Физиологическая роль антинуклеарных, антифосфолипидных и каталитических аутоантител у лиц, проживающих на Севере

Сенькова, Любовь Владимировна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Физиологическая роль антинуклеарных, антифосфолипидных и каталитических аутоантител у лиц, проживающих на Севере
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Физиологическая роль антинуклеарных, антифосфолипидных и каталитических аутоантител у лиц, проживающих на Севере"

На правах рукописи

СЕНЬКОВА Любовь Владимировна

ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ АНТИНУКЛЕАРНЫХ, АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ И КАТАЛИТИЧЕСКИХАУТОАНТИТЕЛ УЛИЦ, ПРОЖИВАЮЩИХ НА СЕВЕРЕ

03.00.13 - физиология

АБТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Архангельск - 2005

Работа выполнена в отделе экологической иммунологии Института физиологии природных адаптации Уральского отделения Российской академии наук

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Лилия Константиновна Добродеева

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Наталья Александровна Бебякова кандидат медицинских наук, доцент Елена Михайловна Дюжикова

Ведущая организация: Институт физиологии Коми научного центра

Уральского отделения Российской академии наук

Защита диссертации состоится 2005 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д 212.191.01 при Поморском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 163045, Архангельск, ул. Бадигина, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Поморского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан » 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Н.В. Афанасенкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Появление аутоантител до сих пор не считается физиологическим процессом и признается признаком аутосенсибилизации и развитием аутоиммунных патологических процессов. Общепризнанно, что появление и нарастание их концентраций происходит при нарушении иммунорегуляции, в результате неэффективности супрессорнсго звена; в некоторых случаях аутосенсибилизация обеспечивается за счет перекрестных антигенов.

С появлением чувствительных методов исследования постепенно расширяется представление о спектре аутоантител и их концентрациях. Важным событием в развитии учения об аутоантителах является выделение каталитических аутоантител, полученных к переходным состояниям химических реакций и способных служить уникальным биокатализатором (S. Pauls, 1996; Г.А. Невинский и соавт., 2000).

Наиболее ярким примером каталитической активности аутоантител является их участие в гидролизе специфических белков. Вероятно, катализ вообще присущ Fab-фрагменту антител (Г.А. Невинский и соавт., 2001; СВ. Сучков и соавт., 2002).

Известно, что у лиц, родившихся и проживающих на Севере, содержания аутоантител выше, чаще регистрируется повышение их концентрации, наблюдается увеличение и расширение содержания специфичных аутоантител в зимний период (Л.К. Добродеева, 1989). Наличие аутоантител у практически здоровых людей свидетельствует о том, что образование их является физиологическим процессом (N.K Jeme, 1974). Естественно при этом возникают вопросы о их значимости.

Получение доказательств о физиологическом аутоантителообразовании имеет принципиальное значение и кардинально меняет представление о роли аутоантител. в развитии патологии. Мнение о том, что аутоантитела участвуют только в формировании деструктивных процессов путем антителозависимого цитолиза, вероятнее всего, не совсем объективно.

Аутоантитела, как любые другие антитела, имея происхождение от транспортных белков, едины в одном — они могут специфически, но обратимо связывать антигены, вызвавшие их образование.

Таким образом, аутоантитела вполне могут снижать функциональную активность ферментов, бологически активных веществ, извлекать из циркуляции транспортные формы метаболитов, блокировать экспрессию молекул на клетке и т. д.

Имеющиеся в литературе единичные сведения о влиянии возраста, неблагоприятных экологических факторов на содержание аутоантител побудили нас изучить наличие аутоантител не только у взрослых, но и у детей. В качестве предмета исследования были избраны аутоантитела, содержание которых у практически здоровых людей не изучалось ранее.

Цель и задачи исследования. Цель работы - выявить содержание и физиологическую роль антинуклеарных, антифосфолипидных и каталитических аутоантител в иммунорегуляторных процессах.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить уровни содержания и частоту регистрации сывороточных аутоантител к фосфолипидам (кардиолипину, фосфатидил-серину, фосфатидил-инозитолу и фосфатидиловой кислоте, оЛПНП).

2. Определить уровни и пределы колебаний аутоантител к эластазе, катепсину G, цитоплазматическому антигену Jo -1.

3. Выявить взаимосвязь содержаний вышеперечисленных аутоантител, фенотипов лимфоцитов в периферической крови.

4. Установить взаимосвязь изучаемых в работе типов аутоантител с концентрациями провоспалительных цитокинов и реагинов.

Положения, выносимые на защиту. 1. Аутоантитела к фосфолипидам, рибонуклеопротеидам, катепсину и эластазе и повышенные их концентрации определяются у практически здоровых лиц. 2. Активизация синтеза аутоантител указанной специфичности у практически здоровых лиц и переключение их синтеза с IgM на IgG регламентируется повышенным содержанием в крови соответствующих антигенных детерминант. 3. Аутоантитела к фосфолипидам обеспечивают гомеостаз транспортных форм фосфолипидов в крови, аутоантитела к комплексу РНК вмешиваются в процессы транскрипции, путем изменения активности переноса тРНК и ферментов, участвующих в распознавании нуклеотидной последовательности.

Научная новизна работы. Впервые у практически здоровых людей определены уровни содержания и частота регистрации повышенных концентраций аутоантител к кардиолипину, фосфолипидам, фосфатидил-серину, фосфатидил-инозитолу, фосфатидиловой кислоте, против окисленных липопротеинов низкой плотности (оЛПНП), эластазе и катепсину G, а также спектр аутоантител к комплексу РНК (гистонам, SS-A и SS-B антигенам, гистидил-тРНКсинтетазе(.ю-1), топоизомеразе 1 (Scl-70)).

Впервые проведено изучение соотношения активности иммунных реакций и уровня перечисленных аутоантител.

Впервые установлено, что процесс аутоантителообразования, так же как и синтез антител на экзогенный антиген, связан с лимфопролиферацией, повышением количества активированных клеток, увеличением активности процессов дифференцировки иммунокомпетентных клеток и завершается повышением активности их апоптоза.

Впервые показано, что при использовании современного чувствительного метода и соответствующих реактивов аутоантитела выявляются всегда, стимуляция их синтеза определяется необходимостью связывания того или иного субстрата при увеличении его концентрации для элиминации, транспорта или блокады активности.

Научно-практическая значимость исследования. Материалы исследования позволили установить регуляторную роль аутоантител в совершенно различных процессах: в метаболизме липидов, нуклеиновых

кислот и каталитической способности. В работе показана высокая информативная значимость аутоантител для характеристики величины катаболического пула, индекса атерогенности липидов и эндогенной интоксикации. Эти данные могут быть теоретической основой для разработки критериев оценки уровня эндогенной интоксикации по концентрации и распределению веществ низкой и средней молекулярной массы в крови. В дальнейшем данные критерии могут быть использованы в качестве маркеров резистентности организма и для лабораторного скрининга донозологических состояний и их коррекции.

Результаты исследования рекомендуются региональным органам здравоохранения при оценке активности аутоиммунного - процесса в дифференциальной диагностике заболеваний аутоиммунного профиля.

Материалы диссертации рекомендуются для использования в учебном процессе на кафедрах биохимии, фармакологии и курсах переподготовки врачей факультета последипломного образования.

Результаты исследования используются врачами медицинской компании «Биокор» при проведении дифференциальной диагностики заболеваний и в качестве критерия эффективности лечебно-профилактических мероприятий (акт внедрения от 12.05.0005 г.).

Диссертационное исследование выполнено в Институте физиологии природных адаптации УрО РАН (Архангельск) в соответствии с планом НИР (номер государственной регистрации 01.2.00101811).

Апробация работы и публикации. Основные положения работы представлены на III Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1996); на II национальной Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии» ( Москва, 1998); на XVII съезд физиологов России (Ростов-на-Дону, 1998); на симпозиуме «Аутоиммунные заболевания» (Москва, 1998); на Всероссийской конференции с международным участием «Проблемы экологии человека» (Архангельск, 2000); на конференции «Актуальные проблемы экологической физиологии человека на Севере» (Сыктывкар, 2001); на V конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002.); на II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергологии (Москва, 2004.); на Ш съезде иммунологов России (Екатеринбург, 2004); на симпозиуме с международным участием «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера» (Сыктывкар, 2004); на Всероссийской конференции с международным участием «Биологические аспекты экологии человека» (Архангельск, 2004); на Всероссийской конференции с международным участием «Геодинамика и геологические изменения в окружающей среде северных регионов» (Архангельск, 2004); на XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004); на VIII Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2004» (Санкт-Петербург, 2004).

По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследований, обсуждение), выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 7рисунками. Библиография включает 182 источника, из них 98 отечественных авторов и 84 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе использованы материалы иммунологического обследования, проведённого на базе отдела экологической иммунологии (зав. отделом д.м.н., профессор Л.К. Добродеева) Института физиологии природных адаптации УрО РАН г. Архангельска (директор - д.м.н., профессор |А.В. Ткачёв|)

Проанализированы результаты иммунологического обследования 41 ребенка в возрасте 12-16 лет; все дети имели I—II группы здоровья по результатам комплексного медицинского обследования специалистами. Обследованы 96 практически здоровых на момент исследования взрослых людей, не имеющих в анамнезе хронической патологии. Среди детей были 20 девочек (48,7%) и 21 мальчик (51,3%); в группе взрослых от 20 до 50 лет - 56 человек (42 женщины и 14 мужчины ); в группе 50 - 75 лет - 40 человек.

Иммунологическое обследование детей проводили в марте, взрослых - в январе и феврале.

Комплекс иммунологического исследования крови включал определение гемограммы, фагоцитоза, содержания фенотипов лимфоцитов CD3+, CD4+, CD5+, CD8+, CD10+, CD16+, CD25+, CD95+, HLA DR+, CD22+, иммуноглобулинов ( IgM, IgG, IgE), аутоантител к двухспиральной ДНК (ds-DNA), аутоантител к нуклеопротеидам (RNP), кардиолипину, аутоантитела класса IgM/IgG к фосфолипидам(аФЛ), фосфатидил-серину(аФС), фосфатидил-инозитолу(аФИ), фосфатидиловой кислоте (аФС); антитела против окисленных липопротеинов низкой плотности (оЛПНП), антитела к катепсину G, эластазе и антитела Jo-1, а также цитокинов - интерлейкин-2 (IL-2), растворимый рецептор к интерлейкину-2 (sIL-2R), фактор некроза опухоли альфа (TNF-a), растворимый рецептор I типа к фактору некроза опухоли альфа (s TNFa -RI). Количество клеток гемограммы подсчитывали в мазках крови, окрашенных по методу Романовского-Гимзе.

Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли с помощью тест-набора химической компании «Реакомплекс» (г. Чита). Для фенотипирования лимфоцитов использовали непрямую иммунопероксидазную реакцию с применением моноклональных антител (НПЦ «МедБиоСпектр» г. Москва).

Методом «конкурентного» иммуноферментного анализа (ИФА) изучали концентрацию общего IgE с использованием набора «Dr. Fooke», Германия; аутоантител к ds-DNA и RNP с использованием набора «Bio Rad», США; аутоантител классов IgM и IgG к фосфолипидам (фосфатидил-серину, фосфатидил-инозитолу, фосфатидиловой кислоте), суммарных антител к

кардиолипину, антител против окисленных липопротеинов низкой плотности (оЛПНП), аутоантител к катепсину G, эластазе и к Jo-1 с помощью наборов фирмы «ORGenTec», Германия; цитокины (фактор некроза опухоли альфа (TNFoc), интерлейкин-2 (EL-2) и растворимые к ним рецепторы (sTNFa-RI, sIL-2R ) с использованием набора «Biosource» (Europe SAD-

Основной метод ИФА. Результаты определения учитывали с помощью фотометра «MULTISKAN MS» фирмы LABSYSTEMS (Финляндия).

Результаты исследования обработаны статистически с определением средних величин и представлены как средняя арифметическая ± ошибка средней (М±т), достоверность различий оценивали с помощью t- критерия Стъюдента. Статистическая достоверность присваивалась при значении р<0,05. Корреляции между показателями выявлены с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена с определением коэффициента корреляции (г) и оценкой его достоверности. Использовался пакет компьютерной программы «Microsoft Excel MX» и «Statistica 6.0»

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Получены данные о содержании аутоантител у практически здоровых лиц, проживающих на Севере. Выявление аутоантител у практически здоровых людей, определение частоты регистрации повышенных концентраций, пределов содержания аутоантител к различным продуктам метаболизма имеет самостоятельное значение в решении вопросов физиологической роли аутоантителообразования, как механизма регуляции активности обменных процессов в организме.

Известно,что антитела к липопротеинам человека различаются по происхождению липопротеинов: с очень высокой плотностью или пре-Р-липопротеины, с низкой плотностью, Р-липопротеины и с высокой плотностью или al-липопротеины (В.Н. Титов, 2004). С иммунологической точки зрения они отличаются только структурой белкового компонента, между ними могут быть перекрестные реакции, что свидетельствует об их антигеном родстве. Известные в литературе сведения об антифосфолипидах касаются данных обнаружения их при плазмоцитоме и гиперлипидемии (Е.Л. Насонов, 1995). Связывание липопротеинов с антителами блокирует активность липазы.

Антифосфолипидные антитела выявлены у всех обследованных, частота регистрации повышенных уровней у подростков колеблется в пределах от 2,44 до 32,50%. Содержание антител к кардиолипину находилось в пределах 3,2311,08 Ед/мл со средним значением 5,20±0,26 Ед/мл; превышение физиологических границ регистрировали в одном случае (2,44%).

Уровень аутоантител к фосфолипидам колебался в более широких пределах 0,25-21,66 Ед/мл, в среднем составил 3,20±0,77Ед/мл, повышенные концентрации антител к фосфолипидам класса IgM наблюдали в 7,22%.

Признаки переключения антителообразования с ^М на ^О регистрировали у 27 детей (65,85%). Относительно высокие уровни содержания антител к фосфолипйдам ^О (7 и более Ед/мл) наблюдали у 4 детей (9,76%). Повышенные уровни аутоантител к фосфолипйдам класса ^О, превышающие границу нормы (10 Ед/мл), регистрировали в одном случае (2,44%).

Подобную закономерность наблюдали относительно выявления антител к ФИ. Содержание ^М данных антител колебалось в пределах 1,39-17,15 Ед/мл со средним значением 4,57±0,50 ед/мл. Превышение физиологических границ их уровня (до 10 Ед/мл) наблюдали у 4 детей (9,76%). Активный синтез ^О (в ряде случаев в 10 раз выше, чем содержание ^М) регистрировали в 16 случаях (39,02%). Среднее значение антител к ФИ класса ^О составило 4,22±0,32 Ед/мл и находилось в пределах 1,64-12,03 Ед/мл. Концентрации выше нормы выявлены в одном случае (2,44%).

Несколько иную закономерность наблюдали в отношении содержания аутоантител к ФК - концентрации ^О в большинстве случаев были выше, чем

Их уровни колебались в очень широких пределах 0,12-17,78 Ед/мл, составляя в среднем 5,59±0,86 Ед/мл; превышение уровня нормы наблюдали в 3 случаях (7,5%). Среднее содержание ^М данных антител статистически достоверно ниже 3,83±0,24 МЕ/мл с колебаниями от 1,01 до 10,86 Ед/мл, содержание выше физиологических границ отмечали у одного ребёнка (2,44%).

Единственным вариантом антител данного профиля, уровень которых ни в одном случае не выходил за пределы физиологический нормы, являются антитела к ФС. Эти аутоантитела класса ^М составляют в среднем 2,09±0,22 Ед/мл с колебаниями 0,73-7,23 Ед/мл. Содержание ^О данного типа антител составило в среднем значении 2,83±0,17 МЕ/мл с пределами колебаний 1,576,20 Ед/мл. Более высокие концентрации ^О, чем содержание ^М, наблюдали у большинства обследуемых детей (30 человек) - 73,17%.

Установлены пределы колебаний антибоссЬолипилных антител у здоровых подростков и их средние значения (рис.1).

Средние концентрации аутоантител к кардиолипину, ФЛ, ФС, ФИ, ФК у практически здоровых детей-подростков не превышали физиологического уровня, т.е. до 10 Ед/мл.

Некоторые авторы отмечают, что аКЛ обладают мощной прокоагулянтной активностью (ЯоиЬеу Я.А, 1996). В связи с этим представляло интерес сравнение частоты регистрации нормальных и повышенных уровней антител к кардиолипину у здоровых и больных ИБС людей. Аутоантитела к кардиолипину изучены у 56 здоровых жителей и у 22 больных ИБС. Частота регистрации повышенного содержания аКЛ у здоровых лиц составила 28,60 ± 4,01, а у больных ИБС - 66,67 ± 12,26 %, (р <0,001) (рис.2).

Рис 1 Содержание (М±т) антител к фосфолипидам в сыворотке крови у подростков, проживающих в г Архангельске

Рис 2 Частота регистрации (%) повышенного содержания антител к кардиолипину (аКЛ) у здоровых лиц и больных ИБС

Как видно из представленных данных, содержание повышенных концентраций аутоантител к кардиолипину наиболее высоко у больных ИБС, в 2,3 раза ниже среди здоровых взрослых лиц и в 27 раз выше, чем у подростков

Известно, что аутоантителообразование ограничено в основном классом IgM, переключение синтеза IgM на IgG, на наш взгляд, является отражением длительного сохранения соответствующих антигенных структур в кровотоке (рис.3) Выявление данных о переключении синтеза аутоантителообразования с IgM на IgG у практически здоровых лиц свидетельстует о необходимости продления периода синтеза аутоантител и выполнения их регуляторной роли.

Рис.3. Признаки переключения синтеза IgM на IgG (M±m) антифосфолипидных

аутоантител.

Примечание: аФЛ - аутоантитела к фосфолипадам, аФС - аутоантитела к фосфатидил-серину, аФИ - аутоантитела к фосфатидил-инозитолу, аФК - аутоантитела к фосфатидиловой кислоте.

И действительно, повышение концентрации IgG указанных аутоантител всегда совпадает с наличием превышения нормального содержания изучаемых фосфолипидов.

Сильные корреляции между отдельными тепами аутоантител к фосфолипидам выявляются только в парах внутри класса иммуноглобулинов. Так, содержание IgM к фосфолипиду четко взаимосвязано с концентрациями IgM к серину и IgM к инозитолу а уровни

содержания IgG антифосфолипидов коррелируют с количеством IgG к серину и IgG к инозитолу (г=0,73 и г=0,45; р<0,001).

аФК

IgG

О IgM ■IgG

Это свидетельствует о том, что в переключении синтеза IgM на IgG антифосфолипидных аутоантител играет роль не интенсивность инициального антителообразования IgG, а продолжительность антигенного воздействия.

Известно, что на Севере регистрируются повышенные концентрации ЛПНП, окисление которых приводит к накоплению в организме холестерина, атерогенных эфиров.

Проведен сравнительный анализ содержания аутоантител против оЛПНП в возрастных группах 12-15 лет и старше 50 лет. Повышенные концентрации наблюдали даже в средних результатах и достоверно выше в возрастной группе 50-75 лет (р<0,05) (рис.4).

12 13 14 15 50-55 56-60 61-65 66-70 71-75

Рис. 4. Содержание аутоантител к оЛПНП в зависимости от возраста (М±ш). Примечание *р < 0,0 5 по сравнению с 12 и 15 годами л - р<0,05 по сравнению с 50 и 75 годами.

Как видно из представленных данных, возрастная динамика аутоантител к о ЛПНП характеризуется относительно высокими концентрациями в 12-13 лет и заметным снижением (р<0,05) к 14-15 годам. Эта динамика объясняется нами повышенной потребностью в этот возрастной период в ЛПНП ввиду нарастания активности стероидных гормонов.

Динамика содержания указанных аутоантител в возрасте с 50-55 и старше характеризуется относительно низкими концентрациями их в возрасте 50—55 и и заметным подъемом в возрасте 60-70 лет, чему соответствуют относительно низкие концентрации ЛПНП в крови ввиду сокращения в рационе животных жиров в этом возрасте.

Итак, повышенные концентрации аутоантител к оЛПНП соответствуют более высокому уровню содержания в крови ЛПНП, обеспечивая выведение из кровотока данной транспортной формы липидов.

С целью выявления регуляторной роли каталитических аутоантител в нашей работе определяли аутоантитела к эластазе (сериновая протеаза) и к катепсину О (группа внутриклеточных протеаз, локализованных в основном в лизосомах). Нейтральные протеазы (эластаза и катепсин О), играющие основную роль в процессе катализа протеогликанов, имеют, в свою очередь, свой естественный ингибитор (ингибитор а 1-протеаз). Вероятно, активизация синтеза аутоантител к эластазе и катепсину О обусловлена увеличением содержания протеогликанов и необходимостью более активного их транспорта и утилизации.

