Фармако-токсикологическая оценка и возможности применения ропивакаина гидрохлорида в ветеринарной практике

Осама Саид Метвали Мохамед Эль-Окал

Бесплатный автореферат и диссертация по сельскому хозяйству на тему
Фармако-токсикологическая оценка и возможности применения ропивакаина гидрохлорида в ветеринарной практике
ВАК РФ 06.02.03, Звероводство и охотоведение

Автореферат диссертации по теме "Фармако-токсикологическая оценка и возможности применения ропивакаина гидрохлорида в ветеринарной практике"

005006159

осама саид метвали мохамед эль-окал

ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА И ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ РОПИВАКАИНА ГИДРОХЛОРИДА В ВЕТЕРИНАРНОЙ ПРАКТИКЕ

06.02.03 - ветеринарная фармакология с токсикологией

1 5 ДЕК 2011

автореферат

Диссертация на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук

Казань-2011

005006159

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образовани «Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени

Н.Э.Баумана»

Научный руководитель: доктор ветеринарных наук, профессор

Гарипов Талгат Валирахманович

Официальные оппоненты: доктор биологических наук

Гасанов Ализаде Солтан оглы

доктор ветеринарных наук, профессор Мартынов Геннадий Николаевич

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Ульяновская

государственная сельскохозяйственная академия»

Защита диссертации состоится ^Z 2011 года в « /4-»

ч. на заседании диссертационного совета Д-220.034.02 при ФГБОУ ВПО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени Н.Э.Баумана» по адресу: 420074, г. Казань, Сибирский тракт, 35, тел (843) 273-96-17.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ФГБОУ ВПО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени Н.Э.Баумана».

Автореферат разослан «26» ^ 2011 года и опубликован на сайтах: www.ksavni.senet.ru/ и www.mon.gov.ru/.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук, профессор

Р.Я. Гильмутдинов

1. Общая характеристика работы

Актуальность темы. В настоящее время местная анестезия широко применяется в ветеринарной и медицинской практике, как метод обезболивания при небольших оперативных вмешательствах и для устранения болевых синдромов. Бупивакаин является одним из самых популярных амидных местных анестетиков в Великобритании из-за длительной продолжительности действия (1Р. ВиНегшогЛ, 2010). Токсичность бупивакаина в отношении сердечно-сосудистой системы побудила исследователей к поиску других длительно действующих препаратов, не обладающих подобным эффектом. В связи с этим в медицине стали применять ропивакаина гидрохлорид. При эпидуральном введении он обеспечивает более дифференцированную блокаду, имеет более низкую системную токсичность, чем рацемический бупивакаин и у него меньше кардиотоксического эффекта (Я. БИепБ^а, 2003). Однако, точные данные о фармакологических и токсикологических свойствах ропивакаина и возможностях использования препарата в ветеринарной практике отсутствуют.

В ветеринарной практике, одной из блокад заслуживающей внимания является надплевральная новокаиновая блокада чревных нервов по В. В. Мосину. Однако новокаин быстро разрушается в крови и печени, поэтому продолжительность его действия невелика (около 40 минут). При гидролизе новокаина образуется парааминобензойная кислота и диэтиламиноэтанол, поэтому снижается антимикробный эффект сульфаниламидных соединений (Червяков, Д. К., и др. 1977), известные случаи проявления аллергических реакции на новокаин. Рекомендуемые анестетики по разным причинам не удовлетворяют современные требования ветеринарной практики. Исходя из этого, считаем, что поиск новых средств, обладающих местноанестезирующими свойствами актуален и отвечает запросам ветеринарной науки и практики.

Цель и задачи исследований. Основная цель исследований - изучение фармакологических и токсикологических свойств ропивакаина гидрохлорида и установление возможности его применения в ветеринарии.

Исходя из цели работы были поставлены следующие задачи:

1. Определить параметры острой токсичности, кумулятивные и антибактериальные свойства ропивакаина гидрохлорида.

2. Изучить эмбриотоксическое действие ропивакаина гидрохлорида.

3. Изучить влияние ропивакаина гидрохлорида в разных дозах на клинический статус, систему теплорегуляции, морфологический и биохимический состав крови крыс после его однократного и многократного применения.

4. Изучить состояние естественной резистентности и концентрацию продуктов перекисного окисления липидов во внутренних органах у крыс при одно- и многократном применении ропивакаина гидрохлорида.

5. Изучить роль ропивакаина гидрохлорида и надплевральной ропивакаиновой блокады в защите организма при остром септическом и асептическом экспериментальном воспалениях.

6. Изучить влияние ропивакаина гидрохлорида на изолированное сердце и кровеносные сосуды изолированных лапок лягушки.

7. Определить действие надплевралыюй ропивакаиновой блокады на проводящую систему сердца, морфологический и биохимический состав крови собак.

. 8. Провести сравнительное изучение эффективности надплевральной ропивакаиновой и новокаиновой блокад при овариогистерэктомии у кошек и определить возможности" его применения для надплевральной ропивакаиновой блокады в ветеринарии.

Научная новизна. Впервые установлено, что ропивакаина гидрохлорид не обладает кумулятивным и антибактериальным свойствами. Доказано отсутствие эмбриотоксического и тератогенного действия препарата. Установлено отсутствие его отрицательного влияния на морфологический и биохимический состав крови крыс, изолированное сердце и кровеносные сосуды изолированных лапок лягушки в рекомендуемых дозах. Выявлено, что ропивакаина гидрохлорид не обладает значительным отрицательным эффектом на состояние естественной резистентности у крыс. Препарат в дозе 24 мг/кг при длительном введении (14 дней) вызывает увеличение содержания малонового диальдегида (МДА) в сердечной мышце и гематурию у крыс. Впервые выявлены роли ропивакаина гидрохлорида и надплевральной ропивакаиновой блокады в защите организма при остром перитоните. Доказано отсутствие их защитного действия при септическом перитоните. Выявлено, что предварительная надплевральная ропивакаиновая блокада уменьшает интенсивность воспалительного процесса при 'асептическом перитоните. Впервые установлено отсутствие отрицательного действия надплевральной ропивакаиновой блокады в дозах до 12 мг/кг на проводящую систему сердца, морфологический и биохимический состав крови у собак. Впервые показана возможность использования надплевральной ропивакаиновой блокады при овариогистерэктомии у кошек, как метод обезболивания при этой операции.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

• Ропивакаина гидрохлорид обладает узкой зоной токсического действия при внутрибрюшинном и подкожном применении. Он относится к веществам со слабовыраженной кумуляцией и не обладает эмбриотоксическим действием.

• Ропивакаина гидрохлорид не обладает антибактериальными свойствами в отношении к золотистому стафилококку и кишечной полочке.

• Ропивакаина гидрохлорид в дозах до 24 мг/кг не оказывает выраженного отрицательного действия на морфологический и биохимический состав крови и на состояние естественной резистентности животных.

• При длительном применении (14 дней) в дозе 24 мг/кг ропивакаина гидрохлорид вызывает увеличение концентрации малонового диальдегида в сердечной мышце.

• Предварительная надплевральная ропивакаиновая блокада в дозе 24 мг/кг облегчает воспалительный процесс при остром асептическом перитоните у крыс и не показывает позитивного влияния при остром септическом перитоните.

• Надплевральная ропивакаиновая блокада в дозе 12 мг/кг не вызывает существенных изменений в проводящой системе сердца, морфологическом и биохимическом составе крови у собак. Однако наблюдается замедление ритма сердечных сокращений со синусовой дыхательной аритмией (по ЭКГ).

• Надплевральная ропивакаиновая блокада, как метод обезболивания эффективна при овариогистерэктомии у мелких домашных животных и рекомендуется для внедрения в ветеринарную практику.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: международной научно-практической конференции «Кадровое и научное обеспечение инновационного развития отрасли животноводства» (Казань, 2010); ежегодных итоговых научных конференциях, ФПБОУ ВПО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана» (Казань, 2010; 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 работы, все в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах компьютерного набора, иллюстрирована 42 таблицами и 15 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения результатов исследований и выводов. Список использованной литературы включает 148 источников, в том числе 110 зарубежных.

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследования проведены в 2008-2011гг в условиях лаборатории кафедры физиологии ФГБОУ ВПО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана» согласно плану научных исследований по прилагаемой схеме (рис.1).

В экспериментах использовали ропивакаина гидрохлорид, выпускаемый под названием Наропин®. Фирма-производитель - АстраЗенека АБ, Швеция. Препарат выпускается в ампулах по 10 мл или 20 мл в концентрациях 1,0 %, 0,7 % и 0,2 %. Мы использовали 1,0 % раствор.

Экспериментальная часть работы выполнена на 374 белых беспородных крысах, 3 собаках, и б кошках.

Острую токсичность ропивакаина гидрохлорида изучали на 84 белых беспородных крысах обоего пола. Препарат вводили однократно в различных дозах внутрибрюшинно и подкожно. Расчеты параметров острой токсичности проводили по методу Миллера и Тейнтера (1944).

Кумулятивные свойства определяли методом «субхронической токсичности» (Lim R.K., Rink K.G., Glass H.G., 1961). Расчет коэффициента кумуляции производили по формуле, предложенной Ю.С.Каганом и В.В.Станкевичем (1964).

Рисунок 1 - Общая схема исследований ропивакаина гидрохлорида

Эмбриолетальное и тератогенное действие ропивакаина гидрохлорида оценивали на беременных самках беспородных крысах («Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию», 1986).

Определение антибактериальной активности ропивакаина гидрохлорида изучали in vitro на Esherichia coli (штамм 2592) и Staphylococcus aureus (штамм 209 Р) методом описанном Г. Н. Першиным (1971).

Влияние ропивакаина гидрохлорида на морфологический состав крови крыс изучали по общепринятым методикам. Глюкозу в свежей цельной крови определяли согласно инструкции по пользованию глюкометра "OneTouch® Select". В сыворотке крови определяли количество аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (AJIT), а-амилазы, креатинина, общего холестерина, щелочной фосфотазы, кальция, магния, фосфора, лактатдегидрогеназы, мочевины, общего белка, альбуминов и билирубинов спектрофотометрическим методом на анализаторе OLYMPUS (Япония).

В целях выяснения влияния ропивакаина гидрохлорида при внутрибрюшинном введении и надплевральной блокаде на температуру тела животных были проведены опыты на белых беспородных крысах обоего пола живой массой 155-200 г. Температуру тела измеряли в прямой кишке электронным термометром "AND". Двусторонную надплевральную блокаду проводили по методу В,В. Мосина (1953).

Влияние ропивакаина гидрохлорида на неспецифическую резистентность организма оценивали на белых беспородных крысах обоего пола. Определение фагоцитарной активности нейтрофилов в лабораторных условиях исследовали методом описанном О.Н. Грызловой и др., (1980). Бактерицидную активность сыворотки крови определяли на бактериях Е. Coli методом Смирновой О.В. и Кузьминой Т.А. (1966) по описанию О.Н. Грызловой и др., (1980). Активность лизоцима в сыворотке крови по отношению к бактериям Micrococcus lysodeicticus оценивали методом В. Г. Дорофейчук (1968) по описанию О.Н. Грызловой и др., (1980). Определение иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили методом описанном И. П. Кондрахин и др., (2004).

Для оценки состояния перекисного окисления липидов (ПОЛ) во внутренних органах после введения ропивакаина гидрохлорида использовали тест реакций малонового альдегида с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) на основе приниципа описанного по И. П. Кондрахиным и др., (2004).

Изучение защитного действия ропивакаина гидрохлорида и надплевральной ропивакаиновой блокады при инфекционном перитоните на крысах проводили по методу D. Rittirsch et al., (2009).

Определение защитного действия ропивакаина гидрохлорида и надплевральной ропивакаиновой блокады при остром фекальном перитоните проведено на клинически здоровых белых крысах, живой массой 150-185 г по методу J.G. Minossi et al., (1994).

Противовоспалительное действие ропивакаина гидрохлорида и надплевральной ропивакаиновой блокады изучали на клинически здоровых белых крысах обоего пола, живой массой 160-170 г. Острое асептическое воспаление вызывали введением в брюшную полость крыс 0,1 M раствора хлористоводородной кислоты, из расчета 1

мл/100 г Becä животного. Показателями интенсивности воспалительной реакции служили: общее количество серозной жидкости в брюшной полости, содержание в ней альбуминов и лейкоцитов. Объем серозной жидкости, полученной из брюшной полости, определяли градуированным шприцом, количество альбуминов -спектрофотометрическим методом, лейкоцитов в камере Горяева.

Влияние роливакаина гидрохлорида на изолированное сердце и кровеносные сосуды определяли на лягушках осеннего улова по методу Березина.

Опыты по выяснению влияния надплеврапьной ропивакаиновой блокады на клинический статус, проводящую систему сердца, морфологический и биохимический состав крови плотоядных животных проводили на 3-х клинически здоровых беспородных собаках в возрасте 1,5 года, живой массой 18-20 кг. Электрокардиографические исследования проводили при помощи электрокардиографа ЭК1Т-03М2. Запись осуществляли во втором отведении до и через 0,5, 1, 2, 3, 24 часа после блокады. Анализ записанной электрокардиограммы проводили по методу Бондаренко С.В., Малкова Н.В., (2000). Гематологические исследования проводили общепринятыми методиками. В сыворотке крови собак определили содержание общего белка, креатинина, триглицеридов, AJIT и ACT спектрофотометрическим методом.

Клинические испытания эффективности надплеврапьной ропивакаиновой блокады при овариогистерэктомии по сравнению с надплеврапьной новокаиновой блокадой производили на 6 беспородных кошках в двух группах по 3 кошки в каждой, живой массой 2,7 - 4,3 кг, в возрасте от 1,4 до 2,5 лет. Овариогистерэктомию у животных выполняли классическим методом с соблюдением всех правил хирургии по Филончикову Н.М.

Статистическую обработку цифрового материала проводили на компютере с использованием программы Microsoft Excel и Costat.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Токсикологическая характеристика ропивакаина гидрохлорида 3.1.1. Определение параметров острой токсичности ропивакаина гидрохлорида

Изучение острой токсичности ропивакаина гидрохлорида при внутрибрюшинном введении проводили на белых беспородных крысах обоего пола живой массой 160-200 г (п=36). Ропивакаина гидрохлорид вводили однократно в дозах от 50 ... 90 мг/кг, контрольным животным в том же объеме вводили физиологический раствор.

Первые признаки токсического действия препарата отмечались у белых крыс после введения препарата через 1-8 мин. Они проявлялись снижением тонуса мускулатуры конечностей и частым дыханием, выраженность которых зависело от введенной дозы. Клинические признаки интоксикации проявлялись клоническими судорогами, усиленным слюноотделением и непроизвольним мочеиспусканием. Общее угнетение и коматозное состояние наблюдали у всех животных после судорог в течение 1-1,5 часа.

При применении доз 60-90 мг/кг гибель крыс наступала во время судорог в пределах 2-11- минут.

Установлено, что максимально переносимая доза ропивакаина гидрохлорида для белых крыс при внутрибрюшинном введении равна 50 мг/кг, ЛД50 - 72,0±4.8 мг/кг, ЛД16 - 59,0 мг/кг, ЛД84 - 88,0 мг/кг, ЛДюо - 90,0 мг/кг. Животные, оставшиеся в живых, через 3-6 часов становились подвижными, охотно принимали корм и не отличались от контрольных.

При патологоанатомическом вскрытии погибших крыс установлены отечность легких, полнокровие сердечных желудочков.

При подкожном введении, ■ острую токсичность ропивакаина гидрохлорида изучали на беспородных белых крысах обоего пола живой массой 155-210 г (п=48). Препарат вводили однократно в области спины в дозах 65 ... 85 мг/кг, контрольным животным в том же объеме вводили физиологический раствор.

Ропивакаина гидрохлорид после однократного подкожного применения вызывал у белых крыс внешние признаки отравления, аналогичные таковым при внутрибрюшинном введении. После подкожного введения препарата в дозах 70-85 мг/кг гибель крыс наступала во время судорог в пределах 55-120 минут.

Установлено, что ЛД:о ропивакаина гидрохлорида при подкожном введении составляет 75,5±2.8 мг/кг, ЛД16 - 68,5 мг/кг, ЛД84 - 82,5 мг/кг, ЛД1(Ю - 85,0 мг/кг.

3.1.2. Определение кумулятивного действия ропивакаина гидрохлорида

Кумулятивные свойства ропивакаина гидрохлорида изучали при подкожном введении на 20 беспородных белых крысах-самках с исходной массой 140-185 г.

Первые клинические признаки отравления наблюдались на 13 день введения препарата в дозе 25,47 мг/кг (суммарная доза составила 168,8 мг/кг). Симптомы интоксикации характеризовались незначительным угнетением общего состояния животных. В последующие дни опыта регистрировали продление времени сна, малую подвижность, неохотный прием корма. Судороги отмечали у некоторых животных, когда однократно вводимая доза составляла 57,30 мг/кг, а суммарная -455,2, и регистрировали у всех крыс, когда вводимая доза составляла 85,95 мг/кг. Первая крыса пала через 24 дня с начала опыта, получив суммарную дозу 627,1 мг/кг, а вводимую дозу - 57,3 мг/кг. Гибель крыс наступала во время конвульсии в течение 7-20 мин после введения ропивакаина гидрохлорида. Суммарная доза, вызвавшая гибель всех животных составила 884,8 мг/кг.

При патологоанатомическом вскрытии павших животных наблюдали отечность и гиперемию в месте инъекции. У всех подопытных животных отмечали гиперемию легких и петехиальные кровоизлияния на плевральной мембране.

У животных, получавших ропивакаина гидрохлорид абсолютная масса печени и легких увеличились на 10,2 % (Р<0,1) и 27,7 %%, соответственно, а масса сердца уменьшилась на 18,2% относительно контрольной группы. Относительная масса печени и легких подопытных животных по отношению к массе тела увеличилась на 14,2% (Р<0,01) и 33,3% (Р<0,05), соответственно, а масса сердца уменьшилась на 20% (Р<0,01) относительно контрольной группы.

Коэффициент кумуляции равнялся 8,97. Таким образом, согласно классификации химических веществ по степени кумуляции по Л.Н.Медведь (1964) ропивакаина гидрохлорид при подкожном введении относится к веществам со слабовыраженной кумуляцией.

3.1.3. Изучение эмбриотоксического действия ропивакаина гидрохлорида

Эмбриотоксическое и тератогенное действие исследуемого препарата в дозах 7,5 и 24 мг/кг изучали в два этапа на 30 беременных самках беспородных крыс живой массой 180 - 200 г, разделенных на 3 группы по 10 животных в каждой^ Первой группе вводили ропивакаина гидрохлорид подкожно в дозе 7,5 мг/кг, второй группе в дозе 24 мг/кг. Третья группа состояла из интактных беременных самок. Препарат вводили с 1 по 19 дни беременности.

На 20-й день беременности по 5 животных из каждой группы умерщвляли, вскрывали полость матки и оценивали эмбриотоксическое действие препарата (1 этап). При этом вели подсчет количества желтых тел в яичниках, мест имплантации в матке, количество живых, мертвых и резорбтированных плодов. У плодов определяли размеры, массу тела, наличие анатомических аномалий. Показателем эмбриолетальности служили пред- и постимплантационная смертность, показателем тератогенности - анатомические пороки развития и общая задержка развития плодов. Предимплантационная смертность плодов после введения препарата в дозе 7,5 мг/кг по сравнению с контролем было выше на 10,8 %, а в дозе 24 мг/кг - на 10,0 %, а постимплантационная смертность, соответственно на 5,3 % и 4,6 %. Отсутствие анатомических пороков развития плодов во всех опытных группах позволяет сделать вывод о том, что препарат не обладает тератогенным действием.

Остальных животных (п=15) содержали до родов для выявления наличия или отсутствия нарушений эмбрионального развития, проявляющихся в постнатальном периоде жизни их потомства (2 этап). Клиническое состояние беременных животных, получавших, препарат в дозе 7,5 мг/кг не отличалось от контрольных. Общее незначительное угнетение общего состояния наблюдали у животных, получавших, препарат в дозе 24 мг/кг, а у 2-х самок в последние несколько дней эксперимента возникла гематурия. В ранний постнатальный период в группе крыс, получавщих препарат в дозе 7,5 мг/кг погибли 4,6 % крысят, а в дозе 24 мг/кг -14,6%. Скорость созревания сенсорно-двигательных рефлексов у крысят, родивщихся от матерей, получавших ропивакаина гидрохлорид в дозе 7,5 и 24 мг мг/кг массы тела в течение беременности в постнатальном периоде онтогенеза, не отличается от таковых контрольной группы.

Ропивакаина гидрохлорид в дозе 24 мг/кг при длительном подкожном введении в организм беременным крысам может быть причиной повышенной летальности новорожденных в первые 3 дня постнатального периода онтогенеза.

3.2. Оценка антибактериальной активности ропивакаина гидрохлорида

Изучение антибактериальной активности препарата включало в себя определение бактерицидного и бактериостатического действия по отношению к определенным тест микробам и является важным шагом в ходе исследования новых местных анестетиков (Т. Sakuragi et al., 1996; R.J. Gajraj et al., 1998; M. Hodson et al., 1999; I. Batai et al., 2002; K. Pelz et al., 2008). По результатам эксперимента установлено, что бактерицидная активность и минимальная бактеристатическая концентрация ропивакаина гидрохлорида в отношении к золотистому стафилококку и кишечной полочке составили >0,7% и >0,5 % соответственно. Следовательно,

препарат не обладает выраженной антибактериальной активностью в отношении использованных тест микробов.

3.3. Изучение влияния ропивакаина гидрохлорида на клинический статус, морфологический и биохимический состав крови крыс

3.3.1. Изучение влияния ропивакаина гидрохлорида на клинический статус, морфологический и биохимический состав крови крыс при многократном

введении

Изучение действия препарата в дозе 7,2 мг/кг при внутрибрюшинном введении проводили на 16 беспородных белых крысах обоего пола с исходной массой 200-270 г, разделенных на 2 групп по 8 животных в каждой. Эта доза в 1,5 раза превышает максимально анестезирующую, используемую в целях интраоперационной анестезии (В. Сох et al., 2003) и составляет 0,1 от ЛД;о.

Препарат вводили животным ежедневно в течение 14 суток. Контрольным животным в равном объеме вводили физиологический раствор внутрибрюшинно. По окончании курса эксперимента кровь брали утром натощак из ретро-глазничного сплетения. Установлено, что у животных, получавщих, препарат содержание эритроцитов, гемоглобина и лейкоцитов в крови было ниже контроля на 5,3 %, 1,8 % и 4,2 % соответственно, процент нейтрофилов и эозинофилов были выше контрольного уровня на 2,8 % и 50 %, соответственно, а содержание лимфоцитов ниже на 4,0 %. Количество моноцитов увеличилось в 2,7 раза (Р<0,01).

Поступление ропивакаина гидрохлорида в организм в течение 14-ти дней в дозе 7,2 мг/кг массы тела привело к увеличению содержания креатинина на 40,1 % (Р<0,01) и уменьшению содержания холестерина на 44,4 % (Р<0,01), по сравнению с

контрольной группой.

Для изучения действия ропивакаина гидрохлорида на клинический статус, морфологический и биохимический состав крови крыс в дозе 24 мг/кг при внутрибрюшинном введении проводили эксперимент на 16 беспородных белых крысах обоего пола с исходной массой 140-180 г, разделенных на 2 групп по 8 животных в каждой. Препарат вводили животным ежедневно в течение 14 суток.

Результаты исследований показали, что применение ропивакаина гидрохлорида в дозе 24 мг/кг в течение 14 дней приводит к снижению количества эритроцитов и лейкоцитов в крови крыс на 15,5 % (Р<0,005) и 20,8 % (Р<0,005), соответственно по

сравнению с контролем.

Исследуя отдельные формы лейкоцитов, выявлены следующие тенденции: процентное содержание лимфоцитов в опытной и контрольной группе было на уровне 82,0± 1,39 % (Р<0,05) и 87,0±0,51 % соответственно. Количество моноцитов и эозинофилов у опытных животных увеличились в 1,9 и 3,2 раза, соответственно по

сравнению с контролем.

Установлено, что содержание АЛТ и ACT в крови возросло на 27,0 % и 9,6 % относительно контрольных животных. У животных подопытной группы активность фермента лактатдегидрогеназы увеличилось на 47,1 %, и щелочной фосфатазы на 51,4 % относительно контрольных животных.

3.3.2. Изучение влияния ропивакаина гидрохлорида на морфологический и биохимический состав крови крыс при однократном и трехкратном введении

Исследования действия препарата на морфологический состав крови проведены на 10 клинически здоровых беспородных белых крысах обоего пола массой 180-200 г путем внутрибрюшенного введения. Для этого животных разделили на две группы. Первой группе вводили ропивакаина гидрохлорид в дозе 7,2 мг/кг, второй группе - в дозе 24 мг/кг. Кровь для анализа брали из хвостовой артерии до введения препарата, затем после однократного и трехкратного его применения.

В крови крыс, получавших препарат трехкратно, отмечали незначительное снижение количественного содержания эритроцитов и гемоглобина, соответственно у первой группы с 7,0±0,25х1012 /л и 18,6±0,66 г% до 6,9±0,21хЮ12 /л и 18,3+0,33 г%, у второй группы с 6,7±0,31*1012 /л и 19,0±1,00 г% до 6,6±0,20х1012 /л и 18,7±0,66 г%.

Определение действия препарата на биохимический состав крови проводили на 30 клинически здоровых беспородных белых крысах обоего пола массой 160-200 г путем внутрибрюшенного введения. Для этого животных разделили на 3 группы. Первой группе вводили ропивакаина гидрохлорид однократно, второй группе -трехкратно. Третья группа состояла из интактных животных.

В группе крыс, получавших препарат однократно в дозе 7,2 мг/кг уровень креатинина и а-амилазы в крови повысились на 14,6 и 26,0 %, а содержание лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы снизились на 14,5 и 11,3 %, относительно контроля. Однакратное поступление ропивакаина гидрохлорида в дозе 24 мг/кг в организм привело к уменьшению AJIT, лактатдегидрогеназы, кальция и фосфора на 32,2, 44,1, 18,5 и 40,7 %, увеличению ACT на 18,9 %, креатинина на 3,5 %, щелочной фосфатазы на 40,3 %, а-амилазы на 20,8 %, магния на 20,0 %. Наименьший уровень активности лактатдегидрогеназы наблюдается в контрольной группе (1186,2±221,9 Ед/л), наибольшее увеличение уровня активности фермента наблюдалось в группе крыс, получавших ропивакаина гидрохлорид трехкратно в дозе 24 мг/кг (2523,0^591,4 Ед/л), что выше контроля более чем в 2 раза, а в группе животных, получавших препарат трехкратно в дозе 7,2 мг/кг активность лактатдегидрогеназы составляла 2265,3±154,0 Ед/л., что выше контроля на 1079,1 Ед/л. У животных, получавших препарат трехкратно в дозе 7,2 мг/кг уровень амилазы повысилась на 10,1 % относительно контроля, в группе животных, получавших ропивакаина гидрохлорид трехкратно в дозе 24 мг/кг уровень активность фермента также повысилось на 12,5 %.

По результатам изучения содержания минералов в крови выявлено, что в группе крыс, получавшей препарат трехкратно в дозе 7,2 мг/кг, наблюдается достоверное повышение содержания кальция и фосфора на 70,6 % (Р<0,01) и 80,0 % (Р<0,01), соответственно, относительно контрольных животных, а в группе, получавших ропивакаина гидрохлорид в дозе 24 мг/кг их концентрация достоверно не изменилась.

3.4. Изучение влияния ропивакаина гидрохлорида при внутрибрюшинном введении и надплевральной ропивакаиновой блокаде на температуру тела

Опыты по выяснению влияния ропивакаина гидрохлорида в дозе 24 мг/кг массы тела на температуру тела при внутрибрюшинном введении и надплевральной

ропивакаиновой блокаде были проведены на 3 группах животных по 6 в каждой. Первая группа:- получала препарат внутрибрюшинно. Второй группе крыс осуществляли ропивакаиновую надплевральную блокаду. Третья группа:- интактные крысы.

Установлено, что ропивакаина гидрохлорид не вызывает достоверных изменений температуры тела крыс как при внутрибрюшинном введении, так и при надплевральной блокаде.

3.5. Изучение влияние ропивакаина гидрохлорида на неспецифическую

резистентность

Исследования проведены на 20 белых беспородных крысах обоего пола живым весом 200-230 г. После однократного внутрибрюшинного введения ропивакаина гидрохлорида в дозе 24 мг/кг массы тела убивали по 5 крыс через 1 час, и через 24 часа. Остальные животные (п=5) получили препарат дополнительно двухкратно в той же дозе через сутаи, затем их умерщвляли через 24 часа после последного введения. Контрольным животным (п=5) при тех же условиях вводили равный объём физиологического раствора. Кровь для исследования брали из сердца.

Установлено, что спустя 1 час после однократного воздействия препарата, фагоцитарная активность нейтрофилов составляла 44,5±4,23 %, что выше чем в контрольной группе на 8,0 %. Через 24 часа после однократного воздействия препарата, активность нейтрофилов составляла 38,1±3,96 %, что ниже контроля на 7,5 %. У животных, получавших дозу ропивакаина гидрохлорида трехкратно активность нейтрофилов была 38,0±3,26 %, что ниже контроля на 7,7 %.

Исследование бактерицидной активности сыворотки крови животных показало, что спустя 1 час после однократного воздействия препарата БАС был ниже на 4,7 % по отношению к контролю. Через 24 часа после однократного воздействия препарата, БАС повысилась в среднем на 2,6 % от уровня группы биологического контроля. После трехкратного введения препарата в отмеченной дозе снижение БАС составило 9,4 % от уровня контроля.

Результаты исследования влияния ропивакаина гидрохлорида на активность лизоцима показывает, что препарат после однократного и трехкратного применения не вызывает достоверных изменений в лизоцимной активности сыворотки крови у крыс.

Установлено, что уровень иммунных глобулинов в крови снизился у крыс, получавщих препарат трехкратно на 12,2 % по отношению к контролю.

Анализ полученных результатов позволяет сделать заключение, что ропивакаина гидрохлорид при внутрибрюшинном введении в дозах до 24 мг/кг массы тела не вызывает существенных изменений на параметрах системы естественной неспецифической резистентности организма.

3.6. Концентрация продуктов перекисного окисления липидов во внутренних органах крыс после введения ропивакаина гидрохлорвда

Эксперименты проведены на 48 белых крыс обоего пола живой массой 180-200 г., разделенных на 3 группы. Первой группе крыс (п=18) вводили ропивакаина гидрохлорид в дозе 7,2 мг/кг внутрибрюшенно. Крысы второй группы (п=18)

получили препарат в дозе 24 мг/кг массы тела внутрибрюшеино. Животным контрольной группы вводили в равном объеме физиологический раствор внутрибрюшеино. Через 24 часа после однократного, трехкратного и 14-ти кратного введения убивали по 6 животных из каждой группы и определяли количество малонового диальдегида во внутренных органах. Интервал между введенями был 24 часа.

Установлено, что у животных, получавших ропивакаина гидрохлорид в дозе 7,2 мг/кг в течение 3-х дней уровень малонового диальдегида в гомогенатах почек возрос с 1,98±0,11 мкмоль/л. до 2,62±0,15 мкмоль/л., а после 14-ти кратного ежедневного введения его содержание в тканах органов увеличается до 2,69±0,48 мкмоль/л.

Выявлено, что концентрация МДА в гомогенатах печени после трехкратного введения препарата в дозе 24 мг/кг увеличивается на 22,5 %, а после 14-дневного применения в 2,7 раза (Р<0,01) по сравнению с показателями контрольных животных. У крыс, получавших препарат трехкратно в дозе 24 мг/кг, наблюдалось повышение концентрации изучаемого показателя в тканях почках на 15,6 %.

У животных, получавших ропивакаина гидрохлорид в дозе 24 мг/кг в течение 14 дней концентрация МДА в тканях почках возросла на 22,8 % относительно контроля. Изучение содержания МДА в сердечной мышце выявило, что у животных, получавших препарат однократно в дозе 24 мг/кг концентрация малонового диальдегида возросла в 1,2 раза, трехкратно в 2,0 раза (Р<0,005), в течение 14 дней в 2,7 раза (Р<0,005), относительно контрольных животных.

Что касается концентрации малоного диальдегида в гомогенатах лёгких, то наибольшая его концентрация (1,72±0,21 мкмоль/л) (Р<0,01) наблюдается у крыс, получавших ропивакаина гидрохлорид в дозе 24 мг/кг в течение 14 дней, наименьшая - 0,95±0,16 мкмоль/л в контрольной группе. У крыс, получавших препарат однократно, концентрация МДА возросла на 33,6 %, а трехкратно - на 47,3 %, относительно контроля.

Исходя из этого препарат следует назначать в сочетании с антиоксидантами. С осторожностью принимать животным страдающим сердечной недостаточностью.

3.7. Изучение влияния ропивакаина гидрохлорида и надплевральной

ропивакаиновой блокады на индуцированный воспалительный процесс

3.7.1. Изучение защитного эффекта ропивакаина гидрохлорида и

надплевральной ропивакаиновой блокады после лигирования и прокола

слепой кишки у крыс

Эксперименты проведены на 18 белых крыс обоего пола живой массой 150-200 г. После выполнения операционной работы животные были разделены на 3 группы:-

• Первая группа (п=6) - получала препарат внутрибрюшинно в дозе 24 мг/кг

массы тела через 1 час после операции.

• Второй группе (п=б) - выполнили надплевральную блокаду по методу

В.В.Мосина теплым раствором ропивакаина гидрохлорида в дозе 24 мг/кг массы тела через 1 час после операции, затем вводили физиологический раствор внутрибрюшинно.

• Третья группа (контрольная группа) (п=6) - получала равный объём физиологического раствора внутрибрюшинно.

Установлено, что у крыс первой группы процент смертности через 12 часов после операции составил 16,7 %, через 24 часа - 40,0 %, 48 часов - 33,3 %, 72 часа -50,0 %. Летальность в второй группе через 12 часов после операции была 33,3 %, через 24 часа - 75,0 %, 48 часов - 100,0 %. У животных контрольной группы процент смертности через 12 часа после операции составил 33,3 %, через 24 часа - 50,0 %, 48 часов - 50,0 %. Следовательно, эффективность ропивакаина гидрохлорида как, при внутрибрюшинном, так и при надплевральной блокаде незначительна.

3.7.2. Изучение защитного эффекта ропивакаина гидрохлорида и надплевральной ропивакаиновой блокады при экспериментальном септическом перитоните

Опыты проводили на 40 клинически здоровых белых крысах, живым весом 150-185 г. Септический перитонит вызывали внутрибрюшиным введениям 10% суспензии кала крыс в дозе 1 мл на 100 г массы тела. Крысам первой группы (п=10) через 30 минут после введения взвеси кала вводили ропивакаина гидрохлорида внутрибрюшинно в дозе 24 мг/кг массы тела. Крысам второй группы (п=10) через 30 минут после введения взвеси кала делали двустороннюю надплевральную ропивакаиновую блокаду в дозе 24 мг/кг. Животным третьей группы (п=10) за 30 минут до введения взвеси кала производили двустороннюю надплевральную ропивакаиновую блокаду. Четвёртая группа (п=10) являлась контрольной.

На введение взвеси кала, животные реагировали беспокойным состоянием, затрудненным дыханием, отказом от корма, коликами и понижением температуры тела. У крыс третьей группы, эти признаки были менее выраженными, но у двух животных из десяти возникали судороги через 2-3 мин после блокады и продолжительность до нескольких секунд. Животные, оставшиеся в живых, через 23 дня нормализовалось, они охотно принимали корм и нормально испражнялись.

Установлено, что в группе крыс, получавших препарат внутрибрюшенно, смертность через 24 часа после введения взвеси кала составила 20,0 %, через 48 часов - 25,0 %, через 72 часов -16,6 %. В группе животных, которым после введения взвеси кала производили блокаду, смертность через 24 часа составила 40,0 %, через 48 часов - 33,3 %, через 72 часов - 25,0 %. В третьей группе, смертность через 24 часа после введения взвеси кала составила 30,0 %, через 48 часов - 28,5 %. В контрольной группы, смертность через 24 часа после введения взвеси кала была 20,0 %, через 48 часов - 37,5 %. Наибольшее количество павших крыс было в второй группе и составило 7 животных из 10-и (70 %). В других группах количество павших крыс было 5 из 10-и (50 %).

3.7.3. Противовоспалительное действие ропивакаина гидрохлорида и надплевральной ропивакаиновой блокады на крыс после химического

перитонита

Противовоспалительное действие ропивакаина гидрохлорида и надплевральной ропивакаиновой блокады изучали на 24 клинически здоровых белых крыс обоего пола, живым весом 160-170 г. Животные были разделены на 4 группы,

по 6 крыс в каждой. Животным первой опытной группы через 30 минут после введения 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты внутрибрюшинно из расчета 1 мл/100 г веса животного вводили ропивакаина гидрохлорид в дозе 24 мг/кг массы тела в виде 1 % раствора (0,4 мл). Крысами второй опытной группы через 30 минут после введения раздражителя делали надплевральную блокаду 1% раствором ропивакаина гидрохлорида в дозе 24 мг/кг массы тела. Животным третьей опытной группы за 30 минут до введения кислоты делали надплевральную ропивакаиновую блокаду. Четвёртая группа являлась контрольной. Через 6 часов после проведенных манипуляций животных контрольной и опытных группах усыпляли ингаляционным наркотиком, вскрывали брюшинную стенку и собирали серозную жидкость.

Установлено, что после внутрибрюшинного введения кислоты хлористоводородной животные 1, 2, и 4 групп проявляли признаки беспокойства, нижней брюшной стенкой прижимались к полу клетки, зарывались в подстилку, отказывались от корма и воды. У животных третьей группы эти признаки были менее выраженными. Вьивлено, что наибольшее количество серозной жидкости в брюшинной полости отмечалось у животных контрольной группы - 2,8±0,39 мл, наименьшее - в группе животных, которым перед введением кислоты производили надплевральную ропивакаиновую блокаду - 1,6±0,19 мл (Р<0,05). Наибольшее содержание альбуминов (22,6±1,43 г/л) было у животных контрольной группы, наименьшее (19,9±0,52 г/л) в третьей. У крыс, получавших ропивакаина гидрохлорид внутрибрюшинно, содержание альбуминов в серозной жидкости было на уровне 21,6±1,51 г/л. У животных (2 группа), которым производили надплевральную ропивакаиновую блокаду через 30 минут после введения раздражителя изучаемый показатель составлял 21,6±1,47 г/л. В серозной жидкости наибольшее количество лейкоцитов (4,6±0,52 х109/л) наблюдался в контрольной группе животных, наименьшее (3,2±0,17 хЮ'/л) (Р<0,05) в третьей группе.

По результатам исследования можно сделать вывод, что предварительная надплевральная ропивакаиновая блокада проявляет антиэкссудативный эффект при остром асептическом воспалении.

3.8. Влияние ропивакаина гидрохлорида на изолированное сердце и кровеносные сосуды изолированных лапок лягушки

Для опытов использованы лягушки осеннего улова массой 60-80 г. Установлено, что ропивакаина гидрохлорид в концентрации 0,1 % вызывает уменьшение амплитуды и частоты сердечных сокращений. На первой минуте перфузии амплитуда и частота сердечных сокращений уменьшились с 20±1,2 мм и 32±2,1 в мин до 18±1,5 мм и 30±2,0 в мин, на пятой минуте соответственно - 17±2,2 мм и 28±2,0 в мин. Через 10 - 20 мин частота сердечных сокращений и высота амплитуды составляли 25±1,0 в мин и 14±2,0 мм. Ропивакаина гидрохлорид в концентрации 0,5 % на изолированное сердце оказывают более выраженное угнетающее действие. На первой минуте сердечные сокращения под влиянием препарата уменьшаются с 33±2,0 до 15±1,5 в мин, а высота амплитуды с 25±1,6 до 20±1,5 мм. Остановка сердца происходит в диастоле на третьей минуте эксперимента. Препарат в 1% концентрации сильнее угнетает частоту и амплитуду сердечных сокращений. Остановка сердца происходит через 1 минут, и при

отмывании раствором Рингера амплитуда и частота сердечных сокращений восстанавливаются.

О степени влияния препарата на просвет кровеносных сосудов изолированных лапок лягушек судили по количеству вытекающих капель, подсчет которых вели в течение одной минуты. После установления нормы пропускали через сосуды ропивакаина гидрохлорида в концентрациях 0,01 и 0,1 % в течение 15 минут. Если в норме скорость оттока жидкости через кровеносные сосуды была равна 31 капле в минуту, то при пропускании 0,01% раствора ропивакаина гидрохлорида, через пять минут объем вытекающей жидкости увеличилось на 12,9 %. С увеличением концентрации до 0,1% сосудорасширяющий эффект становится более выраженным и объем вытекающей жидкости увеличивается через 10 мин с 31±1,0 до 40±3,0 капель в минуту. Следовательно, препарат вызывает слабое сосудорасширяющее действие обратимого характера.

3.9. Изучение действия надплевральной ропивакаиновой блокады на

клинический статус, проводящую систему сердца, морфологический и биохимические состав крови у собак

3.9.1. Действие надплевральной ропивакаиновой блокады на клинический статус и проводящую систему сердца собак

Двустороннюю надплевральную ропивакаиновую блокаду производили на 3 собаках теплым 1 % раствором ропивакаина гидрохлорида из расчета 6 и 12 мг/кг веса животного.

Установлено, что надплевральная ропивакаиновая блокада в дозе б мг/кг массы тела не вызывает существенных изменений в общем состоянии собак. В первые 1530 минут после блокады в дозе 12 мг/кг наблюдалось незначительное возбуждение, что выражалось в частых передвижениях по комнате. По истечении 40-60 минут животные становились малоподвижными и в некоторой степени угнетенными. У одной собаки через 1 час после надплевральной ропивакаиновой блокады в дозе 12 мг/кг отмечали гематурию.

Выявлено, что надплевральная ропивакаиновая блокада в дозах 6 и 12 мг/кг вызывает повышения в ректальной температуре на 0,5 °С через 30 минут и возвращается до исходных показателей через 1 час.

При изучении действия надплевральной ропивакаиновой блокады в дозе б мг/кг на проводящую систему сердца собак установлено, что амплитуда зубца повышается с 0,5±0,17 мВ до 0,7±0,20 мВ через 1 час после блокады, до 0,8±0,27 мВ через 2 часа. Наименьшая амплитуда зубца Я отмечалось через 2 часа после блокады и составляла 1,9±0,20 мВ. Через 2 часа интервал диастолического периода (Т-Р) увеличаться до 0,21±0,03 секунд (Р<0,05). Интервал Л-Я, который у животных перед блокадой составляет 0,13±0,03 секунд, через 30 мин после блокады его продолжительность повышается до 0,33±0,03 секунд, через 1 час до 0,35±0,01 сек., через 2 часа до 0,38±0,03 сек. Через 30 мин после блокады число сердечных сокращений (ЧСС) снижалась с 19б,8±17,3 уд./мин до 183,7±19,3 уд./мин, через 1 час до 168,8±6,9 уд./мин, через 2 часа до 162,3±16,1 уд./мин. (Р<0,05). Ритм приобретал характер синусовой дыхательной аритмии. Через сутки после блокады

продолжительность интервала Б-Т увеличивалась на 0,02 сек., Т-Р на 0,04 сек., Я-К на 0,04 сек по отношению к исходной.

Через 30 мин после надплевральной ропивакаиновой блокады в дозе 12 мг/кг увеличивался интервал Т-Р на 0,05 сек., Р-Т на 0,03 сек., 11-11 на 0,08 сек. (Р<0,05), С>-Т на 0,02 сек. по сравнению с исходной. Частота пульса снижалась с 196,5±9,5 уд./мин до 152,8±4,7 уд./мин. (Р<0,05). Через 1 час после блокады продолжительность интервала Т-Р уменьшалась с 0,20±0,02 сек. до 0,18±0,01 сек. Сердечный цикл сократился на 0,03 сек. по сравнению с предыдущим значением. Ритм синусовый с ЧСС 166,7±2,7 уд./мин. (Р<0,05). Через 2 часа после блокады продолжительность диастолического периода (Т-Р) возрастала на 0,02 сек., интервала Я-Я на 0,04 сек. Ритм - синусовая дыхательная аритмия с ЧСС 174,1 ±9,8 уд./мин. Через 3 часа продолжительность интервала Э-Т возрастала на 0,03 сек. (Р<0,05), Т-Р на 0,05 сек., Р-Т на 0,02 сек., 11-11 на 0,07 сек. (Р<0,05), С>-Т на 0,02 сек. по сравнению с исходным. Ритм - синусовая дыхательная аритмия с ЧСС 155,6±6,4 уд./мин. (Р<0,05). Через сутки после блокады продолжительность сердечного цикла (Я-Я) увеличивалась на 0,05 сек., систолического периода на 0,01 сек., диастолического периода на 0,01 сек. по сравнению с исходным. Ритм становился синусовым с ЧСС 166,7±2,7 уд./мин. (Р<0,05).

3.9.2. Действие надплевральной ропивакаиновой блокады на

морфологический состав крови собак

Выявлено, что содержание эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов и СОЭ в крови собак после надплевральной ропивакаиновой блокады в дозе 6 мг/кг не отличаются от таковых исходных. В лейкоцитарной формуле были отмечены следующие изменения: через 24 часа после блокады в дозе 6 мг/кг количество палочкоядерных нейтрофилов и лимфоцитов снизились на 9,1 и 7,7 %, а на шестой день их содержание было около исходного уровня. Отмечалось увеличение количество эозинофилов и моноцитов на 23,3 и 7,5 % через сутки, на 53,3 и 15,0 % через 3 суток после блокады. К шистому дню содержание эозинофилов в крови животных снизилось на 6,5 % по отношению к 3 суткам.

Надплевральная ропивакаиновая блокада в дозе 12 мг/кг также не вызывает значительного изменения в содержании эритроцитов и гемоглобина. К 3-тому дню после блокады СОЭ повысилось на 53,8 % (Р<0,05). В лейкоформуле, выявлены следующие тенденции: через сутки после блокады количество эозинофилов увеличилось на 76,6 %, а количество лимфоцитов снизилось на 8,8 %, через 3 сутки количество моноцитов возросло на 25,0 %, через 6 суток количество палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов у собак снизились на 9,1 и 1,1 %, соответственно относительно исходного уровня.

3.9.3. Действие надплевральной ропивакаиновой блокады на

биохимический состав крови собак

По результатам эксперимента установлено, что после надплевральной ропивакаиновой блокады в дозе 6 мг/кг, содержание общего белка в сыворотке крови собак снижается на 4,7 % через 1 сутки, на 5,8 % через 3 сутки, на 10,9 % (Р<0,05) через 6 суток. После надплевральной ропивакаиновой блокады в дозе 12 мг/кг через

сутки содержание общего белка понизился на 12,9 % (Р<0,05) по сравнению с исходным. Наибольшее увеличение уровня активности АЛТ и ACT на фоне воздействия блокады в дозах б и 12 мг/кг наблюдалось через 1 сутки с возвращением к исходному уровню через 6 суток. Наименьший уровень креатинина наблюдается через 3 сутки после блокады в дозе 6 мг/кг, и составлял 76,6±7,33 мколь/л, и через 6 суток после блокады в дозе 12 мг/кг, и составлял 65,3±6,50 мколь/л (Р<0,05). Изучая количество триглицеридов было выявлено, что через 6 суток после блокады в дозе 12 мг/кг, наблюдалось увеличения их содержания на 46,1 % относительно исходного.

3.10. Сравнительное изучение эффективности надплевральной ропивакаиновой и новокаиновой блокад при овариогистерэктомии у кошек

Исследования проведены на 6 беспородных кошках разного возроста живой массой 2,7 - 4,3 кг, разделенных на две группы по 3 кошки в каждой. Надплевральная блокада в подопытной группе животных выполнялась с использованием 1%-ого раствора ропивакаина гидрохлорида из расчета 10 мг/кг, а в контрольной группе - 0,5%-ого раствора новокаина из расчета 2 мл/кг живой массы. На фоне премедикации 2 % - ным раствором рометара внутримышечно из расчета 0,2 мл на 1 кг живой массы. Овариогистерэктомию выполняли классическим методом с соблюдением всех правил хирургии по Филончикову Н.М. В ходе эксперимента постоянно вели наблюдение за общим состоянием животных, заживлением раневой поверхности, измеряли температуру тела, определяли частоту пульса и дыхания. До и через 1, 2, 3, 5, 7 и 10 суток после овариогистерэктомии брали кровь из бедренной вены на гематологические исследования по общепринятой методике.

Установлено, что у одной кошки в подопытной группе после надплевральной ропивакаиновой блокады через 5 мин наблюдались позывы к рвоте, а у другой небольшое слюнотечение. Через 10 мин кошки успокоились. В течение суток после операции у всех животных отмечали общее угнетение и отсутствие пищевой возбудимости.

Через 2 суток после операции у кошек опытной группы общее состояние было удовлетворительное и появилась пищевая возбудимость, а у двух кошек из контрольной группы только через 5 суток общее состояние стало удовлетворительным и появилась пищевая возбудимость. Как в опытной, так и в контрольной группе края раны и стенки её прочно соединились. Через 7 суток все животные активно принимали корм. Заживление раны прошло по первичному натяжению. Через 10 суток после операции края и стенки раны у всех животных окончательно срослись и швы были сняты.

Как видно из таблиц 1 и 2 клинические параметры повысились у всех животных через сутки после операции и вернулись до исходных паказателей через 7 суток. Однако указанные изменения часто встречаются после любой операции и не следует их относить к действию примененных препаратов.

Установлено, что на протяжении всего эксперимента содержание гемоглобина, эритроцитов и лейкоцитов в крови кошек находилось в пределах

физиологических норм с незначительными измененями после операции, как при надплевральной ропивакаиновой, так и при надплевральной новокаиновой блокадах.

Таблица 1 - Динамика изменения в температуре тела, пульса и дыхания у кошек опытной группы до и после овариогистерэктомии

Срок исследования Опытная группа (п=3)

температура тела пульс /мин дыхание /мин

До операции 38,1±0,1 106,0±3,0 28,0±2,0

После операции

Через 1 сутки 39,6±0,1** 112,6±6,5 34,0±4,0

Через 2 сутки 39,4±0,2* 112,0±5,2 33,3±1,7

Через 3 сутки 39,2±0,1* 111,3±4,0 30,6±1,3

Через 5 суток 38,6±0,3 112,0±1,1 28,6±1,3

Через 7 суток 38,5±0,2 108,0±1,1 28,0±0,0

Через 10 суток 38,2±0,1 105,3±1,3 25,3±0,6

Примечание: Р<0,01* и Р<0,001**

Таблица 2 - Динамика изменения в температуре тела, пульса и дыхания у

кошек контрольной группы до и после овариогистерэктомии

Срок исследования Контрольная группа (п=3)

температура тела пульс/мин дыхание /мин

До операции 38,4±0,2 108,0±1,1 ' 26,6±1,7

После операции

Через 1 сутки 39,8±0,1** 122,6±7,0 32,6±2,6

Через 2 сутки 39,7±0,1** 125,3±3,5** 30,0±1,1

Через 3 сутки 39,4±0,1** 122,0±3,0* 28,6±0,6

Через 5 суток 39,0±0,1 112,6±3,7 27,3±0,6

Через 7 суток 38,7±0,2 104,0±0,0 28,0±1,1

Через 10 суток 38,3±0,1 101,0±0,6 26,<Ж,1

Примечание: Р<0,05* и Р<0,01**

Использование надплевральной ропивакаиновой блокады при овариогистерэктомии у кошек обеспечивает надежный анестезирующий эффект,

ускоренное заживление операционной раны без отрицательного влияния на клинический статус животных и систему крови.

4. ВЫВОДЫ

1. Ропивакаина гидрохлорид - относится к препаратам с узкой широтой действия. ЛД50 препарата при внутрибрюшинном введении для крыс составляет 72,0±4,8 мг/кг, при подкожном - 75,5±2,8 мг/кг, ЛД100 соответствено 90,0 и 85,0 мг/кг. Коэффициент кумуляции составляет 8,97.

Препарат в дозе 24 мг/кг при ежедневном подкожном введении крысам в период беременности не оказывает эмбриотоксическое действие, но понижает выживаемость крысят в раннем постнатальном периоде на 14,6% по сравнению с контролем.

2. Ропивакаина гидрохлорид не обладает антибактериальным, иммунодепрессивным и тератогенным свойствами.

3. Ропивакаина гидрохлорид в дозах до 24 мг/кг при однократном и трехкратном внутрибрюшинном введении не вызывает существенных изменений в морфологическом и биохимическом составе крови крыс, при введении в течение 14-ти дней вызывает гематурию, достоверное уменьшение содержания эритроцитов, лейкоцитов в крови и достоверное увеличение концентрации малонового диальдегида в сердечной мышце, а активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы имеет тенденцию к увеличению,

4. Ропивакаина гидрохлорид в дозе 24 мг/кг при внутрибрюшинном введении и надплевральная ропивакаиновая блокада чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу Мосина В.В. не оказывает отрицательного действия на систему, обеспечивающую постоянство температуры тела животных.

5. Надплевральная ропивакаиновая блокада чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу Мосина В.В. в дозе 24 мг/кг обеспечивает противовоспалительный эффект при искусственном асептическом перитоните у крыс. Внутрибрюшинное введение ропивакаина гидрохлорида или надплевральная ропивакаиновая блокада в дозе 24 мг/кг при септическом перитоните не проявляют защитное действие и не эффективны.

6. Ропивакаина гидрохлорид при перфузии в виде 0,1% - ного раствора незначительно замедляет ритм и уменьшает амплитуду сокращений изолированного сердца лягушки. С увеличением концентрации препарата усиливается угнетающее действие на сердце вплоть до его остановки.

На периферические кровеносные сосуды изолированных лапок лягушки ропивакаина гидрохлорид в концентрации 0,1% оказывает слабое сосудорасширяющее действие обратимого характера.

7. Надплевральная ропивакаиновая блокада чревных нервов и пограничных симпатических узлов по методу Мосина В.В. в дозах до 12 мг/кг не вызывает изменений температуры тела, в морфологическом и биохимическом составе крови, не нарушает деятельность проводящей системы сердца и сократимость миокарда собак. При передозировке у отдельных животных может возникнуть гематурия, которая исчезает в течение 12 часов.

8. Надплевральная ропивакаиновая блокада чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу Мосина В.В. в дозе 10 мг/кг на фоне внутримышечной премедикации 2 % - ным раствором рометара в дозе 0,2 мл на 1 кг живой массы обеспечивает надежный обезболивающий эффект и может быть использован как метод обезболивания при овариогистерэктомии у кошек.

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Для внедрения в ветеринарную практику рекомендован Наропин® (ропивакаина гидрохлорид), как эффективный безопасный местный анестезирующий препарат при небольших оперативных вмешательствах, для устранения болевых синдромов и для проведения надплевральной ропивакаиновой блокады.

2. Применение ропивакаина гидрохлорида внутрибрюшинно и в виде надплевральной ропивакаиновой блокады при септическом перитоните не эффективно и не следует его использовать, а при асептическом перитоните надплевральная ропивакаиновая блокада эффективна.

3. Надплевральная ропивакаиновая блокада рекомендуется как метод обезболивания у собак и кошек при выполнении полостных операций.

4. Результаты исследований рекомендуется использовать в учебном и научно-исследовательных процессах в профильных учебных и научных учреждениях. Они внедрены в лечебную практику в лечебно-консультационном центре при ФГБОУ ВПО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана».

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Эль-Окал О.С., Гарипов Т.В. Острая токсичность и кумулятивные свойства местного анестетика ропивакаина гидрохлорида (Наропин®). // Ученые записки казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. - 2010. - Т. 203. - С. 308-312.

2. Гарипов Т.В., Эль-Окал О.С. Состояние неспецифической иммунной резистентность у крыс под влиянием ропивакаина гидрохлорида (Наропин®). // Ученые записки казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. - 2011. - Т. 206. - С. 51-55.

3. Эль-Окал О.С., Гарипов Т.В. Морфологический и биохимический состав крови крыс при длительном применении Наропина®. // Ученые записки казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. - 2011. - Т. 206. - С. 293-296.

4. Эль-Окал О.С., Гарипов Т.В. К вопросу о противовоспалительном действии ропивакаина гидрохлорида (Наропин®) и надплевральной ропивакаиновой блокады. II Ученые записки казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. - 2011. - Т. 206. - С. 297-301.

Формат 60\84\16. Усл. печать 1,0. Бумага офсетная

Печать ризографическая .Тираж 100 экз. Заказ №_

Отпечатано с готовых оригинал - макетов 420029 г. Казань, ул. Сибирский траст 34

Содержание диссертации, кандидата ветеринарных наук, Осама Саид Метвали Мохамед Эль-Окал

ВВЕДЕНИЕ

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристка и фармакологическое действие ропивакаина

1.2. Фармакокинетика ропивакаина

1.3. Клиническое применение ропивакаина

1.4. Локальная и системная токсичность ропивакаина

1.5. Краткие сведения о действии и применении надплевральной новокаиновой блокады по В.В.Мосину

II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2.1. Токсикологическая характеристика ропивакаина гидрохлорида

2.2.1.1. Определение параметров острой токсичности ропивакаина гидрохлорида

2.2.1.2. Определение кумулятивного действия ропивакаина гидрохлорида при длительном введении

2.2.1.3. Изучение эмбриотоксического действия ропивакаина гидрохлорида

2.2.2. Оценка антибактериальной активности ропивакаина гидрохлорида

2.2.3. Изучение влияния ропивакаина гидрохлорида на клинический статус, морфологический и биохимический состав крови крыс

2.2.3.1. Изучение влияния ропивакаина гидрохлорида на клинический статус, морфологический и биохимический состав крови при многократном введении в организм

2.2.3.2. Изучение влияния ропивакаина гидрохлорида на морфологический и биохимический состав крови после одно- и трехкратного введения в организм

2.2.4. Изучение влияния ропивакаина гидрохлорида и надплевральной ропивакаиновой блокады на температуру тела животных

2.2.5. Влияние ропивакаина гидрохлорида на неспецифическую резистентность организма

2.2.5.1. Влияние ропивакаина гидрохлорида на фагоцитарную активность нейтрофилов крови крыс

2.2.5.2. Влияние ропивакаина гидрохлорида на бактерицидную активность сыворотки крови крыс

2.2.5.3. Влияние ропивакаина гидрохлорида на активность лизоцима в сыворотке крови крыс

2.2.5.4. Влияние ропивакаина гидрохлорида на содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови крыс

2.2.6. Концентрация продуктов перекисного окисления липидов во внутренних органах белых крыс после введения ропивакаина гидрохлорида

2.2.7. Изучение влияние ропивакаина гидрохлорида и надплевральной ропивакаиновой блокады на индуцированный воспалительный процесс

2.2.7.1. Изучение защитного эффекта ропивакаина гидрохлорида и надплевральной ропивакаиновой блокады после лигирования и прокола слепой кишки у крыс

2.2.7.2. Изучение защитного эффекта ропивакаина гидрохлорида и надплевральной ропивакаиновой блокады при экспериментальном септическом перитоните у крыс

2.2.7.3. Противовоспалительное действие ропивакаина гидрохлорида и надплевральной ропивакаиновой блокады после химического перитонита у крыс

2.2.8. Влияние ропивакаина гидрохлорида на изолированное сердце и кровеносные сосуды изолированных лапок лягушки

2.2.9. Изучение действия надплевральной ропивакаиновой блокады на клинический статус, проводящую систему сердца, морфологический и биохимический состав крови собак

2.2.9.1. Влияние надплевральной ропивакаиновой блокады на клинический статус и проводящую систему сердца собак

2.2.9.2. Влияние надплевральной ропивакаиновой блокады на морфологический состав крови собак

2.2.9.3. Влияние надплевральной ропивакаиновой блокады на биохимический состав крови собак

2.2.10. Сравнительное изучение эффективности надплевральной ропивакаиновой и новокаиновой блокад при овариогистерэктомии у кошек

III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

IV. ВЫВОДЫ

V. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ 127 V. БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ

ЛИТЕРАТУРЫ список условных сокращений

БАС - бактерицидная активность сыворотки крови МА - местный анестетик МДА - малоновый диальдегид ЛД50 - среднесмертельная доза ПОЛ - перекисное окисление липидов ТБК - тиобарбитуровая кислота ТХУК - трихлоруксусная кислота ЦНС - центральная нервная система ЧСС - числа сердечных сокращений I кум - индекс кумуляции

Введение Диссертация по сельскому хозяйству, на тему "Фармако-токсикологическая оценка и возможности применения ропивакаина гидрохлорида в ветеринарной практике"

Актуальность темы. В настоящее время местная анестезия широко применяется в ветеринарной и медицинской поликлинической практике, как метод обезболивания при небольших оперативных вмешательствах, для устранения болевых синдромов и в комплексной терапии травматического шока. В комбинации с общей анестезией она дополняет один из его главных компонентов - анальгезию. Местные анестетики делятся на два типа: эстеры (кокаин, новокаин, прокаин), метаболизирующиеся в плазме эстеразами, и амиды (лидокаин, бупивакаин, ропивакаин), метаболизм которых происходит в основном в печени (G. Lagan, H.A. Mclure, 2004).

Эстеры анестетики более склонны вызывать аллергические реакции, в то время как у амидных анестетиков меньше побочных эффектов. Самым серьезным осложнением острой токсичности этих соединений являются нарушения сердечно-сосудистой деятельности и функции центральной нервной системы (A. J. Mäher et al., 2008).

Бупивакаин является одним из самых популярных амидных анестетиков в Великобритании из-за длительной продолжительности действия. В соответствии с современной литературой, бупивакаин менее безопасен, чем другие длительно действующие местные анестетики, особенно в связи с сердечной токсичностью (J.F. Butterworth, 2010).

Токсичность бупивакаина в отношении сердечно-сосудистой системы побудила исследователей к поиску других длительно действующих препаратов, не обладающих подобным эффектом. В последные годы в медицинскую практику рекомендован ропивакаина гидрохлорид. Ропивакаина гидрохлорид запатентован в 1985 г. и прошел клиническую апробацию в 1996 г. По химической структуре ропивакаин аналогичен бупивакаину (бутиловая группа, присоединенная к амину, заменена пропиловой группой).

В медицине Наропин® (ропивакаина гидрохлорид), рекомендован для инфильтрационной анестезии, блокады периферических нервов и сплетений и эпидуральной анестезии и анальгезии. Установлено, что после его применения редко возникает кардиотоксический эффект (Я. Зйет^га, 2003). Однако, точные данные о фармакологических и токсикологических свойствах ропивакаина и возможностях использования препарата в ветеринарной практике отсутствуют.

В ветеринарной практике, одной из блокад заслуживающей внимания является надплевральная новокаиновая блокада чревных нервов по В. В. Мосину. Она предложена с целью предупреждения развития и лечения послеоперационных воспалительных процессов брюшины и органов брюшной полости. Этот вид блокады заключается во введении 0,5 %-ного раствора новокаина в надплевральную клетчатку, окружающую пограничные симпатические стволы и чревные нервы. Блокируются почти все нервные симпатические пути к органам брюшной и тазовой полостей. Однако новокаин быстро разрушается в крови и печени, поэтому продолжительность его действия невелика (около 40 минут). При гидролизе новокаина образуется парааминобензойная кислота и диэтиламиноэтанол, поэтому снижается антимикробный эффект сульфаниламидных соединений (Червяков, Д. К., и др. 1977), известные случаи проявления аллергических реакции на новокаин. Рекомендуемые анестетики по разным причинам не удовлетворяют современные требования ветеринарной практики. Исходя из этого, считаем, что поиск новых средств, обладающих местноанестезирующими свойствами актуален и отвечает запросам ветеринарной науки и практики.

Целью нашей работы явилось изучение фармакологических и токсикологических свойств ропивакаина гидрохлорида и установление возможности его применения в ветеринарии.

Согласно поставленной цели, перед нами стояли следующие задачи:

2. Изучить эмбриотоксическое действие ропивакаина гидрохлорида.

7. Определить действие надплевральной ропивакаиновой блокады на проводящую систему сердца, морфологический и биохимический состав крови собак.

8. Провести сравнительное изучение эффективности надплевральной ропивакаиновой и новокаиновой блокад при овариогистерэктомии у кошек и определить возможности его применения для надплевральной ропивакаиновой блокады в ветеринарии.

Научная новизна. Впервые изучены кумулятивные, антибактериальные и эмбриотоксические свойства ропивакаина гидрохлорида и влияние препарата на морфологический и биохимический состав крови, температуру тела, состояние естественной резистентности, концентрацию продуктов ПОЛ во внутренних органах белых крыс и на изолированное сердце и кровеносные сосуды изолированных лапок лягушки. Выявлено, что ропивакаина гидрохлорид не обладает кумулятивным и антибактериальным свойствами. Доказано отсутствие тератогенного действия препарата. Установлено, что длительное введение препарата в организм беременных крыс в дозе 24 мг/кг сопровождается гибелью большего числа родившихся крысят, чем в контроле. Установлено отсутствие его отрицательного влияния на общее состояние, морфологический и биохимический состав крови крыс, изолированное сердце и кровеносные сосуды лапок лягушки в рекомендуемых дозах. Выявлено, что ропивакаина гидрохлорид не обладает значительным отрицательным эффектом на состояние естественной резистентности у крыс. Препарат в дозе 24 мг/кг при длительном применении вызывает увеличение содержания МДА в сердечной мышце и гематурию у крыс.

Впервые выявлены роли ропивакаина гидрохлорида и надплевральной ропивакаиновой блокады в защите организма при остром перитоните. Доказано отсутствие их защитного действия при септическом перитоните. Выявлено, что предварительная надплевральная ропивакаиновая блокада уменьшает интенсивность воспалительного процесса при асептическом перитоните.

Впервые установлено отсутствие отрицательного действия надплевральной ропивакаиновой блокады в дозе 12 мг/кг на проводящую систему сердца, морфологический и биохимический состав крови у собак.

Впервые показана возможность использования надплевральной ропивакаиновой блокады при овариогистерэктомии у кошек, как метод обезболивания при этой операции.

Практическая ценность. Для внедрения в ветеринарную практику рекомендован Наропин® 1% (ропивакаина гидрохлорид), как эффективный безопасный местный анестезирующий препарат при небольших оперативных вмешательствах, для устранения болевых синдромов и для проведения надплевральной ропивакаиновой блокады. Ропивакаина гидрохлорид следует применять беременным животным в дозе, не превышающей терапевтическую и не в течение длительного времени, с осторожностью старым животным и страдающим печеночной, сердечной и почечной недостаточностью. Применение ропивакаина гидрохлорида внутрибрюшинно и для надплевральной ропивакаиновой блокады при септическом перитоните неэффективно и не следует их рекомендовать, а при асептическом перитоните надплевральная ропивакаиновая блокада эффективна. Надплевральную ропивакаиновую блокаду можно использовать как метод обезболивания собак и кошек. Результаты исследования внедрены в учебный процесс, при чтении лекций и проведении лабораторных занятий по ветеринарной фармакологии, токсикологии и хирургии, а также в клиническую практику в лечебно-консультационном центре при ФГБОУ ВПО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

• При длительном применении (14 дней) в дозе 24 мг/кг препарат вызывает увеличение концентрации малонового диальдегида в сердечной мышце.

• Надплевральная ропивакаиновая блокада в дозе 24 мг/кг облегчает воспалительный процесс при остром асептическом перитоните у крыс и не оказывает позитивного влияния при экспериментальном остром септическом перитоните.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: международной научно-практической конференции «Кадровое и научное обеспечение инновационного развития отрасли животноводства» (Казань, 2010); ежегодных итоговых научных конференциях, ФГБОУ ВПО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана» (Казань, 2010; 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 работы, все в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Заключение Диссертация по теме "Звероводство и охотоведение", Осама Саид Метвали Мохамед Эль-Окал

IV. выводы

1. Ропивакаина гидрохлорид - относится к препаратам с узкой широтой действия. ЛД50 препарата при внутрибрюшинном введении для крыс составляет 72,0±4,8 мг/кг, при подкожном - 75,5±2,8 мг/кг, ЛДюо соответствено 90,0 и 85,0 мг/кг. Коэффициент кумуляции составляет 8,97.

2. Ропивакаина гидрохлорид не обладает антибактериальным, иммунодепрессивным и тератогенным свойствами.

V. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Для внедрения в ветеринарную практику рекомендован Наропин® (ропивакаина гидрохлорид), . как эффективный безопасный местный анестезирующий препарат при небольших оперативных вмешательствах, для устранения болевых синдромов и для проведения надплевральной ропивакаиновой блокады.

2. Применение ропивакаина гидрохлорида внутрибрюшинно и в виде надплевральной ропивакаиновой блокады при септическом перитоните неэффективно и не следует его использовать, а при асептическом перитоните надплевральная ропивакаиновая блокада эффективна.

Библиография Диссертация по сельскому хозяйству, кандидата ветеринарных наук, Осама Саид Метвали Мохамед Эль-Окал, Казань

1. Бабич, П.Н. Вычисление коэффициента кумуляции с использованием современных информационных технологий./ П.Н. Бабич, A.B. Чубенко, С.Н. Лапач, П.Г. Жминько // Современные проблемы токсикологии. 2004, № 2. С. 20-26.

2. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта./ М.Л. Беленький. Рига, 1959. - С. 60-71.

3. Бондаренко, C.B. Электрокардиография собак. Методическое пособие./ C.B. Бондаренко, Н.В. Малкова. М.: «АКВАРИУМ ЛТД», 2000. 96 с.

4. Ветеринарная токсикология с основами экологии. / Под. ред. М.Н. Аргунова. М.: Издательство «Лань», 2007. - 416 с.

5. Грызлова, О.Н. Методические указания по тестированию естественной резистентности телят./ В.Н. Денисенка, Г.Н. Мечникова, М.Н. Тулупова. Под ред. Т.В.Железняк. Москва. 1980. - 64 с.

6. Зеленов, Ю.Н. Всасывание из брюшной полости при выключении чревных нервов и симпатических стволов с помощью новокаиновой блокады./ Ю.Н. Зеленов // Уч.Зап.КГВИ, Казань, 1965, т.95, С. 160-169.

7. Каверин, В.Ф. Надплевральная новокаиновая блокада при грыжесечении у поросят./В.Ф. Каверин//Ветеринария. 1968. -№ 17.-С. 81-82.

8. Ю.Козлов, С.П. Первый опыт использования в России Наропина (ропивакаина гидрохлорида) в сосудистой и пластической хирургии. / С.П. Козлов, Т.В. Ващинская, Н.Г. Саркисова, E.JI. Долбнева, В.А. Светлов // Вестник интенсивной терапии. 2000. № 2.

9. Костина, Т.Е. К вопросу о нервной регуляции внешнесекреторной деятельности под желудочной железы./ Т.Е. Костина // Уч. Зап. КГВИ, Казань, 1956.

10. Костина, Т.Е. К механизму возбуждения и регуляции желчеотделения у жвачных животных./ Т.Е. Костина // Мат. Докл. Межвузовск. Научн.конф., посвяш. 40 летию ТАССР, Казань, 1960. С. 259-260.

11. Кудрявцев, A.A. Клиническая гематология животных. / A.A. Кудрявцев, JI.A. Кудрявцева. М.: Колос, 1974. - 398 с.

12. Лабинов, В.П. Влияние надплевральной новокаиновой блокады и метилурацила на приживляемость ауто- и аллодермотрансплантатов: Дис. канд. ветеринарных наук./ В.П. Лабинов. Казань, 1982. - 137 с.

13. Лукьяновский, В.А. Местное и общее обезболивание животных: Учебное пособие./ В.А. Лукьяновский, И.Б. Самошкин, A.A. Стекольников, C.B. Тимофеев.: Издательство «Лань», 2004. 208 с.

14. Лысов, В.Ф. К физиологическому анализу действия новокаина/новокаиновая блокада/ на нерв./ В.Ф. Лысов // Уч.Зап. КГВИ, Казань, 1968. т.ЮЗ. - С. 49-58.

15. Мартынов, Г.Н. Изучение фармакодинамики надплевральной новокаиновой блокады. Диссертация на соискание ученой степени кандидата./ Г.Н. Мартынов. Казань, 1975. - 191 с.

16. Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию. -М., 1986. 37 с.

17. Методы ветеринарной клинической лабораторной диагностики. Справочник./ И.П. Кондрахин, A.B. Архипов, В.И. Левченко, Г.А. Таланов, Л.А. Фролова, В.Э. Новиков. Под ред. И.П. Кондрахина. М.:КолосС, 2004. - 520 с.

18. Миняев, A.M. Опыт применения надплевральной новокаиновой блокады при гинекологических заболеваниях животных./ A.M. Миняев // Уч.Зап. КГВИ, Казань, 1968. т. 103. - С. 73-78.

19. И.Миняев, A.M. Сравнительная эффективность метедов новокаиновой терапии акушерско-гинекологических заболеваний./ A.M. Миняев // Уч.Зап. КГВИ, Казань, 1971. т. 110. - С. 40-44.

20. Михайлов, В.А. Эффективность надплевральной новокаиновой блокады в профилактике и лечении диспепсии телят: автореф. дис. кан. вет. наук / В.А. Михайлов М., 1981. -24 с.

21. Морозовский, К.Х. Влияние спленэктомии на состав крови при различных методах послеоперационного обезболивания./ К.Х. Морозовский // Мат.док.научн.конф.посвящ. 40-летию ТАССР, Казань, 1960. С. 150-152.

22. Мосин, В.В. Новое в методике надплевральной блокады у животных./ В.В. Мосин // Ветеринария, 1953. № 1. - С. 33-37.

23. Мосин, В.В. Обоснование к применению надплевральной новокаиновой блокады при незаразных болезнях животных./ В.В. Мосин // Уч.Зап. КГВИ, Казань, 1971. т. 110. С. 3-12.

24. Першина, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии./ Г.Н. Першина. -М.: Медицина. 1971. - 526 с.

25. Плетенёва, T.B. Токсикологическая химия: учебник / Т.В. Плетенёва, Е.М. Саломатин, P.M. Сыроешкин, H.A. Бархударов, O.A. Денисова, И.С. Избаш, Т.В. Лузанова, П.И. Максимова, H.A. Попов, Е.В. Ходорович, A.B. Успенская. М. : Эксмо, 2008. - 560 с.

26. Пучковский, А.И. Воспроизводительная функция у коров после руменотомии./ А.И. Пучковский // Уч. Зап. КГВИ, Казань, 1964. т.92. - С. 22-28.

27. Раднаев, М. В. Секреторно-моторная функция желудка и кишечника яков Бурятии при гастроэнтерите и перитоните: Дис. канд. ветеринарных наук./ М. В. Раднаев. Санкт-Петербург, 2009. 128 с.

28. Рекомендации по определению показателей естественной резистентности птиц. Ленинград, 1980. 33 с.

29. Серов, H.A. Влияние надплевральной и паранефральной новокаиновых блокад на биоэлектрическую активность желудка и кишечника, на параметры ритма сердечной деятельности в норме и при перитоните: автореф. дис. кан. вет. наук / H.A. Серов. М., 1972. - 22 с.

30. Фролова, А.И. Влияние над- и паранефральной новокаиновых блокад на течение и исход странгуляционной непроходимости кишечника: Дис. канд. ветеринарных наук./ А.И. Фролова. Казань, 1974 203 с.

31. Червяков, Д.К. Лекарственные средства в ветеринарии. Справочник./ Д.К.

32. Шаков, А.Н. Терапевтическая эффективность надплевральной новокаиновой блокады при атонии преджелудков у коров: автореф. дис. кан. вет. наук / А.Н. Шаков. М., 1974. - 19 с.

33. Шакуров, М.Ш. Влияние надплевральной новокаиновой блокады на гематологические показатели, фагоцитоз и титр комплемента при экспериментальном перитоните./ М.Ш. Шакуров // Учен, записки Казанского вет. ин та. — Казань, 1965. т.96. - С. 258-264.

34. Abouleish E.I., Elias М., Nelson С. Ropivacaine-induced seizure after extradural anaesthesia.// British journal of anaesthesia. 1998. Vol. 80. - P. 843-844.

35. Akerman B. Hellberg, I.B. and Trossvik, C. Primary evaluation of the local anaesthetic properties of the amino amide agent ropivacaine (LEA 103). // Acta anaesthesiol. Scandinavica. 1988. Vol. 32. - P. 571-578.

36. Albright G.A. Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine or bupivacaine. // Anesthesiology. 1979. - Vol. 51. - P. 285-287.

37. Arlander E., Sjovall J., Sorstad J., Norsten-Hoog C. and Gustafsson L. Rectal ropivacaine is absorbed proportionally to the dose, with low intra-mdividual variability. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003. - Vol. 55. - P. 14-22.

38. Arlock P. Actions of three local anaesthetics: lidocaine, bupivacaine and ropivacaine on guinea pig papillary muscle sodium channels (V (max)). // Pharmacology and toxicology. 1988. - Vol. 63. - P. 96-104.

39. Aydin O.N., Eyigor M., Aydin N. antimicrobial activity of ropivacaine and other local anaesthetics. // Eur J Anaethesiol. 2001. vol. 18. - P. 687-694.

40. Batai I., Kerenyi M., Falvai J., Szabo G. Bacterial growth in ropivacaine hydrochloride. // Anesth Analg. 2002. Vol. 94(3). - P. 729-31.

41. Blumenthal S., Borgeat A., Pasch T., Reyes L., Booy C., Lambert M., Schimmer R., Beck-Schimmer B. Ropivacaine decreases inflammation in experimental endotoxin-induced lung injury. // Anesthesiology. 2006. - Vol. 104. - P. 961969.

42. Bosenberg A.,Thomas J., Lopez T., Huledal G., Jeppsson L. Caudal block in children with ropivacaine in different concentrations 1,2 and 3 mg/ml. // The International Monitor Special Abstract Issue 18th Annual ESRA Congress Istanbul. 1999.-P. 29.

43. Bromage P.R. Choice of local anesthetics in obstetrics. // Shnider S.M., Levinson G. Anesthesia for obstetrics. 3rd Edition. Williams & Wilkins. 1993. - P. 83102.

44. Brown D.L., Carpenter R.L., Thompson G.E. Comparison of 0.5% ropivacaine and 0.5% bupivacaine for epidural anaesthesia in patients undergoing lower-extremity surgery. // Anesthesiology. 1990. - Vol. 72. - P. 633-636.

45. Burm A. G., Stienstra R., Brouwer R. P., Emanuelsson B. M., Van Kleef J. W. Epidural infusion of ropivacaine for postoperative analgesia after major orthopedic surgery, pharmacokinetic evaluation. // Anesthesiology. 2000. Vol. 93.-P. 395-403.

46. Butterworth J.F. Models and mechanisms of local anesthetic cardiac toxicity: a review. // Reg Anesth Pain Med. 2010. - Vol. 35(2). - P. 167-176.

47. Ca$a I., Kavak V., Unlii K., Ari S., Nergis Y., Take G. The histopathological effect of intracameral ropivacaine in different concentrations on corneal endothelium. // Ann Ophthalmology (Skokie). 2006. - Vol. 38(1). - P. 43-48.

48. Capogna G., Celleno, D., Fusco, P., Lyons, G. And Columb, M. Relative potencies of bupivacaine and ropivacaine for analgesia in labour. // Br. J. Anaesth. 1999. - Vol. 82. - P. 371-373.

49. Carpenter R. L. Local anesthetic toxicity: the case for ropivacaine. // Am. J. Anesthesiol. 1997. - Vol. 24 (5). - P. 4-7.

50. Casati A., Fanelli G., Borghi B., Torri G. Ropivacaine or 2% mepivacaine for lower limb peripheral nerve blocks. // Anesthesiology. 1999. - Vol. 90. - P. 1047-1052.

51. Cederholm I., Evers H., Lofstrom J.B. Effect of intradermal injection of saline or a local anaesthetic agent on skin blood flow a methodological study in man. // Acta anaesth. Scand. - 1991.-Vol. 35.-P. 208-215.

52. Cederholm I., Evers H., Lofstrom J.B. Skin blood flow after intradermal injection of ropivacaine in various concentrations with and without epinephrine evaluated by laser Doppler flowmetry. // Reg. anesth. 1992. - Vol. 17. - P. 322-328.

53. Cederholm I., Akerman B., Evers H. Local analgesic and vascular effects of intradermal ropivacaine and bupivacaine in various concentrations with and without addition of adrenaline in man. // Acta anaesth. Scand. 1994. - Vol. 38. -P. 322-327.

54. Chandrasekhar N., Jayasree T., Vinay M., Dixit R., Manohar V., Jagan Rao N. Action of ropivacaine as a surface anaesthetic on the cornea of rabbits. // International Journal of Pharmacology. 2011. - Vol. 7(2). - P. 273-277.

55. Cherng C.H., Wong C.S., Tai Ho S. Ropivacaine-induced convulsion immediately after epidural administration A case report.// Acta Anaesthesiol Sin. - 2002. - Vol. 40. - P. 43-45.

56. Clarkson C.W. and Hondeghem, L.M. Mechanism for bupivacaine depression of cardiac conduction: fast block of sodium channels during the action potential with slow recovery from block during diastole. // Anesthesiology. 1985. - Vol. 62.-P. 396-405.

57. Cox B., Durieux M. E. and Marcus M. A. Toxicity of local anaesthetics. // Best practice & research clinical anaesthesiology. 2003. - Vol. 17. - P. 111-136.

58. Emanuelsson B.M., Zaric D., Nydahl P.A., Axelsson K. Pharmacokinetics of ropivacaine and bupivacaine during 21 hours of continuous epidural infusion in healthy male volunteers. // Anesth. Analg. 1995. - Vol. 81. - P. 1163-1168.

59. Emanuelsson B.M., Persson J., Aim C. Systemic absorption and block after epidural injection of ropivacaine in healthy volunteers. // Anesthesiology. 1997. -Vol. 87.-P. 1309-1317.

60. Erichsen C.J., Vibits H., Dahl J.B., and Kehlet H. Wound infiltration with ropivacaine and bupivacaine for pain after inguinal herniotomy.// Acta anaesth. Scand. 1995. - Vol. 39. - P. 67-70.

61. Erichsen C.J., Sjovall J., Kehlet H., Hedlund C., Arvidsson T. Pharmacokinetics and analgesic effect of ropivacaine during continuous epidural infusion for postoperative pain relief. // Anesthesiology. 1996. - Vol. 84. - P. 834-842.

62. Etches R.C., Writer W.D., Ansley D., Nydahl P.A., Ong B.Y., Lui A., Badner N., Kawolski S., Muir H., Shukla R., Beattie W.S. Continuous epidural ropivacaine 0.2% for analgesia after lower abdominal surgery. // Anesth. Analg. 1997. -Vol. 84.-P. 784-790.

63. Federsel H., Jaksch P., Sanberg R. An efficient synthesis of a new, chiral 2,6-pipecoloxylidide local anaesthetic agent. // Acta Chemica Scand. 1987. - Vol. B41. - P. 757-761.

64. Feldman H.S., and Covino, B.G. Comparative motor-blocking effects of bupivacaine and ropivacaine, a new amino amide local anesthetic, in the rat and dog.// Anesth. Analg. 1988. - Vol. 67. - P. 1047-1052.

65. Gajraj R. J., Hodson M. J., Gillespie J. A., Kenny G. N., Scott N. B. Antibacterial activity of lidocaine in mixtures with diprivan. // British Journal of Anaesthesia. 1998.-Vol. 81.-P. 444-448.

66. Graf B. M., Abraham I., Eberbach N., Kunst G., Stowe D. F., Martin E. Differences in cardiotoxicity of bupivacaine and ropivacaine are the result of physico-chemical and stereoselective properties. // Anesthesiology. 2002. -Vol. 96.-P. 1427-1434.

67. Greengrass R.A., Klein S.M., DDErcole F.J., Gleason D.H., Shimer C.L., Steele S.M. Lumber plexus and sciatic nerve block for knee arthroplasty, comparison of ropivacaine and bupivacaine. // Can. J. Anaeth. 1998. - Vol. 45. - P. 10941096.

68. Griffin R. P. and Reynolds F. Extradural anaesthesia for Caesarean section: a double-blind comparison of 0.5% ropivacaine with 0.5% bupivacaine. // Br. J. Anaesthesia. 1995.-Vol. 74(5).-P. 512-516.

69. Grishko V., Xu M., Wilson G., Pearsall A.W. Apoptosis and mitochondrial dysfunction in human chondrocytes following exposure to lidocaine, bupivacaine, and ropivacaine. // J Bone Joint Surg Am. 2010. - Vol. 92. - P. 609-618.

70. Groban L., and S. Y. Dolinski. Differences in cardiac toxicity among ropivacaine, levobupivacaine, bupivacaine, and lidocaine. // Techniques in regional anaesthesia and pain management. 2001. - Vol. 5(2). - P. 48-55.

71. Groban L., Deal D. D., Vernon J. C., James R. L., Butterworth J. Cardiac resuscitation after incremental over dosage with lidocaine, bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine in anesthetized dogs. // Anesth. Analg. 2001. -Vol. 92.-P. 37-43.

72. Groban L. Central nervous system and cardiac effects from long-acting amide local anesthetic toxicity in the intact animal model. // Reg. Anesth. Pain Med. -2003.-Vol. 28.-P. 3-11.

73. Guilhaumou R., Boulamery A., Deluca B., Deturmeny E., Bruguerolle B. Effects of induced hyperthermia on pharmacokinetics of ropivacaine in rats. // Fundam. Clin. Pharmacol. 2010. - Vol. 24. - P. 463-468.

74. Guinard J.P., Nadir, B., Carpenter, R.L., Owens, B.D. Comparison between Ropivacaine and Bupivacaine after Subcutaneous Injection in Pigs: Cutaneous Blood Flow and Surgical Bleeding // Reg. Anesth. and pain medicine. 1991. -Vol. 16.-P. 268-271.

75. Hallidin M.M., Bredberg E., Angelin B., Arvidsson T., Askemark Y., Elofsson S., and Widman M. Metabolism and excretion of ropivacaine in humans. // Drug metab. disposition. 1996. - Vol. 24. - P. - 962-968.

76. Hickey R., Blanchard J., and Hoffman J. Plasma concentrations of ropivacaine given with or without epinephrine for brachial plexus block. // Can. J. Anaesth. -1990.-Vol. 37.-P. 878-882.

77. Hodgson P. S., and Liu S. S. A comparison of ropivacaine with fentanyl to bupivacaine with fentanyl for postoperative patient-controlled epidural analgesia. //Anesth. Analg.- 2001. -Vol. 92.-P. 1024-1028.

78. Hodson M., Gajraj R., Scott N.B. A comparison of the antibacterial activity of levobupivacaine vs. bupivacaine: an in vitro study with bacteria implicated in epidural infection. // Anaesthesia. 1999. - Vol. 54(7). - P. 699-702.

79. Johansson B., Glise H., Hallerback B., Dalman P., and Kristoffersson A. Preoperative local infiltration with ropivacaine for postoperative pain relief after cholecystectomy. // Anesthesia and analgesia. 1994. - Vol. 78. - P. 210-214.

80. Johnson R.F., Cahana A., Olenick M., Herman N., Paschall R.L., Minzter B., Ramasubramanian R., Gonzalez H., Downing J.W. A comparison of the placentaltransfer of ropivacaine versus bupivacaine. // Anesth Analg. 1999. - Vol. 89. -P. 703.

81. Jokinen M.J. Effects of drug interactions and liver disease on the pharmacokinetics of ropivacaine. // Academic dissertation. University of Helsinki. Helsinki; 2003.

82. Jokinen M.J. The pharmacokinetics of ropivacaine in hepatic and renal insufficiency. // Best practice & research clinical anesthesiology. 2005. - Vol. 19.-P. 269-274.

83. Josephson I.R. Lidocaine blocks Na, Ca and K currents of chick ventricular myocytes. // J.Moll.Cell. Cardiol. 1988. - Vol. 20. - P. 593-604.

84. Katz J.A., Bridenbaugh P.O., Knarr D.C., Helton S. H., Denson D. D. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of epidural ropivacaine in human. // Anesthesia and analgesia. 1990. - Vol. - 70. - P. 16-21.

85. Khalil S., Campos C., Farag A.M., Vije H., Ritchey M., Chuang A. Caudal block in children: Ropivacaine compared with bupivacaine. // Anesthesiology. 1999. Vol. 91.-P. 1279-1284.

86. Kimura Y., Kamada Y., Kimura A., Orimo K. Ropivacaine-induced toxicity with overdose suspected after axillary brachial plexus block. // J Anesth. 2007. vol. 21. - P. 413-416.

87. Knudsen K., Suurkula M. B., Blomberg S., Sjovall J., Edvardsson N. Central nervous and cardiovascular effects of i.v. infusions of ropivacaine, bupivacaineand placebo in volunteers. // British journal of anaesthesia. 1997. - Vol. 78. -P. 507-514.

88. Kopacz D.J., Carpenter, R.L., and Mockey, D.C. Effect of ropivacaine on cutaneous capillary blood flow in pigs. // Anesthesiology. 1989. - Vol. 71. -P. 69-74.

89. Kopacz D.J., Emanuelsson B.M., Thompson G.E., Carpenter R. L., Stephenson C. A. Pharmaco-kinetics of ropivacaine and bupivacaine for bilateral intercostal blockade in healthy male volunteers. // Anesthesiology. 1994. - Vol. 81. - P. 1139-1148.

90. Kuthiala G., Chaudhary G. Ropivacaine: A review of its pharmacology and clinical use. // Indian J Anaesth. 2011. - Vol. 55. - P. 104-110.

91. Lagan G., Mclure H.A. Review of local anaesthetic agents. // Current anaesthesia & critical care. 2004. - Vol. 15. - P. 247-254.

92. Leone S., Di Cianni, S. Casati, A. and Fanelli, G. Pharmacology, toxicology, and clinical use of new long acting local anesthetics, ropivacaine and levobupivacaine. // Acta biomed. 2008. - Vol. 79. - P. 92-105.

93. Lew E., Vloka, J.D., and Hadzic, A. Ropivacaine for peripheral nerve blocks: are there advantages? // Techniques in regional anesthesia and pain management. 2001. - Vol. 5. - P. - 56-59.

94. Liddle A.M., Hall A.P., Arrowsmith J., Smith G. Effect of infiltration with ropivacaine on blood loss during reduction mammoplasty. // British journal of anaesthesia. 1998. - Vol. 81(6). - P. 974-975.

95. Liisanantti O., Luukkonen J., Rosenberg P. High-dose bupivacaine, levobupivacaine and ropivacaine in axillary brachial plexus block. // Acta anaesthesiol scand. 2004. - Vol. 48. - P. 601-606.

96. Lim R.K., Rink K.G., Glass H.G., Soaje-Echague E. Arch. Intern. Phar. Therapie, 1961, 130, 3-4. P. 336.

97. Maher A.J., Metcalfe S.A., Parr S. Local anaesthetic toxicity. // The foot. -2008.-Vol. 18.-P. 192-197.

98. Martinsson T., Ljung T., Rubio C., Hellstrom P.M. Beneficial effects of ropivacaine in rat experimental colitis. // Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 1999. - Vol. 291. - P. 642-647.

99. Mazoit J. X., Decaux A., Bouaziz H., Edouard A. Comparative ventricular electrophysiologic effect of racemic bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine on the isolated rabbit heart. // Anesthesiology. 2000. - Vol. 93. -P. 784-792.

100. McClure J.H. Ropivacaine. // Br. J. Anaesth. 1996. - Vol. 76. - P. 300-307.

101. McGlade D.P., Kalpokas M.V., Mooney P.H., Chamley D., Mark A.H., Torda T.A. A comparison of 0.5% ropivacaine and 0.5% bupivacaine for axillary brachial plexus anaesthesia. // Anaesth. Intensive care. 1998. - Vol. 26. - P. 515-520.

102. Mikawa K., Akamatsu H., Nishina K., Shiga M., Obara H., Niwa Y. Effects of ropivacaine on human neutrophil function: comparison with bupivacaine and lidocaine. // European Journal of Anesthesiology. 2003. - Vol. 20 (2). - P. 104-110.

103. Morrison L.M., Emanuelsson B.M., McClure J.H., Pollok A.J., McKeown D.W., Brockway M., Jozwiak H., Wildsmith J.A. Efficacy and kinetics of extradural ropivacaine: comparison with bupivacaine. // Br. J. Anaesth. 1994. -Vol. 72.-P. 164-169.

104. Munoz C., Guerrero S., Paeile C., Campos I. Sexual differences in the toxicity of procaine in rats.// J. toxicology and applied pharmacology. 1961. - Vol. 3(4). - p. 445-454.

105. Nagiub H.M., El-Mously M.M. Some pharmacological studies of ropivacaine in comparison with bupivacaine. // The Egyptian Journal of Hospital Medicine. -2001. Vol. 3,-P. 126-140.

106. Nolte H., Fruhstorfer H., Edstrom H.H. Local anesthetic efficacy of ropivacaine (LEA 103) in ulnar nerve block. // Regional anesthesia. 1990. - Vol. 15. - P. 118-124.

107. Oda Y., Furuichi K., Tanaka K., Hiroi T., Imaoka S., Asada A., Fujimori M., Funae Y. Metabolism of a New Local Anesthetic, Ropivacaine, by Human Hepatic Cytochrome P450. // Anesthesiology. 1995. - Vol. 82. P. - 214-220.

108. Ohmura S., Kawada M., Ohta T., Yamamoto K., Kobayashi T. Systemic toxicity and resuscitation in bupivacaine, levobupivacaine, or ropivacaine in fused rats. // Anesth. Analg. 2001. - Vol. 93. - P. 743-748.

109. Pelz K., Al-Ahmad M.W., Bogdan C., Otten J. Analysis of the antimicrobial activity of local anaethetics used for dental analgesia. // Journal of medical microbiology. 2008. - Vol. 57. - P. 88-94.

110. Pere P., Lindgren L., Vaara M. Poor antibacterial effect of ropivacaine: comparisons with bupivacaine. // Anesthesiology. 1999. - Vol. 3. - P. 884886.

111. Pere P., Salonen M., and Jokinen M. Pharmacokinetics of ropivacaine in uremic and nonuremic patients after axillary brachial plexus block. // Anesth. Analg. -2003.-Vol. 96.-P. 563-569.

112. Pouzeratte Y., Delay J. M., Brunat G., Boccara G., Vergne C., Jaber S., Fabre J. M., Colson P., Mann C. Patient-controlled epidural analgesia after abdominal surgery, ropivacaine versus bupivacaine. // Anesth. Analg. 2001. - Vol. 93. -P. 1587-1592.

113. Rittirsch D., Huber-Lang M. S., Flierl M. A., Ward P. A. Immunodesign of experimental sepsis by cecal ligation and puncture. // NIH Public Access Author manuscript. Nat. Protoc. 2009. - Vol. 4(1). - P. 31-36.

114. Sakuragi T., Ishino H., Dan K. Bactericidal activity of clinically used local anesthetics on Staphylococcus aureus. // Reg Anesth. 1996. - Vol. 21(3). - P. 239-242.

115. Santos A.C., Arthur G.R., Pederson H., Morishima, H.O., Finster, M., and Covino, B.G. Systemic toxicity of ropivacaine during ovine pregnancy. // Anesthesiology. 1991.-Vol. 75.-P. 137-141.

116. Santos A.C., Arthur G.R., Wlody D., De Armas P., Morishima H.O., Finster M. Comparative systemic toxicity of ropivacaine and bupivacaine in non-pregnant and pregnant ewes. // Anesthesiology. 1995. - Vol. 82. - P. 734-740.

117. Santos A. C., DeArmas P. I. Systemic toxicity of levobupivacaine, bupivacaine, and ropivacaine during continous intravenous infusion to non-pregnant and pregnant ewes. // Anesthesiology. 2001. - Vol. 95. - P. 1256-1264.

118. Scott D. A., Chamley D. M., Mooney P. H., Deam R. K., Mark A. H., Hagglof B. Epidural ropivacaine infusion for postoperative analgesia after major lower abdominal surgery: a dose finding study. // Anesth. Analg. 1995. - Vol. 81. -P. 982-986.

119. Stienstra R. The place of ropivacaine in anesthesia. // Acta anaesth. Belg. -2003.-Vol. 54.-P. 141-148.

120. Supandji M., Sia A.T., Ocampo C.E. 0.2% ropivacaine and levobupivacaine provide equally effective epidural labour analgesia. // Can. J. Anesth. 2004. -Vol. 51.-P. 918-922.

121. Sztark F., Malgat M., Dabadie P., Mazat J. P. Comparison of the effects of bupivacaine and ropivacaine on heart cell mitochondrial bioenergetics. // Anesthesiology. 1998. - Vol. 88. - P. 1340-1349.

122. Thomas R. D., Behbehani M. M., Coyle D. E., Denson D. D. Cardiovascular toxicity of local anesthetics: an alternative hypothesis. // Anesth Analg. 1986. -Vol. 65(5).-P. 444-450.

123. Vaghadia H., Chan V., Ganapathy S., Lui A., Mckenna J., Zimmer K. A multicentre trial of ropivacaine 7.5 mg/ml(Kl) vs bupivacaine 5 mg/ml(Kl) for supra clavicular brachial plexus anesthesia. // Can. J. anaesth. 1999. - Vol. 46. -P. 946-951.

124. Whitlock E. L., Brenner M. J., Fox I. K., Moradzadeh A., Hunter D. A., Mackinnon S. E. Ropivacaine-induced peripheral nerve injection injury in the rodent model. // Anesth. Analg. 2010. - Vol. 111. - P. 214-220.dp

125. Whizar-Lugo V., Carrada-Perez S., Martinez-Andrade M., Reyes-Aveleyra M., Rubio-Gonzalez B., Cueva-Rodriguez A. Sympathetic nerve blocks with 0.25% ropivacaine in acute herpes Zoster pain. // Rev. Mex. Anesthesiol. 1998. -Vol. 21.-P. 151-158.

126. Wiedemann D., Muhlnickel B., Staroske E., Neumann W., Rose W. Ropivacaine plasma concentrations during 120 hour epidural infusion. // Br. J. Anaesth. 2000. - Vol. 85. - P. 830-835.

127. Wienzek H., Freise H., Giesler I., Van Aken H., Sielenkaemper A.W. Altered blood flow in terminal vessels after local application of ropivacaine and prilocaine. // Reg Anesth Pain Med. 2007. - Vol. 32(3). - P. 233-239.

128. Wildsmith J. A., Brown, D. T., Paul, D. and Johnson, S. Structure-activity relationships in differential nerve block at high and low frequency stimulation. // Br. J. Anaesth. 1989. - Vol. 63. - P. 444-452.

129. Zhu X., Tan Z., Chen J., Zhu M., Xu Y. Effects of ropivacaine on adhesion molecule CDllb expression and function in human neutrophils. // Int Immunopharmacol. 2010. - Vol. 10. - P. 662.

130. Zink W., Bohl J. R., Hacke N., Sinner B., Martin E., Graf B. M. The long term myotoxic effects of bupivacaine and ropivacaine after continuous peripheral nerve blocks. // Anesth. Analg. 2005. - Vol. 101. - P. 548-554.

Информация о работе

Осама Саид Метвали Мохамед Эль-Окал
кандидата ветеринарных наук
Казань, 2011
ВАК 06.02.03

Диссертация

Фармако-токсикологическая оценка и возможности применения ропивакаина гидрохлорида в ветеринарной практике - тема диссертации по сельскому хозяйству, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы