Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Генетические маркеры диффузного токсического зоба и сахарного диабета типа 1

ВАК РФ 03.00.03, Молекулярная биология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Савостьянов, Кирилл Викторович

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Полиморфные участки ДНК.

1.1. Типы полиморфных участков ДНК.

1.2. Основные методы выявления полиморфных участков ДНК.

2. Общая характеристика многофакторных заболеваний, изученных в работе.

2.1. Сахарный диабет.

2.1.1. Исторические сведения.

2.1.2. Функционирование молекул инсулина и развитие сахарного диабета.

2.1.3. Сахарный диабет типа 1.

2.1.3.1. Причины возникновения и развития заболевания.

2.1.3.2. Модели деструкции бета-клеток.

2.1.3.3. Генетический анализ факторов риска СД типа 1.

2.1.4. Другие виды сахарного диабета. Общая характеристика.

2.2. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы.

2.2.1. Диффузный токсический зоб.

2.2.1.1. Общая характеристика механизмов возникновения и развития

2.2.1.2. Генетический анализ факторов риска ДТЗ.

3. Характеристика изученных в работе генов и полиморфных маркеров.

3.1. Окислительный стресс и ферменты антиоксидантной защиты.

3.2. Локус главного комплекса гистосовместимости.

3.2.1. Гены HLA-D области.

3.3. Поверхностный антиген цитотоксических Т-лимфоцитов.

3.4. Ген, кодирующий (3-субъединицу большой многофункциональной протеосомы.

3.5. Ген, кодирующий антагонист рецептора интерлейкина 1.

3.6. Ген, кодирующий рецептор тиреоропного гормона.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. Реактивы и ферменты.

2. Буферные растворы.

3. Популяционные выборки и пациенты.

4. Выделение геномной ДНК.

4.1. Выделение ДНК из цельной крови человека с помощью протеиназы К и экстракции фенолом-хлороформом.

4.2. Выделение ДНК из цельной крови с использованием хелатного полимера Chelex R-100.

5. Амплификация ДНК.

6. Расщепление продуктов ПЦР рестриктазами.

7. Электорофоретическое разделение ДНК.

8. Статистическая обработка результатов.

8.1. Проверка на подчинение равновесию Харди-Вайнберга.

8.2. Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов. Точный критерий Фишера. Поправка Бонферрони.

8.3. Оценка относительного риска. Доверительный интервал.

8.4. Методы анализа сцепления генетического маркера с заболеванием.

8.4.1. Анализ сцепления генетического маркера с заболеванием в семьях с конкордантными парами сибсов.

8.4.2. Анализ сцепления генетического маркера с заболеванием в семьях с дискордантными парами сибсов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Изучение ассоциации ряда полиморфных маркеров с ДТЗ и СД типа 1.

1.1. Изучение ассоциации полиморфных маркеров ряда геновкандидатов ДТЗ.

1.1.1. Изучение ассоцации полиморфных маркеров D6S2414 и D6S1271 НЬА-области с ДТЗ.

1.1.2. Изучение ассоциации полиморфного маркера AlaUThr гена CTLA с ДТЗ.

1.1.3. Изучение ассоциации полиморфного маркера R60H гена LMP2 с

1.1.4. Изучение ассоциации полиморфного минисателлита в гене IL1RN с

1.1.5. Изучение ассоциации полиморфного маркера Pro52Thr гена TSHR с ДТЗ.

1.1.6. Изучение ассоциации полиморфного маркера Glu727Asp гена

TSHR с ДТЗ.

1.2. Изучение ассоциации ряда полиморфных маркеров с СД типа 1.

1.2.1. Изучение ассоциации полиморфного маркера С1167Т гена CAT с

СД типа 1.

1.2.2. Изучение ассоциации полиморфных маркеров D11S907 и

D11S2008 с СД типа 1.

2. Изучение сцепления хромосомной области 11р13 с СД типа 1.

2.1. Изучение сцепления полиморфного микросателлита D11S1977 с СД типа 1.

2.2. Изучение сцепления полиморфного микросателлита D11S1324 с СД типа 1.

2.3. Изучение сцепления полиморфного микросателлита D11S2369 с СД типа 1.

2.4. Изучение сцепления полиморфного микросателлита D11S2014 с СД типа 1.

2.5. Изучение сцепления полиморфного микросателлита D11S907 с СД типа 1.

2.6. Изучение сцепления полиморфного микросателлита D11S1392 с СД типа 1.

2.7. Изучение сцепления полиморфного микросателлита D11S2008 с СД типа 1.

2.8. Изучение сцепления однонуклеотидной замены С1167Т, расположенной внутри гена CAT с СД типа 1.

2.9. Изучение сцепления полиморфного микросателлита D11S935 с СД типа 1.

2.10. Изучение сцепления полиморфного микросателлита D11S4203 с СД типа 1.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Генетические маркеры диффузного токсического зоба и сахарного диабета типа 1"

Актуальность исследований в области генетики сахарного диабета типа 1 (СД типа 1) и диффузного токсического зоба (ДТЗ) определяется, главным образом, тем, что эти исследования позволяют приблизиться к идентификации генов, предрасполагающих к развитию этих заболеваний и пониманию того, какие именно патологические механизмы определяют развитие этих заболеваний.

Значение генетических факторов в развитии ДТЗ и СД типа 1 в настоящее время общепризнанно. Трудность генетического анализа этих заболеваний связана с наличием выраженного клинического полиморфизма и тем, что наследственной отягощенности самой по себе недостаточно для развития обоих заболеваний. ДТЗ и СД типа 1 относят к многофакторным, полигенным заболеваниям. На многофакторную природу указывает взаимодействие генетических факторов и факторов среды в процессах инициации и развития этих аутоиммунных заболеваний. При этом к генетическим факторам относят "предрасполагающие аллели" генов, которые также часто называют "генетическими маркерами" заболеваний. О полигенноети этих болезней говорит отмеченный всеми исследователями низкий уровень семейного риска, несовместимый ни с одной из гипотез моногенного наследования.

Одним из наиболее эффективных подходов, позволяющих изучить наследственную предрасположенность к заболеваниям этого типа, является анализ ассоциации полиморфных маркеров генов-кандидатов. Под "генами-кандидатами" при этом подразумевают гены, продукты экспрессии которых (фермент, гормон, рецептор, структурный или транспортный белок) могут быть вовлечены в развитие патологии прямо или косвенно. В последнее время все большее значение приобретает и другой подход к изучению наследственной предрасположенности. Он основан на выявлении сцепления полиморфных маркеров с заболеванием путем изучения наследования аллелей этих маркеров в семьях с парами сибсов, больных СД типа 1.

Для выявления "генетических маркеров" заболеваний проводят сравнение частот встречаемости аллелей и генотипов полиморфных маркеров, расположенных внутри или рядом с генами-кандидатами в группах больных и здоровых индивидов. Достоверные различия во встречаемости конфетных аллелей и генотипов между двумя группами могут свидетельствовать об ассоциации полиморфного маркера с заболеванием. В случае семей на наличие сцепления может указывать неравновесное наследование тех или иных аллелей больными и здоровыми сибсами.

Установление ассоциации и сцепления конфетного гена с заболеванием имеет большое значение для дальнейшей оценки риска развития болезни у отдельных субъектов и целых популяций, для прогнозирования течения этого заболевания, а также для превентивной терапии, основанной на подборе лекарственных препаратов, действующих на продукт экспрессии предрасполагающего гена, в зависимости от генотипа пациентов.

Учитывая то, что СД типа 1 и ДТЗ являются полигенными заболеваниями, очевидно, что вероятность правильного прогноза увеличивается с увеличением количества "генетических маркеров", которые используются при формировании групп риска. Выявление группы "генетических маркеров" с высокой прогностической мощностью, а также внедрение массовой профилактики этих заболеваний позволит облегчить многим тысячам людей из групп риска течение заболеваний, свести до минимума их повсеместное распространение, сберегая тем самым немалые средства, расходуемые на медицинскую и социальную помощь больным.

Цель и задачи исследования. Основная цель этой работы заключается в выявлении конкретных генов в геноме человека, ассоциированных с ДТЗ, а также хромосомных областей, ассоциированных и сцепленных с СД типа 1.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи.

1. Определить частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфных маркеров D6S2414 и D6S1271 в области локуса МНС,

Ala17Thr в гене CTLA4, Arg60His в гене LMP2, полиморфного минисателлита в гене IL1RN, Pro52Thr и Glu727Asp в гене TSHR в фуппах больных ДТЗ и здоровых индивидов.

2. Провести комплексный анализ ассоциации диффузного токсического зоба с перечисленными выше полиморфными маркерами генов-кандидатов.

3. Определить частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфных микросателлитов D11S907 и D11S2008, расположенных рядом с геном, кодирующим каталазу, и полиморфного маркера С1167Т, расположенного внутри этого гена, в группе больных СД типа 1 и в фуппе здоровых индивидов, а также изучить ассоциацию этих трех полиморфных маркеров с СД типа 1.

4. Идентифицировать минимальную область хромосомы 11, сцепленную с СД типа 1, путем изучения наследования аллелей десяти полиморфных маркеров в русских семьях с 37-ю конкордантными парами сибсов.

5. Проанализировать сцепление хромосомной области 11р13 с СД типа 1, используя коллекции русских семей с 65-ю дискордантными и с 37-ю конкордантными парами сибсов.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые в России проведен комплексный анализ ДТЗ и выявлена ассоциация этого заболевания с генами CTLA4, LMP2, TSHR, IL1RN, а также с локусом МНС. Обнаружена выраженная связь СД типа 1 с геном CAT и полиморфными микросателлитами, локализованными рядом с ним. Впервые в мире осуществлен анализ сцепления хромосомной области 11р13 на панели из 10 полиморфных маркеров и найдено ее сцепление с СД типа 1, достоверно доказанное при использовании 37 семей с конкордантными сибсами и 65 семей с дискордантными сибсами.

Обнаружение новой хромосомной области 11р13, выраженно сцепленной с СД типа 1, позволяет выявить группу генов-кандидатов, один из которых может содержать этиологическую мутацию, определяющую развитие этого заболевания. Приближение к пониманию механизмов развития СД типа 1 позволит целенаправленно воздействовать на продукты экспрессии генов, ассоциированных и/или сцепленных с патологией, лекарственными препаратами или генно-инженерными методами, изменяя тем самым течение заболевания аутоиммунного характера.

Выявление полиморфных маркеров, ассоциированных с ДТЗ, позволяет использовать их вместе (в виде панели) для формирования групп риска, для проведения профилактических мероприятий и генетического прогнозирования.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Молекулярная биология", Савостьянов, Кирилл Викторович

выводы

1. Изучено распределение аллелей и генотипов семи полиморфных маркеров: D6S2414 и D6S1271 в области локуса МНС, Ala17Thr в гене CTLA4, Arg60His в гене LMP2, полиморфного минисателлита в гене IL1RN, Pro52Thr и Glu727Asp в гене TSHR в группах больных ДТЗ и в группе здоровых индивидов.

2. Показана ассоциация ДТЗ с генами, кодирующими эстеразу цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA4), антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL1RN), субъединицу 2 большой многофункциональной протеазы (LMP2), рецептор тиреотропного гормона (TSHR), а также с полиморфными микросателлитами D6S2414 и D6S1271, расположенными среди генов главного комплекса гистосовместимости класса II.

3. Определены частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфных микросателлитов D11S907 и D11S2008, расположенных рядом с геном CAT, и полиморфного маркера С1167Т, расположенного внутри этого гена, в группе больных СД типа 1 и в группе здоровых индивидов, а также продемонстрирована строгая ассоциация полиморфных маркеров D11S907, D11S2008 и С1167Т с СД типа 1.

4. Идентифицирована минимальная область хромосомы 11, сцепленная с СД типа 1, путем изучения наследования аллелей десяти полиморфных маркеров в русских семьях с 37-ю конкордантными парами сибсов.

5. Выявлено сильное сцепление хромосомной области 11р13 с СД типа 1 путем изучения наследования аллелей в русских семьях с 65-ю дискордантными парами сибсов, при этом максимальное сцепление с заболеванием локализовано в области, длиной 209 т.п.н. между полиморфными маркерами D11S907 и С1167Т. В этой области расположены четыре гена: CAT, ELF5, LQC90252 и LOC159803.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Савостьянов, Кирилл Викторович, Москва

1. Балаболкин М. Диабетология / М., Медицина. 2000. 672 с.

2. Браверман Л. Болезни щитовидной железы / М., Медицина. 2000. 417 с.

3. Давиденкова Е., Либерман И. Генетика сахарного диабета / Л. Медицина. 1988. 159 с.

4. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения // Сахар, диабет. 1998. No. 1. С. 7-18.

5. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Новый механизм мутаций у человека: экспансия тринуклеотидных повторов // Генетика. 1995. Т. 31. С. 1478-1489.

6. Носиков В.В., Петеркова В., Чистяков Д., Кураева Т., Савостьянов К., Серегин Ю. Использование генетических маркеров для прогнозирования сахарного диабета типа 1 / М. Медицина. 2002. 59 с.

7. Туракулов Р., Чистяков Д., Чугунова Я, Шамхалова М., Шестакова М., Носиков В., Дебабов В., Дедов И. II Проблемы эндокринологии. 1999. Т. 45. С. 13-17.

8. Чистяков Д., Дедов И. Локус генетической предрасположенности к диабету 1 типа. Сахарный диабет. 2000. Т. 3. С. 52-56.

9. Чистяков Д., Савостьянов К., Титович Е., Воронько О., Кураева Т., Дедов И., Носиков В. // Сборник отчетов за 2000 год подпрограммы "Геном человека". 2001. С. 137-138.

10. Юсупова A.M. Защитное действие каталазы и аскорбиновой кислоты при корректирующем лечении детей, страдающих сахарным диабетом и ожирением // Педиатрия. 1985. Т. 8. С. 43-45.

11. Aanstoot Н. Identification, characterization and application of autoantigens in typel diabetes mellitus//Alblasserdam. 1993. P. 249.

12. Armour J.A.L., Wong Z., Wilson W., Royle N.J., Jeffreys A.J. Sequences flanking the repeat arrays of human minisatellites: association with tandemand dispersed repeat elements // Nucleic Acids Res. 1989. V. 17. P. 49254936.

13. Asayama K., hayashibe H., Dobashi K., Niitsu K., Miyao A., Kato K. Antioxidant enzyme status and lipid peroxidation in various tissues of diabetic and starved rats // Diabetes. 1989. V. 12. P. 85-91.

14. Barbesino G., Tomer Y., Conception E. S., Davies T. F., Greenberg D. A. Linkage analysis of candidate genes in autoimmune thyroid disease. Selected gender-related genes and the X-chromosome // J. Clin. Endocr. Metab. 1998. V. 83. P. 3290-3295.

15. Bennett S.T., Todd J.A. Human type 1 diabetes and the insulin gene: principles of mapping polygenes // Annu. Rev. Genet. 1996. V. 30. P. 343370.

16. Bertrams JBaurM. Histocompatibility testing // N.Y. 1984. P. 348-358.

17. Biebermann H., Schoneberg Т., Krude H., Schultz G., Gudermann Т., Gruters A. Mutations of the human thyrotropin receptor gene causing thyroid hypoplasia and persistent congenital hypothyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. V. 82. P. 3471-3480.

18. Blakemore A.I., Cox A., Gonzalez A.M., Maskil J.K., Hughes M.E., Wilson R.M., Ward J.D., DuffG.W. lnterleukin-1 receptor antagonist allele (IL1RN*2) associated with nephropathy in diabetes mellitus II Hum. Genet. 1996. V. 97. P. 369-374.

19. Blakemore A. I., Tarlow J. K., Cork M. J., Gordon C., Emery P., Duff G. W. lnterleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism as a disease severity factor in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 1994. V. 37. P. 1380-1385.

20. Blakemore A.I., Watson P.F., Weetman A.P., Duff G.W. Association of Graves' disease with an allele of the interleukin-1 receptor antagonist gene // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. V. 80. P. 111-115.

21. Boehm B.O., Kuhnl P., Manfras B.J., Chen M., Lee J.C., Holzberger G., Seidl S., Schifferdecker E., Schumm-Draeger P.M., Usadel K.H. HLA-DRB3 gene alleles in Caucasian patients with Graves' disease // J. Clin. Invest. 1992. V. 70. P. 956-960.

22. Bottazzo G., Florin-Christensen A., Doniach D. Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies // Lancet. 1974. Vol. 2(7892). P. 1279-1283.

23. Bottazzo G., Todd I., Mirakian R., Belfiore A., Pujol-Borrell R. Organ-specific autoimmunity: a 1986 overview// Immunol. Rev. 1986. Vol. 94. P. 137-169.

24. Brix Т., Kyvik K., Christensen K., Hegedus L. Evidence for a major role of heredity in Graves' disease: a population-based study of two Danish twin cohorts//J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86(2). P. 930-934.

25. Budowle В., Chakraborty R., Giusti A.M., Eisenberg A. J., Allen R.C. Analysis of the VNTR locus D1S80 by the PCR followed by high-resolution PAGE // Am. J. Hum. Genet. 1991. V. 48. P. 137-144.

26. Ceriello A.,, dello Rosso P., Amstad P., Cerutti P. High glucose induces antioxidant enzymedin human endothelial cells in culture. Evidence linking hyperglycemia and oxidative stress // Diabetes. 1996. V. 45. P. 471-477.

27. Cetani F., Tonacchera M., Pinchera A., Barsacchi R., Basolo F., Miccoli P., Pacini F. Genetic analysis of the TSH receptor gene in differentiated human thyroid carcinomas//J. Endocrinol. Invest. 1999. V. 22. P. 273-278.

28. Chariesworth В., Sniegowski P., Stephan W. The evolutionary dynamics of repetitive DNA in eukaryotes // Nature. 1994. Vol. 371(6494). P. 215-220.

29. Chauffert M., Cisse A., Chevenne D., You J.F., Michel S., Trivin F. Susceptibility to type 1 diabetes in the Senegalese population is linked to HLA-DQ and not TAP and LMP genes // Diabetes Care. 1997. V. 20. P. 1299-1303.

30. Chern M., Anderson V., Barbosa J. Empirical Risk for Insulin dependent Diabetes (IDD) in Sibs // Diabetes. 1982. Vol. 31. P. 1115-1118.

31. Cuddihy R.M., Bahn R.S., Schaid D.S. A polymorphism in the extracellular domain of the thyrotropin receptor is highly associated with autoimmune thyroid disease in females //Thyroid. 1995. V. 5. P. 89-95.

32. Cuddihy R.M., Bahn R.S. Lack of an association between alleles of interleukin-1 alpha and interleukin-1 receptor antagonist genes and Graves' disease in a North American Caucasian population // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. V. 81. P. 4476-4478.

33. Cuddihy R.M., Schaid D.S., Bahn R.S. Multivariate analysis of HLA loci in conjunction with a thyrotropin receptor codon 52 polymorphism in conferring risk of Graves' disease //Thyroid. 1996. V. 6. P. 261-265.

34. Dariavach P., Mattel M.-G., Golstein P., Lefranc M.-P. Human Ig superfamily CTLA-4 gene localization and organization // Cytogenet. Cell Genet. 1989. V. 51: P. 983.

35. Deichmann K., Heinzmann A., Bruggenolte E., Forster J., Kuehr J An Mse I RFLP in the human CTLA4 promoter // Biochem. Biophys. Res. Commun.1996. V. 225. P. 817-818.

36. Deng G.Y., MuirA., Maclaren N.K., She J.X. Association of LMP2 and LMP7 genes within the major histocompatibility complex with insulin-dependent diabetes mellitus: population and family studies //Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 56. P. 528-534.

37. De Roux N., Misrahi M., Chatelain N., Gross В., Milgrom E. Microsatellites and PCR primers for genetic studies and genomic sequencing of the human TSH receptor gene // Mol. Cell. Endocrinol. 1996. V. 25. P. 117. P. 253-256.

38. De Roux N., Shields D. C., Misrahi M.; Ratanachaiyavong S., McGregor A. M., Milgrom E. Analysis of the thyrotropin receptor as a candidate gene in familial Graves' disease // J. Clin. Endocr. Metab. 1996. V. 81. P. 3483-3486.

39. Ding H., Lu H., Jiang D., Chen Z., Lin J., Wang S. The relationship between polymorphism of LMP2 and LMP7 genes and the phenotype of ankylosing spondylitis I I Chung Hua I Hsueh I Chuan Hsueh Tsa Chih. 1999. V. 16. P. 242-245.

40. Economou E., Bergen A., Warren A., Antonarakis S. The polyadenylate tract of Alu-repetitive elements is polymorphic in the human genome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 2951-2954.

41. Edwards A., Hammond H.A., Jin L, Caskey C.T., Chakraborty R. DNA typing and genetic mapping with trimeric and tetrameric tandem repeats // Am. J. Hum Genet. 1991. V. 49. P. 746-756.

42. Edwards A., Hammond H.A., Jin L., Caskey C.T., Chakraborty R. Genetic variation at five trimeric and tetrameric tandem repeat loci in four human population groups//Genomics. 1992. V. 12. P. 241-253.

43. Eizirik D.L. Beta-cell defence and repair mechanisms in human pancreatic islets // Horm. Metab. Res. 1996. V. 28. P. 302-305.

44. Elgawish A., Glomb M., Friedlander M., Monnier V.M. Involvment of hydrogen peroxide in collagen cross-linking by high glucose in vitro and in vivo //J. Biol. Chem. 1996. V. 271. P. 12964-12971.

45. Fang X.M., Schroder S., Hoeft A., Stuber F. Comparison of two polymorphisms of the interleukin-1 gene family: interleukin-1 receptor antagonist polymorphism contributes to susceptibility to severe sepsis // Crit. Care Med. 1999. V. 27. P. 1330-1334.

46. Field L. Genetic linkage and association studies of Type I diabetes: challenges and rewards // Diabetologia. 2002. Vol. 45. P. 21-35.

47. Forsberg L, de Faire U., Morgenstern R. Low yield of polymorphisms from EST Blast searching: analysis of genes related to oxidative stress andverification of the P197L polymorphism in GPX1 // Hum. Mutat. 1999. V. 13. P. 294-300,

48. Freedman B.I., Yu H., Spray B.J., Rich S.S., Rothschild C.B., Bowden D.W. Genetic linkage analysis of growth factor loci and end-stage renal disease in African Americans // Kidney Int .1997. V. 51. P. 819-825.

49. Gabay C., Smith M. F., Jr., Eidlen D., Arend W. P. Interleukin 1 receptor antagonist (IL-1Ra) is an acute-phase protein // J. Clin. Invest. 1997. V. 99: P. 2930-2940,

50. Gavrilov D., Kuraeva, Т., Dedov, I., Sergeev, A., Nosikov, V. Frequency analysis of HLA-DQA1 and DQB1 gene alleles and susceptibility to type 1 diabetes mellitus in Russian patients //Acta Diabetologica. 1994. Vol. 31(2). P. 81-86.

51. Gonzalez-Escribano M.F., Rodriguez R., Valenzuela A., Garcia A., Garcia-Lozano J.R., Nunez-Roldan A. CTLA4 polymorphisms in Spanish patients with rheumatoid arthritis //Tissue Antigens. 1999. V. 53. P. 296-300,

52. Gyapay G., Morissete J., Vignal A., Dib C. The 1993-94 Genethon human genetic linkage map // Nature Genet. 1994. V. 7. P. 246-339.

53. Halliwell В., Gutteridge J. Free radicals in biology and medicine // Oxford: Clarendon Press. 1989.

54. Hamada H., Petrino M., Kakunaga Т., Seidman М., Stollar В. Characterization of genomic Poly(dT-dG) Poly(dC-dA) sequences: structure, organization and conformation // Mol. Cell. Biol. 1984. V. 4. P. 2610-2621.

55. Hamada H., Seidman M., Howard В., Gorman C. Enchanced gene expression by Poly(dT-dG) Poly(dC-dA) sequence // Mol. Cell. Biol. 1984. V. 4. P. 2622-2630,

56. Harbo H.F., Celius E.G., Vartdal F., Spurkland A. CTLA4 promoter and exon 1 dimorphisms in multiple sclerosis //Tissue Antigens. 1999. V. 53. P. 106110,

57. Hashimoto L., Habita C., Beressl J.P., Delepine M., Besse C. Genetic mapping of a suspectibility locus for insulin-dependent diabetes mellitus on chromosome 11q // Nature. 1994. V. 371. P. 161-164.

58. Hixson J.E., Powers P.K., McMahan C.A. The human apolipoprotein В 3'hypervariable region: detection of eight new alleles and comparisons of allele frequences in blacks and whites // Hum. Genet. 1993. V. 91. P. 475479.

59. Hochmeister M.N., Budowle В., Borer U.V., Eggmenn U., Comey C.T., Dirnhofer R. Typing of deoxyribonucleic acid (DNA) extracted from compact bone from human remains//J. Forensic. Sci. 1991. V. 36. P. 1649-1661.

60. Hohler Т., Schneider P.M., Rittner C., Hasenclever P., Meyer zum Buschenfelde K.H., Marker-Hermann E. LMP polymorphisms do not influence disease expression in psoriatic arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 1996. V. 14. P. 661-664.

61. Ishihara M., Ohno S., Mizuki N., Yamagata N., Ishida Т., Naruse Т., Kuwata S., Inoko H. Genetic polymorphisms of the major histocompatibility complex-encoded antigen-processing genes TAP and LMP in sarcoidosis // Hum. Immunol. 1996. V. 45. P. 105-110,

62. Jeffreys A.J., Neumann R., Wilson V. Repeat unit sequence variation in minisatellites: a novel sourse of DNA polymorphism for studying variation and mutation by single molecule analysis // Cell. 1990, V. 60, P. 473^85.

63. Jeffreys A.J., Royle N., Wilson W., Wong Z. Spontaneous mutation rates to new length alleles at tandem-repeatitive hypervariable loci in human DNA // Nature. 1988. V. 332. P. 278-281.

64. Jeffreys A.J., Wilson V., Thein S.L. Hypervariable 'minisatellite' regions in human DNA// Nature. 1985. V. 316. P. 67-73.

65. Jenkins D., Mijovic C., Fletcher J., Jacobs K., Bradwell A.R., Bamett A.H. Identifucation of suspectibility loci for Type 1 (insulin-dependent) diabetes by trans-racial gene mapping // Diabetologia. 1990, V. 33. P. 387-395.

66. Johannesen J., Vejijela R., Hansen P.M. Analysis of polymorphism in the interferon-Dgene in Dannish and Finnish IDDM patients and control subjects // Diabetologia. 1997. V. 40, P. 29.

67. KaczurV., Szalai C., FalusA., NagyZ., KrajczarG., Balazs C. Polymorphism of the 52 triplet gene (nucleotide 253) of the TSH receptor in Basedow-Graves patients and in healthy controls // Orv. Hetil. 1997. V. 138. P. 16251628.

68. Kajanachumpol S., KomindrS., Mahaisiriyodom A. Plasma lipid peroxide and antioxidant levels in diabetic patients II J. Med. Assoc. Thai. 1997. V. 80, P. 372-377.

69. Kamata K., Kobayashi T. Changes in superoxide dismutase mRNA expression by streptozonin-induced diabetes // Br. J. Pharmacol. 1996. V. 119. P. 583-589.

70. Karlsen A., Sparre Т., Nielsen K, Nemp J., Pociot F. Proteome analysis a novel approach to understand the pathogenesis of Type 1 diabetes mellitus // Dis. Markers. 2001. Vol. 17(4). P. 205-216.

71. Karvonen M., Tuomilehto J., Libman I., LaPorte R. A review of recent epidemiological data on the worldwide incidence of Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus // Diabetologia. 1993. V. 36. P. 883-892.

72. Kawaguchi Y., Ikegami H., Fukuda M., Takekawa K. Fujioka Y., Fujisawa Т., Ueda H., Ogihara T. Absence of association of TAP and LMP genes with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus // Life Sci. 1994. V. 54. P. 20492053.

73. Kelly A., Powis S. H., Glynne R., Radley E., Beck S., Trowsdale J. Second proteasome-related gene in the human MHC class II region I I Nature. 1991. V. 353. P. 667-668.

74. Khalil I., Deschamps I., Lepage V., Aldacak R., Degos L., Hors J. Dose effect of cis-encoded and trans-encoded HLA-DQD pheterodimers in IDDM suspectibility // Diabetes. 1992. V. 41. P. 378-384.

75. Khanna P., Wang L., Perez-Polo R.J., Ansari N.H. Oxidative defence enzyme activity and mRNA levels in lenses of diabetic rats // J. Toxicol. Health. 1997. V. 51. P. 541-555.

76. Kotsa K, Watson P.F., Weetman A.P. A CTLA-4 gene polymorphism is associated with both Graves disease and autoimmune hypothyroidism // Clin Endocrinol. 1997. V. 46. P. 551-554.

77. Krude H., Biebermann H., Gopel W., Gruters A. The gene for the thyrotropin receptor (TSHR) as a candidate gene for congenital hypothyroidism with thyroid dysgenesis // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996. V. 104. P. 117120,

78. Kumar J.S., Menon V.P. Peroxidative changes in experimental diabetes mellitus // Indian J. Med. Res. 1992. V. 96. P. 176-181.

79. Lai S., Chithra P., Chandrakasan G. The possible relevance of autooxidative glycosylation in glucose-mediated alterations of proteins: an in vitro study on myofibrillar proteins // Mol. Cell. Biochem. 1996. V. 154. P. 95-100,

80. Lars P., Ryder R., Svejgaard A. The association between HLA and IDDM. Genes and gene products in the development of diabetes mellitus // Elsevier Sci. Publ. 1989. P. 7-21.

81. La Spada A.R., Wilson E.M., Fischbeck K.H. Meiotic stability and genotype-phenotype correlation of the expanded trinucleotide repeat sequence in X-linked spinal and bulbular muscular atrophy // Nature Genet. 1992. V. 2. P. 301-304.

82. Lebedev N., Kuraeva Т., Sergeev A., Gubanov N., Dedov I. Epidemiology of type 1 and type 2 diabetes in the young population of Moscow // Diabetologia. 1992. V. 35. P. A130,

83. Lenzen S., Drinkgem J., Tiedge M. Low antioxidant enzyme gene expression in pancreatic islets compared with various other tissues // Free Radic. Biol. Med. 1996. V. 20, P. 463-466.

84. Leslie R, Elliott R. Early environmental events as a cause of IDDM. Evidence and implications // Diabetes. 1994. Vol. 43(7). P. 843-850,

85. Levine F., Mach В., Long E., Erlich H., Pious D. Mapping in the HLA-D region with deletion variants and cloned genes // Cytogenet. Cell Genet. 1Q64. V. 37. P. 523.

86. Levinson G., Gutman G.A. Slipped-strand mispairing: a major mechanism for DNA sequence evolution // Mol. Biol. Evol. 1987. V. 4. P. 203-221.

87. Li H., Gyllensten U.B., Gui X., Saiki P.K., Erlich H.A., Amcheim N. Amplification and analysis of DNA sequences in single human sperm and diploid cells.// Nature. 1988. Vol. 335. P. 414-417.

88. Liu Z.H., Cheng Z.H., Yu Y.S., Tang Z, Li L.S. lnterleukin-1 receptor antagonist allele: is it a genetic link between Henoch-Schonlein nephritis and IgA nephropathy? // Kidney Int. 1997. V. 51. P. 1938-1942.

89. Maksymowych W.P., Adlam N., Lind D., Russell A.S. Polymorphism of the LMP2 gene and disease phenotype in ankylosing spondylitis: no association with disease severity // Clin. Rheumatol. 1997. V. 16. P. 461-465.

90. Mandel J.-L. Questions of expansion // Nature Genet. 1994. V. 4. P. 8-9.

91. Mandrup-Poulsen Т., Nerup J. New concepts in the pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus // Contrib. Nephrol. 1989. Vol. 73. P. 1-14.

92. Mansfield M.W., Stickland M.H., Carter A.M., Grant P.J. Polymorphisms of the plasminogen activator inhibitor-1 gene in type 1 and type 2 diabetes, and in patients with diabetic retinopathy//Thromb. Haemost. 1994. V. 71. P. 731736.

93. Marron M. P., Raffel L. J., Garchon H.-J., Jacob С. O., Serrano-Rios, M., Martinez M. T. Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) is associated with CTLA4 polymorphisms in multiple ethnic groups // Hum. Mol. Genet. 1997. V. 6. P. 1275-1282.

94. Masters С., Pegg M., Crane D. On the multiplicity of the enzyme catalase in mammalian liver// Mol. Cell. Biochem. 1986. V. 70, P. 113-120,

95. Matcovicz В., Kotorman M, Varga I.S., Hai D.Q., Salgo L., Novak Z. Pro-, antioxidant and rheologic studies in the blood of type 2 diabetic patients // Acta Physiol. Hung. 1997. V. 85. P. 107-112.

96. Mathew С. The isolation of high molecular weight eucaryotic DNA // In: Methods of Molecular Biology / Walker J., // Humana Press. 1984. Vol. 2. P. 31-34.

97. Memman T.R., Todd J.A. Genetics of autoimmune disease // Curr. Opin. Immunol. 1995. V. 7. P. 786-792.

98. Miesfield R., Krystal M., Amheim N. A member of new repeated sequence family which is conserved eucaryotic evolution is found between the human delta- and beta-globin genes // Nicleic Acids Res. 1981. V. 9. P. 5931-5947.

99. Misrahi M., Loosfelt H., Atger M., Sar S., Guiochon-Mantel A., Milgrom E. Cloning, sequencing and expression of human TSH receptor // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, V. 166. P. 394-403.

100. Murata M., Imada M., Inoue S., Kawanishi S. Metal-mediated DNA damage induced by diabetogenic alloxan in the presence of NADH // Free Radic. Biol. Med. 1998. V. 25. P. 586-595.

101. Nakajima S., Hamada H., Reddy P., Kakunaga T. Molecular structure of the human cytoplasmic beta-actin gene: interspecies homology of sequences in the introns // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V. 82. P. 6133-6137.

102. Nakamura Y., Leppert M., O'Connell P., Wolff R., Holm Т., Culver M., Martin C., Fujimoto E., Hoff M., Kumlin E., White R. Variable number of tandem repeats (VNTR) markers for human genome mapping // Science. 1987. V. 235. P. 1616-1622.

103. Nelson D.L., Warren S.T. Trinucleotide repeat instability: when and where? // Nature Genet. 1994. V. 4. P. 107-108.

104. Nepom G.T. A unified hypothesis for the complex genetics of HLA associations with IDDM // Diabetes. 1990, V. 39. P. 1153-1157.

105. Nerup J., Andersen O., Bendixen G., Egeberg J., Gunnarsson R., Kromann H., Poulsen J. Cell-mediated immunity in diabetes mellitus // Proc. R. Soc. Med. 1974. Vol. 67(6). P. 506-13.

106. Nerup J., Mandrup-Poulsen T. On the pathogenesis of IDDM // Diabetologia. 1994. V. 37. P. 82-89.

107. Ostrov D., Shi W., Schwartz J., Almo S., and Nathenson S. Structure of Murine CTLA-4 and Its Role in Modulating T Cell Responsiveness // Science. 2000, Vol. 290, P. 816-819.

108. Quan F., Komeluk R., Tropak M., Gravel R. Isolation and characterization of the human catalse gene // Nucleic Acids Res. 1986. Vol. 14. P. 5321-5335.

109. Page D. C., MosherR., Simpson E. M., Fisher E. M. C., Mardon G., Pollack J., McGillivray В., de la Chapelle A., Brown L. G. The sex-determining region of the human Y chromosome encodes a finger protein // Cell. 1987. V. 51. P. 1091-1104.

110. Perrier S., Coussediere C., Dubost J.J., Albuisson E., Sauvezie B. IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) gene polymorphism in Sjogren's syndrome and rheumatoid arthritis//Clin. Immunol. Immunopathol. 1998. V.87. P. 309-313.

111. Pieper G.M., Langenstroer P., Siebeneich W. Diabetic-induced endothelial dysfunction in rat aorta: role of hydroxyl radicals // Cardiovasc. Res. 1997. V. 34. P. 145-156.

112. Pietropaolo M., Hutton J.C., Eisenbarth G.S. Protein tyrosine phospatase-like proteins: link with IDDM // Diabet. Care. 1996. V. 20, P. 208-214.

113. Pociot F., Norgaard K, Nobolth N., Andersen O., Nerup J. A nationwide population-based study of the familial aggregation of Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in Denmark // Diabetologia. 1993. V. 36. P. 870-875.

114. Polymeropoulos M.H., Xiao H., Rath D.S., Merril C.R. Dinucleotide repeat polymorphism at the human CTLA4 gene // Nucleic Acids Res. 1991. V. 25. P. 4018.

115. Pristley L, Kumar D., Sykes B. Amplification of the COL2A1 3'-variable region used for segregation analysis in a family with the stickler syndrome // Hum. Genet. 1990, V. 85. P. 525-526.

116. Rands D.M. RIPping and RAPping at Berkeley// Genetics. 1992. V. 132. P. 1223-1224.

117. Ratanachaiyavong S., Fleming D., Janer M., Demaine A.G., Willcox N., Newsom-Davis J., McGregor A.M. HLA-DPB1 polymorphisms in patients withqhyperthyroid Graves' disease and early onset myasthenia gravis // Autoimmunity. 1994. V. 17. P. 99-104.

118. Rau H., Nicolay A., Usadel K.H., Finke R., Donner H., Walfish P.G., Badenhoop К Polymorphisms of TAP1 and TAP2 genes in Graves' disease //Tissue Antigens. 1997. V. 49. P. 16-22.

119. ReddyA.S., Bollineni J.S. Renal cortical expression of mRNAs for antioxidant enzymes in normal and diabetic rats // Biochem. Biophys. Res. Coomun. 1997. V. 235. P. 598-601.

120. Reddy P.H., Williams M., Tagle D.A. Recent advances and understanding the pathogenesis of Huntington's disease //Trends Neurosci. 1999. V. 22. P. 248-255.

121. Rewers M., LaPorte R.E., King H., Tuomilehto J. Trends in the prevalence and incidence of diabetes: insulin-dependent diabetes mellitus in childhood // World Health Stat. 1988. V. 41. P. 179.

122. Reyniers E., Vits L., De Boulle K. The full mutation in the FMR-1 gene of male fragile X patients is absent in their sperm // Nature Genet. 1993. V. 4. P. 143-146.

123. Rigat В., Hubert C., Corvol P., Soubrier P. PCR detection of insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme (DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1) // Nucleic Acids Res. 1992. V. 20, P. 1433.

124. Roff D., Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA polymorphisms: x2and the problem of small samples// Mol. Biol. Evol. 1989. Vol. 6. P. 539-545.

125. Ronningen K.S., Gjertsen H.A., Iwe Т., Spurkland A., Hansen Т., Thorsby E. Particular HLA-DQ alphabeta heterodimer associated with IDDM suspectibility in both DR4-DQw4 Japanese and DR4-DQw8/DRw8-DQw4 Whites // Diabetes. 1991. V. 40, P. 759-763.

126. Roth C., Scortea M., Stubbe P., Ruschenburg M., Zappel H., Becker W., Lakomek M. Autoimmune thyreoiditis in childhood-epidemiology, clinical and laboratory findings in 61 patients // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1997. V. 105. P. 66-69.

127. Rotter J. The modes of inheritance of insulin-dependent diabetes mellitus // Amer. J. Hum. Genet. 1987. Vol. 33(6). P. 835-851.

128. SaikiR.K., ScharfS., Faloona F., Mullis K.B., Нот G.T., Eriich H.A., Amheim N. Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for sickle cell anemia.// Science. 1985. Vol. 230, P. 1350-1354.

129. Sajithal G.B., Chithra P., Chandrakasan G. The role of metal-catalyzed oxidation in the formation of advanced glycation end products: an in vitro study of collagen // Free Radic. Biol. Med. 1998. V. 25. P. 265-269.

130. ScharfS. J., Bowcock A. M., McClure G., Klitz W., Yandell D.W., Eriich H.A. Amplification and characterization of the retinoblastoma gene VNTR by PCR //Am. J. Hum. Genet. 1992. V. 50, P. 371-381.

131. Schleicher E.D., Wagner E., Neriich A.G. Increased accumulation of the glyc^idation product N(epsilon)-(carboxymethyl)lysine in human tissued in diabetes and aging // J. Clin. Invest. 1997. V. 99. P. 457-468.

132. Schrijver H.M., Crusius J.B., Uitdehaag B.M., Garcia Gonzalez M.A., Kostense P.J., Polman C.H., Репа A.S. Association of interleukin-1 beta and interleukin-1 receptor antagonist genes with disease severity in MS // Neurology. 1999. V. 52. P. 595-599.

133. Schroeder W.T., Saunders G.F. Localization of the human catalase and apoplipoprotein A-l genes to chromosome 11 // Cytogenet. Cell. Genet. 1987. V. 44. P. 231-233.

134. Schwartz J., Zhang X., Federov A., Nathenson S., Almo S. Structural Basis for Costimulation by the Human CTLA-4/B7-2 Complex // Nature. 2001. Vol. 410, P. 604-608.

135. Seidl C., Donner H., Fischer В., Usadel K.H., Seifned £., Kaltwasser J.P., Badenhoop K. CTLA4 codon 17 dimorphism in patients with rheumatoid arthritis//Tissue Antigens. 1998. V. 51. 62-66.

136. Siegmund Т., Usadel K.H. Donner H., Braun J., Walfish P.G., Badenhoop K. Interferon-gamma gene microsatellite polymorphisms in patients with Graves' disease//Thyroid. 1998. V. 8. P. 1013-1017.

137. Simpson N. The genetics of diabetes mellitus in man // Cfnfd. J. Genet, and Cytol. 1980, Vol. 22(4). P. 497-506.

138. Skillem P.G. Genetics of Graves' disease // Mayo Clin. Proc. 1972. V. 47. P. 848-849.

139. Spielman R.S., Ewens W.J. A sibship test for linkage in the presence of association: the sib transmissiqn/jclisequilibrium test // Am. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 62. P. 450-558.

140. Spielman R., McGinnis R., Ewens W. Transmission test for linkage disequilibrium: the insulin gene region and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) //Am. J. Hum. Genet. 1993. Vol. 52(3). P. 506-516.

141. Sunthomthepvarakul Т., Hayashi Y., Refetoff S. Polymorphism of a variant human thyrotropin receptor (hTSHR) gene //Thyroid. 1994. V. 4. P. 147-149.

142. Tarlow J. K., Blakemore A. I. F, Lennard A., Solan R., Hughes H., Steinkasserer A., Duff G. W. Polymorphism in human IL-1 receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable numbers of an 86-bp tandem repeat// Hum. Genet. 1993. V. 91. P. 403-404,

143. Tautz D., Renz M. Simple sequences are ubiquitous repeatitive components of eucaryotic genomes // Nucleic Acids Res. 1984. V. 12. P. 4127-4138.

144. Thorsby E. HLA-associated disease suspectibility: which genes are primarily involved? // Immunologist. 1995. V. 3. P. 51-58.

145. Todd J. A. Genetic control of autoimmunity in type 1 diabetes // Immunol. Today. 1990, V. 11. P. 122-129.

146. Todd J.A. Genetic analysis of type 1 diabetes using whole genome approaches//Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. P. 8560-8565.

147. Todd J., Bell J., McDevitt H.HLA-DQ beta gene contributes to susceptibility and resistance to insulin-dependent diabetes mellitus // Nature. 1987. Vol. 329(6140). P. 599-604*-=»

148. Tomer Y., Barbesino G., Greenberg D. A., Concepcion £., Davies T.F. A new Graves disease-susceptibility locus maps to chromosome 20q11.2 // Am. J. Hum. Genet. 1998. V. 63. P. 1749-1756.

149. Tomer Y., Barbesino G., Keddache M., Greenberg D. A., Davies T. F. Mapping of a major susceptibility locus for Graves' disease (GD-1) to chromosome 14q31. J. Clin. Endocr. Metab. 1997. V. 82. P. 1645-1648.

150. Tuomilehto J., Podar Т., Brigis G. Comparison of the incidence of insulin-dependent diabetes mellitus in childhood among five Baltic populations during 1983-1988 // Int. J. Epidemiol. 1992. V. 21. P. 518-527.

151. Undlien D.E., Akselsen H.E., Joner G., Dahl-Jorgensen K., Sovik O., Ronningen K.S., Thorsby E. No independent associations of LMP2 and LMP7 polymorphisms with susceptibility to develop IDDM // Diabetes. 1997. V. 46. P. 307-312.

152. Vafiadis P., Bennett S.T., Todd J.A., Nadeau J., Grabs R.,Goodyer C.G., Wickramasinghe S., Golle E., Polychronakos C. Insilin expression in human thymus is modulated by INS VNTR alleles at the IDDM2 locus // Nature Genet. 1997. V. 15. P. 289-292.

153. Vaidya В., Imrie H., Perros P., Young E.T., Kelly W.F., Carr D., Large D.M., Toft A.D., McCarthy M.I., Kendall-Taylor P., Pearce S.H. The cytotoxic T lymphocyte antigen-4 is a major Graves' disease locus // Hum .Mol. Genet. 1999. V. 8. P. 1195-1199.

154. Van Endert P.M., Liblau R.S., PateI S.D., Fugger L., Lopez Т., Pociot F., Nerup J., McDevitt H.O. Major histocompatibility complex-encoded antigen processing gene polymorphism in IDDM // Diabetes. 1994. V. 43:110-117.

155. Velho G., Froquel P. Genetic, metabolic and clinical characteristics of maturity onset diabetes of the young // European Journal of Endocrinology. 1998. Vol. 138. P. 233-239.

156. Vinasco J., Fraile A., Nieto A., Beraun Y., Pareja E., Mataran L, Martin J. Analysis of LMP and TAP polymorphisms by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1998. 57. P. 33-37.

157. Wagener D., Sacks J., LaPorte R. The Pittsburgh study of insulin-deperident diabetes mellitus: Risk for diabetes among relatives of IDDM // Diabetes. 1982. Vol. 31. P. 136-144.

158. Walsh P.S., Metzger D., Higuchi R. ChelexR 100 as a medium for simple extarction of DNA for PCR-based typing from forensic material // BioTechniques. 1991. V. 10, P. 506-513.

159. Waterhouse P., PenningerJ. M., Timms E., Wakeham A., Shahinian A., Lee K. P., Thompson С. В., GriesserH., Мак Т. W. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4 // Science. 1995. V. 270, P. 985988.

160. Weetman A., Volkman D., Burman K., Gerrard Т., Fauci A. The in vitro regulation of human thyrocyte HLA-DR antigen expression // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985. Vol. 61(5). P. 817-824.

161. Weiss M., Rolfes D., Alvira M., Cohen L. Benign lymphocytic angiitis and granulomatosis: a case report with evidence of an autoimmune etiology // Am. J. Clin. Pathol. 1984. Vol. 81(1). P. 110-116.

162. Wonaeib S.A., Godin D.V. // Alterations in free radical tissue-defence mechanisms in sterptozonin-induced diabetes in rat. Effects of insulin treatment//Diabetes. 1987. V. 36. P. 1014-1018.

163. Wordsworth P. Genes and arthritis // Br. Med. Bull. 1995. V. 51. P. 249-266.

164. Wright J.M. Mutation at VNTRs: are minisatellites the evolutionary progeny of microsatellites//Genome. 1994. V. 37. P. 345-347.

165. Wyman A.R., White R. A highly polymorphic locus in human DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980, V. 77. P. 6754-4758.

166. Van H., Harding J.J. Glycation-induced inactivation and loss of antigenicity of catalase and superoxide dismutase // Biochem. J. 1997. V. 328. P. 599-605.

167. Yanagawa Т., Taniyama M., Enomoto S., Gomi К., Maruyama H., Ban Y., Saruta T. CTLA4 gene polymorphism confers susceptibility to Graves' disease in Japanese//Thyroid. 1997. V. 7. P. 843-846.

168. Yanagawa Т., Yoshida Y., Saito Y., Niimi H., Inoue I., Tahara K. CTLA-4 gene polymorphism associated with Graves' disease in a Caucasian population //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. V. 80, P. 41-45.