Средние показатели содержания аутоантител к эластазе и катепсину О у практически здоровых подростков (12-16 лет) и взрослых лиц (50-75 лет) представлены на рис. 5.

Рис.5. Средние показатели содержания (М±т) аутоантител к эластазе и катепсину О у подростков (п=41) и взрослых лиц (п=40) г. Архангельска.

Установлено, что уровень антителообразования в отношении данных ферментов достоверно выше у детей.

Исходя из гипотезы о том, что аутоантителообразование прямо зависит от концентрации вещества, выполняющего антигенную функцию, в данном конкретном случае от эластазы и катепсина О, можно полагать, что концентрация указанных ферментов в крови у детей выше. Это свидетельствует

о более высокой каталитической способности и необходимости ее регулирования путем нейтрализации аутоантителами. И действительно, в литературе имеется достаточно фактов, свидетельствующих о снижении с возрастом уровня ферментативной активности и потере резервных возможностей ее регуляции. Положительные связи концентраций аутоантител к эластазе и 1о-1 с содержанием гранулоцитов указывают на основной источник поступления в кровь данных ферментов из эозинофилов и нейтрофилов. Регуляторная роль аутоантител не ограничивается каталитическими и транспортными функциями. И если вмешательство аутоантител в регуляцию метаболических процессов является всеобщим, то естественно предполагать их значимую роль в регуляции метаболизма нуклеиновых кислот.

Сведений о физиологическом содержании аутоантител к рибонуклеотидному комплексу в литературе нет. Средняя концентрация антиядерных антител (1,17±0,49 усл.ед.) у взрослых жителей Архангельской области превышает верхний физиологический предел (до 1,0 усл.ед. ) с частотой выявления повышенных уровней 57,14%.без существенных различий в зависимости от пола обследуемых. Концентрация аутоантител к двухспиральной ДНК в среднем составила 81,52±0,71 МЕ/мл, с частотой выявления повышенных пределов содержания 42,8% без существенных различий среди мужчин и женщин. Содержание аутоантител к антигену рибонуклеазы (88-А/Яо) у мужчин было выше и в среднем составило 4,35±0,97 усл.ед.; у женщин их концентрации были значительно меньше 1,64±0,57 усл.ед. Подобные различия установлены относительно содержания 88-Б/Ьа (соответственно 3,95±0,82 и 1,56±0,53 усл.ед.) и антител к 1о-1 (соответственно 3,55±0,82 и 1,18±0,32 усл.ед.). Частота выявления повышенных концентраций антител к антигенам комплекса РНК значительно ниже, чем аутоантител к ДНК, в пределах 10,3-12,5% без существенных различий от варианта антигенов, используемых в реакциях.

Средние данные и частота регистрации повышенных концентраций аутоантител к рибонуклеопротеинам, которые являются ассоциатами небольших молекул г н к с негистоновыми оелкам, представлены в таол. 1.

Известно, что 88-Л(Яо) и 88-Б(Ьа) антигены имеют ядерное происхождение. Речь идет о РНК, появляющейся в результате взаимодействия РНК-полимеразы III, включая предшественника 1РНК, рибосомной 588-РНК и малых структур Ш-РНК ядра. Наличие аутоантител к данным структурам в крови у практически здоровых лиц свидетельствует о возможности регуляции аутоантителами процессов переноса 1РНК активированных аминокислот от комплекса аминокислота-АМФ-фермент к месту синтеза белка, а также синтеза мРНК без матрицы ДНК с помощью обратной транскриптазы. Фактически с помощью аутоантител можно блокировать, тормозить, регулировать данные этапы синтеза белка.

Антитела к 8ш (8ш^о1иЬ1е Масгс^1оЬи1т) и негистоновым

белкам, а именно к ядерному антигену, преципитируют 5 малых РНК

(блокируют 5S нуклеотидную последовательность), т.е. регулируют акгивность синтеза белка на уровне транскрипции.

Антитела к Scl-70, известному как топоизомераза I, блокируют активность данного фермента, т е. процесса гидролиза аминокислот.

Таблица 1

Содержание аутоантител к комплексу РНК в крови у практически здоровых

людей

Показатели Норма М+ш Частота повышенных уровней, %

Взрослые (20-50лет) п=56

а/т к ЗБ-А/Яо до 1,0 услед. 2,31±0,65 12,5

а/т к БЗ-В/Ьа 2,24+0,66 10,7

а/т к Бт 1,57±0,35 8,9

а/ткБшЬШР 1,88±0,46 8,9

а/т к 8с1-70 2,08±0,63 8,9

а/т к 1о-1 1,86±0,62 8,9

Подростки (12-15 лет) п=41

а/т к .Го-1 до 10 Ед/мл 1,84 ±0,24 2,44

Антитела к Jо-1(гистидил-тРНК синтетаза), т.е. антитела к аминоацилсинтетазам, функция последних заключается в катализе процесса связывания отдельных аминокислот с соответствующей транспортной рибонуклеиновой кислотой. Как видно из представленных данных, среднее содержание у подростков значительно ниже, повышенных концентраций не обнаружено.

Таким образом, во всех случаях у практически здоровых взрослых лиц и подростков выявляются те или иные уровни аутоантител к различным структурам РНК комплекса, что доказывает активное их участие в регуляции метаболизма нуклеиновых кислот и синтеза белка.

Особый интерес представляют данные о взаимосвязи особенностей содержания аутоантител и состояния иммунной системы. Имеющееся представление о дефектах активности иммунной системы в случаях аутоантителообразования не совсем объективно, ибо аутоантитела различной специфичности обнаруживаются на фоне нормального уровня функционирования иммунной системы.

Установлено, что синтез аутоантител, как и антител, индуцированных экзогенным антигеном, связан с активизацией лимфопролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток, что проявляется увеличением содержания СБЗ+ (г=0,40; р<0,05), СБ5+ (г=0,49; р<0,01), даже СОН) I (лимфоцитов, способных к лимфопролиферации) а также

реакции со стороны дифференцированных Т-хелперов и антителообразующих клеток. Выявлены некоторые различия от активности антителообразования.

Например, при низких уровнях аутоантител к фосфолипидам инициируется активный апоптоз (СБ95+) иммунокомпетентных клеток (г=0,37; р<0,05), т.е. развивается торможение этого процесса. Повышенные концентрации аутоантител к оЛПНП также развивают процессы торможения, но в отличие от предыдущих эта реакция обусловливается развитием цитотоксических лимфоцитов (СБ8+) и нормальных киллеров (СБ 16+) (г=0,45; р<0,05 и г=0,47; р<0,01). Кроме того, появляются обратные взаимосвязи с содержанием сегментоядерных нейтрофилов (г=-0,38; р<0,05). Аутоантитела могут выполнять роль санитаров-уборщиков в процессах некробиоза. Нами установлена прямая зависимость уровней аутоантителообразования с уровнем провоспалительных цитокинов "ШЕ-а и !Ь-2 (рис.6).

Рис. 6. Корреляционные зависимости между концентрацией сывороточных аутоантител к фосфолипидам (^М/^в), к эластазе и содержанием цитокинов ТМБ-а и !Ь-2.

Удалось показать связь между содержанием аутоантител к фосфолипидам класса ^М с содержанием ТОТ-а (г^0,4б; р<0,05), выявленная зависимость содержания аутоантител к фосфолипидам и реагинов по всей вероятности косвенная, поскольку зависимость появления от деструктивных процессов известна (г=0,34; р<0,05). Как и следовало ожидать, установлена четкая зависимость аутоантител к эластазе и

Наличие отрицательной взаимосвязи между аутоантителами к фосфолипидам и гистидил тРНК синтетазе (г=-0,32; р<0,05) еще раз подтверждает мнение о том, что аутоантитела активно регулируют синтез белка на этапе транскрипции, в том числе и синтез

Таким образом, аутоантитела, как любые иммуноглобулины, являясь транспортными белками, выполняют эту функцию, специфически связывая субстрат и транспортируя его к месту утилизации или элиминации. Все реакции связывания субстрата и иммуноглобулина, так же как и все ферментные реакции, обратимы. Скорость этой обратной реакции в организме зависит от концентраций участвующих в ней веществ.

Итак, подводя итоги полученным в работе фактам и закономерностям, можно полагать, что повышение концентраций того или иного метаболитата, обладающего антигенными свойствами, обусловливает активизацию синтеза аутоантител. Длительное нахождение повышенных концентраций тех или иных аутоантигенных структур вызывает переключение синтеза на ^О и

продлевает период антителообразования.

Аутоантитела, наряду с цитокинами, могут быть гуморальными межсистемными регуляторами метаболических процессов при выполнении пластических, трофических и репаративных функций. Активность их синтеза и переключение синтеза с на ^О определяется повышением концентрации аутоантигенов и длительностью сохранения повышенных их концентраций. Естественные аутоантитела направлены, чаще всего, на распознавание определенного кластера, наиболее часто встречающегося в структуре продуктов метаболизма. Этим объясняется способность многих аутоантител взаимодействовать с большим количеством веществ, имеющих в своем составе данную детерминанту. Механизмы регулирующего влияния аутоантител вряд ли отличаются от таковых при индукции иммунного ответа экзогенными антигенами и зависят от детерминанты аутоантигена. Антитела, выполняя транспортную функцию, осуществляют специфическую взаимосвязь с соответствующей антигенной структурой. В этом смысле по механизму влияния аутоантитела могут быть ингибирующими или активирующими. Ингибирующее действие аутоантител связано с тем, что образующийся комплекс антитело - биологически активное вещество перестает быть активным. Антитела к рецепторам цитоплазматической мембраны меняют рецепторную активность клетки, антитела к ферментам нейтрализуют их деятельность, антитела к гистонам препятствуют связыванию ДНК, антитела к ДНК и РНК регулируют обмен нуклеиновых кислот.

Активизация синтеза аутоантител к фосфолипидам, фосфатидил-инозитолу и фосфатидиловой кислоте в условиях низкого содержания фосфолипидов, наоборот, препятствуя активности липаз, является механизмом обеспечения стабильности липидов крови.

Взаимосвязь содержания аутоантител с концентрациями провоспалительных цитокинов указывает на участие аутоантител в процессах местного усиления микроциркуляции, хемотаксиса и контактного взаимодействия иммунокомпетентных клеток, так как указанные цитокины обладают прокоагулянтными свойствами, повышают проницаемость сосудов, усиливают экспрессию молекул адгезии, хемотаксис и микробицидную способность фагоцитов.

выводы

1. У практически здоровых лиц методом иммуноферментного анализа выявлены аутоантитела ко всем испытуемым аутоантигенам (двухспиральной ДНК, рибонуклеопротеидам: фосфорилированному полипептиду(88-А/Ко и ББ-Б/Ьа), ядерным антигенам негистоновой природы (Бш), рибонуклеопротеину (БшККР), гистидил тРНК-синтетазе (1о-1) и топоизомеразе-1 (Бс1-70), кардиолипину, фосфолипидам, фосфатидилинозитолу, фосфатидилсерину, оЛПНП, эластазе и катепсину G).

2. Частота регистрации повышенных концентраций аутоантител различна (2,44-37%), в зависимости от их специфичности; наиболее часто выявляются повышенные концентрации аутоантител к кардиолипину, двухспиральной ДНК, оЛПНП.

3. Увеличение концентрации в крови ТКБ-а, обусловливая угнетение синтеза липопротеинкиназы, способствует повышению концентрации транспортных форм липидов в крови, хиломикронов и ЛПНП, что влечет за собой стимуляцию выработки аутоантител, способствующих удалению ЛПНП из кровотока.

4. Содержание каталитических аутоантител к эластазе и катепсину G у практически здоровых лиц находится в пределах физиологических границ, значительно выше у подростков, что свидетельствует о более высокой активности каталитических ферментов у лиц данной возрастной группы.

5. Концентрации аутоантител, регулирующих процессы синтеза белка на уровне транскрипции (тРНК), находятся в пределах 1,84-2,31 ед/мл, повышенные концентрации выявляются в 2,44-12,5%, частота регистрации их выше среди взрослых лиц.

6. Иммунные реакции, связанные с синтезом аутоантител классов ^М на IgG у практически здоровых людей, не отличаются от таковых при обычном иммунном ответе на антиген, включая лимфопролиферацию, дифференцировку и апоптоз иммунокомпетентных клеток.

7. Участие аутоантител в качестве факторов-санитаров в процессах некробиоза доказывается зависимостью их содержания от концентрации провоспалительных цитокинов, нормальных киллеров (СБ 16+) и цитотоксических лимфоцитов (СБ8+).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показано, что аутоантителообразование является физиологической реакцией регуляции активности метаболических процессов, в которых участвуют субстанции, обладающие антигенными свойствами.

2. Обоснованы физиологические пределы содержания изучаемых аутоантител в зависимости от возраста, которые необходимо учитывать при дифференциальной диагностике аутоиммунных заболеваний.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Добродеева Л. К. Экологически зависимые изменения иммунитета на Севере /Л.К. Добродеева, Л.В. Сенькова, Н.Б. Московская //Тр. Коми научного центра УрО РАН «Физиологические закономерности гормональных метаболических изменений человека на Европейском Севере».- Сыктывкар, 1997.- №152.- С.97-116.

2. Повышение содержания IgE, не связанное с аллергией /Л.К Добродеева, Л.В. Сенькова, К.Г. Добродеев, О.А. Миролюбова //2-й Национальный конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии». — М., 1998. — С.605.

3. Формирование вторичных иммунодефицитов на Севере /Л.С. Щеголева, Л.К. Добродеева, Л.В. Сенькова и др. //Материалы 17-го съезда физиологов России. - Ростов-на-Дону, 1998. - С.264.

4. Миролюбова О.А Клинико-иммунологические сопоставления при ИБС в условиях искусственного кровообращения / О.А. Миролюбова, Л.К. Добродеева, Л.В. Сенькова //Симпозиум «Аутоиммунные заболевания».- М., 1998.- Вып.4,№1.- С.139.

5. Добродеева Л.К. Состояние иммунной системы у человека на Севере / Л.К. Добродеева, Л.В. Сенькова //Сб. науч. статей по материалам Всероссийской конф. с междунар. участием «Проблемы экологии человека».- Архангельск, 2001. - С.69-76

6. Добродеева Л.К. Иммуно-метаболические корреляции при ИБС / Л.К. Добродеева, О.А. Миролюбова, Л.В. Сенькова //Сб. тр. 4-го конгресса РААКИ.- М.,2001.- С. 108.

7. Добродеева Л.К. Иммунные нарушения и сердечно-сосудистые заболевания у жителей Севера /Л.К. Добродеева, О.А. Миролюбова, Л.В. Сенькова //Материалы конф. «Актуальные проблемы экологической физиологии человека на Севере». - Сыктывкар, 2001. - С.25.

8. Сенькова Л.В. Уровень аутосенсибилизации у практически здоровых людей /Л.В. Сенькова, Л.К. Добродеева, К.Г. Добродеев //Медицинская иммунология. - 2001. - Т.3,№2. - С.299.

9. Добродеева Л.К. Взаимосвязи в системе иммунитета /Л.К. Добродеева, Л.С. Щеголева, Л.В. Сенькова //Медицинская иммунология. - 2002. - №2. - С. 126-127.

10. Добродеева Л.К. Иммунологическая реактивность и аутосенсибилизация в патогенезе осложнений ИБС /Л.К. Добродеева, О.А. Миролюбова, Л.В. Сенькова //Материалы 5-го конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». - Москва, 2002. -Т.2. - С.46.

11. Dobrodeeva L.K. Immunological Reactivity in General Refrigerating Conditions with High Cortisol Concentration in Blood /L.K. Dobrodeeva, L.V. Senkova,

A.V. Tkachev //The Second AMAP International Symposium on Enviromental Pollution of the Arctic: Extended Abstracts. Rovamemi. - Finland. AMAP Report, 2002. - 2. - P.20.

12. Аутоантитела к фосфолипидам у практически здоровых подростков / Л.К Добродеева, Л.В. Сенькова, И.Б. Преловская, Г.Т. Лютфалиева //Материалы объединенного иммунологического форума: 3-й съезд иммунологов России. - Екатеринбург, 2004. - Т.9, № 1. — С. 134.

13. Содержание аутоантител у практически здоровых людей /Г.Т Лютфалиева, Л.В. Сенькова, Е.Б. Корниенко, О.С. Бубнова //Материалы объединенного иммунологического форума: 3-й съезд иммунологов России. — Екатеринбург, 2004. - Т.9, № 1. - С. 139.

14. Влияние аутоантител к липопротеинам на липидный обмен / Л.К Добродеева, Г.В. Добродеев, Л.В. Сенькова, И.Б. Преловская //Материалы 19-го Съезда физиологического общества им. Павлова. -Екатеринбург, 2004. - Ч. 2. - С. 169-170.

15. Содержание аутоантител у больных и практически здоровых людей / Л.К. Добродеева, Л.В. Сенькова, И.Б. Преловская м др. //Материалы 2-го Всемирного конгр. по иммунопатологии и аллергии. - М., 2004. - №57. -С.49.

16. Лютфалиева Г.Т. Уровень аутосенсибилизации у практически здоровых и больных людей /Г.Т. Лютфалиева, Л.К. Добродеева, Л.В. Сенькова //Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера. - Сыктывкар, 2004. - С.72-73.

17. Частота регистрации аномально высоких уровней аутоантител у больных и практически здоровых жителей Европейского Севера /Г.Т. Лютфалиева, Л.В. Сенькова, Н.Н. Петреня. и др.//Медицинская иммунология: Материалы 8-го Всерос. науч. форума с междунар. участием. - СПб., 2004.

- Т.6,№3-5.- С.415-416.

18. Петреня Н.Н. Влияние климатогеографических и экологических факторов на содержание реагинов в сыворотке крови жителей Архангельской области /Н.Н Петреня, Л.В. Сенькова, Л.К. Добродеева //Материалы Всерос. конф. с междунар. участием «Геодинамика и геологические изменения в окружающей среде северных регионов». - Архангельск, 2004.

- Т.2.-С. 162-164.

Подписано в печать 19.05.2005. Формат 60 х 84/16. Усл. п. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 2112.

ООО «Издательский центр СГМУ» 163061, пр. Троицкий, 51, каб. 2331. Телефон (8182) 20-61-90.

1718

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Сенькова, Любовь Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Особенности иммунного статуса у жителей Европейского

Севера.

1.2. Аутоиммунные процессы и их биологическая роль.

1.3. Антитела к фосфолипидам и модифицированным липопротеинам.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Краткая характеристика используемых в работе признаков, характеризующих состояние иммунной системы.

2.2. Методы исследования иммунной системы.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Частота обнаружения, содержание аутоантител в сыворотке крови жителей Европейского Севера.

3.2. Содержание антифосфолипидных аутоантител в сыворотке крови подростков и взрослых.

3.3. Содержание каталитических аутоантител в сыворотке крови подростков и взрослых.

3.4. Характеристика активности иммунной системы.

3.5. Корреляционные связи иммунологических парамметров.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Физиологическая роль антинуклеарных, антифосфолипидных и каталитических аутоантител у лиц, проживающих на Севере"

Актуальность темы. Появление аутоантител до сих пор не считается физиологическим процессом и признается признаком аутосенсибилизации и развитием аутоиммунных патологических процессов. Общепризнанно, что появление и нарастание их концентраций происходит при нарушении иммунорегуляции, в результате неэффективности супрессорного звена; в некоторых случаях аутосенсибилизация обеспечивается за счет перекрестных антигенов.

Известно, что у лиц, родившихся и проживающих на Севере, содержания аутоантител выше, чаще регистрируется повышение их концентрации, наблюдается увеличение и расширение содержания специфичных аутоантител в зимний период [29]. Наличие аутоантител у практически здоровых людей свидетельствует о том, что образование их является физиологическим процессом [142]. Естественно при этом возникают вопросы об их значимости.

Получение доказательств о физиологическом аутоантителообразовании имеет принципиальное значение и кардинально меняет представление о роли аутоантител в развитии патологии. Мнение о том, что аутоантитела участвуют только в формировании деструктивных процессов путем антителозависимого цитолиза, вероятнее всего, не совсем объективно.

Аутоантитела, как любые другие антитела, имея происхождение от транспортных белков, едины в одном - они могут специфически, но обратимо связывать антигены, вызвавшие их образование.

Таким образом, аутоантитела вполне могут снижать функциональную активность ферментов, биологически активных веществ, извлекать из циркуляции транспортные формы метаболитов, блокировать экспрессию молекул на клетке и т. д.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи: 1.Определить уровни содержания и частоту регистрации сывороточных аутоантител к фосфолипидам (кардиолипину, фосфатидил-серину, фосфатидил-инозитолу и фосфатидиловой кислоте, оЛПНП); 2.0пределить уровни и пределы колебаний аутоантител к эластазе, катепсину G, цитоплазматическому антигену Jo-1;

3.Выявить взаимосвязь содержаний вышеперечисленных аутоантител, фенотипов лимфоцитов в периферической крови;

4.Установить взаимосвязь изучаемых в работе типов аутоантител с концентрациями провоспалительных цитокинов и реагинов. Положения, выносимые на защиту. 1. Аутоантитела к фосфолипидам, рибонуклеопротеидам, катепсину и эластазе и повышенные их концентрации определяются у практически здоровых лиц. 2. Активизация синтеза аутоантител указанной специфичности у практически здоровых лиц и переключение их синтеза с IgM на IgG регламентируется повышенным содержанием в крови соответствующих антигенных детерминант. 3. Аутоантитела к фосфолипидам обеспечивают гомеостаз транспортных форм фосфолипидов в крови, аутоантитела к комплексу РНК вмешиваются в процессы транскрипции, путем изменения активности переноса тРНК и ферментов, участвующих в распозновании нуклеотидной последовательности.

Научная новизна работы. Впервые у практически здоровых людей определены уровни содержания и частота регистрации повышенных концентраций аутоантител к кардиолипину, фосфолипидам, фосфатидил-серину, фосфатидил-инозитолу, фосфатидиловой кислоте, против окисленных липопротеинов низкой плотности (оЛПНП), эластазе и катепсину G, а также спектр аутоантител к комплексу РНК (гистонам, SS-A и SS-B антигенам, гистидил-тРНК синтетазе (Jo-1), топоизомеразе 1 (Scl-70)).

Впервые проведено изучение соотношения активности иммунных реакций и уровня перечисленных аутоантител.

Научно-практическая значимость исследования. Материалы исследования позволили установить регуляторную роль аутоантител в совершенно различных процессах: метаболизме липидов, нуклеиновых кислот и каталитической способности. В работе показана высокая информативная значимость аутоантител для характеристики величины катаболического пула, индекса атерогенности липидов и эндогенной интоксикации. Эти данные могут быть теоретической основой для разработки критериев оценки уровня эндогенной интоксикации по концентрации и распределению веществ низкой и средней молекулярной массы в крови. В дальнейшем данные критерии могут быть использованы в качестве маркеров резистентности организма и для лабораторного скрининга донозологических состояний и их коррекции.

Результаты исследования рекомендуются региональным органам здравоохранения при оценке активности аутоиммунного процесса в дифференциальной диагностике заболеваний аутоиммунного профиля.

Диссертационное исследование выполнено в Институте физиологии природных адаптаций УрО РАН (Архангельск) в соответствии с планом НИР (номер государственной регистрации 01.2.00101811).

Всероссийской конференции с международным участием «Проблемы экологии человека» (Архангельск, 2000); на конференции «Актуальные проблемы экологической физиологии человека на Севере» (Сыктывкар, 2001); на V конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002.); на II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергологии (Москва, 2004.); на III съезде иммунологов России (Екатеринбург, 2004); на симпозиуме с международным участием «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера» (Сыктывкар, 2004); на Всероссийской конференции с международным участием «Биологические аспекты экологии человека» (Архангельск, 2004); на Всероссийской конференции с международным участием «Геодинамика и геологические изменения в окружающей среде северных регионов» (Архангельск, 2004); на XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004); на VIII Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2004» (Санкт-Петербург, 2004);

По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Сенькова, Любовь Владимировна

ВЫВОДЫ

1. У практически здоровых лиц методом иммуноферментного анализа выявлены аутоантитела ко всем испытуемым аутоантигенам (двухспиральной ДНК, рибонуклеопротеидам: фосфорилированному полипептиду (SS-A/Ro и SS-B/La), ядерным антигенам негистоновой природы (Sm), рибонуклеопротеину (SmRNP), гистидил-тРНК синтетазе (Jo-1) и топоизомеразе-1 (Scl-70), кардиолипину, фосфолипидам, фосфатидил-инозитолу, фосфатидил-серину, оЛПНП, эластазе и катепсину G).

3. Увеличение концентрации в крови TNF-a, обусловливая угнетение синтеза липопротеинкиназы, способствует повышению концентрации транспортных форм липидов в крови, хиломикронов и ЛПНП, что влечет за собой стимуляцию выработки аутоантител, способствующих удалению ЛПНП из кровотока.

5. Концентрации аутоантител, регулирующих процессы синтеза белка на уровне транскрипции (тРНК), находятся в пределах от 1,84-2,31 Ед/мл, повышенные концентрации выявляются в 2,44-12,5%, частота регистрации их выше среди взрослых лиц.

6. Иммунные реакции, связанные с синтезом аутоантител классов IgM на IgG у практически здоровых людей, не отличаются от таковых при обычном иммунном ответе на антиген, включая лимфопролиферацию, дифференцировку и апоптоз иммунокомпетентных клеток.

7. Участие аутоантител в качестве факторов-санитаров в процессах некробиоза доказывается зависимостью их содержания от концентрации провоспалительных цитокинов, нормальных киллеров (CD16+) и цитотоксических лимфоцитов (CD8+).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Сенькова, Любовь Владимировна, Архангельск

1. Абдуллаев М.Д. Влияние магнитного поля в сочетании с радиацией на кровь в эксперименте: Материалы III Закавказ. науч. конф. патофизиологов / М.Д. Абдуллаев, С.М. Жданова. Тбилиси, 1972. - С. 24-25.

2. Авцын А.П. Проявление адаптации и дизадаптации у жителей Крайнего Севера / А.П. Авцын, А.Г. Марачев // Физиология человека. 1975. - №4.-С. 587-600.

3. Антитела к кардиолипину при неспецифическом аортоартериите / Е.Л. Насонов, Г.Г. Арабидзе, А.Б. Сугралиев и др. // Кардиология. 1991. — № 10.-С. 8-12.

4. Антифосфолипидный синдром при системной красной волчанке у мужчин / Е.Л. Насонов, З.С. Алекберова, Н.Г. Клюквина и др. // Клин, медицина. 1996. -№ 4. - С. 18-22.

5. Антифосфолипидный синдром: Кардиологические аспекты / Е.Л. Насонов, Ю.А. Карпов, З.С. Алекберова и др. // Терапевт, арх. 1993. - № 11. -С. 80.

6. Антифосфолипидный синдром: оценка диагностических и классификационных критериев / З.С. Алекберова, Т.М. Решетняк, Н.М. Кошелева и др. // Клин, медицина. 1996. - № 6. - С. 39-41.

7. Апоптоз клеток иммунной системы / B.C. Новиков, Д.С. Булавин, В.В. Малинин, В.А. Симоненкова // Программированная клеточная гибель. -СПб., 1996.-С. 104-119.

8. Арнольди И.А. Акклиматизация человека на севере и юге / И.А. Арнольди. М.: Медгиз, 1962. - 72 с.

9. Ашмарин И.П. Гипотеза об антителах как новейших регуляторах физиологических функций, созданных эволюций / И.П. Ашмарин, И.С. Фрейдлин // Журн. эволюц. биохимии. 1989. - Т.25, № 2. - С. 176-181.

10. Банникова Р.В. Изменения в характере патологии, выявляемой у народностей Севера / Р.В. Банникова, М.В. Дубченко // Соц.-эколог, пробл. Европ. Севера. Архангельск, 1991. - С. 226-232.

11. Банникова Р.В. О структуре патологии в Архангельской области по материалам обращаемости / Р.В. Банникова, С.В. Цыганов // Актуал. пробл. адаптации и здоровья населения Севера: Тез. докл. юбил. науч. сессии АГМИ. Архангельск, 1991. - С. 74-76.

12. Белова J1.A. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов, роль нейтрофилов / JI.A. Белова // Биохимия. 1997. - Т. 62, № 6. -С. 659668.

13. Бобров Н.И. Физиолого-гигиенические аспекты акклиматизации человека на Севере / Н.И. Бобров, С.П. Ломов, В.П. Тихомиров. Л.: Наука. Ленингр. отд-ние, 1979. - 184 с.

14. Бойко Е.Р. Влияние продолжительности светового дня на гормональные и биохимические показатели у человека на Севере / Е.Р. Бойко, А.В. Ткачев // Физиол. журн. 1995. - № 7. - С. 86-92.

15. Васильев Н.В. Адаптация в условиях полярных регионов и состояние системы иммунитета / Н.В. Васильев, Т.И. Коляда // Иммунный гомеостаз в экстремальных природных условиях. Фрунзе, 1985. - С. 150-187.

16. Васильев Н.В. Общие предпосылки системы иммунитета на фоне адаптационного процесса / Н.В. Васильев, Т.Н. Коляда // Иммунный гомеостаз в экстремальных природных условиях. Фрунзе, 1985. - С. 40-53.

17. Векслер Г.И. Изменение иммунологической реактивности организма под влиянием перепадов температуры и окружающего воздуха / Г.И. Векслер // Гигиена труда и профзаболеваний. 1959. -№ 2. - С. 23-27.

18. Вопросы инфекции, иммунитета и аллергии при острой лучевой болезни / Н.Н. Клемпарская, О.Г. Алексеева, Р.В. Петров, В.Ф. Сосова. М.: Медгиз, 1958.-203 с.

19. Глузман Д.Ф. Иммунопероксидазный метод определения антигенов поверхностных мембран нормальных и лейкозных клеток с использованием моноклональных антител / Д.Ф. Глузман // Эксперим. онкология. 1988. -№6.-С. 46-49.

20. Гончаренко Е.Н. Гипотеза эндогенного фона радиорезистентности / Е.Н. Гончаренко, Ю.Б. Кудряшов. -М.: Изд-во МГУ, 1980. 8 с.

21. Грабар П.Н. Аутоантигены и возможность образования аутоантител / П.Н. Грабар // Врачеб. дело. 1960. - № 1. - С. 1-12.

22. Грабар П.Н. Аутоантитела и иммунологические теории / П.Н. Грабар // Онтогенез. 1975. - Т. 6, № 2. - С. 115-126.

23. Губкина З.Д. Изменение сезонных и суточных колебаний некоторых факторов неспецифического иммунитета у жителей Архангельска / З.Д. Губкина // Медико-биологические проблемы акклиматизации человека на Европейском Севере. Архангельск, 1976. - С. 66.

24. Данишевский P.M. Патология человека и профилактика заболеваний на Севере / P.M. Данишевский. М.: Медицина, 1968. - 412 с.

25. Деряпа Н.Р. Адаптация человека в полярных районах Земли / Н.Р. Деряпа, И.Ф. Рябинин. Д.: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1977. - 295 с.

26. Деряпа Н.Р. Экологические особенности Севера и Крайнего Севера / Н.Р. Деряпа // Экологическая физиология человека. Адаптация человека к различным климатогеографическим условиям. Л., 1980. - С. 7-18.

27. Добродеева JI.K. Грипп и ОРЗ, иммунологическая реактивность коренного и пришлого населения Севера Европейской территории СССР: Дис. . д-ра мед. наук / JI.K. Добродеева. Архангельск, 1989. - 280 с.

28. Добродеева J1.K. Иммунологическое районирование / JI.K. Добродеева.- Сыктывкар, 2001. 110 с.

29. Добродеева JI.K. Иммунологическое районирование Архангельской области / JI.K. Добродеева. Архангельск, 1997. - 68 с.

30. Добродеева JI.K. Состояние иммунной системы у человека на Севере / JI.K. Добродеева, JI.B. Сенькова // Проблемы экологии человека: Сб. науч. ст. по материалам Всерос. конф. с междунар. участием. — Архангельск, 2000.- С. 69-76.

31. Добродеева JI.K. Экологическая зависимость иммунологической реактивности / JI.K. Добродеева. Сыктывкар, 1995. - 22 с. (Науч. докл. / Коми науч. центр УрО РАН; Вып. 336).

32. Изменение основных показателей иммунограммы у больных нестабильной стенокардией под влиянием экстракорпоральной гемокоррекции / И.В. Логачева, Л.А. Лещинский, И.Р. Гайсин и др. // 2-й Всемир. конгр. по иммунопатологии и аллергии. М., 2004. - С. 166.

33. Иммунологическая реактивность и сердце / Л.К. Добродеева, О.А. Миролюбова, И.И. Чернов, А.Н. Шонбин. Сыктывкар: Коми науч. центр УрО РАН, 2002.-264 с.

34. Инициирование перекисного окисления липидов липосом активированными полиморфноядерными лейкоцитами крови / Г.И. Клебанов, Ю.А. Владимиров, Л.У. Белов, С.Р. Рибаров // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1988. - № 6. - С. 674-676.

35. Казначеев В.П. Проблема адаптации человека / В.П. Казначеев,

36. B.М. Стригин. Новосибирск, 1978. - 56 с.

37. Каидрор И.С. Очерки по физиологии и гигиене человека на Крайнем Севере / И.С. Кандрор. М.: Медицина, 1968. - 280 с.

38. Кандрор И.С. Ультрафиолетовое излучение / И.С. Кандрор. М., 1958. -176 с.

39. Каспаз-зависимая цитотоксичность ДНК-аутоантител / Л.П. Сащенко,

40. C.В. Хайду ков, А.В. Козырь и др. // Докл. АН. 2001 - Т. 380, № 1. - С. 9-15.

41. Каталитически активные антитела и их возможная биологическая функция / Г.А. Невинский, Т.Г. Канышкова, Д.В. Семенов, В.Н. Бунева // Вестн. РАМН. 2001. - № 2. - С. 38-45.

42. Каталитические антитела при иммунопатологии / А.Г. Габибов, Н.А. Пономаренко, И.И. Воробьев и др. // 2 Всемир. конгр. по иммунопатологии и аллергии. — М., 2004. С. 30.

43. Каталитические аутоантитела и их место в патогенезе рассеянного склероза / С.В. Сучков, В.К. Мисиков, Е.В. Пантелеева и др. // 2 Всемир. конгр. по иммунопатологии и аллергии. М., 2004. - С. 200-201.

44. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

45. Клемпарская Н.Н. Нормальные антитела как радиозащитные факторы / Н.Н. Клемпарская, Г.А. Шальнова. М.: Атомиздат, 1978. - 136 с.

46. Климов А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб.: Питер Пресс, 1995. - 304 с.

47. Клюквина Н.Г. Антифосфолипидный синдром: клинические аспекты / Н.Г. Клюквина // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2002. - Т. 10, № 22. - С. 992-995.

48. Коган Г.Я. Проблема распространений инфекций на Севере / Г.Я. Коган // Проблемы эпидемиологии и микробиологии. М., 1969. - Ч. I. -С. 68.

49. Козинец Г.И. Исследование системы крови в клинической практике / Г.И. Козинец, В.А. Макаров. М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.

50. Козырев О.А. Параметрическая количественная оценка функционального состояния организма / О.А. Козырев // Современные проблемы информатизации: Тезисы докл. IV Между нар. электрон, науч. конф. Воронеж, 1999-С. 151-152.

51. Коняев Б.В. Антифофсолипидный синдром / Б.В. Коняев // Клин, медицина,- 1997.-№ 4. С. 52-53.

52. Лямперт И.М. Этиология, иммунология и иммунопатология ревматизма / И.М. Лямперт. М.: Медицина, 1972. - 264 с.

53. Макинодан Т. Иммунология и старение / Т. Макинодан, Э. Юнис. М.: Мир, 1980.-277 с.

54. Марачев А.Г. Морфофункциональные основы адаптации и патологии легких, сердца и красной крови человека в условиях Крайнего Севера: Автореф. дис. д-ра мед. наук / А.Г. Марачев. М., 1980. - 60 с.

55. Метлицкий Л.В. Фитоалексины / Л.В. Метлицкий, О.Л. Озерецковская. -М.: Наука, 1973.-176 с.

56. Миррахимов М.М. Иммунный гомеостаз в экстремальных природных условиях / М.М. Миррахимов, Н.В. Васильев, М.И. Китаев. Фрунзе, 1985. -273 с.

57. Митропольский А.Н. Изменение периферической крови у здоровых мужчин в различных климатогеографических условиях / А.Н. Митропольский, Н.Н. Коцобинский, Р.К. Калуженко // Лаб. дело. 1975. - № 9.-С. 11-13.

58. Монаенков A.M. Иммунологическая реактивность организма и тип нервной системы / A.M. Монаенков. М.: Медицина, 1970. - 271 с.

59. Московская Н.Б. Оценка значимости индивидуальной магнитной чувствительности в характеристике иммунного и гормонального статуса:

60. Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Б. Московская. Архангельск, 1994. - 21 с.

61. Нуклеосомы и аутоантитела / С.М. Иванова, Н.Н. Вейко, И.О. Шубаева и др. // 2 Всемир. конгр. по иммунопатологии и аллергии. М., 2004. - С. 95.

62. О возможных механизмах нарушения развития нервной системы ребенка при диабетической фетопатии / А.Б. Полетаев, Н.К. Вабищевич, Б.Б. Гнеденко и др. // Вестн. Рос. Ассоц. акушеров-гинекологов. 1998. -№3.-С. 31-36.

63. Общая характеристика антифосфолипидных антител / E.JI. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина, З.С. Алекберова // Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме (клиника, диагностика, лечение). М.; Ярославль, 1995.-С. 18-27.

64. Одинцова Г.С. Динамика функциональной активности лейкоцитов у приезжих в процессе акклиматизации в Заполярье: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.С. Одинцова. Д., 1986. - 20 с.

65. Определение субпопуляций нормальных и злокачественных трансформированных лимфоцитов в мазках крови с использованием моноклональных антител / И.В. Абраменко, Д.Ф. Глузман, С.П. Сидоренко и др. // Эксперим. онкология. 1988. - № 2. - С. 43-46.

66. Панин Л.Е. Энергетические аспекты адаптации / Л.Е. Панин. Д.: Медицина, 1978.-192 с.

67. Полетаев А.Б. Регуляторная метасистема / А.Б. Полетаев, С.Г. Морозов, И.Е. Ковалев. -М., 2002. 168 с.

68. Полетаев А.Б. Регуляторные аутоантитела / А.Б. Полетаев // Моноклональные антитела в нейробиологии. Новосибирск, 1995. - С. 3747.

69. Пределы физиологического колебания в периферической крови метаболитов, гормонов, лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов ужителей Архангельской области: Информ. материалы / Сост. и отв. ред. JI.K. Добродеева. Архангельск, 2005. - 52 с.

70. Применение антитидиотипических антител к альфа-фетопротеину для избирательного разрушения трансформированных клеток / А.П. Францев, B.C. Толмачев, И.А. Францева, Е.М. Медвендева // 2 Всемир. конгр. по иммунопатологии и аллергии. М., 2004. - С. 105.

71. Проказова Н.В. Влияние лизофосфатидилхолина на передачу трансмембранного сигнала внутрь клетки / Н.В. Проказова, Н.Д. Звездина, А.А. Коротаева // Биохимия. 1998. - № 1. - С. 38-36.

72. Ройт А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000. - 592 с.

73. Роль перекисного окисления липидов в этиологии патогенеза атеросклероза / В.З. Ланкин, A.M. Вихерт, А.К. Тихазе и др. // Вопр. мед. химии. 1989. -№ 3. - С. 18-24.

74. Рощевский М.П. Эндокринная система и обмен веществ у человека на Севере / М.П. Рощевский. Сыктывкар, 1994. — 152 с.

75. Руководство по медицинской географии / Под ред. А.А. Келлера и др. -СПб.: Гиппократ, 1993. 351 с.

76. Сапов И.А. Неспецифические механизмы адаптации человека / И.А. Сапов, B.C. Новиков. Л.: Наука, 1984. - 145 с.

77. Сидоренко Г.И. Актуальные проблемы изучения воздействия факторов окружающей среды на здоровье населения / Г.И. Сидоренко, Г.И. Румянцева, С.М. Новиков // Гигиена и санитария. 1998. - № 4. - С. 3-8.

78. Сидоров П.И. Медико-экологические проблемы Архангельской области / П.И. Сидоров, C.JI. Совершаева, B.C. Кузнецов // Новая Земля. -М., 1993.-Т. 2.-С. 169-174.

79. Синдром Снеддона (связь с антителами к кардиолипину) / JI.A. Калашникова, E.JI. Насонов, А.Е. Кушекбаева, JI.A. Гречева // Клин, медицина. 1988. - № 6. - С. 32-37.

80. Синдром Снеддона и первичный антифосфолипидный синдром / Л.А. Калашникова, Е.Л. Насонов, Л.З. Стоянович и др. // Терапевт, арх. -1993. -№3.- С. 64.

81. Сучков С.В. Сравнительное исследование каталитических (ДНК-гидролизирующих) и цитотоксических свойств анти-ДНК-антител / С.В. Сучков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2002. - Т. 131, № 4. -С.420-423.

82. Сьякте Н.И. Роль разрывов ДНК в патологических процессах / Н.И. Сьякте, Т.Г. Сьякте // Вопр. мед. химии. 1988. - № 4. - С. 587-589.

83. Титов В.Н. Функциональные свойства семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности. Нарушения рецепторного поглощения клетками насыщенных жирных кислот / В.Н. Титов // Клин. лаб. диагностика. -2004.-№2.-С. 8-15.

84. Ткачев А.В. Гормональные перестройки у человека на Севере / А.В. Ткачев, А.А. Ардашев // Адаптация человека в различных климато-географических и производственных условиях. Новосибирск, 1981. - Т. 1. -С. 139-140.

85. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии / Г.Р. Томпсон. -Лондон: MSD Merck, 1991.-225 с.

86. Физиологические основы здоровья человека / Под ред. Б.И. Ткаченко.

87. Архангельск; СПб.: Изд-во Север, гос. мед. ун-та, 2001. 727 с.

88. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. СПб.: НТТФ "Полисан", 1998. - 111с.

89. Фрейдлин И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Мед. иммунология. 1999. - № 1-2. - С. 27-37.

90. Шпикитер В.О. Роль модификации липопротеидов в атерогенезе / В.О. Шпикитер // Вопр. мед. химии. 1987. - Т. 33, № 4. - С. 2-8.

91. Шрага М.Х. Внешняя среда и вопросы здоровья населения на Европейском Севере (Архангельский регион) / М.Х. Шрага // Флора Севера европейской части. Архангельск, 1992.-С. 146-151.

92. Шрага М.Х. Факторы малой интенсивности проблемы общественного здоровья / М.Х. Шрага, Г.Н. Дегтева; Под ред. Ю.Р. Теддера. Архангельск: Издат. центр АГМА, 1996. - 123 с.

93. Шубик В.М. Иммунологическая реактивность юных спортсменов / В.М. Шубик, М.Я. Юлевин. М.: Физкультура и спорт, 1982. - 135 с.

94. Шубик В.М. Ядерные взрывы на Новой Земле: Радиац. иммунология Крайнего Севера / В.М. Шубик. СПб.: Б.и., 1998. - 138 с.

95. Щеголева JI.C. Формирование иммунологической недостаточности человека на Севере: Автореф. дис. . канд. биол. наук / JI.C. Щеголева. -Архангельск, 1996. 14 с.

96. Щербакова М.Ю. О первичной профилактике атеросклероза у детей группы высокого риска / М.Ю. Щербакова, Г.А. Самсыгина, В.Е. Мурашко // Лечащий врач. 2000. - № 05-06. - С. 16-22.

97. Ягья Н.С. Здоровье населения Севера / Н.С. Ягья. Л.: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1980. - 255 с.

98. Abdou N.I. The network in autoimmunity / N.I. Abdou, H. Wall, J Jr. Clancy//J. Clin. Immunol. 1981. -№ l.-P. 234-245.

99. Aggarwal B. Cytokines: from clone to clinic / B. Aggarwal, E. Pocsik // Arch. Biochem. Biphys. 1992. - Vol. 292. - P. 335-345.

100. Amaurosis fugax associated with antiphospholipid antibodies / K.B. Digre, F.J. Durean, D.W. Branch et al. // Ann. Neurol. 1989. - Vol. 25. - P. 228-232.

101. Antiidiotypic antibodies as functional internal images of enziyme-actyve sites / A. Friboulet, L. Izadyar, B. Avail et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1995. -Vol. 750.-P. 265-270.

102. Apolipoprotein B-bound lipids as a marker for evaluation of low density lipoprotein oxidation in vivo / V.V. Tertov, V.V. Kaplun, S.N. Dvoryantsev, A.N. Orechov // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 214, № 2. -P. 608-613.

103. Artman N.R. The chemical and biological properties of heated and oxidized fats / N.R. Artman // Adv. Lipid Res. 1969. - № 7. p. 245-330.

104. Bach J.-F. Are there unique autoantigens triggering autoimmune diseases? / J.-F. Bach, S. Koutouzov, P.M. van Endert // Immunol. Rev. 1998. - Vol. 750. -P. 265-270.

105. Barnothy M.F. Biological effects of magnetic fields / M.F. Barnothy //Prog. Biometeorol. 1974. - Vol. 1, № 1A. - P. 392-399, 677-681.

106. Barrett R.J. Circulatory and vestibular implications of central angiotensin mechanisms in physiological adaptation to weightlessness / R.J. Barrett, M.F. Lokhandwala//Med. Hypotheses.-1981.-Vol. 7,№ 12.-P. 1415-1419.

107. Berg P.A. Clinical aspects and immunology of chronic active autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis / P.A. Berg // Immun. Infekt. 1982. -Vol. 10, № l.-P. 3-14.

108. Beyond cholesterol. Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity / D. Steinberg, S. Parthasarathy, Т.Е. Carew et al. // N. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 320, № 14. - P. 915-924.

109. Brieva J.A. Involvement of the transferring receptor in the production and NK-inducend suppression of human antibody synthesis / J. A. Brieva, R.H. Stevens //J. Immunol.- 1984.-Vol. 133, №3.- P. 1288-1292.

110. Brochier J. Anti-la antibodies in the treatment of autoimmune diseases / J. Brochier, J. Clot, J. Sany. Oxford: Academic Press, 1986. - P. 167-193.

111. Bundesen P.G. Immunological use of microwaves / P.G. Bundesen, D.B. Rylatt, C.J. Hillyard // Agen Ltd. 1990. - № 50. - P. 949.

112. Chio K.S. Inactivation of ribonuclease and other enzymes by peroxidizing lipids and by malonaldehyde / K.S. Chio, Tappel A.L. // Biochemistry. 1969. -Vol. 8, №7.-P. 2827-2832.

113. Cleavage of vasoactive intestinal peptide at multiple sites by autoantibodies / S. Paul, S. Mei, B. Mody et al. // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 226, № 24. -P. 16128-16134.

114. Commes T. Human natural killer cells suppress the proliferation of В cells / T. Commes, G. Clofent, M. Jourdan // Immunol. Lett. 1990. - Vol. 24, № 1. -P. 57-61.

115. Comparison between copper-mediated and hypochlorite-mediated modifications of human low density lipoproteins evaluated by protein carbonyl formation / L-J. Yan, J.K. Lodge, M.G. Traber et al. // J. Lipid Res. 1997. -Vol. 38, №35.-P. 992-1001.

116. Cruse J.M. Autoimmunity: Basis concepts: systematic and selected organspecific diseases / J.M. Cruse, R.E. Lewis. Basel: Karger, 1985. - 132 p.

117. Davis C.B. Disrupted development of thymocytes expressing a transgenic TCR upon CD4 over expression / C.B. Davis, D.R. Littman // Int. Immunol. -1995.-Vol. 7, № 12.-P. 1977-1986.

118. De Baets M.H. Autoimmunity to cell membrane receptors / M.H. De Baets, B. Vriesman // Surv. Syn. Patol. Res. 1985. - Vol. 4. - P. 185.

119. Disorders of suppressor immunoregulatory cells in the pathogenesis of immunodeficiency and autoimmunity / T.A. Waldmann, P.M. Blaese, S. Broder, R.S. Krakauer. // Ann. Intern. Med. 1978. - Vol. 88, № 2. - P. 226-238.

120. Dzau V.J. Progress in angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure: rationale, mechanisms, and clinical responses / V.J. Dzau, M.A. Creager // Cardiol. Clin. 1989 - Vol. 7, № 1. - P. 119-130.

121. Eber B. Die Bedeutung der Anticardiolipin- Antikorper in der Patogenese von arteriellen und venosen Thrombosen / B. Eber // Acta med. Austriaca. 1990. -Vol. 4.-P. 67-79.

122. Effect of lysophosphatidylcholine on the structure and function of low density lipoproteins / A.A. Korotaeva, I.B. Cheglakov, A.D. Morozkin et al. // Membr. Cell. Biol. 1997. - Vol. 10, № 5. - P. 521-534.

123. Elastase-type enzymes and their relation to blood lipids in atherosclerotic patients / A. Landi, M. Bihari-Varga, L. Keller et al. // Atherosclerosis. 1992. — Vol. 93, № 1-2.-P. 17-23.

124. Expression of major histocompatibility complex class II molecules in rat T-cells / B. Reizis, C. Schramm, I.R. Cohen, F. Мог // Eur. J. Immunol. 1994. -Vol. 24, № 11. - P. 2796-2802.

125. Fauci J.S. Immunoregulation in autoimmunity / J.S. Fauci // J. Allergy Clin. Immunol. 1980. - № 66. - P. 5-13.

126. Field C.J. Enhanced metabolism of glucose and glutamine in mesenteric lymph node lymphocytes from spontaneously diabetic BB rats / C.J. Field, G. Wu, E.B. Marliss // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1994. - Vol. 72, № 7. - P. 827-832.

127. Frances C. Cutaneous manifestation of Hughes syndrome occurring in the contex of lupus erythamatous / C. Frances, J.C. Piette // Lupus. 1997. -Vol. 6, № l.-P. 131-144.

128. Functional and metabolic differences between elastase-generated fragments of human lipoproteinfa. and apolipoproteina] / C. Edelstein, J.A. Italia, O. Klezovitch, A.M. Scanu // J. Lipid Res. 1996. - Vol. 37, № 8. - P. 1786-1801.

129. Genetic variation in HTLV-III/LAV over time in patients with AIDS or at risk for AIDS / B.H. Hahn, G.M. Shaw, M.E. Taylor et al. // Science. 1986. -Vol. 232, № 4757. - P. 1548-1553.

130. Granulocyte-angiotensin system. Identification of angiotensinogen as the plasma protein substrate of leukocyte cathepsin G / B.U. Wintroub, L.B. Klickstein, V.J. Dzau, K.W.Watt // Biochemistry. 1984. - Vol. 23, № 2. -P. 227-232.

131. Hahn B.H. Suppression of autoimmune disease with antiidiotypic antibodies: Murine Lupus nephritis as model / B.H. Hahn // Springer Semin. Immunolpath. 1984. - Vol. 7. - P. 12-23.

132. Hannestad K. Certain rheumatoid factors react with nucleosomes / K. Hannestad, B.D. Stollar // Nature. 1978. - Vol. 275. - P. 671-693.

133. Hirata F. Presence of autoantibody for hospholypipase inhibitory protein, lipomodulin, in patients with rheumatic diseases / F. Hirata, R. Carmin, C.A. Nelson // Proc. Natl. Acad. USA. 1981. - Vol. 78. - P. 3190-3198.

134. Hollenberg N.K. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue: evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system / N.K. Hollenberg, N.D. Fisher, D.A. Price // Hypertension. 1998. -Vol.32, №3.-P. 387-392.

135. Klempner, K.F. Austen, B.U.Wintroub // J. Clin. Invest. 1982. - Vol. 69, № 1. - P. 25-30.

136. In vitro proteolysis of human plasma low density lipoproteins by an elastase released from human blood polymorphonuclear cells / D. Polacek, R.E. Byrne, G.M. Fless, A.M. Scanu // J. Biol. Chem. 1986. - Vol. 261, № 5. - P. 20572063.

137. Inverse relationship between circulating oxidized low density lipoprotein (oxLDL) and anti-oxLDL antibody levels in healthy subjects / T. Shoji, Y. Nishizawa, M. Fukumoto et al. // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 148, № 1. - P. 171-177.

138. Involvement of Faso-ligand and Fas mediated pathway in the cytotoxicity of human natural killer cells / Y. Shimi, S. Oda, Y. Honda, S. Nagata // J. Immunol. -1996. Vol. 157, № 7. - P. 2909-2915.

139. Jager I. Autoimmunerkrankungen / I. Jager // Zschr. Ges. Inn. Med. 1975. -Bd. 30.-S. 329-341.

140. Jerne N.K. Towards a network theory of the immune system / N.K. Jerne // Ann. Immunol. (Paris). 1974. - Vol. 125C, № 1-2. - P. 373-389.

141. Justement L.B. CD22 is an accessory signal transduction molecule that regulation B-cell activation via the antigen receptor complex / L.B. Justement, K. Bobbit, H. Susarla // J. Cell. Biochem. 1994. - Suppl. 18d. - P. 374.

142. Klickstein L.B. The granulocyte-angiotensin system. Angiotensin I-converting activity of cathepsin G / L.B. Klickstein, C.E. Kaempfer, B.U.Wintroub // J. Biol. Chem. 1982. - Vol. 257, № 24. - P. 15042-15046.

143. Klinmann D.M. Idiotype and autoimmunity / D.M. Klinmann, A.D. Steinberg // Arthr. Rheum. 1986. - Vol. 29. - P. 697-714.

144. Landry D.W. Anti-cocaine catalytic antibodies a novel approach to the problem of addiction / D.W. Landry, G.X. Yang // J. Addict. Dis. - 1997. -Vol. 16, №3.-P. 1-17.

145. Law C.-L. Regulations of lymphocyte activation by the cell-surface modulate CD22 / C.-L. Law, S.P. Sidorenco, E.A. Clark // Immunol. Today.1994. Vol. 15, № 9. - P. 442-449.

146. Levine B. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure / B. Levine, J. Kalman, L. Mayer // N. Engl. J. Med. 1990. -Vol. 223.-P. 236-241.

147. Lie J.T. Vasculopathy in the antiphospholipid syndrome: thrombosis or vasculitis, or both / J.T. Lie // J. Rheum. 1989. - Vol. 16. - P. 713-715.

148. Lopes-Virella M.F. Modified lipoproteins, cytokines and macrovascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus / M.F. Lopes-Virella, G. Virella // Ann. Med. 1996. - Vol. 28, № 4. - P. 347-354.

149. Lougheed M. Mechanism of uptake of copper-oxidized low density lipoprotein in macrophages is dependent on its extent of oxidation / M. Lougheed, U.P. Steinbrecher // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, № 20. - P. 11798-11805.

150. Mackness M.I. HDL, its enzymes and its potential to influence lipid peroxidation / M.I.Mackness, P.N. Durrington // Atherosclerosis. 1995. - Vol. 115, №2.-P. 243-253.

151. Mai D.K. Idiotypes and autoimmunity / D.K. Mai // Clin. Exp. Immunol. -1986.-Vol. 65.-P. 1-12.

152. Murabayashi S. Application of pulsed magnetic field for cellular immunomodulations / S. Murabayashi, K. Fukaya, H. Miyazaki // Mem. Fac. Eng. Hokkaido Univ.- 1993.-Vol. 18,№4.p. 195.

153. Natural VL-fragment / S. Paul, L. Li, R. Kalaga et al. // J. Biol. Chem.1995. -Vol. 270, № 25. P. 15257-15261.

154. Porter N.A. Mechanisms of free radical oxidation of unsaturated lipids / N.A. Porter, S.F. Caldwell, K.A. Mills // Lipids. 1995. - Vol. 30, № 4. -P. 277-290.

155. Rabbit and human atherosclerotic lesions contain IgG that recognizes epitopes of oxidized LDL / S. Yla-Herttuala, W. Palinski, S.W. Butler et al. // Arterioscl. Thrombosis. 1994. - Vol. 14, № 1. - P. 32-40.

156. Rapid conversion of angiotensin I to angiotensin II by neutrophil and mast cell proteinases / C.F. Reilly, D.A. Tewksbury, N.M. Schechter, J. Travis // J. Biol. Chem. 1982. - Vol. 257, № 15. - P. 8619-8922.

157. Rosove M.H. Antiphospholipid thrombosis. Clinical course after first thrombotic events in 70 patients / M.H. Rosove, P.R.C. Brewer // Ann. Intern. Med. 1992. - Vol. 117. - P. 303-308.

158. Rote N.S. Antiphospholipid antibodies lobsters or red herrings? / N.S. Rote; A. Walter; T.W. Lyden // Amer. J. Reprod. Immunol. - 1992. - Vol. 28, № 1.-P. 31-37.

159. Roubey R.A.S. Autoantibodies to phospholipid-binding plasma-proteins: a new view of Lupus anticoagulants and other "Antriphosphpolipid" autoantibodies / R.A.S. Roubey // Blood. 1994. - Vol. 84, № 9. p. 2854-2867.

160. Schubert J. Activation of human NK cells by surface bound IgG / J. Schubert, W. Kolans, P. Delany // Immunology. 1988. - Vol. 178, № 1-2. - P. 114-115.

161. Schwartz R.S. Autoimmunity: Experimental and clinical aspects / R.S. Schwartz, N.R. Rose // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1986. - Vol. 475. - P. 19862005.

162. Seligmann M. Origin and nature of autoantibodies / M. Seligmann // Immunology. 1986.-Vol. 137.-P. 1-15.

163. Senior R.M. Cathepsin G in human mononuclear phagocytes: comparisons between monocytes and U937 monocyte-like cells / R.M. Senior, E.J. Campbell //J. Immunol. 1984. - Vol. 132, № 5. - P. 2547-2551.

164. Sienkiewicz L.J. Biological effects of exposure to nonionising electromagnetic fields and radiation / L.J. Sienkiewicz, R.D. Saunder, C.J. Kowaleczuk //Nat. Radiol. Prot. Board. 1991. - № 239. - P. 81-101.

165. Silver R.K. Anticardiolipin antibody positive serum enhances endothelial cell platelet-activating factor production / R.K. Silver, L. Adler, A.R. Hickman // Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1991. -Vol. 165, № 6. - P. 1748-1752.

166. Suzuki N. Recent advances in abzymes studies / N. Suzuki // J. Biochem. -1994. -Vol. 115. P. 623-628.

167. Szolosi M. Suermolecular complexes of MHC class I, MHC class II, CD20, and tetraspan molecules (CD53, CD81 and CD82) at the surface of а В cell lonely / M. Szolosi, L. Bene, P. Angelisova // J. Immunol. 1996. - Vol. 157, № 7. -P. 2939-2946.

168. Tanaka H. New types of phase separation behavior during the crystallization process in polymer blends with phase diagram / H. Tanaka, T. Nishi // Phys. Rev. Lett.- 1985.-Vol. 55, № 10.-P. 1102-1105.

169. Tatzber F. Autoantibodies to oxidized low dentistry lipoprotein / F.Tatzber // Free radicals. Lipoprotein oxidation and atherosclerosis. S.I., 1995. - P. 28-35.

170. The primary antiphospholipid syndrome: history, definition, classification and differential diagnosis / R.A. Asherson, R. Cervera, J.C. Piette et al. // The Antiphospholipid Syndrome. Boca Raton, 1996. - P. 3-12.

171. The role of Th-1 to Th-2 shift of cytokine profiles of CD4 helper cells in the pathogenesis of autoimmune and hypercatabolic diseases / A. Hassig, H. Kremer, W.X. Liang, K. Stampfli // Med. Hypotheses. 1998. - Vol. 51, № 1. - P. 59-63.

172. Thyrotropin-receptor and thyroid peroxidase-specific T-cell clones and their cytokine profile in autoimmune thyroid diseases / M.E. Fisfalen, E.M. Palmer, G.A. Van Seventer et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, № 11. -P. 3655-3666.

173. Witztum J.L. The oxidation hypothesis of atherosclerosis / J.L. Witztum // Lancet. 1994. - Vol. 344, № 8925. - P. 793-795.

174. Zanetti M. Idiotypic regulation of autoantibody production / M. Zanetti // Immunol. 1986. - Vol. 6. - P. 151-164.

175. Zitnan D.L. Prophile of antinuclear antibodies in progressive systemic sclerosis / D.L. Zitnan, J. Cebecauer, J. Lukac // Hungarian Reumatol. 1985. -Suppl.-P. 17.

176. Zwaal R.F. Pathophysiologic implications of membrane phospholipid asymmetry in blood cells / R.F. Zwaal, A.J. Schroit // Blood. 1997. - Vol. 89, №4.-P. 1121-1132.f

Информация о работе

Сенькова, Любовь Владимировна
кандидата биологических наук
Архангельск, 2005
ВАК 03.00.13

Диссертация

Физиологическая роль антинуклеарных, антифосфолипидных и каталитических аутоантител у лиц, проживающих на Севере - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы