Содержание и физиологическая значимость аутоантител в регуляции иммунного гомеостаза у жителей Севера Европейской территории РФ

Лютфалиева, Гюльнара Тельмановна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Содержание и физиологическая значимость аутоантител в регуляции иммунного гомеостаза у жителей Севера Европейской территории РФ
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Содержание и физиологическая значимость аутоантител в регуляции иммунного гомеостаза у жителей Севера Европейской территории РФ"

На правах рукописи

ЛЮТФАЛИЕВА ГЮЛЬНАРА ТЕЛЬМАНОВНА

СОДЕРЖАНИЕ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

АУТОАНТИТЕЛ В РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА У ЖИТЕЛЕЙ СЕВЕРА ЕВРОПЕЙСКОЙ ТЕРРИТОРИИ РФ

03.00.13-физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Архангельск - 2005

Работа выполнена в отделе экологической иммунологии Института физиологии природных адаптаций Уральского отделения Российской Академии наук

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Лилия Константиновна Добродеева

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Татьяна Витальевна Волокитив» кандидат биологических наук, доцент Галина Владимировна Симонова

Ведущая организация: Институт физиологии Коми Научного центра УрО РАН

Защита диссертации состоится «Я&У> Щъ{1&Л9Л005 года в УЗ часов на заседании диссертационного совета Д 212.191.01 при Поморском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 163045, Архангельск, ул. Бадигина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Поморского государственного университета им. М.В. Ломоносова

Автореферат разослан

/Й.2005Г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Н.В. Афанасенкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Изучение аутоантител является актуальной задачей современной иммунологии. Несмотря на то, что антитела к эндогенным антигенам известны уже давно' (P.Grabar, 1960, 1975; P.H.Plotz, 1983) долгое время обнаружение в сыворотке антител к собственным структурам организма считалось признаком аутоиммунного расстройства.

Многочисленные данные литературы о наличии аутоантител и их концентрациях касаются преимущественно материалов обследования больных аутоиммунными заболеваниями. Они свидетельствуют о довольно широких пределах частоты выявления аутоантител при наличии явно выраженных проявлений аутоиммунных процессов (ВАНасонова и соавт., 1989, ЯАСигидин и соавт., 1994; Е.Л. Насонов 1994, 1999, 2000; САДубень, 2002; О.О.Фаворова, 2004; H.Matthas, 2002). Появление аутоантител в большинстве случаев рассматривается как срыв в работе механизмов, ответственных в норме за иммунологическую толерантность к аутологичным структурам. Вместе с тем установлено, что наличие в организме аутоантител не является фактором, достаточным для запуска аутоиммунного процесса (Л.КДобродеева, 1997, 2001; С.В.Сучков и соавт.; 2001, B.Hooper, 1972; N.Abuaf, 2001). Появляются отдельные сведения о нарастании уровня некоторых аутоантител при онкологических, инфекционных, аллергических заболеваниях (И.В.Дмитриева, 2000; Е.Н.Кологривова и соавт., 2000; Б.Г.Яровинский и соавт., Е.И.Каманин и соавт., 2003; F.Fernandez, 1999; I.Brusca, 2002; M.Abu-Shakra, 2002; D.Forsea, 2002; H.Ohmori, 2003; C.Voinea, 2000) и приема лекарственных препаратов (М.Н.Васильева и соавт., 2003; D.D'Cruz, 2000). Научные публикации, касающиеся исследований содержания аутоантител у практически здоровых людей немногочисленны, и носят предположительный характер. Показано увеличение содержания аутоантител при стрессе, физических нагрузках, перегрузках, в период полового созревания, при нормальном течении беременности и при климаксе, при воздействии малых доз радиации (В.М.Шубик, 1976, 1998,2000; Л.К.Добродеева, 1997,2001,2004; С.СКорытько, 2000; Е.Б.Корниенко, 2002; ААЗайнуллин, 2003). Вопрос о разграничении нормы и патологии содержания аутоантител, их спектра и концентраций остается открытым; физиологическая роль аутоантител в регуляции гомеостаза не установлена. Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи исследования. Цель работы - установить содержание и физиологическую значимость аутоантител в регуляции иммунного гомеостаза у жителей Севера Европейской территории РФ.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи: 1. Установить содержание и частоту регистрации повышенных уровней аутоантител (аутоантител к двухспиральной ДНК, нуклеопротеидам, тромбоцитам, аутогемагглютининов, аутолейкоагглютининов) у практически здоровых жителей Севера Европейской территории РФ.

2. Изучить зависимость частоты выявления и концентрации аутоантител в сыворотке крови практически здоровых лиц от сезона года.

3. Определить различия в содержании изучаемых в работе аутоантител от возраста и пола.

4. Выявить особенности иммунологической реактивности формирования аутосенсибилизации.

Положения, выносимые на защиту.

1. У жителей Севера Европейской территории РФ определяется широкий спектр аутоантител различной специфичности, регистрируется более высокий уровень средних концентраций и частота повышенного их содержания.

2. Средние концентрации и частота регистрации аномально высоких концентраций аутоантител нарастают в зимний период с периода биологических сумерек в ноябре, достигая максимума в феврале, и снижаются в мае, в период восстановления естественной солнечной активности.

3. Уровень содержания и частота регистрации повышенных концентраций аутоантител увеличивается с возрастом, наиболее значимое нарастание содержания аутоантител регистрируется с 60 лет вне зависимости от пола.

4. Повышение уровня аутоантител выше пределов нормального содержания происходит на фоне реакций со стороны провоспалительных цитокинов и подавления процессов активизации, дифференцировки и апоптоза иммунокомпетентных клеток.

5. Регуляторная роль аутоантител по элиминации устаревших клеток и продуктов их распада осуществляется с активизацией системы комплемента, а также пролиферации и дифференцировки системы моноцитов.

Научная новизна исследования. Впервые установлен спектр, содержание и частота регистрации повышенных концентраций аутоантител по специфичности у жителей Севера Европейской территории РФ. Определена зависимость содержания аутоантител от сезона и фотопериодичности, выявлено повышение концентраций аутоантител в период окончания биологических сумерек. Впервые установлена возрастная динамика содержания и спектра аутоантител. Выявлено, что повышение уровней и расширение спектра содержания аутоантител происходит при подавлении уровня Т- и В-клеточной пролиферации и дифференцировки. Впервые дана сравнительная характеристика содержания аутоантител у практически здоровых лиц и лиц с аутоиммунной патологией, аллергическими, онкологическими, хроническими воспалительными заболеваниями и в раннем послеоперационном периоде.

Впервые установлен механизм участия аутоантител в процессах утилизации продуктов некробиоза за счет активизации системы комплемента классическим и альтернативным путем, а также пролиферации и дифференцировки моноцитов.

Научно-практическая значимость исследования. Установленные физиологические пределы содержания различных по специфичности аутоантител, могут быть использованы для оценки результатов исследования и дифференциальной диагностики аутоиммунных процессов.

Полученные сведения о весенне-осеннем сезонном изменении уровня аутоантител являются основанием для организации лечебно-профилактических мероприятий по профилактике экологически зависимых иммунодефицитов, сезонных обострений заболеваний на основе сорбционной терапии и стимуляции процессов дифференцировки иммунокомпетентных клеток.

Выявленные взаимосвязи между содержанием аутоантител и ЦИК могут быть использованы в качестве скринингового диагностического критерия аутосенсибилизации.

Полученные данные могут быть использованы в научных исследованиях в области иммунологии, экологической медицины, клинической медицины, при решении вопросов экологического районирования, а также - в учебном процессе медицинских академий или университетов на кафедрах биологии, микробиологии с курсом иммунологии, клинической иммунологии, внутренних болезней.

Результаты исследования используются врачами медицинской компании «Биокор» при проведении дифференциальной диагностики заболеваний и в качестве критерия эффективности лечебно-профилактических мероприятий (акт внедрения от 20.04.2004г.).

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004г), Н-ом всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергологии (Москва, 14 мая - 17 мая, 2004 г.), на Ш-ем съезде иммунологов России (Екатеринбург, 31 мая - 4 июня, 2004 г.), на симпозиуме с международным участием «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера» (Сыктывкар, 1- 3 июня, 2004 г.), на XIX съезде физиологического общества им. И. П. Павлова, (Екатеринбург, 19-24 сентября, 2004 г.), доложены на VIII Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2004» (Санкт-Петербург, 27-30 сентября 2004 г.).

Данная работа выполнена в Институте физиологии природных адаптации УрО РАН (г. Архангельск) в соответствии с планом НИР (номер государственной регистрации 01.2.00101811).

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 15 рисунками, включает 2 приложения. Библиография содержит 113 отечественных и 107 зарубежных публикаций.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе представлены результаты исследования иммунного гомеостаза 718 человек в возрасте от 15 до 80 лет, проживающих в г. Архангельске и Архангельской области. Использованы материалы

иммунологического обследования, проведенные на базе отдела экологической иммунологии Института физиологии УроРАН и медицинской компании «Биокор». С целью определения возрастных особенностей содержания аутоантител обследовали 158 практически здоровых лиц 20-49 лет (75 человек) и 50-70 лет (83 человека), 95 женщин (63,29%) и 63 мужчины (39,87%). Анализ влияния фотопериодичности на динамику содержания аутоантител проводили в период биологических сумерек в ноябре и феврале, в период биологической тьмы, а также в период восстановления естественной солнечной радиации - в мае.

В группу сравнения включены 560 пациентов, обследованных в медицинской компании «Биокор». В группу больных с хирургической патологией вошли больные в 1-3 сутки после операций, проведенных в хирургическом отделении больницы им. Семашко. Диагнозы у всех больных критериально верифицированы. Все обследования выполнены в стадию ремиссии

Комплекс иммунологических исследований крови включал определение гемограммы, моноцитограммы, лимфоцитограммы, уровня

бласттрансформации лимфоцитов, содержания фенотипов лимфоцитов (CD5+, CD3+, CD4+, CD8+, CD10+, CD16+, CD25+, CD71+, CD95+, HLA-DR, CD22+), иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG, IgE), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), раково-эмбрионального антигена (РЭА), аутоантител к двухспиральной ДНК, аутоантител к нуклеопротеидам, аутоантител к тромбоцитам, аутогемагглютининов, аутолейкагглютининов. Исследовали также содержание к сыворотке крови белков системы комплемента (СЗ,С4), трансферрина, церулоплазмина, фактора некроза опухоли-альфа (TNF-a), интерлейкина-1 (IL-1) и интерлейкина-2 (IL-2).

Количество клеток гемограммы, моноцитограммы, лимфоцитограммы подсчитывали в мазках крови, окрашенных по методу Романовского-Гимза. Моноцитограмму определяли по методу О.Н. Григоровой (1956). Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли с помощью тест-набора химической компании «Реакомплекс» (г. Чита). Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов проводили методом радиальной иммунодиффузии (Manchini C.V. et al., 1965). Методом «конкурентного» иммуноферментного анализа (ИФА) изучали концентрацию общего IgE (диагностический набор «Dr. Fooke», Германия), РЭА (диагностический набор «Can Ag», Швейцария), IL-1, IL-2, TNF-a (диагностические наборы «ВСМ Diagnostics», «Cytimmune science inc.», США). Учет результатов проводили на спектрофотометре серии Multiskan (Финляндия). Для выявления антител к двухспиральной ДНК и нуклепротеидам применяли метод иммуноферментного анализа с использованием набора ENA Profile фирмы Bio-Rad (США). Сывороточные аутоантитела к лейкоцитам и эритроцитам определяли в реакциях лейкоагглютинации и гемагглютинации. Определение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) крови в сыворотке крови проводилась с помощью тест-набора химической компании «Реакомплекс».

Выделение мононуклеаров из периферической крови производили по методу ABoymn (1976). Для фенотипирования лимфоцитов использовали непрямую иммунопероксидазную реакцию с применением моноклональных антител (НПЦ МедБиоСпектр г. Москва).

Все исследования проведены на базе отдела экологической иммунологии (зав. - д.м.н., проф. Л.К. Добродеева) Института физиологии природных адаптаций УрО РАН.

Полученные результаты обработаны с помощью пакета программ «Microsoft Excel MX» и «SPSS for Windows. Версия 12». Вычислялась одномерная описательная статистика для каждого из исследуемых показателей, производилась оценка распределений признаков на нормальность. Достоверность различий между группами определяли по критерию t Стъюдента (с поправкой Бонферони при множественном сравнении) и с использованием непараметрических тестов - Mann-Whitney Test, Kruskal-Wallis Test. Сравнение частот проводилось с использованием критерия х2- Корреляции между показателями определяли с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена и коэффициента линейной корреляции Пирсона. Проводился факторный и линейный регрессионный анализ. Достоверными считались различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изменение границ толерантности к своим собственным структурам вне зависимости от механизмов формирования этого процесса ведет к образованию аутоантител (П.Н.Грабар, 1960,1975). Причиной аутоиммунных реакций в климатических условиях Севера может быть развитие микродеструктивных процессов в органах, подвергающихся наибольшей функциональной перегрузке (Н.В.Васильев, 1979; В.М.Шубик, 1976), катаболический эффект повышенной активности глюкокортикоидов, а также более высокое содержание в крови у жителей Севера в условиях воздействия низких температур свободных жирных кислот (В. П. Казначеев, 1990; Л. К. Добродеева, 1988). Установлено, что изменения в соотношениях содержания в периферической крови Т- и В-лимфоцитов, тенденция к лейкопении, особенно на ранних этапах адаптационного процесса, определяют более широкие возможности для аутосенсибилизации у жителей Севера (Л. К. Добродеева, 1988,1997).

Проведенный нами анализ лабораторных исследований практически здоровых жителей Севера Европейской территории РФ от 20 до 75 лет выявил широкий спектр аутоантител различной специфичности, который включает в себя образование аутоантител к двухспиральной ДНК, рибонуклеопротеидам, тромбоцитам, аутогемагглютининов, аутолейкоагглютининов.

Повышенный уровень аутоантител в среднем у северян обнаружен у 31% практически здоровых людей. Частота регистрации повышенных концентраций аутоантител у практически здоровых колеблется от 10,39% при обнаружении аутоантител к тромбоцитам до 31,43% при обнаружении

аутолейкоагглютининов.

Рис.1. Частота регистрации аномально высоких концентраций аутоантител у практически здоровых жителей Севера Европейской территории РФ.

1- Аутолейкоагглютинины, 2- ААТ к сЬ-БКА, З-Аутогемагглютинины, 4- ААТ к тромбоцитам, 5- ААТ к нуклеопротеидам

Чаще регистрируется повышение уровней аутолейкоагглютининов -31,43%, аутоантител к двухспиральной ДНК - 26,79%, аутогемагглютининов -18,37%, реже аутоантитела к тромбоцитам - 12,5%, нуклеопротеидам -10,39%.

Сравнение полученных нами результатов с данными, имеющимися в литературе, свидетельствует о том, что у практически здоровых жителей Заполярья частота выявления повышенных уровней аутоантител несколько выше, но также как и в менее суровых условиях, наиболее распространенными являются аутолейкоагглютинины, аутогемагглютинины. Полученные нами результаты свидетельствуют о значительно более высокой частоте выявления аутоантител у практически здоровых жителей Европейского Севера при сравнении с аналогичными показателями более комфортных зон проживания. Повышенные титры аутоантител в Санкт-Петербурге регистрируются в крови у 13% обследованных лиц (В.С.Смирнов, И.С.Фрейдлин, 2000). Антинуклеарные антитела выявляют у 5% здоровых женщин Ленинградской области (С.В. Лапин, 2001). У жителей средней полосы Сибири % положительных титров лейкоагглютининов не превышает 18% (В.М.Шубик, 1976). По данным зарубежных авторов, антитела к ДНК обнаруживаются в сыворотке крови практически здоровых людей в 2-8% случаев (Р.Н. Р1о^;, 1983; АКа^апоуа й а1., 1984, РИап Т. й а1., 2002).

Результаты наших исследований показали, что средние концентрации аутоантител у практически здоровых жителей Севера Европейской территории РФ не превышают физиологических пределов, однако границы колебания их значений смещены в сторону более высоких уровней (табл. 1).

Содержание аутоантител к сЬ-БКА у практически здоровых варьирует в широких пределах - от 22 до 94 МЕ/мл. Среднее содержание не превышает уровень физиологической границы (50МЕ/мл) и составляет 44,79+1,20 МЕ/мл.

Средний уровень аутоантител к нуклеопротеидам составляет 0,59 МЕ/мл, пределы колебаний среднего - 0,18 -1,66 МЕ/мл.

Таблица 1

_Среднее содержание аутоантител у практически здоровых лиц _

Аутоантитела N М±т М+5 Мп Мах

ААТ к ёз-БКА, МЕ/мл 112 44,79+1,20 44,79+12,74 20 94

ААТ к нуклеопротеидам, МЕ/мл 77 0,59+0,04 0,59+0,35 0,18 1,66

ААТ к тромбоцитам, к^ 72 3,96+0,10 3,96+0,83 3,33 8,33

Аутогемагглютинины,1о§2 98 4,65+0,13 4,65+1,31 3,33 8,33

Аутолейкоагглютинины,1о§2 35 4,99+0,21 4,99+1,24 3,33 7,33

Средний уровень аутоантител к тромбоцитам и аутогемагглютининов также не превышает физиологический предел, соответственно 3,96±0,10 и 4,65+0,13 1с^2. Содержание аутолейкоагглютининов несколько выше и составляет 4,99+0,21 ^2, пределы колебаний данных аутоантител находятся в диапазоне 3,33 - 8,33 к^.

Средние уровни почти всех исследуемых аутоантител у больных вне зависимости от патологии выше физиологических пределов и значительно отличаются от средних уровней аутоантител у практически здоровых лиц (р<0,001). Однако пределы колебаний их содержания достоверно не отличаются, что свидетельствует о достаточно широких пределах колебаний уровней аутоантител у практически здоровых жителей Севера. Большая вариабельность концентраций аутоантител у практически здоровых лиц свидетельствует об адаптивных возможностях организма в регуляции гомеостаза. Возможно, что именно сокращение границы между нормой и патологией увеличивает степень риска развития аутоиммунной патологии на Севере.

Данные факты свидетельствуют о том, что аутосенсибилизация отражает напряжение иммунных механизмов регуляции в неблагоприятных климатогеографических условиях. Чем дискомфортнее зона проживания, тем выше концентрация аутоантител, тем шире и разнообразнее их спектр.

Сезонные колебания уровней иммунологических показателей более всего демонстрируют их зависимость от климатических воздействий (СВ. Алексеев, 1995; А.Х. Аленова, 1992; Л.К.Добродеева, 1997,2000,2004). Как известно, к неблагоприятным климатическим факторам, влияющими на увеличение концентраций и многообразия продуктов тканевого обмена со свойствами аутоантигенов, относятся охлаждение, резкая фотопериодика и напряженный иономагнитный режим. В октябре месяце на Севере солнечная активность в 5 раз меньше, чем в средней полосе России, а в следующие 4 месяца (ноябрь,

декабрь, январь, февраль) естественная радиация солнца практически отсутствует, недостаток света сохраняется до апреля Кроме того, воздействие низких температур в зимний период, способствует повышению содержания аутоантигенов и, соответственно, аутоантител (В М Шубик, 1976) Литературные данные свидетельствуют о том, что в полярную ночь заметно подавлены практически все иммунные реакции, с наступлением полярного дня, напротив, наблюдается резко выраженная активизация иммунных механизмов (Л К Добродеева, 2001)

Установленная нами четко выраженная зависимость частоты выявления и концентрации в сыворотке аутоантител от сезона года и фотопериодичности подтверждает прямую связь интенсивности аутоантителообразования с воздействием климатических факторов Повышение уровня частоты обнаружения исследуемых аутоантител зимой в период биологических сумерек с 21,79% в ноябре резко возрастает к концу биологических сумерек в феврале до 46,30% (х2=8,83, р<0,01), и снижается в период восстановления естественной солнечной активности - в мае до 40%

I 40

6 30

8. 20

ё ю

* 0

Рис 2. Динамика изменения частоты регистрации повышенных концентраций аутоантител в исследуемые периоды

Частота регистрации аномальных концентраций аутоантител к двухспиральной ДНК достоверно увеличивается с 6,38% в ноябре до 41,51% в феврале (р<0,001), аутоантител к тромбоцитам с 3,51% в ноябре до 75% в феврале (р<0,001) и снижаются в мае до 38,46% и 8,33% соответственно (р<0,01) Регистрируемая частота повышенных концентраций аутоантител к нуклеопротеидам увеличивается с 10,53% в ноябре до 16,33% в феврале, в мае аномальные уровни аутоантител к нуклеопротеидам не регистрировали Повышенные титры аутолейкоагглютининов, аутогемагглютининов обнаруживаются в 2-3 раза чаще в конце периода биологических сумерек. Средняя концентрация аутоантител к двухспиральной ДНК также достоверно и значительно возрастает в феврале с 38,72±1,28 МЕ/мл до 49,68±1,94МЕ/мл

(р<0,001), сохраняясь в мае фактически на том же уровне - 46,40±2,59МЕ/мл (р<0,01) Содержание аутоантител к тромбоцитам достоверно увеличивается с 3,84±0,08 в ноябре до 5,83±0,871с§2 в феврале (р<0,001) и достоверно снижается в мае, в период восстановления солнечной активности -4,25±0,391og2 (р<0,05) Аналогичные изменения наблюдаются в динамике содержания всех исследуемых аутоантител

И ноябрь ■ февраль □ май

Рис 3 Частота регистрации аномально высоких концентраций аутоантител у практически здоровых в исследуемые периоды 1 - ААТ к ds-DNA, 2 - ААТ к нуклеопротеидам, 3 - ААТ к тромбоцитам, 4 - Аутолейкоаплютинины

Зависимость содержания аутоантител от сезона и фотопериодичности у жителей Севера Европейской территории РФ подтверждена средние концентрации и частота регистрации аномальных концентраций аутоантител нарастают в зимний период с периода биологических сумерек в ноябре, достигают максимума в феврале и снижаются в мае, в период восстановления естественной солнечной активности Методом факторного анализа установлено, что сезон является независимым фактором, влияющим на содержание аутоантител к двухспиральной ДНК, аутоантител к тромбоцитам, аутогемагглютининов (R2=0,136, (Adjusted R2=0,128) р<0,001),

Данные факты свидетельствуют о том, что повышение концентраций аутоантител в неблагоприятных условиях является защитным физиологическим механизмом, направленным на выведение аутоантигенов и поддержание иммунного гомеостаза

Проведен сравнительный анализ содержания исследуемых аутоантител в возрастных группах 20-49 лет и 50-75 лет Содержание аутоантител к двухцепочечной ДНК - 46,59+1,65 МЕ/мл, аутоантител к тромбоцитам -4,17+0,14 достоверно выше в возрастной группе 50-75 лет (р<0,05), Повышенные концентрации аутоантител к нуклеопротеидам у практически здоровых людей 20-49 лет не регистрировали Сравнение уровня содержания аутоантител к ск-ОМА в сыворотке крови здоровых людей разных возрастных групп выявило нарастание уровней содержания аутоантител с возрастом, наиболее значимое увеличение содержания аутоантител регистрируется с 60 лет вне зависимости от пола Уровень аутоантител к ск-ОМА в возрастной группе 50-59 лет составляет 42,58+2,11МЕ/мл, в возрастной группе 60-75 лет -50,71+2,38МЕ/мл и достоверно отличается от других возрастных групп (р<0,01) Частота регистрации повышенных концентраций аутоантител в старшей возрастной группе составляет 41,67% и достоверно отличается от частоты повышенных уровней аутоантител к ск-ОМА в возрастной группе 20-29 лет (8,33%, р<0,05) В других возрастных группах отличий от генеральной совокупности обнаружено не было

100

5? 90 -

5 80 ;

и I

| 70

я 60 -

| 50 т

С 40 -

во

« 30 -.

? 20 —

" 10

о - Г

Рис 4 Частота регистрации анти ск-ОМА в зависимости от возраста в сыворотке крови практически здоровых людей

На представленном графике отображено распределение уровней концентраций аутоантител по частоте регистрации в различных возрастных группах Как видно, в возрастной группе 20-29 лет у 91,67% исследуемых уровень концентрации аутоантител к ск-ОМА не превышает уровня физиологической границы - 50МЕ/мл, в группе 40-49 лет - 80%, 50-59 лет -78,38% и в старшей возрастной группе - 58,33% Как видно, имеется тенденция к уменьшению частоты регистрации нормальных концентраций аутоантител и,

30 35 40 45 50 55 60 65 70 80 ААТ к ^-БШ, МЕ/мл

соответственно, увеличивается частота регистрации аномальных концентраций с возрастом. Так, концентрации аутоантител выше 55МЕ/мл в возрасте 60-75 лет выявлялись в 30,56% случаев и в25% случаев концентрация аутоантител превышала 60МЕ/мл. Установлена прямая корреляционная связь возраста с уровнем содержания аутоантител (г = 0,23, р<0,01).

Необходимо отметить, что следствием высокой фоновой иммунной активности на Севере является смещение возрастных изменений в системе иммунитета, что проявляется торможением возрастного его формирования у детей и более ранним проявлением признаков сокращения резервных возможностей регуляции иммунного гомеостаза (Л.К.Добродеева, 2001).

В наших исследованиях при сравнении уровня содержания и частоты регистрации повышенных концентраций аутоантител у лиц мужского и женского пола вне зависимости от возраста достоверных различий не выявлено (р>0,05). Литературные данные по этому вопросу очень разноречивы и единичны, однако в публикациях последних лет подчеркивается, что в условиях физиологической нормы осуществляется постоянная продукция аутоантител к огромному числу внеклеточных, мембранных, внутриклеточных и внутриядерных антигенов, причем уровни синтеза и секреции таких антител отличаются очень небольшими индивидуальными вариациями и мало зависят от пола (А.Б. Полетаев, 2002).

С целью изучения характера изменений иммунной системы при аномально высоких концентрациях аутоантител, проведен сравнительный анализ показателей в группе лиц с повышенными концентрациями аутоантител с группой практически здоровых, уровень аутоантител у которых не превышал физиологической границы.

Установлено, что повышение аутоантител у практически здоровых лиц сопряжено с достоверным (р<0,05) снижением содержания лейкоцитов (5,70+0,48 против 6,80±0,34х109/л), лимфоцитов (32,42+1,14 против 35,06+0,99х109 /л), нейтрофилов (3,18+0,27 против 3,73+0,21х109/л) и сочетается с процессами пролиферации в системе моноцитов с повышением содержания промоноцитов в составе моноцитограммы (г=0,26 и 0,35, р<0,001).

Проведенные исследования показали, что аутосенсибилизация формируется на фоне подавления процессов дифференцировки и апоптоза иммунокомпетентных клеток. Об этом свидетельствует статистически достоверная обратная взаимосвязь между содержанием аутоантител и концентрацией фенотипов лимфоцитов СБ5+(г=-0,43, р<0,001), СБ3+ (г=-0,44, р<0,001), ИЬА БЯ+(г=-0,36, р<0,001), а также СБ8+ (г=-0,40, р<0,001), СБ16+ (г=-0,43,р<0,001), СБ95+ (г=-0,26, р<0,05).

Подавление процессов активизации иммунокомпетентных клеток подтверждается достоверным снижением содержания Т-лимфоцитов с маркерами СБ5, СБ3 и главного комплекса гистосовместимости класса II в группе практически здоровых с аномально высокими концентрациями аутоантител (0,74±0,07х107л; 0,64±0,07х109/л и 0,57±0,11х109/л соответственно (р<0,001). При этом дефицит содержания Т лимфоцитов составляет 84,85%.

СЭЗ+ СР5+ СР8+ С016+ СР95+

Ш1 1 группа ЯШ 2 группа

Рис.5. Сравнение содержания фенотипов лимфоцитов у практически здоровых лиц с нормальным и повышенным содержанием аутоантител.

Содержание цитотоксических лимфоцитов СБ8+ и естественных киллеров СБ 16+ достоверно ниже у практически здоровых лиц с аномально высокими концентрациями аутоантител (0,39±0,05х109/л, 0,30±0,03х109/л соответственно (р<0,001), чем аналогичные показатели у лиц, с нормальным содержанием аутоантител (0,56±0,03 и 0,45±0,02 х109/л). Среднее содержание Т-лимфоцитов с рецептором к фактору некроза опухоли (СБ95+) достоверно ниже (0,46±0,06х109/л) у лиц с повышенным содержанием аутоантител.

Повышенный уровень аутоантителообразования формируется подавлением Т- и В-клеточной лимфопролиферации по содержанию в крови лимфоцитов (г=-0,35, р<0,001), СБ10+(г=-0,49, р<0,001), СБ22 (г=-0,31, р<0,01), уровню РБТЛ с ФГА (г=-0,37, р<0,001) и Конканавалином-А (г=-0,34, р<0,001). Абсолютное содержание лимфоцитов (1,85±0,15х109/л), СБ10+ (0,22±0,02х109л) достоверно ниже в группе практически здоровых с повышенным содержанием аутоантител (2,24±0,09; 0,28±0,02 и 45,82±1,59, при р<0,001). Содержание антителообразующих клеток, фенотипируемых как СБ22+, у практически здоровых лиц с повышенным содержанием аутоантител достоверно ниже (0,39±0,03х109/л и 31,03%), чем в группе с уровнями аутоантител, не превышающих физиологической границы (0, 51 ±0,02х109/л, 58,9%, р<0,001). Уровень бласттрансформации В-лимфоцитов составляет в среднем 51,14±3,62% у лиц с повышенным содержанием аутоантител, он достоверно выше в группе лиц с нормальным содержанием аутоантител -64,91 ±2,39% (р<0,001). При этом частота дефицита активности индуцированной бласттрансформации В - лимфоцитов составляет 58,62%. Данные факты свидетельствуют о том, что аутосенсибилизация развивается на фоне дефицита Т- и В-клеточной лимфопролиферации.

Положительные корреляционные связи. Отрицательные корреляционные связи

Рис.6. Корреляционные взаимосвязи между содержанием аутоантител и исследуемыми иммуннологичекими показателями периферической крови.

Изучение аутоантител представляет особый интерес с позиции участия в механизмах гуморального иммунитета. Токсическая концентрация ЦИК регистрируется в 84,38% случаев у лиц с повышенным содержанием аутоантител, усредненные показатели при этом составляют 3,04±0,17г/л, что достоверно выше, чем в группе с нормальным содержанием аутоантител (2,48±0,11г/л, р<0,001). Концентрация аутоантител находится в прямой зависимости с содержанием средних и крупных ЦИК (г=0,36, р<0,001), т.е. растет в условиях, когда организм не справляется с их элиминацией.

Напряжение иммунных механизмов вызывает длительную активизацию гуморального звена, что ведет за собой повышение концентрации и спектра иммуноглобулинов. Как известно, иммуноглобулины являются одним из факторов, регулирующих пролиферацию. В анализируемых группах практически здоровых лиц старшей возрастной группы и больных, вне зависимости от нозологии, регистрируется прямая взаимосвязь уровней и спектра содержания аутоантител с ^ (г = -0,34, р<0,05), IgM (г=0,16, р<0,05). Повышение содержания иммуноглобулинов и ЦИК, прямые корреляционные взаимосвязи с содержанием аутоантител свидетельствуют об активизации системы комплемента классическим путем. Кроме того, у больных, вне зависимости от патологии, установлена прямая взаимосвязь между содержанием аутоантител и пропердином (г=0,32, р<0,01). Следовательно,

аутосенсибилизация сопровождается активизацией комплемента, которая может проходить не только классическим, но и альтернативным путем

Во всех исследуемых группах установлена прямая корреляционная взаимосвязь между содержанием аутоантител и IgE (г=0,38, р<0,001). Гиперпродукция IgE в 50% случаев сочетается с аномальными концентрациями аутоантител, а среднее содержание IgE у практически здоровых с повышенными концентрациями аутоантител превышает уровень физиологического предела и составляет 100,94±7,94 МЕ/мл. Создается впечатление, что аутосенсибилизация в данной ситуации включает, как компонент, и реагиновый вариант. Возможно, что мобилизация IgE, обладающего наибольшим аффинитетом к связыванию на тканях, цитотропностью и цитотоксичностью, наряду с аутоантителами может отражать напряжение иммунных механизмов защиты у практически здоровых жителей Севера. Подтверждением тому могут служить высокие уровни (14,81%) частоты регистрации аномально повышенных концентраций раково-эмбрионального антигена (РЭА) у практически здоровых лиц с повышенными концентрациями аутоантител. Нами установлена прямая зависимость уровней содержания аутоантител и концентрацией РЭА (г=0,49, р<0,001). Предполагается, что аутоантитела взаимосвязаны с процессом сброса („shedding") эмбрионального белка контактного ингибирования (РЭА) с клетки.

Проведенные исследования также выявили прямую взаимосвязь между содержанием аутоантител и белком крови трансферрином (r=0,36, р<0,001). Известно, что трансферрин (ТФ) может выполнять функции как паракринного, так и аутокринного активатора лимфоцитов. Трансферрин может участвовать в процессинге антигенов (А.А. Жаворонков, 1999) и поддерживает клеточную пролиферацию (А.В. Кудрин, 2000). Кроме промоторной функции трансферрин сам по себе способен давать иммуномодулирующие эффекты: фрагменты консервативной области его молекулы обладают иммуносупрессивным влиянием, а фрагменты, участвующие в ассоциации с ТФ-рецептором оказывают блокирующий эффект на бластгрансформацию. В наших исследованиях повышенные концентрации трансферрина регистрировали у 85,19% практически здоровых лиц с повышенным содержанием аутоантител, среднее содержание трансферрина при этом было также выше физиологического уровня и составило 4,26±0,14г/л, что достоверно выше содержания сравниваемой группы - 3,56±0,11г/л.

Проведенные исследования не выявили взаимосвязи между содержанием аутоантител и провоспалительных цитокинов у практически здоровых людей. Данные взаимосвязи устанавливаются при повышенных концентрациях провоспалительных цитокинов; у больных, вне зависимости от патологии, всегда регистрируются прямые связи уровней содержания аутоантител и IL-2 (r=0,16, р<0,05), а также - TNF-a (r=0,19, р<0,001).

В пользу наличия прямой взаимосвязи между содержанием аутоантител и степенью деструкции ткани также свидетельствует факт увеличения содержания аутоантител при ряде заболеваний не аутоиммунной природы.

Рис.7. Частота регистрации повышенных концентраций аутоантител при различных патологических состояниях.

У оперированных больных в раннем послеоперационном периоде частота обнаружения повышенных концентраций аутоантител достигает 100%, у больных со злокачественными новообразованиями - 87%, что гораздо чаще, чем при аутоиммунной патологии и других патологических состояниях (рис.7.). Объем тканевой травмы, стресс от оперативного вмешательства, операционная кровопотеря оказывают иммуносупрессивное действие на иммунокомпетентные клетки на фоне повышения концентрации продуктов клеточного распада и определяют реакцию иммунной системы на антигенное раздражение повышением уровней и спектра содержания аутоантител.

Методом многофакторного анализа влияния иммунологических показателей на содержание аутоантител установлено значительное влияние аутоантител к двухспиральной ДНК, РБТЛ с Кон-А, компонента комплемента СЗ, индекса пролиферации моноцитов, ЦИК, трансферрина и TNF-a (R2=0,648 (Adjusted R2=0,561) p<0,001) на содержание аутоантител к нуклеопротеида при аутоиммунной патологии. Выделены независимые предикторы содержания аутоантител у прооперированных больных в раннем послеоперационном периоде: аутоантител к нуклеопротеидам, РБТЛ с Кон-А, CD22+, индекс пролиферации моноцитов, IgM (R2=0,993 (Adjusted R2=0,983) p<0,001).

Многофакторный анализ выявил наиболее значимые факторы, влияющие на содержание аутоантител при онкопатологии: трансферрин, РБТЛ с Кон-А, РЭА (R2=0,995 (Adjusted R2=0,990) p<0,001).

Полученные данные свидетельствуют о том, что уровень аутосенсибилизации отражает степень некробиоза. При этом механизм участия аутоантител в процессах утилизации продуктов некробиоза реализуется за счет активации комплемента классическим и альтернативным путем, а также пролиферации и дифференцировки системы моноцитов. Важной функцией аутоантител является удаление из организма структур, выполнивших свою функцию или потерявших ее, устаревших, поврежденных клеток, а также клеток и продуктов их распада, клеток, изменивших свой фенотип и обладающих антигенными свойствами.

ВЫВОДЫ

1. У жителей Севера Европейской территории РФ в сыворотке крови определяется широкий спектр различных аутоантител (к двухспиральной ДНК, рибонуклеопротеидам, аутогемагглютинины, аутолейкоагглютинины, к тромбоцитам) и высокий уровень регистрации повышенных их концентраций (от 10,39 % до 31,43 % в зависимости от специфичности).

2. Содержание аутоантител зависит от сезона и фотопериодичности: средние концентрации и частота регистрации аномально высоких концентраций аутоантител нарастают в зимний период с периода биологических сумерек в ноябре, достигают максимума в феврале и снижаются в мае, в период восстановления естественной солнечной радиации.

3. Уровни содержания аутоантител нарастают с возрастом, наиболее значимое увеличение содержания аутоантител регистрируется с 60 лет вне зависимости от пола.

4. Содержание аутоантител повышается на фоне подавления процессов Т- и В-клеточной лимфопролиферации, дифференцировки и апоптоза иммунокомпетентных клеток и повышенных концентраций провоспалительных цитокинов.

5. Механизм участия аутоантител в процессах утилизации продуктов некробиоза осуществляется при активизации системы комплемента классическим и альтернативным путем, а также пролиферации и дифференцировки моноцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У практически здоровых людей, родившихся и проживающих на Севере, выше содержание аутоантител, выявление повышенных их концентраций не является обязательным свидетельством аутоиммунной патологии.

2. Необходимо учитывать, что при ряде физиологических состояний (беременность, повышенные физические нагрузки, стресс) и в периоды смены фотопериодики на Севере содержание аутоантител увеличивается.

3. Объективные данные о значимости аутоантител в качестве патогенетического фактора или критерия эффективности лечебно-профилактических мероприятий можно получить выявлением сероконверсии в динамике наблюдения.

4. Одновременное увеличение содержания аутоантител к ДНК и РНК у практически здоровых людей являются признаком биологического старения.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лютфалиева Г.Т. Диагностическое значение обнаружения антител к РНК в постановке диагноза смешанного заболевания соединительной ткани / Г.Т. Лютфалиева, Л.В. Есаулова // Диагностика и лечение. - 1995. - №1. -С. 47-48.

2. Лютфалиева Г.Т. Сезонные изменения иммунного статуса у больных ревматоидным артритом и болезнью Бехтерева, проживающих в условиях Европейского Севера / Г.Т. Лютфалиева, В.В. Попов // Материалы II Всерос. съезда ревматологов. -Тула, 1997.-С. 151-152.

3. Иммунологические эффекты нейтрального полисахарида ламинарий при злокачественных новообразованиях / Л.К. Добродеева, Г.Т. Лютфалиева, К.Г. Добродеев, О.С. Бубнова // Человек и лекарство: Тез. докл. XI Рос. нац. конгр. - М., 2004. - С. 145.

4. Региональные особенности ряда гематологических показателей и иммунного статуса взрослых лиц / Л.П. Жилина, Е.М. Дюжикова, ЛС. Щеголева, О.В. Шевчук, Г.Т. Лютфалиева // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2004. -Т. 90, №8. - С. 279.

5. Корреляционные взаимосвязи в системе иммунитета / Г.Т. Лютфалиева, А.В. Шаптилей, Л.К. Добродеева, К.Г. Добродеев // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2004. - Т.90, №8. - С. 287.

6. Содержание аутоантител у практически здоровых людей / Г.Т. Лютфалиева, Л.В. Сенькова, Е.Б. Корниенко, О.С. Бубнова // Russian journal ofimmunology. - 2004 - T.9, Ч. 1. - С. 139.

7. Аутоантитела к фосфолипидам у практически здоровых подростков / Л.К. Добродеева, Л.В. Сенькова, Г.Т. Лютфалиева, И.Б. Преловская // Russian journal of immunology. - 2004 - T.9, 4. 1. - С. 134.

8. Лютфалиева Г.Т. Уровень аутосенсибилизации у практически здоровых и больных людей / Г.Т. Лютфалиева, Л.В. Сенькова, Л.К. Добродеева // Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера: Тез докл. П симп. - Сыктывкар, 2004. - С. 72-73.

9. Содержание аутоантител у больных и практически здоровых людей/ Л.К. Добродеева, Г.Т. Лютфалиева, Л.В. Сенькова и др. // Аллергология и иммунология. - 2004. - Т. 5, №1. - С. 49.

10. Частота регистрации аномально высоких уровней аутоантител у больных и практически здоровых жителей Европейского Севера / Г.Т. Лютфалиева, Л.В. Сенькова, Н.Н. Петреня и др. // Мед. иммунология. -2004. -Т. 6, №3-5.-С. 415.

11.Иммунологическая характеристика женщин репродуктивного возраста, проживающих на Европейском Севере / Е.Б. Корниенко, Л.С. Щеголева, Г.Т. Лютфалиева и др. // Мед. иммунология. - 2004. - Т.6, № 3-5. - С. 380.

Подписано в печать 24.03.2005. Бумага писчая. Формат 60 х 841/16.

_Тираж 100 экз. Объем 1,0 п.л. Заказ № 55._

Отпечатано в издательском центре ЛГУ 163002, Архангельск, пр. Ломоносова, 6

22 АПР 2005

V : ' • /

' 2467

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Лютфалиева, Гюльнара Тельмановна

03.00.13 - физиология

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор Добродеева Лилия Константиновна

Архангельск —

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.v.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Антитела к эндогенным соединениям и их физиологическая роль.

1.2 Содержание и роль аутоантител при патологии.

1.2.1 Содержание и роль аутоантител при аутоиммунной патологии.

1.2.2 Содержание и роль аутоантител при заболеваниях неаутоиммунной природы.

1.3 Факторы, влияющие на содержание аутоантител.

1.3.1 Содержание аутоантител в зависимости от пола и физиологического состояния организма

1.3.2 Влияние факторов внешней среды на содержание аутоантител.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных лиц.

2.2.Методы исследования показателей иммунного гомеостаза и математической обработки результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Содержание аутоантител и особенности иммунологической реактивности у практически здоровых людей.

3.2 Содержание аутоантител и особенности иммунологической реактивности у больных.

3.3 Взаимосвязи изучаемых аутоантител с иммунологическими показателями периферической крови.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Содержание и физиологическая значимость аутоантител в регуляции иммунного гомеостаза у жителей Севера Европейской территории РФ"

Актуальность исследования. Изучение аутоантител является актуальной задачей современной иммунологии. Несмотря на то, что антитела к эндогенным антигенам известны уже давно [26,159,192], долгое время обнаружение в сыворотке антител к собственным структурам организма считалось признаком аутоиммунного расстройства.

Многочисленные данные литературы о наличии аутоантител и их концентрациях касаются преимущественно материалов обследования больных аутоиммунными заболеваниями. Они свидетельствуют о довольно широких пределах частоты выявления аутоантител при наличии явно выраженных проявлений аутоиммунных процессов [32,42,79,80,82,83,95,180]. Появление аутоантител в большинстве случаев рассматривается как срыв в работе механизмов, ответственных в норме за иммунологическую толерантность к аутологичным структурам. Вместе с тем установлено, что наличие в организме аутоантител не является фактором, достаточным для запуска аутоиммунного процесса [34,38,100,115,165]. Появляются отдельные сведения о нарастании уровня некоторых аутоантител при онкологических, инфекционных, аллергических заболеваниях [13,33,60,113,125,141,152, 189,217] и приема лекарственных препаратов [23,146]. Научные публикации, касающиеся исследований содержания аутоантител у практически здоровых людей, немногочисленны и носят предположительный характер. Показано увеличение содержания аутоантител при стрессе, физических нагрузках, перегрузках, в период полового созревания, при нормальном течении беременности и при климаксе, при воздействии малых доз радиации [12,37,38,39,52,53,68,108]. Вопрос о разграничении нормы и патологии содержания аутоантител, их спектра и концентраций остается открытым; физиологическая роль аутоантител в регуляции гомеостаза не установлена.

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Установить содержание и частоту регистрации повышенных уровней аутоантител (аутоантител к двухспиральной ДНК, нуклеопротеидам, тромбоцитам, аутогемагглютинины, аутолейкоагглютинины) у практически здоровых жителей Севера Европейской территории РФ.

3. Определить различия в содержании изучаемых в работе аутоантител от возраста и пола.

4. Выявить особенности иммунологической реактивности формирования аутосенсибилизации.

Положения, выносимые на защиту.

Научная новизна исследования. Впервые установлен спектр, содержание и частота регистрации повышенных концентраций аутоантител по специфичности у жителей Севера Европейской территории РФ. Определена зависимость содержания аутоантител от сезона и фотопериодичности, выявлено повышение концентраций аутоантител в период окончания биологических сумерек. Впервые установлена возрастная динамика содержания и спектра аутоантител. Выявлено, что повышение уровней и раширение спектра содержания аутоантител происходит при подавлении уровня Т- и В-клеточной пролиферации и дифференцировки. Впервые дана сравнительная характеристика содержания аутоантител у практически здоровых лиц и лиц с аутоиммунной патологией, аллергическими, онкологическими, хроническими воспалительными заболеваниями и в раннем послеоперационном периоде.

Впервые установлен механизм участия аутоантител в процессах утилизации продуктов некробиоза за счет активации системы комплемента классическим и альтернативным путем, а также пролиферации и дифференцировки моноцитов.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004г); II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергологии (Москва, 14 - 17 мая, 2004 г.); на III съезде иммунологов России (Екатеринбург, 31 мая - 4 июня, 2004 г.); на симпозиуме с международным участием «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера» (Сыктывкар, 1- 3 июня, 2004 г.); на XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова, (Екатеринбург, 19 — 24 сентября, 2004 г.); доложены на VIII Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2004» (Санкт-Петербург, 27-30 сентября 2004 г.).

Данная работа выполнена в Институте физиологии природных адаптаций УрО РАН (г. Архангельск) в соответствии с планом НИР (номер государственной регистрации 01.2.00101811).

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Лютфалиева, Гюльнара Тельмановна

ВЫВОДЫ

1. У жителей Севера Европейской территории РФ в сыворотке крови определяется широкий спектр аутоантител различной специфичности (аутоантител к двухспиральной ДНК, рибонуклеопротеидам, тромбоцитам, аутогемагглютининов, аутолейкоагглютининов) и высокий уровень регистрации повышенных их концентраций (от 10,39% до 31,43% в зависимости от специфичности).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Лютфалиева, Гюльнара Тельмановна, Архангельск

1. Абакушин Д.Н. Гистон как фактор полиспецифичности нормальных иммуноглобулинов / Д.Н. Абакушин // Мед. иммунология. 2000. - Т.2, №2.-С. 119.

2. Авдеенко Н.В. Экологические факторы и аллергия у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В. Авдеенко. М., 1989. - 18 с.

3. Адо А.Д. Патологическая физиология / А.Д. Адо. М.: Триада - X, 2000.- 574 с.

4. Алексеев С.В. Роль истории развития региона в анализе состояния здоровья населения / С.В. Алексеев, Е.Е. Данцнер, О.И. Янушанец // Экология человека. 1995. - №1. - С. 12-14.

5. Антитела к рецептору ТТГ при эндокринной офтальмопатии на фоне диффузного токсического зоба и при эутиреоидной болезни Грейвса / Т.Л. Толстухина, Л.В. Трухина, Т.А. Осипова, А.Ф. Бровкина // Мед. иммунология. 2003. - Т.5, №3-4. - С. 273-274.

6. Антитела при паранеопластических синдромах: подострая дегенерация мозжечка с антителами против клеток Пуркинье / С.В. Лапин,

7. Н.В. Шулешова, А.А. Скоромец, А.А. Тотолян // Мед. иммунология. — 2000. Т.2, № 4. - С. 439-446.

8. Антитела, реагирующие с тромбоцитами / Н.А. Красникова,

9. Л.П. Порешина, Л.Л. Головкина и др. // Клин. лаб. диагностика. 2000. - № 5. - С. 40-43.

10. Аутоантигены в оценке функциональной активности мононуклеаров периферической крови / М.М. Зафранская, И.В. Коктыш, А.А. Милютин и др. // Мед. иммунология. 2002. - Т.4, №3. - С. 447-452.

11. Аутоантитела к антигенам щитовидной железы при рецидивирующей крапивнице / Н.А. Сибгатулина, Н.С. Кузьмина, Н.М. Рахматуллина, В.Б. Геварзиева // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2002. - № 5. - С. 69-71.

12. Аутоантитела к плазминогену и их возможная патогенетическая роль при системных воспалительных заболеваниях соединительной ткани / Л.Д. Козмин, О.П. Близнюков, А.И.Мартынов, З.С. Алекберова // Иммунология. 2004. - № 1. - С. 56-62.

13. Аутоантитела к рецепторам ацетилхолина у больных миастенией /

14. B.Я. Неретин, С.В. Котов, Б.М. Гехт и др. // Альманах клин, медицины. -2001.-№4.-С. 171-172.

15. Аутоантител а к РНК и ДНК в сыворотке крови здоровых людей/ А.А. Зайнуллин, А.С. Зайнуллина, А.В. Богданова и др. // Мед. Иммунология. -2003. Т.5, №1-2. - С. 157-160.

16. Аутоиммунные реакции у пациентов со злокачественными новообразованиями различной локализации / Е.Н. Кологривова,

17. Н.В. Иванова, В.В. Климов и др. // Вопр. онкологии. 2000. - № 1.1. C. 61-63.

18. Н.Ахмедов Х.С. Нарушение иммунного гомеостаза у больных системной склеродермией / Х.С. Ахмедов, Р.А. Карабоева // Иммунология. — 2001. -№ 3. С.53-55.

19. Буеверов А.Щ. Патогенез аутоиммунных заболеваний печени / А.Щ. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - Т. 11, №4. - С. 59-61.

20. Васильев Н.В. О механизмах хронизации патологических процессов на Крайнем Севере / Н.В. Васильев, Т.И.Коляда // Вестн. Академии мед. наук 1979. - Вып.6. - С. 66-70.

21. Вершигора А.Е. Основы иммунологии / А.Е. Вершигора. Киев, 1980. -С. 504.

22. Влияние атмосферных загрязнений на клинико-иммунологические показатели / А.Х. Аленова, Н.И. Буравлева, С.И. Болгова,

23. Г.Г. Деревянко // Здравоохранение Казахстана. 1992. - № 8. - С. 18-19.

24. Влияние плазмафереза на активность антитромбоцитарных антител / Е.А. Зотиков, JLJL Головкина, P.M. Кутьина и др. // Клин. лаб. диагностика -2002. №4. - С. 54-55.

25. Воробьёва J1.H. Исследование показателей IgE системы иммунитета у больных с рассеянным склерозом / J1.H. Воробьева, В.Б. Гервазиева, В.А. Демкина // Russian journal of immunology. 2004. - Vol. 9, Suppl. 1. - C. 144.

26. Воронцова T.B. Аутоиммунные реакции в щитовидной железе и радиация / Т.В. Воронцова // Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. 2ООО. - № 2 - С. 20-27.

27. Върбанова Б. Клинические ассоциации класс-специфических ревматоидных факторов у детей с ювенильным хроническим артритом при поражении отдельных суставов и при полиартикулярной форме / Б. Върбанова // Ревматология. 1998. - № 3. - С. 43-48.

28. Выявление аутоантител к нейтрофилам у больных иммунным (гаптеновым) агранулоцитозом / М.Н. Васильева, И.А. Демидова, К.С. Момотюк и др. // Клин. лаб. диагностика -2003. № 1. - С. 34-38.

29. Гервазиева В.Б. Иммуноферментный метод количественного определения IgG-антител к основному белку миелина / В.Б. Гервазиева, H.J1. Воробьева, В.В. Сверановская //Иммунология. — 2000. № 2. - С. 52-57.

30. Головкина J1.J1. Антигены тромбоцитов / J1.JI. Головкина, Е.А. Зотиков // Клин. лаб. диагностика. 2002. - №3. - С. 23-25.

31. Грабар П.Н. Аутоантигены и возможность образования аутоантител / П.Н. Грабар // Врачеб. дело. 1960. - № 1. - С. 1-12.

32. Дегтяр Ю.С. Состояние иммунного статуса у жителей Ненецкого автономного округа / Ю.С. Дегтяр, Л.К. Добродеева // Экология человека. 1998. - № 3. - С. 8-9.

33. Динамика уровня аутоантител к фактору роста нервов у детей с дисгенезиями мозга / Т.П. Клюшник, С.Ю. Ишханова,

34. С.А. Краснолобова, P.P. Лидеман // Журн. неврологии и психиатрии.2002.-№5.-С. 49-51.

35. Дмитриева И.В. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у детей с различными формами бронхолегочной патологии /

36. И.В. Дмитриева; В.В. Сперанский // Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиол. и патол. состояниях. -Челябинск, 2000. С. 32-33.

37. Добродеева Л.К. Аутоантитела у практически здоровых людей / Л.К. Добродеева, Г.А. Суслонова // Иммунология. 1990. - № 2. - С. 52-55.

38. Добродеева Л.К. Взаимосвязи в системе иммунитета / Л.К. Добродеева, Л.С. Щеголева, Л.В. Сенькова // Мед. иммунология. 2000. - Т.2, № 2. -С.127.

39. Добродеева JI.К. Грипп и ОРЗ. Иммунологическая реактивность коренного и пришлого населения Севера Европейской территории СССР // Дис. д-ра мед. наук / Л.К. Добродеева. Архангельск, 1988.

40. Добродеева Л.К. Иммунологическая реактивность, состояние здоровья населения Архангельской области / Л.К. Добродеева, Л.П. Жилина. -Екатеринбург, 2004. С. 23 0.

41. Добродеева Л.К. Иммунологическое районирование Архангельской области / Л.К. Добродеева. Архангельск, 1997. - 68 с.

42. Добродеева Л.К. Иммунологическое районирование. Сыктывкар, 2001. - 110с.

43. Добродеева Л.К. Состояние иммунной системы у человека на Севере / Л.К. Добродеева, Л.В. Сенькова // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Проблемы экологии человека», Архангельск, 2000. С.69-76.

44. Добродеева Л.К. Экологически зависимые изменения на Севере/ Л.К. Добродеева, Л.В. Сенькова, Н.Б. Московская // Тр. Коми науч. центра УрО РАН. 1997. - № 152. - С. 97-116.

45. Дубень С.А. Спектр аутоантител при системных заболеваниях соединительной ткани: Автореф. дис. . канд. мед. наук / С.А. Дубень. -Минск, 2002. 22 с.

46. Дядык А.И. Патогенез системной красной волчанки: настоящее и будущее / А.И. Дядык, А.Э. Багрий, И.В. Ракитская //Укр. ревматол. журн. -2003.-№1.-С. 3-9.

47. Ефимова Н.В. Иммунология в хирургии / Н.В. Ефимова, М.И. Сорокина //Хирургия. 1986. - № 6. - С. 124-136.

48. Естественные антитела: строение и происхождение / А.Ю. Кульберг, И.А. Елистратова, И.А. Тарханова и др. //Иммунология. 1986. - № 2. -С. 14-20.

49. Жаворонков А.А. Иммунные фракции трансферрина / А.А. Жаворонков, А.В. Кудрин // Гематология и трансфузиология. 1999, Т.44. - № 2. -С.40-42.

50. Захаров Ю.М. Иммунный гомеостаз в экстремальных условиях /

51. Иммунный ответ к миоглобину при физических нагрузках у юных спортсменов / С.Г. Осипов, Г.В. Бабаян, Г.А. Ермолин и др. // Лабораторное дело. 1986. - № 9. - С. 550-552.

52. Изучение иммунного статуса новорожденных от здоровых и больных матерей / Л.А. Трунова, А.П. Шваюн, Т.Д. Амирова и др. // Иммунология. 1989. - № 3. - С. 75-77.

53. Иммунный статус участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС / С.С. Корытько, О.О. Янович, С.В. Михайлюк, Л.А. Хмелевская // Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. -2000. -№ 2. С. 34-42.

54. Иммунодефицитные состояния / Под ред. В.С.Смирнова, И.С.Фрейдлин.- СПб., 2000. С. 568

55. Иммунологическая реактивность и сердце / Л.К. Добродеева,

56. О.А. Миролюбова, И.И. Чернов, А.Н. Шонбин. Сыктывкар, 2002. — 264с.

57. Иммунологические особенности у работающих на Шпицбергене / Л.К. Добродеева, А.В. Ткачев, Е.В. Типисова и др. // Рос. акушер, журн.- 1997. Т. 87, № 1-2. - С. 111-132.

58. Иммунология старения / Под ред. Т. Макинодана, Э. Юниса. М.: Мир, 1980.-280 с.

59. Иммуноферментный метод выявления естественных антител против брадикинина при сердечно-сосудистых заболеваниях / Ю.А. Савицкая, О.Н. Панченко, М.А. Мягкова и др. // Клин. лаб. диагностика 2001. -№1. - С. 37-39.

60. Йегер JI. Клиническая иммунология и аллергология / JI. Иегер // М.: Медицина, 1990. 525с.

61. Казначеев В.П. Проблема экологии города и экологии человека / В.П. Казначеев // Урбоэкология. М., 1990. - С. 7-17

62. Клемпарская Н.Н. Нормальные антитела как радиозащитные факторы / Н.Н. Клемпарская, Г.А. Шальнова. М., 1978. - С. 136.

63. Климович В.Б. Исследование иммуноглобулинов и антител в клинической практике / В.Б. Климович //Мед. иммунология. 1999. -Т.1, №3-4. - С. 66.

64. Климович В.Б. Новые аспекты проблемы антител / В.Б. Климович // Мед. иммунология. 2000 - Т.2, № 2. - С. 130

65. Клинико-иммунологические особенности первичного и вторичного антифосфолипидного синдрома в сочетании с системной красной волчанкой / А.Э. Сулутьян, B.C. Ширинский B.C., Н.Н. Чапаева,

66. B.C. Киселев // Иммунология, иммуногенетика, иммунопатология: Материалы VI отчет, конф. ГУ НИИКИ СО РАМН. Новосибирск, 2003. - С. 206-208.

67. Ковалев И.Е. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям / И.Е. Ковалев, О.Ю. Полевая. М., 1985. — 287с.

68. Козлов А.Б. Диагностическая ценность определения антител против цитоплазмы нейтрофилов при легочной патологии с элементами васкулита / А.Б. Козлов, О.Б. Ильина, Т.М. Старк // Мед. иммунология. -2000.-Т. 2, №2.-С. 185.

69. Корниенко Е.Б. Особенности иммунологической реактивности у женщин позднего репродуктивного возраста, проживающих на Севере: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Архангельск, 2002. - 14 с.

70. Критерии старения иммунной системы / И.М. Мирошниченко, И.П. Косова, В.В. Мальцева и др. // Успехи геронтологии. 2000. - № 5. - С. 67-68.

71. Кузнецова В.Н. Особенности развития инфекционного иммунного ответа, аутоиммунных реакций и гиперчувствительности замедленного типа в экстремальных условиях Севера: Автореф. дис. канд. мед. наук / В.Н. Кузнецова. — Архангельск, 1995. 17 с.

72. Лапин С.В. Антинуклеарные антитела: лабораторные тесты и диагностическое значение / С.В. Лапин, А.А. Тотолян // Мед. иммунология. 2001. - Т.З, № 1. - С. 35-50.

73. Маккей Я. Иммунология старения / Я. Маккей, С. Уиттигем, Дж. Мэтьюз. М., 1970. - С. 55-74.

74. Миррахимов М.М. Иммунный гомеостаз в экстремальных условиях / М.М. Миррахимов, М.И. Китаев, Б.И. Тулубеков. Фрунзе, 1985. - С. 36-39.

75. Митин А.Н. Функциональные последствия взаимодействия аутоантител с эпителиальными клетками тимуса in vitro / А.Н. Митин, А.А. Ярилин, Н.И. Шарова // Иммунология. 1996. - Т. 25, № 6. - С. 30-33.

76. Михайлова Т.В. Взаимосвязь воспалительных, деструктивных и иммунных процессов у больных с остеоартрозом коленных суставов:

77. Автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.В. Михайлова. Новосибирск, 2003. -21 с.

78. Молекулярные основы патогенности ДНК- связывающих аутоантител / С.В. Сучков, Т.Е. Наумова, Е.Б. Третьяк и др. // Иммунология. 2004. -№2.-С. 115-119.

79. Мягкова М.А. Естественные антитела к низкомолекулярным соединениям / М.А. Мягкова. М.: Изд-во МГУ, 2001. - 261 с.

80. Мягкова М.А. Естественные антитела к физиологически активным соединениям / М.А. Мягкова, Ж.Н. Трубачева, О.Н. Панченко // Иммунология. 2000. - № 6. — С. 6-9.

81. Насонов E.J1. Васкулиты и васкулопатии / E.JI. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина. Ярославль, 1999. - С. 616.

82. Насонов E.J1. Клиническая иммунопатология ревматических болезней / Е.Л. Насонов. М., 1994. - С. 22-25.

83. Насонов Е.Л. Нарушение гуморального иммунитета при хронических прогрессирующих заболеваниях печени: Дис. канд. мед. наук / Е.Л. Насонов. -М., 1977.

84. Насонов Е.Л. Современные подходы к иммунологической диагностике аутоиммунных и иммунокомплексных болезней / Е.Л. Насонов,

85. В.В. Сура // Терапевт, арх. 2000. - № 4. - С. 144-150.

86. Определение естественных антител к ангиотензинпревращающему ферменту в сыворотке крови человека иммуноферментным методом / Т.В. Абраменко, О.Н. Панченко, М.А. Мягкова и др. // Клин. лаб. диагностика. 2000. -№12. - С. 22-24.

87. Особенности биологического действия малых доз облучения /

88. Е.Б. Бурлакова, А.Н. Голощапов, Н.В. Горбунова и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. 1996. - Т.36, Вып.4. - С. 610-631.

89. Отдаленные результаты влияния на организм человека экстремальных факторов внешней среды / И.А. Волчек, В.Г. Новоженов, Н.М. Коломоец, А.И. Горелов // Мед. иммунология. 1999. - Т.1, №3-4. - С. 53.

90. Панченко О.Н. Иммуноферментный анализ естественных антител к эндогенным биорегуляторам у больных системной красной волчанкой / О.Н. Панченко, М.А. Мягкова, И.П.Киселев // Клин. лаб. диагностика. -2002. №3. - С. 36-37.

91. Петров Р.В. Иммунология / Р.В. Петров. М., 1983. - С. 367.

92. Поверенный A.M. Почему антитела к ДНК являются показателем аутоиммунного процесса / A.M. Поверенный // Иммунология. — 1986. -№ 6. С. 86-88.

93. Полетаев А.Б. Иммунологический гомункулус (иммункулус) в норме и при патологии / А.Б. Полетаев // Биохимия. 2002. - № 5. - С. 721-731.

94. Природные скрытые аутоантитела реагируют с отрицательно заряженными углеводами и ксеноантигеном Bdi / И.В. Леках,

95. Н.В. Бовин, Г.П. Безяев, A.M. Поверенный // Биохимия. 2001. - № 2. -С. 205-210.

96. Ровина А.К. Влияние операции и наркоза на иммунный статус организма и течение послеоперационного периода / А.К. Ровина, В.Ф. Кудреватых, А.А. Михайленко // Анестезиология и реаниматология. 1986. - № 5. - С. 13-18

97. Роль апоптоза и анергии Т-клеток в патогенезе гнойно-септических заболеваний / М.Н. Норкин, О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова и др. // Мед. иммунология. 2000. - Т.2, №1. - С. 35-42.

98. СигидинЯ.А. Диффузные болезни соединительной ткани / Я.А. Сигидин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова. М., 1994. - С. 544.

99. Скрытые натуральные аутоантитела, реагирующие с ДНК и кардиолипином, перекрестно взаимодействуют с антигенами ВИЧ / В.И. Киселева, И.В. Леках, Г.П. Безяева и др. // Иммунология 2001. -№2.-С. 12-15.

100. Смирнов B.C. Состояние иммунной системы у людей через два года после воздействия факторов радиационной аварии / B.C. Смирнов, В.И. Ващенко, В.Г. Морозов // Иммунология. 1990. - Т.25, № 6. - С. 63-65.

101. Состояние иммунной системы у лиц, проживающих на Севере в зонах различной степени экстремальности / Л.К. Добродеева, Л.В. Сенькова, Е.В. Типисова и др. // Иммунология. 2004. - Т.25, № 5. - С. 299-301.

102. Состояние иммунной системы у людей, участвовавших в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС / П.Н. Любченко,

103. Т.М. Юрина, Е.Е. Креславская, Е.Б. Дубинина // Иммунология. 1990. -Т.25, №6.-С. 60-63.

104. Сучков С.В. ДНК-абзимы и механизмы цитотоксичности при системной красной волчанке / С.В. Сучков, А.Г. Габибов, Н.В. Гнучев // Иммунология. 2001. - № 4. - С. 47-51.

105. Типы иммунного статуса у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде после катастрофы / Т.П. Вертлугина, Е.М. Волкова, В.Я. Семке, Н.А. Бохан // Иммунология. -2001.-№4.-С. 54-56.

106. Трухан Д.И. Аутоиммунные реакции при остром и хроническом панкреатите / Д.И. Трухан, А.В. Волковский //Актуал. вопр. внутренней патологии. 2000. - № 5. - С. 121-122.

107. Физиология иммунной системы и экология / В.А. Черешнев, Н.Н. Кеворков, Б.А. Бахметьев, С.В. Ширшев // Аллергия, астма и клин, иммунология. 2000. - № 8 - С. 21-27.

108. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы / P.M. Хаитов // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2000. - Т.86. № 3. - С. 252-267.

109. Хаитов P.M. Экологическая иммунология / Р.М.Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов. М., 1995. - 219 с.

110. Шубик В.М. Иммунитет и здоровье спортсменов / В.М. Шубик, М.Я. Левин. М.: Физкультура и спорт, 1985. - 175с.

111. Шубик В.М. Иммунологическая реактивность юных спортсменов / В.М. Шубик, М.Я. Левин. М., 1982. - 135 с.

112. Шубик В.М. Проблемы экологической иммунологии / В.М. Шубик. М., 1976. - 240 с.

113. Шубик В.М. Ядерные взрывы на Новой Земле / В.М. Шубик. -СПб., 1998.-138 с.

114. Эндокринная система и обмен веществ у человека на Севере / А.В. Ткачев, Е.Р. Бойко, З.Д. Губкина и др. // Сыктывкар: Коми научныйцентр УрОРАН, 1992. 156 с.

115. Эффекторная фаза гуморального иммунитета в сквамозных элементах при роже, псориазе и в норме / Б.Ф. Синицын, В.М. Петров, А.А. Одинец и др. // Сучасш шфекцп. 2004. - № 2. - С. 79-84.

116. Яковлева И.Р. Особенности иммунного гомеостаза у неоперированных и оперированных больных хроническим холециститом: Автореф. дис.канд. мед. наук / И.Р. Яковлева. -Архангельск, 2003. 18с.

117. Яровинский Б.Г. Количественное определение IgE и IgG к ДНК у больных атопическим дерматитом и атопической аллопецией методом ИФА / Б.Г. Яровинский, В.А. Егоров, А.В. Фридлиб // Клин. лаб. диагностика. 2001. - № 11. - С.З8.

118. A cellular link between autoantibodies and inflammatory arthritis / M.D. Lee, S.D. Friend, F.M. Gurish et al. // Science. 2002. - № 297. - P. 1689-1692.

119. Abuaf N. Autoimmunite normale et pathologique: Physiologie et genetigue / N. Abuaf isen, A.-M. Rouquette, B. Rajoely // Eurobiologiste. -2001.-N255-256.-P. 3-13.

120. Adams D.A. Specific inhibition on human cyp lAr using a targeted antibody / D.A. Adams, R.J. Edwards, D.S. Davies // Biochemical Pharmacology. 1997. - Vol.54, N 1. - P. 189-197.

121. Adhami E. Calculating the etiology of systemic lupus erythematosus / E. Adhami //Med. Hypotheses. 2004. - N 2. - P. 237-246.

122. Advances in autoantibodies in SLE / C.A. Muhlen, E.K. Chan, E. Anges- Cano et al. // Lupus. 1998. - Vol. 7. - P. 507 -514.

123. Age-related autoantibody production in a nonhuman primate model / R. Attanasio, K.M. Brasky, S.H. Robbins et al. //Clin, and Exp. Immunol. -2001.-N3.-P. 361-365.

124. AhsanH. Oxygen free radicals systemic autoimmunity / H. Ahsan, A. Ali, R. Ali // Clin, and Exp. Immunol. 2003. - N 3. - P. 398-404.

125. Antibodies to nonenzymatically glucosylated albumin in the human serum./ H. Nakayama, Sh. Taneda et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1985. Vol.134.-P. 720-725.

126. Antibody reactivity against thyroid peroxidase and myeloperoxidase in autoimmune thyroiditis and systemic vasculitis / A.M. Haapala,

127. P. Parkkonen, J. Mustonen, E. Soppi // Scandinavian J. of Immunology. -1997. Vol. 46, N 1. - P. 78-85.

128. Anticardiolipin antibodies in autoimmune thrombocytopenic purpura / E.N. Harris, A.E. Gharavi, U. Hedre et. al // Brit.J.of Haematol. 1985. -Vol.59.-P. 231-234.

129. Antigenicity, storage, and aging: physiologic autoantibodies to cell membrane and serum proteins and the senescent cell antigen / M.M. Kay, K. Sorenser, P. Nong, P. Boldon // Mol. cell. Biochem. 1982. - Vol. 49. - P. 65-85.

130. Antinuclear antibodies as potential markers of lung cancer / F. Fernandez-Madrid, P.J. VandeVord, X. Yang et al. // Clin. Cancer Res. -1999.-N 6.-P. 1393-1400.

131. Antinuclear antibody testing in a regional immunopathology laboratory / R. Thomson, J. Peter, T. Nikoloutsopoulos et al. //Immunol, and Cell Biol. -2003.-N5.-P. 409-412.

132. Antinuclear autoantibodies in Gulf War-related illness and chronic fatigue syndrome patients / A. Skowera, F. Stewart, E.T. Davis et al. // Clin, and Exp. Immunol. 2002. - N 2. - P. 354-358.

133. Aortic arch syndrome associated with anticardiolipin antibodies and the lupus anticoagulant / R.A. Ashorson, S.D.Morgan, N. Harris et al. // Arthr. and Rheum. 1985. - Vol.28. - P. 594-595.

134. A single germline VH gene segment of normal A/J mice encodes autoantibodies characteristic of systemic lupus erythematosus / Y. Naparstek, T. Mansar et al. // J. Exp. Med. 1986. - Vol. 164. - P. 614-626.

135. Aspinall R. Longevity and the immune response / R. Aspinall // Biogerontology. 2000. - N 3. - P. 273-278.

136. Autoantibodies to neuronal glutamate receptors in patients with paraneoplastic neurodegenerative syndrome enhance receptor activation / L.C. Gahring, R.E. Twyman, J.E. Greenlee, S.W.Rogers // Mol. Med. 1995. -Vol. l.-P. 245-253.

137. Beattlie R.M. Lipocortin-1 autoantibody concentration in children with inflammatory bowel disease / R.M. Beattlie R.M., N. J. Goulding // Arthritis Rheum, 1995 May; Vol. 28 (5), P. 594-595.

138. Blecher M. Receptors, antibodies, and disease./ M. Blecher // Clin Chem.- 1984.- Vol.30. P. 1137-1156.

139. Bonvet JP. From natural polyreactive autoantibodies to a la carte monoreactive antibodies to infectious agents: is it a small world after all? / J.P. Bonvet, G. Dighiero // Infection, and Immunology. 1998. - Vol. 66, N l.-P. 1-4.

140. Boyden S.V. Natural antibodies and the immune response / S.V. Boyden // Advanc. Immunol. 1996. - Vol. 24, N 5. - P. 1-28.

141. BoyumA. Separation of leucocytes from blood and bone marrow / A. Boyum // S. Cand. I. Clin. Lab. Invest. 1968. - V.21. - P. 97.

142. Brusca I. Presence of antinuclear antibodies and coronary heart disease /1. Brusca, F.M. Sarullo, M. Fazio // Ann. Rheum. Diseases. 2002. - N 11.-P. 1038.

143. Campbell P.N. Some thoughts on the discovery of autoimmunity / P.N. Campbell // Нейрохимия. 2002. - № 4. - С. 313-314.

144. Cancer and immunity: Autoimmune and rheumatic features in patients / M. Abu-Shakra, D. Buskila, M. Ehrenfeld, K.Conrad // Ann. Rheum. Diseases. -2001.-N5. P. 428-440.

145. Characterization of lymphocyte surface markers in patients with vitiligo / Jean M. Salmasi, N.I. Kharitonova, A.N. Kazimirsky et al. //Russ. J. Immunol. 2003. - N1. - P. 48-52.

146. Characterization of regulatory responses to human autoantigens / M. Hall Andrew, S. Cairns Linsay, G. Phelps Richard et al. // Scand. J. Immunology. 2001. - № 2. - P. 56.

147. Correlation of cytokine serum profile with clinical status in Graves's disease / S. Negree, D. Drugarin, I. Zosin et al. // Rom. Arch. Microbiol, and Immunol. 2002. - N 1-2. - P.46-47.

148. D'Cruz D. Autoimmne diseases associated with drugs, chemicals and environmental factors / D. D'Cruz // Toxicol. Lett. 2000. - №2. - P.421-432.

149. Diagnostic value of autoantibodies detection in autoimmune diseases / S. Rogos, P. Ciurea, C. Avramescu et al. // Scan. J. Immunol. 2001. — T.54, №1. - P. 63.

150. Effect of anti-thyroxin autoantibodies on radioimmunoassay of free thyroxin in serum / J. Konishi, Y. Lidan, T. Kouska et al. // Clin. Chem. -1982-Vol. 28.-P. 1389-1391.

151. Endogenous retro viruses and autoimmunity: Adstr. 23rd Meet. Eur. Tumor Virus. Group (Paris. 9-12 June. 1999) //Virus Res. 1999. - Vol. 62, Nl.-P. 9.

152. Forsea D. Autoimmune urticaria / D. Forsea, M. Gavrila, O. Jinga // Rom. Arch. Microbiol, and Immunol. 2002. - N 1-2. - P. 17-18.

153. Fridman J. Human thrombin autoantibodies./ J. Fridman // Thromb. Res. 1978. - Vol.13. - P. 681-688.

154. Functionally distinct lymphocytes that secrete IgM autoantibodies / K. Heyakawa, R.R. Hardy, M. Honda et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.-1984. Vol. 81. - P. 2494-2498.

155. Genetic basis for the cross-reactive idiotypes on the light chains of human IgM anti-IgG autoantibodies / P.P. Chen, K. Albrandt, N.Y. Orida et al.//Proc. Nat. Acad. Sci. U S A. 1986 - Vol. 83.-P. 8318-8322.

156. George J. The emerging concept of pathogenic natural autoantibodies./ J.George, B. Gildurd, Y. Shoenfeld // Human Antibodies 1997. - Vol. 8. - N 2-P. 70-75.

157. Giang Phan T. Autoantibodies to extractable nuclear antigens: Making detection and interpretation more meaningful / Phan T. Giang, Richard C.W.Wong, Stephen Adelstein // Clin, and Diagn. Lab. Immunol. 2002. -Vol. 9, N 1. - P. 1-7.

158. Gilbert В., Dighiero G., Avrameas S. /Naturally occurring antibodies against nine common antigens in human sera. I. Detection, isolation and characterization./ B. Gilbert, G. Dighiero, S. Avrameas // J. Immunol. 1982. -Vol. 128.-P. 2779-2787.

159. Grabar P. Hypothesis. Auto-antibodies and immunological theories: an analytical review. / P.Grabar // Clin. Immunol. Immunopathol. 1975. — Vol. 4.-P. 453-466.

160. Guo M. Zhongguo xiandai yixue zazhi / M. Guo // China J. Mod. Med. -2002.-Vol. 12, N5.-P. 25-26

161. Hansson M. Xenobiotic metal-induced autoimmunity / M. Hansson, M. Abedi -Valugerdi // Clin, and Exp. Immunol. 2003. - N 3. - P. 405-414.

162. Hardy R.R. Rheumatoid factor secretion from human Leu-1+ В cells / R.R. Hardy, K. Hayakawa, M. Shimisu // Science. 1987.-Vol. 236. - P. 8183.

163. Heterogeneity of antinuclear antibodies in primary biliary cirrhosis/ M. Cojocaru, M. Ion, S. Iacob et al. // Scan. J. Immunol. 2001. - №54. -P.60.

164. Hooper B. Autoimmunity in a real community / B. Hooper, G. Frion, P. Chandra // Clin. Exp. Immunology. 1972. - Vol.12, N 1. - P. 79-83.

165. Human lymphocytes making rheumatoid factor and antibody to ssDNA belong to Leu-1+ B-cell subset / P. Casali, S.E. Durastero, N. Necamura et al. / Science. 1987. - Vol. 236. - P. 77-81.

166. Identification of peptides binding to IgG in the CSF of multiple sclerosis patients./1. Cortese, S. Capone, L.M. Grimaldi et al. // Mult. Scler. -1998.-Vol. 4,N 1.-P. 31-36.

167. Importance of IgG4 autoantibody in patients with pemphigus vulgaris from southern iran / M. Ayatollahie, Z. Malekhosseini, S. Jubeh et al. // Scan. J. Immunol. 2001. - № 54. - P. 88.

168. Immunochemical and functional characterization of an agonist-like monoclonal antibody against the M2 acetylcholine receptor / R. Elies, L.X. Fu, P. Eftekhari et al. // Eur. J. Biochem. 1998. - Vol. 251, N 3. - P. 659-666.

169. Innate natural antibodies. Primary roles indicated by specific epitopes. // T.C. Rodman, E Stephen, J.J. Sullivan, R. Winston // Hum. Immunol. -1997.-Vol. 55, N2.-P. 87-95.

170. Insulin autoantibodies in the pre-diabetic period: correlation with islet cell antibodies and development of diabetes. / B.N. Dean, F. Becker, J.M. Monelly et al. // Diabetologia. 1986. - Vol. 29. - P. 339-342.

171. Interference in radioimmunoassay of total serum thyroxin and free thyroxin due to thyroxin-binding autoantibodies / C.G. Bhagat, P. Garcia-Wob, F. Watson, G.P. Beilly // Clinical Chemistry. 1983. - Vol.29. - P. 1324-1325.

172. Interleukin 10 influences autoimmune response in primary Sjogren's syndrome and linked to IL-10 gene polimorhism / J.-M. Anaya, P.A. Correa, M. Herrera et al. // J. Rheumatology. 2002. - N 9. - P. 1874-1876.

173. Jackson S. Normal human sera contain antibodies directed at Fab of IgA./ S. Jackson, R.J. Montgomery, C. Cnerkinsky // J. Immunol. 1987. -Vol. 138.-P. 2244-2248.

174. Kandiach D.A. Anti-beta2-glycoprotein I and anti-prothrombin antibodies in patients with the 'antiphospholipid' syndrome: immunological specificity and clotting profiles / D.A. Kandiach, S.A. Krilis // Lupus. 1998. -Vol. 7.-P. 323 -332.

175. Kasjanova A. Antibodies against ssDNA in persons of various age. / A. Kasjanova, L. Cebecauer, V. Balaz // Mechanisms of ageing and development. 1984. - Vol. 28. -P. 289-295.

176. Kimber I. The immunologic basis for autoimmunity and the potential influence of xenobitics /1. Kimber // Toxicol. Lett. 2001. - Vol. 123, №1. -P. 3.

177. Lake R. Toward a serological assessment of mesothelioma / R. Lake, C. Robinson, J. Creaney, B. Robinson // Scand. J. Immunol. 2001. - № 2. — P. 73.

178. Manchini G. Immunochemical. Quanitation of antigens bi the single radial immunodiffusion / G. Manchini, A.O. Carbonara, I.F. Heremans // Immunochemistry. 1965. - V. 2. - P. 235-254.

179. Matthas H. Juvenil autoimmune diabetes: A pathogenic role for maternal antibodies? / H. Matthas, B. Jean-Francois // Nature Med. 2002. -N4.-P. 331-333.

180. Mohanalingam U. Double stranded DNA antibody estimation for the diagnosis of systematic lupus erythematosus corrected. / U. Mohanalingam, E. Mathai, G. Sridharan // Indian J. Pathol. Microbiol. 1994. - Vol.38. - P. 37-38.

181. Monestier M. Shared idiotypes and restricted immunoglobulin variable region heavy chain genes characterize murine autoantibodies of various specificities./ M. Monestier, A. Loiry, B. Bellen // J. Clin. Invest. 1986. -Vol.76. P. 753-759.

182. Mountz J.D. Significance of increased circulating proteasome in autoimmune disease / J.D. Mountz // J. Rheumatol. 2002. - Vol. 29, N10. -P. 2027-2030.

183. Murine hybridomas secreting natural monoclonal antibodies reacting with self antigens./ G. Dighiero, P. Lymberi, J.C. Masie et al. // J. Immunol. -1983. Vol. 131 - P. 2267-2272.

184. Natural (antiphospholipid-PDH,-DNA) autoantibodies and their physiologic serum inhibitors / M. Lorber, Kra-Oz Z., B. Guilbrud et al. // Isr. J. Med. Sci.-1995. Vol. 31. -N 1. - P. 31-35.

185. Neeley W.E. Polyclonal 3,5,3'-triiodothyronine (T3) antibodies in a euthyroid woman and their effect on radioimmunoassays for T3. / W.E. Neeley, N.N. Alexander // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. - Vol. 57. - P. 851-854.

186. Nishimura S. Positivity for antinuclear antibody in patients with advanced rheumatoid arthritis./ S. Nishimura, K. Nishiya, N. Hisakawa // Acta Med. Okayama. 1996. - Vol.50. - P. 261-265.

187. Nucleoporin p62 antibodies in a case of mixed connective tissue disease / D. M. Kraemer, M. R. Kraus, K. Cneitz, T. Hans-Peter //Clin, and Diagn. Lab. Immunol. 2003. - N 2. - P. 329-331.

188. Ohmori H. Mechanisms leading to autoantibody production: link between inflammation and autoimmunity / H. Ohmori, N. Kanayama // Curr. Drug. Targets Inflamm. Allergy. 2003. - P. 232-241.

189. Ortega E. Natural DNP-binding immunoglobulins and antibody multispecificity./ E. Ortega, N. Kostovetsky, C. Larralade // Mol.Immunol. — 1984-Vol.21 P. 883-888.

190. Pathogenesis of rheumatic manifestations in patients with chronic hepatitis С / M. Pijak, F. Gazdik, E. Jahnova et al. // Scand. J. Immunol. -2001.-Vol. 54, № 1.-P.56.

191. Plotz P.H. Autoantibodies are anti-idiotype antibodies to antiviral antibodies / P.H. Plotz // Lancet. 1983. - Vol. 2. - P. 824-826

192. Polyspecific monoclonal lupus autoantibodies reactive with both polynucleotides and phospholipids / E.M. Lafer, J. Rauch,

193. Ch. Andrezejewokti et al. // J. Exp. Med. 1981 - Vol. 153. - P. 897-909.

194. Predictive testing for pathogenic autoimmunity: The morphological approach / C.F. Kuper, H.-J. Schuurman, M. Bos-Kuijpers, N. Bloksma // Toxicol. Lett. 2000. - № 2 . - P. 433-442.

195. Predominant autoantibody by early human B-cell precursors /

196. H. Wardemann, S. Yurasov, A. Schaefer, J.W. Young // Science. 2003. - № 2.- P. 1374-1377.

197. Prevalence of thyroid hormone autoantibodies in healthy subjects / S. Sakata, M. Matsuda, T. Ogawa et al. // Clin.Endocrinol (Oxf) 1994 - Vol. 41 - N3 - P. 365-370.

198. Qiang Li Xibei guofang yixue zazhi / Li Qiang, Gao Tian-wen, Wang Dong-qing // Med. J. Nat. Def. Forses Northwest China. 2002 - Vol.23, N6.- P. 452-454.

199. Radoi M. Immune inflammatory mechanisms in atherosclerosis / M. Radoi, I. Agache // Rom. Arch. Microbiol, and Immunol. 2002. - N 1-2 -P. 37-38.

200. Reduced factor XII levels in patients with the antiphospholipid syndrome are associated with antibodies to factor XII / D.W. Jones, M.J. Gallimore, I.J. Mackie et al. // Br.J.Haematol. 2000. - Vol. 110. - P. 721726.

201. Regner M. Cross-reactivity in T-cell antigen recognition / M. Regner // Immunology and Cell Biology. 2001. -N 2. - P. 91-100.

202. Ridgway W.M. A new look at MHC and autoimmune disease / W.M. Ridgway, M. Fasso, C.G. Fathman // Science. 1999. - N 5415. - P. 749-751.

203. Sansonno D.E. An enzyme-linked immunosorbent assay for the detection of autoantibodies to albumin / D.E. Sansonno // J.Immim. Methods- 1986.-Vol. 90-P. 131-136.

204. Saxena A. Allosteric control of acetylcholinesterase activity by monoclonal antibodies / A. Saxena, R. Hur, B.P. Doctor //Biochemistry 1998 - Vol. 37-N1 - P. 145-154.

205. Schwartz M. Autoimmunity can benefit sef-maintenance /

206. M. Schwartz, I. R. Cohen // Immunol. Today. 2000. -N 6. - P. 265-268.

207. Schwartz R.S. Origins of anti-DNA autoantibodies / R.S.Schwartz // J.Clin. Invest. 1985 - Vol. 75, N2. - P. 321-327.

208. Semple J.W. Immune pathophysiology of autoimmune thrombocutopenic purpura / J.W. Semple // Blood Rev. 2002. - N 1. - P. 912.

209. Serum of normal subjects contains IgG with antibody-like specificity for phospholipids / V. Pengo, A. Ruffati et al. // Folia Haematol.Int. Mag. Klin. Morphol. Blutforsch- 1984. Vol 111 - P. 681-685.

210. Smith H.R., Steinberg A.D. Autoimmunity a perspective /

211. H.R. Smith, A.D. Steinberg // Annu.Rev.Immunol. 1983 - Vol.1 - P. 175210.

212. Souan ML M. Detection of anti-acetylcholine antibodies in myasthenic patients / M. Souan Neurosci. Lett. 1986. - Vol. 64. - P. 23-28.

213. Stoy N.S. Monocyte/macrophage initiation of organ-specific autoimmunity / N.S Stoy // Med. Hypotheses. 2002. - N4. - P. 312-326.

214. Suchkov S. Two ways of controlling the cell deaths in systemic lupus erythematosus / S. Suchkov, A. Gabibov // International Congress of Immunology. Stockholm, 2001. - Vol. 54. - P. 17.

215. The mechanism behind increased susceptibility of systemic lupus erythematosus / K.H. Traustadottir, A. Sigfusson, K. Steinsson, K.Erlendsson // J. Rheumatol. 2003. - N 11. - P. 2359-2366.

216. Thomas J.W. The natural autoantibody repertoire of nonobese diabetic mice is highly active / J.W. Thomas, P.L. Kendall, H.G. Mitchell // J.Immunol. 2002. - Vol.169. - N11. - P. 6617-6624.

217. Thompson C.B. Apoptosis in pathogenesis and treatment of disease /

218. C.B. Thompson // Science. 1995.- Vol. 267 - P. 1456-1462.

219. ViguierM. Des functions immunitaires de'clinantes / M. Viguier,

220. D. Fradelizi // Diofutur. 2001. - C. 22-24.

221. Voinea C. Autoimmunity and parasitic infections / C. Voinea //Rom. Arch. Microbiol, and Immunol. 2000. -N 4. - P. 288-289.

222. Whitacre Carolin C., Reingold Stephen C.,0'Looney Patricia A. A gender gap in autoimmunity / C.C. Whitacre, S.C. Reingold, P.A. O'Looney // Science. - 1999. -N 5406. - P. 1277-1278.

223. XugentD.J. Childhood immune thrombocytopenic purpura/ D.J. Xugent // Blood Rev. 2002. - N 1 - P.27-29.

224. Yoshihara K. Kyorin igakkai zasshi / K. Yoshihara // J. Kyorin Med. Soc.-2001.-N4.-P. 427-437.

Информация о работе

Лютфалиева, Гюльнара Тельмановна
кандидата биологических наук
Архангельск, 2005
ВАК 03.00.13

Диссертация

Содержание и физиологическая значимость аутоантител в регуляции иммунного гомеостаза у жителей Севера Европейской территории РФ - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Содержание и физиологическая значимость аутоантител в регуляции иммунного гомеостаза у жителей Севера Европейской территории РФ - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы