каталепсии усиливает депрессивноподобное поведение у мышей// Генетика, 2005 Т41(9) С 1222-1228

2 Науменко В С , Кондаурова Е М, Куликов А В , Попова Н К Влияние селекции на высокую предрасположенность к каталепсии, на функциональную активность 5-НТ1А-рецепторов и экспрессию кодирующего их гена // Докл Акад Наук, 2006 Т 409(1) С 133-135

3 Kondaurova Е.М., Bazovkma D V , Kulikov A V , Popova N К Selective breeding for catalepsy changes the distribution of microsatellite D13Mit76 alleles linked to the 5-HTia serotonin receptor gene m mice // Genes Bram and Behavior, 2006 V 5 P 596-601

4 Кондаурова E M., Куликов А В , Базовкина Д В Попова Н К Высокая предрасположенность к каталепсии снижает межсамцовую агрессию и повышает амплитуду акустического рефлекса вздрагивания // Журн Высш Нервн Деят, 2007 Т 57 (4) С 527-533

5 Кондаурова Е.М., Базовкина Д В Изменения поведения мышей в ходе селекции на каталептическую реакцию // Материалы XLII международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс", Новосибирск, 2004, ч «Биология» С 51-52

6 Кондаурова Е.М, Базовкина Д В Изменения поведения в ходе селекции мышей на каталепсию // Седьмая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей "Человек и его здоровье", изд СПбГЭТУ "ЛЭТИ" г Санкт-Петербург, 2004 С 126

7 Базовкина Д В , Куликов А В , Кондаурова Е.М, Попова Н К Селекция на предрасположенность к каталепсии усиливает депрессивноподобное поведение у мышей // Тезисы докладов V Сибирского физиологического съезда, Бюлл Сиб Мед 2005 Т 4 (приложение 1) С 103

8 Kondaurova Е.М., Bazovkma D V , Kulikov A V , Popova N К Selective breeding for catalepsy m mice effect on the allele concentration of microsatellite D13Mit76 linked to the 5-HTia receptor gene // International Summer School in Behavioral Neurogenetics, Moscow, 2005 P 54-55

9 Кондаурова E M , Базовкина Д В , Куликов А В Генетическая ассоциация между наследственной предрасположенностью к каталепсии у мышей и другими формами защитного поведения // Материалы международной конференции «Генетика в России и мире» посвященной 40-летию Института общей генетики им Н И Вавилова РАН Москва, 2006 С 95

10 Базовкина Д В , Кондаурова Е.М , Куликов А В Исследование локализации гена предрасположенности к каталепсии у мышей методом QTL-анализа с помощью полиморфных микросателлитных маркеров // Материалы международной конференции «Генетика в России и мире» посвященной 40-летию Института общей генетики им НИ Вавилова РАН Москва, 2006 С 10

11 Bazovkma D V , Kondaurova Е.М., Kulikov А V , Popova N К Modifications of behavior in mice selected for the high predisposition to catalepsy // International conference of biological psychiatry "Stress and behavior" St-Petersburg, 2007 P 36

Подписано к печати 25 07 2007

Формат бумаги 60x90 1/16 Печ л 1 Уч изд л 0,7

Тираж 100 экз Заказ №77

Ротапринт Института цитологии и генетики СО РАН 630090, Новосибирск, пр ак Лаврентьева, 10

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Кондаурова, Елена Михайловна

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Влияние селекции животных по поведению на коррелятивные признаки: роль серотониновой системы.

1.1. Принцип селекционного эксперимента.

1.2. Селекция животных на отсутствие агрессии по отношению к человеку

1.2.1. Коррелированные ответы на селекцию у доместицированных серебристо-черных лисиц.

1.2.2. Влияние селекции на низкую агрессивность крыс-пасюков на другие формы поведения и состояние серотонинергической системы.

1.3. Влияние отбора животных по поведению на проявление патологического поведения и изменения серотониновой системы.

1.3.1. Селекция крыс по скорости выработки реакции условного избегания

1.3.2. Влияние селекция крыс по чувствительности к ингибитору холинэстеразы диизопропилфлюорофосфату на проявление депрессивноподобного поведения.

1.3.3. Возникновение коррелятивных признаков в ходе селекции крыс на различную чувствительность к воздействию 8-ОН БРАТ, селективного агониста серотониновых 5-НТ]4 рецепторов.

1.4. Селекция на генетическую предрасположенность к каталепсии и проявление депрессивных признаков.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Экспериментальные животные.

2.1.1. Условия содержания.

2.1.2. Селекционный эксперимент.

2.2. Измерение каталепсии.

2.3. Исследование тревожности, акустической реакции вздрагивания, депрессивноподобного поведения и межсамсовой агрессии.

2.3.1. Тест открытого поля.

2.3.2. Тест приподнятого крестообразного лабиринта (ПКЛ).

2.3.3. Тест свет/темнота.

2.3.4. Измерение реакции рефлекторного вздрагивания (startle reflex) и ее престимулъного торможения.

2.3.5. Тест принудительного плавания.

2.3.6. Тест «tail suspension» (TS).

2.3.7. Межсамцовая агрессия (intermale agression).

2.4. Регистрация поведенческих тестов.

2.5. Определение функциональной активности 5-HTiA рецепторов серотонина у мышей.

2.6. Генотипирование мышей.

2.6.1. Выделение ДНК.

2.6.2. Метод ПЦР.

2.6.3. Электрофорез.

2.7. Статистическая обработка результатов.

2.7.1. Оценка выраженности каталепсии и агрессивности.

2.7.2. Оценивание поведенческих параметров.

2.7.3. Проверка гипотез по распределению генотипов в селекционном эксперименте.

2.7.4. Проверка гипотезы о распределении AKR (а) и СБА (с) аллелей у мышей Sis.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Изменение выраженности каталепсии в ходе селекции.

3.2. Исследование поведения селекционируемых мышей в различных поведенческих тестах.

3.2.1. Поведение мышей СБА, AKR и S$ и S¡4 в тесте открытого поля.

3.2.2. Сравнение поведения мышей AKR, СБА и Sg в тесте приподнятого крестообразного лабиринта.

3.2.3. Поведение мышей S^uродительских линий в тесте свет/темнота

3.2.4. Время неподвижности в тесте принудительного плавания у мышей AKR, СБА uS$.

3.2.5. Изменения во времени неподвижности в тесте «tail suspension» у мышей AKR, СБА uS9.

3.3. Измерение реакции рефлекторного вздрагивания и ее престимульного торможения у мышей АКЯ, СВА, и 813.

3.4. Уровень агрессивности у мышей 814-815 и родительских линий.

3.5. Изменение концентрации генотипов и соответствующих аллелей СВА и АКЛ полиморфных микросателлитных маркеров 013М^76 и Б13Мк202 у мышей в ходе селекции на высокую предрасположенность к каталепсии

3.6. Изучение функциональной активности серотониновых 5-НТ1А рецепторов у родительских линий АКЯ, СВА и мышей 812.

3.7. Картирование генома селекционируемых мышей с помощью набора полиморфных микросателлитов для получения карты расположения фрагментов геномов родительских линий АКЯ и СВА.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Ассоциация между наследственной предрасположенностью к каталепсии у мышей и другими формами защитного поведения"

Актуальность проблемы

Выявление молекулярных и физиологических механизмов трансдукции, закодированной в ДНК информации в сложный поведенческий признак, является главной задачей нейрогеномики поведения, в которой соприкасаются важнейшие проблемы других фундаментальных биологических наук -физиологии, этологии, молекулярной биологии, генетики и эволюционного учения.

Одним из основных подходов к анализу наследования поведения является селекция животных на определенный вид поведения из аутбредной популяции (Трут, 1978; Корочкин, Михайлов, 2000). Этот метод широко используется для изучения молекулярных и физиологических механизмов регуляции поведения. Проблеме селекционной роли поведения посвящены исследования механизмов эволюционно-генетических преобразований домашних животных (Беляев, 1972). Дарвин, оказавший подлинно революционизирующее влияние на биологию, не только объяснил пути и закономерности становления целесообразно организованных форм жизни, но и дал твердую основу управления формообразованием в осуществляемом человеком селекционном процессе (Беляев, 1962). В «Происхождении видов» Дарвин отметил важное эволюционное значение соотносительной (коррелятивной) изменчивости возникающей при селекции по поведению. В последарвиновский период большим количеством экспериментально-генетических исследований было показано, что отбор по какому-либо одному признаку приводит к появлению других, порою совершенно неожиданных, коррелятивных признаков и функций, причем особенно многочисленных и разнообразных при селекции по поведению (Беляев, 1962).

Возникающие при селекции по поведению коррелятивные признаки в » дальнейшем нередко становятся основным объектом изучения и могут представлять интерес в области моделирования различных психопатологий (Оуегей-ей, 1993).

К настоящему моменту в рамках программ: «геном человека», «геном мыши» и «геном крысы» секвенировали и провели сравнительный анализ геномов мыши, крысы и человека. Была показана высокая степень их гомологии между собой. Это дает большую возможность использовать сравнительные молекулярно-генетические подходы для изучения генетической структуры поведения животных и человека, и повышает ценность различных лабораторных линий крыс и мышей, в качестве моделей человеческих заболеваний (Waterston et al., 2002; Gibbs et al., 2004).

Моделирования патологий на животных основывается на концепции о том, что в основе психопатологий лежат нарушения основных механизмов поведенческой адаптации, гомологичные у человека и животных (Kolpakov et al., 1996; Dixon, 1998). Знание первичной последовательности геномов мыши и крысы являются ключевым информационным инструментом для понимания содержимого человеческого генома и ключевым экспериментальным инструментом для биомедицинских исследований (Paigen, 1995; Rossant, McKerlie, 2001).

Так, селекция крыс на предрасположенность к пассивно-оборонительному типу реагирования (каталептическая линия крыс ГК - Генетические Каталептики) привела к появлению ряда черт поведения и физиологических признаков, сходных с наблюдаемыми при депрессивных расстройствах (Барыкина и др., 1983; Колпаков и др., 2004). У этих животных наблюдаются изменения в серотониновой системе мозга (Popova, Kulikov, 1995; Kolpakov et al., 1996). У них обнаружено уменьшение содержания нейромедиатора серотонина и его метаболита 5-гидроксииндоуксусной кислоты (5-ГИУК) во фронтальной коре (Колпаков и др., 2001). Также найдены изменения и на уровне рецепторного аппарата, так показано, что у крыс ГК снижена плотность 5-НТ1А серотониновых рецепторов в некоторых отделах мозга (Попова и др., 1996). То, что серотониновые рецепторы вовлечены в механизмы каталепсии, подтверждают данные о способности агонистов 5-HTja рецепторов 8-гидрокси-2-ди-Ы пропиламинотетралина (8-OH-DPAT) и флезиноксана предотвращать экспрессию каталепсии у крыс (Kulikov et al., 1994).

Лабораторные мыши являются удобным и мощным инструментом в исследованиях нейрогеномики поведения, а в связи с секвенированием их генома они стали еще более востребованными, поскольку стало возможным не только проводить сравнительный анализ на физиологическом и нейрохимическом уровне, но и использовать молекулярно-генетические подходы для изучения нормального и патологического поведения (^Д^егеЮп е1 а1., 2002).

Поведение животного обусловлено определенной нейрохимической регуляцией, и селекция животных по конкретному типу поведения по существу является отбором на определенный тип нейрохимизма мозга, на определенную функциональную активность систем мозга и метаболизм медиаторов, участвующих в регуляции данного поведения. Это дало основание предположить что, в основе возникновения коррелятивных признаков могут лежать изменения в медиаторных системах мозга (Попова и др., 1980). Было показано, что селекция на отсутствие агрессивного поведения по отношению к человеку серебристо-черных лисиц и крыс-пасюков привела к однонаправленным изменениям в серотониновой системе мозга, участвующей в регуляции этого поведения (Попова и др., 1975; Иаишепко е1 а1., 1989; Ророуа е1 а1., 1991а,Ь).

Перспективной моделью нейрогенетических исследований механизмов регуляции каталепсии и ее взаимосвязи с другими защитными формами поведения является селекция мышей на предрасположенность к каталепсии. Наличие высокой гомологии геномов крысы и мыши позволяет предположить, что у животных в регуляции реакции замирания и возникновении коррелятивных признаков будут лежать схожие механизмы.

Для выполнения цели исследования были поставлены следующие задачи:

2) Исследовать особенности генотипов селекционированных животных, составить карту распределения фрагментов хромосом родительских линий АКЛ и СВА на 19 аутосомах селекционированных мышей при помощи набора полиморфных микросателлитных маркеров, и выявить хромосомную локализацию минорных генов, участвующих в регуляции предрасположенности к каталепсии.

3) Исследовать влияние селекции на другие защитные формы поведения: агрессию, депрессивноподобное поведение, реакцию страха на внезапный акустический сигнал, и тревожность.

4) Сравнить функциональную активность 5-НТ1А' рецептора нейромедиатора серотонина у селекционируемых мышей и родительских линий.

Научная новизна.

Впервые показано, что селекция мышей на каталепсию привела к проявлению коррелятивных поведенческих признаков: депрессивноподобному поведению, снижению агрессии и повышению рефлекторной реакции вздрагивания на акустический сигнал.

Селекция на каталепсию зафиксировала у селекционируемых мышей локус ДНК, полученного от каталептической линии СВА и тесно связанный с геном 5-НТи рецептора. Впервые экспериментально показано вовлечение 5-НТ1А рецептора в селекцию на поведение.

Линия селекционируемых мышей была прокартирована с помощью 50 полиморфных микросателлитных маркеров, и составлена карта их наследования от родительских линий СВА и АКЯ.

Научно-практическая ценность.

В данной работе обнаружено, что селекция мышей на предрасположенность к каталепсии приводит к проявлению ряда коррелятивных признаков, таких как снижение агрессивного поведения, повышение акустической реакции вздрагивания и депрессивноподобное поведение. Изучение проявления коррелятивных признаков у мышей способствует более глубокому пониманию генетических и физиологических механизмов, лежащих в основе регуляции каталепсии, и связи между ней, агрессией, реакцией страха и депрессивноподобным поведением.

Результаты, полученные при исследовании поведения селекционируемых мышей, свидетельствуют о соответствии животных одному из основных критериев, предъявляемых к моделям депрессии - сходство проявлений (face validity).

Показано, что селекция мышей на предрасположенность к каталепсии приводит к закреплению микросателлитного маркера D13Mit76, полученного от каталептической родительской линии СВА и сцепленного с геном 5-НТ]А рецептора нейромедиатора серотонина. В то же время селекционируемые мыши наследуют повышенную функциональную активность этого рецептора, что привлекает внимание к более детальному изучению функции 5-НТ]А рецепторов и их роли в регуляции каталепсии и проявлении коррелятивных признаков.

Полученные мыши со стабильно высокой долей каталептиков были прокартированы с помощью 50 полиморфных микросателлитных маркеров и составлена карта генома мышей, что может быть использовано для выявления локусов, контролирующих «депрессивные» черты, реакцию страха и агрессивность у мышей.

Положения, выносимые на защиту.

- Селекция на высокую предрасположенность к каталепсии привела появлению ряда коррелятивных признаков - депрессивноподобного поведения, снижения агрессивного поведения, повышению амплитуды акустического рефлекса вздрагивания. Повышенную амплитуду и депрессивноподобное поведение можно рассматривать как закономерный коррелятивный ответ при селекции на каталепсию у грызунов, поскольку у крыс ГК, селекционированных на этот же признак, также наблюдается повышенная амплитуда рефлекса вздрагивания и депрессивноподобное поведение (Popova et al., 2000; Колпаков и др., 2004). Можно предположить, что в основе регуляции каталепсии, депрессивноподобного поведения и амплитуды рефлекса вздрагивания лежат сходные механизмы.

- Селекция на каталепсию закрепила у селекционируемых мышей аллель микросателлитного маркера D13MU76, полученного от родительской линии СВА и тесно сцепленного с геном 5-НТи рецепторов, и высокую функциональную активность этого рецептора, что хорошо согласуется с проявлением коррелятивных признаков, так как известно, что 5-HTjA рецептор, вовлечен в регуляцию агрессивного поведения, акустического рефлекса вздрагивания и депрессивноподобного поведения у грызунов (Nanry, Tilson, 1989; Overstreet, 1993; Olivier et al., 1995). Это дает основание считать ген, кодирующий 5-HTia рецептор наиболее вероятным молекулярным звеном между каталепсией, агрессией, депрессивноподобным поведением и рефлексом вздрагивания.

- Составлена карта распределения фрагментов хромосом родительских линий СВА и AKR в геноме селекционируемых мышей. Карта генома мышей может явиться основой для выявления локусов контролирующих депрессивноподобные черты, реакцию страха и агрессивность у мышей.

Апробация работы.

Результаты данной работы были представлены и обсуждены на Отчетных Сессиях Института цитологии и генетики СО РАН в 2006, 2007 годах, XLII международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс" (Новосибирск, 2004), съезде ВОГИС "Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития" (Москва, 2004), VII Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей "Человек и его здоровье" (Санкт-Петербург, 2004), V Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005), Международной летней школе по нейрогенетике поведения (Москва, 2005), Международной конференции «Генетика в России и мире» (Москва, 2006), Международной конференции по биологической психиатрии «Стресс и Поведение» (Санкт-Петербург, 2007).

Публикации.

Материал диссертации представлен в 4 публикациях в отечественных (3) и международных (1) рецензируемых журналах.

Структура и объем работы.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Кондаурова, Елена Михайловна

ВЫВОДЫ

2. Из 50 исследованных локусов генома селекционируемых мышей 25 унаследованы от СВА, 8 - от АКЛ. Селекция на каталепсию не изменила исходного распределения аллелей в 17 локусах. Помимо основного с-локуса на дистальном конце хромосомы 13, в регуляции каталепсии участвуют 29 других локусов, распределенных по аутосомам селекционируемых мышей.

4. У селекционируемых мышей происходит фиксация СВА аллеля и элиминация АКЛ аллеля полиморфного микросателлитного маркера Э13Мк76, расположенного на расстоянии 3 сМ от гена 5-НТ1А рецептора нейромедиатора серотонина, сопровождающаяся повышением активности 5-НТ1Д рецептора.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Кондаурова, Елена Михайловна, Новосибирск

1. Арушаян Э.Б. Стереотипное поведение и нигро-стрио-нигральная система // Журн. Высш. Нервн. Деят., 1985. Т. 35 (5). С. 819-832.

2. Барыкина H.H., Чепкасов И.Л., Алехина Т.А., Колпаков В.Г. Селекция крыс Вистар на предрасположение к каталепсии // Генетика, 1983. Т. 19. С. 20142021.

3. Барыкина H.H., Чугуй В.Ф., Алехина Т.А., Колпаков В.Г., Иванова Е.А., Максютова A.B., Куликов A.B. Недостаток тиреоидных гормонов предрасполагает крыс к каталепсии // Бюлл. Экспер. Биол. Мед., 2001. Т. 132(7). С. 13-15.

4. Беляев Д.К. Генетические аспекты доместикации животных // в кн.: Проблемы доместикации животных и растений. М. Наука, 1972. С.39-45.

5. Беляев Д.К. Дестабилизирующий отбор как фактор изменчивости при доместикации животных // Природа, 1979. Вып. 2. С.36-45.

6. Беляев Д.К. О некоторых проблемах коррелятивной изменчивости и их значение для теории эволюции и селекции животных // Изв. Сиб. Отд. АН СССР. Сер. Биол. Наук, 1962. Т.9(10). С. 111-124.

7. Беляев Д.К., Бородин П.М. Влияние стресса на наследственную изменчивость и его роль в эволюции // Эволюционная генетика, Л.: Из-во ЛГУ. 1982. С.35-59.

8. Беляев Д.К., Плюснина И.З., Трут Л.Н. Физиологические границы чувствительного периоды первичной социализации у серебристо-черных лисиц, их изменение в процессе доместикации // Журн. Эволюц. Биохим. и Физиол., 1986. Т.22.(6). С. 555.

9. Вишнивецкая Г.Б., Плюснина И.З., Попова Н.К. Участие 5-НТи рецепторов в регуляции разных видов агрессивного поведения // Журн. Высш. Нервн. Деят., 2001. Т.51(6). С.704-708.

10. Дарвин Ч. Происхождение видов. 1872 (перевод с шестого издания, под ред. Тахтаджян А.Д.), «Наука», Санкт-Петербург, 1991. С.25-50.

11. Дьюсбери Д. Поведение животных. Сравнительные аспекты. М.: Мир, 1981. 479 с.

12. Жуков Д.А. Психогенетика стресса. Типография СПбЦНТИ Санкт-Петербург. 1997. С. 25-103.

13. Кайданов JI.3., Лучникова Е.М. Принципы генетического анализа поведения.-В кн.: Физиологическая генетика и генетика поведения. JL: Наука, 1981. С. 21-77.

14. Карманова И.Г. Эволюция сна. JL: Наука, 1977. С. 174

15. Карманова И.Г., Оганесян Г.А. Физиология и патология цикла бодрствование -сон. Эволюционные аспекты. СПб.: Наука, 1994.200 с.

16. Колпаков В.Г., Барыкина H.H., Алехина Т.А., Чугуй В. Ф. Взаимотношения между некоторыми формами каталепсии. Попытка генетического анализа // Генетика, 1999. Т. 35(6). Р.807-819.

17. Колпаков В.Г., Никулина Э.М., Алехина Т.А., Геворгян М.М. Действие нейролептиков на разные типы каталепсии у крыс с генетическим предрасположением к кататоническим реакциям // Журн. Высш. Нервн. Деят., 1995. Т. 45. С. 388-394

18. Колпаков В.Г., Рицнер М.С., Корнетов H.A. и др. Генетические и эволюционные проблемы психиатрии. Новосибирск: Наука, 1985

19. Корочкин Л.И., Михайлов А.Т. Введение в нейрогенетику.- М.: Наука, 2000. 274 С.

20. Кудрявцева H.H., Ситников А.П. Влияние эмоциональности, исследовательской активности и болевой чувствительности на проявление агонистического поведения у мышей // Журн. Высш. Нервн. Деят., 1986. Т.36. С.686-691.

21. Куликов A.B., Базовкина Д.В. Проверка гипотез о сцеплении в гибридологическом анализе альтернативных поведенческих признаков с неполной пенетрантностью // Генетика, 2003. Т.39(8). С.1-7.

22. Куликов A.B., Базовкина Д.В., Муазан М.-П., Мормэд П. Картирование гена предрасположенности к каталепсии у мышей с помощью полиморфных микросателлитных маркеров // Докл. Акад. Наук, 2003. Т.393. С. 134-137.

23. Куликов A.B., Жанаева Е.Ю., Попова Н.К. Изменения активности триптофангидроксилазы в мозге серебристо-черных лисиц и серых пасюков в ходе селекции по поведению // Генетика, 1989а. Т. 25(2). С. 346-350.

24. Куликов A.B., Козлачкова Е.Ю., Попова Н.К. Генетический контроль каталепсии у мышей // Генетика, 19896. Т. 25. С. 1402-1408.

25. Куликов A.B., Куликов В.А., Базовкина Д.В. Цифровая обработка визуальной информации в поведенческом эксперименте // Журн. Высш. Нервн. Деят., 2005. Т.55.(1). С.116-122.

26. Куликов A.B., Попова Н.К. Генетический контроль активности триптофангидроксилазы в головном мозге мышей // Генетика, 1983 Т. 19. С.784-788.

27. Куликов A.B., Попова Н.К. Изучение генетического контроля "спонтанной" агрессивности мышей // Генетика, 1980. Т. 16, С.526-531.

28. Куликов A.B., Тихонова М.А., Лебедева Е.И. Чугуй В.Ф, Попова Н.К. Влияние экспериментального увеличения и уменьшения уровня тироксина на выраженность реакции замирания у крыс // Росс. Физиол. Журн. Им. И.М Сеченова, 2004а. Т.90 (4). С.474-480.

29. Куликов A.B., Тихонова М.А., Чугуй В.Ф, Алехина Т.А., Колпаков В.Г., Попова Н.К. Хроническое введение имипрамина снижает время замирания у крыс с генетической предрасположенностью к каталепсии // Бюлл. Экспр. Биол. Мед., 20046. Т. 138(19). С.450-453.

30. Лагерспетц К.И., Лагерспетц K.M. Использование селекционного метода для изучения механизмов поведения. В кн.: Актуальные проблемы генетики поведения. - Л.: Наука, 1975. С. 120-135.

31. Мазер К., Джинкс Дж. Биометрическая генетика. М.: Мир, 1985.463 С.

32. Малышенко Н.М. Роль кортикостероидов в формировании реакций страха и агрессии //Журн. Высш. Нервн. Деят., 1982. T32(l). С.144.

33. Науменко Е.В., Попова Н.К. Серотонин и мелатонин в регуляции эндокринной системы // Новосибирск: Наука, 1975. С.218.

34. Науменко Е.В., Попова Н.К., Иванова Л.Н. Нейроэндокринные и нейрохимические механизмы доместикации животных // Генетика, 1987. Т. 23(6). С. 1011-1025.

35. Никулина Э.М. Катехоламины мозга при доместикации сребристо-черных лисиц vulpes fulvus // Журн. Эволюц. Биохим. и Физиол., 1990. Т. 26(2). С. 156-160.

36. Никулина Э.М., Бородин П.М., Попова Н.К. Изменение некоторых форм агрессивного поведения и содержания моноаминов в мозге в процессе селекции на приручение диких крыс // Журн. Высш. Нервн. Деят., 1985. Т.35. С.703-709.

37. Оганесян Г., Кхомутетская О., Богославский М., Карманова И., Колпаков В., Барыкина H.H. Нарушение цикла сон бодрствование у крыс с генетической предрасположенностью к каталепсии // Журн. Эволюц. Биохим. и Физиол., 1990. Т.26. С. 376-382.

38. Петрова Е.В. Особенности изменений врожденных и приобретенных форм поведения у крыс с наследственной каталепсией // Журн. Высш. Нервн. Деят., 1990. Т.40. С. 475-480.

39. Плюснина И.З., Оськина И.Н. Роль кортикостероидов в онтогенетическом развитии поведения у серебристо-черных лисиц // Журн. Высш. Нервн. Деят., 1988. Т.38.С. 67-71.

40. Плюснина И.З., Оськина И.Н., Никулина Э.М., Серова Л.И., Козлова О.Н. Вектор отбора и онтогенетические закономерности формирования поведения при доместикации серых крыс // Генетика, 1997. Т. 33(8). С. 1149-1154.

41. Попова Н.К. Роль серотонина мозга в экспрессии генетически детерминированного защитно-оборонительного поведения // Генетика, 2004. Т. 40(6). С.770-778.

42. Попова Н.К., Августинович Д.Ф., Шиганцов С.Н., Куликов A.B. распределение серотониновых 5-НТ1д рецепторов в мозге крыс, генетически предрасположенных к каталепсии // Журн. Высш. Нервн. Деят. 1996. Т.46(3). С. 578-582.

43. Попова Н.К., Барыкина H.H., Плюснина И.З., Алехина Т.А., Колпаков В.Г. Экспрессия реакции испуга у крыс генетически предрасположенных к разным видам защитного поведения // Росс. Физиол. Журн. Им. И.М. Сеченова, 1999. Т.85(1). С. 97-102.

44. Попова Н.К., Войтенко H.H., Трут JI.H. Изменение содержания серотонина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в мозге у серебристо-черных лисиц селекционированных по поведению //ДАН СССР, 1975. (223).С. 1496-1500.

45. Попова Н.К., Куликов A.B. Многообразие серотонинергических рецепторов как основа полифункциональности серотонина // Успехи Совр. Нейрохимии / Дамбинова С.А., Аратюнян A.B. (ред.), С.-П.: С.-П.У, 2003. С.56-73

46. Попова Н.К., Куликов A.B., Августинович Д.Ф. и др. Влияние доместикации сребристо-черных лисиц на основные ферменты метаболизма серотонина и серотониновые рецепторы // Генетика, 1997. Т.ЗЗ.С. 370-374.

47. Попова Н.К., Куликов A.B., Августинович Д.Ф., Барыкина H.H. Участие серотонинергической системы стриатума в экспрессии генетической предрасположенности к каталепсии у крыс и мышей. // Росс. Физиол. Журн. Им. И.М. Сеченова, 1997.Т.83 (5-6). С. 66-72.

48. Попова Н.К., Куликов A.B., Августинович Д.Ф., Вишнивецкая Г.Б., Колпаков В.Г. Участие 5-HTia рецепторов головного мозга в регуляции наследственной каталепсии // Бюлл. Эксперим. Биол. Мед., 1994. (12). С. 633-635.

49. Попова Н.К., Науменко Е.В., Колпаков В.Г. Серотонин и поведение. Новосибирск: наука, 1978.

50. Пошивалов В.П. Психофизиологический анализ элементарных форм внутривидового взаимодействия // Нейрофизиологический подход к анализу внутривидового поведения / Симонов П.В. (ред.), М.: Наука, 1976. С. 110-133.

51. Рокицкий П.Ф. Введение в статистическую генетику. Минск: Вышейшая школа, 1978. С. 448.

52. Снайдер Ф. Исследование сна при депрессии // Электронно-вычислительная техника в исследованиях нарушенной психической деятельности человека. М.: Медицина, 1971. С. 256-282.

53. Трут J1.H. Генетика и феногенетика доместикационного поведения // Вопросы общей генетики, М.: Наука, 1981. С.323-332.

54. Трут JI.H. Проблема формообразования в контексте стабилизирующего отбора // Генетика, 1987. Т. 23. С. 974-987.

55. Трут JI.H., Науменко Е.В., Беляев Д.К. Изменение гипофизарно-надпочечниковой функции серебристо-черных лисиц при селекции по поведению // Генетика, 1972. Т.8 (5). С.585-591.

56. Трут JI.H., Оськина И.Н. Возрастные изменения уровня котикостероидов в крови у лисиц разного поведения \\ ДОКЛ. АН СССР, 1985. Т.281.(5). С.71.

57. Трут Л.Н., Плюснина И.Ф., Прасолова А.А., Ким А.А. Hooded Аллель и отбор диких серых крыс (Ratus norvegicus) по поведению // Генетика, 1997. Т.ЗЗ. С. 1155-1161.

58. Трут Л.Н. Очерки по генетике поведения // «Наука», Новосибирск 1978. С. 163-186.

59. Хайнд Р. Поведение животных. М.: Мир, 1975. 853 с.

60. Шишкина Г.Т., Бородин П.М. Влияние селекции по поведению на сезонные характеристики репродуктивной функции у серых крыс // Журн. Эволюц. Биохим. и Физиол., 1986. Т.22(2). С. 157.

61. Abrams R., Taylor М.А., Coleman-Stolurow К. Catatonia and mania: patterns of cerebral dysfunction // Biol. Psychiatry, 1979. V.14. P.l 11-117.

62. Alekhina Т., Gilinsky M., Kolpakov V. Catecholamines level in the brain of rats with a genetic predisposition to catatonia // Biogenic Amines, 1994. V.10. P.443-449.

63. Al-Khatib I.M., Fujiwara M., Veki S. Relative importance of dopaminergic system in haloperidol catalepsy and the cataleptic effect of antidepressants and methamphetamine in rats // Pharmacol. Biochem. Behav., 1989. V.33(l). P. 93-97.

64. Allen M.G. Twin studies in affective illness // Arch. Gen. Psychiatry, 1976. V.33. P. 1476-1478.

65. Amir S., Brown Z.W., Amir Z., Ornstein K. Body-pinches induced long lasting cataleptic-like immobility in mice: Behavioral characterization and the effects of naloxone // Life Sci., 1981. V. 10. P. 1189-1194.

66. Ammon G., Koppen U., Thome A. Sleep researches of borderline patients compared with groups of patients with depression, schizophrenia and psychosomatic disease//Dyn. Psychiatry, 1990. V.23.(3-4). P. 120-129.

67. Anand A., Charney D., Norepinephrine dysfunction in depression // J. Clin. Psychiatry, 2000. V.61 (Suppl.10). P. 16-24.

68. Anisman A.H, Zacharko R.M. Depression. The predisposing influence of stress // Behav. Brain Sci., 1982. V.5. P.89-137.

69. Barnes N.M., Sharp T. A review of central 5-HT receptors and their function // Neuropharmacol., 1999. V.38. P.1083-1152.

70. Barrett J., Vanover K. 5-HT receptors as targets for the development of novel anxiolytic drugs: models, mechanisms and future directions // Psychopharmacol., 1993. V.112. P.l-12.

71. Barrett J., Witkin J.M. Buspirone in animal models of anxiety // Buspirone: Mechanisms and Clinical Aspects / Tunnicliff G., Eison A., Taylor D. (eds.), Orlando :Acad. Press, 1991. P.37-79

72. Barykina N.N., Chuguy V.F., Alekhina T.A., Kolpakov V.G., Maksiutova A.V., Kulikov A.V. Effects of thyroid hormone deficiency on behavior in rat strains with different predisposition to catalepsy // Physiol. Behav., 2002. V.75. P. 733-737.

73. Bauer M., Whybrow P. Rapid-cycling bipolar affective disorder. II: Treatment of refractory rapid cycling with high-dose levothyroxine. A preliminary study // Arch. Gen. Psychiatry, 1990. V.47. P. 435-440.

74. Baumann P., Bertschy G. Long-term treatment of depression: is there a use for depot antidepressants? // Int. Clin. Psychopharmacol., 1997. V.12. P. 77-80.

75. Bell R., Hobson H. 5-HT1A receptor influences on rodent social and agonistic behavior: a rewiew and empirical study // Neurosci. Biobehav. Rev., 1994. V.18. P. 325-338.

76. Belyaev D.K. Destabilizing selection as a factor in domestication // Journal of heredity, 1979. V.70. P. 299-305.

77. Belyaev D.K., Plyusnina I.Z., Trut L.N. Domestication in silver fox (Vulpes fiilvus Desm): changes in physiological boundaries of sensitive period of primary socialization//Appl. Anim. Behav. Sci., 1985. V.13. P. 359-370.

78. Bignami G. Selection for high rates and low rates of avoidance conditioning in the rat // Anim. Behav., 1965. V.13. P.221-227

79. Blanchard R.J., Blanchard D.C. Ethological models of fear and angry aggression // Clin Neuropharmacol., 1986. V.9 Suppl 4. P. 383-385.

80. Blier P., de Montigny C. Current advances and trends in the treatment of depression // Trends Pharmacol. Sci., 1994. V.15. P. 220-226.

81. Borsini F. Balance between cortical 5-HTiA and 5-HT2 receptor function: hypothesis for a faster antidepressant action // Pharmacol. Res., 1994. V.30. P. 111.

82. Borsini F., Meli A. Is the forced swimming test a suitable model for revealing antidepressant activity? // Psychopharmacol., 1988. V.94. P.147-160.

83. Brain P.F. Possible role of the pituitary/adrenocortical axis in aggressive behavior //Nature, 1971. V.233. P.489.

84. Brain P.F. Study on the effect of the 4-10 ACTH fraction on isolation induced intermale fighting behavior with albino mice // Neuroendocrinology, 1972. V.10. P.371.

85. Branchey L., Branchey M., Shaw S., Lieber D.S., Depression, suicide and aggression in alcoholics and their relationship to plasma amino-acids // Psychiatry Res., 1984. V.12. P.219-226.

86. Broadhurst P.L., Bignami G. Correlative effects of psychogenetic selection. A study of the Roman high and low avoidance strains of rats // Behav. Res. Ther., 1965. V.2. P.273-280.

87. Broekkamp C.L., Berendsen H.H., Jenck F., Van Delft A.M. Animal models for anxiety and response to serotonergic drugs // Psychopathol., 1989. V.22. P.2-12.

88. Broekkamp C.L., Oosterloo S.K., Berendsen H.H. & van Delf A.M. Effect of metergoline, fenfluramine and 8-OH-DPAT on catalepsy induced by haloperidol or morphine // Naunyn-Schmiadebergerg's Arch. Pharmacol., 1988. V.338. P.191-195.

89. Cabib S., Kempf E., Schleef C. Different effects of acute and chronic stress on two dopamine-mediated behaviors in the mouse // Physiol. Behav., 1988. V. 43(2). P. 223-227.

90. Caldecott-Hazard S., Morgan D.G., DeLeon-Jones F., Overstreet D.H., Janowsky D. Clinical and biochemical aspects of depressive disorders: II. Transmitter/receptor theories. Synapse, 1991. V.9. P.251-301.

91. Chopin P., Briley M. Animal models of anxiety: The effect of compounds that modify serotonergic function // Trends Pharmacol. Sci., 1987. V.8. P.383-388.

92. Cleare A.J., McGregor A., Chambers S.M., Dawling S., O'Keane V. Thyroxine replacement increases central 5-hydroxitrytamine activity and reduces depressive symptoms in hypothyroidism // Neuroendocrinology, 1996. V.64. P. 65-69.

93. Cleare A.J., McGregor A., CTKeane V. Neuroendocrine evidence for an association between hypothyroidism, reduced central 5-HT activity and depression // Clin. Endocrinol., 1995. V.43. P. 713-719.

94. Crawley J.N. Exploratory behavior models of anxiety in mice // Neurosci. Biobehav. Rev., 1985 V. 9(1). P. 37-44.

95. Crusio W.E. An introduction to quantitative genetics // Neurobehavioral Genetics. Methods and Applications. Jones B., Mormede P. (eds.), 1999. N.Y.: CRC Press. P.13-30.

96. Cryan J.F., Markou A., Lucki I. Assessing antidepressant activity in rodents: recentdevelopments and future needs // Trends Pharmacol. Sci., 2002. V.23(5). P.238-245.

97. De Vry J. 5-HTia receptor agonist: recent developments and controversial issues // Psychopharmacology (Berlin), 1995. V. 121. P. 1-26.

98. Denenberg V.H. Open-field behavior in the rat: What does it means? // Annals N.Y. Acad. Sci., 1969. V. 159. P.853-859.

99. Detke M.J., Wieland S., Lucki I., Blockade of the antidepressant-like effects of 8-OH-DPAT, buspirone, and desipramine in the rat forced swim test by 5-HT1A receptor antagonist // Psychopharmacology (Berlin), 1995. V.l 19. P. 41-54.

100. Dixon A.K. Ethological strategies for defence in animals and humans: their role in some psychiatric disorders // Br J Med Psychol., 1998. V. 71. P. 417-445.

101. Driscoll P., Debek J., Martin J.R., Baettig K. Regional 5-HT analysis in Roman high- and low-avoidance rats following MAO inhibition // Eur. J. Pharmacol., 1980. V.68. P.373-376.

102. Driscoll P., Debek J., Martin J.R., Zivkovic B. Two-way avoidance and acute shock stress induced alterations of regional noradrenergic, dopaminergic and serotonergic activity in Roman high- and low-avoidance rats // Life Sci., 1983. V.33. P.1719-1725.

103. Duval F., Mokrani M.C., Bailey P., Correa H., Diep T.S., Crocq M.A., Macher J.P. Thyroid axis activity and serotonin function in major depressive episode // Psychoneuroendocrinology, 1999. V.24(7). P. 695-712.

104. Escorihuela R.M., Fernandez-Teruel A., Gil L., Aquilar R., Tobena A.m Driscoll P. Inbred Roman high- and low-avoidance rats: differences in anxiety, novelty-seeking, and shuttelebox behaviors //Physiol. Behave., 1999. V.67. P. 19-26.

105. Frazer A. Norepinephrine involvement in antidepressant action // J. Clin. Psychiatry, 2000. V.61(Suppl.lO). P.25-30.

106. Fundaro A. Pinch-induced catalepsy in mice: a useful model to investigate antidepressant or anxiolytic drugs // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1998. V.22. P. 147-158.

107. Gallup G.G. Tonic immobility: The role of fear and predation // Psychol. Res., 1977. V. 27. P.41-61.

108. Geyer M.A., Markou A. Animal models of psychiatric disorders // Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress / Bloom F.E., Kupfer D.J. (Eds.), N.Y.: Raven Press, 1995. P. 787-798.

109. Geyer M.A., Russo P.V., Segal D.S., Kuczensri R. Effect of apomorphine and amphetamine on patterns of locomotor and investigatory behavior in rats // Phamacol. Biochem. Behave., 1987. V. 28(3). P. 393-399.

110. Gibbs R.A., Weinstock G.M., Metzker M.L., et al. Norway rat yields insights into mammalian evolution // Nature, 2004. V. 428. P.493-521.

111. Gonzalez L.E., File S.E., Overstreet D.H. Selectively bred lines of rats differ in social interaction and hippocampal 5-HNla receptor function: link between anxiety and depression? // Pharm. Biochem. Behav. 1998. V.59. P. 787-792.

112. Grant E.C., Mackintoch J.H. A comparison of the social postures of some common laboratory rodents // Behaviour, 1963. V.21. P. 256-259.

113. Green A.R., Heal D.J. The effects of drugs on serotonin-mediated behavioral models // Neuropharmacology of serotonin. Oxford University. Oxford, 1985. P.326-365.

114. Greenway S., Pack A., Greenway F. Treatment of depression with cyproheptadine //Pharmacotherapy, 1995. V.15. P. 357-360.

115. Griebel G. 5-Hydroxytryptamine-interacting drugs in animal models of anxiety disorders: More than 30 years of research // Pharmacol. Ther., 1995. V.65. P.319-395.

116. Grof P., Joffe R., Kennedy S., Persad E., Syrotiuk J., Bradford D. An open study of oral flesinoxan, a 5-HT.A receptor agonist, in treatment-resistant depression // Int. Clin. Psychopharmacol., 1993. V.8. P. 167-172.

117. Hansen C., Spuhler, K. Development of the National Institutes of Health genetically heterogeneous rat stock. // Alcohol Exp. Clin. Res., 1984. V.8 P.477-479.

118. Harro J., Oreland L. Depression as a spreading neuronal adjustment disorder // Eur. Neuropsychopharmacol., 1996. V.6. P. 207-223.

119. Heath R.G., The neural basis for violent behavior: physiology and anatomy. In: Valzelli L., Morgrse L., eds. Aggression and violence: A psychobiological and clinical approach. Rome: Edizione CCC Saint Vincent., 1981. P 176-194.

120. Heilig M., Widerlo E., Neuropeptide Y. An overview of central distribution, functional aspects, and possible involvement in neuropsychiatric illnesses // Acta Psychiatr. Scand., 1990. V.82. P.95-114.

121. Invernizzi R.W., Cervo L., Samanin R. 8-Hydroxy-2-(di-N-propylamino)tetralin, a selective serotonin 1A receptor agonist, blocks haloperidol-induced catalepsy by an action on raphe nuclei medianus and dorsalis // Neuropharmacol., 1988 V.27. P. 515-518.

122. Jacobs B.L., Fornal C.A. Serotonin and behavior. A general hypothesis. In: Psychopharmacology: The fourth generation of progress (Bloom FE., Kupfer DJ., eds) // N.Y.: Raven Press, 1995. P.461-469.

123. Janowsky D.S., Overstreet D.H. Anti-immobility effects of fluoxetine and desipramine in rats selectively bred for high sensitivity to 8-OH-DPAT // Presented at 26th Annual Meeting of Society for Neuroscience, Washington, D.C., 1996.

124. Jimenez-Vasquez P.A., Overstreet D.H., Mathe A.A. Neuropeptide Y in male and female brains of Flinders Sensitive Line, a rat model of depression. Effects of electroconvulsive stimuli // J. Psychiatric Res., 2000 V.34 P. 405-412.

125. Joffe R., Sokolov S., Singer W. Thyroid hormone treatment of depression // Thyroid, 1995. V.5. P. 235-239.

126. Khisti R.T., Mandhane S.N., Chopde C.T. Haloperidol-induced catalepsy: a model for screening antidepressants effective in treatment of depression with Parkinson's disease//Indian J. Exp. Biol., 1997. V.35. P. 1297-1301.

127. Klemm W.R. Behavioral Inhibition // Brainstem Mechanisms of Behavior / Eds. Klemm W.R., Vertes R.P. John Wiley & Sons., 1990. P.497-533

128. Klemm W.R. Drug effects on active immobility responses: What they tell us aboutneurotransmitter systems and motor functions // Prog. Neurobiol., 1989.V.32. P. 403-422

129. Koch M. The neurobiology of startle // Progress in Neurobiol., 1999. V.59. P. 107128

130. Kolpakov V.G., Barykina N.N., Alekhina T.A., Ponomarev I.Yu. Some Genetics Animals Models for Comparative Psychology and Biological Psychiatry.-Novosibirsk: Inst. Cytol. and Genetics, 1996.

131. Kostowski W., Plewako M., Bidzinski A. Brain serotoninergic neurons: Their role in a form of dominance-subordination behavior in rats // Physiol. Behave., 1984. V.33. P. 365-372.

132. Kulikov A., Avgustinovich D., Kolpakov V., Maslova G., Popova N. 5-HT2a serotonin receptors in the brain of rats and mice hereditary predisposed to catalepsy //Pharmacol. Biochem. Behav., 1995. V.50. P.383-387.

133. Kulikov, A.V., Kolpakov V.G., Maslova G.B., Kozintsev L., Popova N.K. Effect of selective 5-HT1A agonists and 5-HT2 antagonists on inherited catalepsy in rats // Psychopharmacol, 1994. V.l 14. P. 172-174.

134. Kulikov A.V., Kozlachkova E.Y., Popova N.K. The activity of tryptophan hydroxylase in brain of hereditary predisposed to catalepsy rats // Pharmacol Biochem. Behav., 1992. V.43. P. 999-1003.

135. Kulikov A.V., Kozlachkova E.Y., Kudryavtseva N.N., Popova N.K. Correlation between tryptophan hydroxylase activity in the brain and predisposition to pinch-induced catalepsy in mice // Pharmacol. Biochem. Behav., 1995. V.50. P. 431-435.

136. Kulikov A.V., Kozlachkova E.Y., Maslova G.B., Popova N.K. Inheritance of predisposition to catalepsy in mice // Behav. Genet., 1993. V. 23.P. 379-384.

137. Kulikov A.V., Popova N.K. Association between intermale aggression and genetically defined tryptophan hydroxylase activity in the mouse brain // Aggressive Behav., 1996. V.22. P. 111-117.

138. Kupfer D.J., Frank E., Ehler C.L. EEG sleep in young depressives: first and second night effects // Biol. Psychiatry, 1989. V.25(l). P. 87-97.

139. Lesch K.P. 5-HTiA receptor responsivity in anxiety disorders and depression I I Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1990. V.15. P.723-733.

140. Lucki I. The spectrum of behaviors influenced by serotonin // Biol. Psychiatry, 1998. V.44. P. 151-162.

141. Maes M., Meltzer H.Y. The serotonin hypothesis of major depression // Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress / Bloom F.E., Kupfer D.J. (Eds.), N.Y.: Raven Press, 1995. P. 933-944.

142. Maier S.F. Learned helplessness and animal models of depression // Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1984. V.8. P.435-446.

143. Maier S.F., Seligman M.E.P. Learned helplessness: theory and evidence // J. Exp. Psychol., 1976. V.105.P.46.

144. Malatynska E., Kostowski W., The effect of antidepressant drags on dominance behavior in rats competing for food // Pol. J. Pharmacol. Pharm., 1983. V.36. P.531-540.

145. McGraw C.P., Klemm W.R. Genetic differences in susceptibility of rats to immobility reflex ("animal hypnosis") // Behav. Genet., 1973. V.3. P. 155-162.

146. Meerlo P., Overkamp G.L., Koolhaas J.M. Behavioral and physiological consequences of a single social defeat in roman high- and low-avoidance rats // Psychoneuroendocrinology, 1997. V.22. P. 155-168.

147. Mendlewicz J., Sevy S., Mendelbaum K. Molecular genetics in affective illness. Minireview // Life Sci., 1992. V.52. P. 231-242.

148. Michael A., Jenaway A., Paykel E., Herbert J. Altered salivary dehydroepiandrosterone levels in major depression in adults // Biol. Psychiatry, 2000. V.48. P. 989-995.

149. Musselman D.L., Nemeroff C.B. Depression and endocrine disorders: focus on the thyroid and adrenal system // Br. J. Psychiatry Suppl., 1996. (30). P. 123-128.

150. Naudon L., El Yacoubi M., Vaugeois J.M., Leroux-Nicollet I., Costentin J.A. Chronic treatment with fluoxetine decreases 5-HT(lA) receptors labeling in micet selected as a genetic model of helplessness // Brain Res., 2002. V.17. P. 68-75.

151. Neal-Beliveau B.S., Joyce J.N. and Lucki I. Serotonergetic involvement in haloperidol-induced catalepsy // Exp Therap., 1993. V.265 P. 207-217.

152. Nikulina E.M., Popova N.K., Kolpakov V.G., Alekhina T.A. Brain dopaminergic system in rats with a genetic predisposition to catalepsy // Biogenic Amines, 1987. V.4. P. 399-406.

153. Nikulina E.M., Skrinskaya J.A., Popova N.K. Role of genotype and dopamine receptors in behaviour of inbred mice in a forced swimming test // Psychopharmacol, 1991. V. 105. P.525-529.

154. O'Brien M.J., Levell M.J., Hullen R.P. Inhibition of aldosterone production in adrenal cell suspensions by serum from patients with manic-depressive psychosis // J. Endocrinol., 1979. V.80. P. 41-50.

155. Olivier B., Mos J., van Oorschot R., Hen R. Serotonin receptors and animal models of aggressive behavior // Pharmacopsychiatry, 1995. V.28 (suppl). P. 80-90.

156. Ornstein K., Amir S. Pinch-induced catalepsy in mice // J. Compar. Phisiol. Psychol., 1981.V.95. P. 827-835

157. Osterlund M., Overstreet D., Hurd Y. The flinders sensitive line rats, a genetic model of depression, show abnormal serotonin receptor mRNA expression in the brain that is reversed by 17beta-estradiol // Mol. Brain Res., 1999. V.74. P. 158166.

158. Overstreet D.H. Behavioral characteristics of rat lines selected for differential hypothermic responses to cholinergic or serotonergiconists // Behav. Genet., 2002. V.32. P. 335-348.

159. Overstreet D.H. Genetic animal models of endogenous depression // Genetically Defined Animal Models of Neurobehavioral Dysfunctions / Driscoll P. (ed.), Boston: Birkhauser, 1992. P.253-276.

160. Overstreet D.H. Selective breeding for increased cholinergic function: l Development of a new animal model of depression // Biol. Psychiatry, 1986. V.21.1. P. 49-58.

161. Overstreet D.H. The Flinders Sensitive line rats: A genetic animal model of depression //Neurosci. Biobehav. Rev., 1993. V.17. P. 51-68.

162. Overstreet D.H., Commissaris R.C., De La Garza R., File S.E., Knapp D.J., Seiden L.S. Involvement of 5-HT1A receptors in animal tests of anxiety and depression: evidence from genetic models // Stress, 2003. V.6(2). P. 101-110.

163. Overstreet D.H., Daws L.C., Schiller G.D., Orbach J., Janowsky D.S. Cholinergic/serotonergic interactions in hypothermia: implications for rat models of depression // Pharm. Biochem. Behav., 1998. V.59. P. 777-785.

164. Overstreet D.H., Friedmanb E., Mathe A.A., Yadid G. The Flinders Sensitive Line rat: A selectively bred putative animal model of depression // Neurosci. Biobehav., Rev. 2005. V. 29. P.739-759.

165. Overstreet D.H., Janowsky D.S. A cholinergic supersensitivity model of depression. In: Boulton A., Baker G., Martin-Iverson M., eds. Neuromethods. // Animal models in psychiatry, II. Clifton, NJ: Humana Press, 1991. V.19. P. 81114.

166. Overstreet D.H., Rezvani A.H., Knapp D.J., Crews F.T., Janowsky D.S. Further selection of rat lines differing in 5-HTiA receptor sensitivity: behavioral and functional correlates // Psychiatr Genet., 1996. V.6(3). P. 107-117.

167. Overstreet D.H., Rezvani A.H., Pucilowski O., Gause L., Janowsky D.S. Rapid selection for serotonin-1A sensitivity in rats // Psychiatr. Genet., 1994. V.4. P.57-62.

168. Overstreet D.H., Russell R.W., Helps S.C. Messenger M. Selective breeding for sensitivity to the anticholinesterase, DFP // Psychopharmacology, 1979. V. 65. P. 15-20.

169. Overstreet D.H., Russell R.W. Selective breeding for sensitivity to DFP. Effects of cholinergic agonists and antagonists // Psychopharmacology, 1982. V.78. P.150-154.

170. Overstreet D.H., Russell R.W., Hay D.A., Crocker A.D. Selective breeding for increased cholinergic function: biometrical genetic analysis of muscarinic responses //Neuropsychopharmacology, 1992. V.7. P. 197-204.

171. Paigen K. A miracle enough: the power of mice // Nature Med., 1995. V.l. P.215220.

172. Plewako M., Kostowski W. The effect of lesions of the locus coeruleus and treatment with drugs affecting brain noradrenergic neurotransmission on dominantsubordinate behavior in rat competing for water // Pol. Pharmacol. Pharm., 1984. V.36. P.555-560.

173. Plyusnina I., Oskina I. Behavioral and adrenocortical responses to open-field test in rats selected for reduced aggressiveness toward humans // Physiol, and Behav., 1997. V. 61(3). P. 381-385.

174. Plyusnina I.Z., Oskina I.N., Ttut L.N. An analysis of fear and agression during early development of behavior in silver foxes (vulpes vulpes) // Appl. Anim. Behav. Sci., 1991. V.32. P. 253-268.

175. Popa D., El Yacoubi M., Vaugeois J.M., Hamon M., Adrien J. Homeostatic regulation of sleep in a genetic model of depression in the mouse: effects of muscarinic and 5-HT.A receptor activation // Neuropsychopharmacology, 2006 V.31(8). P. 1637-1646.

176. Popova N.K., Avgustinovich D.F., Kolpakov V.G., Plyusnina I.Z. Specific 3H.8-OH-DPAT binding in brain regions of rats genetically predisposed to various defense behavior strategies // Pharm. Biochem. Behav., 1998. V.59(4). P.793-797

177. Popova N.K., Vointenko N.N., Kulikov A.V., Avgustinovich D.F. Evidence for the involvement of central serotonin in mechanism of domestication of silver foxes // Pharm. Biochem. Behav., 1991a. V.40. P. 751-756.

178. Popova N.K., Kulikov A.V. Genetic analysis of "spontaneous" intermale aggression in mice // Aggr. Behav., 1986. V. 12. P. 425-431.

179. Popova N.K., Kulikov A.V. On the role of brain serotonin in expression of genetic predisposition to catalepsy in animal models // Am. J. Med. Gen., 1995. V.60. P. 214-220.

180. Popova N.K., Kulikov A.V., Nikulina E.M., Kozlachkova E.Yu., Maslova G.B. Serotonin metabolism and serotonergic receptors in Norway rats selected for low aggressiveness to man // Aggr. Behav., 1991b. V.17. P.207-213.

181. Popova N.K., Naumenko V.S., Plyusnina I.Z., Kulikov A.V. Reduction in 5-HT)A receptor density, 5-HTiA mRNA expression, and functional correlates for 5-HTiAt receptors in genetically defined aggressive rats // J Neurosci Res., 2005. V.80. P.286.292.

182. Porsolt R., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatment//Nature, 1977. V.266. P.730-732.

183. Prange A.J. Novel uses of thyroid hormones in patients with affective disorders // Thyroid, 1996. V.6. P. 537-543.

184. Pruus K., Skrebuhhova-Malmros T., Rudissaar R. Matto V., Allikmets L. 5-HT1A receptor agonists buspirone and gepirone attenuate apomorphine-induced aggressive behavior in adult male Wistar rats // J. Physiol. Pharm., 2000. V.51(4). P.833-846.

185. Pucilowski O., Eichelman B.S., Overstret D.H., Rezvani A.H., Janowsky D.S. Enhanced affective aggression in genetically bred hypercholinergic rats // Neuropsychobiology, 1991a. V.24. P.27-41.

186. Pucilowski O., Overstreet D.H., Rezvani A.H., Janowsky D.S. Effects of calcium channel inhibitors on the hypothermic response to oxotremorine in normo and hypercholinergic rats // J. Pharm. Pharmacol., 1991b. V.43. P.436-439.

187. Pucilowski, O., Overstreet, D.H. Effect of chronic antidepressant treatment on responses to apomorphine in selectively bred rat strains // Pharmacol. Biochem. Behav., 1993. V.32. P.471-475.

188. Ritcher C.P. The effects of domestication and selection on the behavior in the Norway rat // J. Natl. Cancer Inst, 1954. V.15. P.727-738.

189. Robertson M. Molecular genetics of the mind // Nature, 1987. V.325. P. 755.

190. Rossant J, McKerlie C. Mouse-based phenogenomics for modelling human disease // Trends Mol. Med, 2001. V.7. P. 502-507.

191. Russel R.W, Overstreet D.H, Messenger M, Helps S.C. Selective breeding for sensitivity to DFP. Generalization of effects beyond criterion variables // Pharmacol. Biochem. Behav, 1982. V.17. P.885-891.

192. Sanberg P.R, Bunsey M.B, Giordano M.D, Norman A.B. The Captalepsy Test: Its Ups and Downs. // Behav Neurosci, 1988. V. 102(5). P. 748-759.

193. Saudou F, Hen R. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes: Molecular and functional diversity // Adv. In Pharmacol, 1994. V.30. P.327-380.

194. Schweiger U, Deuschle M, Weber B, Korner A, Lammers C, Schmider J, t Gotthardt U, Heuser I. Testosterone, gonadotropin and Cortisol secretion in malepatients with major depression // Psychosom. Med, 1999. V.61. P. 292-296.

195. Shul'ga V., Alekhina T., Kolpakov V. Adrenal cortex hormones and the testicles in emotional stress in rats with a genetic predisposition to cataleptic responses // Neurosci. Behav. Physiol., 1997. V.27. P.692-694.

196. Singerman B., Raheja R. Malignant catatonia--a continuing reality // Ann Clin Psychiatry, 1994. V.6. P.259-266.

197. Stahl, S. Mixed depression and anxiety: serotonin 1A receptors as a common pharmacologic link//J. Clin. Psychiatry, 1997. V.58 (suppl. 8). P.20-26.

198. Steru L., Chermat R., Thierry B., Simon P. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice // Psychopharmacology (Berl)., 1985 V.85(3). P.367-370.

199. Takahashi L.K., Kim H. Intracranial action of corticosterone facilitates the development of behavioral inhibition in the adrenalectomized preweanling rats // Neurosci. Letters, 1994. V.176. P.272-276.

200. Takahashi L.K., Rubin W.W. Corticosteroid induction of threat-induced behavioral inhibition in preweanling rats // Behav. Neurosci., 1993. V.107. P. 860-866.

201. Takahashi L.K., Thomas D.A., Barfield R.J. Analysis of ultrasonic vocalizations emitted by residents during aggressive encounters among rats (Rattus norvegicus) //J. Comp. Psychol., 1983. V.97.(3). P. 207-212.

202. Trut L.N. Early canid domestication: the farm-fox experiment // American Scientist, 1999. V.87. P. 160-169.

203. Tryon R.C. studies in individual differences in maze ability. VII. The specific components of maze ability and general theory of psychological components // J. Comp. Physiol. Psychol., 1940. V.30. P. 283-335.

204. Van Praag H. Neurotransmitters and depression. Part A and B. In: Handbook of Psychiatry and Endocrinology. Beumont P., Burrows G (eds), Amsterdam, 1982. pp.267-303.

205. Vogel F., Motulsky A.G. Human genetics. Problemes and approaches. B.; N.Y.: Springer-Verlag., 1982. 702 Pi 222. Wadenberg M.L. Serotonergic mechanisms in neuroleptic-induced catalepsy in therat//Neurosci. Biobehav. Rev., 1996. V.20. P. 325-339.

206. Wadenberg M.L., Hillegaart V. Stimulation of median, but not dorsal, raphe 5-HTia autoreceptors by the local application of 8-OH-DPAT reverses raclopride-induced catalepsy in the rat // Neuropharmacology, 1995 V.34. P.495-499.

207. Wallis E., Overstreet D.H., Crocker A.D. Selective breeding for increased cholinergic function: increased serotonergic sensitivity // Pharmacol. Biochem. Behav., 1988. V.31. P.345-350.

208. Wallnau L.B., Bordash G., Corso P. The effects of tryptophan and manipulations of serotonergic receptors on tonic immobility in chickens // Pharmacol. Biochem. Behav., 1981. V.14. P.463-468.

209. Waterston R.H., Lindblad-Toh K., Birney E., et al. Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome // Nature, 2002. V.420. P. 520-562.

210. Westrin A., Ekman R., Traskman-Bendz L. Alterations of corticotropin releasing hormone (CRH) and neuropeptide Y (NPY) plasma levels in mood disorder patients with a recent suicide attempt // Eur. Neuropsychopharmacol., 1999 V.9. P.205-211.

211. Whybrow P.G., Akiskal H.S., McKinney W.T. Mood disorders: Toward a new psychobiology. New York: Plenum Press, 1984.

212. Widdowson P.S., Ordway G.A., Halaris A.E., 1992. Reduced neuropeptide Y concentrations in suicide brain // J. Neurochem., 1992. V.59. P.73-80.

213. Willner P. Animal models of depression: an overview // Pharmacol. Ther., 1990. V.45. P.425-455.

214. Willner P., Mitchell P.J. The validity of animal models of predisposition to depression // Behav. Pharmacol., 2002. V.13. P. 169-188.

215. Zangen A., Overstreet D., Yadid G. High serotonin and 5- hydroxyindoleacetic acid levels in limbic brain regions in a rat model of depression: normalization by chronic antidepressant treatment // J. Neurochem., 1997. V.69. P.2477-2483.

216. Zangen A., Overstreet D., Yadid G. Increased catecholimine levels in specific brain regions of a rat model of depression: normalization by chronic antidepressant treatment // Brain Res., 1999, V.824. P.243-250.

217. Zarrindast M.R., Habibi- Moini S. Blokade of D1 and D2 dopamine receptors may induce catalepsy in mice // Gen. Pharmacol., 1991. V.22. P. 1023.

Информация о работе

Кондаурова, Елена Михайловна
кандидата биологических наук
Новосибирск, 2007
ВАК 03.00.15

Диссертация

Ассоциация между наследственной предрасположенностью к каталепсии у мышей и другими формами защитного поведения - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы