Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Фармако-токсикологическая и антигельминтная характеристика новых антигельминтиков

ВАК РФ 03.00.19, Паразитология

Автореферат диссертации по теме "Фармако-токсикологическая и антигельминтная характеристика новых антигельминтиков"

РГБ ОД

КЫРГЫЗСКАЯ АГРАРНАЯ АКАДЕМИЙ ' ЯНЗ 2000

На прапах рукописи

УДК (;|Я:<1|5.'_'84:()15.!>

Осмонов Анвар Осмонович

ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ И -1 АНТИГЕЛЬМИНТНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НОВЫХ АНТИГЕЛЬМИНТИКОВ

03.00.19 — паразитология, гельминтология 16.00.04 — ветеринарная фармакология с токсикологией

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора сетеринарных наук

Бишкек 1999

Работа выполнена на кафедре фармакологии и внутренних болезней животных Кыргызской аграрной академии, в лабораториях фармакологии биологически активных веществ Институтов биолого-почвенного и органической химии Национальной академии наук и овцеводческих хозяйствах Кыргызской Республики

официальные оппонкиты: заслуженный деятель науки КР, доктор ветеринарных наук, профессор к. к. клсымбекоб

лауреат Госпремии КР. академик НАН КР, доктор медицинских наук, профессор л. л. ллтымышев

член-корр.НАН КР, доктор биологических наук, профессор с. х. клеи ев

ввдущая организация - Казахский государственный аграрный университет

Зашита диссертации состоится 14 января 2000 года в 12 часов на заседании специализированного Совета Д' 16.99.98 в Кыргызской аграрной академии по адресу: 720005, город Бишкек, ул. Медерова, 68. Кыргызская аграрная академия.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кыргызской аграрной академии.

Автореферат разослан « & » 1999 года

Ученый секретарь специализированного

Совета, доктор "ггеринарных наук, доцент к. с арбаев

П 8ГС. 6 Л, о

1. общая характеристика работы

Актуальность темы. Ветеринарная наука призвана обеспечить разработку рациональных методов профилактики заболеваний животных, изыскивать современные более эффективные методы борьбы с болезнями.

До сих пор животноводство всех государств, входящих в состав СНГ терпит значительный ущерб от заболеваемости и падежа молодняка мелкого рогатого скота от гельминтозов. Среди гельминтозных заболеваний овец наиболее широко распространены аноплоцефалятозы. Они регистрируются во всех овцеводческих хозяйствах Кыргызской Республики и при недостаточном проведении лечебно-профилактических мероприятий нередко приводят к массовому падежу ягнят.

В изучении аноплоцефалятозов овец и других видов животных значительный вклад внесли В.А.Потемкина, 1940, 1941, 1944, 1946, 1948, 1949, 1958, 1965;

A.М.Петров, 1944; \У.Н.Кт11, 1948; К.С.К^еБ, С.Е.1Ъшсе1, 1948; К.СКагеБ, А Со^Ьег^ 1949; П.С.Иванова, П.В.Ульянов, 1954; И.Ю.Чигас, 1956; В.В.Бородина, 1956; К.П.Лисинып, 1957, 1958, 1959; Н.Ф.Голубев, 1957; З.И.Шлейкус, 1959;

B.А.Потемкина, В.Н.Родин, 1961, 1962, проводившие глубокие исследования по вопросам этиологии, патогенеза, диагностики и эпизоотологии этих заболеваний, а также биологии возбудителей.

Ущерб, наносимый аноплоцефалятозами как и при других гельминтозных заболеваниях, складывается из массовой гибели животных во время энзоотии, значительных потерь в весе в результате их истощения при хроническом течении болезни, недоразвитости молодняка, снижения количества и качества мяса, молока, шерсти н других продукций.

По данным И.С.Лященко и О.В.Теплова (1974) экономический ущерб на одного заболевшего ягненка составляет 8,29 рубля.

Существенным элементом борьбы с аноплоцефалятозами овец является химиотерапия, рассчитанная на устранение причин болезни, то есть на удаление паразитических червей из организма больного животного или на их умерщвление, а ее успех определяется наличием широкого ассортимента высокоэффективных, дешевых, безвредных для хозяина паразитических червей и удобных в применении антигельминт-ных препаратов.

Изысканием антигельминтных препаратов пропив мокиезиоза овец и изучением их фармако-токсикологических и антигельминтных свойств в бывшем СССР занимались многие исследователи (В.А.Потемкина, 1946, 1957, 1958, . 1959, 1965; Ю.Я.Дольников, 1958, 1959, 1961, 1963, 3964, 1966, 1968, 1980; В.А.Холошанов, 1955, 1961, 1963, 1964, 1965, 1968, 1973, 1977; Т.Чубабрия, 1955, 1958, 1959, 1963; Н.В.Демидов, 1976, 1977,. 1979, 1980, 1981, 1982; В.Р.Подгорный, 1963, 1964, 1966; В.И.Нанобашвили, 1957, 1959, 1961, 1970; Е.С.Згардан, 1960, 1962, 1980; П.В.Радионов, 1961,1963, 1964; А.А.Аддашев и А.О.Осмонов, 1971, 1984, 1989 и другие и пополнили арсенал антигельминтных препаратов. Однако большинство имеющихся на вооружении антигельминтиков не отвечает всем требованиям, предъявляемым к ним в современных условиях. Это свидетельствует о том, что, несмотря на многочисленные поиски и давность изучения этого вопроса, изыскание новых высокоэффективных, дешевьк, безвредных для пациентов л пригодных для обработки гельминтозных животных методом группового скармливания и изучение их фармако-токсикологических и антигельминтных свойств остается все еще актуальной и неотложной задачей

Цель и задач» исследований. В Институте органической химии (ИОХ) HAH ЕР доктором химических наук А.А.Акбаевьш целенаправленно, с антигельминтньш уклоном быя синтезирован целый ряд химических соединений. Рекогносцировочные исследования проведенные нами просьбе руководства ИОХ HAH KP под руководством проф.А.А.Алдашева показали, что некоторые из них, в частности двойная соль карбонатов меда и натрия (ДСКМН) и тиодифениламин хлорида меди (ТДФАХМ) обладают ясно выраженными антигельминтными действиями на моние-зШ! овец, что и послужило основанием заняться нам изучением фармако-токсикологических и антигельшштных свойств этих двух соединений и тетрапропил-тетратиодифосфата пиперазина (ТТФП), синтезированного к.х.н. Ж.Б.Бешпекеевьш. В дальнейшем каши данные подтвердились исследованиями и других исследователей (А.О.Мустафин, 1981, Б.К.Касымбеков, 1990 и др.).

В свези с тем, что ДСКМН, ТДФАХМ к ТТФП являются совершенно новыми синтетическими соединениями, согласно требованиям Ветфармсовета ГУВ МСХ бывшего СССР в задачу наших исследований входило изучить:

- растворимость ДСКМН и ТДФАХМ в различных растворителях, широко применяемых в фармации;

- параметры токсичности при однократной и многократной даче их животным;

- специфические токсичности изучаемых препаратов - аллергекность, эмбрио-тохсичиость, гонадотоксичиость и тератогенность;

- антигельмшггную эффективность изучаемых препаратов при мониезиозе овец вообще и в сравнении с ранее известными препаратами подобного действия;

- механизм аншгельмшгшого действия изучаемых препаратов;

- закономерности действия изучаемвж препаратов в терапевтических дозах на различные физиологические системы организма животных:

- влияние изучаемых солей на гистоструктуру органов и тканей;

- сроки пребывания изучаемых препаратов в организме исивотных и пути их элиминации;

- распределение изучаемых препаратов в органах ц тканях и их остаточное количество;

- пригодность дитиопропанолов в качестве антидотов при отравлении животных ДСКМН и ТДФАХМ;

- экономическую .эффективность дегельминтизации овец изучаемыми препаратами в сравнении с ранее известными антигельминтиками подобного действия.

Научная новизна. Впервые нами подробно изучены фармакологические, токсикологические и анткгелъшвтшыг свойства ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП, а именно:

- определены растворимости ДСКМН и ТДФАХМ в различных растворителях, широко применяемых в фармации и параметры острой токсичности;

- изучены токсичности ДСКМН и ТДФАХМ при многократной их даче и установлено, что эти препараты не обладают ясно выраженной кумуляцией и по коэффициенту кумуляции относятся к числу веществ с умеренной кумуляцией;

- выяснено отсутствие у ДСКМН и ТДФАХМ специфической токсичности - аллергенное™. гонадотоксичности. эмбриотоксичности и тератогенности;

- изучены антигельминтные свойства ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП как в условиях лаборатории, так и в условиях производства. Установлена высокая антигельмши-ная эффективность изучаемых препаратов при мониезиозе овец и расшифрован механизм их антигельыинтного действия;

- впервые нами изучены влияния ДСКМН и ТДФАХМ на различные физиоло-

пгчесхне системы хозяина паразитических червей и на основании полученных даи-1!ых пришли к заключению о том, что изучаемые препараты в геяьминтоцндных дозах не оказывают существенного отрицательного влияния на организм животных;

- установлены сроет пребывания ДСКМН и ТДФАХМ з организме ::мзотакх, распределение их в органах и тканях и остаточные количества;

- экспериментально установлена пригодность унитаог.а и лдааптола для лечения ь качестве специфических антидотов при отравлении -хивотных ДСКМН и ТДФАХМ.

- подсчитана экономическая эффективность дегельминтизации овен ДСКМН и ТДФАХМ з срзвиеиии с фечасзлом.

Теоретическая значимость и практически ценность работа заключается t том. что полностью изучены фармакологически;, токсикологические и антнгель-миитные свойства ДСКМН и ТДФАХМ, расшифрован механизм антигельмннтного действия указанных препаратов.

Результаты проведенных исследований являются важными как в теоретическом, так и в практическом плане для дальнейшего целенаправленного поиска, синтеза и изучения новых соединений иеди.

По результата:.! проЕгдешгых исследований получено 3 езтсрсгсих свидетельства на изобретение - авторское свидетельство СССР № 644132, авторское свидетельство СССР № 873667 и авторское свидетельство № 1021166.

Разработана также специфическая аитидотная терапия при отравлении овец ДСКМН и ТДФАХМ.

Реализация результатов исследований. ДСКМН и ТДФАХМ внедрены в Ка-расунском, Тонском и Сскулукском районах Кыргызской Республики. Обработано п 1986-1990 годах 29392 головы свец. Материалы диссертация внедрены в учебный процесс на факультете ветеринарной медицины Кыргызской аграрной академии включением в лекционный материал по фармакологии при чтении лекции па тему: «Антигельминтные препараты» и по паразитологии - при чтении лекции па тему: « Аноплоцефалятозы мелкого рогатого скота и меры борьбы с ними».

Апробация работы. Основные поло?кенкя диссертации доложены и одобрены на научных конференциях Кыргызского сельскохозяйственного института имени К.И.Скрябина ( Фрунзе, 1975-1996), на Всесоюзной научной конференции по фармакологии (М.: MB А. 1977), из заседаниях Ветфарг.гсовета ГУВ МСХ СССР (1977. ¡978. ¡979, 1930), на конференция молодых ученых и специалистов (Семипалатинск, ЗВИ, 1991), на Всесоюзной научной конференции по фармахологни. посвиаенной 85-летию академика И.Е.Мозгова (М.: МВА, 1991), на Всесоюзной научной конференции по фармакологии (Л.: ЛВИ, 1991), на научных конференциях Жалал-Абадского госуниверситета (Жалал-Абад, ЖАГУ, 1997) н Кыргызской аграрной академии (Бишкек, 1997, 1993), на расширенном заседании кафедры внутреннихболезней животных факультета ветеринарной медицины Кыргызской аграрной академия в 1994 и 1999 гр-дах.

Публикация. Основные результаты научных исследований по теме диссертации опубликованы в 30 научных статьях, получено 3 авторских свидетельства на предает изобретения и разработано и выпущено 4 временных наставления по применению унигиола и дихгптаяз в качестве специфического антидота при отравления овец ДСКМН и ТДФАХМ. По материалам диссертации издана монография "Мсиие-зиоз овец и разработка мер борьбы с икм".

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 360 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, материалов и мето-

дов исследований, собственных исследований, вьшодов, практических 1федложений, списка литератур и приложения. В диссертации имеется 63 рисунка и 36 таблиц. Список использованной литературы включает 619 источников, в том числе 121 иностранных авторов.

На защиту вносятся следующие основные положения диссертации:

1. Острая, хроническая и- специфическая токсичности ДСКМН и ТДФАХМ.

2. Антигельминтная эффективность ДСКМН,ТДФАХМ и ТТФП, механизм их антигельминтного действия и экономическая эффективность дегельминтизаций при мониезиозе овец в сравнении с ранее известным эффективным препаратом -фенасалом.

3. Закономерности действия ДСКМН и ТДФАХМ на различные физиологические системы организма животных.

4. Сроки пребывания ДСКМН и ТДФАХМ в организме животных, пути элиминации и распределение в органах и тканях.

5. Пригодность дитиолропанолов в качестве специфических антидотов при отравлении животных ДСКМН и ТДФАХМ.

2. собственные исследования 2.1. материалы а методы исследования

Экспериментальная работа выполнена на кафедре фармакологии Кыргызского СХИ им. К.И.Скрябина, в лабораториях фармакологии биологически акгивных веществ Институтов биологии и органической химии HAH Кыргызской Республики и овцеводческих хозяйствах Кыргызской Республики с 1971 года по настоящее время под руководством Почетного академика HAH KP, заслуженного ветврача KP, заслуженного деятеля науки KP, доктора ветнаук, профессора A.A.Аддашева.

Исследования проводились на 514 овцах, 179 кроликах, 272 белых крысах, 60 морских свинках и 428 лабораторных белых мышах.

Растворимость ДСКМН и ТДФАХМ изучена по общепринятой в химии методике. Острую токсичность препаратов определяли по общепринятой в фармакологии и токсикологии методике (Г.Н.Перщин, 1950), кумулятивные свойства препаратов изучали по методике Правднш (1947), коэффициент кумуляции вычисляли по методике Ю.С.Каган и В.В.Станкевич (1964).

Изучение влияния экстремальных условий внешней среды на токсичность изучаемых препаратов проводилось на кроликах с применением общеизвестного теста "двухсуточное голодание"..

Тестирование аллергенных свойств изучаемых препаратов проводилось на ин-такгных морских свинках с применением шстаминного шока, выявление эмбриоток-сичности и тератогенности солей проводилось по методике, разработанной в отделе эмбриологии Института экспериментальной медицины АМН СССР (А.П.Дыбан, В.С.Баранов, И.М.Акимова, 1977; А.А.Динерман, 1980).

Изучение антигельминтной активности препаратов в опытах in vitro проводили по методике А.И.Кротова (1961), влияние препаратов на активность дегидрогеназы изучали по методу Тунберга (1956), каталазы - по методу Баха-Зубковой (1956).

Местное действие препаратов на ткани изучали путем инсталлирования водных суспензий ДСКМН и ТДФАХМ в конъюнкгивальный мешок глаза и дачи внутрь животным в гельминтоцидных дозах с последующим изучением гистоструктуры соприкасающихся с ними тканей.

Подсчет форменных элементов крови производили в камере Горяева, гемоглобин определяли гемометром ГС-3, лейкоцитарную формулу выводили по Шиллингу.

Общий белок в сыворотке крови определяли рефрактометром РПЛ-2. Пересчет показателей преломления сыворотки крови в г% проводили по шкале Рейсса. а затем переводили в г/л, белковые фракции сыворотки крови определяли турбидиметриче-ским (нефелометрическим) методом по И.П.Кондрахину и a.B.Apxhhoev ('.085:

Обший кальций в сыворотке крови определяли трилонометртески.м методом по Е.П.Вичеву и А.В.Каракашеву (1969J, неорганический фосшор определяли в безбелковом фильтрате крови ванадат-молибденовым реактивом по Пулсу в модификации Ь.Ф.Коромыслова т! Л.А.Кудрявцевой (1972), содержание сахара в ктгави определили по изстной реакции с орто-толуидкном, шелочный резерв сыворотки коови определяли диффузионным методом с помощью удвоенных колб по И.П.Конлрахнну (1963).

Влияние препаратов на гладкую мускулатуру кишечника изучали по методике Магнуса з модификации А.А.Алдашева и А.О.Осмоноеа (1971).

Изучение влияния препаратов на моторную н се1феторнуго функции кишечника проводилось на овцах с внешними энтеростамозами по методике, предложенной А.А.Алиевым (1952), объем химуса измеряли путем сбора нз краниальной кояюли в мерную колбу с последующим возвращением послед учета объема з хаудальную xo-нюлю. Для изучения скорости эвакуации кормовых масс пользовались методом «меток».

Влияние препаратов на функцию сердца изучали электрокардиографическим методом, на гистологическую структуру - изучали по общепринятой методике Г.А.Меркулова (1971), на функции ЦНС - определяли методом условного рефлекса жвачки на тактильное раздражение соска, описанным И.И.Грачевым (1952) и А.Ф Орловым (1954).

Антитоксическую функцию печени изучали на мышах с применением общепринятой гексеналовой пробы, основанной на длительности сна. Медь в органах и тканях, а также в крови, химусе, моче и кале определяли с применением методики спектрального анализа.

Активность спермиев определяли по густоте и подвижности по 10 балльной системе общепринятыми методами при температуре 40°С с использованием столика Морозова, абсолютную выживаемость изучали путем определения продолжительности их жизни при разных степенях разбавления спермы синтетической средой, резистентность спермиев определяли по методу Коротова (1971), интенсивность дыхания спермиев определяли по времени обесцвечивания метиленовой синьки.

Экономическую эффективность дегельминтизации овец ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП в сравнении с фенасалом определяли по методике, предложенной И.С.Лященко и О.В.Тепловым (1974).

2.2. результаты исследования

дскмн ( cusoj . Na2co3 .5 шо) - представляет собой комплексное соединение, состоящее из шестигранных кристаллов, голубого цвета, без запаха. Хорошо растворяется в минеральных кислотах и растворах щелочей. Молекулярная масса 319,55. Удельный вес по бензолу равен 2.445, по этиловому спирту - 2,466, по четыреххлори-стому углероду - 2,447, по воде - 2,91. Кристаллы относятся к ромбической сингонии. Показатели преломления Ng=l,556, Np=l,479.

тдФАхм (сиси. «сш4)2 .га) - представляет собой мелкие палочкообразные кристал-

лы, черного цвета, слабого запаха. Слабо растворяется в воде, соляной кислоте, в серной кислоте растворяется при нагревании. Молекулярная масса 333,72, плотность -2,556 г/см3. Показатель преломления N=1,85. Температура плавления 115°С, содержание влаги нб более 2%.

ттфп <обн4омо4иа4) - в физическом отношении представляет собой удлиненные кристаллы бледно-розового цвета, со слабым специфическим запахом и слабым соле-но-горьким вкусом. Плохо растворим в органических растворителях. Молекулярная масса 514,76; температура плавления - 153-154° С.

При изучении растворимости препаратов в качестве растворителя нами были-использованы дистиллированная вода, желудочный и кишечный соки, хлопковое и оливковое масла, этанол, которые широко применяются в фармацевтической практике как растворители лекарственных вешесгв, а также некоторые органические растворители.

Растворимость препаратов приведены в табл. 1.

Табл. 1.

Растворимость ДСКМН и ТДФАХМ в различных растворителях (ммоль/л).

Растворители Растворимость препаратов М ± т

ДСКМН ТДФАХМ

Вода дистиллированная 1.54 ± 0,59 0.81 + 0.08

Сок желудочный 2,71 ± 0,12 1,74 ± 0,08

Сок кишечный 2.19 ± 0,07 1,88 ± 0,12

Масло хлопковое 0 0

Масло оливковое 0 0

Спирт этиловый 0,96 ± 0,08 . 1,13 ± 0,14

Бензол 0,65 ± 0,06 2,99*

4х хлористый углерод 0,57 ± 0.04 0,50*

Примечание: * - данные автора препарата по синтезу

Как видно из табл.1 препараты полностью не растворяются ни в одном из примененных растворителей и совсем не растворяются в маслянных растворителях.

Острую токсичность препаратов проверяли на 216 белых мьпиах и крысах обоего пола. .У подопытных животных изучались общее состояние, поведение, аппетит и реакция на внешние раздражения. Полученные цифровые материалы обработаны методом Миллера и Тейнтера с помощью миллиметровой бумаги (1944). Результаты исследования приведены в табл.2.

Из сводной табл.2 видно, что в биологической активности ДСКМН и ТДФАХМ нет резких отличий и они относятся к числу химических соединений средней токсичности. Средняя смертельная доза (ЬВ50) составила для мышей 423,3 и 383,3 мг/кг, для крыс - 541.6 и 466,6 мг/кг соответственно препаратам.

При отравлении животных токсическими и летальными дозами ДСКМН и ТДФАХМ отмечаются замедление и нарушение ритма дыхания, малая подвижность, атаксия, отсутствие или ослабление реакций на внешние раздражения, понижение или отсутствие аппетита, а при смертельных отравлениях - асфиксия.

Табл.2.

Острая токсичность ДСКМН и ТДФАХМ на мышах и крысах_

Количество Дозы препаратов в мг/кг !

Препараты мышей крыс ЬЭ,

1 2 4 5 16 1 7

ДСКМН 48 - 300 1 350 423.3 55!!

- -48" 400 450 541.«. 1 650

Физраствор 6 - - - _ -

- 6 ! - 1

ТДФАХМ 48 300 " 350 383.3 ; 500 :

- 48 350 400 466.6 ! 60!) !

