Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Генетико-эпидемиологическое изучение генотоксических эффектов с учетом демографических показателей

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Генетико-эпидемиологическое изучение генотоксических эффектов с учетом демографических показателей"

- #

г4

^ российская академия медицинских наук

медико-генетическия научный. центр

На правах рукописи УДК 575.232:575.224.43

смирнова галина васильевна

генеткко-эпидемиологическое изучение генотоксических эффектов с учетом демографических показателей

03.00.15 - генетика

автореферат

диссертации на поиокалио ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1993

- г -

Работа выполнена в лаборатории генетической токсикологии Медико-генетического научного центра РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук

И.Н.Лунга

Официальные оппоненты: доктор биологических наук

В. А. Спицын

кандидат медицинских наук А.Н.Лрытков

Ведущая организация: Научный центр психического здоровья РАМН директор Центра - академик РАМН Вартанян М.Е.

Занята состоится /У/> Р7А_ 1993 г.

в _ час._ мин. на заседании специализированного ученого

совета Л.001.16.01 МГНЦ РАМН (115478, ул.Москворечье.д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центра. Автореферат разослан "_" _ 1993 г.

Ученый секретарь Специализированного ученого совета.

доктор биологических наук,профессор Л.Ф.Курило

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Глубокие изменения экологической обстановки, отмечаемые во многих регионах мира и в том числе в нашей стране, оказывают заметное влияние на здоровье людей.В частности, одним из наиболее опасных и долговременных по последствиям для здоровья являются генотоксические эффекты, причиной которых могут быть различные внешнесредовке агенты физической и химической природы (Алтухов Ю. П.,1992;ЛазюкГ.И., Иванов В.И. .1982; Elben В,1990). Несмотря на проводимые исследования, выявление и прогнозирование генотоксических эффектов у человека остается сложной проблемой, нуждающейся и в методологических разработках, и в создании специальных программ для обследования жителей конкретных регионов или работников определенных предприятий.

Экологические изменения затрагивают значительные по численности группы жителей и даже целые популяции, носят долговременный характер, что определяет необходимость применения генетико-эпидемиологического подхода и проведение мониторинга для изучения генотоксичсских эффектов в таких контингентлх. В литературе описан ряд программ мониторинга, использующих в качестве учитываемых показателей определенные нарушения репродуктивной функции и частоты генетически обусловленной патологии новорожденных: спонтанные аборты, врожденные пороки развития, синдром Дауна и др. ( Ташшига.Т..1984; Hemmlnke К., 1985; Büffler Р. А..1989 ).

Эти программы, оказавшиеся в целом достаточно информативными для установления наличия генотоксических эффектов, очевидно должны учитывать демографические процессы в изучаемых популяциях и. соответственно, осуществлять анализ определенных демографических показателей.Таким образом, отбор и использование конкретных демографических показателей в программах" генетического мониторинга представляется актуальной задачей. Как известно, возраст родителей играет значительную роль в возникновении ряда возрастзависимнх патологий (например синдром Дауна) и учет данного показателя для целей пренатальной диагностики не вызывает сомнения. Однако, роль динамики возрастной структуры родителей в системе генстико-эпидемиологи-ческих исследований, не достаточно определена.Это диктует необходимость выбора такого демографического показателя,учет которого в системе генетико-эпидемиологических исследований был бы удобным для длительного слежения и изучения динамики частот возрастзависимых патологий.

Другое направление совершенствования программ генетического мониторинга связано с поиском новых информативных показателей. пригодных для выявления действия внешнесредовых

факторов на здоровье людей. В литературе обсуждается вопрос относительно возможности использования показателей физического развития новорожденных в системе генетического мониторинга ( Altukhov Yu.P.1976; Altukhov Yu.P.1981; Hook E.B.1984), HO окончательных рекомендаций пока не сделано. Анализ публикаций показал противоречивые данные об изменениях массы тела новорожденных при генотоксических воздействиях (Nordstrom S., Beckman L.1979; Carol J.R.. Hogue M.P.IL 1984; Сигова H.B. 1992). Различны и точки отсчета, относительно которых оценивается изменчивость массы тела новорожденных в исследуемых группах. Работы в этом направлении могут внести определенный вклад в усовершенствование программ по выявлению генотоксических эффектов у человека от действия внешнесредовых . факторов.

Цель и задачи иослолопаиия. Целью настоящего исследования являлось изучение значимости демографических показателей и показателей физического состояния новорожденных для использования в системе генетического мониторинга, в связи с оценкой влияния внешнесредовых факторов на здоровье человека в условиях обостряющейся экологической обстановки.

Для достижения поставленной цели в ходе исследования решались следующие задачи:

1. С помощью корреляционного анализа определить степень сопряженности между частотой синдрома Дауна, рассчитанной из данных о возрастном распределении рожениц ,и популяционной частотой синдрома Дауна полученной по материалам Минского регистра врожденной и наследственной патологии.

2. Оценить значение данных о динамике возрастного распределения рожениц и показателя среднего возраста рожениц в исследованиях по генетическому мониторингу и прогнозу отдаленных генетических последствий.

3. Провести сравнительный анализ динамики среднего возраста рожениц и динамики расчетной частоты синдрома Дауна, полученной согласно возрастному распределению, в различных городах.

4. Оценить изменчивость массы тела новорожденных у рабочих вредных промышленных предприятий относительно "адаптивной нормы".

5. Определить возможности использования показателя массы тела новорожденных в исследованиях по генотоксическому мониторингу для оценки влияния генотоксических факторов на здоровье населения.

Научная новизна и практическая значимость работы. В работе впервые оценена степень сопряженности между динамикой расчетной частоты синдрома Дауна и динамикой популяционной час-

тоты синдрома Дауна. Обнаруженная умеренная корреляционная связь свидетельствует о том, что колебания возраста рожениц находят отражение в динамике частот синдрома Дауна, и показана необходимость учета этого показателя в системе генетического мониторинга.

Проанализирована динамика рассчетной частоты синдрома Дауна, полученная на основании динамики возрастного распределения рожениц, и показано, что изменение частоты данной патологии во времени, соответствует аналогичным колебаниям среднего возраста рожениц и характерно для трех, изученных нами, крупных промышленных городов, что дает основание использовать показатель среднего возраста рожениц в программах генетического мониторинга.

Обнаружено статистически значимое увеличение случаев рождения детей со сниженной массой тела у рабочих, длительное время контактирующих с потенциально опасным!! генотоксическпми факторами в условиях реального производства.

Впервые к анализу распределения массы тела новорожденных был применен подход, основанный на использовании адаптивных возможностей человеческих популяций.

В результате проведенного исследования показана возможность использования показателя массы тела новорожденных в системе генетико-эплдемиологического изучения последствий внеш-несредовых воздействий на экспонированные контингента , для наиболее адекватного формирования групп сравнения.

В ходе проведенных исследований получены данные, которые позволят расширить программу выявления генотоксическнх эффектов и максимально объективизировать данные генетико-эппдемио-логического подхода.

Положения выносимые на защиту.

1. Необходимость учета демографических показателей в исследованиях по генетическому мониторингу и прогнозу отдаленных генетических последствий.

2.Возможность оценки динамики популяционной частоты синдрома Дауна по динамике показателя среднего возраста рожениц.

3.Динамические колебания показателя среднего возраста рожениц в различных промышленных городах.

4. Увеличение количества маловесных детей в потомстве рабочих вредных промышленных предприятий.

5. Оценка возможности использования показателя массы тела новорожденных в качестве индикатора генотоксическнх эффектов, для наиболее адекватного формирования групп сравнения.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на се-

минаре лаборатории генетической токсикологии (1991.1992 гг.) и на отчетной конференции Института генетики человека МГНЦ РАМН ( 1991г.). Материалы диссертации были представлены на Всесоюзном Съезде медицинских генетиков (Алма-Ата 1990 г.) и на Ежегодной конференции по генетике человека ( Бельгия, 1991г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации . Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и обсуждения, выводов и библиографического указателя. Работа изложена на страницах машинописи, содержит рисунков и таблиц . Список литературы включает источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

В работе использовались архивные материалы (первичная медицинская документация) и банк данных Минского регистра врожденной и наследственной патологии за период с 1979 по 1937гг. (Институт врожденной и наследственной патологии, г.Минск-директор, член-корр.РАМН Г.И.Лазюк). Для изучения возрастной структуры рожениц проводился анализ первичной медицинской документации (истории родов-учетная форма N 96), которая отбиралась в архивах семи родильных домов трех промышленных городов - Москвы, Томска и Минска.

С целью учета возможного сезонного влияния на возрастное распределение, которое может сказаться на частоте болезни Дауна, собранный материал был разбит по сезонам. Всего за период исследования с 1966 по 1987гг. проанализировано 62000 истории родов.

Определение ожидаемых частот синдрома Дауна проводили, исходя из полученных данных о возрастном распределении рожениц, по методу Hook Е.В. с использованием таблиц возрастза-висимых частот (Hook Е.В.1978).

При изучении динамики реальных популяционных частот синдрома Дауна проводилась выкопировка информации из архивной документации Минского регистра врожденной и наследственной патологии за период с 1979 по 1987 гг. Информация включала сведения о возрасте матери и сведения обо всех предыдущих беременностях. Динамика популяционных частот синдрома Дауна была получена с учетом коэффициента общей рождаемости и оценивалась с точки зрения динамики возрастной структуры рожениц.

Из материалов, полученных методом выкопировки архивной документации, по каждой выборке были сформированы информационные массивы первичных данных, где единицей хранения становился набор сведений , полученных из истории родов. Далее информация

каждой единицы хранения была модифицирована в форму пригодную для последующего машинного анализа результатов. Информация вводилась в IBM PC/AT для проведения соответствующего анализа. Степень сопряженности популяционной частоты синдрома Дауна и расчетной (ожидаемой) оценивали с помощью корреляционного анализа. При анализе типа распределения, получены стандартные статистические характеристики.

Для решения задач,связанных с оценкой возможности использования антропометрических показателей в системе генотоксичес-кого мониторинга было проведено изучение изменчивости антропометрических признаков у новорожденных, родители которых имели контакт с вредными генотоксическими факторами на производстве. В контрольную группу вошли новорожденные, родители которых никогда не подвергались воздействию генотоксических факторов на производстве.

Необходимые сведения были собраны методом интервью у рабочих Дорогомиловского химического завода (ДХЗ,г. Москва) по производству пластмассовых изделий и завода электронной промышленности -" Хромотрок". Каждый из опрошенных рабочих подвергался комплексному воздействию различных генотоксических факторов. У рабочих данных предприятий частоты СА и ВПР были значимо выше, чем у лиц. не имеющих вредных контактов в своей производственной деятельности.

Материалы интервьюирования на ДХЗ содержали информация о течении и исходах 1412 беременностей, из которых G67закончились родами. По заводу "Хромогрон" было зарегистрировано 1674 беременности, 693 закончились родами.

При анализе изменчивости массы тела новорожденных в исследуемых группах за основу была принята "адаптивная норма". Данная норма характеризуется весом новорожденных в пределах 3250 - 3650 г. для здоровых детей.

Материалы полученные в ходе исследования проанализированы с помощью специальных программ на ЭВМ типа IBM PC/AT. Статистически значимые различия частот изучаемого признака в исследуемых группах оценивали с помощью1/ - преобразования критерия Фишера.

результаты исследований.

1. Результаты изучения степени значимости учета динамики возрастного распределения в исследованиях по генетическому мониторингу и прогнозу отдаленных генетических последствий.

В системе генетического мониторинга, оценка динамики частоты синдрома Дауна представляет существенный интерес, поскольку она позволяет судить о состоянии мутационного процесса. так как по имеющимся литературным данным практически

- в -

все случаи синдрома Дауна обусловлены новыми мутациями (Лазюк Г.И.. 1979; Vogel F..MotulsKy A.G., 1979). Хотя до сих пор не ясны причины, лежащие в основе нерасхождения хромосом при данном заболевании, среди факторов риска, для данной патологии, выделяют возраст матери при зачатии. Наличие сильной корреляции между возрастом матери и частотой рождения детей с синдромом Дауна, даег основание предполагать, что по-пуляционная частота синдрома Дауна должна изменяться во времени в соответствие с колебаниями возрастного распределения.Следует однако учитывать, что существуют и другие факторы риска, с которыми ряд исследователей связывает возникновение данной патологии, в том числе отмечают возможное влияние генотокси-ческих внешнесредовых агентов.(Tabor A. at all.1987;Давиденко-ва Е.Ф..1988; Магtln-Dcleon Patricia А..1987). В связи с этим било проведено изучение степени сопряженности между популяционной частотой синдрома Дауна, полученной по материалам Минского регистра врожденной и наследственной патологии, и расчетной частотой синдрома Дауна, определенной из возрастного распределения рожениц ( табл.1).

Анализ показал наличие умеренной корреляционной зависимости между популяционной частотой синдрома Дауна и частотой, определенной расчетным путём согласно возрастному распределению.

Исходя из полученных результатов,следует, что различия в частотах данного' заболевания в определенной популяции во времени, могут быть связаны с перераспределением возрастной структуры рожениц (при одном и том же коэффициенте общей рождаемости). Это предположение хорошо согласуется с данными других исследователей ( Shlono H., Kadawakl J., 1975;) которые связывали омоложение популяции женщин, родивших детей с синдромом Дауна с общей тенденцией омоложения популяции рожениц. При этом снижение частоты данной патологии, объясняли главным образом снижением среднего возраста рожениц в популяции. Существует однако и другая точка зрения (Huethor Carl, Gummer Gregory К.,i982), которая не предполагает значимого влияния демографических факторов на динамику частот синдрома Дауна. В связи с этим и был проведен сравнительный анализ ожидаемой частоты синдрома Дауна, полученной согласно возрастному распределению . и реальных популяционных частот синдрома Дауна, который подтвердил необходимость учета возрастного перераспределения рожениц в системе генетического мониторинга . Учет динамики возрастного распределения рожениц может служить хорошим дополнением в осуществлении общей программы генотокси-ческого мониторинга, среди задач которого, оценка неблагоприятных внешнесредовых воздействий на наследственность человека, так как отсутствие взаимосвязи между популяционными частотами синдрома Дауна и расчетными, может свидетельствовать, кроме

Таблица 1. Сравнительный анализ динамики расчетных и по-

пуляционных частот синдрома Дауна (на 1000 новоровд.)

1 1 Годы I исслед. ■ ■ 1 1 I Расчетные 1 I частоты СД 1 1 1 Популяционные | частоты СД |

I 1979 1 1 1 1,0749 I 1 | 0,9560 I

I 1980 1 1 1 1,0382 | 1 0.8818 I

I 1981 1 1 1 1,0683 I 1 | 1.2804 I

I 1982 1 1 1 1,0868 I 1 | 1,1494 1

I 1983 1 1 I 1.0081 | | 1 0.9372 |

I 1984 1 1 1 1,0848 I 1 1 0,9615 |

1 1985 I 1 1 1,0547 | 1 | 1,0929 1

I 1986 1 1 .1 1.0699 < | 1 ) 0.5405 I

I 1987 1 1 1 1,1199 I 1 1 1,2-138 |

1 1 ) 1 Среднее значение 1 1,0670 1 1 1 1,0040 |

[Станд. отклонение! 0.0317 | 1 1 1 0.2200 |

1 Коэффициент корреляции = 0.35 | 1

прочих факторов, и о возможном влиянии внешнесредовых факторов на частоту данной патологии.

Полученные данные позволяют считать, что по динамике возрастного распределения возможно прогнозировать тенденции в динамике той доли популяционпнх частот синдрома Дауна, которая определяется возрастными колебаниями рожениц, это поможет планировать объем работы по оказанию медицинской помощи соответствующим больным. Далее была предпринята попытка поиска другого демографического показателя, по динамике которого можно было бы судить о возможных колебаниях частоты синдрома Дауна во времени, так как анализ возрастного распределения рожениц является достаточно трудоемким. В качестве такого демографического показателя был предложен средний возраст рожениц.

С целью изучения возможности использования показателя

\

среднего возраста рожениц в системе генетического мониторинга проведен анализ архивной документации родильных домов N 7,6,25 г. Москвы .

Получена динамика среднего возраста рожениц и возрастное распределение.Согласно возрастному распределению и на основании таблиц возрастзависимых частот синдрома Дауна, получена динамика расчетных популяционных частот синдрома Дауна. Анализируя динамику среднего возраста рожениц и динамику расчетных популяционных частот синдрома Дауна, выявлена сильная корреляционная зависимость (коэффициент корреляции г = 0,70). Данные представлены на рис. 1.

Таким образом,полученная на основании возрастного распределения расчетным путём популяционная частота синдрома Дауна имеет те же колебания, что и средний возраст рожениц.

Аналогичные результаты получены и для двух других промышленных городов (г. Томска и г. Минска ). Выявлена сильная корреляционная зависимость между средним возрастом рожениц и ожидаемой частотой синдрома Дауна.определенной расчетным путем согласно возрастному распределению (коэффициент корреляции г = 0,50 и 0,80 соответственно).

Выявленная значимая корреляция между средним возрастом рожениц и ожидаемой частотой синдрома Дауна позволяет думать, что в изученных выборках тип возрастного распределения рожениц во времени не меняется, а изменяется средний возраст рожониц. Это позволяет использовать значение среднего возраста рожениц для оценки колебаний частоты синдрома Дауна в популци-ях. При сравнительном анализе динамики среднего возраста рожениц в трех изученных городах, получены единые тенденции в динамике данного показателя ( рис.2).

Таким образом,несмотря на различия в возрастном распределении рожениц, а также на разницу в величине показателя среднего возраста рожениц .тенденции к снижению или увеличению ожидаемой частоты синдрома Дауна в городах с различной демографической структурой и различной географической принадлежностью подобны.

Средний возраст и частота синдрога Дауна

III - Î'kkok/.

2. Возможности ипюл|.:юпапии показателя масс и тола новорожденных для оценки внешнесредовых воздействий в система мониторинга генотоксичоских эффектов.

1. Сравнительный анализ распределения массы тела новорожденных относительно "адаптивной нормы" в экспонированной и контрольной группах.

Проведен сравнительный анализ распределения массы тела новорожденных в потомстве рабочих завода "Хромотрон". В ходе предыдущих исследований получено увеличение частоты СА у рабочих данного производства (Лунга И.Н. и др.,1989). Для анализа было отобрано 693 историй родов. На первом этапе исследования проведено сравнение массы тела новорожденных контрольной группы по сравнению с экспонированной, где оба родителя, или хотя бы один из них имели генотоксическую нагрузку.

Контрольные группы имели следующие численности: девочки -132, мальчики - 119,а экспонированные группы: девочки-226.мальчики -216.

Результаты сравнительного анализа, представлены в таблицах N 2 и Я 3.

Таблица 2. Сравнительный анализ массы тела новорожденных девочек в контрольной и экспонированной группах

1 1 1 вес(го)1 1 поля 1 1 различия |

|новорожд. |группа срав. | 1 1 группа экспонир! 1 |

I 1 1 до 3250 | 1 | .0,21 1 1 I • 0,37 | 1 Р<0,01 |

1 I I 3250-36501 1 | 0.60 1 0.32 | 1 1 РС0.01 |

1 1 1 более 36501 1 .. 1. 0.19 1 0.31 | 1 .. - _ ...... 1 Р<0,05 | 1

Таблица 3.Сравнительный анализ массы тела новорожденных мальчиков в контрольной и экспонированной группах.

I 1 вес(го)1 1 лоля 1 1 различия 1

|новорожд. |группа срав. I 1 ¡группа экспонир|

| 1 1 до 3250 | 1 | 0.09 1 0,32 | Р<0,01 |

1 1 I 3250-36501 1 | 0,53 1 0,38 | Р<0,05 I

1 I 1 более 3650| | ' 0, 38 1 0,30 | I 1 не значимо | |

Обнаружены достоверные различия в распределении массы тела новорожденных относительно "адаптивной нормы" в контрольной и экспонированной группах.

В контрольной группе наибольшая доля родов соответствует "адаптивной норме". В экспонированной группе высока доля (для девочек) крайних фенотипических вариантов; для мальчиков высока доля новорожденных с массой тела меньше 3250 г.

Контрольная и экспонированная группы не имеет значимых различий массе тела превышающей " адаптивную норму" для новорожденных мальчиков.

Таким образом.получены достоверные различия в распределении, такого антропометрического признака, как масса тела новорожденных относительно "адаптивной нормы" в контрольной и экспонированной группах, в последнем случае наблюдается уменьшение доли новорожденных со средним значением признака ("адаптивная норма") и увеличивается частота крайних фенотипических вариантов для девочек,для мальчиков получено увеличение доли детей с массой тела нике "адаптивной нормы" и уменьшение доли детей с массой тела в пределах адаптивной, нормы.

2. Соотношение массы тела новорожденных в зависимости от класса профессиональной нагруженности.

Выше была представлена экспонированная группа, которая включает три класса профессиональной нагруженности:1- группа 1-0, где вредному воздействию подвергалась мать,2- группа 1-1, где вредному воздействию подвергались оба родителя, 3 - группа 0-1, где вредному воздействию подвергались отцы.

В центре исследования настоящей главы- группа 0-1. в которой воздействию тех или иных вредных факторов подвергались мужчины. Выделение группы 0-1 приведено для определения возможного мутагенного эффекта, так как анализ данных в группе

1-0 позволяет обнаружить тератогенный эффект + мутагенный; группа 1-1 позволяет оценить суммарный эффект.

Согласно вышеизложенному проведён сравнительный анализ распределения массы тела новорожденных в контрольной группе и экспонированной группе (где вредному воздействию подвергались отцы) в соответствии с "адаптивной нормой". Данные представлены в таблицах N 4 и N 5.

Таблица 4. Сравнительный анализ распределения массы тела новорожденных девочек в контрольной группе и группе 0-1.

1 1 вес(гр) |новорожд. ЛО.ПЯ 1 различия |

группа срав. группа экспонир!

1 до 3250 0,21 0,34 I не значимо |

| 3250-3650 0,60 0,36 | Р<0,01 |

¡более 3650 1 0,19 0,30 I не значимо |

Таблица 5.Сравнительный анализ распределения массы тела

новорожденных мальчиков в контрольной группе и группе 0-1.

1 1 ! вес(го)1 _ 1 поля 1 различия |

|новорожд. |группа срав. |группа экспонир! 1 |

1 1 I до 3250 | 1 | 0,09 1 1 1 0.26 | 1 | Р<0.01 |

1 1 I 3250-36501 1 | 0,53 1 1 1 0.40 | не значимо |

1 1 I более 36501 1 1 0.38 1 0.34 | • 1 не значимо |

Достоверные различия обнаружены между частотой рождений с массой тела <3250 для мальчиков и с массой тела 3250-3650 для девочек. В группе мальчиков с массой тела равной " адаптивной норме" и в группе девочек с массой тела <3250 г. достоверных различий в контрольной группе и экспонированной не получено, однако различия между ними приближаются к уровню значимости и имеют значения и-критерия 1,56 и 1,84 соответственно. ..

Незначимые различия в группе 3250-3650 для мальчиков связаны с достаточно высокими (выше опыта) значениями частоты рождений с массой тела больше 3650 в контрольной группе, что

- 16 -

возможно повлияло на число рождений в "адаптивной норме".

В группе девочек преобладает количество новорожденных с массой тела меньше 3250 в окснонироиашюй группе по сравнению с контрольной группой и приближается к значимым различиям.

Следует отметить, что подбор подобных (0-1) групп является очень трудоемким, поскольку в группу исследования отбирались мужчины, проработавшие на предприятии не менее двух лет, имеющие сходные производственные факторы ( не учитывались мужчины которые имели только контакт с физическими факторами) и сходные дозовые нагрузки (соответствие ПДЮ.в анализ не вошли случаи когда по данным заводской лаборатории уровень вредных факторов превышал ПДК. Кены работающих мужчин опрашивались лично относительно факторов их профессиональной деятельности и исходов беременностей. Таким образом в связи с вышеизложенным, из.числа работающих мужчин удалось сформировать не очень большую выборку. Однако это не помешало проследить общую тенденцию (для мальчиков и деЕочек) к перегруппировке массы тела новорожденных в сторону наименьшего значения в случае экспонированной группы и максимального числа новорожденных родившихся с массой тела соответствующей "адаптивной норме" в контрольной группе.

Таким образом вероятность рождения детей с массой тела ниже "адаптивной нормы " значительно выше в тех семьях, где влиянию вредных■ производственных факторов подвержен отец по сравнению с контролем.

В данном случае отсутствует давление тератогенного эффекта, поскольку женщины не имели вредных контактов на производстве. В анализ не вошли курящие женщины. Действием вредных факторов в быту можно пренебречь, поскольку опытная и контрольная группа формировалась из лиц, проживающих и родившихся в одном городе, с подобным уровнем образования и социальной принадлежности.

3. Внутригрупповое сравнение массы тела новорожденных в экспонированных группах ,с учетом "адаптивной нормы", и сопоставление полученных данных с контролем.

Целью данного раздела явилось изучение вклада каждого из классов профессиональной нагруженности (см. предыдущий раздел) в рождение детей с массой тела отличным от"адаптивной нормы", путем сопоставления классов 0-1. 1-0, и 1-1 как между собой, так и по отношению к контрольной выборке (0-0) (рис.З).

.0,60

..0,60

-■0,50

-.0,50

-"0,40

0,10 -

до 3250

3250-3650

свы:у9 3650

0,40'

•0,30

.0,20 -

одо Ь

до 3250

3250-3650 СЕае

Рис. 3 Внутрхгрупповое сравнение массы тела новорожденных з экспонированных группах /0-1 ШШГП 1-0 Е35Ц 1-1 -£522/ и сопоставлоклз полученных данных с контрольной группой -|-|.

1 /

х'7

V

4 >

V/

чр-п

Ее? /г

-с I

- 18 -

При анализе первых грех классов между собой не выявлены достоверные различия в распределении массы тела новорожденных ни в одном весовом интервале. Однако количество рождений с массой тела ниже "адаптивной нормы" преобладает в группе 1-0, где вредному профессиональному воздействию подвергались женщины, а в интервале 3250-3650 количество рождений хотя и не значимо, но все же меньше, чем в группах 0-1 и 1-1. Возможно это связано с тем, что группа 1-0 характеризуется как возможным мутагенным, так и тератогенным воздействием.

Во всех экспонированных группах (0-1,1-0,1-1) для массы тела новорожденных в интервале меньше 3250 получены достоверные различия относительно контрольной группы. Частота рождения детей в этом интервале выше в экспонированной группе.Для массы тела соответствующей" адаптивной норме" также получены достоверные различия. Количество новорожденных с массой тела в пределах "адаптивной нормы " значимо выше в контрольной группе по сравнению с экспонированной группой 1-0 и для мальчиков и для девочек при уровне значимости Р< 0.01. В группе 1-1,в этом интервале,получены значимые различия для девочек Р< 0,01. Для мальчиков, различия приблил'лются к уровню значимости (1Ькритерий равен 1,65), процент рождений детей с массой тела в пределах "адаптивной нормы" в этих группах равен соответственно 52% и 38% .

При рассмотрении распределения массы тела новорожденных выше 3050 г..значимые различия получены только в экспонированной группе 1-0 для девочек.Следует отметить,что во всех остальных группах,в данном интервале не наблюдается значимых различий.

Таким образом обнаруженные значимые различия в частоте рождений детей с массой тела новорожденных меньше 3250г. и с массой тела равной "адаптивной норме" в контрольной и экспонированной группах по всей видимости свидетельствуют о наличии влияния генотоксических факторов на обоих родителей.

4. Возрастное распределение родителей и возможное его влияние на долевое перераспределение массы тела новорожденных в контрольной и экспонированной группах.

Для выявления возможного влияния возраста рожениц на долевое перераспределение массы тела новорожденных относительно "адаптивной нормы",проведён сравнительный анализ возрастного распределения в контрольной и экспонированной группах.

Достоверных различий в возрастном распределении в контрольной и экспонированной группах с учетом "адаптивной нормы и её крайних фенотипических вариантов не обнаружено.

Не получено значимых различий в возрастном распределении и внутри экспонированных групп. Таким образом, не определено

ведущего значения возраста рожениц в изменчивости массы тела новорожденных. Отсутствие различий в возрастном распределении рожениц в группах новорожденных с массой тела равной "адаптивной норме"и ее крайних фенотипических проявлений для контрольной выборки, полученные в этой работе, свидетельствует о том. что возраст матери не является фактором риска в изменчивости массы тела новорожденных. Аналогичных результатов в литературе не приведено, возможно это связано с тем,что проблема взаимозависимости возраста рожениц и изменчивости массы тела новорожденных рассматривалась без учета профессиональных нагрузок.

Данные о возрастном распределении отцов внутри контрольной и экспонированной групп приведены в таблицах N 6 и N 7.

Таким образом. внутригрупповое сравнение возрастного распределения отцов, как для контрольной группы,так и для экспонированной, но выявило значимых различий этого признака в группе детей, рожденных с массой тела равной " адаптивной норме", по сравнению с крайними ее фенотипическими вариантами. При сравнительном анализе контрольной и экспонированной групп по возрастному распределению отцов не получено значимых различий, за исключением возрастной группы 30 - 34 гг., в которой наибольший процент рождений приходится на экспонированную группу. Данные по сравнительному анализу возрастного распределения отцов в контрольной и экспонированной группах представлены в таблице N 0.

Анализ возрастного распределения отцов в контрольной группе по сравнению с экспонированной не показал значимых различий по основным возрастным группам.

Таблица 6. Внутригрупповое распределение возраста отцов ■" согласно распределению новорожденных по массе тела (контрольная группа),в %

1 1 вес 1 возраст менее 3250 32503650 1 ! более 1 3650 1 | 1 ¡различие | ( 1 1 [

1до 19 5,37 4.46 1 1 2.90 1 1 1 1 не знач.| 1 |

I20-24 34,90 35,67 1 I 35.29 1 1 1 1 не знач.| 1 |

I25-29 32.89 33.76 1 | 38,97 1 1 1 не знач. | 1 |

130-34 20.13 17,20 | I 19,85 1 1 1 1 не знач.I 1 |

135 и 1 более 1 6,71 ..._,. ... 8.92 1 1 2.94 1 | 1 1 1 не знач. | 1 1 1 1

Таблица 7. Внутригрупповое распределение возраста отцов согласно распределению новорожденных по массе тела (экспонированная группа), в %

1 1 вес ¡возраст менее 3250 32503650 1 I более I 3650 1 1 1 |различие | 1 1 1 |

¡до 19 7,69 5.81 1 I 16.22 1 1 1 1 не знач.| 1 1

120-24 34.61 46.51 1 1 32.43 1 1 1 | не знач. | 1 |

I25-29 50, 00 30.23 1 1 37,24 1 1 1 1 не знач. 1 1

130-34 7,70 10,47 1 I 10.81 1 1 1 I не знач.| 1 |

135 и 1 более 1 0.00 6,98 1 1 2,70 1 ) 1 1 1 не знач. | 1 I | |

Таблица 8 . Сравнительный анализ распределения возраста отцов в контрольной и экспонированной группах.

Воз- 1 группа 1 экспонирован- и 1

раст 1 сравнения ная группа 1 критерий! 1 Различия |

ДО 19 1 0.09 1 0,05 1,74 | не знач. |

20-24 1 0.40 1 0.35 1.13 | не знач. |

25-29 1 0,36 I 0,35 0.01 | не знач. |

30-34 1 0,10 1 0,19 2.56 | Р < 0.5 |

> 35 1 0,05 1 0,06 0,54 | не знач. |

Подобный анализ был проведен прежде всего для того, чтобы исключить возможное влияние возраста отцов на изменчивость массы тела новорожденных.

Кроме возрастного распределения, на изменчивость массы тела новорожденных,согласно литературным данным (Вескшап Ь., 1989), может оказывать влияние порядковый номер родов и предыдущее число беременностей. При сравнительном анализе контрольной и экспонированной групп по данным показателям, не выявлено возможного их влияния на перераспределение массы тела новорожденных в сторону ее снижения в экспонированной группе.

Таким образом,ни возрастное распределение родителей, ни порядковый номер родов и предыдущих беременностей не могли быть

причиной снижения массы тела новорожденных в потомстве рабочих контактирующих в процессе производства с вредными гснотоксн-ческими факторами.

5. Сравнительный анализ изменчивости массы тела новорожденных у рабочих Дорогомиловского химического завода по сравнению с контрольной группой.

Анализ возможных колебаний значений данного показателя в настоящем разделе был проведен на предприятии по производству пластмассовых изделий.для которого характерно наличие высокомутагенных и канцерогенных веществ в сочетании с физическими вредными воздействиями.такими как шум.вибрации и высокая температура.

В ходе работы в отобранных семьях было зарегистрировано 667 беременностей, закончившихся родами. На основании полученного материала сформированы следующие группы сравнения:контрольная группа - родители не теми контакта с генотоксическими факторами в процессе производства;группа 1-1 - где оба родителя подвергались вредному воздействию; группа 0-1 - вредному воздействию был подвержен отец.Результаты анализа представлены в таблицах N 9 .10.

В двух экспонированных группах сравнения получены значимые различия в распределении массы тела новорожденных относительно "адаптивной нормы". И в группе 1-1 и в группе 0-1 получены значимые различия в весовых интервалах <=3250 и 3250-3650 по сравнению с контролем. Экспонированные группы характеризуются наименьшим количеством детей с весом в пределах "адаптивной нормы" и значительным количеством детей с весом ниже "адаптивной нормы". Контрольная группа характеризуется значимым количеством детей с массой тела соответствующей

Таблица 9. Сравнительный анализ распределения массы тела новорожденных в контрольной группе и группе 1-1, где вредному воздействию подвергались оба родителя.

1 Вес девочки .1 мальчики

контр. |опыт |различ. 1 1 I контр. |опыт 1 1 |различ.| 1 1

1 до 3250 г. 0.21 10.38 |Р<0.05 1 1 | 0.09 10.49 I 1 1РС0.01 | 1 1

1 от 3250 до 1 3850 г. 0.60 10.29 |Р<0.01 | | | 0.53 10.13 | 1 |Р<0.01 I 1 1

1 более 3650 г. 0.19 10.33 |Р<0.01 I 0.38 10.38 |не знач|

\

Таблица 10.Сравнительный анализ распределения массы тела новорожденных в контрольной группе и группе 0-1, где вредному воздействию подвержены отцы.

Вес левочки 1 мальчики 1

контр. 1 опыт 1различ. 1 1 1 контр. |опыт 1 Iразлич. | 1 1

до 3250 г. 0.21 10.53 IР<0.01 1 1 I 0.09 10.41 1 1РС0.01 | 1 1

от 3250 до 3650 г. 0.60 10.24 |Р<0.01 1 1 | 0.53 10.28 1 |Р<0.01 | 1 1

более 3650 г. 0.19 10.23 |не знач. ] 0.38 10.31 |не знач. |

"адаптивной норме". Как и в предыдущих разделах не получены статистически значимые различия в значениях массы тела новорожденных превышающих "адаптивную норму" О 3650 ) в контрольной и экспонированных группах.

Таким образом, в потомстве рабочих, имеющих контакт с вредными генотоксическими факторами наблюдается перераспределение массы тела новорожденных в сторону снижения "физиологической средней". Во всех экспонированных группах увеличивается дисперсия данного антропометрического показателя. Полученные статистически значимые различия по изучаемому признаку на двух заводах со сходным спектром генотоксических факторов в двух экспонированных группах, где вредному влиянию подвергался только отец ( группа 0-1 ) . свидетельствует о возможном мутагенном давлении в соответствующих семьях. Это дает основание предположить, что показатель массы тела новорожденных может служить индикатором генотоксических воздействий и применяться для формирования соответствующих групп сравнения в генети-ко-эпидемиологическом изучении влияния генотоксических факторов на наследственную изменчивость.

Выявленные ранее генотоксические эффекты, в сформированных группах риска, которые проявились в виде повышения частот рСА, хорошо согласуются с данными по дисперсии показателя массы тела новорожденных в потомстве рабочих изученных предприятий.

ВЫВОДЫ.

1.Сравнительное изучение популяционных частот синдрома Дауна по Минскому регистру врожденной и наследственной патологии и расчетных частот данного заболевания, полученных согласно возрастному распределению, показало наличие умеренной корреляционной зависимости. Это позволяет предложить включение учета показателя возраста матери в программах генетического монито-

ринга, которые используют синдром Дауна в качестве индикатора мутационного процесса.

2. Обнаружено что динамика расчетных частот синдрома Дауна. полученная на основании динамики возрастного распределения. соответствует аналогичным колебаниям среднего возраста рожениц. Анализ динамики среднего возраста рожениц, проведенный в трех крупных промышленных городах, показал наличие общих тенденций в изменении данного показателя во времени.

3. По результатам обследования рабочих двух предприятий: химической и электронной промышленности . сформированы компьютерные банки данных, включающие сведения о профессиональных маршрутах, показателях репродуктивной функции .возрастных и других характеристик работающих, а также сведения по состоянию здоровья и физического развития в их потомстве, что позволило сформировать группы риска от неблагоприятных воздействий внеш-несредовых факторов.

4. Получены статистически значимые различия в распределении массы тела новорожденных в контрольной группе и группе лиц контактирующих в процессе производства с генотоксическими факторами. В семьях,где родители в своей профессиональной деятельности подвергались действию производственных вредностей.частота рождения детей, с массой тела соответствующей " адаптивной норме".достоверно снижена по сравнению с группой детей, родители которых не подвергались действию вредных факторов в условиях производства.

5. Воздействие потенциально генотоксических Факторов в условиях реального производства только на отца ребенка сопровождалось достоверным снижением показателя массы тела новорожденных в соответствующих семьях,что исключает возможное влияние генотоксических факторов на постзиготической стадии и свидетельствует, очевидно, о презигйгическом действии с возможной мутационной компонентой.

6. Анализ распределения массы тела новорожденных относительно "адаптивной нормы," в группе детей, родители которых не имели профессиональных контактов с вредными генотоксическими агентами, и в группе детей, родители которых имели генотокси-ческую нагрузку,не показал значимого влияния возрастного распределения и порядкового номера родов на изменчивость данного показателя.Совокупность полученных результатов позволяет сделать заключение о возможном использовании показателя массы тела новорожденных в системе генетико-эпидемиологического изучения влияния генотоксических факторов на здоровье населения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1.Лунга И. Н.. Смирнова Г.В. Влияние динамики демографических показателей городского населения на частоту болезни Да-

уна. // Материалы 1 науч. конференции мед. генетиков. - Душанбе. 17-19 мая. 1989.-С. 60-62.

2.Смирнова Г.В., Чеботарев А.Н., Лунга И.Н. Динамика среднего возраста рожениц и возрастное распределение. Использование значения среднего возраста для прогнозирования частот болезни Дауна в популяциях.//" Гигиена и санитария ", 1990,N.2 - С. 49-51.

3. Лунга И.Н..Голубева М.В., Смирнова Г.В. Генетический контроль показателей состояния репродуктивной функции у человека и полиморфизм белков.//Тезисы докл. Всес. съезда мед. генетиков, Алма-Ата, 4-6 декабря, 1990- С. 103.

4.Лунга И. Н.,Смирнова Г.В..Стукалов С. В. Генетико-эпи-демиологический подход к изучению репродуктивной функции у работающих на химическом производстве.//Тезисы докл. Всес. съезда мед. генетиков, Алма-Ата, 4-6 декабря. 1990 - С.406-407.

5. Смирнова Г.В., Лунга И.Н. - Эпидемиологические исследования в профилактике наследственной патологии.// Мат.Всесоюзной научой конференции //Профилактическая медицина. Состояние и перспектива". - Ленинград, 1991, С.-92.

6.Lunga I. N. .Smlrnova G.V. Genetlc-epydemlologlcal approach to the study of Inborn defects In children of persons exposed to occupational hazards// Annual Meeting of European Society of Human Genetics,Belgium,1991,p. 166.

7.Smlrnova G. V..Lunga I.N. The necessity for Downs Syndrome prevention:prognoslng of Downs syndrome population frequency related to the average age of mothers //Annual Meeting of European Society of Human

Genetics,Belgium,1991, p.163.

8.Lunga I.II. .Smlrnova G.V.The genetically determined indices of reproductive function In the evaluation of genotoxlc effects In men// Proceedings of the 8-th Internatlol Congress of Human Genetics.-Washington. USA, 1991,-p.223.

Заказ № 147. Тираж 100 экз. AO "Экслостроймаш".