Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Физиологические механизмы повышения устойчивости организма под влиянием адаптогенов

ВАК РФ 03.00.18, Гидробиология

Автореферат диссертации по теме "Физиологические механизмы повышения устойчивости организма под влиянием адаптогенов"

Ленинградский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени государственник университет

На правах рукописи "ДК 612.017+615.33/57.017.53+57. ОЗЯ

ЛУПАИЛЙН Анатолий Васильевич

стзиолошеские механик.« повышения устойчивости

организма под влиянием адаптогбнов 03.00.13 - физиология чсяозекв и кявотиах

Автореферат

диссертация па соискание ученой сг?гг?гт доктора биологических наук

Ленинград, 1989

^ ;.< (Г (Ч>Ч- 7 2 Сою иг^-^б ¿>0

ьаиолььна на ксфодро спортивной мадицшш А-.-.оы).оьоиогй государственного института фааичвоао5 культура и на кафедре фармакологии Хабаровского ордена Трудового ¡'¡аоиого Знамени государственного медицинского института

Официальные оппоненты: Доктор биологических наук, профессор А.Д.НОЗДРАЧЕВ Доктор медицинских иа'/и, профессор И.С.БРЕС1АВ Доктор биологических наук Ю.П.шаКАРЕВ

Ведущее научно-исследовательское учреждение: институт экспериментальной медицанц АМЫ СССР (Леыинград)

Защита состоится " " 19 г. в час. мин.

11 а иаседании специализированного совета Д 063.57.19 по защити дииоертициВ на соискание ученой степени доктора наук при Ленинградском гооударствоннсм уипвороитоте.

Адрес: 199034, г.Ленинград, Университетская наб., 7/9

Автореферат разослан " " 198 г.

С днсоертацяой ыопцо ознакомиться в Научной библиотеке М.Горького Ленинградского государственного университета.

УчешЙ секретарь специализированного совета доктор биологических наук

II, Д.Ещенко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Жизнь современного человека зачастую связана с необходимостью пребывать и работать в экстр.» мальных условиях. Освоение новых территорий, океанских глуби" космического пространства, интенсивные физические нагрузки в сочетании о- другими экстремальными факторами выдвигают перед человеком необходимость сформировать'к ним приспособлэпие, торов может носить срочный или долговременный характер (Aren жанян, 1962; Панин, 1983; Kaal, 1984; Khaisa, 19S5). Кроме того, окружающая человека среда в настоящее время подвергает сяинтенсивному загрязнению и насыщению массой факторов, с v.r. торыми человек ранее не встречался (Тутельян i: др., 1987).

Изучение физиологических механизмов естественной устойчивости человека и разработка способов их коррекции с цельп повышения способности человека успешно адаптироваться к утло витал окружающей среды,-представляет собсй одну из ведуптс проблем современной физиологии (Слоним, 1981; Агаджзнян, 1983; Меерсон, 1986; Kawano, 1987).

Средства растительного происхождения издавна использует оя населением Сибиои и Дальнего Востока с целью повинешет адаптивных качеств организма. Однако применение, этих средств носит в основном эмпирический характер, механизм формирована адаптации при их участии окончательно не вняснея. Отсутствие обобщающей точки зрения на роль этих" средств в пропас о g яндп видуяльной адаптации препятствует их широкому применению.

К таким средствам относятся яеныдань (Брвхмэн, 1957), элеутерококк (Брехман, 1968; Дарддаов, 1976), лимонник дев, 1971; Лупандпн, Лапаев, 1981), родиоля розовая (Сарят:г-ков,. Краснов,'1987) и др. Кроме того существует ряд no.nrî^-нолыгах соединений растительного, происхождения, - фтавоноидо» гликозядов, катехянов, лигнанов я др., способных скэяшэт'-действие, которое можно классифицировать тш адэптоттоо С' прометов,.1974; Баробой, I9B4). Они широко ртгпрттгпнэкч р природе, сопутствуют знергодлпдим соединениям пидч, их достаточно ушгоерплыго, что мотет служить р-ч»о»з>?~>" сутдочкч о волглом аденом гдохаштп их тррп>-игтапг»

ллячинч яп {rçpmj'prtniw тцчнизол ичцпп'г.т -щ' !) init1- "г'

Известно, что многие полифенольные соединения обладает способностью ингибировать-процессы перекисного окисления ля иидов (ПСШ) и оказывать влияние на активность некоторых ферментов (Петрусавич, 1975; Еарабой, 1976; Дардыыов, 1976). Однако объяснить повышение устойчивости организма к действие различных по своей природе экстремальных факторов только за счет этих сторон действия полифенольных соединений не представляем возможным.

Анализ данных литературы позволяет установить, что процесс адаптации к экстремальным факторам определяется большим числом внешних (интенсивность и характер воздействия, комбинированное воздействие разнородных факторов) и внутренних (особенности фило- и онтогенеза, телосложение, реактивность, возраст, пол и др.) параметров, что усложняет задачу разработки средств повышения устойчивости организма к ькстремаль-ным факторам. До сих пор нет единого мнения в трактовке таких понятий, как "адаптация", "устойчивость", "резистентность" и др., что существенно затрудняет обобщение данных, полученных ь разное время и ио разным'методикам (Субботин, 1987).

Цель и задачи исследования. Цель работы состояла в изу-чонии ободх закономерностей механизма повышения .устойчивости организма к жстремалышм факторам внешней среды и выделении основных компонентов в формировании срочной и долговременной адаптация под влиянием псшифенольных адалтогенов.

В исследовании последовательно ставились и решалась задачи; анализа дшшых литературы об основных механизмах, определяющих процесс адаптации и об участии в нем полифеноль-ных соединений, выяснения роли энергетического обмена и эндокринной системы в действии полифенолышх адалтогенов, изучения их защитной роли на уровне Клеток и тканей, фармакологического анализа медиаторного компонента механизма их действия.

Научная новизна. Впервые экспериментально установлено, что: I) оптимизация процесса адаптации полифенольными адап-тошнами достигается по преимуществу йа счет двух сторон их действия - изменения функции дофямип- и адренергаческих си-нрпо» и |»и г »верования пронеооов пврекиоиого окисления ли-

пидов; 2) оптимизация срочной адаптации под влиянием палифе-вольных адаптогенов реализуется преимупрственно за счет модп $икации функции дофамин- и здрот ер плоских синапсов, которпя является следствием торможения ферментативной инактивации катехоламинов, приводящего к потенцированию их действия на аутороцепторы и в итога - к ограничению функция этих синапсов; 3) существует зависимость оптимизирующего срочную адаптацию' дейотвгя полифенольных адаптогенов от функции хешинер-гачоских синапсов, заклотавдачея в снижении эффективности их адаптогенного действия при блсяаде холкяорезлтивннх струн-тур; 4) долговременная адаптация под влиянием полифенольннх адаптогенов реализуется по преимуществу за счет их антисксн-дантного действия, что обеспечивает защиту от повреждения клеточных структур, активирует митотическую активность и в итоге оптимизирует формирование системного структурного следа адаптации; 5) ограничение й пролонгирование полифенольнв-ми адаптогбначи функции гипофизарно-адренокортикальпой система в процессе срочной и долговременной адаптации реализуется как следствие модификации функции катехоламянергичес ких синапсов и ингибирования перекисного окисления липидов.

Предложена гипотеза , состоящая в том, что повышение .устойчивости к экстремальным факторам при .учаепп» полифенольных адаптогенов достигается за счет их динамичного дифференцированного распределения между участием в процессах ингибирования ПОЛ к селективным модулированием и лимитированием функции катехоламинергических синапсов, что достигается за счет ингибирования катехая-О-метллгрансферп--зы (КОМТ), обусловливая активацию тех синапсов, которча включены в систему адаптации к конкретному экстрем&чмочу фактору- Селективная модуляция функции симпато-адреналозор системы и защита от окисления в процессах ПОЛ стероидп«х гормонов, обусловливаемая полифенолышмя соединениями, п^г1 ат следствием коррекцию, лимитирование л пролонгиро^рнп« функции гипофизаряо-адренокортикальной системы.

Дифференцированное распределение поля'^нтлмнх рияпто-генов между .участием в ингябировании ПОЛ и КСОТ гпр^л-^-т-т ся: их окисляемостью и в связи п этим споообнрстьг г-ттплт' в ирон«ссц ингибпровекия ПОЛ, спосо^яогт»-« ь-ц"^

Г?

Рис. I. Ппинципиальнач схегз основных эффектов полифенольных адаптогенов в соответствии с гипотезой о динамичном дифференцированной их распре геле ни и при формировании адаптации. ОАС - симтаго-адсеналовая система, ГГАС - гипоталаыо-гппофизапно-адсенокостикагьная систе--ма, ПС1 - пепекксяое окисление липидоь.

ГЭБ в район мозга, ингибир.ующей активностью по отношению к КОМТ, интенсивностью и характером экстремального фактора, нн-дивидуалыюй мощностью антиоксидантных систем организма и некоторыми другими факторами (рясЛ).

Работа имеет; а)те9ретическое значение для углубления знаний о механизме адаптации человека к экстремальным факторам, что с .учетом механизма динамичного дифференцированного распределения полифенольных адаптогенов позволяет внести коррективы в представления о принципах индивидуальной адаптации к экстремальным факторам (рис.5), б) практическое значение, для направленного использования адаптогенов полифонольной природы (гликозидов, флав он садов, лигаавов и др.) с целью оптимизации труда И обитания человека в экстремальных .условиях, оптимизации процесса индивидуальной адаптация', внести дополнения и .уточнения в рекомендации по применению пщеЬых средств растительного происхождения дая повышенной адаптивности лад, обитающих в местностях с экстремальными .условиями без существенного .учета таких внутренних факторов, как конституция, наследственность, пол, реактивность й др.

На задуат.у выносятся следующие,положения;.

I. Срочная адаптация при участии полифенолышх адаптогенов реализуется по преимуществу за счет селективной модуляции функции катехолаыйнаргическях (дофемин- и адренергачес-ках) синапсов, что в итоге■ препятствует истощению медиатора в терминалах катехоламйнвргагческйх нервов и пролонгирует пх активной функционирование.

2. Ипгибирование пбрекисногоокя слегая лжшдов является основам компонентом оптимизации полифеяольныш адаптоге-вами долговременной адаптации, что'выражается в повышений митотической активяостй клеток и .ускорении формирования системного структурного слода адаптацкй.

3. Полйфенольнно адалтогейн ограничивают реакцию и пролонгируют активно© фгункционирована? пшо з арно-йдренокорти-кальной систа.щ при действий экстремальных факторов» что .является компонентом общего механизма, обеспечивающего формирование срочной и долговременной едаггтбщш. Эффект проявляется в виде ослабления реакции надпочечников на действие АКГГ, задержки гипертрофии надпочечников и пролонгарования

их активного функционирования при действии экстремальных факторов, .уменьшении стрессового повреждения тканей, а также потенцирования действия глхкокортикоидов.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на 1У Всесоюзна.! симпозиуме "Физиологические проблемы адаптации" (Таллин, 1984), на Всесоюзной конференция "Проблемы оценки функциональных возможностей человека и прогнозирование здоровья" (Моеква, 1985), на У Всесоюзном симпозиуме "Эколого-физнолопгческие проблемы адаптации" (Москва, 1988) и др. Диссертация была апробирована на выездном Пленуме проблемных комиссий "Экологическая физиология человека северных регионов" Научного совета АН и АМН СССР по физиологии человека и "Общая и прикладная физиология человека" Научного совета Я 37 АМН СССР по медицинским проблемам Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера (Архангельск, 5-6 июня 1985 г.). Роцонзеаты - проф.Л.Е.Панин и проф.Р.Ю.Илыяенок (СО АМН СССР).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 44 научных работы, в том числе монографии "Лимонник" (1981). Из этих работ 20 опубликовано в изданиях по списку ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора данных литературы (глава I), описания общих принципов п частных методик исследования (глава 2), изложения результатов собственных исследований (главы 3 и 4), общего обсуждения результатов исследования (глава 5), выводов, практических рекомендаций ж списка цитируемой литературы, включающего 472 наименования работ, в том числе 195 иностранных. Работа изложена на 197 листах машинописного текста и содержит 33 таблица и 40 рисунков. Приложение к работе содержит 3 рисунка, 3 акта внедрения в 28 таблиц.

ОБЩЕ ПШВДПШ МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом исследования явился процесс индивидуальной адаптации к экстремальным факторам при участии возможных индукторов генетического аппарата клзтки - полифенольных адаптогенов, которые обладают способностью повышать устойчивость организма к экстремальным факторам и облегчать формирование срочной я долговременной адаптации.

Экстремальные факторы (физическая нагрузка, гипоксия,

холод и др.) в итоге приводят к одному и тому же эффекту -дефициту макроэргических соединений, активирувдему генетический" аппарат клетки, следствием чего является увеличение массы активно функционирующей ткани и снижение нагрузки на единаяу массы ткани в процессе биосинтеза макроэргических соединений и,их потребления. Такой аффект морфологически выражается в ввде системного структурного следа адаптации (Меер-сон, 1974).

В связи с этим были выбраны три юдели экстремальных факторов - физическая нагрузка, гипоксия и холод, которые воспроизводились в разных вариантах и сочетаниях, а устойчивость к этим факторам рассматривалась как интегральный показатель адаптации организма. -• - ■•

В_качестве источников полифенольных адаптогенов применяли: '"экстракт лимонника,' сушу лигнанов лимэнника и наделенный из нее дигнан - схизандркн, экстракт элеутерококка, сапа-рал и'арафол' (оуша сапонинов из корней или листьев аралии манчжурской), флавояоад кверцэтин. Результаты опытов, в. которых использовались эти источники полифенольних соединений., сравнивались с соответствующими аналогичными данными литературы. •

■ У людей оценивали удельную мощность, развиваемую при стандартной -реакции организма (РУС-^), а также скорость протекания процессов восстановления (восстановление частоты сердечных сокращений - ЧСС, количество выполняемой пооде утомления работы и др.)-. При оценке эффективности адаптогеноа в:,- • сложных экстремальных условиях (физическая нагрузка,- гипоксия, ■перемещение в другие часовне пояса и др.) приметили также оценку функций нернно-мышечного аппарата и психичеокой, сферы (координация движений, -реакция На движущийся объект,-способность к распределению-"и пареключеитз вниш-ния идр;) по методикам для отбора•летного состава (Бодров и др., 1973), а также-.вегетативной сферы (орто- и клиностатичеокая пробы и, др.).- В этих исследованиях приняли участие нетренированные , добровольцы (58 человек) и работники летного состава гражданской "авиации (59 человек). Стандартизованные ^¡уппы треняро-ванных к физической наочузке испытуемых формировали из спортсменов аыооксй квалификации (129 человек).- 7

5 опытах ва животных (всего использовано 4230 белых беспородных »©шей и 105? белых крыс) воспроизводили действие экстремальных факторов и их сочетаний. Устойчивость к фнзи-чеокой нагрузке оценивали.по проДол*итеяшости плавания в воде о температурой 30°С с грузом 3$ от массы тела. По этой же методик© оценивали устойчивость животных в остроцг охлаяденио (в воде с температурой от, 30 до 6°С).

Устойчивость в meímeft гипоксии оценивали по внживаемоо-ти жмзотных. при'силйенза в камере специальной установки концентрации кислорода, к гемичесной гипоксии - по величине ДДд0 метгемоглобинообразоватедя (нитрита.натрия), к тканевой гипоксия - по величине ЛДдо ингибитора цитохромоксидазы (нитро-прусоада натрия). Величины ДЦ^ рассчитывали по методу Кёрбе-ра с вычислением■ прийгадевдого значения-стандартной ошибки ДД50 по методу Ггдцама(Ееленький, 1963).

Для оценки роли ocheia углеводов в повышении устойчивости г утомлению арттпШ дозированную физическую нагрузку -плаваю» мшеи в течение 30 и 60 штуп поолв чего исследовали p тканях и ярови содержание глюкозы, гликогена и молочной кислоты. •

Роль эндокринной фртемы оценивали-Но величине интегральных реакций на действие; экстремальных факторов при совместном о адаптогенами введении АКТГ, глшокортикоидов или-половых гормонов { после предварительного псщавлаяия гипофизарно-адре-иокортикальной системы 12-18 дйбвдыии введениями сулрафизио-логичзских доз АКТГ ийй глвкокортикоидав с последующим 3-дггав-ным интервалом перед опытом, а также ва фоне.острого пли хронического стресса. - -•

Острый стресс у мышей создавали 30-минутной физической нагрузкой или кратковременным охлаждением водой (12°С, 10 мин.}, а у крыс - амоциокзльно-болевым воздействием в течение 4 , 24 , 48 ели 72 «йсоа. Реакциюна такое воздействие оценивали по величине эозинопении шш динамике массы надпочечников, вилочковой железы или головых желез.

• Хронический стресс создавали посредством ежедневного охлаждения-крыс в течение 2 часов до температуры тела 28°С или ежедневным 2-часовым пребыванием их в термокамере при температуре -7 С. Реакцию оценивали по показателям мйтотижюкой

активности клеток роговицы дли эпителия (Тлмоспш, 1983), а также по интенсивности процессов ПОЛ, оценивая скорость яс~ корбатзаэисимого переонислздия липидов (АЗП), накопление в печени малонового дталвдегцца (МДА) и диеновых конъюгатов (ДК) (Стальная, 1972).

Учитывая, что в формировании адаптации принимает активное участие симпато-адреналовая система, проводили фаршколо гическггй анализ роли катехоламинорггпеских синапсов в действии полифенольншсадаптогенов. Для этого применялись агонио-ты нагехоламинергичеоних структур (эфедрин, фенами;, ппри-дрол); антагонисты о/- и /¡-адренорецепторов (ашшазин, ди-гидроэрготамин, индерал) и дофаминорецепторов (галоперицол), оишатолиттескиа средства'(резерпин, октадин, орнид)-, ингибиторы захвата-1 катехожшинон (кокаин) и дофамина (мидантан; ингибитор дофамин-р -гидроксалазы (дисульфирам), ингибитор ДОФА-декарбоксплазы (с£-метил-Д05А), неконкурентный икгибитсг КОМТ (пирогаллол), ингибитор моноаминоксвдазн (МАО) - ипра-зцц, предшественник катэхожмтов - (1-ДСФА), селективный ян гибитор Дд-дофаминорецепторов (йохимбин), агонлст серотонгш-) рецепторов (серотоншг), его предшественник - 5-окситрппгофан (5-ОТ), антагонист Д-рецепторов серотонияа - 2-бровдизтилагт лизергиновой кислоты (БСЯ-148), антагониста М- и Н-холиноро-активных структур (атропин, пентамин, пахияарпин, цяклодол). Кроме того,- были синтезирована модельные соединения, чнстэтн' воспроизводящие структуру схизандрина - метоксибензол, стере*' изомеры ди- и триметок с ибен золов. Эти соединения и природнн? то лишите ски е мегокеялрокзподше (кояшшн, папаверин я др.? в эквимолярных количествах применяли для уточнения некотор'- ■ сторон взаимодействия схизандрина о катохоламшгаргиччек^п оинапсами. При фармакологическом анализе такт.» принято Тйгральннэ методики для-оценки адаптации - устойчивость * I-' зической нагрузке, активирущее влияние стшто-пдррип.^в^?' системы' ва ЦНС (по антагонизму с депримирутащтд нлетгтч щесгв для наркоза),-а также по взаимодействия гтоттКн^-ты'ч'т соединений о овлентивнич агонистсм доф^мпносешгггп'шг ;тх1у тур и конкурентным ингибитором КОТ авоиэр^ип™«, <5»'<1"г>т продолжительность вызываемой ига стереотипии у гт«"" " ? тернии у милей (Щелкунов, 1Р60, 1?7Т),

¡Алчлислическая обрасотаа результатов. Основный методов обработки результатов был вариационный анализ. Для вариационных рядов расчитывали среднюю арифметическую (М) и ее стандартную (квадратическую) ошибку (ш). Сравнение вариационных рядов производили по критерию Стьвдента (О. Различие средних арифметических сравниваемых вариационных рядов считали достоверным, если вероятность случайного их различия не превышала 5$ (т.е. вероятность их различия составляла более 95£). При такой же вероятности различия вариационных рядов рассчитывали и доверительные границы средних арифметических для графических изображений результатов (Сепетлиев, 1968).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУВДШИЕ

УСТОЙЧИВОСТЬ К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ И ЕЕ СОЧЕТАНИЯМ С ДРУГИМИ ЭКСТРЕМАЛВ1ШИ ФАКТОРАМИ ПОД ВЛИЯНИЕМ АДАЛТОГЕНШ И. АНТИОКСЙДАНТСВ

Исследование протекания процессов утомления у бортпро-ьодпихоб Аэрофлота (г.ешцини в возрасте 22-29 лет), совершавших дальние беспосадочные перелеты (продолжительность 6-Э часов, парциальное давление кислорода в кабине не менее 115 мм рт.ет., шум, вибрация, укачивание, эмоциональный стресс, десинхроноз-и др.) показало, что приемы экстракта лшонника (По 0,5 .г) перед перелетом препятствовали снижению показателей .ерягельной памяти, реакции на движущийся объект, распределения ц переключения шшлния И повышению показателей АД а ЧСС, ¡закономерно регистрируемых после перелетов на фоне плацебо. Наиболее оущестяешое влияние лишнник оказывал на сен со-моторную сферу испытуемых. В двух группах (контроль и основная) исходные величины устойчивости в позе Ромберга по сумме Ь попыток составили соответственно 196^6 и 182£ц сек., после пьрелета без препарата - 145^8 и 138^12 сек., а после ь = • реиикь с приемом шшиебо или лшлшика - 123^7 и 221*8 сек, (Р<0ДЮ1). Т'акии кв результаты от применения адаптогет были получены и по другим показателям сенсо-ноторной сферы.

У тренированных к физической нагрузке испытуемых, нахо дшыпхоя под наОлвдением в течение 21 дня, ветчина теста Г*»") эд иодинюсь слодущш обровом? у принимавших по 2 г

экстракта лимонника - от 3,70^0,10 до 4,51^0,11 вт/кг (Р <0,001), по 0,1 г токоферола - от 3,83±0,08 вт/кг до 4,17-0,08 вт/кг (Р«с 0,01), по 0,2 Г сапарала - от 3,81±0,Н so 4,15^0,10 вт/кг (Р<0,01;, сочетайте лимонника о токоферолом - от 3,62-0,11 до 4,80±0,07 вт/кг (Р< 0,001), сочетание сапарала с токоферолом - от 3,69±0,09 до 4,68i0,II вт/кг (Р<;0,001). в контрольной группе; принимавшей швнебо, существенного повышения удельной мощности не выявилось; исходно этот показатель составил 3,86^0,08 вт/пг, а через 21 депь - 3,96-0,08 вт/кг (Р >0,25). Первые приемы лимонника, сапарала и токоферола у тренированных испытуешх не приводили к говшгепию удельной мощности. У нетренированных испытуемых до приема плацебо, лимонника, сапарала и токоферола удельная мощность составила соответственно 2,23±0,09, г.ЗС^О.О?, 8,25-0,06 и 2,26¿0,08 вт/кг, а через сутки после их приема - 2,I2±0,08 (Р>0,25), 2,?8±ОДО (Р<0,05), 2,78±0,10 (Р< 0,05) и 2,58^0,09 (Р<0,05) вт/кг. Таким обра зом, адаптогеш и токоферол вызывали повышение удельной мощности только при многократном применении у тренированных испытуемых, а у нетренированных и при однократном приеме, npiь чем токоферол проявлял синергизм с адапто^енами.

Приемы адаптогенов и антиоксидантов у трэянропагошх и натренированных испытуешх приводили к ускорению протекания процессов восстановления после физической нагрузки (по показателям восстановления функции кордио-респираторной системы, орто- и клияостатической проб, повышения устойчивости к гипоксии и др.).

Как явствует из приведенных материалов и данных, изложенных в ряде-обзорных монографий (Брехман, 1968; Лебедев, 1971; Саратиков, 1974; Саратшов, Краснов, 1987), оптдаиаа-ция протекания процессов восстановиеши после действия экстремальных факторов - характерный эффект для всех полифеполт-яых адаптогенов.

В опытах на животных экстракт лиюнпика (0,2 мл/кг), экстракт элеутерококка (2 мл/кг) я кверцэтин (250 да/кг) пролонгировали плавание белых мышей соответственно до 122,0^12,0, 112,0^9,2 и 102,0±7,4 мия. (контроль -71,0±4,0 мин., Р<0,01). На фоне предшествующего утомления вффпклп»-

цо^ть ыдаптогша существенно возрастала.

Оценка устойчивости кивотных к внешней гипоксия показала, что гибель мышей, получивших за 3 часа до ошта 0,2 мл/кг экстракта лимонника, 2 мл/кг экстракта элеутерококка или 100 иг/кг кверцетина, наступала при концентрации кислорода 4,30*0,10} 4,42-0,14 и 4,56*0,12$ (в ноптролв - при 5,24*0,17$; Р<0,001). При совместном введении адаптогенов или их сочетаний о ЛИТ или кортизоном эффект усиливался. Подавление функции гипофизарно-адренокортикаяьнсй системы у мышей введешими супрафизиологичвских доз АКГГ или гидрокортизона приводили к снижению устойчивости мышей к гипоксии; на это.) .{оно адаптогены не оназывали антитоксического эффекта.

Экстракт лимонника (0,2 мл/кг), экст[»кт элеутерококка (2 мл/кг) и каерцотин (250 мг/кг) пролонгировали плавание белых мишай в условиях пониженного атмосферного давллшя (500 ш рт.ст.) до 70,0*6,0; 62,5*3,8 и 48,2*3,7 мин (контроль - 26,0*2,5 мин.; Р<0,01). При их совместном применении эффект усиливался.

При отравлении мшей нитритом натрш или нитропрусовдом катрия ЛДд0 в контроле составила соответствен и:, 188,0*2,5 и 6,7*0,2 мг/кг, а на фоне действия экстракта лимонника (0,2 ил/кг) - 198,0*2,8 и 7,6*0,2 мг/кг (Р<0,05). Кортизон (25 мг/кг) усиливал антигшюксическое действие лимонника. Повыше иие устойчивости к гемической и тканевой гипоксии наблвда-лось и при применении других адаптогенов (Елькин, 1972; Михайлова, Фруентов, 1972).

Оценка устойчивости животных к утомлению в условиях острого охлаждения при введении за 3 часа до опыта суммы лш--налов лимонника (20 мг/кг), позволила установить, что крутое снижение устойчивости к сочетанному действию двух экот-ремальних факторов в контроле начинается от температуры 22°С, а на фоне действия суммы лигнанов ли.-оиника - от 16°С (огиимуи - при 18°С). При температуре воды ниже 10°С повыше ния уотойчинооти к $томлбнюй под влиянием адаптогена практически не выявлялось. Это может сввдетельотьовпть о том, что »Йектинноси. бдаптогенэ во гоюгом г:>»1«:!»т от интеноиннооти вукци-ыали'еп» фактор,

Т8

■ У животннх, не подвергайся физической нагрузке, введение суммы лягнэнов лимонника (4 мг/кг) вызвало мобилизацию гликогена в; печени и мшпцах - его содержание, составило соот-ветстэеняо 860±86 и 18,0±0,0 мг$ (в контроле - 1307^129 и . 29,0±1,0 Р<0,001) при одновременном повшения в крови концентрации глюкозы (до 8,61-0,92 мМ/л;, п контроле - до 5,45^0,19 мМ/л; Р <0,03), а молочной кислот;; в крови, печени и (.истцах соответственно до 6,12^1,78 нМ/л, 330,0^14,9 я 163,0^9,0 мг£ (в контроле - 5,02±1,17 мМ/л, Р^0,5; 42,0±6,3 иг%, ? <0,001, 31,0*5,6 мг/5, Р<-0,01). Посла ЗО-ми-нутной' физической нагрузки содержание глюкозы в крови и мичь-цах животных, получивших оунму лигязнов, снизилось на 35$ (л контроле на 42$) и сохранялось на достигнутом уровне после 60-минутной физической нагрузки, в то врег/л как л контроле к этому сроку содержание глюкозы в крови превысило исходны!? уровень, а в мышцах снизилось в 3 раза. На Фоне адаптогена 30-минутная физическая нагрузка привела к быстрой мобилизации гликогена в печени и йогах и снижению в них концентрации маточной гаю лоты; у контрольных животных содержание гликогена в печени и мьпшах прогрессивно снижалось по мере увеличения продолжительности физической нагрузки, а концентрация молочной кислоты - возрастала. У шшей, получивших адап-тоген, колебания концентрации молочной .кислоты в крови на превышали 30-40% от уровня этого показателя интактншс мышей, а у яиээгаых контрольной гдтапы концентрация маточной кислоты возросла э крови в 3 раза, в мышцах - в 2,5 раза, а в печени - в 5 раз. На основания этих и аналогичных данных изменения показателей обмена углеводов при физической нагрузке на фоне адаптогена, можно полагать, что одним из компонентой повшенин устойчивости к экстремальным факторам при участии полигональных адаптогенов является интенсификация тунтовнх бескислородных путей обмана, в частности, молочнокислого щлсла Кори.

В серии опытов (4 группы, всего 59 крыс) изучали влияние суммы лпгнаиов лимонника (I мг/кг) на процессы клеточного деления эпителия языка и роговицы при хроническом юмпдовом стрессе (ежедневное в течение 28 дней охлаждение до теччгсря-туры тела 28°С). Через 48 часов животных забивали, вводя р"

за I час до ав-хшшзии вН-твдин в дозе 0,6 ш;Ки/г. Холодо-вой стресс, суша лишанов лимонника и их сочетание вызывали усиление клеточного деления в 2-2,5 раза, причем холодо-вой стресс называл возрастание уровня патологических митозов в 1,7-1,9 раза - до 10,4^1,7$ (контроль -Р<0,01; сумма лигнаноа - 5,6^0,4$, Р<0,02; суша лигнанов и охлаждение - 2-1,1%, Р< 0,04), Лигшны лишндака уин-»акмшх животных актяшровали синтез ДНК, что приводило к возрастанию индекса меченых ядер в 1,7, а интенсивности метки - в 1,5 раза. Такое действие адаптсгена может свидетельствовать об ускорении формирования системного структурного следа адаптации при действии одного из экстремальных факторов.

В другой серии опытов (160 крыс) у животных; подвергнутых однократному или 4-кратному 2-часовому ежеднешоыу пребыванию в термокамере при -?°С изучали влияние адапто-генов на процессы ЛОЛ. В разных грушах животные получали схизаидрин (10 мг/кг), сапарал или арафод (по 20 мг/кг) за 4 часа до холодового воздействия. Через 4 часа после заключительного холод о во го воздействия содержание ВДА в печени крыс контрольной группы составило 27,0±3,1 нМ/г, а у крьо, получивших схизандрвл, сапарал ила арафол - соответственно 13,2*1,4, 13,1-1,4 и 10,0±1,4 нМ/г (Р< 0,001). Скорость А511 у животных контрольной группы составила 15,68-1,44 нМ ВДА/г/мин,, а у животных, получивших-схизандрин, сапарал шы арафол - 13,3±0,85, 9,87*6,29 и 8,75*0,50 нМ ВДА/г/мин. (Р<0,05). 4-дневное охлаждение с ежеднешим введением тих же препаратов привело к снижению содержании в печени ВДА соответственно до 53,0±4,0, 53,0*2,0 и 48,3*2,8 нМ ВДА/г (контроль,- 61,9*3,1 нМ 1,ЩА/г, Р-~0,05), снижению содержания в печени ДК до 0,63*0,05, 0.54*0,02, 0,39*0,04 нМ ДК/мг липвд^, (контроль - 1,04*0,05 нМ ДК/ь!Г липидов, Р--0,05), уменьшений скорости А2Н - соответственно до 14,^1,2, 13,2*1,2 и П,9*0,с нМ ВДА/г/мш. (контроль - 16,6*0,6 вМ МДА/г/мин., Р<~.0,05). В шдвльной система скорость АЗП при добавлении в инкубационную среду 0,01 иг/ил ехйзандрина шш по 0,02 иг/мл сапарала ' та орифола составила 3,3*0,1, 2,8*0,08 и 1,6*0,08 нМ ВДА/г/ ши. (контроль - 5,0*0,09 нМ ЫцА/г/иш/, Г- 0,001). В других

сериях опытов с изменением режима применения препаратов и режима холодового воздействия были получены аналогичные резуль тага, свидетельствуицие о ингибировании эдаптогенами процессов ПОЛ.

Учитывая данные об ограничении шш!фенолытми адзптоге-наии гиперлиппдемии при стрессе (Боскошш и др., 1983; Василенко и др., 1983) и более интенсивное использование липидов для тголучения энергии при более низком содержании линидсв в крови (Сараткков, 1974, Г976), мота о полагать, что полифатш-яы° адаптогены обладают способностью оказывать опосредованно? регулирующее влияние на процессы обмена веществ и энергии. Под их влиянием активируются иунтовые пути получения энергии, в частности, молочнокислый цикл Кори. Такие изменения в обмене веществ сопровождается зкономизацией расхода энергии, что в итоге приводит к улучшении энергообеспечения систем, доминирующих в процессе адаптации. Ингиблрование ПОЛ ползтфеноль-ными эдаптогенами имеет следствием защиту клеточных и субклеточных мембран от деструкции свободными радикалами, что оптимизирует формирование системного структурного следа адаптации.

Срочна? адаптация при участил яата?е.чсльяых адаптогеяов достигается за счет коррекции функций регулирующих систем с направленностью на использование шунтсзых путей.получения энергии и более интенсивного использования для этого липидов о одновременным ограничением их содержания в крови, долговр®->кт>т - го преимуществу за счет умсггыгания деструкции мембран свободными радикалами и в меньшей степени за счет лимита рованяя псотфеяольными адаптогенамп (посредством прямого ют косвенного воздействия) функций высших регуляторных механизмов (рио.1, 2, 3).

АНАЛИЗ МЕХАНИЖ АДАПТАЦИИ ПРИ УЧАСТИИ П0ЛИФТ2ЮЛШНХ АДАПТОГШОВ

Введение крысам экстракта лимонника (0,2 мл/кг) не вызывало эозивопепки. Адреналин (0,04 и 0,2 иг/кг) и АКТТ (2 и 10 ед/кг), а также 4-часовая иммобилизация вызвали эозинопенип. ^кстрокт лимонника градуально усиливал зозянопеякв, вызванную г^тобилизяшгей или введением адреналина и уравнивал :*Иегтн

различающихся в 15 раз доз АКТГ. Введение мышам экстракта лимонника за 2 или I чао до холодового стресса (Ю-минутное плавание в воде при температуре 12°) приводило к уменьшению продолжительности плавания через 3 часа после стрессового воздействия соответственно до 51,1*5,1 мин и 44,0*5,6 мин. (контроль - 64,0*2,7 и 71,0*7,8 мин.; Р<0,01). Экстракт лимонника, введенный через I чао после стресса пролонгировал плавание до 107,0*9,2 мин. (контроль - 66,0*7,3 мин.; Р-с 0,001). Контрольные исследования показали, что введение экстракта лимонника за 2-5 часов до опыта пролонгирует плавание и одинаковой степени.

Через 24 часа посла введения крысам АКГГ (50 ед/кг) отмечалась гипертрофия надпочечников (39,1*3,2 мг/ЮО г, Р< 0,001), а через 48 часов вео надпочечников возвращался к исходному уровню (26,9*2,2 мг/ЮО г, у интактнцх - 21,8*2,1. иг/100 г, Р>0,1). Мааса вилочковой жшгезы у крыс этой группы снижалась. Экстракт лимонника не вызывал изменений массы надпочечников и вилочковой железы, но введение его за I чао до АК1Г препятствовало гипертрофии надпочечжков (их масса через 24 и 48 часов составила 23,6*2,4 и 26,0*2,4 мг/100 г, Р >0,1) и уменьшению массы вилочковой железы. Введение экстракта лимонника через 3 часа после АКГГ привело к ыеишвй гипертрофии надпочечников, но через 48 часов.их масса не возвратилась к исходному уровню (через 24 и 48 чассв их маоса составили 32,3*2,6 и 34,2*2,1 мг/100 г). Масса вилочковой железы у крыс этой серии была снижена в значительно большей степени, чем у нивотных, получивших только АК1Т.

Эмоционально-болевой стресс у крыо приводил к гипертрофии, в затем к атрофии надпочечников (у интактных масса .надпочечников составляла 34,3*1,6 мг/100 г, а после 24-, 48- и 72-часового стресса - 45,5*1,5, Р< 0,005; 28,6*1,6, Р< 0,01; 22,3*1,2 мг/100 г, Р-ч.0,001) и атрофии вилочковой железы. Введение экстракта лимонника (по 0,2 мл/кг ежедневно) приводило к болио медленному нарастанию массы надпочечников (гласил их в an же сроки - 31,8*1,4, Р>0,1; 42,3*2,0 и 40,6*2,1 от/100 г, Р<0,01) и моиьшей атрофии вилочковой железы.

Аналогичную динамику массы надпочечников и вилочковой яолоаы' яри' о ireoce, ргпгашом у кгы<? п» то**' аге иегоцике, Hii-

блвдали и другие авторы, применявшие женьшень, элеутерококк, родозин и другие адаптогены (Кириллов, 1966, Брахман, 1968, Саратшов, Краснов, 1987).

Подавление функции гююфизарно-адренокортикальной систв-мы продолжительными введениями супрафизиологическшс доз АКТГ (50 ед/кг) или преднизолона (40 мг/кг) препятствовали повышению устойчивости животных к утомленна под вл!янием адапто-генов или приводили к снижению ее.

Одновременное^ введение АКТГ в дозах 0,4 и 2 ед/кг приводило к увеличению продолжительности плавании белых мшей, а в дозе 10 и 50 ед/кг - не оказывало влшния на устойчивость животных к утомлению. Одновременное с этими дозами АКТГ введение экстракта лимонника (0,2 мл/кг) приводило к градуальному возрастанию продолжительности плавания мышей по мере увеличения дозы АКТГ. В аналогичных опытах с введением одного преднизолона в дозах 0,5, 2, 5 и 10 мг/кг маши плавали соответственно 111,0*9,8, 106,0±7,4, 98,0*6,6 и 132,0^9,6 мин. Одновременное с преднизолоном введение экстракта лимонника приводило к значительному потенцированию эффекта преднизолона в дозе 0,5 мг/кг (214,0^12,6 мин., Р<0,001), а по мере увеличения дозы преднизолона,. пролонгирущее плавание мышей действие экстракта лимонника снижалось: При сочетании его с преднизолоном а дозе 2 мг/кг этот показатель составил 185,0±9,8 мин. (Р<0,01), в дозе 5 мг/кг - 156,0*7,6 мйй. (Р<0,05), а в дозе 10 мг/кг 98,0±9,2 мин. (Р>0,25).

Приведенные выше и аналогичные материалы, а таг-г.е данные других авторов об ограничении отресоовой активации надпочечников на фоне действия подифшолышх адаптогенов (Кириллов, 1966; Саратиков, 1974, 1976; Дардымов, 1976; Барабой, 1976) позволяют считать, что адаптогены оказывают лимитирующее действие на функцию гипофйзарио-адренокортикальной системы. Оказывая антиокислительнсв действие, Долифенольяые адаптогены защищают от, окисления свободными радикалами гормоны отероидной структуры (кортикоотеровды и половые гормоны), что может приводить к кратковременному повышению концентрации их в крови (Филаретов, 1987), а затем, пролонгируй их пребывание в тканевых жидкостях, адаптогены ограничивают фунр.ц'т Г1Ч1ПфИЭОрНО-ЧДр91Ц'.:!ОРТ1КЗЛЬНОЙ систем! ОЧ0Т обрат; .17

ной связи, следствием чего является снижение концентрации в крови кортикостсроидов (Кириллов, 1966; Яременко, Москалик, 1977). Это обдспечивает защиту желез от истощения, пролонгирует их функционирование (рис.2).

Немаловажную роль в лимитировании полтфенолышми адэпто-гегаыи функции гипофизарно-адренокортикальной системы играет их способность защищать клеточные структуры от повреждения свободными радикалами. Последнее имеет следствием уменьшение потока афферентной информации в ЩС о повреждении, что приводит К уменьшению степени активации симгк то-адрензловой системы, являющейся пусковда фактором для гипоталамо-гипофизэрногс комплекса. При этсм, учитывая снижение проницаемости ГЭБ под влиянием полифенолов, стекается поток не только нервного, нп и гуморального компонента этой информации (рлс.1).

Экстшкт лимонника проявлял антагонизм по отношению к гексеналу (120 мг/кг), хлоралгидрату (450 да/кг) и эфиру (8 г/кг). Продолжительность сна мышей в контроле под действием этих веществ составила 137,0*7,5, 90,0*6,6 и 34,7*1,5 мин., а на фоне предварительного введения 0,2 мл/кг экстракта лимонника - 99,0-11,9, 77,0*2,0 и 20,0*1,6 (лин. (Р<0,01).

Антагонизм с гекселалом проявляли кверцетин в дозах 3,3-333 мг/кг и свдарал в дозах 100-200 мг/кг, однако этот эффект был выражен слабее, чем у препаратов лимонника.

Антагонизм с веществам! для наркоза (барбитуратами, хлоралгидратом, .эфиром, этанолом,.бензином, ацетоном и др.) проявляли женьшень, элеутерококк, родозин и другие здаптогены (Брехман, 1968; Елькин, 1970; Саратиков, 1974). Поскольку адаптогены закономерно проявляют антагонизм по отношению к депримирующему действию веществ для нарт за, судьба которых в организме различна, можно полагать, что этот антагонизм связан с активацией под влиянием полифенольных адацтогонов кате-холаминергетеских'структур.ЦНС, как и эффекты агонистов этих структур (фенилалкнламйнов и подобных им веществ). В связи с втт, в дальнейшем фармакологический анализ был направлен по преимуществу на установление роли'катехоламинергических структур в действии полифенольных адаптогенов.

Блокада М- и Н-холинорецепторов их антагонистами (атропин I мг/кг, пентамин 100 мг/кг, пахикаршш .50 мг/кг, цикло-

! Уменьшение | ахтеващге I гипофиза

Л Гипоталамус

1-Т~-

Гипофиэ

Снижение секвеции

; аитг -

Уиеяьвевге активации оощ вад-гочечдаига»

т

• 1'мвйьиеаш свитеаа КС

I Ослабление гегреесорвого повреждения ; мшяей кс

Уменьшение активигудшего влияния ,на ГГА';

Лимитирование функции САС

Усиление обратной связи КС' с ГГК

Зашита КХА от

окисление

Ингисяро-вание КШТ

Умевьиение потока афферентной ийшормапии

Уменьшение ' деструкции тканей свободными радикалами

[йягибиравание ПОД

I

Пространственно-экранированные

ф е н о л к

Рис.а. Схема люитаровантя функции гипоталамо-гипо фиэарко-адренокортикадьной системы поляфеваяьшяк адапюгенаии х соответствии с гипотезой о дифференцированной их распределения. КС - кортикоствроиды, КХА - кетехолашшы, ГГК - гипоталамо-гипофизарный комплекс, ГГАС - гйпоталаш-гапофязарво-адренокортикадьвая скмема, САС - сиыпато-адреналовая система

дол 10 мг/кг) препятствовала проявлению антагонизма лимонника с гексенэлом и повышения под его влиянием устойчивости к утомлению. Аналогичный эффект от применения этюс антагонистов и Н-холинорецепторов в этих л© дозах был получен А.И. Елькиным (1972) в опытах с применением родозина и элеутерококка. Подобное действие в отношении последних оказывали с па змолитин и амиагл (Марша, Алексеева, 1972). Можно полагать, что такой эффект антагонистов холинорецзпторов обусловлен блокадой в ЦНС холинэргичоских синапсов многозвенных рефлекторных дуг, а блокада Н-холинороцепторов на пер1!ферии "(Н-холшорецепторы симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников) приводила к снижению активности сшпэто-адре-наловой системы в центральном и периферическом звеньях и, таким образо1Л, возникало препятствие участию еэ в достижении срочной адаптации при участии полифенольных адаптогенов.

Однократные энтералыше введент крысам резерпина (5 мг/кг) приводили к образованию 3,7*0,3 язв на слизистой оболочке келудка, Однократные и многократные введения экстракта лимонника (0,2 мл/кг) приводили к уменьшению образования язв: их количество в разных.сериях опытов колебалось от 0,17*0,09 до 0,33*0,20 язв иа одно животное. Введшие экстракта лимонника в разных вариантах после 10-днешого энтерального введения крысам атофана или совместно с ним, не влияли иа образование язв. Поскольку образование .язв под влиянием атофана и резерпина сшззно с освобождением под их влитием гистзмпна з? стенке желудка, можно полагать, что противоязвенное действие лигнзяов лшоннпка (а та та о описанное для многочисленных по-лифенолышх соединений такое же действие) связано о их косвенна ангагистамшшым-действием за счет стабилизации естественных антагонистов.гистамина - катехоламинов. .

Серотонин (2 от/кг) препятствовал проявлению антагонизма лигнаяов лимонника- с гексенэлом, а введение БОТ-148 (0,05 ет/кг) извращало этот эффект адаптогеяа. 5-0Т в дозах I, 5 к 25 мг/кг не оказывал влияния, а в дозах 50^ к 125 да/кг приводил к пролонгированию лигнэнамк лимонника гексеналояого наркоза. Такая же закономерность от применении сочетаний 5-0Т "с лигнанами лимонника проявилась а в опытах с апоморфиновой стереотипной у крыс.

Блокада Д-рецепторов серотонина БОЛ-148 полностью устраняла пролонгирущее апоморфиновую стереотипию действие лигнанов лимонника в дозах 1-10 мг/кг.

Суша лигнанов лимонника (4 мг/кг) проявляла выраженный антагонизм по отношению к генсеналу й дозах 80-100 мг/нг. Аго-нисты катехоламинергичеоких структур - эфедрин (1-25 мг/кг), фенамин (1-5 мг/кг), пиродрол (0,1-0,5 иг/кг) проявляли антагонизм о гексеналом и синергизм с лигнанами лимонника. С ип-разидом (1-5 мг/кг) лигааны лимонника проявляли синергизм, большими его дозами - антагонизм. Аналогично проявлялся синергизм лигнанов лимонника о 1-ДСФА в дозе 50 мг/кг и антагонизм с ним в дозе 500 мг/кг. Дигнаны проявляли антагонизм с орнидом (10 мг/кг), окгадином (10 мг/кг), дигвдроэрготанином (1-2 мг/кг), {¿-метил-ДОФА (250 мг/кг), резерпином (0,2-1,5 мг/кг), аминазином (5-50 мг/кг). Кокаин (1-5 мг/яг) и пирогаллол (10 мг/кг) в значительной степени потенцировали антагонизм оуммы лигнанов с гексеналом.

Лигнаны лимонника (4 мг/кг) существенно повышали устойчивость к утомлению. По этому показателю у мышей проявляли антагонизм с лигнанами лимонника: резерпин (0,2-1,5 Мг/кг), аминазин (5-50 мг/кг), дигидроэрготамин (1-2 мг/кг), с(-метил-ДОФА (250 мг/кг), индерал (10 мг/кг). Эфедрин (1,5 мг/кг) проявлял выраженный синергизм о лигнанами, а кокаин (I мг/кг) и пирогаллол (3 мг/кг) в значительной степени потенцировали действие лигнанов. Учитывая данные других авторов о проявлении оинергизма адаптогенов .(женьшеня, элеутерококка, родози-на) с фенамином, пирвдролом и антагонизм их с резерпином;и аминазином (Абрамова и др., 1972; Марина, Агаркова, 1972; Са-ратиков, Краснов, 1987), можно полагать, что активация катехоламинергических структур играет ведущую роль в формировании адаптации при участии полифенолышх адаптошнов.

Сумма лигнанов лимонника (1-3,3 мг/кг), оапарал (10-100 мг/кг), кверцетин (3,3-333 мг/кг) проявляли оинергизм о апо-морфином (10 мг/кг), пролонгируя апоморфиновую стереотипию у крыс. Однако введение их в болывих дозах (суша лигнансв - Ю мг/кг, сапарал - 333 мг/кг, кверцетин - 600 мг/кг), приводило к значит ечьному уменьшению продолжительности стереотипии, 1 -ДОФА н дог.ят 50-100 мг/кг не влиял на продолжительность

адтвдфиновой стереотипии, но потенцировал синергичвокое 8зашед®2вХЕае лпгнанон лимонника с апоморфином. 8-дневное энтаральнза ьавдейиз дисульфида (по 100 .мг/кг ежедневно) на изменило продажзтезьаосм апошрфпяавой стереотипии е яэ оказывало существенного вдашия га в® ¿»действие адаптогенов: О ШЮМОРфИНОИ.

Суша .ишаков лдаонтшга (2 мг/аг), саларал (100 мг/кг} и кверцегян (Г00 от/кг) проявляли внтагшазм с гекяевалом (20 иг/кг) и сокращали продолжительность сна до 44,0*3,2., 5S,0£3,B и 54,0*2,5 мин. (контроль - 78,0-4,6 мая., Р<0,01). Гвлоперодал (1-5 мг/кг) полностью блокировал это дебета® ио-яифанольяых адаптогшов, а мэдантан (10-100 мг/кг) п Звгшйин '(I мг/кг) потенцировали действие адаптогенов. При введеииг: мндантапа в дозе 100 мг/кг продолжительность сна составила 69,0*3,8 мин (Р>0,25Ь а при сочетании его с сушой лигнавот лимонника, сапардлом и кверцетином - соответственно 26,0*1,2, 35,0*1,4 и 34,0*1,1 мин. (Р<0,001). Приведенные данные свидетельствуют и том, что в реализации основного эффекта полифенол ышх адаптогенов - повышении устойчивости организма к экстремальным факторам внешней среды - дофаминергическиэ структуры играют ведущую роль.

Способностью ингибировать K0f.IT обладают многие поЛифе-нольные соединения - флавоновды, гликозиды, катехины и др. (Барабой," 1976? Блажей, Шутый, 1977).

Указанием на способность пойфенольннх адаптогенов ингибировать KfflT могли служить их синергизм с апоморфином, который кромо активации дофамннорецепторов конкурентно ингибирует КОМТ (Дарковский, Адликмето, 1981), а также приведенные выше данные о потенцировании эффектов едэлтогонэ неконкурентным ингибитором К01ЛТ - пирогаллолом. Кроме того, на основании анализа данных взаимодействия полигональных адаптогшов с агонис-тамп катехоламинергических структур и потенцировании их эффектов ингибиторами зэхвата-I (кокаин, мидантан), возникло предположение, что взаимодействие полифенольных адаптогенов о катехоламияергическими синапсами возникает за счет ингиби-рования КОМГ. Для проверки этого предположения йит синтезированы модельные соединения (метоксибензолы), содержание в ядра одну, две.иди три штоксигруппы, а также выбраны природные

соединения, содержащие в полициклическом ядре несколько ме-токсигрупп.

Все синтетические соединения пролонгировали агоморфино-вую стереотипию. Диметоксибевзолы сказались приблизительно в 5 раз активнее анизола й проявляли оптиодм эффекта в доза 1000 мкЦ/кг. Триметоксибензолн бюш в 10 раз активнее диметокси-бензолов - оптимум их действия достигался в дозе 100 ш#/кг, при увеличении дозы до 330 мкМ/кг аффект снижался. Еще на 1-2 порядка активнее оказались природные метоксибензолы (схизанд-рин, папаверин, колхицин и др.). Оптимум пролонгирующего апо-шрфинояую стереотипию их действия проявлялся в дозе I-IQ мкМ/кг. Активность испытаний стереоизомеров бьиа практически одшюковой и зависев от пространственного соответствия молекулы вещества молекуле субстрата, что характерно для ингибиторов. ферментов (Лупандин, МарьянЬвский, 1972);

На основании приведенных результатов и их сопоставлен® с данными литературы можно полагать, что голифенолышв адапто-гены не оказывают прямого шшяння на процессы синтеза, высвобождения и захвата катехоламинов. Основой взаимодействия полв-фенольннх адаптогенов' является ингибирование ШЛИ, что приводив к увеличению периода полусудествованйя.катеХолатноэ в синаптической щели, активации захвата-I и, -за счет более интенсивного воздействия медиатора. на ауторецштор, ограничива-ат истечение медиатора из пресинаптической мембраны. Иными словами, характерны;.! дои далЕфенольншс соединений аффектом является ингибирование КОМТ, за счет чего' они оказывают лимитирующее действие на функционирование катехолашшергяческих синапсов (рис.3), препятствуя излишней.стрессовой активации последних и истощению в них мед штор а при стрессе.

Поскольку КО® в катехола^кпергическсм синапса расположена экстранейронально, то ее ингибирование может оказывать существенное влияние го преимуществу на функционирование тех синапсов, которые включены в систему адаптации к конкретному экстремальному фактодг. Поэтому лимитируЬцва действие полифе-нольних адаптогенов является селектшнйм, обе опечивакацим активацию, пролонгирование функционирования и защиту от лото-донга катехолшшергичеоких о шансов, что может рассматри-

Аумрецепмр

Депонированные К X А

со к»

Активация редепонирования

Лимитирование функции ГГАС

Снижение концентрации тсор-иисостероидов

Активация

захвата-^

Торможение

высвобождения

Активация

КХА

захвата-1

действия КХА *

кот.....—

Ингибкрование _

Пролонгирование

Захват-2 и

депонирование КХА

реактивные структуры

Уменьшение О-мегилирования

Полифенольные адаптогекы.

Рис. 3. Схема лимитирования функции катехоламинергичеоких синапсов полифенольными адап-тогенами (по материалам исследований и в соответствии с гипотезой о дифференцированном распределении адаптогеяов). КХА - катехоламияы, КОМТ - яатехол-0-метилтрансфераза, ГГАС - гипо-таламо-гипофизарно-адренокортияальная система.

ваться как коррегиружщее действие, направленное на эконогт-зацию функции симгато-адренэлсвой системы.

Селективная активация и лимитирование функции спмпато-адреналовой системы и последующее лимитирование функции гипо-физарно-адреиокортпкальпой системы шест следствием огрзтгге-ние стрессовой гиперяипцдшии - субстрата ПОТ, позволяют включить лишщы в процессы, поучений энергии при более низкой концентрации их в кровй и приводят в уиеньпэийп образования лгатопервкисей. Вследствие этс'го нормагафёТся сопряжение окисления и фосфорилирования и процесс получения энергии оказывается достаточным для обеспечения дсмвнирующих в процессе адаптации систем.

Таким обрэ зом, в механиэле адаптации ври участил поляфе-нодышт адаптогопов выявляются три взаимосвязанных компонент селективная активация и лимитирование функции катехоламинер-гических синапсов симтто-аДрёишовой систонн. ингибяроватге ПОЙ й зависимое от первых двух компоиатв лимитирование п Функции гипофиза рно-ёдренокортийалшсй {¡истёйы. Уча опта пате-фенолышх адаптогенов В процессах срочной и долговременной адаптации определяется гас способностью проникать через ГЭБ и ингибироватБ КОМТ, a Tárate способностью н окислению и участпр в процессах ингибкрования ПОЙ» Йоследвее завдайт от числа и взаиморасположения гидрси сильных rjynn, (Бзрабой, 1Э7&), а прикрытие гидрбксилоа легкими алиильннми радикалами сникает их окисляемоств и, следовательно,, способность ингибировать ПОЛ, ко повышает их способйоо ть проникать /Фрез ГЭБ и окази-вать ийгибирувдее действие на КОМТ. Поэтоьу распределение по-лифеяолшых адаптогонов в орпганиэче Ордет происходить дифференциально - швду ингибярованйеи КОЙ! и участием в шгибиро-вании ПСИ (pm.í)é Поскольку значимость основ»* компонентов адвптогеиного действия у разных подвфдаолышх соединений рдэ-личра и динамически зависит от йятейсиввоста аастреквльного фактора (раз. 4), вещества б. разлйчиоЙ способностью иипкйтро-вать ПОЛ я КОМТ будут сказывать рвзяичзщивсе в часптосгтх су?.«арян9 эффекты. Общим в эти аффектах будет повигеяге ~с~ тойчивости организма к экстремальным уело га-ям я срочной или долговременной адаптации.

Опищте вффеятивности ¡. .адаптогенов |

; в л с в а я .'

Повреждение

; Вис. 4. Значимость основных эффектов полифенольннх адвптогевов в механизме формировали индивидуальной адаптации (в соответствии с гипотезой о динамичном дифференцированном .распределении адаптогенов).

Н - норма; По оси абсцисс - экстремальность условий; по оси ординат - значимость ефФехтог

Такое динамичное дифференцированное распределение полд фенольных адаптогенов эволшионно детерминировано и предполагает преимущественное участие различающихся по химической структуре и свойствам полифеяолытх соединений в коррекция описэнянх выше процессов формирования несцвцифичесного компонента орочной и долговременной адаптация. В формирования срочной адаптации при участии полифенольных адаптогенов ведущую роль играет селективная модуляция функции сямпато-ад-раналовой системы с последущим лимитированием функции гипо физарно-адренокортикальной оиотеш (отчасти за очет антиоксида втного действия полифенолов); в формировании долговременной адаптации - ингибирование ПОЛ, защита тканей от деструкции свободными радикалами, эиономизация обмена и направление энергетических и структурных ресурсов на формирование системного структурного следа.адаптации. Это и определяет место полифенольных адаптогенов в формировании не-спегдафичесного компонента индивидуальной адаптации (рис.5).

Перспектива такого понимания механизма участия полифенольных адаптогенов в формировании адаптация могут иметь не только теоретическое значение, но и оущеотвенное практическое значение, посгольку позволяют определить круг показания для применения полифенольных адаптогенов и прогнозировать их эффективность в зависимости от лонкратной ситуация.

ВЫВОДЫ

1. Полифенольнне адаптоГенн оптимизируют формирование адаптации у человека я повышенной физической яогрузно, гипоксии и сочетанному действию техногенных экстремальных •факторов. У неадаптированных и физической нагрузде люпеЯ они оптимизируют формирование орочяой и долговременной адаптации я ней и срочной адаптации н сочетанному дейотгяя техногенных экстремальных факторов и гипокоии, у адзптиго" ванных и физической нагрузке людей - долговременно!? адаптации к повышенной физической нагрузке.

2. Полифенольные адаптогеяы проявляет синергизм с я"-тиоксидянтами я ннгибируют перекисное окислонио литгагоя п организме, подвергнутом действие холодт, п тппхэ я г'г "п п -нятр ткани печени вне организме.

Специфический компонент алкггакст..

Долговременная адаптация

Алапт-агент '

Ii

~f Срочная адаптация

Сдвиги Высоте

или на- регуля-

рушения tr торные

гомео-. центры

стаза

£|

Яеотепифический компонент адаптации

Селективная активация моноаминер-гических синачсов

Гиперфункция сиетек, доми ■нируюших в ■. ■йишрованииу специфической адаптации

Реализация связи между функцией.и -генетический . аппаратом . :КДеСТ».

Системный структурный след -увеличение мощности системы специфической адаптации

Регулирующее -влияние MQHO-алкнов и глх>-|_ кокортикоидов

п

йреимущественное поступление энергетических и структурных рессурсов'В -систему специфической адаптапик

Ликитирова-

ние функции симпато-ад-реиаловой системы

Лимитирование' функции тополи гарно-ад рено-коотикалъ-

3.

МоОйлизания энергетических и структурных ресурсов

ч

йнгибиповаяие К О М Т

УыеньЕенке деструкции .мембран. Повышение КПД эиерго-ресурсов

----l ,--. ——-- —1— Ингибирование П 01 .

■Дифференцированное распределение пространственно-экранированных фенолов

ГГ

J

Рис. 5. Схема обпего механизма формирования индивидуальной-адаптации при участии поли-февольных'адаптогенов (с учетом схемы Ф.З.Ыеерсона цЭвЩ и гипотезы о динамичном диффе-бенписованном распределении полийеяольных алаптогенов^,

3. Иолифеиольнив адалтогены взаимодействуют с катехола-минергическили (дофамин- и адренергаческими) синапсами, что проявляется следующим образом:

3.1. Нарушение депонирования, блокада высвобождения ка-техоламлнов или блокада дофамино- и адренореактивных структур препятствуют проявлению положительных эффектов полифе-нольных адалтогенов.

3.2. Блокада ауторецепторов дофэмин- и адренергаческих синапсов, ограничивающих высвобождение катехолачянов, активация шсиобоаденкя последних из пресинш.гкческой мембраны, а также блокада захвата-1 .усиливают положительные эффекты полифенолыих адалтогенов.

3.3. Ингабирование катехол-0-метилтрансферазы неконкурентным ингибитором потенцирует действие псшифенольных адалтогенов; с конкурентным ингибитором катехол-О-мотллтранс-феразы полифенсльнно адалтогены проявляют конкурентное взаимодействие.

3.4. Активация синтеза шш ингабированиэ окислительного дез&такированля катехолаиивсв но оксзыгшвт значимого влияния на действие полкфенолышх адалтогенов.

4. Оптишзир.ущео влияние полифополышх адалтогенов на процесс срочной адаптации организма реализ.уотся прн участаа холлпортачесхсих синапсов, хотя на функцзтгарованяо последних полифенолънне адалтогены но сказывают значимого влияния.

5. Основными компонентами механизма коррекции позшфе-нолышма адалтогенамз процесса индивидуальной адаптации к экстремальным факторам внешней среды являются: кнгабирозагаэ перекиеного окисления липлдов и селективная ыодулкцзя функции дофамин- и адренергаческих синапсов.

5.1. Положительное влияляо полафеяольгшх адалтогенов на процесс срочной адаптации реализуется по преимуществу за счет селективной модуляции катвхолашнзргичаскнх (дофамин- и адренергаческих) синапсов, связанной с уменьшейиам ферментативной инактивации катехоламянсв.

5.2. Полояательное влияние полифенольных адалтогенов на процесс долговременной адаптации связано по прогауяаот-ву г, чигибироттнием процессов перекиеного окисления лшга-

дов, что обусловливает .уменьшение стрессового повреждения клеточных структур, повышение митотичэской активности клеток и оптимизацию формирования системного структурного следа адаптации.

6. Следствием селективной модуляции катехоламинергичес-ких синапсов и ингибирования перекисного окисления липвдов полифенольными адаптогенами является ограничение реакции гапофиэарйо-адренокортикальной системы на действие экстремальных факторов и пролонгирование еа активного функционирования при этом, что проявляется в потенцировании действия глюкокортикоидов, замедлении гипертрофии и последующей атрофии надпочечников и .уменыпении стрессовых повреждений тканей.

7. В оптимизации процесса срочной адаптации ведущая роль принадлежит корретарующему влиянию полифенольных адаптогенов на функционирование катехоламинергических синапсов, ограничению и пролонгированию функции пшофмзарно-адренокортикаль-ной системы и, как следствию этих сторон действия адаптогенов, активации меж органных путей обмена вещэств.

8. В оптимизации процесса долговременной адаптации ведущая роль принадлежит их антиоксидантному действию, в меньшей степени - ограничению и пролонгированию функционирования гипофазарно-адренокортшсадьной системы и катехоламинергических синапсов.

9. Преимущественное участие полифенольных адаптогенов в процессах торможения синаптической инактивации катехала-минов и кнгибирования процессов перекисного окисления ляпидов определяется их индивидуальными химико-биологическими свойствами (способностью проникать через гомато-энцефаличэский барьер, антиокислительной активностью и др.) и достигается за счет динамичного дифференцированного распределения между этими процессами.

РАБОШ, ОПУЕЛИК ОВАИШЕ Ю ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лупандин A.B. Влияние лимонника китайского на развитие местной температурной реакции, вызванной у лвдей аппликацией фенола на коку// Элеутерококк и другие адаптогены из дальневосточных лекарственных растений. - Владивосток, 1966. - Вып.7. - С.271-274.

2. Лупандш A.B. Влияние холино- и адренолитических средств на стимулирующее действие экстракта лимонника// Фармакология центральных холинолитиков и друг-х нейротропных средств. - 1., 1969. - С.219-223.

3. Лупандин A.B., Фруентов Н.К. О влиянии лилонника китайского на работоспособность в условиях пониженного атмоофер-ного давления// Теория и практика физ. культуры. - 1969.-№8. - С.29-31.

4. Лупавдин A.B. Влияние лимонника на развитие и исход анафилактического шока// Лекарственные Средства Дальнего Востока. - Хабаровск, 1970. - Вып.Ю. - С.89-91.

5. Лупандин A.B., Кияшко Л.Н. Экспериментальная оценка антидепрессивного действия лимонника// Там же. - 0.92-94.

6. Лупандин A.B. О роли системы гипофиз- кора надпочечников в механизме действия лимонника// Там же. - С.95-98.

7. Лупандин A.B. Влияние анизола га некоторые эффекты апомор-фина// Тез.докл. каучн. конф. "РегуляТорнвд функция биогенных аминов*. - Л., 1970. - С.68-69.

8. Лупандин A.B., Овсяникова В.Я. О роли адренергических синапсов в ан тина р ко тич ее ко м действии лимонника// XXIX юбил. сес. Хабар, мед. ин-та. - Хабаровск, 1972, - С.42-43.

9. Лунандин A.B., Марьяновский В.М. О моделирований некоторых эффектов лимонника метцларкдовдаи эфирами// Лекарственные средства Дальнего Востока, - Владивосток, 1972. Вып.II.-С. 129-136.

10. Фруентов Н.К., Лупандин A.B. Од адаптогенном действии препаратов лимонника// Ирсцесоы адаптации и биологичеоки активные вещества. - Владивосток, 1976. - С.26-29.

11. Лупандин A.B., Лапаев И.И. Лимонник. - Хабароаак: Хабар, кн. изд-яо, 1981. - 128 о,

12. Лупандин A.B., Ушакова H.H. Влдание комплекса хдаических

31

средств восстдашлант у гребцов, пловцов, боксеров и бор-tpa// Проблемы развития физической культуры и спорта на Дальнем Востоке/ Тез. докл. Всесоюзн.науч.конф. (г.Хабаровск, 27-30 ort. 1980 г.) - Хабаровск, 1980. - C.II3-II5.

13. Лупавдин A.B. Вяшние экстракта лимэнника на процесоы воо-отановленвя у спортсменов// Там же. -C.H5-II7.

14. Лупандин A.B. О повшении устойчивооти к утомлению в условиях гипокоии// Физиологические проблемы адаптации: Тез. докл. 17 Всвсоюзн. 01ып. по физиол. проблемам адаптации (Тадгай, 22-24 шя 1964 г.). - Тарту, I9B4. - C.I50-I52.

15. Мельник Е.И., Тимошин С.С., Лупандин A.B. Влияние лигна-яов лимонника на процессы клеточного деления эпителия роговицы и языка белых крыс, подвергнутых длительному воздействию холодового стресса// Бол. экспецш. биологии и медицины. - 1984. - Т.93. - В 12. - С.718-720.

16. Лушндин A.B. О повышении устойчивости к утомлэнкю при стресое под влиянием вкстракта из семян лимонника// Проблемы одзнки функциональных возможностей человека и прогнозирование здоровья, - М., 1985. - C.26I.

17. Душндш A.B., Овсянйкова В.Я. О повышении устойчивости к неблагоприятным условиям год влиянием лимонника// Физиологи еские механизмы адаптации. - Иваново, 1986. - С.92-97.

18. Лупандин A.B., Колосова Н.Г., itofäen P.M., Овсянйкова В.Я, Об адаптационном действии лклонника и других адаптогенов// Острый и хроыичесяЕЙ отреоо: Информ. 5-го ссвещ. Пробл. ком. "ЭколоГЕческая физдолопи чсловэад сшэршя регионов" Научн. Совета AHji АМН СССР по физиологии человека. - Сыктывкар, 1986. - С.86-90.

19. Лугавдин A.B. О мэзиназме повкаанот работоспособности под влиянием адаптогенов// Пути совершенствования sфлективное ги ыедвцинокого контроля са высококвалифицированными спортсменами, - И., 1987. - 4.2. - С.212-213.

20. Лупавдин A.B. О повшении устойчивости к утомлению под шшяниэм адаптогенов// У Всооовзний симпозиум "Эколого-физиологические проблемы адаптации'' (22-24 ноября). - М., 1988, - С.136-137.