Фармакология технического препарата тилозина

Ахламов, Евгений Михайлович

Бесплатный автореферат и диссертация по сельскому хозяйству на тему
Фармакология технического препарата тилозина
ВАК РФ 06.02.03, Звероводство и охотоведение

Автореферат диссертации по теме "Фармакология технического препарата тилозина"

084607524 АХЛАМОВ ЕВГЕНИЙ МИХАЙЛОВИЧ

ФАРМАКОЛОГИЯ ТЕХНИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ТИЛОЗИНА

06.02.03 - ветеринарная фармакология с токсикологией

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук

26 АВГ

Краснодар - 2010

004607524

Работа выполнена в ГНУ Краснодарский научно-исследовательский ветеринарный институт Россельхозакадемии.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор ветеринарных наук, профессор, чл-корр. РАСХН Антипов В. А.

доктор ветеринарных наук, профессор, засл. деятель науки Кубани Турченко А.Н. кандидат ветеринарных наук Мирошниченко В.П.

ФГОУ ВПО Ставропольский государственный аграрный университет

Зашита состоится 6 июля 2010 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета 220.038.07 при ФГОУ ВПО Кубанский государственный аграрный университет (350044, г. Краснодар, ул. Калинина 13)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ ВПО Кубанский государственный аграрный университет

Автореферат разослан 5 июня 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор ветеринарных наук

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Уровень ветеринарного обслуживания животных во многом зависит от обеспечения ветеринарной службы лечебно-профилактическими средствами. В ближайшее время расширение поставок отечественных лекарств для нужд животноводства и ветеринарии будет обеспечено в основном за счет препаратов микробного синтеза.

Поэтому перед ветеринарной фармакологией стоят задачи по скорейшей разработке, освоению промышленного производства, изучению к внедрению в практику ветеринарии и животноводства новых высокоэффективных, малотоксичных и дешевых лечебно-профилактических и ростстимулирующих препаратов, полученных методом биотехнологии. Их наработка идет в основном среди антибиотиков и других биологически активных веществ, наработанных микроорганизмами: аминокислот, интерферона,ферментов,витаминов и других.

Особый интерес представляют технические (нативные) формы этих средств. В результате интенсивного поиска были получены и предложены для клинического и фармако-гоксикологического изучения отечественные технические антибиотики, в частности, фрадизин, являющийся производным антибиотика тилозина, синтезированный во ВНИИ биотехнологии (авт. свидетельства СССР № 52311 и 755837).

Цели и задачи исследований. Основная цель работы -разработать, изучить и внедрить в практику ветеринарии отечественный технический импортзамещающий препарат из группы тилозина.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

- разработать показания к применению и выяснить сравнительную эффективность при ряде заболеваний животных технического препарата фрадизина и по сравнению с очищенным аналогом;

- изучить его фармакологические свойства и, в частности, фармакодинамику, фармакокинетику и антимикробное действие фрадизина;

- определить токсикологию препарата, его токсико-динамику, выяснить вопросы патоморфологии и ветеринарно-санитарной оценки при его назначении;

разработать необходимую нормативную документа-

цию (НД) на применение фрадизина в практике ветеринарии и животноводства.

Научная новизна. В результате проведенных комплексных исследований отработаны показания к применению и определена лечебно-профилактическая эффективность фрадизина при некоторых заболеваниях животных, разработаны дозы, применение и внедрение его в животноводство. Изучены основные стороны фармакодинамики и фармакокинетики фрадизина, его действие на функции разных органов животных, влияние на основные виды обмена веществ, выяснена фармакокинетика, его антимикробная активность и этиопатогеннетическое действие. Изучены и установлены основные токсикологические свойства, показано отсутствие вредного влияния на функции систем и тканей организма, проведена ветеринарно-санитарная оценка мяса после его применения. Обобщен отечественный и зарубежный опыт использования препаратов тилозина в лечебно-профилактических целях и материал по исследованию их фармакологических свойств.

Практическая значимость работы и внедрение результатов работы.

В проведенных экспериментах установлена высокая эффективность фрадизина, в разных показаниях в ветеринарии, определены дозы, пути и схемы его введения при ряде патологий животных. Разработана и утверждена в установленном порядке необходимая нормативная документация по его применению, что способствовало его внедрению в практику ветеринарии, а также освоению серийных прмышленных партий антибиотика.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы изложены и получили одобрение на заседаниях Ученого совета ГНУ Краснодарский научно-исследовательский ветеринарный институт за 2006-2008 гг.; Международной конференции, посвященной 80-летию Самарской НИВС Россельхо-закадемии (Самара, 2009 г.); Международной конференции посвященной годовщине Кубанского государственного аграрного университета (Краснодар, 2009 г.).

Публикации. По материалам исследования опубликовано 5 научных работ, в том числе 1 в рецензируемом издании, рекомендуемом ВАК.

Основные положения диссертации выносимые на

защиту:

- технический препарат тилозина - фрадизин высокоэффективен при различных патологиях животных;

- фрадизин обладает разносторонним фармакологическим действием, проявляя при заболеваниях животных комплексный этионатогенетический эффект;

- технический импортзамещающий тилозин - фрадизин активнее, дешевле, более эффективен и удобен в применении по сравнению с прототипом;

- технические препараты тилозина малотоксичны для животных, не оказывают побочного воздействия на организм в целом и органы в отдельности.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 166 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 28 таблицами, 1 рисунком. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических предложений. Список цитированной литературы включает 146 источников, из них 94 отечественных и 52 иностранных авторов.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Экспериментальные исследования были проведены в условиях лаборатории фармакологии Краснодарского научно-исследовательского ветеринарного института, а клинические опыты - в условиях животноводческих хозяйств Ростовской области и других регионов. Производственные испытания лечебно-профилактической эффективности препаратов и их внедрение в практику ветеринарии проводили в специализированных хозяйствах ряда областей России.

Работу проводили в соответствии с научной тематикой Краснодарского НИВИ по программе 08.04.01. с номером государственной регистрации 15070.3666026906. 06.8.001.2.

При постановке экспериментов были использованы фармакологические, клинические, микробиологические, морфологические и другие методы исследований.

Антимикробную активность препаратов in vitro изучали методом трехкратных серийных разведений в мясо-пептонном агаре и мясо-пептонном бульоне в отношении различных бактерий. Степень привыкания к тилозину и перекрестную чувстви-

тельность к другим препаратам у микроорганизмов, резистентных к тилозину изучали общепринятыми методами.

Токсикологические свойства препаратов изучали путем определения их параметров острой и хронической токсичности, общего влияния на животных и функции отдельных органов, включая местнораздражающее и аллергизирующее действия, кумулятивные свойства, ветеринарно-санитарную оценку продуктов убоя, а также патоморфологического исследования органов и тканей животных после применения препаратов.

Изучение острой токсичности препаратов проводили на белых мышах и белых крысах при однократном внутреннем и других путях введения. О токсическом действии судили по количеству погибших, картине интоксикации и по результатам патологоанатомического вскрытия животных после введения препаратов. Среднюю смертельную дозу определяли по Кербе-ру. Хроническую токсичность изучали на белых крысах и поросятах путем внутреннего назначения лекарств в течение трехкратного терапевтического срока. При ежедневном наблюдении учитывали основные клинические показатели: общее состояние, аппетит, в отдельных случаях показатели дыхания и пульса, температуры тела, функции органов пищеварения и мочеотделения, динамику массы тела и внутренних органов. В начале и конце экспериментов не менее чем от 5 животных из группы исследовали кровь, в которой определяли основные морфо-иммунно-биохимические показатели: содержание эритроцитов, лейкоцитов, гемоглобина, клеток лейкоформулы, скорость оседания эритроцитов, опсоно-фагоцитарную реакцию лейкоцитов, отдельных показателей белкового, углеводного, жирового, витаминного к минерального обменов, показателей иммунологической резистентности.

Влияние на функциональное состояние печени определяли по протеинсинтетической (колоидно-осадочной пробой Таката-Ара, пигментообразовательной (содержание билирубина по Эндрашику) и ферментообразовательной (каталитическая активность АлАТ и АсАТ) функциям печени. Функциональное состояние почек оценивали по 12 основным физико-химическим показателям мочи, а органов пищеварения - по результатам исследования 8 физико-химических свойств фекалий, которые определяли общепринятыми методами.

Кумулятивные свойства изучали по методу Гольдберг и Баумштейн (1969), способного количественно различить степень кумуляции и обратимости эффекта.

Местное действие лекарств исследовали по картине слизистой ротовой полости и кожи после внутреннего и наружного применения, а также осмотром конъюнктивы после нанесения на нее водных экстрактов препаратов.

Патоморфологию под воздействием указанных средств изучали по результатам картины патологоанатомического вскрытия животных, убитых в конце эксперимента, а также изучения гистологических препаратов из их органов и тканей, окрашенных гематоксилин-эозином.

Ветеринарно-санитарную оценку мяса поросят, убитых после применения им препаратов, проводили с использованием общепринятых методов.

При изучении фармакодинамики препаратов определяли их влияние на воспаление, о котором судили по антифлоги-стическому действию и развитию воспалительного отека, а также течению пролиферативных процессов. Исследование фармакодинамики включало в себя изучение их влияние на основные показатели белкового, липидного, углеводного и витаминного обменов, морфологический состав крови, интенсивность роста интактных животных. Исследование обмена белков проводили в крови, а в отдельных случаях - печени, по содержанию общего белка - рефрактометрически, белковых фракций по Карпюку, мочевой кислоты по Гроссману, мочевины набором "Лахема", РНК и ДНК по Даневу и Маркову, обмен липидов - по содержанию общих липидов, определяемых сульфафосфованилиновым способом, НЭЖК - по Долу, холестерина - по Ильку, р-липопротеидов - турбодиметрически, липазы - титрометриче-ски, обмена углеводов - по содержанию глюкозы - ортотолуи-диновым способом, молочной - по Баккеру и Самерсону, пиро-виноградной кислоты - по Фридману и Хаугену, гликогена печени - по Зейферту и крови - по Преображенской, обмена витаминов: аскорбиновой кислоты - по Заннони в модификации Петровой и Абрамовой, ретинола - по Бессею в модификации Анисимовой, цианкобаламина - по Букину; обмена микроэлементов: кальция - трилонометрически, фосфора - ванадатмо-либденовым методом, показателей иммунологической резистентности - по фагоцитарной реакции лейкоцитов - по Гостеву, бактерицидную активность сыворотки - по Смирновой и Кузь-

миной, комплементарной активности - по Вагнеру, лизосомной активности - по Каграмановой и Ермолаевой.

Морфологические показатели крови - содержание эритроцитов и лейкоцитов определяли фоссоматиком «Культер Ка-унтер», гемоглобина - по Сали, скорость оседания эритроцитов-по Панченкову.

Влияние фрадизина на иммунологию свиней включало изучение: белковых фракций с помощью электрофореза в агаровом геле (ПЭФ-3), определение иммуноглобулина осуществляли у-радиальной реакцией преципитации по Манчини, иммунных комплексов - по методу ВОЗ, содержание суммарных иммуноглобулинов (СИГ) по Мак Юан с сотр., реакции аглюти-нации РА к кишечному и паратифозному антигенам.

Фармакокинетику тилозина изучали по содержанию АДВ спектрофотометрическим методом на спектрофотометре СФ-16 в большинстве внутренних органов и тканях после назначения препарата в сроки от 30 минут до 48 часов, по которым судили о всасывании, распределении и выведении препарата из организма.

Терапевтический эффект изучали при заболеваниях пищеварительного тракта (диспепсии, гастроэнтерите, колибакте-риозе и дизентерии свиней и телят, гастроэнтерите индеек и ягнят), респираторных болезнях (неспецифической бронхопневмонии свиней), послеродовых заболеваниях свиноматок (синдром ММА - метрит, мастит, агалактия) и других. При этом учитывали эффективность медикаментов при стрессах и их рост-стимулирующее действие.

Заключение о положительном действии препаратов делали на основании данных клинических, морфологических, биохимических и иммунологических методов исследований. Для сравнения брали наиболее эффективные препараты в этих показаниях.

На основании результатов клинических испытаний проводили расчеты экономической эффективности их применения по И.И. Никитину и "Методике определения экономической эффективности использования в сельском хозяйстве результатов научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ..." (Колос, М„ 1980).

Полученный в результате экспериментальный материал обработали на ЭВМ методами вариационной статистики по И.А. Ойвину, (1960), М.Л., Беленькому (1963).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Фармако-токсикологические свойства технического фрадизина.

Во ВНИИ биотехнологии разработаны импортзаме-щающие препараты тилозина - фрадизин и тилозина тартрат и другие. Фрадизин представляет собой техническую форму антибиотика тилозина, а тилозина тартрат его виннокислую соль.

Фрадизин - однородный порошок от светло- до темно-коричневого цвета, размер частиц не более 10 мк, содержащие влаги не более 10%. Препарат выпускают с разной активностью: фрадизин 5, 10 и 30 с содержанием тилозина (АДВ) соответственно 5, 10 и 30 мг/кг. Помимо тилозина он содержит другие биологически активные вещества: аминокислоты, витамины, ферменты, макро- и микроэлементы, липиды, в т.ч. фосфоли-пидные фракции.

Тилозина тартрат - порошок белого или слегка кремового цвета, без запаха, с горьким вкусом, гигроскопичен, хорошо растворим в воде, низших спиртах, нерастворим в хлорорга-нических растворителях и петролейном эфирне. В водных растворах устойчив в пределах от 4,5 до10,0. Выпускается в соответствии с ТУ № 59.04.070.11 - 83.

Фармакологическое действие этих лекарств обусловлено положительным влиянием их на различные метаболические и иммунологические процессы организма, а также высокой антимикробной активностью в отношении патогенной и условно патогенной микрофлоры.

Фрадизин обладает антимикробным широкого спектра действием. Фрадизин благодаря наличию фосфолипидных фракций, повышающих антимикробные свойства тилозина, обладает более выраженной по сравнению с тилозина тартратом активностью, проявляя свое губительное действие в отношении эшерихий и кандид.

При этом антимикробная активность выполненная методом серийных разведений составила у фрадизина в отношении St. aureus 0,12, Вас. subtilis 0,25, Вас. antracoides 0,5, Es. coli 0,5, Salm, typhi abdom 0,5, Sh. dysent sonne 0,12, Prot, vulgaris 0,25, Ps. aeroginosa 0,25, Mycob. phlei 0,12, Cand. albicans 0,12. Тилозина тартрата эти показатели составили соответственно 0,78; 12,25; 6;

1,5; 25; 25; 50; 25; 0,39; 3,7. Фуразолидон проявлял более низкую активность.

Кишечная палочка способна вырабатывать резистент-ноеть к тилозину, однако нитрофураны и, в частности, фу-ракршган способны ингибировать эту устойчивость. Резистентные к тилозину серопины микроорганизмов обладают перекрестной устойчивостью только к макролидам.

Фрадизин является малотоксичным для животных. При внутреннем его назначении в максимально возможных для введения дозах он не вызывает острой интоксикации организма. ЛД50 тилозина тартрата при подкожном введении для белых мышей составила 2400 и белых крыс - 2330 мг на кг массы.

При длительном внутреннем введении препарата в оптимальных и трехкратных терапевтических дозах он не влиял отрицательно на уровень показателей клинического статуса и морфоиммуно-биохимический состав крови, не оказывал вредного местного действия, не нарушал структуры тканей и органов, не влиял отрицательно на функции жизненноважных органов (печень, почки) и систем организма (пищеварительной, мочевыделительной), существенно не изменял основных видов метаболизма (белковый, углеводный, жировой, минеральный и витаминный обмены), Масса внутренних органов опытных животных резко не отличалась от контроля.

Препарат обладал слабой кумуляцией, проявляющейся только при ежесуточном введении. При этом индекс кумуляции составил 2,7%.

Фрадизин, по основным аллергологическим тестам (скарификационный, феномен Артюса-Сахарова, анафилактический шок) не оказал аллергизирующего действия, а также вредного влияния на потомство животных при его назначении кормящим матерям. Изученные лекарства в трехкратных терапевтических дозах не изменяли вкусовых и других качеств мяса животных убитых сразу после применения им этих препаратов.

Фармакокинетика тилозина после внутреннего введения фрадизина характеризуется тем, что активно действующее вещество (АДВ - тилозин) быстро всасывается в организм, распределяется в органах и тканях животного, достигая максимального уровня к 3-6 часам. Наибольшие его количества в этот период регистрируются в почках. Антибиотик быстро выводится из организма и его остатки после однократного введения в тка-

нях и органах не обнаруживается уже через 24-48 часов. Наиболее продолжительное время он задерживается в коже. Выделяется тилозин из организма в основном с мочой и фекалиями.

Убой животных после применения фрадизина и тилози-на тартрата можно производить через 3-5 суток после обработки.

При даче тилозина в больших дозах в тканях создаются высокие концентрации антибиотика, способные убить даже малочувствительные к нему серотипы микроорганизмов, в т.ч. эшерихии и кандиды.

Изученный препарат обладает разносторонней, хорошо выраженной фармакологической активностью. Его фармакоди-намика связана, в основном, с воздействием на метаболические процессы организма, а у тилозина, кроме того, и с высокой антимикробной активностью.

Фрадизин положительно влияет на течение обменных процессов животных и, в частности, на белковый, энергетический и витаминный обмены. Препарат способствует более рациональному течению обмена белков за счет усиления синтеза последних и лучшего их усвоения из корма. Наиболее выраженным и характерным действием фрадизина на метаболические процессы является стимуляция энергетического обмена за счет повышения основных показателей углеводного и липидного обменов, Положительное влияние он также оказал на обмен витаминов А и С.

При этом под влиянием фрадизина как у поросят так и у крыс отмечали более выраженный эритропоэз и гемопоэз. В картине белой крови, достоверно выраженных изменений не отмечено. Это же относится и в отношении клеток лейкоцитарной формулы. Что касается содержания общего белка, то у опытных животных регистрировались более высокие показатели содержания общего белка. Существенных сдвигов белковых фракций не отмечено. В отношении показателей общей неспецифической резистентности, наблюдался существенный сдвиг в сторону активизации опсоно-фагоцигарной реакции нейтрофилов в целом.

Фрадизин не оказывает отрицательного влияния на иммунологический статус интактных свиней и существенно не изменяет иммунный ответ организма на вакцинацию. Он повышает неспецифическую резистентность за счет усиления фагоцитарной активности лейкоцитов и увеличения у-глобулиновой фракции белков.

Фрадизин проявляет определенное противовоспалительное действие за счет сосудосуживающего аффекта в начальные и сосудорасширяющего - в последующие периоды воспаления. Противовоспалительному эффекту препарата способствует стимуляция им пролиферативных процессов, способствующих ускорению заживления очагов воспаления.

Таким образом, тилозин обладает разносторонней фармакологической активностью, проявляя наряду с этиотропным выраженное патогенетическое и заместительное действие при заболеваниях животных.

Фрадизин является высокоэффективным профилактическим и лечебным препаратом при гастроэнтеритах свиней в условиях промышленной и традиционной технологии их содержания. Его лечебная эффективность составляет 94,5-99,24%, а профилактическая - 94,28-97,79%, которая превосходит таковую биовита, фурозолидона, осарсола и других средств. Оптимальной лечебной дозой препарата является 5мг/кг (по АДВ), а курс лечения в течение 2-5 дней при двухкратном ежедневном применении.

Профилактический курс препарата составляет 7-10 дней при однократном ежедневном назначении с кормом. Фрадизин способствует улучшению общего состояния и аппетита: больных животных, быстрому купированию заболевания, исчезновению клинических признаков, в т.ч. диареи, восстановлению функции органов пищеварения в течение 2-5 дней, резкому снижению гибели больных. Он улучшает рост больных животных. При его назначении побочных явлений не регистрируется и он хорошо переносится больными животными. Противопоказаний к его применению не установлено.

Препарат проявляет выраженное химиотерапевтическое действие в отношении патогенной и условнопатогенной микрофлоры. Нитрофураны способны потенцировать и усиливать антимикробное действие фрадизина, а также снижать привыкание к нему микроорганизмов. Патогенетическое действие фрадизина при гастроэнтеритах сводится к положительному влиянию на процессы пищеварения, нормализации функциональной активности желудочно-кишечного тракта, в т.ч. его моторики и секреции, стимуляции или оптимизации течения основных видов обмена веществ: белков, углеводов, жиров; проявлению противовоспалительного действия.

Препарат технологичен при крупногрупповом назначении и может быть применен с кормом. Он охотно (до 5%) поедается поросятами. Больным животным при необходимости его можно применять индивидуально в форме кашки и микстуры.

Применение фрадизина при гастроэнтеритах экономически выгодно. Экономическая эффективность на 1 рубль затрат составила 10,4 рубля и на 1 подвергнутого обработке поросенка- 1,13 рубля.

Фрадизин обладает выраженной профилактической эффективностью и при гастроэнтерите индеек. Он надежно предупреждает заболеваемость и гибель птицы, на 16% повышает ее рост.

Фрадизин проявляет хорошее лечебное действие и при других желудочно-кишечных болезнях поросят, в том числе дизентерии и колибактериозе. В первом случае терапевтическая эффективность составляет 99,2%, а во втором - 98,6%.

Действие тилозина тартрата при желудочно-кишечных болезнях выражено слабее по сравнению с фрадизином. Он был эффективен при диспепсии, гастроэнтерите и дизентерии и сравнительно малоэффективен при колибактериозе поросят. Он рекомендуется в основном для терапевтических целей, Лечебная эффективность тилозина тартрата при диспепсии телят составила 81,9-91,2%, а профилактическая - 66,6-83%, Значительно повышает лечебно-профилактическое действие препарата совместное применение со спиртовыми настойками лекарственных растении.

Фрадизин оказался высокоэффективным лечебно-профилактическим средством при бронхопневмонии свиней. Профилактическая эффективность фрадизина составляет 8599,7%, лечебная при острых и подострых формах заболевания -91,1-99,6%. При этом отмечается более выраженный рост животных, превосходящий контроль по 11,2-86,7%. С профилактической целыо применение фрадизина рекомендуется ежедневно однократно в день в течение 10-14 дней в дозе 5 мг/кг (по АДВ) на прием после организационно-необходимых мероприятий (формирование сборного поголовья, отъем, транспортировка, перегруппировка и др.), способствующих массовому возникновению бронхопневмоний. В лечебных целях его применяют двукратно в день в той же дозе ежедневно в течение 7-10 дней подряд. Терапевтический эффект при применении препарата

наступает в течение 4-7, фармазина - 5-6 и тетрациклина - 5-12 дней лечения.

Фармакодинамика фрадизина при бронхопневмонии связана с выраженным антимикробным действием, особенно, в отношении микоплазм и кокковой микрофлоры, а также разносторонним и благоприятным влиянием на иммуно-биохимические процессы больного организма. Препарат проявляет выраженное эритропоэтическое действие, увеличивая число эритроцитов и повышая в них содержание гемоглобина в них обусловленное очевидно его многокомпонентным составом, включающим микроэлементу (медь, кобальт, железо), витамин В12 и фолиевую кислоту. Фрадизин повышает обмен белков и, в частности, содержание нуклеиновых кислот (РНК и ДНК) и мочевины. Интенсификации белкового обмена способствует наличие в составе фрадизина, аминокислот, витаминов и ферментов, способствующих большему гидролизу белков корма, в следовательно, большему поступлению аминокислот в организм. Стимуляцию обмена белков кроме того обеспечивает наличие фолиевой кислоты и антибиотика тилозина, непосредственно участвующего в синтезе белков, увеличение глобулиновых фракций, обеспечивающие транспортировку пластического материала к тканям, а также глюкозы, улучшающей энергетическое обеспечение биохимических процессов при биосинтезе белка. Фрадизин повышает энергетический обмен за счет углеводного и жирового обмена. Предположительный механизм этого действия сводится к следующему. Амилолитические ферменты в препарате повышают гидролиз крахмала и других углеводов корма и тем самым обеспечивают большее поступление глюкозы в организм, Последняя стимулирует обмен липидов, превращается в различные их формы.

Общая неспецифическая резистентность животных повышается, главном образом, за счет увеличения содержания у-глобулинов и лизоцимной активности сыворотки крови.

Экономическая эффективность применения фрадизина при профи-лактике бронхопневмонии составила 17, а при лечении - 12 рублей на 1 рубль затрат, а на 1 подвергнутое обработке животное соответственно 7,98 и 4,19 рубля.

Тилозина тартрат оказывает высокое лечебно-профилактическое действие при бронхопневмонии свиней. Улучшение состояния больных с острой и подострой бронхопневмонией наступает в основном в течение 3-5 дней лечения.

Назначение препарата с профилактической целью в ответственные периоды жизни способствует 100% эффективности. Применение препарата хронически больным способствует улучшению их общего состояния более легкому течению патологического процесса, лучшей сохранности и откорму свиней.

Фрадизин эффективен для профилактики послеродовых заболеваний свиноматок (синдрома ММА). Его назначают в течение 3-4 дней до и 3 дней после опороса в дозе 5-10 мг (по ти-лозину) на кг массы. Эффективность при этом составляет 7586,6%. Действие тилозина тартрата слабее, Препарат способствует снижению бактерийной обсемененности молозива, облегчает течение воспалительного процесса в организме свиноматок, улучшает уровень показателей их крови, стимулирует общую неспецифическую резистентность. Благотворное действие фра-дизина на свиноматок обеспечивает меньшую заболеваемость и лучшую сохранность полученных от них поросят.

Экономический эффект от применения фрадизина в этих показаниях составляет на 1 животное 53,66 руб. или 17,88 рубля на 1 рубль затрат.

Промышленное производство фрадизина освоено и выпускается Бердским биохимическим заводом. Его используют в указанных выше показаниях согласно Наставления по применению в ветеринарии, утвержденному ГУВ.

Взятый для сравнения в качестве позитивного контроля тетрациклин гидрохлорид существенно уступал таковому фрадизина. Прототип фрадизина - фармазин по профилактическому эффекту также был ниже фрадизина. Негативный контроль (без препарата) значительно уступал опытным группам.

Таким образом отечественный импортзамещающий технический препарат тилозина - фрадизин зарекомендовал себя перспективным лечебно - перспективным средством при многих заболеваниях животных и птиц. При этом препарат малотоксичен, не проявляет вредного действия на организм животных, функции их органов и тканей. Препарат удобен для крупногруппового применения, его назначение экономически выгодно.

4. ВЫВОДЫ

1. Фрадизин и тилозина тартрат являются отечественными препаратами микробиологического синтеза, получаемыми методами биотехнологии. Фрадизин относится к группе антибиотика тилозина. Фразидин является многокомпонентным продуктом, содержащим многие биологически активные вещества: различные антибиотики, фосфолипидные фракции, ферменты, белки, углеводы, макро- и микроэлементы.

2. Фрадизин и тилозина тартрат обладают высокой антимикробной активностью широкого спектра действия, особенно против кокковой микрофлоры и микоплазм. Кишечная палочка способна вырабатывать резистентность к тилозину, однако нитрофураны могут ингибировать эту устойчивость. Резистентные серотипы микроорганизмов обладают перекрестной устойчивостью только к макролидам.

3. Технические формы антибиотиков являются более перспективными для животноводства к ветеринарии по сравнению с очищенными. Их многокомпонентный состав расширяет спектр антимикробного и фармакологического действия, повышает лечебно-профилак-тическую эффективность, улучшает вкусовые и питательные качества. Они более технологичны для крупногруппового назначения животным,их промышленное производство проще и дешевле.

4. Фрадизин, тилозина тартрат являются малотоксичными препаратами для животных.

- При внутреннем назначении в максимально возможных для введения количествах они не вызывают острой интоксикации животных. ЛД50 тилозина тартрата при подкожном введении составляет для белых мышей 2400 и белых крыс -2330 мг/кг.

- Длительное внутреннее применение трехкратных терапевтических доз препаратов не влияет отрицательно на общее состояние и другие показатели их клинического статуса, не оказывает вредного местного действия, существенно не влияет на морфо-биохимические показатели крови, не проявляет аллерги-зирующего, не оказывает вредного влияния на основные виды обмена, не нарушает функций и структуру жизненноважных органов и тканей, не изменяет вкусовых и других качеств мяса.

- Убой животных при применении фрадизина и тилози-на тартрата можно производить через 3-5 суток после обработки.

5. Фармакокинетика фрадизина и тилозина тартрата после внутреннего их применения характеризуется всасыванием антибиотика тилозина (в течение 3-6 часов), распределением во всех органах и тканях и выведением из организма в течение 24-48 часов, в основном, с мочой и фекалиями.

При назначении в больших дозах и тканях создаются высокие концентрации антибиотика, способные убить и малочувствительные к нему серотипы микроорганизмов.

6. Фрадизин обладает высокоактивным и разносторонним фармакологическим действием, обусловленным антимикробным действием, положительным влиянием на метаболические и иммунологические процессы, а также непосредственным воздействием на органы животных.

В малых концентрациях он стимулирует моторную и секреторную функции желудка и кишечника, а в больших - угнетают.

- Он нормализует или повышает белковый, углеводным, жировой и витаминный обмены.

- Фрадизин усиливает общую неспецифическую резистентность организма за счет усиления фагоцитарной активности лейкоцитов и увеличения гамма-глобулиновой фракции сывороточных белков.

- Фрадизин проявляет определенный противовоспалительный эффект за счет флогостатического, флоголитического и стимулирующего пролиферацию действий.

7. Препараты тилозина являются высокоэффективными лечебнопрофилактическими средствами при желудочно-кишечных (гастроэнтеритах, дизентерии, колибактериозе) поросят, ягнят, телят и индеек; респираторных (бронхопневмонии) свиней и послеродовых (синдром ММА) заболеваний свиноматок.

Фармакодинамика фрадизина при этих заболеваниях животных обусловлена этиотропным, патогенетическим и заместительным действием. Препарат хорошо переносится больными и не вызывает побочных явлений, предупреждает их гибель, способствует лучшей энергии роста.

Применение фрадизина в указанных показаниях экономически выгодно и составляет 17,8 рубля на 1 рубль затрат.

8. Материалы исследований фармако-токсикологических свойств к лечебно-профилактической эффективности фрадизина рассмотрены и одобрены Ветеринарным фармакологическим советом Главного управления ветеринарии, утверждены наставления на его применение. Промышленное производство препарата освоено на Бердском биохимическом заводе. Внедрение в практику ветеринарии и животноводства осуществляется в соответствии с утвержденным наставлением по его использованию.

5. ПРЕДЛОЖЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВУ

Отечественному животноводству и ветеринарии предлагается импортзамещающий препарат антибиотика тилозина -фрадизин, который зарекомендовал себя высокоэффективным лечебно-профилактическим препаратом при различных заболеваниях животных и птицы. Его применение регламентируется Наставлением по применению, утвержденным в установленном порядке.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Антипов В.А., Рубанов A.A., Ахламов Е.М. Эффективность олаквиндокса тритурата при заболеваниях свиней / Антипов В.А., Рубанов A.A., Ахламов Е.М. // Информационный листок Краснодарского ЦНТИ № 2004 - 16, 2004. - С. 1 - 4.

2. Антипов В.А., Ахламов Е.М. Применение фрадизина (тилозина) при стрессе / Антипов В.А., Ахламов Е.М. // Научный журнал «Труды Кубанского государственного аграрного университета» Серия: Ветеринарные науки № 1, (ч. 1). Краснодар, 2009.-С.251.

3. Антипов В.А., Ахламов Е.М. Токсикология тилозина /' Антипов В.А., Ахламов Е.М. // Материалы международной конференции посвященные 80-летию Самарской НИВС Россельхо-закадемии. Самара, 2009. - С. 13 - 17.

4. Антипов В.А., Ахламов Е.М. Применение технического тилозина в ветеринарии и животноводстве / Антипов В.А., Ахламов Е.М. // Методические рекомендации. Ростов, 2007. - С. 34.

5. Антипов В.А., Ахламов Е.М., Зуев Н.П., Шахов А.Г. Биологическое действие и использование тилозина / Антипов В.А., Ахламов Е.М., Зуев Н.П., Шахов А.Г. // Брошюра. Ростов,

2008.-36.

Подписано в печать 1-.06.2010 г. Бумага офсетная Печ.л 1

Тираж !20зкз._

Формат 60x84 1/16 Офсетная печать Заказ JV<\405:

Отпечатано в типографии КубГАУ 350044, г. Краснодар, ул. Калинина, 13

Содержание диссертации, кандидата ветеринарных наук, Ахламов, Евгений Михайлович

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. История использования микроорганизмов в качестве лечебных средств.

2.2. Применение антибиотиков в животноводстве.

2.3. Фармако-токсикологическая характеристика тилозина.

2.4. Применение технических бактериальных препаратов в. животноводстве.

3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЙ.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Фармако-токсикологические свойства фрадизина.

4.1.1. Физико-химические свойства.

4.1.2. Антимикробное действие.

4.1.3. Токсикологические свойства.

4.2. Фармакологические свойства фрадизина.

4.3. Лечебно-профилактическое действие фрадизина.

4.3.1. Лечебное и профилактическое действие фрадизина при желудочно-кишечных болезнях животных.

4.3.2. Лечебная и профилактическая эффективность при бронхопневмонии свиней.

4.3.3. Профилактические действие фрадизина при синдроме ММА свиноматок.

Введение Диссертация по сельскому хозяйству, на тему "Фармакология технического препарата тилозина"

Уровень ветеринарного обслуживания животных во многом зависит от обеспечения ветеринарной службы лечебно-профилактическими средствами. В ближайшее время расширение поставок отечественных лекарств для нужд животноводства и ветеринарии будет обеспечено в основном за счет препаратов микробного синтеза.

Поэтому перед ветеринарной фармакологией стоят задачи по скорейшей разработке, освоению промышленного производства, изучению к внедрению в практику ветеринарии и животноводства новых высокоэффективных, малотоксичных и-дешевых лечебно-профилактических и ростстимули-рующих препаратов, полученных методом биотехнологии. Их наработка идет в основном среди антибиотиков, пробиотиков и других биологически активных веществ, наработанных микроорганизмов: аминокислот, интерферона, ферментов, витаминов и других. Особый интерес представляют технические (нативные) формы этих средств.

В результате дальнейшего интенсивного поиска были получены и предложены для клинического и фармако-токсикологического изучения отечественные антибиотики тилозина и, в частности, фрадизин и тилозина тар-трат, полученных во ВНИИ биотехнологии (Авторские свидетельства СССР).

Цели и задачи исследований. Основная цель работы — разработать, изучить и внедрить в практику ветеринарии и животноводства новые отечественные препараты из группы антибиотика тилозина.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

- разработать показания к применению и выяснить эффективность при ряде заболеваний животных препаратов тилозина-фрадизина и тилозина тар-трата;

- изучить фармакологические свойства этих препаратов, их фармакодинами-ку, фармакокинетику и антимикробное действие;

- определить токсикологию этих препаратов, отдельные стороны их токсикодинамики, выяснить другие вопросы их патоморфологии и ветеринарно-санитарной оценки продуктов при их применении;

- разработать необходимую нормативную документацию (НТД) на применение фратизина и тилозина тартрата, способствовать их внедрению в практику ветеринарии и животноводства.

Научная новизна. В результате проведенных комплексных исследований отработаны показания к. применению1 и определена лечебно-профилактическаяэффективность фрадизина и тилозина тартрата при некоторых заболеваниях животных, разработаны дозы, применение и внедрение этих лекарств в животноводство. Изучены основные стороны фармакодина-мики и фармакокинетики фрадизина № тилозина тартрата, их действие на функции разных органов животных, влияние на основные виды обмена веществ, выяснена фармакокинетика тилозина, его антимикробная1 активность и этиопатогеннетическое действие. Изучены и установлены их основные токсикологические свойства, показано отсутствие вредного влияния на функции систем и тканей организма, проведена ветеринарно-санитарная оценка мяса при их применении. Обобщен отечественный и зарубежный опыт использования препаратов тилозина в лечебно-профилактических целях, материал по исследованию фармакологических свойств.

Практическая значимость работы и внедрение результатов работы. В проведенных экспериментах и производственных испытаниях установлена высокая эффективность фрадизина и тилозина тартрата, в разных показаниях в ветеринарии, определены дозы, пути и схемы их введения при ряде патологий животных. Разработана и утверждена в установленном порядке необходимая нормативная документация по применению этих препаратов, что способствовало их внедрению в практику ветеринарии , а также освоению серийных прмышленных партий антибиотика.

На защиту выносятся следующие основные положения диссертации:

- препараты тилозина-фрадизин и тилозина тартрат высокоэффективны в различных показаниях ветеренарии;

- препараты тилозина обладают высокой и разносторонней фармакологической активностью, проявляя при заболеваниях комплексное этиопатогенети-ческое действие;

- технический тилозин- фрадизин активнее, дешевле, более эффективен и удобен в применении по сравнению с очищенным тилозином;

- препараты тилозина малотоксичны для животных, не оказывают побочного воздействия на их организм, системы и органы.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1. История!применения микроорганизмов в качестве лечебных средств

Здоровье животных часто зависит от их взаимоотношений с микроор-ганизмами.Их влияние на здоровье обусловлено рядом факторов, которые проявлялись за все время существования человечества.

В основном это связано с огромным воздействием микроорганизмов на их участие в общем балансе и круговороте веществ, обеспечение синтеза и разложения органических соединений в почве, воде и непосредственно в организме (Порохов Ф.Ф., 1960). Благодаря этому происходит разложение трупов человека и животных, различных экскретов живых организмов, нейтрализация патогенных факторов микроорганизмов. Эти санитарные функции всегда были гарантом здоровья человека.

Велико и разнообразно значение микроорганизмов желудочно-кишечного тракта для своих хозяев. Активно участвуя в обмене веществ, они способствуют более эффективному усвоению пищи, обеспечивают синтез биологически активных веществ, жизненно необходимых для организма, участвуют в других биохимических процессах (Уголев А.И., 1985). Вместе с тем, они осуществляют и защиту хозяина от своих патогенных собратьев за счет различных механизмов (органических кислот, антибиотиков, выработки антител и др.) (Перетц А.Г.,1955, Петровская В.Г., Марко О.П., 1976, Пасет Б.В.,Воробьева В.Я.,1977).

Эти факторы существовали постоянно, целенаправленное же использование микроорганизмов в качестве защитников здоровья человека имеет меньшую историю. Она началась с тех пор, когда человек стал пользоваться продуктами жизнедеятельности микроорганизмов: хлебом, пивом, вином, кисломолочными и другими продуктами.

Наиболее древними помощниками человека из мира микробов были дрожжи. Вызываемые ими бродильные процессы применяли при хлебопечении, пивоварении, виноделии. Позже микроорганизмы стали использовать при изготовлении кисломолочных продуктов, квашении овощей и плодов, силосовании кормов и др. (Квасников Е.И., Нестеренко О.А.,1975, Бетина В., 1976). Хлеб, сыр, вино, пиво, квас у поминались в "Одиссее" Гомера и других мудрецов древней Греции и Рима. Археологические раскопки в Двуречье (Тигр и Ефрат) и Тибесе (Египет) позволили найти сохранившиеся остатки пекарен и пивоваренных заводов, которые были построены за 6000 лет до н.э. (ЕлиновН.П., 1977).

Перечисленные продукты в сущности представляют собой комплексы биологически активных веществ, многие из которых синтезируются микроорганизмами и фактически! являются фармакологическими препаратами. В качестве таковых их воспринимали врачи древности, широко применяя при лечении больных. При постоянном употреблении они служили по существу профилактическими препаратами при различного рода нарушениях обмена веществ. Так дрожжи, разлагая крахмалистые и белковые вещества муки, делают их более доступными для ферментов желудочного и кишечного соков, способствуя лучшему усвоению организмом образующихся пептидов и аминокислот, в качестве пластического и энергетического материала.

Использование вина также началось в глубокой древности, применяя его как в качестве напитка, так и для обмывания тела умерших перед бальзамированием. Крепкий винный спирт был приготовлен в Европе лишь в ХП веке. Его получение приписывается Раймонду Луллию. Большой спрос на спирт возник в связи с появлением черной смерти - чумы. Считалось, что тот, кто регулярно пьет спирт (алкоголь), никогда не помрет. Отсюда и произошло его название «жизненная вода» (аква вите) (Елинов Н.П., 1977). Благодаря разностороннему фармакологическому действию, включающему антимикробное, антисептическое, болеутоляющее, жаропонижающее, противовоспалительное, улучшающее перистальтику и секрецию желудочно-кишечного тракта, пиво и вино использовали в разных показаниях и особенно в качестве энергетического средства для слабых, истощенных и лихорадящих больных (Лихачева А.А., Авророва А.П.,1968, Леонова

Н.И.,1963, Аничков С.В., Беленький М.Л.,1968).

С древних времен были подмечены полезные свойства молочнокислых продуктов, являющихся прообразом современных пробиотиков. Появление кисломолочных напитков (кумыс, кефир), а также творога и брынзы было результатом открытия народов Среднего Востока, Средней Азии и Кавказа. Они обратили внимание на то, что скисшее в бурдюках молоко приобретает новые свойства. Древнегреческий историк Геродот, живший в Y веке до н.э, писал, что кумыс довольно популярен у скифов. Врачи древности широко применяли молочнокислые продукты для лечения ряда болезней. Указания на это встречаются у врача XII века Абу Али Ибн Сина в его "Каноне врачебной науки" (Коршунов В.М.,1980). О пользе сыра подробно описывается в сборнике "О диете" знаменитого врача древней Греции Гипократа (Бегунов В.Л.,1974).

И.И. Мечников (1907) полагал, что преждевременная старость есть болезнь, с которой можно бороться путем воздействия на вредную кишечную флору толстого кишечника ее антагонистом - молочнокислыми бактериями, названными им болгарской палочкой. Кисломолочные продукты в своем составе содержат много ценных химических веществ, в том числе витамины, органические кислоты, легкоусвояемые белки, антибиотические и другие биологически активные вещества. Все это делает их эффективными этиопа-тогенетическими препаратами (Давидов Р.Б.Д968, Соколовский В.П.,1974, Овчинников А.И., Горбатова К.К., 1974, Скородумова A.M., 1961).

Механизм лечебного действия кисломолочных (антибиотических) продуктов многообразен. Он заключается в повышении уровня питания организма, нормализации его функции, поливитаминном терапии, благоприятном действии на обмен веществ, усилении окислительно-восстановительных процессов, в регуляции секреторной и двигательной, функции желудочно-кишечного тракта ,сердечно-сосудистой системы и дыхательного центра. При длительном применении кисломолочных продуктов в организме улучшаются физиологические и биохимические процессы, повышается обмен веществ. Молочнокислые микроорганизмы приживаясь в кишечнике и подавляя гнилостную микрофлору,тормозят гнилостные процессы и прекращают образование продуктов распада белков, поступающих в кровь (Давидов Р.Б, Соколовский В.П.,1968, Соколовский В.П.,1974, Касьяненко И.В.,1957).

История целенаправленного использования^ антибиотиков^ относится к периоду начала использования кисломолочных продуктов, поскольку лакто-бактерии вырабатывают целый ряд антибиотиков. 3500 лет тому назад в Китае уже пользовались заплесневелым творогом в качестве лечебного средства против нагноения ран у людей и животных. С этой'целью в глубокой древности применяли и порошок из заплесневелого хлеба. Старинная медицинская Академия в Азербайджане, созданная в XI' веке, назначала для лечения наружных и внутренних болезней лекарства с примесью разных плесеней (хлебная, молочная; медовая) (Овчинников А.И., Горбатова К.К.,1974). А.Г. Полотебнов- в 1872 г. опубликовал результаты лечения гнойных ран порошком из спор грибов-пеницилл и аспергилл. 20 годами раньше английский врач Моссе в- журнале "Ланцет"сообщил свой' многолетний опыт лечения ран дрожжами, а еще в 1640 году в книге "Ботанический театр" были приведены сведения о лечебном использовании микроскопических грибков (Бети-на В.,1976).

Первый химически чистый антибиотик пенициллин был получен Флемингом в 1941 году, а второй - стрептомицин - Ваксманом спустя* три года. После них было открыто большое число микробных метаболитов; обладаю-: щих антибиотическими свойствами. Получение,.изучение и практическое использование антибиотиков является одним из наиболее крупнейших достижений биологической науки. Применение их в медицине, ветеринарии и других областях знаний' и отраслях народного хозяйства создало новую эру в естествознании. Ваксман писал: - «Влияние антибиотиков на человеческое общество настолько сильно, что это время можно назвать эрой антибиотиков» (Vuillemin Р., 1979).

Таким образом, продукты, получаемые с помощью микроорганизмов в процессе различных брожений (спиртового, молочнокислого, солянокислого, пропионовокислого, уксуснокислого и других), представляют большую ценность и имеют важное значение для человека, который для поддержания на должном уровне своей жизнедеятельности и здоровья издавна использовал их в качестве фармакологических средств. В настоящее время благодаря новейшим достижениям науки и техники их значение продолжает расти. В наши дни многие процессы синтеза биологически активных веществ* микробами поставлены на промышленную основу, что способствует развитию биотехнологии и генной инженерии.

Биотехнология - промышленная- технология получения хозяйственно ценных продуктов, основанных на использовании, микроорганизмов, тканей клеток или продуктов их жизнедеятельности. Современная» биотехнология -комплексная, многопрофильная область научно-технического прогресса, включающая такие разделы, как микробиологический синтез в его широком понимании, генная и клеточная инженерия, энзимология, призванные способствовать решению насущных проблем медицины и сельского хозяйства (Овчинников Ю.А.,1982, Скрябин Г.К.,1982). При этом наибольшее развитие получил микробиологический синтез биологически*активных веществ.

В процессе своей жизнедеятельности микроорганизмы способны синтезировать самые разные биологически активные вещества, обладающие высокой фармакологической активностью. Применяя методы промышленной технологии, эти соединения могут быть извлечены, очищены и в виде пре- v. паратов или концентратов использованы в соответствующих целях.

Микробная клетка имеет сложный в химическом отношении состав. Главная масса сухого вещества микробов (до 80%) приходится на долю белковых веществ, в которых обнаружены все аминокислоты, имеющиеся в белках животных и растений. Белки состоят из нуклео-, глюко-, липо- и хромо-протеидов, многочисленных ферментов. Из углеводов в микробной клетке больше всего полисахаридов, простых и сложных Сахаров. Включают они и липиды (фосфолипиды, свободные жирные кислоты, нейтральные жиры, воск), различные витамины и минеральные вещества (Панкратов А.Я.,1968).

В настоящее время к биотехнологии относят отрасли производств, связанные с использованием материалов биологического происхождения. К ним относится получение антибиотиков, витаминов, полисахаридов, вакцин и сывороток, пищевого и кормового микробного белка, а также микробиологический синтез стероидов, органических кислот, растворителей и др.

Еще в 1974г. принято Постановление правительства «О мерах по ускорению развития молекулярной биологии и молекулярной генетики и использование ее достижений в народном хозяйстве», а в 1981г. — «О дальнейшем развитии физико-химической биологии и биотехнологии и использовании их достижений в медицине, сельском хозяйстве и промышленности».На их основе была утверждена Комплексная целевая научно-техническая программа по биотехнологии (Овчинников Ю.А.,1982).

С помощью микроорганизмов методами биотехнологии для нужд медицины, животноводства и ветеринарии получают препараты белка, в т. ч. аминокислоты (Скрябин Г.К., Ерошин В.К., 1977, Западнюк В.И., Куприн JI.T., Заика М.У., Безверхая И.С.Д982, Dausch К, Laudrarie F.,1982, Waterworth D.G.,1981), препараты для лучшего усвоения корма животными (Ездаков Н.В.,1976, Калунянц К.А., Гребетова Р.Н., Ездаков Н.В.,1975), ферменты (Панкратов А.Я.,1968, Ездаков Н.В.,1976, Калунянц К.А., Гребетова Р.Н., Ездаков Н.В.,1975), в числе которых были и иммобилизованные, витамины (Безбородов A.M.,1969, Беккер М.Е.,1978, Комов В.Б., Остроухова А.А.,1979, Skotu.B. Sevcik,1982), сахара (Aberre Т. Sutton Е.1976,Куртиес,1967, Бейсий X, Карлсон В., 1971), гормоны (Japan Chemical Week. 1979, Chemical and Engineering News,1982) и органические кислоты (Финогенова Т.В.,1985). Из других фармакологических средств следует назвать интерферон (Патент Франции №2481314,1981), моноклональные антитела (Сох, 1983, Faustini R.1981, Genetic Enginuring News, 1983), вакцины ветеринарного назначения (European Chemical News. 1981), нитрофураны (European Chemical News. 1982), глутатион (Japan Chemical Week. 1981), альфа-эндорфин (БИНТИ

ТАСС, 1981), фактор УШ (European Chemical News, 1982, Europa Chemie,1982), эритро-протеин, препараты-женьшеня^ (БИКИ, 1979) и многие другие.

В экономически развитых странах наступила "Эра биоиндустрии", перед которой открываются широкие* перспективы^ развития. Предполагают, что в перспективе биотехнология будет играть ведущую роль во многих отраслях производства, в том, числе фармацевтической, пищевой* и» химической промышленности, а также в энергетике и сельском» хозяйстве. Одним из основных перспективных ее направлений будет получение1 лекарственных препаратов, идентичных.веществам, содержащимся в организме человека в ничтожно малых количествах (интерферон и-инсулин); а также препаратов противоракового и противовирусного действия? (Состояние и перспективы развития биотехнологии за рубежом, №3,1982). Общее' количество- продуктов биотехнологии в США, составляет до 2000 наименований (European Chemical News, 1983). В Западной Европе продажа химических и фармацевтических продуктов; получаемых микробиологическим способом, составляет 6-8% от общего объема, однако в ближайшие годы их доля возрастает до 10-151 (Thechnical Survey, 1981).

Мировой рынок продуктов, получаемых с помощью микроорганизмов, составляет 40 млрд. долл., в том числе аминокислот 2,4 млрд, витаминов -430 млн., ферментов,- 500 млн., стероидных гормонов-*- 30 млн., пептидных гормонов - 1,26 млрд., вирусных антигенов - 200 млн.,.пептидов - 2,01 млрд., нуклеотидов - 70 млн., белков - 1,5 млрд., антибиотиков - 2 млрд. (БИ-КИ,1981).

Мировой- объем продажи фармацевтических препаратов, полученных на основе генной инженерии составляет - 43-65 млрд. долл. (European: Che-mia,1981), из них медикаментов - 9,08 млрд. долл., а продуктов сельскохозяйственного назначения - 8,55 млрд. долл. (European Chemical News, 1982). Согласно данным английских специалистов с 1990 года биотехнологическими способами получают 28% лекарственных средств (European Chemical

News, 1981).

Минувшие годы были очень бурными для биотехнологии. Однако зарубежные специалисты убеждены, что они только прикоснулись к возможностям биотехнологии и отрасли предстоит еще долгий путь до совершенства. Хотя большинство этих исследований находится еще в начальной стадии, они обещают огромные перспективы в производстве продуктов питания, здравоохранения, ветеринарии и сельского хозяйства.

Заключение Диссертация по теме "Звероводство и охотоведение", Ахламов, Евгений Михайлович

6. ВЫВОДЫ

1. Фрадизин является отечественным препаратом микробиологического синтеза, получаемыми методами биотехнологии. Фрадизин относится к антибиотикам, а пропиовит, пропиовит и препарат СБА - пробиотикам. Эти препараты кроме тилозина тартрата являются многокомпонентными продуктами, содержащие биологически активные веществам

2. Фрадизин и тилозина тартрат обладают высокой антимикробной активностью широкого спектра действия, особенно против кокковой микрофлоры и микоплазм.

3. Технические формы антибиотиков и пробиотиков являются более перспективными для животноводства к ветеринарии по сравнению с очищенными. Их многокомпонентный состав расширяет спектр антимикробного и фармакологического действия, повышает лечебно-профилак-тическую эффективность, улучшает вкусовые и питательные качества. Они более технологично для крупногруппового назначения животным, промышленное производство проще и дешевле.

4. Фрадизин является малотоксичным препаратом для животных.

- При внутреннем назначении в максимально возможных для введения количествах он не вызывает острой интоксикации животных.

- Длительное внутреннее применение трехкратных терапевтических доз препаратов не влияет отрицательно на общее состояние и другие показатели их клинического статуса, не оказывает вредного местного действия, существенно не влияет на морфо-биохимические показатели крови, не проявляет аллергизирующего, тератогенного и эмбриотоксического действия, не оказывает вредного влияния на основные виды обмена, не нарушает функций и структуру жизненно-важных органов и тканей, не изменяет вкусовых и других качеств мяса.

- Убой животных при применении фрадизина можно производить через 3-5 суток после обработки, а при введении пробиотиков - без ограничений.

5. Фармакокинетика фрадизина после внутреннего их применения характеризуется всасыванием антибиотика тилозина (в течение 3-6 часов), распределением во всех органах и тканях и выведением из организма в течение 24-48 часов, в основном, с мочой и фекалиями.

При назначении в больших дозах и тканях создаются высокие концентрации антибиотика, способные убить и малочувствительные к нему серо-типы микроорганизмов.

6. Фрадизин обладает высокоактивными разносторонним фармакологическим действием, обусловленным антимикробным действием, положительным влиянием на метаболические и Иммунологические процессы, а также непосредственным воздействием на органы животных.

В малых концентрациях он стимулирует моторную и секреторную функции желудка и кишечника, а в больших — угнетает. В оптимальных дозах они улучшают процессы пищеварения.

- Он нормализует или повышает белковый, углеводным, жировой и витаминный обмены.

7. Препараты тилозина являются высокоэффективными лечебнопрофи-лактическими средствами при желудочно-кишечных (гастроэнтеритах, дизентерии, колибактериозе) поросят, ягнят, телят и индеек; респитарторных (бронхопневмонии) свиней и послеродовых (синдром ММА) заболеваний свиноматок.

Фармаколинамика фрадизина при этих заболеваниях животных обусловлена этиотропным, патогенетическим и заместительным действием. Препарат хорошо переносится больными и не вызывает побочных явлений, предупреждает их гибель, способствует лучшей энергии роста.

Применение фрадизина в указанных показаниях экономически выгодно.

8. Материалы исследований фармако-токсикологических свойств к лечебно-профилактической эффективности фрадизина рассмотрены и одобрены Ветеринарным фармакологическим советом ГУВ Госагропрома СССР, Главным Управлением ветеринарии утверждено наставление на его применение. Промышленное производство фрадизина освоено на предприятиях Бердском биохимическом заводе, налажен его выпуск и ведется внедрение в практику ветеринарии и животноводства в масштабах страны в соответствии с утвержденным наставлениям.

7. Практические предложения

Отечественному животноводству и ветеренарии предлагаются импорт-замещающие препараты антибиотика тилозина- фрадизин и тилозина тартрат, которые зарекомендовали себя высокоэффективными лечебно-профилактическими препаратами при различных заболеваниях животных и птицы. Их применение регламентируется наставлениями по применению, утвержденными в установленном порядке вышестоящими ветеринарными учреждениями.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бурное развитие биотехнологии способствовало резкому увеличению промышленного производства путем микробиологического синтеза большого числа различных продуктов, в т.ч. биологически биологически активных веществ, широко применяемых во многих отраслях народного хозяйства (Овчинников Ю.А., 1962; Скрябин Г.К., 1982; БИКИД981). Однако наиболее перспективны они в качестве лекарственных средств для нужд медицины, животноводства и ветеринарии (Chtmical News, 1984; Thechnical Hervey, 1981). Для ветеринарных целей наибольший интерес в качестве высокоэффективных лечебно-профилактических средств при заболеваниях сельскохозяйственных животных и птицы представляют антибиотики (Мозгов И.Е., 1986; Евдокимов П.Д., 1964; Сизова А.В. и др., 1964; Соколов В,Д., 1984; Yros М., Thulen У, 1968; Yonh Мс, 1977).

Дальнейшая интенсификация животноводства страны и особенно переход на промышленную технологию его ведения настоятельно требует резкого увеличения поставок отечественных высокоэффективных малотоксичных и дешевых лекарств и ростостимулирующих средств.

В свете реализации этих решений во ВНИИ биотехнологии Министерства медицинской и микробиологической промышленности СССР совместно с ВНИИ незаразных болезней животных и ВГНКИ ветеринарных препаратов Государственного агропромышленного комитета СССР разработаны новые перспективные препараты фрадизии, тилозина тартрат. Фрадизин представляет собой техническую форму антибиотика тилозина, а тилозина тартрат его виннокислую соль.

Фрадизин обладает сильным* антимикробных широкого спектра действием. Фрадизин благодаря наличию* фосфоли-пидных фракций, повышающих антимикробные свойства тилозина, обладает более выраженной по сравнению с тилозина тартратом активностью, проявляя свое губительное действие в отношении эшерихий и кандид. По силе антибактериального действия сами фосфолипидные фракции приближаются к антибиотикам (Ковальчук Л Л. и др., 1979). Кишечная5 палочка способна вырабатывать рези-стентноеть к ти-лозину, однако- нитрофураны способны» ингибировать эту устойчивость. Резистентные к тилозину серотины микроорганизмов обладают перекрестной устойчивостью только к макролидам.

Фрадизин является малотоксичным для, животных. При внутреннем его назначении- в максимально возможных для введения дозах, он не вызывал острой интоксикации организма.

При длительном внутреннем введении препарата в оптимальных и трехкратных терапевтических дозах не влияли отрицательно на уровень показателей клинического статуса и морфоиммунобио-химический состав крови, не оказывали вредного местного действия, не нарушали структуры тканей и органов, не влияли отрицательно на функции жизненно важных органов (печень, почки) и> систем организма (пищеварительной; мочевыделительной), существенна не изменяли- основных, видов метаболизма (белковый, углеводный, жировой, минеральный и витаминный обмены), Масса внутренних органов опытных животных резко не отличалась от контроля.

Фрадизин, пропиовит, пропиацид и препарат СБА по основным аллерго-логическим тестам (скарификационнай феномен Артюса-Саха-рова, анафилактический шок) не оказали аллергизирующего действия. Эмбриотоксиче-ского и тератогенного действия, а также вредного влияния на,потомство при их назначении кормящим матерям не установлено. Препарат в трехкратных терапевтических дозах не изменяли вкусовых и других качеств мяса животных, убитых сразу после применения им этих препаратов.

Фармакокинетика тилозина после внутреннего введения фрадизина харастеризуется^ тем, что их активно действующее вещество (АДВ - тилозин) быстро всасывается в организм, распределяется в органах и тканях животного, достигая максимального уровня к 3-6 часам. Наибольшие его количества в этот период регистрируются в почках. Антибиотик быстро выводится из организма и его остатки после однократного введения в тканях и органах не обнаруживаются уже через 24-48 часов. Наиболее продолжительное время он задерживается в коже. Выделяется тилозин из,организма в основном с мочой и фекалиями.

Убой животных после применения фрадизина можно производить через 3-5 суток после обработки.

При даче тилозина в больших дозах в тканях создаются высокие концентрации антибиотика, способные убить даже малочувствительные к нему се-ротипы микроорганизмов, в т.ч. эшерихии и кандиды.

Изученные препараты обладают разносторонней, хорошо выраженной фармакологической активностью. Их фармакодинамика связана в основном с воздействием на метаболические процессы организма и с сильной антимикробной активностью.

Эти препараты оказывают и непосредственное воздействие на органы животных. Под влиянием малых концентраций (до I мкг/мл) фрадизин происходит стимуляция активности срезков изолированных кишок кроликов, выражающаяся в увеличении их ритма. Более высокие концентрации препарата (до 10-20%) угнетают работу кишок, проявляя тем самым благоприятное действие при желудочно-кишечных заболеваниях.

Фрадизин при однократном и многократном назначении повышает секреторную пункцию желудка и ферментативную активность кишечника свиней, что свидетельствует о том, что препарат улучшает процессы пищеварения интактных свиней.

Фрадизин положительно влияет на течение обменных процессов животных и, в частности, на белковый, энергетический и витаминный обмены. Препарат способствует более рациональному течению обмена белков за счет усиления синтеза последних и? лучшего; их усвоения из корма. Наиболее выраженным; и характерным действием фрадизина на; метаболические процессы является стимуляция энергетического обмена за> счет повышения; основных показателей углеводного и липидного обменов, Положительное; влияние он также оказал на обмен витаминов А и С.

Фрадизин не оказывает отрицательного влияния на иммунологический статус интактных свиней и существенно не изменяет иммунный; ответ организма на вакцинацию. Он повышает неспецйфическую резистентность за счет усиления фагоцитарной активности лейкоцитов; и увеличения у-глобулиновой фракции белков.

Фрадизин проявляет определенное: противовоспалительное действие^ за; счет флогостатического действия;, обусловленного сосудосуживающим эффектом в начальные и флоголитического - в последующие периоды воспаления. Противовоспалительному эффекту препарата способствует стимуляция? им пролиферативных процессов, способствующих ускорению заживления очагов воспаления:

Таким образом, фрадизин обладает разносторонней фармакологической активностью; проявляя; наряду с этиотропным выраженное патогенетическое и заместительное действие при заболеванияхживотных.

Фрадизин является высокоэффективным профилактическим и лечебным препаратом! при гастроэнтеритах свиней в-условиях промышленной и традиционной технологии их содержания. Его лечебная «эффективность составляет 94,5-99;24%,, а профилактическая - 94,28-97,79%, котораяшревосходит таковую биовита, фурозолидона, осарсола и других средств. Оптимальной лечебной дозой препарата является, 5мг/кг (по АДВ), а курс лечения; в течение 2-5 дней при двухкратном ежедневном применении. Профилактический курс составляет 7-10 дней при однократном ежедневном назначении; с кормом. Фрадизин способствует улучшению? общего состояния; и аппетита ' больных животных, быстрому купированию заболевания, исчезновению/клинических признаков, в т.ч. диареи, восстановлению функции органов пищеварения в течение 2-5 дней; резкому снижению: гибели; больных. Он улучшает рост больных животных. При его/ назначении побочных явлений не регистрируется и он хорошо переносится больными животными-. Противопоказаний к его применению не установлено; Препарат проявляет выраженное хи-миотерапевтическое действие в отношении патогенной и условнопатогениой микрофлоры. Иитрофураны способны! потенцировать и усиливать антимикробное действие: фрадизина, а также; снижать привыкание к нему микроорганизмов; Патогенетическое, действие фрадизина; при гастроэнтеритах сводится к положительному влиянию' на процессы пищеварения; нормализации функциональной активности желудочно-кишечнош;тракта; в.т.ч. его моторики и секреции; стимуляции или оптимизации течения основных видов обмена веществ: белков; углеводов, жиров; проявлению противовоспалительного действия.

Препарат технологичен* при крупногрупповом назначении* и может быть применен с. кормом (Котуранов П.Н. с соавт., 1982); Он охотно (до 5%) поедается поросятами. Больным-животнымшри необходимости: его>можно применять индивидуально в. форме кашки и микстуры.

Применение фрадизина при; гастроэнтеритах экономически; выгодно. Экономическая^ эффективность на 1 рубль затрат составила, 10,4 рубля и на 1 подвергнутого обработке.поросенка- 1,13 рубля.

Фрадизин обладает выраженной профилактической эффективностью и при гастроэнтерите индеек, ©ненадежно предупреждает заболеваемость и гибель птицы, на 16% повышает ее рост. '

При применении; фрадизина для;лечения?гастроэнтеритов ягнят его терапевтическая эффективность составляет 99,4%, а при назначении биовита -90,4%, При этом энергия роста опытных животных выше.

Фрадизин проявляет хорошее; лечебное действие и при других; желудочно-кишечных болезнях поросят,, в.том числе дизентерия-и колибактериозе. В; первом случае терапевтическая? эффективность составляет 99,2%, а во втором- 98,6%.

Фрадизин оказался высокоэффективным^ лечебно-профилактическим средством при бронхопневмонии свиней. Профилактическая эффективность фрадизина составляет 85-99,7%, лечебная при острых и подострых формах заболевания - 91,1-99,6%. При этом отмечается'более выраженный рост животных, превосходящий контроль по 11,2-86,7%. С профилактической целью применение фрадизина рекомендуется*1 ежедневно однократно в день в течение 10-14 дней в дозе 5 мг/кг (по АДВ) на прием после организационнонеоб-ходимых мероприятий (формирование сборного поголовья, отъем, транспортировка, перегруппировка и др.), способствующих массовому возникновению бронхопневмоний. В лечебных целях его применяют двукратно в день в той же дозе ежедневно в течение 7-10 дней подряд. Терапевтический эффект при применении препарата наступает в течение 4-7, фармазина - 5-6 и тетрациклина - 5-12 дней лечения.

Фармакодинамика фрадизина при бронхопневмонии связана с выраженным антимикробным действием, особенно, в отношении мико-плазм и кокковой микрофлоры, а также разносторонним и благоприятным влияниям на иммуно-биохимические процессы больного организма. Препарат проявляет выраженное эритропоэтическое действие, увеличивая число эритроцитов и повышая в них содержание гемоглобина в них обусловленное очевидно его многокомпонентным составом, включающим микроэлементу (медь, кобальт, железо), витамин Bi2 и фолиевую кислоту. Фрадизин повышает обмен белков и, в частности, содержание нуклеиновых кислот (РНК и ДНК) и мочевины. Интенсификации белкового обмена способствует наличие в составе фрадизина, аминокислот, витаминов и ферментов, способствующих большему гидролизу белков корма, в следовательно, большему поступлению аминокислот в организм. Стимуляцию обмена белков кроме того обеспечивает наличие фолиевой кислоты и антибиотика тилозина, непосредственно участвующего в синтезе белков (Проспект по применению тилозина), увеличение глобулиновых фракций, обеспечивающие транспортировку пластического материала к тканям, а также глюкозы, улучшающей энергетическое обеспечение биохимических процессов при биосинтезе белка. Фрадизин повышает энергетический обмен за углеводного и жирового обмена. Предположительный механизм этого действия сводится к следующему. Амилолитические ферменты в препарате повышают гидролиз крахмала и других углеводов корма и тем самым обеспечивают большее поступление глюкозы в организм, Последняя стимулирует обмен липидов, превращаясь в различные их формы.

Экономическая эффективность применения фрадизина при профилактике бронхопневмонии составила 17, а при лечении - 12 рублей на I рубль затрат, в на I подвергнутое обработке животное соответственно 7,98 и 4,19 рубля.

Фрадизин эффективен для профилактики послеродовых заболеваний свиноматок (синдрома ММА). Его назначают в течение 3-4 дней до и 3 дней после опороса в дозе 5-10 мг (по тилозину) на кг массы. Эффективность при этом составляет 75-86,6%. Препарат способствует снижению бактерийной обсемененности молозива, облегчает течение воспалительного процесса в организме свиноматок, улучшает уровень показателей их крови, стимулирует общую неспецифическую резистентность. Благотворное действие фрадизина на свиноматок обеспечивает меньшую заболеваемость и лучшую (с-4 раза) сохранность полученных от них поросят.

Экономический эффект от применения фрадизина в этих показаниях составляет на 1 животное 53,66 руб. или 17,88 рубля на I рубль затрат.

Фрадизин освоен промышленностью и выпускается Бердским биохимическим заводом. Его используют в указанных выше показаниях согласно Наставления по применению в ветеринарии, утвержденному ГУБ Госаг-ропрома СССР 14 ноября 1985 г.

Библиография Диссертация по сельскому хозяйству, кандидата ветеринарных наук, Ахламов, Евгений Михайлович, Краснодар

1. Акулова Н.С. Новые антибиотики в ветеринарии и животноводстве. — М.: Колос, 1964. 12 с.

2. Аничков С.В., Беленький М.Л. Учебник фармакологии. Л.: Медицина, 1968.-472 с.

3. Артемичев М.А. В сб: Применение антибиотиков в народном хозяйстве. М., ЦБТИ, 1959. - С. 70-74.

4. Асеева И.В., Бондаревская Ф.Т. Аминокислотный состав пигментовых и беспигментовых вариантов актиномицетов-продукцентов кормарина и витамицина. — Сельскохозяйственная биология., 1974, т. 9, № 3. С. 460-463.

5. Бакай С.М. экспериментальные данные по приготовлению и применению кормовых антибиотиков. — В сб.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии. 1963. С. 177-180.

6. Бегунов В.Л. Книга о сыре. — М.: Пищевая промышленность, 1974. С. 215.

7. Безбородов А.М, Биосинтез биологически активных веществ микроорганизмами. Л.: Медицина, 1969. - 245 с.

8. Бейсий X., Краслон В. Влияние формы корма и добавок глюкозы в рацион на рост поросят.- СХР, 1971, т.7, с. 19-21.

9. Беккер М.Е. Введение в биотехнологию. М.: Пищевая промышленность. 1978. -231 с.

10. Ю.Бетина В. Путешествие в страну микробов. — М.: Мир, 1976. 273 с.11.БИКИ, 1979, №63, с. 6.12.БИКИ, 1981, №98, с 6-7.

11. БИТНТИ ТАСС, 1981, №45, с. 56.

12. Бойко А.А. Использование биологически активных веществ для повышения устойчивости организма животных против различных заболеваний. В кн.: Вопросы химизации животноводства. — М., Изд-во АН СССР, 1963.-С. 151-155.

13. Брандер Дж.К. Применение антибиотиков в ветеринарии в 70-х годах. —Iв кн.: Антибиотики и антибиоз в сельском хозяйстве. — М.: Колос, 1981. -С. 190-201.

14. Бумаков Р.И. Влияние немедицинских антибиотиков на развитие внутренних органов и эндокринных желез баранов.: Автореф.дисс. канд.биол.наук. Дубровицы, 1980. — 23 с.

15. Влахов С. Состояние и перспективы производства антибиотиков в Болгарии." Природа, 1976, 25, 1, с. 25-29.

16. Гаврилова О.А. Влияние биологически активных препаратов микробного происхождения на продуктивность животных: Автореф. дисс. . докт. биол. наук. Дубровицы, Московская область, 1965. — 35 с.

17. Гаврилова О.А. Кормовые антибиотики в птицеводстве. — В кн.: антибиотики в животноводстве и ветеринарии: Сельхозиздат, 1963. — С. 6468.

18. Гармашов В.А. Микробная биомасса — источник вит. В.2 в рационах откармливаемых свиней. В сб.: Труды Кубанского СХИ, 1980, вып. 189.-С. 86-87.

19. Грезин В.Ф., Гулин В.М., Аксенов В.И., Ковалев В.Ф. Лечебно-профилактическое действие тилозина. — Ветеринария, 1973, № 11, с. 93»

20. Давидов Р.Б., Соколовский В.П. Молоко и молочные продукты в питании человека. -М.: Медицина, 1968. — 236 с.

21. Джилавян Х.А. Терапевтическая и профилактическая эффективность биовита и биовита-40 при заболеваниях молодняка с/х животных. — В кн.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии: Сельхозиздат, 1963.-С. 108-113.

22. Дубенчик. Цитировано по Квасникову Е.И. Антагонизм микробов и пути его практического использования: Изд. АНУз.ССР, 1948.

23. Евдокимов П.Д. Антибиотики в ветеринарии и животноводстве. Л.: Сельхозиздат. - 146 с.

24. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. — Высшая школа, 1979. -455 с.

25. Ездаков Н.В. Применение ферментных препаратов в животноводстве. -М.: Колос, 1976.-224 с.

26. Блинов Н.П. Общие закономерности строения и развития микробов-продуцентов биологически активных веществ. — М.: Медицина, 1977. -287 с.

27. Ермольева Э.В. Антибиотики, интерферон, бактериальные полисахариды. М.: Медицина, 1968. - 384 с.

28. ЗО.Западнюк В.И., Куприн JI.T., Заика М.У., Безверхая И.С. Аминокислоты в медицине. Киев: Здоровье, 1982. - 200с.

29. Касьяненко И.В., Влияние кефира на секреторно-эвакуаторную деятельность желудка при его различных функциональных состояниях. -Вопр.питания, 1957, 4, с. 47-51.

30. Квасников Е.И., Нестеренко О.А. Молочнокислые бактерии и пути их использования. -JL: Наука, 1975. — 389 с.

31. Ковалев. В.Ф., Масловский К.С. Антибиотики. — В сб. Ветеринарные препараты. -М.: Колос, 1981. С. 350-380.

32. Комов В.Б., Остроухов А.А. Производство кормовых витаминов в СССР и за рубежом, (обзор). М., 1979. - 32 с.

33. Коршунов В.М., Кисеина Е.В., Иконникова Т.В., Пинегин Б.В. Влияние препаратов из лактобацилл и бифидобактерий на микрофлору кишечника мышей, облученных гамма-квантами. — Микробиология, 1980, № 6. С. 47-54.

34. Красильников И.А. Антагонизм микробов и антибиологические вещества. М.: Сов.наука, '1958. - 338 с.

35. Красильников Н.А. Микробные препараты как факторы дополнительного питания животных. — В сб.: Вопросы химизации животноводства: Изд. АН СССР.- М., 1963.-С. 121-133.

36. Крах Е. Антибиотики в кормлении сельскохозяйственных животных.-Обзор литературы ВНИИТЕХ, 1967, в. 17 (79), с. 19.

37. Куртиес и др. Использование углеводов новорожденным поросятам. -СХР, 1967, № 11.-С. 2-6.

38. Леонов Н.И. Влияние антибиотиков на повышение продуктивности животных. В кн.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии: Сельхозиздат, 1963. —С. 15-21.

39. Леонов Н.И., Душенкова Л. Влияние кальция и кобальта на повышение антибиотической активности кормового террамицина и содержание в нем витамина Bi2. — В кн.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии: Сельхозиздат, 1963. — С. 197-201.

40. Леонов Н.М., Скрябин Т.К., Солнцев К.М. Антибиотики в животноводстве. М., 1962. - 247 с.

41. Лепнова В.И. Влияние биомициновых препаратов на рост поросят в зависимости от условий выращивания. В кн.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии: Сельхозиздат, 1963. — С. 241-244.

42. Лихачева А.А., Авророва А.П. Приведено по Аничкову С.В., беленькому М.И. Учебник фармакологии, 1968. 472 с.

43. Макухина A.M. Выпуск препаратов микробиологического синтеза для использования в животноводстве. — Материалы советско-югославского симпозиума по применению антибиотиков и др. препаратов в ветеринарии.-М., 1969.-С. 111-117.

44. Мартин Б. Болезни животных на фермах: Ветеринария и антибиотики. — В кн.: Антибиотики и антибиоз в сельском хозяйстве. М.: Колос, 1981.-С. 202-210.

45. Метелкин A.M. Антибиотики, их значение в микробиологии и применение в сельскохозяйственной практике. — М.: Тип.ВСХИЗО, 1961. -28 с.

46. Мичев М.Г. Изпитване на изсутен мекцел от антибиотичното производство камо бельтъчна добавка при хранении на прасема за угояване-Живот. науки, 1979, 16, 8, с. 70-74.

47. Мозгов И.Е. Фармакологические стимуляторы в животноводстве. — М.: Колос, 1964.-274 с.51 .Мозгов И.Е. Антибиотики в ветеринарии. — М.: Колос, 1971. — 288 с.

48. Мозгов И.Е. Фармакология. — М.: Агропромиздат, 1985. —416 с.

49. Назер А.С. БНР. Животноводство, 1982, № 8. - С. 46-48.

50. Нечаев Г.Е. Эффективность антибиотиков при выращивании цыплят. — В кн.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии. М.: Сельхозиз-дат,.1963.-С. 69-71.

51. Овчинников А.И., Горбатова К.К, Биохимия молока и молочных продуктов. Л.: Изд-во ЛГУ, 1974. - 229 с.

52. Овчинников Ю.А. Биотехнология и ее место в научно-техническом прогрессе. Вестник АН СССР, 1982, № 4. - С. 4-7.57.0рлинский Б.С. Добавки и премиксы в рационах. — М.: Россельхозиз-дат, 1984.-172 с.

53. Осколков B.C. Антибиотики тетрациклинового ряда при выращивании телят. — В сб.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии. — М.: Сельхозиздат, 1963. С. 98-100.

54. Панкратов А.Я. Техническая микробиология пищевых продуктов. — М., 1968. 590 с.

55. Пасет Б.В., Воробьева В.Я. Технология химико-фармацевтических препаратов и антибиотиков. — М.: Медицина, 1977. 43О с.

56. Первов Н.С. Применение антибиотиков немедицинского назначения в кормлении молодняка крупного рогатого скота. — Биол.научн.работ ВИЖ, 1974, вып. 39. С. 89-95.

57. Перельман Д., Мартин С.К. Перспективы разработки новых антибиотиков: Оценка ситуации в США. В кн.: Антибиотики и антибиоз в сельском хозяйстве. — М.: Колос, 1981. — С. 19-28.

58. Перетц А.Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека. М.: Медицина, 1955. - 436 с.

59. Петровская В.Г., Марко О.П. Микрофлора человека в норме и патологии. М.: Медицина, 1976. - 217 с.

60. Петухова Е.А. Конференция по использованию витамина А и каротина. Животноводство, 1977, № 3. - С. 78-79.

61. Порохов Ф.Ф., Налетов А.В. Значение ацидофильных препаратов* в профилактике отечной болезни (энтеротоксимии) свиней. В сб.: Научные труда Ивановского СХИ, 1960, вып. 18, с. 32-35.

62. Разумовский П.Н., Ковальчук Л.П., Бурцева С.А. Антибиотическая активность фосфолипидных фракций актиномицетов, дрожжей и мицели-альных грибов. — Материалы 5 съезда Всесоюзного микробиолог, общества. — Ереван, 1975. — 314 с.

63. Рычков Р.С. Актуальные проблемы развития микробиологической промышленности. — Журнал всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева, 1982, т. XXVII, № 6. С. 613-616.

64. Саркисов А.Х. Проблема применения антибиотиков в ветеринарии. В кн.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии: Сельхозиздат, 1963.-С, 5-14.

65. Саркисов А.Х. Советско-Югославский симпозиум по применению-антибиотиков и др. препаратов в ветеринарии под ред. Проф. Саркисова А.Х. Загреб, 1970. - С. 7-17.

66. Сартабаева У.А., Касымбекова С.К. Рост и развитие продуцента кормового препарата шт. 25/779 в зависимости от посевного материала. Известия АН Каз.ССР. биолог., 1976, № 5. - С. 31-41.

67. Сизова А.В., Ассонов Н.Р. Антибиотики в животноводстве и ветеринарии: Южно-Уральское книжное издательство, 1964. -62 с.■124- ; ,

68. Сизова А.В., Козленко Д.С. Сухая биомасса и применение ее в животноводстве. курган, 1962. 72 с.

69. Сизова А.В., Кравченко Б.Ф., Кузнецов Н.Н. Биомициновые препараты в животноводстве.-Курган^ 1959: 63 с.

70. Скалабен Д.Х., Саркисов А.Х., Каменский И.И. и др. Выступления на совещанишпо применению антибиотиков в народном хозяйстве: -В сб.: Применение- антибиотиков в; народном- хозяйстве. М.: Изд. ЦБТИ, 1959, с. 33-42.

71. Скородумова А.М: Диетические и лечебные кисломолочные; продукты. М;: Медгиз, 1961. - 205 с.

72. Скрябин Г.К. Вестник, AH;CCCPJ. 1982, № 4: - С. 18-24. '

73. Скрябин Г.К. Микробиологические:основы: получения белка ш физиологически активные в-ва для нужд животноводства. — В сб.: Наука -сельскому хозяйству.- М:: Наука, 1979. С. 105-106.

74. Скрябин Г.К., Ерошин В.К. исследование по микробиологическому синтезу белка в СССР:- микробиология- 1977, t.XVI, вып. 5, с. 811-820.

75. Слухай -Натальченко А.Е.Применение азотобактера при кормлении молодняка свиней. Свиноводство, 1957, №1,с. 36-37.

76. Соколов В.Д; Антимикробные средства; в птицеводстве. — Mi: Колос, 1974.-171 с.

77. Соколовский В.П. Молоко и здоровье. -М:: Медицина, 1974. 157 с.

78. Солнцев К.М. Итоги и дальнейшие перспективы использования, антибиотиков в кормлении животных. Материалы; Советско-Югославского симпозиума по применению антибиотиков и других препаратов в ветеринарии.— Загреб, 1970: - С. 23-25:

79. Солнцев К.М. Организация производства и использование кормовых антибиотиков в БССР. В сб.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии: - Ml: Сельхозиздат, 1963. - С. 233-237.

80. Соловьев А.Г. Эффективность применения кормового гризина в. животноводстве: Автореф:дисс. . канд.биол.наук. — Горки, 1975. — 26 с.

81. Состояние и перспективы развития биотехнологии за-рубежом. Микробиологическая промышленность: научно-технич.реферативный сб., 1982, № 3, ОНТИТЭИ микробиопром.

82. Терехов И.Н. Влияние высушенных мицелиальных отходов производства-пенициллина на рост свиней: — В кн.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии: Сельхозиздат, 1963, с. 86-89.

83. Томислав Вунч. Применение антибиотиков группы тетрациклина и других лекарственных добавок в производстве кормовых смесей. Сов.-Югослав. Симпозиум по «применению антибиотиков и других препаратов ветеринарии.- Загреб,' 1970, с. 35-41.

84. Уголев А.И. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций.-Л.: Наука, 1985.- 544 с.

85. Ф. Ян. Применение стрептомицин-мицелия в качестве белкового корма. -СХР, 1961, №5, с. 11-12.

86. Фиогенова Т. В. Синтез органических кислот.- В сб.: Биотехнология, 1985, с. 54-59.

87. Фремель В.Б., Шмыкова Э.А. Выделение протеолитических ферментов из натурального фильтра культуральной жидкости Actrimosus: Ферментная и спиртовая промышленность, 1967, №2, с. 36-39.

88. Червяков Д.К., Евдокимов П.Д., Вишкер А.С. Лекарственные средства в ветеринарии. М.: Колос, 1977. - 495 с.

89. Членов В.А. Витаминные кормовые препараты.- М., Колос, 1981.-96 с.

90. Шишков Н., Друмев Д. Потенцирование бактерицидного действия антибиотиков на Mycoplasma gallisepticum Възможности за синергично действие на някой лекарствени комбинации скряно Mycpolasma gallsepticum. Ветер.мед.науки. 1975, 12, 5, с. 98-105

91. Ядовина В.Я., Ковальчук Л.П., Бурцева С.А., Разумовский Р.Н. Изучение антимикробных свойств липидных фракций» Actinomyces eanonus 89 и Actinomyces griseuz 20.- Изв. АН Молд.ССР, 1977, с.40-45.

92. Aberre N., Sutton Е. The effects of ipon and glycose treatments on the suroival and performance of, monatal pig. Univ. Alberta* Agr. Bull., 1976, 30, p 74-75.

93. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. USA. 1974, 8, 538.

94. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. USA. 1974, 6, 697.

95. Alley M., Clarke J. The effect Association. 1971, 158, 11. Treatment for diarrhea of Calves carlton. Graves S.

96. Bartrley E.E. Антибиотики в кормлении c/x животных.- Обзор материалов ВНИИГСХ, 1967, 17 (79), с. 13.

97. Bardy G., Advances in Applied Microbiology, 1974,18, 309.

98. Biol. Chem. zivocisne vyroby-veter., 1979, 15, 6, 501-507. Pouziti ni-trovinu ve vykzmu prasat po predohori aplikaci nitrovini nebo carbodoxy npedvykrmy.

99. Boughton E. Mycoplasma bovys mastitis. Veter. Ann Bristol., 1981.

100. Briiggemann S. et.al. Ringuntersuchungen zum Allgemeinen. Hemmstoffest an definirtem Tiermaterial. Z. Tierphysiol., Rieremakrg., Futtermittelk., 1973, 31, 4, 172-182.

101. Brennam P., Joyck E.An oh-farm ovaluation of three grouth mutants for pigs. Austr., J. of experim and Animal Husbandry, 1979, 19, 96, 32-35.

102. Brian Hurdy Facts about feed additives. Pig. Farming, 1978, v. 26, N 1.1. P. 43.

103. Brglez I. Istrazivanje djelovanja propionske kiseline na imonele I na Praxis Veter., 1977, g.25, gr.5/6, s. 281-284.

104. Berkman R.N., Richards E.F. The pharmacologe of tylosin a antibiotic, in the chicken. Abstr. Conf. Anti-Microbiol, soc. Ind Microbiol, Wasnington, 1960.

105. Beef. Jndustry leaders fear ban might spread to most drug. 1977, v. 32, N5, p. 17.

106. Burckhardt I., Bericht uber einen Schweinemastversuch mit dem Wachs — tumsforderer "Tylosin". Kraftfutter, 1981, Jg 64, H.8, S. 380-384.

107. Canad J. Anim. Sci, 1979, 59, 2: 411-417.

108. Carpenter J.E., Arch. Biochem, Biophys 1951, 32, 187-191.

109. Chemical and «Engineering News, 1982, 60, 45, 5.Fda okays marketing of human insulin.

110. Cox R. Biotech. 83. Proc. Int. Conf. jn the commercial application and implication of biotechnology, 4-6 May, 1983, London Online Publ. Ltt. Norbhwood, 1983, 405-414.

111. Cunha J.G.Antibiotic use for swine should be continued, Feedstuffs, 1977, v49,N 18. p. 19-20.

112. Синивирский Г. Проучване ефекта от храненето не бозоящи телята с подквасено мляко и бъларско кисело млякою В сб: Науч. тр. высш. с-х ин-та «Г.Димитров№, 300- 1971, т.21, с. 187-195.

113. Dausch К., Laudrarie F. Biotechnolgische Ausatze zuz mikrobiellen Nakrungs und Tuttermittelcereugung aus unkonventionellen Rohstoffen-. Tierzuchter, 1982, 34, 6; 210-213.

114. Effective feed additive use callex critical. Teedstuffs, 1978. v 50, N 15, p. 39-40.

115. Eikmeier H., Mager H. Untersuchungen zuz Bekampfung der Enzo-otischen Pneumonic der Schuine. Berl. U Miinchen tierarztl. Wschr., 1967, 80, 13, 255-257.

116. European Chemical News, 1981, 37, 995, 19. Wins approval for aspartame in Canada. G.D. Searle.

117. European. Chemia, 1981, 31, 551, Rosige Zukunft fiir industrielle Bio-technologie Frankreich glaubt Sich an der Entwicklung zu wenig beteilegt.

118. European Chemical News, 1981, 37, 1004, 21, 28. Biotechnology to as-sobnt for only per cent of organics sector by 1990/

119. European Chemical News, 1982, 39, 1060, 15 Aspartame demand Set for rapid growth.

120. Europa. Chemia, 1982, 34, 586. Biogen und Teijin entwickeln Faktor VIII.

121. European Chemical News, 1982, 38, 1023, 17, 18, 20. Biotechnology market predicted to grow $ 64 bn by 2000.

122. European Chemical News, 1982, 38, 1020, 25. Finnsugar expands enzymes production.

123. European Chemical News, 1983, 40, N 0, 1082, 18. Biotechnology tailoring the strategies to market needs.

124. El. Nasri M. Vet. Rec. 1964, 76, 876-877.

125. Faustini R. Sind nene active Grundsatze notwendig fur die Produktion von Tieren fur die Ernahrung des Menschen? Praktische Tierarzt., 1981, 2, 156-161.

126. Farm Store, 1977, 21, 6, 67. Animal health update on Tylan 50, 200 injection.

127. Feedstuffs. Chlortetracycline, monensin combo safe scientist, 1977, v 49,N 43, p. 13.

128. Feedstuffs. Nebraska's examine response to stimulants cow conditions. — 1978, v. 50, N 1, p. 13.

129. Feed International, 1981, 2, 5, 28, 30-32. Atrophic shinitis in pigs.

130. Glawichnig В., Schuller W., Versuch zur prophylaktischen chtmotherapie bei der enzootischen Pheumonie des Schweines mit parenteral applizierten Tylan-Dt. Tierarztl. Wschr, 1972, 79, 11, 261-263.

131. Gonh Mc. Clung. Canada Wont follow U.S. in banning certain antibiotics.- Feedstuff's, 1977, N 49, v 28, p. 1. 37.

132. Gosset F.O., Myat J.A. Vet.Med. 1964, 59, 169-171

133. Goodwin R.F. Research in Veterinary Science 1972, 13, 262-267.

134. Guire M., et.al. Tylosin a new antibiotic microbiological studies. Antibiotics and chemotperapy, 1961, 11, 320.

135. Gerlaugh P., Burroughs W., Edgington B.H. et.al. Further observations on the effect of protein upon roughage digestion in cattle. — J. Animal Sci, 1949, 8, N 63, 441-449.

136. Genetic Enginuring News, 1983, 3, 2, 21.

137. Gingerich D.A., Baggot J.D., Kowalski J.J. Tylosin antimicrobial activity and pharmacokinetics in cows. — Canad. Veter. J., 1977, Vol. 18, N 4, p. 96-100.

138. Griffin R., Yutchings D. Swine dysentery: observations on the frequency of infection. Veter.Rec. 1980, 107, 24, 559.

139. Hamill K.L., Haney M.E., et. Al. I. Tylosin a new antibiotic. II Isolation, properties, and preparation of desmycosin a microbiologically active degradation product. Antibiotics and chemotherapy, 1961, 11, 328. '

140. Hartwigt H., Trimas P. Bkt., 1968, 1, 208, 430-436.

141. Huber H., Gruber J. Was bringt der Eisatz nutritiver Antibiotikadosen im Futter dem Schweinemaster Prakt. Tierarzt, 1977, Jg 58, N 6, 428, 433438.

142. Hudson J.R. Противоплазменная активностью 1965.

143. Hernandez F. Sensibilidad a la tilosina de 10 cepas de mycoplasma agalac-tiae aisladas de coesos de agaloxia contagiosa de onejas у cadras de Espoena-Aninst in veest Veter, 1972, 1973,22, 133-150.

144. Hornich M., Cherastova V. Jhemeni dyzenterie prasat. Veterinarstvi, 1980, 30,5:211-212.

145. Horton G.M. J., Nicholson YH.H. Rumen metabolism and feedlot responses by steers fed tylosin and monensin. — Canad. J. anim. Sc., 1980, vol. 60, N 4, 60(4) h.919-924.

146. Japan Chemical Week, 1979, 209, 1, 1010. Green cross emdarks on in hy-bridomas for antibody.

147. Japan Chemical Week, 1981, 22, 7, 1113. Kyoto Iniv. Croup develops mass prod, method for glutathione.

148. James F. New drug tested against swine dysentery. Pig. American, 1979, 4, 1,32.

149. Janetschke P., Kielstein P. Moglichkeiten zur Diagnostik und Bekamptung der schweine dysenterie. Mh. Veter. Med., 1976, 31, 19, 721-726.

150. Joshida M. Multiple generation feeding experiment with sows fed yeast and bacteria grown on nuthanol. "Bull Nat. Jnst. Anim. Jnd. Chiba, Japan", 1950, 37, 67-78.

151. Jones P. Veter. Rtc., 1974, 94, 10, 200

152. Inform. Zootech. .Silvano Maletto. Gli anxinici nella CEE aspettie sviluppi. 1978, an 25, N 6, p. 17-20.

153. Isar M., Ciurel, Andreescu I, Isar J. Influenta clotetraciclinei si a fosfatului de tilozina administrate ca biostimulatori asupra florei intestinale la purcei. -Rev. Cresterea anim., 1979, an. 29, N 5, p.7-13.

154. Keca J., Jovanovic B. Rezultati upotrebe tylana sulfa u ishrani prasadi I tovijenikau poredenju saN = dodatkan. Praxis Veter., 1980, 28. s. 101105.

155. Kingston D.J. Swine enzootic pneumonia is costly. — The Pig Farmer, 1970, t.4, N 10, 825-827.

156. Kostrzynski S. Proby profilaktycznego i leczniczego stosowania grzybni I sciekow poantrybiotykowych enzootycznego zapalenia pluc u swin.

157. Koenig S.S. Rumensin and tylan for growing-finishing steers fed corn silage aiet Univ. of Kentycky College of agric. - Agric. Exper. Progress report, 1981,254: 11-12.

158. Krmivarstvi Slyzby, 1978, 14, 1, 18-20. Kriteria hodnoceni jednobun-ecnych biekovin. Jaroslov Kejmar, VUKPS Pecky.

159. Kuser G.S. A perspective on the use of antibiotics in animal fuds. J. Animal. Sci, 1976, v. 42, N 4, p. 105.

160. Launay M., Dintrans P., Gauthiar La Tylosine et les maminites, bovines aignes resultants d'essais cliniques, consequences pratigness: Bull: Veter. Pratioque, 1977,61, 8, 499-533

161. Lancarevic A. Urotreba.tylana I trimetosula u sprecavanju atroficnog rini-tisa ainja.-Praxis Veter., 1978, 26, 2: 129-135.

162. Langner H. et.al. Die Abhangigkeit des Hemmhofdurchmessers; von der Antidiotikakonzentration. Zbl. Veter. Med. Rci., 1973, 20, 6: 435-453.

163. Lekcex P., Martinean G., Role des mycoplasmes dans les trou'bles respira-tioires des jeunes bovinas. Ann. Med. Veter, 1981, 125, 3A 173-176.

164. Lonedec G. Efficacite-des antibiotigues contre Les mammites bovines staphylococcigues et streptococcigues. An. De Rec. .Veter.,. 1978* 9, 1: 63-88.

165. Loncarevic A. Urotreba tylana sulfa Г trimetosula u sprecavanju atroficnog rinitisa svinja. Praxis Veter., 1978, 26, 2: 129-135.

166. Limmermann В., Ross R. Determination of sensitivity of Mecoplasma hypsynovial to tylosin and selected antibacterial / drugs bya microtiten technigue. Canad;comp.Med: 1975* 39, 1, 17-21.

167. March H., Scaffiier C. J. Goromateg, 1967, 30, 572.

168. Мао C.H., Wiegand K.G. Biochimica et Biophysicf Acta, 1968, 157: 404413.

169. Мао C.H., Robinshaw E.E. Biochemistry, 1971, 10, 11: 2054. '

170. Mattick A., Hersch A. Lancet, 1947, 5, 253.

171. Matsuoka T. et.al. Orally administered tylosin for the control'of pheumonia in neonatal calves. —Veter. Reg., 1980, 107, 7: 149-151.f

172. Martinean G. Bronchopneumonia enzootique du pore amelioration de I'inder pulmonoire apres traitment par la tiamuline. Ann. Med. Veter, 1980, 124, 4: 281-287.

173. Mazurczak G. et al. Preparaty profilaktyczne I Iecznicze w dyzenterii swin przege hodowl. Med. Weter., 1977, 3, 37, 433-436.

174. Moss B.R., Keene R., Sands D. The effect of lysine = producing. Lactobacillus plantarum mutants added to growing chick diets. Nutrit. Rep. intern., 1983, vol.27, N 6, p. 1125-1133.

175. Morin K.B., Gorman M. Tetrahedron letters, 1964, 34: 2339.

176. Muir L., Barreto F. Streptococcus bovis to varions antibiotics. — J. Anim. Sc., 1979, 48,3:468-473.

177. Nancy K. Eskridge controversial feed additives. Bio Sciens, 1978, 28, 4, 251-252.

178. Nebraska Scientist advises on use of antibiotics. — Feedstuffs, 1978, v. 50, N9, h. 4,41.

179. Oszoz A. al. Etlik Vet. Bokt. Enst. Derd., 1963, 2, 43-47.

180. Olson L., Rodabaugh D. Comparison of varions drugs for prevention and treatment of swine dysentery. — Procc. 20 th. World. Veter. COngress in 1975 Greece, 1976, v.3, p.2175-2177.

181. Jse T. et.al. Veter. Med. Small., Anim Clm, 1973, 68, 5: 539-543.

182. Pairo J. Profilaxis sanitaria a traves de la alimentaeion. Rev.Jnst.Agr. Catalan San. Jsidro, 1977, 126, 27-34.

183. Picarel M. Essais sur polets de chair cleves dans des conditions d'environnement differetes Cahiers. Med. Veter., 1977, N 46, N 2. p.84.

184. Poultry Industry, 1978, 7, 134-136. JGJ develops new single cell protein process.

185. Pouziti nitrovinu ve vykrmu prasat no predchozi aplikaci nitovimu nebo carbocloxu npedvykrmu. Biol Chem Zivocisnt - Vyroby Veter., 1979, 15, 5: 501-507.

186. Pollard M., Tanami G. Procceedings of the Society for Experimental Biologe and Medicine, 1961, 107, 508-511.

187. Pestka. Inhiditors of ribosome functions. Annual Review of Biochem, 1971,40, 697-710.

188. Pechac J. et.al. Nase skusenosti s temenim dyzenterie osipanych. Veteri-narstvi, 1977, 27, 12: 537-539.

189. Патент Франции № 2481314, 1981.

190. Radabangh D. Developments in the use of swine feed additives. — South Dakota St. Univ. 23 ann. Swine Day, 1979: 38-42.

191. Romvary J. et. Al. Experimentae therapy of the pucumoarthritis syndrome of calves. -Fctf. Vet. Acad. Sc. Humg., 1979, 27, l/2: 39-45.

192. Reichel J. et.al. Vyuzit kombinace tylossiin a sulfadimidime v chovechprsat. Veter. Spofa, 1975, 17, 1: 21-32.

193. Riha J., Hovezakova F., Tylan. Proakticke poznatky slezebnou I preven-tivni aplikau u brgleru. Druberznictvi, 1969, 17, 8: 122-124.

194. Sampson G., Gregory R. Evaluation of tylocin neomycin pouder in treatment of bovine pinkvye. - Veter. Med. Small. Anim. Clin., 1974, 69, 2: 166-167.

195. Savage D.C., Dubas R. The gastrointestinal epittelium and its antochtonous bacterial flora. J. exp. Med., 1968, v. 127, N 1, p. 67.

196. Schwab P. Les additives alimentaivs olans e alimentation des pors. -Laterre romade, 1979, 1331, 1: 3.

197. Skotu. B. Sevcik. Biologizace a chemizace Zivociane Veterinaria,1982, 6, 496 Prispevek farmaceutickeho vyzkumu a Vyroby к rozvoji chovn.

198. Stark W.M. Dayly W.A., Gnire S.M. Sci Repots Inst. Super. Sanita, 1961, 1, 340-354.

199. Stekar J. et al. Uty etaj Lactobacillus acidophilus dodotka stacoj hrani na pasade. — Krmiva, 1981,19,110, 241.

200. Szenkikwez L. et.al. Postery Mikobiol. Marszawa, 1980, 19, 1: 57-61.

201. Stirkovits J.L. et. Al. Kiserleteks sertesek enzootias bronchopneumoniaja guogykezelesere es megelozesere tiamulinal. — Magyar allotosvosok Zapja, 1979, 34,3, 181-184.

202. Schweinerzucht und Schweinmast, 1982, 30 (20): 50-51 Wachstum sfor-derer in der Schweinemast.

203. Taylor J. Controle de F'enterite htmorragigue. Le pore., 1976, v.47, N7, p. 15-17.

204. Taillandier J.J. Pneumanie enzootique du pore: traitement et prophylaxie medicale. Rec. Med. Veter., 1973, 149, 11, 1393-1402.

205. Tryc J. Doswiadczenia kliniczne nad zastosowanicm leczniczym preparaty tylavit-sulfa. — Nowosci Weter., 1975, 5, 1, 77-82.

206. Thechnical Survey 1981, 3-7, 29, 19.

207. Veter. Rec., 197Г, 86; 9, 237-242. Antibiotics in animal feedingstuffs.

208. Virginimicina e performances produttive. Inform. Zootech, 1979, 26, 17: 36-37.

209. Vuillemin P. Assoc. Tranc Avane. Sci. Paris, p. 21, 525.

210. Waksman S.A. Meg. Life with microbes, simon and Schuster, New Gork.

211. Waterworth D.G. Single all protein Outlook on Agr. 1981, v 10, N 8, 403-408.

212. Wallaces Farmer. Pigsgain faster with antibiotic. 1978, v 103, N 5, p.34.

213. Would give upmuch control over antibiotic use AFMA Feedstuffs, 1978, 50, 15, p.21-22.

214. Wege V. Die Antibiotika und sulfonamid-therapie in der Schweinepraxis. -Dt. Tierarzt, Wochenschr., 1969, 76, 6: 158-164.

215. Whaley H.A., Patterson E.L., Dornbush A.C., et. Al. Jsolation and characterization of relomycin, a new antibiotic. — Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1964, 45.

216. Wilhelm A. et.al. Zum Behampfimg der Schweine — dysenteric, Same-rungsversuch einer versenchten Besonungsstation. — Mh.Veter. Med., 1976, B.31, H.19, S. 727-730.

217. Williams J., Shively J. Vitro antitreponemal activities of carbodox, virgi-mycin, olaguindox and tylosin as indices of their effectiveness for preventing swine dysentery. Veter. Med. Small. Anim. Clin., 1978, 73, 3: 349351.

218. Wood G.E., Alexander A.D. Tylosin therapy in experimental leptospirosis. Antidiotics and Chemotherapy, 1961, 11, 592-595.

219. Worth H.M. Producer and Consumer Symposium Procs. University of Kentucky, 1971, p.63-65.

220. Williams-Smith H. Vet Rec., 1965, 77, 1342.

221. Ziv G. Veter. Med. Reihe В., 1973, 20, 6, 415-431.

222. Ziv G. Availability and Vsage of New antibacterial drugs in Europe. J. Am. Veter. med. Assn, 1980, 17, 10, 1122-1127.

223. Zivkovec S., Kovlin O. Efekat tylana AF-20 wish ranj utovi na ujihovu proizvoduku Praxis. Veter., 1980, 28,3/4, 95-99.

Информация о работе

Ахламов, Евгений Михайлович
кандидата ветеринарных наук
Краснодар, 2010
ВАК 06.02.03

Диссертация

Фармакология технического препарата тилозина - тема диссертации по сельскому хозяйству, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы