Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Монитринг генотоксических эффектов и изменений репродуктивной функции в городких популяциях и производственных коллективах
ВАК РФ 03.00.15, Генетика
Автореферат диссертации по теме "Монитринг генотоксических эффектов и изменений репродуктивной функции в городких популяциях и производственных коллективах"
РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР
На правах рукописи УДК 616-056.7 : 574.24(21)
ЛУНГЛ ИРЕНА НИКОЛАЕВНА
МОНИТОРИНГ ГЕНОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ И ИЗМЕНЕНИЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ В ГОРОДСКИХ ПОПУЛЯЦИЯХ и ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ КОЛЛЕКТИВАХ
03.00.15 — генетика
Научный доклад на соиск.пше ученой степени доктора мсдикинскнх наук
Москва 1992 г.
Работа выполнена в Медико-генетическом Научном Центре РосАМН
Официальные оппоненты: доктор биологических наук
В.А.Спицын,
доктор медицинских наук В.С.Курков,
доктор медицинских наук Б.А.Кобринский
Ведущее учреждение: Институт общей генетики РосАН
Защита состоится " '¿¿¿О^А 1992 г. в ч.
на заседании Специализированного'Совета Д.001.16.01. при Медико-генетическом Научном Центре РосАМН (Москва, 115478,ул.Москворечье, д. 1)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медико-генетического Научного Центра РосАМН.
Автореферат разослан 1992 г.
7
Ученый секретарь Специализированного Совета,
доктор биологических наук Л.Ф.Курило
.., ¡ Введение.
I
^"■■¿J По оценкам многих отечественных и зарубежных исследователей^ последние несколько десятилетий ознаменовались значительными изменениями экологической обстановки (Crow J.F..1985; Drake J.W..1989 ).Важной и характерной особенностью существования и отдельных групп населения и даже определенных популяций стало наличие у них разнообразных контактов с чрезвычайно большим количеством потенциально вредных внешнесредовых Факторов. Сложившаяся ситуация имеет четко выраженную тенденцию к ухудшению.Постоянно увеличивается.например,число новых, вводимых в хозяйственную деятельность химических соединений.усложняются способы контроля за их влиянием на человека. Принципиальное значение разработки указанной проблемы широко признано в мире (Wasson J.S. ,1989 ) и нашло свое отражение в создании специального направления "Реакция человека на экологический стресс", существующего в рамках международной научной программы ЮНЕСКО (МАБ) "Человек и биосфера "(Алтухов Ю.П. .1992 )*.
Отдельным и важным разделом проблемы является изучение многообразных генотоксических эффектов от внешнесредовых факторов, включая отдаленные генетические последствия.В настоящее время до 40 % детской смертности и более 5OS случаев спонтанных прерываний беременности связывают с проявлениями генотоксических эффектов или различными видами наследственной патологии (Кулешов Н.П..1979;Лазюк Г.И.. Иванов ' В.И..1982:Elben В., 1990 ).
Эти данные становятся побудительной причиной для включения многих исследователей в работы по изучению генотоксических эффектов в конкретных популяциях и отдельных группах населения в интересах профилактики наследственной патологии.
Существование в различных городах и на отдельных предприятиях нашей страны специализированных медицинских и медико-санитарных учреждений.а также инфраструктур службы техники безопасности в принципе позволяет довольно широко применять ретроспективный анализ генотоксический эффектов и формировать программы проспективного мониторинга.В частности,при выполнении данной работы были использованы медико-статистические,медико-санитарные, эколого-демографические и другие материалы многих соответствующих учреждений: женских консультаций и роддомов, детские поликлиники г.Москвы,Калужской области.г.Воск-ресепска.г.Харькова.научно-поликлинического отделения Недико-генетического центра РосАМН,медико-санитарных частей Воскресенского научно-производственного объединения по производству минеральных удобрений, Доргомиловского химического завода (г.Москва),ЗИЛ (г.Москва ),НП0 "Исток" (г.Фрязино),завода
"Хромотрон" (г.Москва;. '/ПК (г.Бишкек),Ангарскоргнефтьсинтез (г. Ангарск; и др.. всем сотрудникам которых автор приносит сердечную благодарнее ть.
Обработка получаемой информации была бы невозможна без применения современных ЭЕ.'<! и разработки соответствующего программного обеспечения.Консультации и помощь по этим вопросам сотрудников лаборатории профилактической генетики (заведующий лаб.,к.б.к. 3.И.Трубников) ВНЦПЗ РосАМН (директор -академик Рсса.'.:Н М. Е. Вартанян) и кафедры медицинской генетики ЦОЛИУВ (зав.кафедрой,профессор.д.м.н. С.И.Козлова )сыграли существенную роль.оообенно'ка завершающем этапе исследований.Внедрение результатов работы было достигнуто -и продолжается благодаря заинтересованному вниманию и доброжелательному отношению коллег разных специальностей - врачей медико-санитарных частей.женских и медико-генетических консультаций.
ОЕШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
актуяльн ость.у стан голенио и анализ характера взаимосвязей между реально действующим, потенциально опасными виег-кесредовыми факторами :: различными нарушениями здоровья у отдельных лиц,или в определенных группах.субпопуляциях.или целых популяциях остается сложной проблемой.которая еще далека от полного разрешения.Среди задач.возникающих в ходе практической работы,можно Еиделить.в связи с особой важностью.необходимость достоверного определения .наличия генотоксически/. эффектов в изучаемых контингента/, и выявления среди многочисленных вероятны/. причин тех Факторов.которые доминируют в данной конкретной обстановке (¿есИшап L.,1£У7 ).Соответственно,тема данной диссертации предполагала создание научно-методической программы для выявления генотоксичееких эффектов и ее практическую реализацию в отдельных производственных контингента/..
Один из наиболее интенсивно развивающихся подходов к решению указанной задачи связан с усилиями направленными на установление зависимости типа "доза-эффект" (Valanis В., 1S36).
Для определения величины, полученной дозы применяют несколько различных способов,каждый из которых обладает и достоинствами.и недостатками. Соответственно,весьма актуальным представляется продолжение исследований методологического плана, которые позволили бы преодолеть имеющиеся трудности в указанном вопросе.
Целый ряд авторов используют способы, включающие прямое определение концентраций потенциально опасных соединений во внешней среде,что в сочетании с установлением времени контакта дает возможность оценивать величину полученной дозы.Далее ¡сор-
реляционный анализ тестируемых разными методами биологических эффектов открывает путь к изучению зависимостей типа "доза-эффект". Эта группа способов особенно успешно применяется и дает адекватные результаты в экспериментах.моделирующие разные ситуации (Sorsa M.1985;Narod S.А.,1989 ).Однако, попытки перейти от моделей к условиям, возникающим, например, на крупном химическом предприятии.встречают значительные трудности из-за многочисленности действующих на практике факторов, необходимости измерять постоянно меняющиеся концентрации потенциально опасных генотоксических агентов и оценивать различные биологические эффекты (Epier J.L.,1980; McDonald A. D., 1989,Курков В.С..1990 ).Надо отметить также,что для подобных работ,обычно требуется дорогостоящее оборудование и формирование довольно больших коллективов из специалистов различных профилей.
Другая группа способов.основывается на определениях концентраций действующих агентов в различных биологических материалах (чаще всего в образцах крови) экспонированных лиц (Willems M.J.,1989 ).
Однако,применение этих способов часто оказывается весьма дорогостоящим мероприятием (особенно когда охватываются значительные контингента экспонированнных лиц).Кроме того,ограничивает их использование и необходимость учета времени, прошедшего после экспозиции.В конкретных случаях,концентрация поступившего в организм ксенобиотика будет зависеть и от индивидуальных особенностей-способности к выведению . или модификации потенциально опасного агента.
Далее следует отметить способы,ориентированные на установление дозы по тестированию определенных биологических маркеров, то есть,no-существу,по некоторым проявлениям биологического эффекта.среди них в частности,много внимания уделяется определениям так называемых ДНК-аддуктов (Leurattl С. ,1991).
В отдельную группу обычно выделяют скринирующие исследования. основывающиеся на различных цитогенетических методах- от микроядерного теста,до анализа хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов (Бочков Н.П.. 1986;Кулешов Н.П.1988; Арутюнян P.M. 1989 ; Sorsa M.,1991).
В последние годы активно ведутся разработки по привлечению ДНК-технологий для указанных целей и среди них-изучение гипервариабельных последовательностей в ДНК.анализ внепланового синтеза ДНК и др. (Tates A.D. ,1990). Однако,пока создание надежной, достаточно универсальной и чувствительной системы биологической дозиметрии или индикации для человека остается лишь желанной перспективой,хотя попытки такого рода продолжаются .
Еще один из вариантов контроля за генотоксическими эффектами и . в частности, за уровнем мутационного процесса связан с анализом частот так называемых "сторожевых фенотипов" (Büffler
Р. к.. 198Э ).Специфика данного подхода, включающего, например , анализ частот болезни Даука или наследственной ахондроплазии. позволяет применить его при изучении больших по размеру популяций для обнаружения изменений темпов мутационного процесса (Лазюк Г. И.,1965;Лунга И.Н..1337;Czelzel Е.,1988 ).
Канцерогенез и тератогенез,наряду с мутагенезом,такие откосят к возможным проявлениям генстоксических эффектов. Соответственно. разрабатывается системы' анализа действия внешнесре-довых факторов,испсльзующие показатели указанных процессов (Бочков Н. П.. Напалкоз II.П.,1S86;Leonard a. et all, 1983; АзПЬу J.,19Э1 ). Эти работы тесно примыкают к другим исследованиям, основывающимся на генетико-эпидемиологическим методам.В Японии,США-к ряде западноевропейски/. государств активно изучаются изменения различных демографических показателей и характеристик состояния репродуктивной функции в целях установления корреляционных связей с определенными действующими внеынесре-довыми факторами (Ternura Т., 13г;4; Henirnlnke К., 1985 ). Определенные преимущества для выявления генотоксических эффектов при этом уулж программы слежения, использующие в качестве учитываемых показателей такие нарушения репродуктивном функции,как спонтанные ¿Сорта (С/.) и врожденные порски развития у детей (ЕЛ?). Ьо-пьрвих установлено, что в происхождении данных показателей значительная роль принадлежит мутационной компоненте (Eáwards Р.. С., 1986;Лурье И. В.. 1934. ). Во-вторых, яопуляционная распространенность указанных событий достаточно высока (Neel J. V.,1984;Czelzel А.,1989;Л&ьак Г.И..1985;Куандыков Е.У.,1990). Кроме того,СА и ВПР регистрируются в медицинских учреждениях, что делает их удобными для анализа при решении задач, связанных с длительным слогенисм и изучением динамики частот СА и ВПР во времени.К важным особенностям подобных программ можно отнести также их относительно невысокую стойкость.
Таким образом,хотя уже существует ряд подходов к выявлению генотоксических эффектов у человека от действия внешнасре-довых факторов.разработка и практическая реализация адекватной программы исследования конкретных популяций или групп населения сталкивается со значительными трудностями научно-методи-ческого,организационного и экономического характера.По-видимому. в целом эту проблему следует отнести к числу нерешенных. В то же время обнаружение генстоксических эффектов в анализируемых выборках открывает пути к объективному формирований групп риска и далее к внедрению различных мор профилактики,что в конечном счете будет влиять на состояние генетического здоровья.
Основой для создания подобной программы по нашему мнению может стать комплексное исследование показателей репродуктивной Функции в Еыбранных кентиигентах генетико-эпкдемиологи-ческими и другими методами, которое, во-первых позволит досто-
верно оценить генотоксические проявления в достаточно больших по численности группах; во-вторых будет опираться на существующую организационную базу (же/.ские и медико-генетические консультации,медико-санитарные части и поликлиники); в-третьих, не столкнется с чрезмерно большими затратами.
Необходимость создания такой программы и, соответственно, актуальность всей проблемы подчеркивается обостряющейся экологической обстановкой,которая требует и скорейшего решения сохраняющихся методологических задач,и начала практического применения указанных программ. Очевидно,что,результата обследования отдельных субпопуляций или определенных групп населения, полученные от внедрения разрабатываемых программ, могут внести конкретный вклад в решение такой актуальной проблемы как профилактика ВПР и других проявлений генотоксических эффектов.
Цель и задачи исследования:
Целью данной работы было изучение исходов беременностей как показателей репродуктивной функции, а также ряда генети-ко-демографических характеристик в современных городских популяциях и определенных контингентах жителей,подвергающихся действию потенциально опасных внешнесредовых факторов; разработка на этой основе комплексных программ длительного слежения за генотоксическими эффектами.направленных на снижение эмбрио-леталыюсти и детской смертности от ВПР.
Для достижения поставленной цели в ходе исследования решались следующие задачи:
1.Разработать и адаптировать к существующим условиям методы сбора и анализа информации о медико-генетических,профессиональных и социальных особенностях семей,в которых один из родителей или оба имели контакты с факторами, способными оказывать генотоксическое действие, а также семей контрольной группы.
2.Провести сравнительный анализ генетпко-демографической структуры городских популяций и отдельных контингентов жителей, подвергающихся действию потенциально опасных внешнесредовых факторов.
3.Оценить значение различных профессиональных вредностей, а также вклад бытовых вредностей (курение,алкоголизм) в проявления генотоксических эффектов в городских популяциях и определенных по профессиональному признаку контингентах.
4.Разработать комплексную программу ретроспективного анализа показателей репродуктивной функции для выявления генотоксических эффектов в экспонированных группах и популяциях.
5. Провести комплексное обследование нескольких производственных коллективов и изучить возможные корреляции между
действием внещнесредовых факторов и генотоксическпми эффектами в экспонированных группах.
6.Разработать на оснсье алгоритма вероятностной принадлежности СА и ЕПР ь определенных типах экспонированных групп программу оценки риска з возникновении СА и ВПР,адаптированную к условиям современного производства на примере предприятий химической и электронной промышленности.
Проведенные методические разработки позволили создать новую комплексную программу выявления генотсксических эффектов в производственных контингента/, для которой основой стало использование ретроспективного анализа показателей репродуктивной Функции. Особенностями этой программы является сочетанное применение генетико-эпидемиологического и семейного подходов , модифицированного метода учета доминантных лзталей к компьютерный анализ, благодаря чему обеспечивается дифференцированная сценка мутагенного и тератогенного действия внешнесредовых факторов.
Впервые.с целью изучения гекотоксичееких эффектов по одной и той :;-:е программе обследованы бопьшие контингента работников 8 предприятий нашей страны, относящихся по профилю к химической и электронной промышленности, и по полученным данным установлено генотоксическое действие производственных факторов Практически новыми можно считать результаты , позволившие выявить из реально существующего на производстве комплекса вредных внешнесредовых факторов , те, которые приводят к гепо-токсическим эффектам. В частности, показано, что на одном из изученных химических заводов контакты с органическими веществами и действие; шума керрерировали со снижением толерантности к мутагенам или непосредственно вели к мутагенным эффектам, а на другом - аналогичную роль играли органические вещества и агрессивные неорганические соединения.
Созданные ко;<пь:отерные банки данных, содержащие информацию, собранную по разработанной программе -изучения генотокси-ческих эффектов, были использованы для рассчетов коэффициентов линейной дискриминантной Функции в 12 парах сравнения данных о работниках'двух заводов химической промышленности. Эти новые | результаты,в свою очередь, позволили составить набор шкал для определения риска нарушений репродуктивной функции, который предлагается применять при медико-генетическом консультировании. Кроме того, в работе был получен ряд новых результатов при изучении генетико-декографических показателей для выбранных городских популяций, а также при анализе исходов беременностей з семьях работающих на вредном производстве,что будет отмечено в тексте.
Научно-практическая значимость работы.
В ходе проведенных исследований получены данные о ряде генетико-демографических характеристик и показателях репродуктивной функции для четырех достаточно типичных городских популяций с преимущественно славянским населением, две из которых относятся к городам с миллионной численностью жителей, а две другие представляют малые и средние города. В этих популяциях были рассчитаны по результатам многолетних наблюдений частоты спонтанных абортов (от 8.5% до 9.9%) и частоты врожденных пороков развития (от 20%о до 24%о).Эти данные для разных городских популяциях оказались близки между собой (исключение составил Ангарск 5,8 % и 4,5%о соответственно)-,так же как и данные о распределении рожениц по возрастам, соотношению полов новорожденных и перинатальной смертности.а также доли детей с ВПР умерших в перинатальном периоде. При этом, если в мегаполисах, таких как Москва отмечалась тенденция к пан-миксному состоянию (Курбатова 0.Л..1990.1992), в популяциях малых и средних городов удалось выявить существование брачной ассортативности, особенно выраженной для национальных меньшинств.
Несмотря на ухудшающееся состояние среды обитания в целом, в крупных городских популяциях не было обнаружено временного тренда интегрального показателя изменений репродуктивной функции (ЕМС). Вместе с тем. ретроспективный анализ показал,что для встречаемости различных нарушений репродуктивной функции в семьях существенное значение имели профессиональные контакты родителей с производственными вредностями и особенно с потенциальными мутагенами. Это сделанное заключение позволяет соо-риентировать программы выявления генотоксических эффектов на определенные профессиональные контингента.
Для указанных контингентов была разработана методология генетико-эпидемиологического анализа, и поиска генотоксических эффектов, которую затем практически реализовали в виде программы обследования сотрудников 8 различных предприятий. Существенным итогом этого стало достоверное обнаружение генотоксических эффектов и выделение наиболее опасных факторов из комплекса потенциально вредных воздействий, что позволяет сформировать соответствующие группы риска, а также использовать рассчитанные коэффициенты ЛДФ и создание шкал определения риска в медико-генетическом консультировании.
Положения.выносимые на защиту.
1.Результаты сравнительного изучения исходов беремен-
ностай,как показателей репродуктивной функции,в четырех различающихся по размерам городских популяциях, три из которых располагаются на Европейской территории,а одна откосится к Сибирскому региону, позволившие выявить отсутствие динамики гено-токсических эффектоЕ на популяционном уровне за период наблюдений.
2.Генетико-демографические данные об указанных популяциях, свидетельствующие о наличие брачной ассортативности у населения средних и малых городов,особенно выраженной у национальных меньшинств.
3.Генетикс-эпидемиологический анализ,показывающий,что существенное значение для возникновения нарушений репродуктивной функции,выражающихся в увеличении частот СА и ВПР имеет наличие контактов одного или обоих родителей с определенными профессиональными вредностями.
4. Разработка новой комплексной программы ретроспективного изучения исходов беременностей в сочетании с анализом профессиональных маршрутов, генетихо-демографических характеристик и др. .адаптированной к условиям современного производства,которая позволила при обследовании производственных коллективов 8 предприятий,относящихся по профилю к химической и электронной промышленности,доказать генотоксичсское действие внешнесредо-внх Факторов,включавшее мутагенные и тератогенные эффекты.
5.Показатели дифференциальной смертности потомства в группе длительное время подвергавшихся действию вредных факторов превышают контрольный уровень.но по оценкам индекса Кроу это не вносит значительного вклада в интенсивность отбора.
6.Собранные информационные массивы данных о производственных коллективах позволяют сформировать группы риска по проявлениям генотоксических эффектов и открывают новые возможности для медико-генетического консультирования с использованием рассчитанных ЛДФ и шкал определения риска.
Внедрение результатов работы.
По результатам изучения городских популяций была разработана документация для учета исходов беременностей и ряда показателей репродуктивной Функции и др.,которая внедрена в практику здравоохранения г.Ангарска. В рамках программы "Здоровье-Ангара" метод по учету " мутационных событий" внедрен и использован в научно-исследоЕательской работе в Литовском НИИ охраны материнства и детства к др.
В результате создания программы для выявления генотокси-
ческих эффектов разработана документация (карты-интервью и анкеты) по сбору данных о репродуктивной функции, работающих на промышленных предприятиях.Эти формы учета внедрены на предприятиях черной и цветной металлургии, угольной и химической промышленности г.Новокузнецка в соответствии с договором с Институтом комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний СО РосАМН.
В Институте гигиены труда и профзаболеваний РосАМН внедрены разработанные карты-интервью и анкеты ,а так же методические рекомендации для их использования при изучении репродуктивной функции работающих на вредном производстве связанном с оценкой возможного мутагенного воздействия шума на рабочих.
По материалам работы подготовлены и изданы ( МЗ СССР,1990г.) методические рекомендации"Медико-генетическое консультирование и прогнозирование отдаленных последствий мутагенных воздействий на наследственность человека",которые внедрены в областных медико-генетических кабинетах Российской Федерации и других стран СНГ.
Апробация работы.
Материалы диссертации докладывались на XIУ Международном генетическом конгрессе ( Москва,1978 ),на XI Всесоюзном съезде детских врачей (Москва,1982), на 1 Всесоюзном съезде медицинских генетиков (Киев.1985). на У съезде ВОГИС (Москва.1987). на совещании рабочей группы МАБ 12 Программы Юнеско "Человек и биосфера" (Москва,1987). на У1 конгрессе по генетике (Чехословакия, 1988),на X Объединенном Пленуме Советских и Республиканских Комитетов МАБ (Алма-Ата,1988), на научной конференции Московского научно-исследовательского института гигиены им.Ф.Ф.Эрисмана (Мытищи,1988 ),на Всесоюзном совещании по экс-лого-генетическим последствиям воздействия на окружающую среду антропогенных факторов (Сыктывкар.1989). на Всесоюзной научной конференции по проблемам мониторинга за здоровьем населения промышленных городов (Ангарск.1989).на научной конференции медицинских генетиков по изучению отягощенности наследственными заболеваниями населения Таджикской ССР; проблемы диагностики, лечения и профилактики (Душанбе,1989).на Всесоюзном симпозиуме по проблемам изучения наследственности человека на уровне белковых продуктов генной экспрессии (Москва,1989),на Всесоюзной конференции по программе "Геном человека"(Пе-реславль-Залесский,1990),на 2-м Всесоюзном съезде медицинских генетиков (Алма-Ата,1990).на Национальном Конгрессе по медицинской биологии и генетике (Болгария. 1990), на 21 -ой конференции международного общества мутагенов и канцерогенов окружающей среды (Чехословакия.1991),на международной конференции
Европейского общества генетики человека (Бельгия, 1991),на 8ом Международном конгрессе генетики • человека (США,1991).на Всесоюзной конференции по экологической безопасности и техногенном риске предприятий (Иркутск,1991, на научной конференции "Профилактическая медицина.Состояние и перспектива (Ленинг-рад,19Э1), на 1У Всесоюзной конференции по экологической генетике животных и человека (Кишинев -Штинца, 1991)на конференции отдела популяцнонных исследований ИМГ АМН СССР (Москва,1988) , на Ученом Совете ИМГ АМН СССР (Москва 1987,1988),на Ученом Совете ВНМГЦ АМН СССР (Москва 1990 ,1991).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 50 работ в отечественной и зарубежной печати.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для решения поставленных задач на первом этапе исследований осуществлялся сбор к анализ генетико-демографической информации о современных городских, популяциях на примере нескольких городов с преимущественно славянским населением,но существенно различающихся по числу жителей:г.Москва -около 10 млн.человек,г.Харьков -около 1 млн.человек,г. Ангарск -около 300 тыс.человек и г.Воскресенск (Московская область)-около 100 тыс.человек.
Кроме того,в сравнительном аспекте ряд генетико-демогра-фических показателей изучался у жителей трех сельско-хо-зяйственных районов Калужской области, которые с определенными допущениями рассматривались как оппозитная группа по отношению к городским популяциям.
Для каждой популяции формировались репрезентативные рандомизированные выборки,насчитывавшие от 20000 до 3000 человек (е зависимости от условий практической работы,используемого . метода сбора информации и с учетом размеров изучаемой популя- 1 ции).Выборка Московской популяции формировалась из жителей Киевского района,на территории которого находится ряд объектов химической промышленности,влияющих по существующим оценкам на экологические показатели,в том числе и Доргомиловский химический завод,ставший впоследствии объектом специального изучения. Выборка Харьковской популяции включала жителей пяти районов Чернозаводского. Коминтерновского, Московского, Октябрьского и Дзержинского.Работа по этой выборке проводилась совместно с
Санниковым В.М.Основой для формирования выборок кителей г.Ангарска и г.Воскресенска послужили данные медицинских учреждений: архивная документация женской консультации, род.дома и детских специализированных служб: детской больницы и городской прозектуры.
В целом сбор основного объема информации осуществлялся с помощью различных методов генетико-эпидемиологического подхода, включавших изучение медицинской документации, интервьюирование и др.
Наряду с другими!информационные материалы 21.783 историй беременности были использованы для изучения московской популя-циии, 3790 -для Харьковской,3451 -для жителей г.Ангарска и для жителей Воскресенска и 3520 для жителей Киздринского.Ульяновского и Хвастовического районов Калужской области.
При изучении выборок г.Ангарска и г.Воскресенска были разработаны и использованы в качестве стандартизованных учетных документов отрывные карты-вкладыши в истории беременности и истории развития новорожденного, а также в протоколы патоло-гоанатомических вскрытий.Эти вкладыши содержали от 7 до 11 учитываемых признаков.
Метод интервью применялся в различных модификациях, детали которых будут отмечены в соответствующих разделах работы.однако всегда результаты интервьюирования вносились в стандартизированную для конкретной цели учетный документ содержащий ряд изучаемых признаков.Признаки,как правило.были сгруппированы в 7 основных разделов:1.паспортные данные.2.сведения о профессиональных маршрутах супружеской пары.3.ряд общих сведений о состоянии здоровья.4.сведения о ренген-радиологических обследованиях и длительном медикаментозном лечении,5. наличие вредных привычек (курение, алкоголь), 6. ряд демографических сведений о семье,7.показатели репродуктивной Функции.
Сбор информации методом интервью в Ангарской и Воскресенской популяциях осуществлялся специально обученным медицинским персоналом медико-санитарных частей, поликлиник и женских консультаций.В Ангарской популяции было опрошено 13.476 человек (6001 мужчин и 7745 женщин),а в Воскресенской популяции опрошено 10134 человек (из них 5070 мужчин, 5062 женщин).Во всех других случаях интервьюирование проводилось автором данной работы и его сотрудниками по лаборатории,которым автор приносит искреннюю благодарность.Этими исследованиями были охвачены работающие на ряде предприятий двух отраслей промышленности.В первую группу вошли заводы и отдельные цеха с ориентацией на химическое производство : Воскресенское производственной объединение "Минеральные удобрения" - далее ВПОМУ (г.Воскресенск,Московская область,около 10000 работающих). Дор-гомиловский химический завод -далее ДХЗ (г.Москва,около 3000
работающих), Завод строительных красок и мастик ,далее ЗСМ (г.Москва.около 800 работающих). Завод по производству пластмассовых изделий "Огонек" -далее ЗПИ (г.Москва около 200 работают:/.) , отдельные цеха ЗИЛ с химической ориентацией (г. Москва, около 1700 работающих).Вторую группу составили предприятия электронной промышленности :завод Хромотрон,далее ЗХ (г.Москва, около 8000 работающих), Завод по производству электронных изделий,далее ПЭК (г.Фрунзе, ныне ' Бишкек, около 7000 работающих) , отдельные * цехи НПО "Исток"- далее Исток (г.Фрязино Московской области,около 10000 работающих).
' Из материалов интервьюирования по каждой выборке формировали информационные массивы первичных данных,где единицей хранения становился набор сведений,содержащихся в стандартизованном учетном документе (карте-интервью) об одном индивидуме или одной семье (в зависимости от применявшейся программы обследования). Далее информацию каждой единицы хранения преобразовова-ли,используя цифровое кодирование,в форму пригодную для последующего машинного анализа результатов.Затем в закодированном виде информация вводилась в ЭВМ типа IBM PC/AT.При выполнении исследований для формирования из'собранной информации компьютерных банков данных и проведения соответствующего анализа были разработаны специальные пакеты программного обеспечения, адаптированные к использованию на компьютерах указанного типа.Значительная часть расчетов проводилась с помощью автоматизированной системы управления базами данных "Репродукция", которая была создана совместно с к.б.н.В.И.Трубниковым. Компьютерная обработка собранной информации включала различные виды анализа: многофакторный, дискриминантный,корреляционный, интервальное оценивание,определение коэффициентов диск-риминатной функции, определение и анализ стандартных статистических характеристик выборок с использованием в конкретных случаях критерия Стьюдента, X1 , критерия Фишера,критерия U и других.
Среди учитываемых показателей репродуктивной функции особое место занимал учет исходов беременностей,прежде всего спонтанных абортов (СА) и рождения детей с врожденными пороками развития (ВПР).По срокам прерывания беременности СА делили на две группы -ранние (аборты на сроке беременности 12 недель и раньше) и поздние (аборты на сроках беременности более 12 недель) . Частоты суммарных СА в выборках определяли как соотношение:
число зарегистрированных случаев СА
_ , где Р-роды,
сумма зарегистрированных СА + Р + МА МА-медицинские абор-
• ты
Учет случаев ВПР проводился на основании данных интервью. верифицированных по соответствующей медицинской документации. Диагноз ВПР соотносился с уточненной нами классификацией ВПР по данным интервью (совместно с И.В.Николаевой).
Для количественной оценки интенсивности естественного отбора контингента лиц,связанных с воздействием генотоксических факторов(работницы ДХЗ,имеющие более 10 лет стажа работы - 159 человек и контрольной группы ) был рассчитан индекс потенциального возможного отбора в соответствии с методом Кроу по формуле:
I ^ = 1ш + 1/ Рэ И, где 1ш = ?й / Рэ.
И = /(х)2-
Рэ-доля детей.доживших до репродуктивного периода. РсЬдоля детей недоживших до репродуктивного периода, х-средний размер семьи, УГ-дисперсия числа детей в семье.
При использовании метода "от пробанда" для исследования генотоксических воздействий производственного и бытового характера проводилось сравнительное изучение семей, имеющих ребенка с анеуплодией.Была проанализирована архивная документация 2342 супружеских пар.обратившихся в медико-генетические консультации для уточнения диагноза болезни ребенка. В данной выборке оказалось 174 спорадических случаев болезни Дауна,которую относят к "сторожевым фенотипам".Эти семьи рассматривались в качестве экспонированной группы, контрольную группу составили 1054 супружеские пары-родители здоровых детей.посещающих детские сады и родители,обратившиеся в медико-генетическую консультацию,но для детей которых был отвергнут диагноз болезни мутационного происхождения.Сбор материала проводился с 1985 г. по 1991 г.(в 1985 по 1987 г. совместно с Ю.И.Гаврилю-ком). Определение дополнительного генетического риска при анализе полученных данных определяли с помощью теоремы Байеса.
Для количественной оценки показателя брачной ассортатив-ности определяли индекс национальной эндогамии, вычисляемой по формуле:
индекс национальной кол-во однонациональных браков
эндогамии общее число браков
Вероятность заключения внутринационального брака при
- 16 -
отсутствии ассортативности,определялась по формуле:
Ve= х»у , где х и у -число мужчин и женщин опреде-
__ленной национальности,
n2, an- общее число лиц в выборке.
Оценка достоверности различий между теоретически ожидаемой (Ve) и наблюдаемой (Ve) частотами однонациональных браков проведена методом интервального оценивания.
Для изучения генотоксических эффектов на цитогенетическом уровне и в группах экспонированных лиц и контрольной группе был проведен анализ хромосом лимфоцитов периферической крови, (определение частот хромосомных аббераций и сестринских хрома-тидных обменов по стандартной методике (Лазутка Ю. С.,Лекявичюс Р.К. .1584),а так же в этих клетках оценивались исходный и индуцированный уровни репаративного синтеза ДНК.Эти работы выполнялись совместно со С.В.Стукаловым и Т.Д.Смирновой.
В ряде исследований (Алтухов Ю.П., 1977; Beckman L.,1978) предлагается использовать показатели физического развития детей в мониторинге за генетическими последствиями загрязнения окружающей среды.В сеязи с этим нами,на основании данных антропометрии, было оценено физическое развитие детей,родители которых имеют контакты с генотоксическими воздействиями на производстве. В анализ был взят вес 526 доношенных детей.с использованием профессионального маршрута их родителей с выявлением генотоксических нагрузок до и во время беременности.При анализе параметров распределения антропометрических признаков по выделенным группам воздействия были выделены 3 группы:вес до 3250 гр.,вес от 3250 до 3650 ("адаптивная норма") и свыше 3650 гр.Статистически значимые различия частот изучаемого признака в исследуемых группах оценивали с помощью "фи" преобразования критерия Фишера.Для сравнения типа распределения получали стандартные статистические характеристики : А-коэффициент ассиметрии,Е-зксцесс,S-стандартные статистики.
В отдельной серии исследований для последующего корреляционного анализа проводилось определение содержания эмбрионального преальбумина (ЭПА-1) в пуповинной крови ' новорожденных. Количество ЭПА-1 измеряли с помощью твердофазного иммуно-ферментного анализа (ELISA).Этот раздел работы выполнялся сов-i местно с Е.Е.Сафроновой.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
1.ГЕНЕТИКО- ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ И' ПОДХОДЫ К ВЫЯВЛЕНИЮ ГЕНОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ОТ ДЕЙСТВИЯ ВНЕШНЕСРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В РАЗЛИЧАЮЩИХСЯ ПО РАЗМЕРАМ ГОРОДСКИХ ПОПУЛЯЦИЯХ.
• Созданные классической генетикой представления о часто-
тах мутационных событий и факторах.способных оказывать влияние на исходный уровень мутагенеза,в значительной степени определили необходимость проведения популяционных исследований для изучения генотоксических эффектов у человека (Neel J.V.. 1985; Crow J.F..1989;Алтухов Ю.П.,1992). Как отмечалось ранее, ряд авторов показал возможность и целесообразность применения для указанных целей результатов анализа различных пока- • зателей репродуктивной функции (Czelzel А..1989; Карев Г..1990; Куандыков Е.У.,1990).Особенно это касается оценок частот спонтанных абортов (CA),так как по имеющимся данным не менее 50% случаев CA обусловлены мутагенными эффектами.Наглядной иллюстрацией этого заключения является.например,работа B.E.Eiben et al(l990 ).которые с помощью цитогенетических .методов обнаружили хромосомные аномалии в среднем в 50% случаев из 750 обследованных спонтанных абортусов.
Другой известный показатель репродуктивной функции,позволяющий оценивать исходы беременностей -это частота рождений детей с врожденными пороками развития (ВПР). Установлено,что одним из проявлений генотоксического действия могут быть тератогенные эффекты,а при возникновении множественных ВПР значительную роль играют и мутагенные эффекты ( около 40% ) (Лурье И.В.,1984).
Некоторые формы ВПР,подобно синдрому Дауна, относят к сторожевым фенотипам (Лазюк Г. И.. 1985; Crow J.F.,1989).
Хорошо известно.что частоты ВПР.и ряд других показателей „ исходов беременностей зависят от генетико-демографических характеристик исследуемой популяции.Например,определенное значение может иметь структура рожениц по возрастам,наличие брачной ассортативности,панмиксии, а также другие показатели (Лурье И. Ф., 1984; Будагова К.А.,1986).
Таким образом.в данной работе в соответствии с ее целями в центре исследования было изучение различных показателей репродуктивной функции,которые анализировались в комплексе с такими генетико-демографическими показателями как средний возраст рожениц,национальный состав жителей, наличие или отсутствие брачной ассортативности по этому признаку, кровнородственные браки,соотношение полов новорожденных, число перинатально умерших детей.
В нашей стране наряду с крупными городами,численность жи- ' телей которых превышает 1 млн человек,значительная часть городского населения нашей страны проживает в городах, где о численность жителей варьирует в пределах 30-300 тыс. человек.
Уменьшение размеров по сравнению с мегаполисами, позволяет предполагать существование особенностей генетико-демографических структур популяций средних и малых городов.Кроме того, часто такие города оказываются ориентированными на один или
ограниченное число видоз производства, что оказывает существенное влияние на экологическую ситуацию и, соответственно, на заболеваемость и генеткко-демографические показатели популяций (Спицы}-: Б. А. ,1992). К городам с подобными условиями можно отнести Ангарск,Воскресенск и Фрязино.в которых выполнялись различные фрагменты данного исследования.
Для современного урбанизированного общества характерным является планирование семьи, что определяется репродуктивными установками родителей. В результате этого и величина, и характер давления отбора в городских популяциях существенно отличаются ст таковых в сельской местности.Показано, что в городском населении, планирующем размер семьи,основной генетический вклад в дифференциальную плодовитость вносит инфертильность,обусловленная безбрачием и нарушением репродуктивной функции (Гинтер Е.К..Резазов А.А..1968;Курбатова 0.Л.,Í986).
Вместе с тем,многие изучавшиеся генетико-демографические показатели оказались сходными для выбранных популяций.В частности, как видно из результатов,представленных на рис.1 распределение рожениц по возрастам для двух городских популяций и для жителей сельских районоз Калужской области оказались практически одинаковым.Аналогичные данные были получены и для других исследованных популяций. Далее,оценка соотношения полов новорожденных, полученная для Московской популяции 105:100 (мальчики: девочки) были очень близки к данным по Воскресенску и Ангарску. Для одного из этих малых городов за 8 лет наблюдений отношение менялось от 102:100 до 109:100,у другого за 10 лет наблюдений -от 93:100 до 110:100,но средняя величина не отличалась от 105:100.
Результаты определения среднегодовых частот СА, как одного из исходов беременностей,по данным многолетних наблюдений в тех же изучавшихся популяциях суммированы в таблице N 1.Как видно из этих данных популяции Москвы,Харькова и Воскресенска практически не отличались по этому показателю,а величина частот СА были близки к данным других авторов, полученных для иных популяций,в среднем около 10 случаев СА на 100 беременностей (Веропотвелян Н.П.,1989 и др.).До некоторой степени неожиданности оказались достоверно меньшие частоты СА в популяции Ангарска.и более высокие у сельского населения.
Принимая в качестве априорного условия,приблизительно одинаковую подготовку медицинского персонала,занимавшегося первичной регистрацией СА можно считать,что данные по разным регионам вполне сопоставимы.Кроме того,достаточно длительные периоды наблюдений делают маловероятным предположение о случайном характере обнаруженных различий.
Важно подчеркнуть.что по данным Санникова В.М.(1987) наиболее высокие частоты СА обнаруживались в тех районах г.Харь-
ш£1*
г.Ангарск
Рис. Распределение рожениц по возрасту.
Табл.1
Среднегодовые частоты СА по данным многолетних наблюдений в городских популяциях и сельских районах
NN Изучаемые Число Частота Период
контингента учтенных СА на наблюдений
беремен- на 100
ностей беременностей
1. г.Москва 2730Э 9.6 1970-1939
2. г.Харьков 2590 9,83 1986
3. г.Ангарск 34351 5, 79* 1971-1980
4. г.Еоскресенск 36510 8,5 1981-1988
5. Калужская
область 3500 12,4 * 1981-1986
* - статистически значимые различия (р < 0.01 )
кова,где отмечался еысокий уровень загрязнения атмосферного воздуха. .
Возрастающая химизация сельского хозяйства .характеризующаяся широким применением минеральных удобрений.пестицидов и других химических соединений, способных оказывать влияние на репродуктивную функции, в какой- то мере может объяснить высокие частоты СА . полученные в данном исследовании для сельского населения трех районов Калужской области . У сельского населения Калужской области удалось обнаружить и заметные особенности протекания беременностей, заканчивающихся СА, при сравнении сроков наступления СА. Как видно из табл.2 , у городского населения около 50% СА возникают после 16 недели беременности, а у сельского - около 50% СА происходят на ранних сроках - до 3 недель. Не исключено, что определенное значение в накоплении ранних СА играют физические нагрузки, которым в большей степени подвержены женщины б сельской местности , чем з городской. Роль факторов физических нагрузок в возникновении СА отмечалась многими авторами . Еместе с тем. мутагенные нагрузки толе могут приводить к увеличению частот ранних СА.
Табл.2
Сроки прерывания беременностей (в %)
1. Городское
население Ангарск Москва
О
13.8
33,9 16.0 50.1
25.39 18.15 42.67
2. Сельское население (Калужская
область) 49,09 20,91 11.82 18.18
Изучение частот ВПР в общем показало заметное сходство городских популяций друг с другом и по этому показателю (таблица N 3).Исключение составили лишь данные по ангарской популяции. Вряд ли причиной более низкой частоты ВПР в этом случае могла быть систематическая ошибка (например, недоучет случаев), так как итоговая оценка основывалась на данных многолетних наблюдений,в которых принимали участие различные исполнители..
Кроме того, частоты встречаемости отдельных нозологических форм в разных популяциях заметно варьировали.Так.например,случаи с диагнозом "врожденный порок сердца" по результатам изучения Воскресенской популяции составили около 30% от всех зарегистрированных ВПР. тогда как для Харьковской популяции,эти нозологические формы были обнаружены лишь в 5% случаев.Возможно эти различия отражают лишь диагностические возможности соответствующих медицинских учреждений . Однако, по литературным данным популяционные частоты врожденных пороков сердца могут достигать от 6 до 8 %о.и 25% этих пороков -тяжелые, несовместимые с жизнью,требующие обширных кардиохирургических вмешательств (Child А.Н..Dennis N. R. .1977; Nora J.J. .Nora A.H..1978).
В целом в каждой изученной выборке было обнаружено более 20-30 нозологических форм,среди которых дефекты невральной трубки, анэнцефалия и др.
Вычисленные популяционные частоты ВПР оказались сходными
Табл.з
Среднегодовые частоты ВИР по данным многолетних наблюдении в городских популяциях
NN Изучаемые Число ново- Частота ВПР Периоды контингенте рожденных на 1000 но- паблюд.
воро:эденных
1. г. Москва 26023 24,21 1973-1983
2. .г.Харьков 67463 23,41 . 1983-1985
г.Ьоскреоекск 18S04 20. 22 1S31-1988
4. г.Ангарск 34815 4, 54* 1971-1980
* - статистически значимые различия при р'0.01
с литературными данными для других популяций (Лурье И. Е., 1954;Харабадзе К.М.,1085 и др.).
Для больше.? объективизации оценки уровней мутационного процесса по использованным показателям было предложено введение дополнительного интегрального показателя, суммирующего мутационные вклады в пересчете на 1000 беремопНостсй-"едииица мутационных событий"-;:.}«' . Собранные за 15 лет данные свидетельствую? об отсутструу. временного тренда для всех показателей по Ангарску при средней величине 30.28 условных единиц. Подобная работа.ретроспективным способом.проводилась в г.Воск-ресенске ь период с 1080 по 1938 г. г. .Полученные результаты, тоже че позволяли сделать заключение о существовании временного тренда показателен при средней величине 35.58 условных единиц.Аналогичные значения средней величины ( 34,97 ) наблюдались для популяции г. Москвы по итогам наблюдений за период 197е-i988 г.г.Еместе с тем,различия в величинах ЕНС для Вэск-ресенска и Ангарска очевидно нуждаются в объяснении.Оба этих города - типичные представители промышленных центров, имеющих на своей территории крупнотоннажное химическое производство. Обе городские популяции близки по генетико-демографи-ческим характеристикам.Возможно.определенную роль в обнаруженных различиях играют региональные особенности Сибири.По всей видимости для определенного ответа на этот вопрос потребуется специальное исследование.
- 23 -
Показатели ранней перинатальной смертности в изученных городских популяциях были достаточно близкими,составив 2022 %о,при этом доля детей с ВПР,умерших в перинатальном периоде оказалась в среднем 30%. Эти данные в целом соответствовали результатам наблюдений других авторов (Куандыков
Э. У., 1990;Кристасашвили Д.И..1984;Богйе Б.е1 а1.,1988).
В связи с важностью для описания изучавшихся городских популяций и возможном влиянии на показатели репродуктивной функции один из разделов исследования был посвящен анализу брачной структуры,включая выявление частот межнациональных.межэтнических и кровнородственных бракоз.
Ассортативность по национальному признаку рассматривалась как предпочтение в заключении брака внутри своей национальности. Для более точного определения национальной принадлежности , регистрировалась национальность родителей опрашиваемого (ее). Опрошены 13746 лиц в г.Ангарске и 10134 лиц в г.Воскресенске. Национальный состав в исследуемых выборках представлен в следующей табл.4.
Табл.4
Национальный состав в исследуемых выборках ( в % )
NN Показатели Ангарск- Воскресенск °
1. Общая численность выборки 13 748 10 134
2. Число лиц в выборке, относящихся к следующим национальностям (в % ):
Русские 86,37 94,02
Украинцы 5,35 1,52
Белорусы 1,65 0,58
Буряты 1,91
Татары 1,46 2,25
* - лица остальных национальностей, составляли по каждой - не более 1% и поэтому в анализе не были использованы.
Расчеты проводилась раздельно по 4 возрастным группам (51-60; -11 -50; 21 -40: 21-30/ 7. з целом по выборкам. Данные по разным возрастным группам получились сопоставимыми,поэтому в таб-
Ч 5 предзтазлсны суммарно результаты для целее выборок.
Для анализа были выделены следующие типы браков: 4:0 (родители обоих супругов одной национальности). 2:2 (двое родителе?: одной национальности: двое - другой), браки с другими возможными комбинациями национальностей родителей опрошенных : 3:1, 2:1:1, 1:1:1:1. Таким образом , каждый опрошенный является представителем определенного типа брака, и для семьи каждого опрошенного существенными оказываются четыре национальности (национальность родителей опрошенного(ой) и национальность родителей его (ее) супруги (а).
Т.к.доля асссптатизкых браков зависит как от стремления к заключению Срака с лицом той же национальности, так и от реально суЕ;естЕ-л'^'.-эй возможности заключения такого брака, которая в сгою очередь определяется долей лиц данной национальности б популяции,то изучение доли браков типа 4:0 дает характеристику обоих параметров.
Многому для определения аосортатигности заключения браков по наци пьному признаку был применен метод интервального оценивания . который позволяет учесть описанные выше ограничь-•
НИЯ.
Для проверки наличия ассортативности производился рассчет какой 5агл Сс* вероятность заключения внутринационального брака. е-сл! С:; лсссртатиь-ность отсутствовала (\'е).
Чтобы: оценить достоверность различий найденных значений 70 от- статической вероятности '/о, встретив внутринациональный брак с учетом доли браков 4:0 по изучаемой национальности. начислялась границы доверительных интервалов Уо.
Сонаруненэ. что значения во всех возрастах и по всем анализируемым национальностям расположены ниже нижней границы соответствующий доверительных интервалов, т.е. можно утверждать. '¡то аосостативность з заключении бракев по национальному признаку действительно имеет место.
Далее возникает необходимость в определении количественного критерия ассортативности. который поззолил Сы сравнивать величину ассортативности как по отдельным возрастным группам, так и между различными национальностями. Зт^ оценка может быть выражена как отношение дели внутринациональных браков по данной национальности к вероятности заключения брака типа 4:0 при панмиксном характере популяции.
¡'сходя из рассчетоз можно считать,что при Н=1 имеет место панмикоия.при В <1 или Н>1 соответственно отрицательная или положительная брачная ассортатизность по национальному призна-
Табл.5
Оценка ассортативности браков типа 4:О в двух городских популяциях в целом во всем возрастным группам (Ангарск, Воскресенск)
Национальность Число Набл. Ожид. Отношение
браков доля Уо доля Уе набл./ожид.
Н
РУССКИЕ
Ангарск 9268 0.74251 0.71205 1.04
Воскресенск
9436 0.74753 0.71802 1.04
УКРАИНЦЫ
Ангарск 99 0.00793 0.00181 4.38
Воскресенск 111 0.0102 0.0027 3.7
БЕЛОРУСЫ
Ангарск 22 0.00176 0.00017 10.35
Воскресенск 31 0.00329 0.00067 4.91
ТАТАРЫ
Ангарск 50 0.00401 0.00015 26.73
Воскресенск 198 0.0069 0.00061 11.31
ку.
Как видно из таблицы N 5 коэффициент брачной ассортативности (Н).определяющий вероятность вступления в брак с представителем своей национальности в зависимости от ее численности в популяции во всех случаях был выше 1.Наиболее выраженная брачная изоляция по национальному признаку наблюдается у татар (Воскресенск),бурятов (Ангарск),т.е. среди этнических групп с малой численностью и представительством в попу-
ЛЯЦИИ.
• Полученные данные свидетельству ют о существовании специфики в структуре популяций малых городов.тогда как другими авторами на примере г.Москвы обнаружено формирование нового аут-бредного типа популяционной структуры,отличающегося от традиционного по целому набору параметров,среди которых выделяют огромный объем популяции.сложность инфраструктуры, преобладающее давление извне.связанное с расширением круга брачных связей, наличие искусственной среды обитания.требующей постоянной адаптации к меняющимся условиям (Курбатова 0.Л..1992; Алтухов Ю.П..1592).Вместе с тем имеются сведения о специфических особенностях отягощенностыо наследственой патологией популяций с положительной брачной ассортативностью (Будагова К.А..1986;Ре-вазов А.А.,1938).
Среди разнообразных факторов, потенциально способных оказать генстоксическсе влияние на показатели репродуктивной функции особое внимание многие авторы уделяют экологической обстановке.Для городски;: жителей в этом аспекте существенное значение могли бы иметь условия их профессиональной деятельности, занимающей значительные временные периоды.С целью проверки данного предположения ретроспективным методом было предпринято сравнительное изучение наличия контактов с профессиональными вредностями в тех семьях.где происходили СА,а также в семьях,где СА не были зарегистрированы.
Методом учета спонтанны/, абортов являлось интервьюирование женщин по специально разработанному нами опроснику. Случайность выборки определялась тем,что в трех женских консультациях г.Москвы били опрощены безотоорно женщины в возрасте от 16 до 45 лет (репродуктивный период ) в независимости от причин обращаемости в консультацию.Метод обеспечил сбор максимального количества информации о спонтанных абортах, поволяющей выяснить диагностику спонтанного аборта,информацию об аку-шерско-гинекологичеоком анамнезе женщины, сведения о медикаментозном лечении,сведения о ее профессиональном маршруте и о маршруте ее супруга. Данные из опросника были переведены в закодированном виде для обработки в ЭВМ ТЕМ- РС-АТ. В базу данных входили следующие параметры: паспортные данные о женщине и ее муже, включающие год рождения, образование, профессию; аку-шерскс-гинекологический анамнез (число беременностей, число родов, число здоровых детей, число детей с врожденными пороками развития, число спонтанных абортов, сроки в которые произошло спонтанное прерывание беременности, число медицинских абортоЕ); профессиональные маршруты женщины и ее партнера.
Информация о наличии профессиональных вредностей у женщины и ее супруга была получена в ходе опроса женщины.Наличие профессиональных вредностей определяли только в случаях полу-
чения на работе льгот (ранний выход на пенсию,удлиненный отпуск, укороченный рабочий день,специальное питание).Лица,работавшие на вредном производстве.но не имевшие льгот.были отнесены в контрольные группы.В качестве элементарной единицы учета была взята беременность. В зависимости от профессиональной нагрузки супругов были выделены 4 анализируемые группы : О - 0 - никто из родителей с профессиональными вредностями не контактировал. 1-0 -женщина контактировала.а мужчина нет. О - 1 - мужчина контактировал с вредными условиями работы, а женщина таких контактов на работе не имела. 1-1- оба супруга контактировали с профессиональными вредностями и имели в связи с этим льготы на работе.
Материалы,собранные в виде описанного выше банка данных, были проанализированы с помощью ЭВМ IBM РС-АТ.Статистически значимые различия частот изучаемых признаков в исследуемых группах оценивали с использованиемf~ преобразования критерия Фишера.Для этой цели вычисляли значение U -критерия (Урбах В.Ю.), Следует отметить,что при статистическом анализе общей частоты спонтанных абортов (таблица N 6) достоверно различаются типы семей 1-0. 1-1, 0-1 (соответственно во всех группах. р< 0,01) по сравнению с контрольной группой,в которой отсутствуют "вредные" профессиональные условия .учитываемые по указанным выше критериям. Т. е. в группах, где мать или отец контактировали с профессиональными вредностями и группе, где оба родителя имели контакты с вредностями, частоты спонтанных абортов оказались достоверно выше, чем в контрольной группе.
При анализе встречаемости ранних спонтанных абортов в зависимости от профессиональной нагрузки у родителей получены высоко достоверные различия во всех трех группах : 0 - 1. 1 -О, и 1 - 1 по сравнению с контрольной группой ( р< 0.01) (таблица N 7). Из анализа данных по профессиональным нагрузкам изучаемого контингента становится очевидным,что рассматриваемая проблема урбанизации является актуальной,так как в данной выборке в той или иной степени "загруженными" оказалось 37,9 55 от общего объема выборки.
Используемый способ сбора данных представляется весьма трудоемким из-за временных затрат и необходимости установления доверительных отношений между опрашиваемой и врачом.поэтому невелико количество работ охватывающих подобный объем наблюдений. Кроме того, существенной трудностью, но необходимым условием, является сбор информации о профессиональных маршрутах женщины и ее партнера по браку. Однако представляется возможным провести частичное сравнение данных полученных нами с ре-
Табл.6
Анализ общей частоты спонтанных абортов (СА) в зависимости от профессиональных нагрузок у родителей
NN ! Приз-! Тип семей по профессиональной нагрузке
пп ! нак !--------------------------------------------
! ! 0-0 1-0 0-1 1-1
1. Число
СА 1025 263 129 153
2. % СА 4,7 9,6 6,4 10,3
3. Разли-
чие - и-9.41 и=3, 28 и=8,08
р<0.01 р<0.01 р<0,01
Табл. 7
Анализ частоты ранних спонтанных абортов (СА) в зависимости от профессиональных нагрузок у родителей
NN ! Приз-пп ! нак
I
Тип семей по профессиональным нагрузкам
0-0
1-0
0-1
1-1
1. Число ранних
СА 769 189 105 111
2. % СА 3.53 ' 7,04 5,28 7,53
3. Различие
и=7,74 р<0.01
и=3.61 11=6,56
р<0.01 Р<0.01
зультатами работы, выполненной Mcdonald A.D. et al..(1989) методом "интервью" в Канаде.В результате опроса 56067 работающих женщин, жительниц крупного города этим автором было обнаружено повышение количества спонтанных абортов над теоретически ожидаемым у женщин,чьи мужья имеют ряд определенных профессий,эти данные созвучны нашим результатам.
Следующим этапом работы было изучение влияния генотокси-ческих воздействий производственного и бытового характеру на рождение детей с анеуплоидией.
Одним из подходов в генетико-эпидемиологических исследованиях является изучение генотоксических воздействий в семьях, где родились дети с нарушением числа хромосом. Практически во всех .случаях анеуплоидия является вновь возникшей мутацией (спорадические случаи наследственной патологии).Болезни, обусловленные анеуплоидией, достаточно легко диагностируются, относительно часто встречаются в популяции.Сопоставление генотоксических нагрузок мутагенного характера в семьях с детьми с анеуплоидией и в общей популяции позволяет охарактеризовать возможный дополнительный риск от мутагенных воздействий.
Целью этого раздела явилось изучение вклада известных по экспериментальным исследованиям мутагенных воздействий в рождение детей с анеуплоидией путем сопоставления мутагенных нагрузок у их родителей с соответствующими показателями в популя- ° ции. Сведения от обоих супругов получали методом интервью.В случае имевшего место контакта с мутагенами регистрировали параметры, косвенно отражающие дозу воздействия - длительность контакта и оценку интенсивности экспозиции,что давало возможность при последующем анализе классифицировать мутагенную нагрузку по двум степеням - умеренной и выраженной.
Генотоксические нагрузки регистрировались по четырем разделам в зависимости от вида воздействовавших факторов и сферы, в которой произошел контакт:1.Контакт с химическими мутагенами на производстве.2.Контакт с ионизирующим излучениями на производстве. 3. Мутагенная нагрузка от медицинских рентгенрадиологи-ческих медицинских процедур.4.Лечение лекарствами препаратами, обладающими мутагенными эффектами
В ходе исследования опрошено 1228 супружеских пар, 174 из них- из числа посетителеймедико-генетической консультации- родители детей с анеуплоидией ,а именно с болезнью Дауна - ' составили опытную группу. Для получения контрольных сведений было опрошено 1054 супружеских пар из популяции - родители здоровых детей, посещающих детские сады,а также из числа посетителей медико-генетической консультации родители тех детей,у которых заболевания не имели мутационного происхождения.Сбор
- 30 -
материала проводился с :Э85 по 1951 г.г.
Ка рис.2 приводятся показатели мутагенной нагрузки экспонированной и контрольной групп.Для каждого типа мутагенной нагрузки они выражены в % контактировавших индивидов с учетом степени мутагенной нагрузки.Обозначена статистическая достоверность различия показателей при их сопоставлении путем определения критериев хи-квадрат и критерия Фишера.
Как видно из данных,повышение показателей мутагенной нагрузки в экспонированной группе родителей найдено у мужчин в случаях профессионального контакта с ионизирующими излучениями и химическими мутагенами, причем в обоих случаях выражен вклад 2-й степени мутагенной нагрузки, у женщин для медицинских ректгенпроц-эдур. Достоверно выше в экспонированной группе и общее число индивидов,подвергавшихся мутагенным воздействиям.В количественном отношении повышение показателей мутагенной нагрузки у родителей детей с анеуплоидией колебалось в пределах одного порядка ( от 2-х до 3-й раз ).Рассчитанный по теореме Байоса максимальный дополнительный генетический риск рождения детей с болезнью Дауна оказался равным 1.6 %. Таким образом при генотоксических воздействиях с выраженным мутагенным эффектом можно ожидать повышения риска рождения ребенка с анеуплоидией в пределах около 1.3 %.при умеренных воздействиях общий генетический риск супружеской пары близок к общепопуляци-оннсму. Эти данные согласуются с недавно полученными результатами при изучении частот ВПР,в контингентах подвергшихся действию ионизирующих излучений (Кириллова И. А. ,1992).
цгя
р<0,01
р< 0,01
А
В
А
?а
В
19, ЪУ.
Р.0,01^
А
В
1Л
I
сд
»а. »
В
ионизирующие излучения на производство
;,1едици1:с::ие ронтгэн-радиологичесгле процедуры
пческио ьеи.ества (потенциалыше ¡.тута-геп.ч) на производстве
длительное ;ледшсш/.ен-тозноз лечение (локар ства с потенциально мутагеншл.; действием)
Рис.2.Результаты определения размеров групп каипщн (А) и мужчин (В) с генотоксических
нагрузка],л в анамнезе (в % от общего числа супружеских пар в выборках) среди семей, икавших детей с анеуплоидияш Е- - по сравнению с популяционныш данными I I
2.РАЗРАБОТКА КОМПЛЕКСНОЙ ПРОГРАММЫ РЕТРОСПЕКТИВНОГО АНАЛИЗА ДЕЙСТВИЯ ГЕНОТОКСИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ КОЛЛЕКТИВЫ ; РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ РАБОТАЮЩИХ В ХИМИЧЕСКОЙ И ЭЛЕКТРОННОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ.
Исходя из результатов.представленных в предыдущем разделе, а так же данным литературы (Beckman L. 1978; Александров С.Е..1987к можно ожидать накопления генотоксических эффектов в контингзнтах работающих на предприятиях определенного профиля, для которых контакты с потенциальными тератогенными и мутагенными факторами представляют собой характерную черту профессиональной деятельности.Этому критерию вполне соответствовали выбранные предприятия химической и электронной промышленности. перечень которых приведен в разделе "Материалы и методы исследования".Кроме того, как правило,на подобных предприятиях работают многотысячные коллективы, что позволяет формировать из них достаточно представительные выборки и использовать для изучения генетико-эпидемиологические методы.
Переход к исследованиям производственных коллективов позволил обнаружить ряд специфических трудностей, типичных для .такой работы.
Ez-первых, проведенный анализ условий производственной деятельности на 8 выбранных предприятиях выявил более 60 видов разной природы факторов,действие которых потенциально могло проявляться генотоксическими эффектами.включая и влияние на репродуктивную Функцию.Для некоторых из этих факторов подобные эффекты были показаны на отдельных производственных континген-тах, а для других - в различных модельных системах (Ревазова Ю.А..1982;Еурксз В.С.,1988;Bloom Á. D. ei al.,1980;Degrassl F..1934;Sram' RJ..1991;Kallna J.et al.,1989;Isllchev S. et al.,1989;Monarca S.et al..1989; Sorsa M.,1988).
Данные о наиболее важных и часто встречавшихся потенциально генотоксических факторах, обнаруженных на соответствующих предприятиях суммированы ниже.
Учитывая природу и уровни предельно допустимых концентраций веществ с генотоксическим влиянием, сведения о превышениях этих концентраций (выбросы) по годам исследований (данные лабораторных служб предприятий и СЭС соответствующих районов), было проведено ранжирование факторов по группам,что отражено в в приведенном списке.
Столь сложный набор факторов в конечном счете приводит к тому,что каждый работающий подвергается комплексному воздействию.
Вторая трудность для анализа генотоксических влияний производственных факторов оказалась обусловленной действием ряда потенциальных непроизводственных генотоксических факторов и модуляторов генотоксических эффектов. Здесь особо следует отме-
Список генотоксических факторов на изучаемых предприятиях, сгруппированных по характеру и выраженности возможных эффектов
Вид воздействия Предприятие Предполагаемое генотоксичес-
кое воздействие
1.Тяжелые металлы: (далее группа А)
Свинец ВПОМУ Выраженная мутагенная
ДХЗ ность
ХР.
ЗИЛ
Огонек
Цинк ВПОМУ Выраженная мутагенная
ДХЗ опасность
ЗИЛ
Мышьяк ВПОМУ Выраженная мутагенная
"Исток" опасность
Хром Огон. Выраженная мутагенная
"Исток" опасность
Марганец Хр. Выраженная мутагенная
опасность
Ванадий ВПОМУ Нет сведений
ДХЗ
2.Другие неорганические вещества: (далее группа Б)
Окислы азота и их производные ВПОМУ Огон.
Обнаружена мутагенность продуктов метаболизма
Фтор и его соединения
ВПОМУ ХР.
Сварочный аэро- ВПОМУ золь ДХЗ
Обнаружена мутагенность продуктов метаболизма
Данные о слабой мутагенности
Огон.
Кислородные и ВПОМУ Предполагается мутагенное
водородные ДХЗ действие
соединения
серы
Угарный газ ЕПОМУ Нет сведений
Огонек
ЗИЛ
Кислоты (НС1) ВПОМУ Нет сведений
ДХЗ
Хо.
ЗИЛ
3.Органические вещества:
( далее группе 1 В)
Органические ДХЗ Выраженная мутагенная
растворители : ХР. опасность
бензол,толуол. Огон.
ксилол.ацетон •зем
"Исток"
Мономеры в про-
изводстве плас- ЕПОМУ
тмасс: хлорвинил. ДХЗ Выраженная мутагенная опасность
стирол Огон.
зек
Сложные ьфиры: ЕПОМУ Предполагается усиление мутаген-
бутилацетат. Огон. ного эффекта
тиоацетат. зем
этилацетат
Бензидин 1X3 Канцероген и мутаген
4. Физические факторы (далее группа Г):
Шум ЕПОМУ Предполагаете мутагенное
ДХЗ действие ХР.
зил
О гок.
зсм
Высокая температура
ДХЗ ХР. ЗИЛ
Предполагается усиление действия мутагенов
"Вредная пыль" ВПОМУ (далее трупа ДХЗ Д): ХР.
апатитная, ЗИЛ силикагелевая. Огон, сульфоугольная, ЗСМ графитная,гидросульфитная, известковая, нитроаммо-фосная,аммофосная, гипсовая и др.
Мутагенное действие определяется химической природой пыли
Токи высокой ХР. Предполагается мутагенное
частоты ■ действие
Ионизирующие излучения
Воздействие вне производства
Мутагенный эффект
тить ионизирующие излучения (рентгенологическое обследование) , длительную медикаментозную терапию (включающую антибиотики, гормоны, цито статики и др.),а также вредные привычки (курение, алкоголь) (Wertelcki W. et al ,1987; Alberman E.et al.,1972; Blgattl M.et al.. 1988;Genesca A. et ai., 1990; Little' E.et al., 1987).
Третья сложность, связанная с ретроспективным учетом показателей репродуктивной функции определялась тем,что эти интегральные оценки,в системах,ориентированных на работающих женщин, не позволяют разделить мутагенные и тератогенные эффекты, что представляется весьма важным для организации профилактики наследственной и врожденной патологии.
Для преодоления перечисленных и ряда других трудностей была разработана комплексная программа сбора и обработки информации, которая основывалась на применении метода интервью,в сочетании с данными медицинской и профессиональной документации; семейного подхода;использования в модифицированном виде известного в экспериментальной генетике метода учета доминантных леталей и компьютерного анализа.
- 36 -
Сормировакке информационного массива для каждого предприятия осуществлялось поэтапно.
На первой стадии изучали данные о профессиональном маршруте персонала предприятия и частности отбирали мужчин,проработавши/. на нем не менее 2 лет.На каждого из этих лиц составляли специально разработанный учетный документ, названный "карта мужчины".Затем осуществляли сбор информации методом интервью у жен каждого из предварительно отобранных сотрудников предприятия .Заполняемая карта-интервью содержала паспортные данные .сведения о профессиональном маршруте женщины и ее мужа со Бремени начала трудовой деятельности, ряд общих сведений о состоянии их здоровья,случаях рентгенологических обследований у, длительного медикаментозного лечения, вредных привычках (курение и алкоголь),а также ряд других показателей.Особое место в этой карте занимали данные о состоянии репродуктивной функции в семье.Они включали сведения о времени наступления Есех беременностей и их исходах:нормальные роды.медицинские аборты,ранние и поздние (более 12 недель беременностей) СЛ. рождение ребенка с ВПР,мертворождения,внематочные беременности. На следующей стадии из материалов первичных документов составляли своебразный банк данных.единицей хранения в котором становился набор сведений об одной семье рабочего,отраженный в специальной карге-опроснике,содержащей 56 основных пунктов.Большинство показателей вносили в карту в закодированном виде.Для этой цели применяли цифровой код.который позволял перевести первичные данные в пригодную для сравнительного машинного анализа Форму.В карте-о'проснике предусмотрено распределение сведений раздельно для каждой из имевшихся беременностей, что было использовано при последующем анализе результатов. Материалы.собранные в виде описанного выше банка данных, были проанализированы с помощью ЭВМ 1ВЫ-РС-ЛТ.
В целом.схематически организация работы по мониторингу генотоксических эффектов,включающих ретроспективный учет влияния антропогенных внешнзсредовых воздействий на репродуктивную в производственных контингентах представлены на схеме 1.
Схема 1.
Организация на промышпенных предприятиях генетического: мониторинга,включающего ретроспективный учет влияния антропогенны:'. внешнесредовых воздействий на репродуктивную -функцию человека
1.СОор первичной информации:
а) отбор длительно работающих зо вредных условиях (источник информации -административное подразделение завода);
б) сбор информации о видах вредных воздействий в условиях данного производства ( источник информации - лабораторная служба завода );
- 37 -
в) сбор информации о состоянии здоровья, беременностях и их исходах и др. с- \\ения в отобранных семьях (источник информации - медицинская служба.обслуживающая рабочих завода;материалы, полученные в результате интервьюирования или анкетирования отобранных семей);
г) уточнение профессионального маршрута мука и жены в информативных семьях ( источники: административное подразделение завода и данные анкетирования и интервью).
П. Первичная обработка собранной информации :
а) составление формализованной анкеты для обеспечения перевода собранной информации в систему математических оценок;
б) составление информационного массива в системе математических оценок.
ill. Компьютерная обработка собранной информации с использованием ЭВМ.
а) создание структуры базы данных.
б) формирование на этой основе банка генетико-эпидемиолс-гических и санитарно-гигиенических данных о изучаемом контингенте,
в) обработка собранной информации с помощью специально созданных пакетов программ и определение групп риска показателей состояния репродуктивнси функции.
У. Обобщение результатов и разработка рекомендаций по итогам выполненного исследования.
В качестве примера ниже приводятся сведения о реализации данной программы на ВПОМУ.крупном предприятии химической промышленности,на котором работало около 10 ООО человека.Там после предварительного отбора была собрана информация о профессиональных маршрутах 1623 рабочих-мужчин.занятых как в цехах с вредным производством.так и в других подразделениях (зключая аппарат управления),где категории вредности отсутствуют.После интервьюирования удалось получить необходимую информацию о 1031 супружеской паре.Поскольку 6 браков из изученных характеризовались бесплодием неустановленного геноза, информационный массив для дальнейшего анализа составили данные по 1025 супружеским парам.В отобранных семьях была зарегистрирована 3371 беременность.из этого числа 166<? закончились родами.Исходами 1480 беременностей стали медицинские аборты, а в 227 случаях произошли СЛ.Кроме того.окончилгсъ хирургическими вмешательствами две внематочные оеремоннсстп.Среди родившихся детей 1490 оценивались как клинически здоровые,а у 111 ребенка были выявлены ВПР.Характеризуя в целом составленный банк данных.можно отметить что он содержит детальную информацию по множеству показателей, оценивающих условия жизни каждой семьи до и во время каждой беременности.Например.в нем не только собраны данные о
наличии вредных воздействий до и во время беременности.но и определены качественные характеристики действующих факторов.В частности, учтены категории вредности,а также наличие дополнительных льгот у работающих. Воздействующие на работающих вредные производственные факторы были разделены на 4 основные группы :1-я - тяжелые металлы.2-я-другие неорганические вещества, 3-я-органические соединения,4-я -физические факторы; каждая из этих групп содержала в закодированном виде еще и информацию о контактах мужа и жены с конкретными веществами в течение всего профессионального маршрута.
Как показал проведенный анализ, в изучаемой выборке имелись лица, как подвергавшиеся воздействию сильных мутагенов и тератогенов (свинец,хлорвинил и др.),так и контактировавшие со слабыми мутагенами или вообще не имевшие контактов с вредными факторами.Всего по собранным данным было зарегистрировано свыше 40 видов вредных воздействий, которые, по литературным сведениям, потенциально дают мутагенные и тератогенные эффекты или для которых такие эффекты можно предполагать.Созданный банк данных с его сложной структурой.по нашему мнению, отражает реальную ситуацию многофакторного влияния производственных и бытовых воздействий на современного рабочего и подтверждает трудности формирования достаточно представительных и "чистых" выборок для сравнительного анализа.
В соответствии с этим было решено начать анализ собранных материалов,сформировав группы по наличию или отсутствию контактов с производственными вредностями без полной детализа- • ции характера и интенсивности действующих факторов.Группы образовали и обозначили по следующим принципам: 0-0 -мать и отец не имели контактов с вредностями до беременности,1-0 -мать имела контакт с вредностями до беременности, а отец -нет,2-0 -мать имела контакт с вредностями до и во время беременности,а отец - нет,0-1 - мать не имела,а отец имел контакт с вредностями до зачатия.1-2 - мать и отец контактировали с вредностями до беременности.2-1 - мать и отец контактировали с вредностями до беременности,при этом воздействие вредных факторов на мать продолжалось во время беременности.Предполагалось, определить в каждой группе частоту ранних СА,поздних СА и ВПР.Для этой цели полученный материал после перекодировки применительно к данной задаче был введен в память ЭВМ и подвергнут статистической обработке.Однако специфика сбора информации (отбор мужчин на первой стадии исследования) не позволила сформировать все возможные группы.Случаи с недостаточно полной информацией из анализа были исключены.Расчет частоты ранних СА проводили относительно всех включенных в анализ беременностей (поскольку медицинские аборты проводятся на сроках около 12 недель беременности, мы считали,что такие беременности не могли иметь своим исходом ранние СА).Расчеты частоты поздних СА и ВПР
осуществляли относительно всех беременностей, закончившихся родами. Полученные данные представлены в табл.S .
Как видно из таблицы . все группы лиц,подвергавшихся действию вредных факторов,характеризовались более высокой частотой ранних СА по сравнению с этим показателем в контрольной группе ( 0-0).Однако,статистически достоверные различия были получены только для групп 2-0 г. 2-1. Эти данные указывают на выраженные негативные последствия контакта будущих матерей с встречающимися вредными факторами дс и во время беременности. Подобные результаты были получены ранее рядом других авторов при изучении частот СА у женщин, работающих в промышленности и строительстве.Однако,необходимо отметить.что повышение частоты СА в группах,где женщины подвергались действию вредных факторов.практически не позволяет разделить тератогенные и мутагенные эффекты.Решить эту задачу по нашей программе должны были результаты анализа группы 0-1. составленной из семей, где женщины не контактировали.а мужчины контактировали с вредными факторами.В указанной группе частота ранних СА почти в 2 раза превышала контрольный показатель группы 0-0.однако е условиях нивелирозания специфики действующих факторов значение U-крите-рия не достигло статистически значимой величины.
Частота поздних СА во всех анализируемых группах была также более высокой,чем в контроле.Обращает на себя внимание то.что статистически достоверное увеличение числа поздних СА зафиксировано в группе l-í.Это косвенно указывает на определенный вклад в возникновении таких СА воздействий вредных факторов на мужчин.тем более что в группе 2-1 статистически достоверного повышения частоты поздних СА не установлено.Суммируя эти данные.можно полагать, что среди изучавшихся Факторов имелись такие,которые приводили к повышению числа случаев мутаций, проявлявшихся как СА.
Результаты изучения частоты ВНР также показали тенденцию к повышению показателей в экспонированных контингентах по сравнению с контролем.Однако достоверных различий не выявлено.
Подобные результаты были получены и при изучении другого завода химической промышленности ( ДХЗ ).Однако, в этом случае из собранного информационного массива Формировали 4 группы (0-0; 1-0; 0-1; 1-1),как описано в разделе 1.После предварительного обследования из 3000 работающих удалось отобрать 427 лиц.семьи которых стали объектом последующего изучения.
В отобранных семьях были зарегистрированы 1744 беременности, из этого числа 5SG беременности завершились родами.1022 беременности закончились медицинскими абортами,в 125 случаях произошли спонтанные аборты на разных сроках беременности . Кроме того, хирургическое вмеш!тельство было выполнено при 1 внематочной беременности.Среди беременностей закончившихся
спонтанными абортами, 86 случаев составили группу ранних спон-
Табл.8
Частоты ранних и поздних СА в сформированных ■ группах на ВПОМУ
Группа ! Число бере- ! Частота ! Значение ! Уровень значи-! менностей ! СА. % ! и-критерия ¡мости различий,р
Ранние СА
0-0 1-0 2-0 0-1 1-1 2-1
0-0 1-0 2-0
0-1 1-1 2-1
Примечание. - данные групп 1-0 и 2-0 (поздние СА) в информационном массиве по ВПОМУ не были обнаружены,что обусловлено спецификой сбора материла на указанном предприятии
танных абортов,39 случаев составили группу поздних спонтанных абортов.
Результаты сравнения частот ранних СА в этой выборке представлены в табл.9
Полученные данные свидетельствуют о достоверных различиях частот рСА во всех экспонированных группах,по сравнению с , контролем.Особо следует отметить достоверность различий по ' группе 0-1.Иными словами этот результат означает,что контакты отца с вредными производственными факторами коррелируют с увеличением частоты СА в семьях.
Следовательно,можно предполагать мутагенное влияние соответствующих генотоксических факторов.
Близкие результаты были получены и при изучении частот ранних СА на предприятиях электронной промышленности. При этом ваяно отметить,что группы 0-1 также значимо отличались от контроля.Анализ поздних СА выявил достоверное увеличение
386 2,1 --- ---
69 8,7 2,1 <0,05
1273 3,8 1,64 >0,05
331 4.5 1,65 >0,05
518. 6,0 2,85 <0,01
Поздние СА
243 3,7 --- ---
- 40 -
662 4.8 0,56 >0,05
178 9,0 " 2,04 <0,05
246 6,1 1,02 >0,05
- 41 -
частот только для групп 1-1 ( табл.10).
Габл. 9
Данные о частотах ранних спонтанных абортов в сформированных группах у работников предприятия по производству пластмассовых изделий (ДХЗ)
Группы • Число Частота Значение Уровень зна-
сформирова- береме- ранних и-крите- чимости раз-
нная по на- нностей спонтан- рия личий. р
личию или ных абор-
отсутствию тов
воздействия 3 5?
"вредных."
факторов
1-1 375 7,4 3,61 < 0,01
1-0 459 5.8 2.82 < 0,01
0-1 339 5.3 2,18 < 0,05
0-0 571 2,2 _ _
В целом, на г.сех обследованных предприятиях химической промышленности наблюдалась следующая тенденция в распределении случаев рСА по четырем выделенным группам - наибольшая величина характерна для группы 1-1:далоз идет группа 1-0 и затем группа 0-1.Последняя обычно в два раза пресыщала контрольной уровень.Рис.3.
Для предприятии электронной промышленности подобной тенденции не отмечалось.
Табл. 10
Анализ частоты ранних спонтанных абортов (СА) в зависимости от профессиональной нагрузок у родителей 2-х предприятий электронной промышленности ( г.Москва и г.Бишкек)
NN Приз- Тип семей по профессиональной нагрузке
нак 0 -0 1 - 0 0-1 1 - 1
1.МОСКВА
1. Число ранних СА 43 53 64 48
2. % СА 2.7 4 8,2 9,02
3. Различие 11. БИШКЕК и= 1.95 р<0,05 и=5.65 р<0,01 11=5, 45 р<0.01
1.Число ранних СА 47 58 57 26
2.% СА 4.5 9,37 6,9 8,02
3.Различие - и=3,65 р<0,01 и=2,11 р<0.05 и=2.12 р<0.05
10,5
впо:.у
7,8
; ,6
о,4
2,2
Ж.
Огонек
1-Х 1-0 0-1 0-0 1-1 1-0 0-[ 0-0 1-1 1-0 0-1 0-0 1-1 1-0 0-1 0-0
.Рис. 3. Распределение спонтанных абортов по группа-.! по производствам {4 й/а) -
.1-1 1-0 0-1 и-и
ЗИЛ
I
I
о
Таким образом,обнаруженные особенности распределения частот рСА,по всей видимости свидетельствуют,с одной стороны,о важности влияния генотоксических факторов на обоих родителей,а с другой-вероятно отражают специфику генотоксических влияний на каждом из изученных производств.
Определенный довод в пользу последнего заключения дает также сопоставление результатов изучения ВПР в соответствующих заводских контингентах.Как видно из табл.N 11 частота ВПР на заводе "Хромотрон" была в шесть раз меньше, чем на ВПОМУ, а на ДХЗ занимала промежуточное проложение.При этом лишь на ВПОМУ общая частота ВПР достоверно превысила наблюдавшийся популяци-онный показатель по г.Москве (2,2 %).
Табл.И
Частота встречаемости ВПР в заводских контингентах ( в % )
NN Завод Число Общая родов частота ВПР
Част.ВПР Част. Част,
серд.- ВПР ВПР
сосуд. костно- моче-
систему мышеч. пол.
с-мы с-мы
1. ДХЗ 596 3,5 1.5* 0,33 0
2. Хром. 807 1,1 0.2 0,25 0
3. ВПОМУ 1662 6,6* 0.8 2,0 * 0, И*
* -значимо при р < 0.01 с коррекцией на выборку
Известно.что возраст родителей и другие демографические характеристики могут отражаться на различных показателях репродуктивной функции, в том числе на встречаемости ВПР (Hook Е.В.,1983;Heel J.V.,1984;Kallen В.1987;Czelzel Е.,1988). Сравнение средних возрастов родителй к рождению среднего новорожденного в изучавшихся выборках показало незначительные различия между ними по данным параметрам (табл.N 12).
Табл.12
Средний возраст родителей к рождению среднего - новорожденного
NN Завод Ср. воз. 2> ш матери
Ср.воз. & т отца
1.ВП0МУ 25,41 4.57 0,12 27,22 4,7 0,128
2.ДХЗ 26,33 5,14 0,21 26,32 8,73 0,35
3. Хром. 24.6 4.58 0,17 26,44 5,62 0,21
Несколько большим оказался средний размер семьи,для окончивших репродуктивный период в выборке ВПОМУ.но для выборок ДХЗ и Хром. - этот показатель получился одинаковым (табл.N 13).
Анализ собранных информационных массивов по ряду других демографических показателей (порядковый номер вступления в брак,места рождения родителей (город,село) и др.) показал сходные результаты,что позволяет считать демографические особенности мало вероятной причиной наблюдавшихся различий в частотах ВПР.
Табл.13
Средний размер семьи,для окончивших репродуктивный период
NN Завод Средние значения &
1. ВПОМУ
2,27
1,09 0,047
2. Дорхим
1,6
О, 75 0, 024
о
3. Хромотрон 1.65
0,689 0,027
Широкий перечень признаков, характеризующих семьи в изучавшихся выборках,и составивших сформированные компьютерные
банки данных, позволял провести расчеты дифференциальной плодовитости. дифференциальной смертности и индекса Кроу,что может быть использовано для количественной оценки интенсивности отбора в исследововавшихся контингентах.
Для этой цели была выделена группа из работниц ДХЗ с закончившимся репродуктивным периодом ,которые проработали в контакте с потенциально генотоксическими факторами не менее 10 лет.В контрольную' группу вошли женщины-москвичи, старше 45 лет,не имеющие хронических соматических заболеваний и не встречавшиеся в течение своего профессионального маршрута с генотоксическими воздействиями.Общие характеристики этих групп приведены в следующей табл.N 14.
Табл.N 14
Число родившихся и умерших детей, детей с ВПР у лиц, контактировавших с генотоксическими факторами и в контрольной группе
N11 Группы Число семей Родилось детей Умерло Число детей
детей с ВПР
1. Работницы
ДХЗ 159 253 13 * 14 *
2. Контроль 76 117 1 1
* - различия статистически значимые
Анализ возраста вступления в брак показал,что экспонированная (мать- 23,7 ± 0,32; отец -24,9+0,3 ) и контрольная (мать - 23,6 ± 0,38; отец - 25.О ± 0,43) группы не различались между собой.Также не было установлено статистических различий при определении среднего возраста рождения первого и последнего ребенка (табл.15).
Вместе с тем, исходы беременностей в экспонированной группе I характеризовались достоверно большим числом случаев СА,чем в контроле. Обращает внимание также и большее количество внематочных беременностей в первой группе (табл.N 16). .
Однако среднее число детей родившихся в экспонированной группе (1,59) и в контроле ( 1,54) оказалось практически одинаковым. Нивелирование этого показателя , очевидно,обусловлено относительно большим числом медицинских абортов в контрольной группе.
Табл.15
Средние возраста родителей при рождении первого и последнего ребенка в опытной и контрольной группах
NN Группы
Средние розр.при рождении 1-го ребенка
Средний возраст при 'рождении последнего ребенка
1. Экспониро- ж- 25,4 ± 0,34 ванная м- 26,66 ± 0.35
ж-31,42 ±0,57 М-32,7+0,6
2. Контроль
ж- 25.47 +0.43 М- 26,75 + 0,47
ж- 32.02 ± 0,7 М- 32,74 + 0,8
Табл.16
Исходы беременностей в экспонированной и контрольной группах
NN Группы Число берем. MA CA Enем. Мертворо-
берем. жденна
1. Экспонирован- 578 262* 59* 8 1
ная
2. Контр. 313 162 7 2 0
* - статистически значимые различия
Итоговые результаты расчетов сравнительной характеристики потенциального отбора (I tot) и его составляющих суммированы в следующей табл.N 17.
Приведенные низкие показатели дисперсии размера семьи свидетельствуют о незначительной интенсивности отбора в отношении различий в плодовитости.Б обоих случаях вклад дифференциальной плодовитости превышает в.члад дифференциальной смертности. Выборки различаются по уровням дифференциальной смертности, что приводит к некоторым отличиям в полученных оценках индекса Кроу,который несколько выше в экспонированной группе. При сравнении с данными О.Л.Курбатовой.проведшей популяци-онное исследование в Московской популяции в 1975 г. (Im =0.05. If"0,37,ltot= 0,44).в обоих группах оказывается несколько ниже дифференциальная плодовитость.что по- видимому связано с социальным планированием.снижением детсрождземости б группах,изученных в настоящем исследовании.
Таким образом,по-видимому, даже для наиболее выраженных
Табл.N 17
Сравнительная характеристика максимально возможного потенциального отбора (По^ и его составляющих в опытной и контрольной выборках (Москва.ДХЗ)
NN Группы РсЗ Рэ 1т х И УГ Но!
1. Экспониро- 0,05 0,95 0,054 1.5 0,27 0,61 0,34 ванная
2. Контроль 0,085 0,99 0,008 1.5 0,25 0,57 0.26
генотоксических влияний в изучавшихся контингентах (отметим, что именно на выборке ДХЗ удалось обнаружить мутагенные эффекты) эти факторы не приводят к совокупным эффектам,проявляющимися существенными изменениями показателей отбора.Вероятно, одной из причин такого положения является существующий контроль за предельно допустимыми концентрациями веществ, техникой безопасности работ и профилактические мероприятия,которые планово проводились на всех обследованных предприятиях.
Наряду с показателями репродуктивной функции некоторые ■ исследователи предлагают включить в генетико-эпидемиологи-ческие программы мониторинга за последствиями загрязнения окружающей среды данные физического развития новорожденных (Алтухов Ю.П.,1977;Весктап Ь.,1978).Эти параметры уже нашли применение в системах мониторинга.действующих в Японии (Тап1тига Т,1984 ).Для оценки значения одного из таких показателей -веса новорожденных,в данной работе был проведен анализ исходов 526 родов по информационному массиву, собранному на ДХЗ.
Группы сравнения формировали по следующим принципам.В качестве контроля отбирали семьи,имеющие детей, в которых хотя бы один родитель работал на указанном заводе,но не имел про- I фессиональных контактов с генотоксическими агентами.Экспонированную группу составили семьи.в которых, по крайней мере,один из родителей подвергался действию генотоксических факторов на производстве.
В анализ брали данные только о тех новорожденных.которые родились после доношенных беременностей (по акушерским оценкам сроков).
При формировании исследуемых групп были исключены из анализа новорожденные, родители которых имели в анамнезе хрони-
ческие заболевания , исключили случаи с неблагоприятным течением беременности , так же в анализ но вошли дети с врожденными пороками развития.На вес новорожденного несомненно оказызает влияние и конституциалькые особенности рожениц. Однако.з связи с тем,что выборка контрольной и опытной групп формировалась произвольно,данной зависимость» можно пренебречь.
Поскольку имеются сведения, что средние показатели веса новорожденных мальчиков и девочек различаются ' (Демин 5. Ф., 1988),результаты рассчитывали раздельно для каждого пола. Как видно из рис.4 в обоих случаях была обнаружена сходная картина, характеризовавшаяся существенными газличнамп контрольной и экспонированной групп.И для мальчиков и для девочек частоты рождений с зесом д? 3250 и с адаптивной кормой (3250-3650) в контрольной и экспонированной группой оказались достоверно различными (критерий Фишера).
Очевидно,что в отличие от контрольных групп,где преобладают Фенотипы, соответствующие оценкам адаптивной кормы, з экспонированных группах весьма велика доля крайних Фенстипи-ческих вариантов .По-видимому.обнаруженные особенности такого показателя.как вес новорожденных.в экспонированных и контрольных группах отражают результат профессионального контакта с потенциальными генотоксическими факторами.
Сопоставление полученных результатов применения различных показателей для выявления гекетико-эпидемиологическими методами генотоксических эффектов в производственных коллективах позволило определить.что наиболее чувствительным и эффективным язляется анализ частот ранних СА. Поэтому .используя данный показатель, провели более детальное изучение действия разных групп генотоксических факторов пропс- Бедственного и непроизводственного характера по сведения/,собранным в информационных массивах ВПОМ.У и ДХЗ.
Исходя из представлении о наличии общих иерт з механизмах воздействия определенных факторов (что отражено в табл.1.' 13,сформировали 6 выборок (А.Б.В,Г,Д.Е),в которые отбирали в качестве экспонированных только ли!,контактировавших с одной из указанных групп факторов.
Контрольный контингент (0-0) для каждой выборки составили семьи.в которых супруги не контактировали именно с анализируемым в данной выборке видом вредностей. Однако у них могли быть контакты с другими видами вредностей.
Контингента 1:0 объединяли семьи,в которых жены подвергались действию данного вида вредностей, а мужья -нет, группы 0:1 -наоборот,в группах 1:1 и муж и жена подвергались действию одного и того же вида вредностей.Число беременностей в группах
8В0ЧКИ
Рис.^. Распределение леса новорожденных среди : и контрольной | | группах.
мальчики
.•альчшсов и девочек экспонированной N>^4
резко варьировало, по отдельным группам оказалось невозможны]»: определить частоту ранних СЛ или. определенно подчеркнуть различия по сравнению с контрольной группой.
Результаты определения частоты ранних СЛ для всех выборок и по всем контингента^ представлены в таблице К 18.
За исключением выборки Е (длительное медикаментозное лечение) . контрольная группа характеризуется меньшей частотой ранних СА.При анализе материала ЕПОМУ кроме того.можно отметить тенденцию к увеличению частоты ранних СЛ в группах 1:1.Однако,абсолютные числа беременностей в зтих группах оказались недостаточными ,чтобы различия оказались статистически значимыми по сравнению с контролем б выборках А,Б,¿.Вместе с тем в выборке Б (агрессивные неорганические вещества) группы 1:1 при объеме в несколько сот беременностей частота ранних СА оказалась статистически достоверно выше,чем в группе 0:0.Следует отметить,что в другой выборке -Д (вредная пыль) при близких объемах анализируемой информации различия были незначительными. Следовательно, можно думать,что проведенный анализ позволяет выявлять специфичность в воздействии определенных видов вредностей.Особенно значимыми представляются результаты определения частоты ранних Сл в выборках В и Г.Так изучаемый показатель в группах 0:1 статистически достоверно превышает контроль.
Иными словами.если работающий мужчина подвергался действию определенных органических соединений (В) или .производственного шума (Г),беременности его жены чаще заканчиваются ранними СЛ.Это позволяет думать,что указанные факторы определенно способствуют снижению толерантности к мутагенам или оказывают мутагенное действие на уровне зародышевых клеток. Последнее,по-видимому,может быть отнесено прежде всего к Факторам В.среди которых имеется ЕГлнплхлорпд По данным литературы (Backstro:a J.et al.. H'S6).ото соединение обладает мутагенным действием .Ранее отмечалось так же.что работа женщин в условиях производственного шума приводит к повышению у них СА (Хеммичке К.и др.,1985). Однако,поскольку экспозиции подвергались именно женщины .то в этом случзе не представлялось возможным дкСФсренцпрорать мутагенные и тератогенные эффекты.При анализе выборки ДХЗ оказалось, что если работающий мужчина подвергался действию неорганических или органических соединений. то беременность жены чаще заканчивалась спонтанными абортами, чем в контрольной выбсрке.
В данном случае проведенная обработка полученной информации еще раз показывает эффективность применяемого подхода для выявления мутагенных эффектов.
Более выраже?.:ные различия в частоте ранних СА для экспонированных групп обнаруживаются, если сравнение проводят с группой, не подвергавшихся действии каких-либо из учитываемых
производственных вредностей. Как было ранее показано, эта группа характеризуется частотой ранних СА - 2,1%.Такой контроль в принципе можно использовать как общий для всех сформированных выборок.От него достоверно отличаются не только (р< 0,05) отмеченные выше группы ( Б-1:1 ,В- 0:1. Г - 0:1),но и ряд других, а именно : в выборке Г- группа 1:1 и в выборке Д -группа 0:1 .
Таким образом,разработанная программа ретроспективного анализа,собранные информационные массивы и компьютерная обработка данных позволили не только выявить генотоксические эффекты в изучавшихся производственных коллективах,но и определить относительное значение отдельных факторов для таких нарушений репродуктивной функции,как рСА.Благодаря этому, появляются возможности целенаправленной профилактики генотоксических эффектов,что еще раз подчеркивает эффективность предложенной программы.
Табл. 18
Частоты ранних СА по группам в сформированных выборках (в % ) по действию различных факторов
Контингента
Выборка
А ! Б ! В ! Г Тяж.мет! Неорг.¡Орган. !Физич.
! Д ! Е !Вр.пыль!Мед.
0:0
ВПОМУ
ДХЗ
3,72 3,86
3,12 2,41
3.52
2.53
3,39 2,88
3,36 2,76
3,89 2,91
1:0
ВПОМУ ДХЗ
6,06 3,68
4,41 4,69
3,61 7,67
3,94 3,25
4,72 3,54
3,22 3.14
0:1
ВПОМУ
ДХЗ
4.54 4,49
3.23 6,42*
7,16** 7,81*
6,83* 5,13
4,43 4,28
12,5 5,43
1:1
ВПОМУ ДХЗ
И, 1 6,5
5,81* 6,17
5,89*
9.46
4,61 5.73
4,48
Примечание.
При и> 1.96,р< 0.05, при и>2.58, р< 0.01.Одна звездочка -достоверность различий р < 0.05 по сравнению с контролем, где -достоверность различий р< 0.01 по сравнению с контролем. ■
3. ПОДХОДЫ 1С ПРОФИЛАКТИКЕ ГЕНОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ В ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ КОНТИНГЕНТАХ
Ретроспективный анализ,как описано ранее,позволил установить взаимоотношения между особенностями профессиональных маршрутов родителей и показателями репродуктивной функции в их семьях,что стало основанием для формирования групп риска по проявлениям генотоксических эффектов в изучавшихся производственных контингентах.Параллельно представлялось важным установить отражаются ли продолжающиеся профессиональные контакты на состоянии и условиях функционирования'генетического аппарата работающих.Иными словами.следозало подтвердить вероятность возникновения генотоксических эффектов по оценкам текущего наблюдения.Определенные возможности для этого, как известно, дает использование цитогенетических исследований лимфоцитов периферической крови.
Для этой цели из выборки ДХЗ осуществили отбор лиц,профессионально контактирующих с производственным;! вредностями.по критериям,описанным ранее (раздел 2).Экспонированную группу рабочих (ГР) составили 10 мужчин со средним возрастом 39,9 лет,практически здоровые,курящие в среднем 15 сигарет в день,умеренно употребляющие алкоголь.Стаж работы с профессиональными вредностями составил з ГР от 3 месяцев до 38 лет.Группу контрольных доноров ( ГК ) составили 10 мужчин.работающих в условиях неврсднего производства,практически здоровые. Средний возраст в ГК составил 29,5 лет,умеренно курящие (15 сигарет в день) и употребляющие алкоголь.
Кроме того, был проведен анализ уровней исходного и индуцированного репаративного синтеза ДНК в экспонированной ( 14 мужчин) и контрольной ( 17 мужчин) группах, сформированных из той же выборки аналогичным способом.
Полученные результаты суммированы в таблице 19.
По показателю процента клеток с хромосомными аберрациями, а также по числу разрывов хромосом на клетку ( 0,056 - у экспонированных и 0.014 - контроль) анализируемые группы достоверно отличались (р< 0.01).Различия средних оценок частот сестринских хроматидных обменов оказались значимыми по критерию Манна-Уитни.
Подобные результаты были получены при изучении образцов крови,взятых у рабочих .некоторых цехов ЗИЛ а.в которых в ка-честзе потенциальных генотоксических агентов оценивались агрессивные неорганические соединения.тяжелые металлы и др. Экспонированную группу также соста_-илп из 10 человек и равное количество мужчин было включена в контрольную группу.Средний возраст лиц в данных группах -27,4 и 29,6 лет соответственно.
При изучении аналогичных групп (по 11 человек),образованных из работающих на предприятиях электронной промышленности (Хромотрон) только по частотам хромосомных аберраций различия оказались достоверными.
Таким образом,можно считать,что на обследованных предприятиях продолжающиеся контакты с выделенными потенциально • опасными факторами влияют на состояние генетического аппарата в соматических клетках лимфоцитарного ряда у работающих.
Это заключение хорошо коррелирует с данными ретроспективного анализа и подтверждает эффективность разработанной программы мониторинга производственных коллективов.
Следует отметить.что результаты, свидетельствующие о наличии генотоксических эффектов у определенных категорий лиц.работающих во Ередных условиях,по различным цитогенетическим показателям были получены также рядом других авторов (Кисегоуа М. е1 а1.,1987;Рира Б.Б. еЬ а1., 1989; Богза М., 1991; Засухина
Табл.19
Результаты цитогенетического анализа и исследования уровня репаративного синтеза
Группы обследованных
NN Изучаемые параметры
рабочие
контроль
1. % клеток с аберрациями хромосом
4.7+0,89*
1.3+0.14*
2. Среднее число сестринских хрома-тидных обменов на 1 клетку
12,04+0,18
9,09+0.14
3. индекс репарации
1,30+0,08
О,93+0.03
* - средний показатель с ошибкой.
Г.Д. с соавт.,1989;Скмеонова М.,1988;■ Журков B.C. с соавт., 1991).
Другая серия результатов.полученных в рамках текущих наблюдений. касалась изучения морфо-физиологических особенностей состояния новорожденных у женщин.профессионально контактировавших с генотоксическими агентами.Количество случаев гипотрофии 2-ой стадии значимо превышало контрольный уровень (р<0.01).Наблюдавшаяся гипотрофия обычно коррелировала с высоким содержанием эмбрионального прзальбумина в пуповинной крови, что свидетельствует,очевидно.о задержке процесса развития у гипотрофичных плодов.Данные об увеличении частоты гипотрофии у детей,рожденных работницами определенных предприятий,были приведены в работе Ивановой Н.Ю. с соавт. (1989). В частности аз-торы'обнаружили увеличение случаев гипотрофии 1 и 11 степени у детей сотрудников завода синтетических кож,что связывают с действием вредных производственных факторов.
Сопоставляя результаты текущих наблюдений и данные ретроспективного анализа,можно признать,что профилактика генотоксических эффектов,отражавшихся на репродуктивной функции, является достаточно актуальной задачей в изучавшихся (и подобных им по условиям) производственных коллективах. Очевидно, существенное значение при организации медико-генетического консультирования в таких специфических коллективах должно принадлежать прогнозированию,уточнению групп риска и показаний к проведению пренатальной цитогенетической диагностики.
Собранные при реализации программ ретроспективного исследования банки данных позволили на основе применения дискрими-натного анализа провести работу по построению алгоритмов,позволяющих осуществлять прогнозирование исходов беременностей у женщин, занятых на изучавшихся заводах или тех.чьи мужья работают на указанных предприятиях.ИЗ 56 признаков, составляющих единицу хранения.отобрали 37 показателей.среди которых были данные о возрасте.профессиональных и внепрофессиональных контактах с генотоксическими Факторами,вредные привычки и др.
Далее информационные массивы,характеризующие отдельные заводские коллективы.анализировали с помощью компьютера IBM-PC/AT по специальной программе.предусматривавшей выявление максимальных различий между группами.
Условно процесс обработки результатов включал следующие этапы:
1.Сортировка Файлов по группам:норма,ВПР,рСА,пСА.
2.Объединение полученных файлов по признаку (исход родов)
3.Определение и анализ стандартных статистик.
4. Вычисление корреляционных матриц.
5.Построение интегральных критериев методами дискрими-нантного анализа.
По данной схеме бьло проведено изучение всех возможных групп (норма-ВПР. норма-рСА, норма - . пСА, ВПР - рСА,. ВПР -пСА,рСА-пСА) в двух информационных массивах - для ВПОМУ и ДХЗ.Ниже в качестве примера приводятся результаты расчета коэффициентов линейной дискриминантной функции (ЛДФ) и стандартных статистических показателей для разделения групп ВПР- норма по информационному массиву ДХЗ.В таблицу N 20 включены 12 оказавшихся дискриминационно значимыми признаков.
Полученная ЛДФ позволяет поставить диагноз ВПР верно в 66% случаев.Функция является статистически значимой. Если семья имеет значение ЛДФ больше граничного значения Х0=1.25.то ее
Табл. 20
Коэффициенты линейной дискриминантной функции для разделения групп ВПР - Норма на ДХЗ.
Признак Коэффициент !
1.' ¡Употребление алкоголя мужчиной 1.62 1
2. ¡Курение женщины 0.85 !
3. ¡Порядковый номер беременности 0.22 !
4. ¡Работа матери на вредном производстве -0.04 !
5. ¡Категория профессиональной вредности (работа
¡матери) ! 1.08 . !
6. ¡Длительность экспозиции вредных факторов на
¡мать -2.15 1
7. ¡Работа отца на вредном производстве 1.15 !
8. ¡Категория профессиональной вредности отца -1.92 ' 1
9. ¡Интенсивность воздействия вредных факторов у 1
! отца 1.63 ' 1
10.¡Длительность экспозиции вредных веществ у от-!
!ца до зачатия - . -1.92 !
11. !Рентгенопроцедуры у матери 2.94 !
12. ¡Органические вещества (работа матери) 1.32 , !
-_!
Граничное значение (Х0)=1.25
Критерий значимости Г=2.29 > Р(12,607)=2.18
Стандартные сравнения групп по ЛДФ
Стандартные статистики по ЛДФ! ВПР ¡Норма! % постановки пра-
! ! ! вильного диагноза
_!_1_!_
Математическое ожидание
Стандартное отклонение
11.95 !0.69 1
!_!_! 66 %
•2.22 11.77 1 1
можно отнести в группу с повышенным риском развития ВПР, тогда как при значении ЛДФ меньше ХО риск ВПР снижается.Вероятность отнесения лиц в группу с повышенным риском ВПР вычисляется по формуле: Р (впр) =1 / (1 + ехр (ХО-у ) ). где
у - вычисляемое значение ЛДФ индивида, п
у=^А1 XI п - число значимых признаков.
1=1 А1 - коэффициент дискриминантной
функции.
XI- индивидуальное значение признака.
Альтернативная вероятность для группы Норма вычисляется:
Р (норма) =1 - Р (впр).
Аналогичные расчетные характеристики удалось получить для всех перечисленных выше групп.При этом оказалось,в частности, что для разделения групп норма-рСА по ВПОМУ дискриминат-но значимыми являются 19 признаков и их использование обеспечивает правильную диагностику в 67л случаев,а для ДХЗ -это 16 признаков и 63% случаев соответственно.В других группах процент правильного диагноза варьировал от 52 % до 73%.
По результатам дискриминантного анализа, разделяющего группы ВПР и норма для ДХЗ.была проведена проверка по обучающей . выборке,которая прошла так называемую "переэкзаменовку".Оши- 0 бочной классификации подверглись 5 семей с ВПР из 17 рассмотренных - ложноотрицательный . результат и 3 семьи контрольной группы ( также из 17 "экзаменуемых")- ложноположительный результат. Это означает,что чувствительность метода в данном случае составляет 70,6%,а специфичность 82%.Однако,необходимо учитывать.что расчет вероятностной принадлежности семьи к группе ВПР или норма имеет ошибку классификации, равную 34 %.
Подобный подход уже находит применение • при формировании групп риска.в частности при рассчете риска рождения детей с врожденным пороками развития.Например,в работе Свободовой М.(1989) и других авторов проведенные исследования и последующий анализ данных позволили выделить 19 факторов,включающих сведения о профессиональном маршруте, на основе которых для целей профилактики формировались группы семей высокого риска рождения детей с ВПР.Однако, по нашему мнению.использование коэффициентов ЛДФ позволяет сделать данный подход более строгим < и дает возможность построить шкалы для определения риска. Соответственно, с помощью компьютерной обработки данных, составляющих информационные массивы по ВПОМУ и ДХЗ, была разработана система шкал определения риска рождения детей с ВПР и спонтанных прерываний беременностей в первом триместре или на более поздних сроках.
- 58 -
По нашему мнению эти шкалы могут найти применение в медико-генетическом консультировании семей, работающих на • обследованных предприятиях.В то же время методика сбора информации и ее последующей обработки, по-видимому,является достаточно универсальной, что позволяет создавать аналогичные шкалы для любых подобных заводских коллективов.
График 1. Шкалы определения риска ВПР по сравнению с нормальными родами ДХЗ
Р(норма) + 0.01 Р(впр) + 0.99 У + 5.85
+ 0.05 + 0.95 + 4.20
+ 0. 10 + 0.90 + 3.45
+ 0.15 + 0.85 + 2.99
+ 0.20 + 0.80 + 2.64
+ 0.25 т 0.75 + 2.35
+ 0.30 т 0.70 + 2.10
-1- 0. 35 + 0.65 + 1.87
| 0.40 г 0.60 + 1.66
+ 0.45 + 0.55 + 1.45
+ 0.50 + 0.50 Т 1.25
•1- 0. 55 + 0.45 + 1.05
+ 0. 50 + 0.40 + 0.85
+ 0.65 т 0.35 + 0.63
+ 0. 70 + 0.30 + 0.40
+ 0.75 + 0.25 1 0. 15
+ 0.80 + 0.20 + -0.13
+ 0.85 + 0. 15 + -0.48
+ 0.90 + 0.10 + -0.95
+ 0.95 + 0.05 + -1.69
+ 0.99 + 0.01 + -3.34
ВПОМУ
Р(норма) + 0.01 Р(впр) +0.99 Y + -5.10
+ 0.05 + 0.95 + -3.44
+ 0.10 + 0,90 + -2.70
+ 0.15 +0.85 + -2.23
+ 0.20 + 0.80 + -1.89
+ 0.25 + 0.75 -i—1.60
+ 0.30 + 0.70 + -1.35
+ 0.35 + 0.65 + -1.12
+ 0.40 + 0.60 + -0.91
+0.45 + 0.55 + -0.70
+ 0.50 + 0.50 + -0.50
+0.55 + 0.45 + -0.30
+ 0.60 + 0.40 + -O.Ol
+ 0.65 + 0.35 + 0.09
+ 0.70 + 0.30 + 0.35
+ 0.75 + 0.25 + 0.60
+ 0.80 + 0.20 + 0.89
+ 0.85 +0.15 + 1.23
+ 0.90 +0.10 + 1.70
+ 0.-95 + 0.05 + 2.44
+ 0.99 + O.Ol + 4.10
)
График 2.Шкалы определения риска рСА по сравнению с нормальными родами
дхз
Р(норма)
+ О. 01 Р(рСА) + 0.99 У + 7.23
+ 0.05 + 0.95 4- 5.58
+ 0. 10 + 0.90 + 4.83
0. 15 + 0.85 + 4.37
+ 0.20 + 0.80 + 4.02
+ 0.25 + 0.75 + 3.73
+ 0.30 + 0.70 1 Т 3.48
+ 0.35 + 0.65 Л. 1 3.25
+ 0.40 + 0.60 + 3.04
+ 0.45 + 0.55 + 2.83
+ 0.50 + 0.50 + 2.63
+ 0.55 + 0.45 + 2.43
+ 0.60 + 0.40 + 2.23
+ 0.65 + 0.35 + 2.01
1 0.70 0.30 + 1.78
+ 0.75 + 0.25 + 1.53
+ 0. 80 + 0.20 + 1.24
1 0.85 1 0. 15 ' + 0.90
+ 0.90 + 0. 10 + 0.43
+ 0.95 + 0.05 + -0.31
+ 0.99 + 0.01 + -1.96
ВПОМУ
+ 0.01 Р(рСА) + 0.99 Y + -6.10
+ 0.05 + 0.95 + -4.44
+ 0.10 + 0.90 + -3.70
+ 0.15 + 0.85 + -3.23
+ 0.20 + 0/80 + -2.89
+ 0.25 0.75 + -2.60
+ 0.30 + 0.70 + -2.35
+ 0.35 0.65 + -2.12
+ 0.40 + 0.60 + -2.91
+ 0.45 + 0.55 + -1.70
+ 0.50 + 0.50 + -1.50
+ 0.55 + 0.45 + -1.30
+ 0.60 + 0.40 + -1.09
+ 0.65 + 0.35 + -0.88
+ 0.70 + 0.30 + -0.65
+ 0.75 + 0.25 + -0.40
+ 0.80 + 0.20 + -0. И
+ 0.85 + 0.15 + 0.23
+ 0.90 + 0.10 + 0.70
+ 0.95 + 0.05 + 1.44
+ 0.99 + 0.01 + 3.10
о
»
График 3.Шкалы определения риска пСА
по сравнению с нормальными родами
ДХЗ
+ С.01 Р(ПСА) + 0.99 У + 5.85
+ 0.05 + 0.95 т 4.20
+ 0. 10 + 0.90 » т 3.45
+ 0. 15 + 0.85 + 2.99
+ 0.20 + 0.80 + 2.64
+ 0.25 1 0.75 + 2.35
+ 0. 30 + 0.70 + 2.10
+ 0.35 + 0.65 + 1.87
+ 0.40 + 0.60 + 1.66
+ 0.45 4- 0.55 + 1.'45
X 1 0.50 1 т 0.50 + 1.25
+ 0.55 + 0.45 + 1.05
+ 0. 60 + 0.40 + 0.85
+ 0.65 + 0.35 + 0.63
+ 0.70 + 0. 30 + 0.40
+ 0.75 + 0.25 + 0. 15
+ 0.30 + 0.20 + -0. 13
+ 0.85 + 0. 15 + -0.48
+ 0.90 + 0. 10 + -0.95
+ 0.95 + 0.05 + -1.69
+ 0.99 + 0.01 + -3.34
ВПОМУ
Р(норма) + 0.01 Р(пСА) +0.99 Y + -6.80
+ 0.05 + 0.95 +-5.14
+ 0.10 + 0.90 + -4.40
+ 0.15 + 0.85 + -3.93
+0.20 + 0.80 + -3.59
+0.25 + 0.75 + -3.30
+0.30 + 0.70 + -3.05
+ 0.35 + 0.65 +-2.82
+0.40 +0.60 + -2.61
+ 0.45 + 0.55 + -2.40
+0.50 +0.50 +-2.20
+0.55 +0.45 +-2.00
+ 0.60 + 0.40 + -1.80
+ 0.65 + 0.35 + -1.58
+ 0.70 + 0.30 + -1.35
+ 0.75 + 0.25 + -1.10
+0.80 + 0.20 + -0.81
+ 0.85 + 0.15 + -0.47
+0.90 +0.10 + -0.003
+0.95 +0.05 + 0.74
+0.99 +0.01 + 2.40
ВЫВОДЫ:
1.Сравнительное изучение исходов беременностей, как показателей репродуктивной функции,и некоторых генетикс-демографи-ческих характеристик,проведенное в 4 городских популяциях (два мегаполиса,средний и малый город) показало существование у них как общих черт,так и определенных отличий:
а.По результатам многолетних наблюдений частоты СА и ВПР s Москве,Харькове и Воскресенске составили 9,6; 9,88; 8,5 55 и 24,21; 23,41; 20,22 %о соответственно.Они достоверно отличались от аналогичных показателей для Ангарска 5,79 % и 4,54 %о.
б.Все четыре городских популяции имели сходную структуру распределения рожениц по возрастам, а также одинаковое соотношение полов новорожденных;близкие показатели перинатальной смертности,Еклвчая долю детей с ВПР.
в.В популяциях Воскресенска и Ангарска обнаружена, положительная брачная ассортативность.которая была особенно выражена у национальных меньшинств.
2.Изученные городские популяции по частотам СА и структуре СА по срокам прерывания беременностей отличались от жителей сельских районов.
3. Определение интегрального показателя влияния генс-токсических факторов на состояние репродуктивной функции (ЕМС) по результатам многолетних наблидений ( 7-19 лет) показало отсутствие временного тренда для изучавшихся популяций.
4. Генетико-опидемпологическне ' исследования, проведенные 0 на городских популяциях.показали,что существенное значение для встречаемости нарушений репродуктивной Функции в семьях имеет наличие контактов одного или обоих родителей с профессиональными вредностями:
а. По данным ретроспективного анализа профессиональных маршрутов супружеских пар из популяции г. Москвы установлено, что. если родители подвергались действию производственных вредностей.то в их семьях частоты СА и ВПР достоверно выше чем в соответствующих контрольных группах.
б. Обнаружено.что дети с анеуплоидпями достоверно чаще рождались в семьях,образованных лицами,которые в рамках своей профессиональной деятельности контактировали с генетоксическими факторами.
п. Создана новая комплексная программа ретроспективного выявления генотоксических эффектов.адаптированная к условиям современных предприятий.отличительными чертами которой явля- с ются использование генетике-эпидемиологического и семейного подходов, а также применение модифицированного метода учета доминантных леталей в сочетании с компьютерным анализом.
6.Проведенное с помощью созданной программы изучение нескольких контингентов работающих на предприятиях химического.
профиля и электронной промышленности выявило генотоксические эффекты.что особенно наглядно проявлялось в виде повышения частот рСА.В частности,если оба родителя имели длительные профессиональные контакты с комплексом внешнесредовых факторов включающем потенциальные генотоксические агенты,то это отражалось достоверным повышением частот рСА практически во всех выборках. В некоторых выборках контактов только отцов оказалось достаточно для значимого увеличения -рСА в семьях,что свидетельствует, очевидно, о существовании мутагенной компоненты в наблюдавшихся генотоксических эффектах.
7.Хотя показатели дифференциальной смертности потомства в группе длительное время подвергавшихся действию вредных факторов были выше чем в контроле.расчет индекса Кроу свидетельствует. что изученные воздействия в настоящее время не вносят значительного вклада в интенсивность отбора.
8.Обнаружено,что для изученных контингентов вклад в генотоксические эффекты отдельных факторов(определенных как потенциально опасные) различен и связан с характером производства. Так на одном из химических заводов контакты с органическими веществами и действием шума приводили к снижению толерантности к мутагенам или непосредственно сопровождались мутагенными эффектами,а на другом - эту роль,наряду с органическими веществами,играли агрессивные неорганические соединения.
9. В сформированных на основе ретроспективного изучения группах риска цитогенетическими и другими инструментальными методами обнаружены генотоксические проявления, выражающиеся в виде повышения уровней хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов,а таюке признаков внутриутробной задержки развития плода.Таким образом,проспективное изучение подтверждает результаты ретроспективного анализа генотоксического действия в производственных коллективах.
10.Получены коэффициенты ДЦФ для 12 пар групп сравнения по результатам компьютерной обработки собранных информационных массивов на двух предприятиях химической промышленности,позволяющие достоверно определять степень риска нарушений репродуктивной функции в семьях от действия производственных факторов. На этой основе разработаны шкалы определения риска для использования при медико-генетическом консультировании.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Волков М.В., Лунга И.Н., Меерсон Е.М., Лазько И.Е., Сергеев A.C. Изучение некоторых доминантно наследуемых заболеваний. //Труды Х1У: Международного генетического конгресса. -Москва, 1978. - С. 320.
2. Лучкина Е.М..Лунга И.Н., Сергеев A.C.,. Чепурненко Н.В. Генетический анализ фенотипических корреляций. //Международный
симпозиум молодых ученых. В сб. научных трудов НИИ педиатрии, детской хирургии. - Москва. 1930. - С. 83-34.
3. Бочков H.H.. Прусаков В.М.. ЛунгаИ.Н.. Николаева И.В., Тихоной М.В. Оценка динамики частоты наследственной патологии по учету спонтанных абортов и врожденных пороков развития. //Цитология и генетика. - Мссква, 1932. - 16. п.6. - С. 33-37.
4. Лунга И.Н., Рудченхо К.Ю. Ретроспективный анализ генетических причин госпитализации детей. //Xi Всесоюзный съезд детских врачей. - Москва. 1932. - С. 71-72.
5. Лунга И.Н., Рудченко Н. Ю. Наследственная и врожденная патология у детей, госпитализированных в детские больницы. //Вопросы охраны материнства и детства. - Москва, 1983. - 28, П. 11. - С 71-72.
6. ЛунгаИ.Н.. Трубников В.И.. Кошечкин В.А.. Медведева М.И. Анализ структуры корреляций генетических маркеров с некоторыми физиологическими показателями. //Генетика. - Москва. 198*. - XX. л. 2.
7. Бочков H.H.. Николаева И.В.. Тихопой М.В., Лунга И.Н., Прусаков В.М. Брачная ассортативность в населении современного города. //Генетика. - Москва, 1984. - С. 1224-1229.
3. ЛунгаИ.Н., Николаева И. В.. Тихопой М.В. Оценка отдаленных последствий мутагенного воздействия факторов окружающей среды на наследственность человека. //3 сборнике научных трудов "Гигиенические проблемы канцерогенного и мутагенного действия факторов окружающей среды". - Москва, 1985. С.56-68.
9. Лунга H.H.. Николаева И.В.. Тихопой М.В. Оценка ретроспективных методоз регистрации спонтанных абортов и врожденных пороков развития в системе наследственных болезней. //Всесоюзный симпозиум "Актуальные вопросы профилактики наследственных болезней". - Вильнюс. 1986. - С.69.
10. Bocnov II. Р.. Grlgorian S. П.. Lunga I.N.. Níkolaeva I.V.. Prusacov V.M.. ТШюрсу M. V. Retro- and prospective evaluation of dynamics of some mutational events. //Human Genetics. - 1986. - 72. - p. 7-1-79
11. Лунга И.Н., Гаври.таск Ю.И.. Аркадьева М.А. Вклад мутагенных воздействий в возникновение анеуплоидии в потомстве человека. //Y съезд ВОГиС им.Н.И.Вавилова. -Москва, 1987. -С.72-73.
12. Лунга И.Н. Контроль за мутагенной опасностью факторов окружающей среды. //В сб. '-Основные направления борьбы с наследственными болезнями человека". - Москва, 19S7. -С.40-51.
13. ЛунгаИ.Н.. Гаврилюк И.И.. Николаева И.В., Тихопой М. В. Методические аспекты генетического мониторинга популяций человека с загрязнителями внешней среды. //1 съезд мед. гене-
- 68 -
тиков Укр.ССР. - Львов. 1987. - С.151.
14.Лунга И.Н.. . Гаврилюк Ю.И. Влияние мутагенных воздействий на рождение детей с анеуплоидией. //Сборник N 044 научных трудов Ин-та мед. генетики АМН СССР. - Москва, 1988. -С.52-61.
15. Лунга И.Н., Санников В.М., Аркадьева М.А., Николаева И.В., Тихопой М.В. Учет динамики частот спонтанных абортов в популяциях городского и сельского типа с помощью ретроспективного подхода.//Сборник N 044 научных трудов Ин-та мед. генетики АМН СССР. - Москва, 1983. - С. 62-71.'
16. Лунга И.Н., Николаева И.В., Викторов В.В., Тихопой М.В. Использование учета врожденных пороков развития в системе генетического мониторинга. //Санитария и гигиена. - Москва, 1988. - Ii 6. - С. 29-32.
17. Лунга И.Н. Генетико-эпидемиологический подход к изучению влияния внешнесредовых факторов на репродуктивную функцию человека. // "Факторы окружающей среды и здоровье населения" в сборнике научных трудов Ин-та общей и коммунальной гигиены им.А.Н.Сысина. - Москва, 1988. - II 00364. - С.129-134.
18. Lunga I.N. Induced mutatlonal process and preventlon at heredltary diseases. //6 c~s Kongress . Celostatny ZJazd Lekarskta Genetlky abstrakta,1988. - P.92.
19. Лунга И.Н. Разработка системы оценки влияния факторов экологической среды на наследственность человека. //X объединенный Пленуме Сов. 'и Респ. Комитетов МАБ. - Из-во "Наука". -Алма-Ата, 1988. - С.172.
20. Lunga I.N. Assessrnent of the effect by occupatlonal and environmental factors on human heredlty. //EEMS, XYUl Arnual Meeting. - Bulgarla, Varna, 1988. - P.247.
21. Лунга И.Н., Николаева И.В., Викторов В.В. Оценка распространенности врожденных пороков развития у новорожденных на основе анализа архивной документации. //Гигиена и санитария. - Москва. 1939. -С.38-41.
22. Лунга И.Н. Оценка отдаленных генетических последствий от воздействия мутагеноь среды в условиях профессиональной деятельности человека. //П Всесоюзное совещание "Эколого-генети-ческие последствия воздействия на окружающую среду антропогенных факторов". - Сыктывкар, 1989. - С.113-120.
23. Лунга И.Н. Учет исходов беременностей при анализе воздействия малых доз ионизирующей радиации. //П Всесоюзное совещания "Эколого-генетические последствия воздействия на окружающую среду антропогенных факторов". - Сыктывкар, 1989. -
С. 23.
24. Лунга И.Н.„ Тихопой М.В., Николаева И.В. Разрешающие возможности ретроспективного метода учета спонтанных абортов в системе генетического мониторинга. //Гигиена и санитария. -Москва, 1989. - N 12. - С.50-53.
- 69 -
25.Лунга И.H., Аркадьева M.А. Влияние факторов окружающей среды на наследственность человека. //Сб. трудов "Гигиенические аспекты охраны окружающей среды и здоровье населения в связи с ускорением НТП". - Москеэ, 1989. - т. 1. - деп. во ВНИ-ИИИ. - N Д 18441. - С.24-25.
26. Лунга И. Н. Изучение воздействия на наследственность человека факторов промышленного производства на основе программы генетического мониторинга. //Сб. научных трудов Всесоюзной научной конференции ''Проблемы мониторинга за здоровьем населения пром. городов". - Ангарск, 1989. - С. 114-115.
27. Лунга И.Н. Мониторинг воздействия факторов внешней среды па наследственность человека в системе профилактики наследственных болезней. //Сб. научных трудоз "Мед. генетика: теория и практика (итоги сотрудничества ИМГ АМН СССР и ин-тов Академии наук ЧССР). - Москва, 1939. - С.110-118.
28. Лунга И.Н., Смирнова Г.В. Влияние динамики демографических показателей городского населения на частоту болезни Дауна. //1 научная конференция мед. генетиков "Отягоценность наследственными заболеваниями населения Таджикской ССР, проблемы диагностики, лечения и профилактики". - Душанбе. 1989. -С. 60-62.
29. Лунга И.Н., Шеймович Е.Н. Изучение комбинированного действия производственных факторов по показателям репродуктивной функции у работающих на предприятиях электронной промышленности. //Всесоюзная научна?; конференция "Проблемы мониторинга за здоровьем населения промышленных городов." - Часть 1. - Ангарск, 1989. - С.196.
30. Лунга H.H., Гаврилюк Ю. 'Л., Созанский O.A. Методические рекомендации по медико-генетическому консультированию и прогнозированию отдаленных последствий мутагенных воздействий на наследственность человека. - 1990. - С.1-21.
31. Чеботарев А.Н.. Лунга И Н., Смирнова Г.В. Динамика среднего возраста рожениц и возрастное распределение. Использование значения среднего возраста для прогнозирования частот синдрома Дауна в популяциях. //Гигиена и санитапия. - Москва, 1990. - N 2. - С.49-51.
32. Лунга И.Н., Трубников В.И. Ретроспективный анализ отдаленных генетических последствий работы в условиях современного химического производства. //Гигиена и санитария. - Москва, 1990. - Л 6. С. 7-10.
33. Лунга И.Н.. Трубников В.И. Анализ генотоксических эффектов отдельных факторов, действующих на работающих в химической промышленности. /'/Гигиена труда и проф. заболеваний. -Москва, 1990. - К 7. - С.30-33.
34. Лунга И.Н., Голубева М.В.. Шеймович E.H. Изучение генотоксических эффектов от действия производственных факторов на работающих в электронной промышленности. //П Всесоюзный
- 70 -
съезд мед. генетиков. - Алма-Ата, 1990. - С. 268-269.
35. Лунга И.Н. Изучение генотоксических последствий действия производственных и непроизводственных факторов. //National congress of Medical biology and genetics. - Varna. Bulgaria. 19Э0. - P.84.
36. Лунга И.Н.. Гслубева M.В., Смирнова Г.В. Генетический контроль показателей состояния репродуктивной функции у человека и полиморфизм белков сыворотки. //П Всесоюзный съезд мед. генетиков. - Алма-Ата. 1990. - С.103.
37. Лунга И.Н., Смирнова Г.В., СтукаловС.В. Генети-ко-зпидемиологический подход к изучению репродуктивной функции у работающих на химическом производстве. //П Всесоюзный съезд мед. генетиков. - Алма-Ата, 1990. - С. 406-407.
38. Lunga I.N. The complex system of study of genotoxic effects on the industrial factors on chemical Industrial workers. //2l-st Annual Meeting of■ EEMS on envlromental mutagens -canci- rogens. - Prague. Czechoslovakia, 1991. -P.10-23.
39. Lunga I.N.. Volgin -A.Y., Smirnova Т.П. Making a model system for evalution of genotoxic effects In vitro. //21 -st Annual Meeting of EEMS on envlromental mutagens-cancirogens. -Prague. Czechoslovakia, 1391. - P.7-17.
40. Lunga I.N., Smirnova G.V. Genetic-epldemlologlcal approach to the study of inborn defects in children of persons exposed to occupational hazards. //Annual Meeting of European Society of Human Genetics. - Belgium, 1991. - P.166.
41. Lunga I. N., Smirnova G.V. The necessity for Downs syndrome prevention: prognoslng of Dovms syndrome population frequency related to the average age of mothers. //Annuall Meeting of European Society of human Genetics. - Belgium, 1931. - P.163.
42. Lunga I.N.. Smirnova G.V. The genetically determined indices of reproductive function in the evaluation of genotoxic effects in men. //Proceeding of the 8-th International Congress of Human Genetics. - Washington, U.S.A.. 1931. - P.223.
43. Лунга И.Н.. Стукалов С.В. Цитогенетические повреждения и уровень репаративного синтеза в лимфоцитах крови рабочих химического производства. //Гигиена и санитария. - Москва, 1331,- N 12. - С.34-36.
44. Лунга И.Н., Стукалов С.В. Программа по изучению"гено-токсических эффектов факторов химического производства на ряде предприятий г. Москвы и Московской области. //Всесоюзная конференция "Экологическая безопасность и техногенный риск предприятий". - Иркутск, 1991. - С.25.
45. Лунга И.Н.,Смирнова Г.В. Эпидемиологические исследования в профилактике наследственной патологии. //Материалы
Всесоюзной научной конференции "Профилактическая медицина. Состояние и перспектива".-Ленинград. 1991.-С. 92.
46. Лунга И.Н. Изучение влияния экологических факторов, действующих в условиях современного производства (генотокси-ческие эффекты в семьях работающих). //1У Всесоюзная конференция "Экологическая генетика растений, животных и человека". -Кишинев, 1991. - С.508-509.
47.Лунга И.Н.Экологические аспекты изучения генотокси-ческих эффектов при действии производственных вредностей в условиях современного города.Деп.в ВИНИТИ, N 898-В92,1992.
48.Lunga I.N.The newborn's weight In genotoxlc effects programme.//Gesellschaft Furhumangenetlke.V.4.Tagung.Abstracts. -Mainz.8-11 April,1992.- P.376.
49. Лунга И.Н. Разработка системы оценки отдаленных последствий мутагенных воздействий факторов внешней среды на наследственность человека. //Сборник "Наследственность человека и окружающая среда". - Москва, 1992. - С.128-139.
50. Lunga I.N.Studies of genotoxlc effects on workers of electronic Industries.// Gesellschaft Furhumangenetlke.V.4. Tagung.Abstracts. - Mainz,8-11 April,1992.- P.301.
Заказ N'iff? Тираж/Л1 экз. МОЭЗ "Механизация"
-
Лунга, Ирена Николаевна
-
доктора медицинских наук
-
Москва, 1992
-
ВАК 03.00.15
- Генетико-эпидемиологическое изучение генотоксических эффектов с учетом демографических показателей
- Генотоксические эффекты в клетках крови у плотвы (Rutilus rutilus L.) из водоёмов с разным уровнем радиоактивного загрязнения
- Эколого-генетическая и эпидемиологическая оценка горных территорий Центрального Кавказа, загрязненных тяжелыми металлами (на примере Кабардино-Балкарской Республики)
- Некоторые закономерности генетико-биохимической адаптации населения к условиям города с развитой химической промышленностью
- Медико-генетические последствия многолетних ядерных испытаний на Семипалатинском полигоне