Физраствор 6 - ; 1

- 0 | .. , . ,

Кумулятивные свойства ДСКМН и ТДФАХМ изучали при многократном их применении по методике И.П.Правдина (1947) на 240 беспородных белых мышах обоего пола. Каждый изучаемый препарат испытывали на 120 животных, которые были разбиты на 12 групп. 6 групп мышей в течение 30 дней ежедневно получали перорально 1/10 часть 1_О<0 того или иного изучаемого препарата, 6 групп животных ' служили контролем и им в течение указанного срока задавали физраствор. Затем животным как опытных, так и контрольных групп задавали однократно внутрь 1_Х)50 препарата 1/10 часть которого получали в течение 30 дней животные опытных групп и вели наблюдения за ними в течение 5 суток. За тридцатидневный период ежедневной дачи 1/10 части 1Л)5о ДСКМН и ТДФАХМ мышам опытных групп и физраствора натрия хлорида мышам контрольных групп, все животные, находящиеся в опыте чувствовали себя удовлетворительно, у них не отмечены существенные изменения в общем состоянии и поведении. На звуковое, тактильное и болевое раздражения они отвечали нормально, адекватно силе раздражителя. ,

После однократной дачи 1Л55о изучаемых препаратов опытным и контрольным белым мышам во всех 24 группах без исключения отмечалась гибель животных в день дачи препаратов.

В шести группах мышей, получивших в течение 30 дней ежедневно 1/10 часть 1_05о ДСКМН, а затем ЬБ5о этого же препарата погибли 34 из 60 мышей, среди контрольных мышей погибла 31 из 60 мышей

Полученные цифровые материалы, обработанные методом вариационной статистики показывают, что имеющаяся разница между сравниваемыми средними показателями гибели мышей в контрольных и опытных группах при уровне вероятности Р=0,01 статистически недостоверна, так как их верхние и нижние доверительные границы перекрывают друг друга в значительно большей степени, чем это допустимо. Это свидетельствует о том, что ДСКМН не обладает резко выраженным кумулятивным свойством и нет к этой соли привыкания организма белых мышей.

В экспериментах, проведенных с применением ТДФАХМ из опытных мышей погибли 36. Анализ обработанных цифровых материалов показывает, что различие между сравниваемыми средними арифметическими показателями гибели мышей в контрольных и опытных группах при уровне вероятности Р=0,01 также статистически незначимо. Все это свидетельствует о том, что ДСКМН и ТДФАХМ не обладают сильными кумулятивными свойствами.

Коэффициенты кумуляции (К^) ДСКМН н ТДФАХМ определяли на 36 крысах, которые были разделены на три группы. Животным 1-й опытной группы еже-

дневно задавали внутрь 1/10 часть ЦЭ;,-, ДСКМН, 2-й опьпной гругаш - 1/10 часть

ТДФАХМ до тех пор, пока не погибла половина животных в каждой опытной группе. Третья группа крыс служила контролем и получала ежедневно физраствор. Аналогичный эксперимент был проведен и на 36 кроликах. К^ вычисляли по формуле, предложенной Ю.С.Кагап н В.В.Сташсевич (1964).

В экспериментах, проведенных с целью установления К^* ДСКМН для крыс, первый смертельный случай среда опытных животных наблюдался на 39-й день опыта, а половина животных погибла в течение 62 дней, а в опытах на кроликах первый смертельный исход отмечался на 43-й день опыта, половина животных в этой группе погибла н течение о 1 дня с начала опыта. Таким образом ДСКМН для крыс составляет 4,85 (4,46+5,23), а для кроликов 4,96 (4,69+5.23).

При введении ежедневно 1/10 часть Ш» ТДФАХМ крысы начали гибнуть с 33 дня эксперимента, а половина животных погибла в течение 57 дней с начала опыта. Б экспериментах, проведенных на кроликах эти показатели соответствовали 38 и 48 дням соответственно. ЬС^ ТДФАХМ на крысах составил 4,18 (3,82 + 4,54), а на кроликах 4.43 (4,31 т 4,55).

Следует отметить, что хроническое отравление ДСКМН и ТДФАХМ клинически проявлялось первоначально потерей блеска шерстного покрова, при этом волос приобретая матовый оттенок, терял эластичность, плохо удерживался в волосяных сумках. Аппетит становился переборчивым и вскоре вовсе терялся. Отмечалось бледность видимых слизистых оболочек с желтушным оттенком. Частота пульса и дыхания учащалась. Дыхание становилось частым и поверхностным, нередко с болевыми стонами. В тяжелых случаях отравления отмечалась еще анурия.

КцуЫ ДСКМН и ТДФАХМ как для крыс, так и для кроликов колеблятся от 3,82 до 5,23, поэтому мы, согласно классификации Л.И.Медведя (1964), относим эти препараты к числу химических веществ с умеренной кумуляцией.

По данным И.Е.Мозгова (1986) чувствительность животных к некоторым лекарственным препаратам изменяется при их длительном голодании.

Учитывая последнее, мы попытались выяснить, изменяются ли'токсичности препаратов на организм животных при даче их перед голоданием и после нее.

Опыты были проведены на 30 кроликах обоего пола. Они были разделены на 5 групп по принципу аналогов. На кроликах 1-й и 2-й групп испытывалась ДСКМН, 3-й и 4-й групп - ТДФАХМ, а 5-я группа животных служила контролем.

До дачи ДСКМН и ТДФАХМ всех животных, включенных в опыт взвешивали утром перед кормлением в течение трех дней подряд, измеряли температуру тела, подсчитывали пульс и дыхание. Затем животным 1-й и 3-й групп задавали внутрь однократно в гельминтецидньгх дозах ДСКМН и ТДФАХМ соответственно группам. После этого кролики всех пяти групп находились на голодной диете в течение двух суток. Дача воды не ограничивалась. После двухсуточного голодания кроликам 2-й и 4-й групп задавали однократно внутрь в гельминтоцидных дозах ДСКМН и ТДФАХМ соответственно группам и вели наблюдения за всеми животными в течение 8 суток, ежедневно гпгаводя взвешивание животных и определение клинического статуса.

О:;ыто1 пока.золи. что во время двухсуточного голодания и после него животные 1-й и 3-;; групп, который задавали ДСКМН и ТДФАХМ до двухсуточного голодания йяешне ничем не отличались от контрольных кроликов. На второй день голодания у кроликов всех групп отмечены угнетенное состояние и адинамия.

Они на внешние раздражения отвечали вяло, неадекватно силе раздражителя.

Смертельных исходов в этих группах также не было. У большинства кроликов, в том числе и у контрольных, отмечалось снижение живой массы. Снижение живой массы в первой группе колебалось от 110 до 160 г или составляло 3,6-4,4% первоначальной массы, в третьей группе - от 130 до 200 г (3,9-5,6%), в контрольной группе - от 127 до ¡(>4 г (3,73- 5.5%). Дальнейшее ежедневное взвешивание подопытных животных показало. что первоначальная масса кроликов постепенно восстанавливается и доходит до фоновых данных на 7-8 сутки после прекращения голодной диеты.

Что касается животных 2-й и 4-й групп, которым ДСКМН и ТДФАХМ были заданы после двухсуточного голодания, то через 2-3 часа после дачи препаратов у пяти подопытных кроликов отмечались признаки токсикоза: животные были сильно угнетены, слабо или совсем не реагировали на болевое, тактильное и звуковое раздражения, аппетит отсутствовал пли был пониженным, часть животных находилась в "боковом положении" в течение первой сутки после дачи препаратов. Изо рта вытекала пенистая жидкость. Со 2-й группы пал один кролик через два дня после дачк ДСКМН, а с 4-й группы пали два кролика, один через день, второй - через четыре дня после дачи ТДФАХМ.

Результаты этих серии опытов показывают, что токсичности ДСКМН и ТДФАХМ повышаются, если после приема препаратов животным назначить двухсуточную голодную диету. Токсичность этих препаратов заметно усиливается при даче их животным, находившимся в течение двух суток на голодной диете. При этом наблюдаются угнетение зкивотного, отсутствие аппетита, затрудненное дыхание, парез задних конечностей. На внешние раздражения отравленные животные почти не отвечают, они находятся в лежачем положении. В отдельных случаях отравление животных заканчивается летальным исходом.

После двухсуточного голодания, независимо от того, когда были заданы изучаемые препараты у всех животных, в том числе и у контрольных, отмечается резкое падение живой массы, что по-видимому, связано с нарушением компенсаторного ограничения расходов резервных веществ, усилением распада тканей и извращением обмена веществ. Следует отметить, что снижение живой массы кроликов происходит во всех группах одинаково, также идентично идет восстановление живой массы кроликов до исходного уровня в течение 7-8 суток.

Все это свидетельствует о том, что токсичности ДСКМН и ТДФАХМ до некоторой степени повышаются, если после приема этих препаратов животные подвергаются двухсуточному голоданию. Терапевтические дозы испытуемых солей при даче их животным, находившимся в течение двух суток на голодной диете могут вызвать отравление и даже смерть.

Тестирование аллергенны* свойств ДСКМН и ТДФАХМ было проведено на 60 морских свинках с использованием гистаминного шока. Все животные были разделены на 8 равноценных групп. Животные 1-й, 2-й, 3-й, 5-й, 6-й и 7-й групп были опытными, а животные 4-й и 8-й групп служили контролем. Затем морским свинкам 1-й, 2-й и 3-й групп однократно внутрь задавали ДСКМН в дозе 100 мг/кг. Животным 1-й группы испытуемый препарат был задан за 1 час до подкожной инъекции гистамина, 2-й группы - за 3 часа, 3-й группы - за 6 часов до введения гнетамина. Морским свинкам 5-й, 6-й и 7-й групп по такому же принципу задавали ТДФАХМ однократно внутрь в дозе 100 мг/кг. После этого всем морским свинкам подкожно вводили гистамин в дозе 5 мг/кг.

Контрольные животные (4-й и 8-й группы) до инъекции гистамина получали физраствор. Кроме того, для сравнивания поведения животных и их общего состоя-

ния в опыт были включены еще две группы морских свинок, состоящие также из б животных. Им гистамин не водили, они до конца опыта оставались интактными.

После подкожного введения гистамина в дозе 5 мг/кг у всех животных без исключения развивался анафилактический шок. Морские свинки становись беспокойными, почесывались, фыркали. У них вначале наблюдалось учащение дыхания, затем оно становилось редким, затрудненным и аритмичным. Отмечались также кашель, непроизвольное отделение мочи, судороги и парез задних конечностей. Животные нередко падали на бок. У отдельных животных анафилактический шок заканчивался летальным исходом от паралича дыхания. На вскрытии павших животных, независимо от принадлежности к той или иной группе, обнаружен ряд однотипных макроскопических морфологических изменений во внутренних органах, причем на первый план выступали явления вздутия легких, переполнение их кровью, а у некоторых животных и отеки легких. На слизистых и серозных оболочках желудочно-кишечного гракта отмечались гиперемия и к-рсвоизлияние. Во всех группах часть животных благополучно перенесла анафилактическим шок. В последующие дни опыта выжившие морские свинки ничем не отличались от тех животных, которые оставались интактными, не подвергаясь действ™ гистамина

В этих сериях опытов кроме случаев смертельных исходов в группах, нами также учитывались через сколько времени после инъекции гистамина наступает анафилактический шок и его продолжительность. Время наступления анафилактического шока после инъекции гистамина, его продолжительность и количество погибших морских свинок в опытных и контрольных группах приведены в табл. 3.

Табл. 3.

Влияние ДСКМН и ТДФАХМ на развитие и продолжительность анафилактического шока, вызываемого гистамином (п = 6 ) ._

№№ Через сколько Через сколько ми- Средняя продол- Количество

групп часов после да- нут после введе- жительность ана- павших мор-

чи препарата вве- ния гистамина на- филактического ских свинок

ден гистамин ступил шок М ± т (мин) М ± ш ■

Опыты с ДСКМН

1 через 1 час 24.50 ± 1.80 17.00 ± 2,12 4

2 через 3 часа 25,33 ± 2.65 15,16 ± 2,46 2

3 через 6 часов 25.66 ± 2,68 18.16 ± 2,68 2

4 | 25,00 £ 2.74 17,33 ± 2,74 3

Опыты ТДФАХМ

5 чеоез 1 час 23.80 ± 2.49 16.50 ± 2,70 з

6 чеоез 3 часа 32.00 £ 2.70 23.83 ± 2,07 1

через 6 часов 43.60 ± 4.31 27.80 г 2.63 0

1 8 - 25.30 ± 2.21 25.30 £ 2.4Н 3

Из табл.3 видно, что предварительное введение (за 1, 3 и 6 часов) ДСКМН в гельминтоцидной дозе (100 мг/кг) полностью не предотвращает гибель морских свинок. заметно не увеличивает и не уменьшает количество павших животных, не ускоряет и не замедляет развитие анафилактического шока и гибели морских свинок в опытных группах по сравнению с аналогичными показателями в контрольной ■¡группе..

Все это свидетельствует о том, что ДСКМН в дозе 100 мг/кг не оказывает ни

гистаминного, ни аитигистаминного действия.

Если бы ДСКМН обладал антигистамшпшм действием, то предварительная дача этого препарата полностью предотвратила бы гибгль животных или уменьшила бы количество павших животных в опытных группах и смерть опытных животных наступила бы через большой промежуток времени после инъекции гистамина по сравнению с контрольными морскими свинками, а при наличии у ДСКМН гистамин-ной активности, наоборот, смерть морских свинок в опытных группах наступила бы быстро, в более_ короткие сроки и заметно увеличилось бы количестви летальных исходов в опытных группах. Различие между средними арифметическими показателями времени развития анафилактического шока и его продолжительности в опытных и контрольной группах статистически недостоверно (Р > 0.5)

Что касается опытов, проведенных с применением ТДФАХМ то ",десь наблюдается несколько иная картина. В 5-й опытной группе, животные которой получили ТДФАХМ за 1 час до инъекции гистамина, особые отличия не наблюдаются. В этой группе средние показатели времени наступления анафилактического шока, его продолжительность и число павших животных находятся примерно на том же уровне, что и в контрольной группе. В 6-й подопытной группе, животные которой получили ТДФАХМ за 3 часа до введения гистамина, анафилактический шок насупил в среднем на 6,7 минуты (26%) позже, чем в контрольной группе. Средняя продолжительность анафилактического шока в этой группе на 6,23 минуты (35,4%) больше по сравнению с тем же показателем в контрольной группе, а число павших морских свинок меньше на 33.2%. В 7-й опытной группе, морскле свинки которой получили за 6 часов до введения гистамина тестируемый препарат, время развития анафилактического шока короче в среднем на 18,3 минуты или на 72%, а средняя продолжительность анафилактического шока дольше на 10,2 минуты или на 58%, по сравнению с тем же показателем в контрольной группе. В этой группе все опытные животные остались живыми. Все это свидетельствует о том, что ТДФАХМ, заданный в дозе 100 мг/кг однократно внутрь за 3 и 6 часов до подкожной инъекции гистамина до некоторой степени задерживает развитие анафилактического шока, удлиняет время анафилактического шока и предотвращает гибель морских свинок от гистаминного шока. При даче ТДФАХМ за 1 час до введения гистамина испытуемый препарат не проявляет свойственную ему антигистаминную активность. Последнее, по-видимому, связано с тем, что ТДФАХМ за 1 час не успевает всосаться из кишечника и попасть в кровеносное русло.

Анализ обработанных цифровых материалов показывает, что различие между сравниваемыми показателями в опытных (6-я и 7-я группы) и контрольной (8-я группа) группах статистически достоверно (Р< 0.01). Актигистаминное действие ТДФАХМ, на наш взгляд, связано с тем. что этот препарат является производным фенотиазина, обладающего, пй данным Т.П.Веселовой и М.А.Белоусовой (1975), ар-тигистаминным действием.

Изучение влияния ДСКМН и ТДФАХМ на оплодотворяемость самок было проведено на 48 крысах-самках живой массой 230-250 г, с нормальным эстральным циклом и 16 крысах-самцах живой массой 260-270 г. Выбор этого вида животных обусловлен коротким периодом течения беременности, отсутствием, как правило, спонтанных уродств, хорошей изученностью эмбриогенеза и удобством проведения исследований.

На 24 крысах-самках и 8 крысах-самцах был проведен эксперимент по изучению влияния ДСКМН на оплодотворяемость самок.

Половина самок и самцов получала ДСКМН однократно внутрь в дозе 100 мг/кг в виде суспензии, а половина животных не получала никакого препарата. А затем из всех тридцати двух крыс были сформированы 4 группы для спаривания из расчета 3 самки на одного самца по следующей схеме:

1 группа - самки интакгные х самцы интакпше; 2 группа - самки интактные х самцы, получившие ДСКМН; 3 группа - самки, получившие ДСКМН х самцы интактные; 4 группа - самхи, получившие ДСКМН х самцы, получившие ДСКМН.

По такому же принципу были сформированы из 32 крыс (24 самки и 8 самцов) 4 группы для проведения опыта с применением ТДФАХМ.

При проведении опыта по количеству рожавших животных судили о влиянии тестируемых препаратов на оплодотворяемость самок. Действие препаратов на пост-натальное развитие крысят оценивали по их массе на 30-й день, времени отлипания ушной раковины, появлении шерстного покрова, резцов, открыванию глазной щели и зыживаемости к тридцатому дню. На тридцатый день после рождения крысят помещали на вращающийся горизонтальный стержень и выявляли их способность удерживаться на нем не менее двух минут.

Обработанные цифровые материалы приведены в табл. 4.

Табл. 4.

Влияние ДСКМН и ТДФАХМ на оплодотворяемость самок _и постнатальное развитие плода (п°6>_

Показатели \ 1 rpvnna i 2 rpvrma 13 группа 1 ч гр\ппа

Опыты с ДСКМН

Количество плодов М ± m Р 7,16 ± 0,75 .6,66 ±0,91 >0,5 6,33 ± 0,73 >0.5 6,16 ± 1,07 >0,5

Масса крысят при рожде нии, .vir М ± m Р 2303 ± 39 2270 ±39 >0,5 2255 ± 39 >0.5 2263 ±10 |

Масса крысят через 30 дней, иг М ± m Р 43,1 ± 0,3 40,3+0,3 >0.5 4,23 ± 0,3 >0.5 >0.5 j '40,5 ±0,2 j >0,5 {

Время удержания во вращающемся стержне^ М ± m Р 2,80 ± 0,2 ,63 ± 0,2 >0,5 2,66 ± 0,2 >0,5 1 1 ,66 ± 0,1 >0.5

I . Опыты с ТДФАХМ

I Количество плодов М ± ш ! р 1 6.33 ±0,82 | 6,16 ± 1,24 6,66= 0.46 | >0.5 > > 0.5 6,00 ± 0,48 >0.5

j Масса крысят при рождении, мг -М ± m Р | ! 2285 ± 10 j 2278 ± 49 1 2255 ± 10 1 >0.5 1 >0.5 2243 ± 11 >0.5

j Масса крысят череп 30 дней, | ' j ! г М ± ir i 40.5 ± 0.42 • 43.1 ±0,14 | 42,0 ±0,17 I 40,5x19 1 р j - ! >0,5 i >0,5 ! >0,5

Анализ обработанных данных показывает, что ДСКМН и ТДФАХМ не оказывают отрицательных влияний на оплодотворяемость самок. Об этом свидетельствует ¡00%-ная оплодотворяемость самок как в контрольной, так и в подопытных, группах.

В наших опытах роды наступали на 24-й день беременности, постнаталыюе развитие крысят родившихся от родителей, получивших тестируемых препаратов (оба или один из них) существенно не отличались от развития крысят, полученных от ин-тактных контрольных животных. У крысят, полученных как от опытных, так и от контрольных крыс шерстный покров появлялся на 3-й или 4-й день, ушные раковины отлипали на 4-й или 5-й день, резцы прорезывались на 8-10 дни. открытие глазной щели происходило на 16-й день послеутробной жизни. При изучении общего состояния крысят с помощью метода "вращающегося стержня" не было выявлено различие в способности удерживаться на стержне в течение двух минут между крысятами, полученных от опытных и контрольных животных ( Р > 0,5 ).

В.И.Лепахин, Г.А.Ульянова и Г.М.Руденко (1977) подчеркивают, что при изучении влияния нового лекарственного препарата на плод, эмбриотоксическому действию веществ нужно отнести только те нарушения развитие плода, которые возникают при применении препарата в дозах, не оказывающих выраженного отрицательного влияния на организм матери. Гибель плода и тератогенные изменения, наблюдаемые при действии лекарственных средств в дозах, токсичных для матери, нужно отнести к общему токсическому действию вещества.

В настоящее время одним из основных требований, предъявляемых ВОЗ и Вет-фармсоветом к новым препаратам, является изучение их эмбриотоксического и тератогенного действия. Исходя из сказанного нами были проведены специальные исследования по выявлению возможного эмбриотоксического и тератогенного действия ДСКМН и ТДФАХМ на плацентарных лабораторных животных.

В качестве объекта исследования нами были избраны белые крысы, у которых, как известно, спонтанные уродства не встречаются или встречаются очень редко, а их эмбрионы относительно устойчивы к воздействию различных факторов, в том числе и химических агентов , нежели эмбрионы других видов лабораторных животных. В опыты были включены клинически здоровые беременные крысы живой массой 230250 граммов.

На 24 беременных крысах были проведены эксперименты с применением ДСКМН. Они были разбиты на 4 группы по принципу аналогов. Крысы 1-й группы служили контролем, а животные 2-й, 3-й и 4-й групп были опытными и получали однократно внутрь ДСКМН в двукратной терапевтической дозе (200 мг/кг).

Учитывая зависимости эмбриотоксического и тератогенного эффекта от сроков воздействия тестируемого препарата, ДСКМН задавали беременным маткам в один из дней беременности. Крысы 2-й группы тестируемый препарат получали на 5-й день беременности, то есть в период бластогенеза, 3-й группы - на 10-й день беременности (период органогенеза) и 4-й группы - на 16 день беременности (плодный период). Животные 1-й группы служили контролем, им задавали эквивалентное количества физраствора.

Аналогичные же опыты были проведены на 24 крысах с применением другого препарата - ТДФАХМ.

Результаты данной серии опытов показывают, что введение ДСКМН в дозе 200 мг/кг однократно крысам на 5-й день беременности не оказывает существенного влияния на развитие плодов, их смертность на разных стадиях эмбриогенеза, массу, длину и другие показатели плода. Они в опытной группе заметно не отличались от

таковых показателей в контрольной группе (Р>0,5).

Количество желтых тел беременности в опытной группе было 7,66±0,73, мест имплантации - 7,50±0,73, имплантационная смертность плода - 2,18%, количество живых эмбрионов - 6,83+0,69, постимплантационная гибель - 8,69%, общая эмбриональная смертность - 10,87%, средняя масса плода - 2,55±0,13 г, краниально-кгудальный размер плода - 22,66±1,69 мм. тогда как эти показатели в контрольной группе были равны 7,83± 0,93, 7,66±0,88, 2,13%, 7,00±0,48, 8,51%, 2,58±0,12 г, 23,0О±1,35 мм соответственно. Соотношение числа полученных самцов и самок в помете, полученных от самок опытной группы также существенно не отличалось от показателей контрольных животных (48.59±2,61 : 51.40±2,61 и 50,Z6±Z,7I : 49;73±2,71). При макроскопическом наружном осмотре плацент, плодов и изучение их внутренних органов и костей аномалий развития как в опытной, так и в контрольной группе не выявлено. Длина участков окостеневших зачатков измеряемых костей, количество ■ окостеневших позвонков и число пар ребер в опытной группе были идентичны контролю.

При даче ДСКМН на 10-й и 16-й дни беременности также не наблюдали задержку в развитии плодов. Их масса, длина и другие показатели ничем не отличались от тех же показателей животных контрольной группы (Р > 0,5). Что касается экспериментов, проведенных с применением ТДФАХМ, то и здесь получены примерно такие же результаты, что и в опытах, проведенных с применением ДСКМН. Поэтому, во избежание повторений, мы здесь не приводим цифровые материалы. Следует отметить, что в опытах, проведешшх с применением ТДФАХМ, во всех трех опытных группах не отмечены аномалии во внутренних органах и костей гшодов.

Обработка и анализ цифровых материалов этого опыта показывают, что ДСКМН и ТДФАХМ в дозах 200 мг/кг не оказывают отрицательного влияния на оплодотво-ряемость самок и антенатальное развитие плода. Об этом свидетельствует 100%-ная оплодотворяемость самок и отсутствие самок с полной внутриутробной гибелью эмбрионов. Количество имплантирующих зигот, живых плодов и их масса во всех опытных группах были такими же как и в контрольных группах и не зависели от сроков дачи препаратов беременным животным (Р>0,5). При внешнем осмотре, изучении внутренних органов и костей плодов частых аномалий развития не было обнаружено.

Для выяснения антигельминтнон активности ДСКМН и ТДФАХМ в опытах in vitro были использованы мониезии овец. Они брались в убойном цехе Фрунзенского мясо-консервного комбината не позже, чем через час после убоя овец и перевозились к месту проведения эксперимента в термосе, предварительно заполненном, подогретым до 38-40° С раствором Кротова. Опыты проводились по методике А.И.Кротова (1961).

Результаты опытов, проведенных in vitro приведены в табл.5. Из табл. 5 видно, что ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФГ1 in vitro оказывают антигельминтное действие на мониезии овец начиная с разведения 1:200. Увеличение концентрации препаратов приводит к усилению их антигельминтной актизности. Такая же закономерность наблюдается и при увеличении времени нахождения гельминтов в суспензиях ДСКМН и ТДФАХМ.

Далее антигельминтные эффективности ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП при мо-ниезиозе овец были проведены in vivo в трех сериях опытов.

Целью первой серии опытов было установление оптимальных гельминтоцид-ных доз изучаемых препаратов, второй серии опытов - установление эффективности

препаратов в оптимальных гельминтоцидных дозах, а в третьей серия опытов прове-" дено сравнение антигелъминтной эффективности изучаемых препаратов с известным антигельминтиком - фенасалом.

Табл.5.

Антигельминтная активность ДСКМН и ТДФАХМ в опытах ш упго

Препараты Экспози- Количество ция, мин гельминтов Количество погибших гельминтов от концентрации препарата

1:200 1:100

Всего % гибели всего % гибели

ДСКМН | 60 60 3 5 21 35

ДСКМН 1 90 60 30 50 42 70

ДСКМН 120 60 33 55 48 80

ТДФАХМ 60 60 6 ' 10 , 24 40

ТДФАХМ 90 60 27 45 .: 30 50

ТДФАХМ 120 60 36 60 • 42 70

ТТФП 60 60 9 15 15 25

ТТФП 90 60 18 • 30 33 55

ТТФП 120 60 36 60 42 70

Контроль - 60 0 0 0 0

Кроме того мы приводим и результаты комиссионной проверки эффективности ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП при мониезиозе овец.

Первая серия опытов была проведена в совхозе имени 50-летия комсомола Киргизии Тоиского района на 67 ягнятах. Они были разделены на !5 групп. Зараженность животных мониезиозом подтверждалась трехкратным исследованием фекалия по методу Фюллеборна.

ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП задавались подопытным ягнятам утром, без соблюдения голодной диеты однократно насильственным путем в виде болюса. Результаты приведены в табл.6.

Табл. б

Эффективность ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП при мониезиозе овец.

Препараты Дозы, мг/кг Кол-во ягнят | Выздоровело Эффективность, %

1 ' 2 3 1 4 5

ДСКМН 50 6 2 • 33,3

ДСКМН 75 6 4 66.6

дскмм 100 6 6 100,0

ДСКМН 125 6 6 . 100.0

ТДФАХМ 50 6 1 16,6

ТДФАХМ 75 6 3 50,0

ТДФАХМ 100 6 6 100,0

ТДФАХМ 125 6 6 100.0

ТТФП 100 2 0 0

ТТФП 150 2 4 50.0

ТТФП 200 2 • 1 J 50.0

ТТФП 250 2 1 100,0

ТТФП 300 2 2. 100,0

Контроль - 9 0 0

Данная серия опытов показала, что ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП оказывают ан-тигельминтное действие и в опытах in vivo. Более или менее оптимальной гельмин-тицидной дозой для ДСКМН является 100 мг/кг, ТДФАХМ - 100 мг/кг и ТТФП - 250 мг/кг

Вторая серия опытов. Предварительное испытание антигельминтной эффективности ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП при мониезиозе овец в различных дозах показало, что эти препараты действительно обладают неплохой антигельминтной эффективностью при указанном гельминтозе. Оптимальной терапевтической дозой ДСКМН и ТДФАХМ можно считать 100 мг/кг, а ТТФП - 250 мг/кг. Однако эти данные далеко недостаточны ши окончательного утверждения о их высокой антигельминтной активности и рекомендации их для борьбы с мониезиозом овец в качестве антигельмнн-тиков. Учитывая изложенное мы проводили испытание ДСКМН. ТДФАХМ и ТТФП на 92-х 4-5 месячных ягнятах, спонтанно зараженных мониезиозом. Они были разбиты на 4 группы. Инвазированность ягнят установлена трехкратным исследованием фекалия флотационным методом Фюллеборна с использованием насыщенного раствора гранулированной аммиачной селитры. Перед дачей испытуемых препаратов животные выдерживались без корма и воды в течение 18 часов. В период проведения опыта ягнята паслись на естественных пастбищах. После дачи препаратов фекалий от всех ягнят исследовали в течение 10 дней через день.

После дегельминтизации ыониезиозных ягнят изучаемыми препаратами у подопытных групп начали выделяться членики мониезий. Массовое отхождение отмечалось в конце первой сутки и единичное отхождение наблюдалось в течение последующих 3-4 суток. За период наблюдения у ягнят контрольной группы не отмечалось массовое отхождение члеников мониезий, лишь у отдельных животных в феколтч обнаруживались единичные фрагменты мониезий.

Результаты дегельминтизации мониезиозных ягнят ДСКМН, ТДФАХМ и ТГФЛ приведены в табл.7.

Табл.7.

Антигельминтная эффективность препаратов при мониезиозе ягнят

Группа Какой пре- Дозы, Количест- Из низ вы- Эффек-

ягнят парат задан мг/кг во ягнят здоровело тивность. %

Первая ДСКМН 100 20 19 95,0

Вторая ТДФАХМ 100 20 17 85.0

Тоетья ТТФП 250 30 27 90

Четвертая Контроль 22 0 0

Повторное испытание препаратов показало, что они в предполагаемых гельмин-тоцкдных дозах действительно являются эффективными антигельминтиками при мониезиозе овец. Из табл.7, где приведены результаты проверки антигельминтной эффективности ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП, видно, что их антигельмингаая эффективность находятся в пределах 85-95%. Наиболее эффективным препаратом оказался ДСКМН (95%), а менее эффективным - ТДФАХМ (85%).

Следует отметить, что испытуемые препараты в указанных выше дозах не оказывают какого-лиоо отрицательного влияния на организм хозяина паразитических червей.

Прежде чем рекомендовать ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП в качестве ангигедь-минтиых препаратов против мониезиоза оЕец необходимо было испытать их в сравнении с известными антигельминтиками подобного действия, для чего была проведе-

на третья серия опытов на 80 спонтанно зараженных мониезиозных баранчиках 7-8 месячного возраста. Все животные -были разделены на 4 группы по принципу аналогов. Инвазированностъ баранчиков устанавливали трехкратным исследованием фекалия флотационным методом Фюллеборна с применением насыщенного раствора гранулированной аммиачной селитры.

Первая группа баранчиков получала внутрь однократно насильственным путем ДСКМН в дозе 100 мг/кг, вторая группа баранчиков - ТДФАХМ в дозе 100 мг/кг, третья группа баранчиков - фенасал в дозе 100 мг/кг, а баранчики четвертой группы служили контролем и обработке не подвергались. Перед дачей испытуемых препаратов баранчики всех групп находились в течение 18 часов на голодной диете. После дачи препаратов фекалий баранчиков исследовали на 10-й день опыта один раз, а затем начиная с одиннадцатого дня в течение трех дней все баранчики были забиты в убойном цехе и их кишечники были подвергнуты полному гельминтологическому вскрытшо.

При копрологическом иссследовании на 10-й день эффективность ДСКМН составила 80%, ТДФАХМ - 90%, фенасала - 100%. Контрольные баранчики продолжали оставаться зараженными.

При полном гельминтологическом вскрытии кишечника получены следующие результаты. В группе овец, получивших ДСКМН у трех животных обнаружено шесть (1,2 и 3) экземпляров сколексов мониезии, у одного ягненка членики без сколекса. У остальных животных (16 гол.) в кишечнике не обнаружены ни сколексы, ни членики мощгезий.

В группе баранчиков, получивших ТДФАХМ в кишечнике у двух животных найдены 4 сколекса (2 и 2), у 18 баранчиков этой группы в кишечнике мониезии не обнаружены.

В третьей группе, животные которой получили фенасал все кишечники были свободны от мониезий.

В контрольной группе из двадцати исследованных кишечников все без исключения содержали мониезии. Там обнаружено 59 экземпляров мониезий (у двух по одному, у трех - по два, у девяти - по три и у шести по четыре экземпляра сколекса).

Результаты этих серий опытов, обработанные методом вариационной статистики, приведены в табл.8.

Табл.8.

Сравнительная эффективность препаратов при мониезиозе овец

пп Какой препарат задан Кол-во ягнят Доза, мг/кг Эффективность препаратов в % по результатам

копрологических исследований вскрытия

ЭЭ ГО

1 ДСКМН 20 100 80,0 85 89.65 »

2 ТДФАХМ 20 ' 100 90.0 90 93.10

3 Фенасал 20 100 100 100 100,0

4 Контроль 20 - 0 0 0

Из табл.8 видно, что из всех трех испытанных препаратов наиболее эффективным при мониезиозе является известный антигельминтик - фенасал. Его эффективность составляет 100% как по результатам копрологических исследований, так и по результатам полного гельминтологического вскрытия кишечников. Второе место по

эффективности в наших опытах занимает ТДФАХМ, который по результатам двух методов определения результативности показывает 90%-ную эффективность. Что касается ДСКМН, то эта соль показала низкую экстенсэффективность по сравнению с ТДФАХМ и фенасалом. ДСКМН показала по результатам копрологических исследований 80%-ную эффективность, а по результатам полного гельминтологического вскрытия кишечников - 85% эффективность. Несоответствие результатов двух методов определения эффективности ДСКМН нетрудно объяснить. Это различие (5% или одно животное), во-первых, могло быть результатом технических погрешностей (грязные посуды, грязная петля и др.), во-вторых, в момент взятия пробы, возможно, в прямой кишке находились последние порции фрагментов (члеников) мониезий и в день забоя (забой животных этой группы проводился через два дня после копрологических исследований) они могли и не быть в кишечнике забитого ягненка. Что касается интенсэффективности ДСКМН, ТДФАХМ и фенасала, то они были равны 89,7, 93,1 и 100% соответственно.

Результаты проверки антигельминтной эффективности препаратов показали, что в дальнейшем необходимо провести комиссионную проверку антигельминтной эффективности ДСКМН и ТДФАХМ, а также ТТФП при мониезиозе овец и решить дальнейшую судьбу этих препаратов после всестороннего изучения их фармако-токсикологических свойств.

Результаты комиссионной проверки антигельминтной эффективности препаратов. Антигельминтная эффективность ДСКМН была проверена под условным названием "Мединат" специально созданной комиссией согласно приказа № 13 от 27 июля 1989 года по Кыргызскому научно-исследовательскому ветеринарному институту в составе: председателя - Серова В.М. - ведущего научного сотрудника отдела экечо-гических проблем в ветеринарии Кырг.НИВИ, к.в.н., с.н.с. ; членов комиссии: !у?,-сымбекова Б.К, - заведующего лабораторией гельминтологии Кырг.НИВИ, к,а я, с.н.с. ; Орозова У.А. - старшего научного сотрудника лаборатории гельминтологии Кырг.НИВИ, к.в.н.; Арсланова Ч.В. - научного сотрудника лаборатории гельминтологии Кырг.НИВИ, к.в.н. с.н.с.; Сыдыгалиева М. - заведующего паразитологиче-ским отделом Республиканской ветеринарной лаборатории ПНО "Ветеринария''; Зар-наева С. - начальника станции по борбе с болезнями животных Тонского района Ис-сык-Кульской области; Исакова К.И. - директора Тонской ветеринарной лаборатории Иссык-Кульской области, к.в.н.; Жолочиева З.И. - главного ветеринарного врача совхоза имени "50-летия комсомола Киргизии" Тонского района с участием Демидова Н.В. - лауреата Государственной премии СССР, главного научного сотрудника Всесоюзного института гельминтологии имени К.И.Скрябнна, члена Ветеринарного фармакологического совета ГУВ Госагропрома СССР, д.в.н., профессора; Алиева П.К. главного специалиста ПНО "Ветеринария"; Мамытова К - заведующего ветеринарным санитарно-гельминтологическим отрядом станции по борьбе с болезнями животных Тонского района; Эсенгулова И. - лаборанта паразитологического отдела Тонской ветеринарной лаборатории; Акбаева А.А. - автора препарата по синтезу, старшего научного сотрудника Института органической химии АН Кырг.ССР была проверена с 1 по 15 августа 1989 года . Для испытания использовалась партия препарата, изготовленная на химзаводе им. Войкова по ГОСТу СССР № 6-09-05-1359-87. Испытание препарата проходило б совхозе им. "50-летия комсомола Киргизии" на спонтанно зараженных овцах.

На основании полученных результатов комиссия пришла к следующим выво-

дам:

1. Новое химическое соединение - мединат - медь (11) натрий карбонат (он же ДСКМН) показал высокие антигельминтные свойства при мониезиозе овец (100%) при однократной даче в дозе 0,2 г/кг живой массы утром натощак в смеси с 0,3 кг ячменной дерти на овцу.

2. Мединат и фенасал в дозах 0,2 г/кг массы овец хорошо поедается в смеси с 0,3 кг ячменной дерти на животное и у них не наблюдались отклонения в поведении при 10 дневном наблюдении после дачи препаратов.

3. В связи с высокими антигельминтными свойствами медината при мониезиозе овец, просить Ученый совет Кырг.НИВИ возбудить ходатайство перед Ветеринарным фармакологическим советом ГУВ Комиссии по продовольствию и закупкам при Совете Министров о разрешении широкого производственного испытания его при этом заболевании овец.

4. Просить Производственно-научное объединение по ветеринарии Госагропрома Кьфгызской ССР возбудить ходатайство перед Академией наук Кырг. ССР о наработке партии 50 кг медината для производственного испытания при мониезиозе.

Согласно приказа по Республиканскому ПНО по ветеринарии № 14 от 28 июля 1989 года комиссия в том же составе под председательством Алиева Б.К. - главного специалиста ПНО "Ветеринария" также провела проверку антигельминтной эффективности ТДФАХМ под условным названием "Феномедь" по методике, утвержденной 25 мая 1989 года заместителем начальника ГУВ Госагропрома СССР Л.П.Малининым.

На основании полученных данных комиссия сделала следующие выводы:

1. Новый антигельминтный препарат - феномедь (он же ТДФАХМ) проявил высокую эффективность, близ кую 100% против мониезиоза при индивидуальном однократном пероральном применении в дозе 0,1 г/кг живой массы овец в виде водной суспензии, а при кишечных стронгилятозах эффективность составила 99,4%.

2. Вольное скармливание феномеди в дозе 0,2 г/кг массы овец с 0,2 кг концентратом утром на тощак обеспечило 100%-ную лечебную эффективность при мониезиозе и кишечных стронгилятозах.

3. Феномедь, заданная внутрь в дозе 0,1 г/кг массы овец в 10%-ной водной суспензии и скармливаемая с концентратрми в дозе 0,2 г/кг не вызывает побочных явлений и хорошо переносится животными.

4. Просить Ветфармсовет ГУВ Госагропрома СССР разрешить широкое производственное испытание феномеди при мониезиозах и -кишечных стронгилятозах овец.

Согласно приказа Министерства сельского хозяйства Кыргызской ССР за № 435/6 от 20 июня 1979 года комиссия в составе Калугина П.И. - заместителя начальника Главветупра МСХ Кырг.ССР (председатель); Алдашевя A.A. - заведующего лабораторией фармакологии биологически активных веществ Института органической химии АН Кырг.ССР, доктора ветеринарных наук, профессора, руководителя авторского коллектива по препарату; Иманалиева A.A. - начальника отдела сельхозпропа-ганды МСХ Кырг.ССР, кандидата биологических наук; Арсланова Ч.В. - старшего научного сотрудника лаборатории гельминтологии Кыргызского научно-производственного объединения по животноводству, кандидата ветеринарных наук; Иксанова К.И. - старшего научного сотрудника Института биологии АН Кырг.ССР-гельминтолога; Джундубаева К.Дж. - заведующего лабораторией физиологически акт тизных фосфорорганических соединений Института органической химии АН

Кырг.ССР, кандидата химических наук, руководителя синтеза ТТФП; Амантурова A.A. - начальника Иссык-Кульского облветотдела, кандидата ветеринарных наук; Жусупова О.Ж. - начальника Джеты-Огузской станции по борьбе с болезнями животных; Айманова H.A. - директора совхоза "Ак-Терек" Джеты-Огузского района; Элебесова М.Э. - главного ветврача того же совхоза с участием директора Джеты-Огузской райветлаборатории Шамырканова Т.Ш., заведующей паразитологическим отделом Иссык-Кульской облветлаборатории Мишенко Л.Ф., заведующего паразитологическим отделом Джеты-Огузской райветлаборатории Зуева A.A. и группы авторов препарата: старших научных сотрудников лаборатории фармакологии биологически активных веществ, кандидатов ветеринарных наук Осмонова А.О., Видомско-го Э.В.. младшего научного сотрудника Умоталиева К.Б. на основании решения Ветеринарного фармакологического совета Главветупра МСХ СССР от 22 марта 1978 года провели комиссионное испытание антигельминтной эффективности вермицида (лекарственной формы ТТФП) при мониезиозе овец по методике, составленной авторами разработки и утвержденной Гяавветупром МСХ СССР от 28 июля 1978 года в совхозе "Ак-Терек" Джеты-Огузского района Иссык-Кульской области с 1 июля по 6 августа 1979 года .

Па основании проведенного испытания антигельминтной эффективности вермицида при мониезиозе овец в сравнении с фенасалом и полученных данных, комиссия пришла к следующему выводу:

1. Вермицид - нетоксичный препарат; при вольном групповом скармливании показывает высокие антигельминтные свойства при мониезиозе овец.

2. По результатам комиссионного испытания при статистической обработке по Дольникову экстенсэффективность (ЭЭ) вермицида составляет 94,415,41%, итлин-сэффективность (ИЭ) - 95,5±2,37 %, а эти данные у известного антигельминтика- <pí-насала составляют соответственно 94,4±5,41 и 93,3 ± 3,37 %.

3. Поедаемость корма в смеси с вермицидом подопытными ягнятами удовлетворительная (первая дача составила 1 час 10 минут, вторая - 50 минут). Поедаемость фенасала с кормом хорошая и составила 45 минут.

4. Вермицид пригоден для дегельминтизации животных методом вольного группового скармливания.

Изучение антигельминтных свойств ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП показало, что они оказывают губительное действие на мокиезии овец как в опытах in vitro, так и в опытах in vivo, что заставило нас провести ряд специальных опытов по расшифровке механизма антигельминтного действия ДСКМН, ТДФАХМ и ТГФП. Для разрешения этого вопроса мы проводили опыты по изучению влияния ДСКМН и ТДФАХМ на отдельные звенья биохимических процессов мониезии, имея в виду, что это поможет приоткрыть завесу, за которой скрывается сложный антигельминтный механизм действия препаратов. При этом нами было изучено влияние ДСКМН и ТДФАХМ на активности двух ферментов - каталазы и дегидрогеназы, играющих важную рож в жизнедеятельности многих гельминтов.

Дегидрогеназы - ферменты, катализирующие окисление веществ путем отнятия водорода и перенесения его на другие вещества. В результате этого первое вещество оказывается более богатым кислородом и, следовательно, окисленным, а второе вещество - богатым водородом, то есть восстановленным.

Каталаза, подобно окислительному ферменту пероксидазе, разлагает перекись водорода на воду и молекулярный кислород, но в отличие последней, она является не

окислительным ферментом, а защитным и предохраняет организм гельминтов от вредного воздействия перекиси водорода.

Определение активности фермента дегидрогеназы гельминтов проводилось по методу "Гунберга (1956), основанного на учете времени обесцвечивания метилено-вой сини под влиянием фермента.

Из мониезий овец, содержащихся в суспензиях ДСКМН и ТДФАХМ в разведениях 1:500, 1:200 и 1:100 в течение 60, 90 и 120 минут при температуре 38-40° С приготовляли гомогенат, растирая их в ступке с кварцевым песком. Кашицу суспензировали десятикратным объемом буферного раствора с рН=7,0 и фильтровали. В'пробир-ку Тунберга наливали 1 мл фильтрата, 1,8 мл буферного раствора, 0,2 мл 0,2%-ного свежего раствора метиленовой сини и проводили эвакуацию воздуха при помощи насоса Комовского, после чего пробирки ставили в термостат при температуре 38-40° С,. Параллельно проводились аналогичные опыты с контрольными гельминтами, находящимися определенное время в питательной жидкости Кротова.

Обработка цифровых материалов и их анализ показали, что обесцвечивание метиленовой сини под влиянием фермента дегидрогеназы контрольных гельминтов происходит в среднем за 14,0+0,79 мин. При нахождении гельминтов в суспензии ДСКМН в разведении 1:500 в течение 60 минут детарогеназная активность паразитических червей снизилась, то есть обесцвечивание метиленой сини происходило за 21,66±0,65 минут. При увеличении времени нахождения гельминтов в суспензии испытуемого препарата до 90 и 120 минут отмечалось сильное снижение активности фермента дегидрогеназы. Время обесцвечивания метиленовой сини было равно 29,83±2,08 и 40,16±1,09 мин. соответственно экспозициям. Повышение концентрации ДСКМН (1:250 и 1:100) также усиливало антидегидрогеназное действие препарата. Анализ полученных цифровых данных, обработанных методом вариационной статистики свидетельствует о статистической значимости различий между средними арифметическими показателями активности фермента дегидрогеназы контрольных и подопытных мониезий (Р < 0,01).

Аналогичная закономерность наблюдалась н в опытах, проведенных с применением ТДФАХМ (Р<0,01).

Активность фермента каталазы мониезии овец определяли по методу Баха-Зубковой (1956), основанного на оксидометрическом определении при помощи пер-манганата калия количества перекиси водорода, оставшегося после воздействия каталазы.

Цифровые материалы, полученные при проведении экспериментов по изучению влияния ДСКМН и ТДФАХМ на активность фермента каталазы, обработанные математическим методом показывают, что ДСКМН в разведении 1:500 при 60 минутной экспозиции подавляет активность фермента каталазы у мониезии овец, однако различие между сравниваемыми средними показателями статистически, несущественно (Р>0,5). Увеличение концентрации ДСКМН до 1:250 и 1:100 еще сильнее подавляет активность указанного фермента (Р=0.01). Подобная же картина наблюдается и при увеличении времени нахождения мониезий в суспензиях препарата (Р=0,01)

Что касается действия ДСКМН на активность фермента каталазы мониезий в разведении 1:500 при 90 и 120 минутных экспозициях, то здесь наблюдается стати-стичерки достоверное снижение активности фермента (Р<0,01).

ДСКМН в разведении 1:250 и 1:100 достоверно снижает активность указанного фермента ц при 60 минутной экспозиции (Р < 0,01).

Эксперименты, проведенные с применением ТДФАХМ показали, что этот препарат на активность фермента каталазы оказывает такое же ингибируюшее действие как и ДСКМН. ТДФАХМ в разведении 1:500 при 60 минутной экспозиции подавляет активность фермента каталазы мониезий, но снижение активности этого фермента при уровне вероятности Р=0,01 статистически незначимо. При повышении концентрации ТДФАХМ до 1:250 и 1:100 и увеличении времени контакта гельминтов с испытуемым . препаратом активность фермента каталазы достоверно ингибируется (Р<0.0П.

При изучении любого лекарственного препарата, в том числе и антигельмин-тика, критерием его оценки являются два основных показателя: терапевтический ин-тнгельминтная) эффективность и безвредность препарата для организма больного животного. В связи с этим какой бы высокой антигельминтной эффективностью новый препарат не обладал, если его терапевтическая доза окажется токсичной алл организма гельминтозного животного или же будет оказывать те или иные нежелательные побочные действия на различные органы и физиологические системы, го такой препарат никогда не может быть применен в практике борьбы с гельминтозами сельскохозяйственных животных.

Как указано выше, ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП являются эффективными акги-гельминтиками при мониезиозе овец, не уступающими известным антигельмингньш препаратам. Однако закономерности их действия на различные физиологические системы хозяина паразитических червей подробно еще никем не изучены. Отсутствие всесторонних экспериментальных данных по этому вопросу не позволит никому рекомендовать этих препаратов в качестве антигельминтиков против ыониезиоза овец. Учитывая важность этого вопроса мы изучали влияние ДСКМН и ТДФАХМ в гель-минтоцидных дозах (100 мг/кг) на организм животных. Что касается аналогичных свойств ТТФП, то фармако-токсикологические свойства его были изучены коллективно сотрудниками лаборатории фармакологии биологически активных веществ под руководством А.А.Алдашева Э.В.Вндомским, М.А.Ар^ыбаеаым, А.О.Осмоаовым , К.Б.Умоталиевым (1975-1982 гг) и поэтому эти данные мы не включили в данную диссертацию.

Для изучения местного действия ДСКМН и ТДФАХМ объектом исследования избрали глаза кролика, как органа богато снабженного рецепторами. Попутно ставилась задача - изучить обладают ли ДСКМН и ТДФАХМ миотическим, либо мидриа-тическим действием на зрачок, а если да, то какова сила и продолжительность их действия.

В опыте было 24 кролика-альбиноса. 0,1 и 1°о-ные суспензии ДСКМН и ТДФАХМ инсталлировали в конъюнктивальный мешок правого глаза кролика. Левый глаз того же кролика служил контролем. Для каждого разведения препарата использовали по 6 животных. Наблюдения за подопытными животными велись в течение с 7 суток. Зрачок измеряли миллиметровой бумагой.

При закалывании в конъюнктивальный мешок глаза кролика 0,1%-ную суспензию ДСКМН. изменения со стороны зрачка и конъюнктивы глаза в течение 7 су ток не отмечались. Не замечены существенные изменения в указанном объекте и от действия ТДФАХМ в разведении 1:103. Изучаемые препараты также не оказывали вредного действия на конъюнктивы глаз и в разведении 1:102. Следует отметить, что у двух Броликов, которым инсталлировалась водная суспензия ДСКМН в разведении 1:100 через 1,5-2 часа после процедуры отмечались незначительная гиперемия сосудов склеры и слабое слезотечение, которые на следующий день опыта бесследно исчезли.

ДСКМН и ТДФАХМ не оказывали заметногоного влияния и на величину зрачка.

Отсутствие сильных воспалительных реакций при инсталляции в конъюнкти-вальный мешок глаза суспензий ДСКМН и ТДФАХМ в разведениях 1:103 и 1:102 в течение семидневного наблюдения позволяет нам судить о том, что изучаемые нами соли меди не обладают сильным местным раздражающим действием. Что касается кратковременных, быстропроходящих слезотечений и слабого расширения сосудов склеры, то эти изменения можно связывать не столько специфическими действиями препаратов, сколько механическими действиями их на чувствительные механореисп-торы, как экзогенное инородное тело. Сохранение величины зрачков в прежних размерах без изменений свидетельствует о том, что испытуемые соли не обладают ни миотическим. ни мидриатическим действием.

В дальнейшем нас интересовал вопрос, не оказывают ли ДСКМН и ТДФАХМ вредное влияние на морфологическую структуру соприкасающихся с ними тканей, в частности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Для разрешения данного вопроса 6 илтактным кроликам однократно внутрь задавали ДСКМН, 6 кроликам - ТДФАХМ. Оба препарата задавались в дозе 100 мг/кг. Шесть кроликов служили контролем и оставались интактными. Затем все животные на третий день были убиты и взяты от них материалы (желудок, кишечник) для гис-тотогическсго исследования. Гистологические исследования проведены совместно с доцентом Э.В.Видомскиы.

Результаты гистологических исследований желудка и тонкого отдела кишечника, которые непосредственно контактировали с изучаемыми препаратами показали, что они не оказывают отрицательного влияния на микроструктуру стенки желудка и кишечника.

Опыты по изучению влияния ДСКМН,и ТДФАХМ на общее состояние, морфологический II биохимический состав крови были проведены на 18 интактных ягнятах, которые были разбиты на три группы по принципу аналогов. Ягнятам 2-й группы задавали ДСКМН однократно внутрь в дозе 100 мг/кг, ягнятам 3-й группы однократно внутрь ТДФАХМ в дозах 100 мг/юг насильственным путем в виде водной суспензии, а животные 1-й группы служили контролем и получали эквивалентное количество физраствора натрия хлорида.

За три дня до дачи ДСКМН и ТДФАХМ у всех животных определяли общее состояние, аппетит, реакцию на внешние раздражения, измеряли температуру тела, подсчитывали количество сердечных сокращений и дыхательных движений, брали кровь из яремной Еены и производили подсчет форменных элементов крови, определяли количество гемоглобина и выводили лейкоцитарную формулу. Затем животным 2-й и 3-й групп задавали ДСКМН и ТДФАХМ соответственно и вели наблюдения за животными в течение 10. дней соответствующими исследованиями, что и при определении фоновых данных.

Анализ результатов экспериментов, проводимых нами по изучению влияния ДСКМН и ТДФАХМ при однократной даче их внутрь в гельминтоцидных дозах на температуру, пульс, дыхание, морфологические и биохимические показатели крови овец показывает, что эти препараты не оказывают существенного влияния на учитываемые физиологические показатели животных. Наблюдавшиеся в учитываемых показателях некоторые колебания как в сторону повышения, так и з сторону понижения находятся в пределах физиологической нормы и они статистически недостоверны (табл.9).

Табл.

Влияние ДСКМН и ТДФАХМ на температуру, пульс, дыхание, морфологи_чессте и биохимические показатели крови_■ •

Показатели 1 группа 2 группа 3 группа

М ± ш М ± т М . ± т

додачи после дачи додачи после - дачи до дачи после дачи Р

1 2 3 4 5 ь 7 8

Температура 38,410,54 38.310,47 38,110,17 38,ЗЮ,43 38.5Ю,12 38.7Ю.45 >0,5

П\<льс 71,612,4 74,0±0,98 73,911,32 71,811,49 72,011,87 74,111,65 >0,5

Дыхание 24,б±0,54 25,3± 1,09 23,711,11 26,310,99 24.0+1,65 23,810.87 >0,5

Эритроциты, млн 9.73Ю.12 9,54+0,59 9,39Ю,67 9,0910,78 9,4310.11 9.75Ю.01 >0,5

Лейкоциты, тыс. $,24±0.23 8,69±0,97 8,68Ю,81 8,73Ю,32 8,8811,00 8,9810,12 >0.5

Гемоглобин, г/л 123,111,3 124.512.3 119,912,6 123,6+3,1 121,713,6 119,813,3 >0,5

Базофилы, % 0.72+0,04 0,7:,Ю,01 0.66Ю.07 0,67+0,03 0,71Ю,04 0,7010,04 >0,5

Эозинофилы. % ■ 0,49±0,16 4/,5±0,11 4.63±0,11 4,57Ю.07 4,47+0.09 4.61+0,06 >0,5

Нейтрофипы:

юные, % 0.47Ю,08 0,5610,03 0,4410.11 0,4910,04 0,7210,07 0,5610,05 >0,5

палочкоядерные, % 1,4110,10 1,6210,06 1,4710.09 1,56Ю,07 1,3310,09 1,4510,05 >0,5

сегментоядерные, % 33,1±0,33 33,910,25 31,810,40 32,4+0,20 32,110,67 32,210,46 >0,5

Лимфоциты,% 56.510,79 56,5Ю,31 57,7Ю,46 56.9+0 45 56,610,69 56.410,52 >0,5

Моноциты, % 3,22±0,09 3,2510,07 3,41Ю,07 3.25-0.06 3.58+0,24 3.39Ю.15 >0.5

Общий белок г/л 66,612,43 64.312,6 66,2+4,4 61.8+0.7 | 67.312,8 67,2+1,6 >0,5

альбумины, % 47,510,29 47,010,46 47,110,35 46,9+0.30 ! 47.9:0,37 47,5+0,62 >0.5

а-глобулины, % 18,1±0,18 18,410,28 18,710,34 18,7+0.21 i7.7iJ.2v 18.7Ю.26 >0,5

Р-глобулины, % 10,9+0,33 11.?Ю,22 11,110,19 11,2±0,76 1О.5г0.23 11.210,11 >0,5

у-глобулины, % 25,5+0,19 23.310,47 23,210.26 23,110,44 2J.SiO.25 1 22,6+0.47 >0,5

Общий кальций, ммоль/л 2,77±0,14 2,59Ю,10 2,78+0.20 2,80±0,16 2,9110.2 Т :."±0,18 >0,5

Неорганический фосфор, ммоль/л 2,010,26 1,9310,09 1,9610,13 1 1 1,8110,10 | 2,0610.12 | 1,89+0,06 >0,5

Сахар, ммоль/л I 2.39+0.10 2.79±0,05 2,8610,04 2,32±0.11 I 2.83Ю.00 . 2.83+0,09 >0.5

! Резервная щелоч-! кость, об.% 5 ¡,010,93 47,011,23 49,311,34 46,710,66 51,7+2.19 48,611,08 >0,5

Точное суждение о влиянии того или иного химического вещества на сердечную деятельность, в частности на функциональное состояние сердца и его проводящей системы можно получить методом электрокардиографии.

Опыты были проведены на 12 овцах кыргызской тонкорунной породы. Они были разбиты на две группы. Животные 1-й группы получали ДСКМН в дозе 100 мг/кг внутрь однократно, а 2-й группы - ТДФАХМ в дозе 100 мг/кг. Электрокардиограмму у подопытньи овец снимали до дачи препаратов и через 1, 2, 4, 8, 24 и 48 часов после нее портативным одноканальным электрокардиографом при скорости протяжки бумажной ленты 25 мм в секунду. При каждой записи устанавливался вольтаж в начале

и в конце. Биоэлектрические потенциалы сердца записывали в трех стандартных отведениях: 1. от пясти грудных конечностей; 2. от пясти правой грудной н плюсны левой тазовой конечностей; 3. от пясти левой грудной и плюсны левой тазовой конечностей.

При регистрации электрокардиограммы места, где намечено получить биоэлектрические потенциалы, смачивали изотоническим раствором натрия хлорида, прикладывали к ним металлические посеребряные электроды и производили запись на диаграммной ленте.

Обработанные материалы приведены в табл. 11.

Табл.! 1.

Электрокардиографические показатели овец до и после дачи ДСКМН и ___ТДФАХМ_

Показатели 1 группа 2 группа j

М ± m М ± m 1 !

до дачи после дачи Р до дачи после да-; Р чи

Сердечный цикл (R -R), сек 0,893+0.02'j 0.900±0,021 >0,5 0,916±0.012 0,910±0,010| >0.5 ; ! i

Систола (Р-ТЧ, сек |о.б:о+ао!510.640+0,013 >0.5 0,620+0.008 0,620±0.012! >0.5

Диастола (Т - Р), сек ! 0.273+0.014 0,260+0.0091 >0,5 0.283±0.008 0,290+0.0091 >0.5 !

Частота сердечных сокращений 67,18± 1,95 66,66±1,55 >0,5 65,50+0,71 1 1 65,93±0.72 j >0.5 j

Высота комплекса QRS.j 2-3.53 j 77,3±5,9l мкВ ! j >0,5 78,1±4,99 75,0+4,67 j >0,5 | 1 ! i

Расшифровка и анализ электрокардиограммы подопытных животных показывает, что сравниваемые показатели : сердечные циклы (R. - R), систолы (R - Т>, диастоны (Т - R). частота сердечных сокращений, высота комплекса и другие показатели как до дачи препаратов, так и после нее были одинаковыми. Наблюдавшиеся некоторые изменения статистически недостоверны (Р>0,5). На основании проведенных опытов и полученных данньгс можно полагать, что ДСКМН и ТДФАХМ в гельминтоцидных дезах не оказывают существенного влияния на биоэлектрические потенциалы сердца

Влияние ДСКМН и ТДФАХМ на антитоксическую функцию печени были изучены на 80 беспородных лабораторных мышах обоего пола с применением общепринятого гексеналозой пробы, основанной на длительности сна. Последнее учитывали по времени пребывания животных в "боковом положении".

В экспериментах для каждого препарата было использовано по 40 мышей. Они были разделены на 4 группы по 10 мышей в каждой. Животные 1-й, 2-й и 3-й групп были опытными и им задавали через рот однократно испытуемый препарат в дозах 100, 125 и 150 мг/кг живой массы соответственно. Затем через 3 часа животным всех групп внутрибрюшинно вводили стерильный водный раствор гексенала в дозе ¡00 мг/кг и вели наблюдения за продолжительностью гексеналового наркоза. Животные контрольной группы перед введением раствора гексенала получали физиологический раствор натрия хлорида.

При однократной даче внутрь ДСКМН и ТДФАХМ в указанных выше дозах не отмечены какие-либо изменения в общем состоянии н поведении опытных мышей, а

внутрибрюшинное введение раствора гексенала у всех мышей без исключения вызва- • ло глубокий сон. Полученные цифровые материалы, обработанные методом вариационной статистики показали, что ДСКМН в дозах 100, 125 и 150 мг/кг, заданная животным за 3 часа внутрибрюшинного введения гексенала (100 мг/кг) существенно не изменяет продолжительность наркотического действия последнего. Различие между сравниваемыми средними арифметическими показателями контрольной и опытных групп при уровне вероятности Р=0,01 статистически недостоверно, так как их доверительные границы перекрывают друг друга в значите л но большей степени, чем это допустимо. А это б свою очередь говорит о том, что под влиянием ДСКМН антитоксическая функция печени существенно не изменяется. Подобная же картина наблюдается и в опытах, проведенных с применением ТДФАХМ.

На основании проведенных опытов и полученных данных можно заключить, что ДСКМН и ТДФАХМ в терапевтических дозах (100. 125 и 150 мг/кг) не оказывают существенного влияния на антитоксическую функцию печени.

Предварительные испытания антигельминтной активности ДСКМН и ТДФАХМ в опытах in vitro и на экспериментальных моделях гельминтозов в условиях лаборатории, а затем на спонтанно зараженных мониезиозных ягнятах в овцеводческих хозяйствах Кыргызской Республики и Павлодарсхой области Казахской Республики показали, что указанные препараты обладают высокой антигельминтной эффективностью (A.A.Алдашев, А.О.Осмонов, К.Б.Умоталиев, 1977; А.О.Мустафин, 1981).

Имея ввиду, что изучаемые нами препараты ДСКМН и ТДФАХМ для дегельминтизации овец против аноплоцефалятозов будут применены перорально, нами были проведены специальные опыты по изучению влияния этих солей на функцию пищеварительного тракта, в частности на моторную, секреторную и эвакуатор-ную функцни кишечника.

Для разрешения данного вопроса мы сочли необходимым в начале поставить эксперименты на изолированном отрезке тонкого отдела кишечника кролика с целью выяснения характера и механизма их действия, а затем в условиях хронических опытов на фистульных животных изучить их фармакодкнамику.

Опыты по изучению влияния ДСКМН и ТДФАХМ на гладкую мускулатуру кишечника были проведены по методике Магнуса в модификации А.А.Алдашева и А.О.Осмонова (1971).

ДСКМН и ТДФАХМ испытывались в виде водной суспензии в разведениях 1:10000, 1:1000, 1:500 и 1:250. Всего проведено соответственно 24 и 27 опытов.

Опыты по изучению влияния ДСКМНи ТДФАХМ в различных разведениях на гладкую мускулатуру кишечника кролика показали, что эти препараты начиная с разведения 1:1000 понижают тонус мускулатуры кишечника, нарушают ритм маятнико-оСразных движений и укорачивают амплитуду сокращений. С увеличением концентрации препаратов их действие в указанном выше направлениях усиливается.

В дальнейшем с целью выяснения механизма действия ДСКМН и ТДФАХМ на гладкую мускулатуру кишечника были проведены 26 опытов с применением изве^ ных фармакологических тестов. В качестве последних были использованы растворы ацетилхолина хлорида (1:105) и бария хлорида (1:104).

Эта серия опытов показала, что гипотензивные действия ДСКМН и ТДФАХМ легко снимаются действием ацетилхолина хлорида.-При проведении опытов в обратной последовательности ДСКМН и ТДФАХМ слабо проявляют свойственные им гипотензивные действия на предварительно повышенный ацетилхолина хлоридом тонус мускулатуры кишки. Опыты, проведенные с бария хлоридом и изучаемыми нами

комплексными солями меди показывают, что ДСКМН и ТДФАХМ с одной стороны и бария хлорид с другой стороны являются до некоторой степени взаимными антагонистами, но ДСКМН и ТДФАХМ проявляют свои гипотензивные действия несколько слабее, нежели известный кишечный яд - бария хлорид. Явный двусторонний антагонизм между комплексными солями меди и бария хлоридом и слабый антагонизм с типичным миметическим веществом холинергической иннервации - ацетилхолина хлоридом наводит на мысль, что в основе механизма гипотензивного действия ДСКМН и ТДФАХМ лежит угнетаюшее действие препаратов на мышечные элементы кишечной стенки.

Резюмируя результаты этих серий опытов можно заключить, что ДСКМН и ТДФАХМ в разведении 1:1000 и выше оказывают на гладкую мускулатуру изолированного отрезка кишечника кролика гипотензивное действие, укорачивают амплитуду кишечных сокращений и нарушают его ритм.Гипотензивное действие их на гладкую мускулатуру кишечника не может быть отнесено к холннолитическому действию этих препаратов, так как ацетилхолиновый эффект не устраняется ими. Они, видимо, обладают миотропным угнетаюшим действиям на гладкую мускулатуру кишечник являясь антагонистами мышечного яда - бария хлорида.

В предыдущих исследованиях нами в опытах in vitro было установлено, что ДСКМН и ТДФАХМ начиная с разведения 1:1000 и выше оказывают гипотензивное действие на гладкую мускулатуру изолированного отрезка кишечника кролика, изменяя при этом ритм и амплитуду сокращений кишки.

Далее нас интересовал вопрос, оказывают ли ДСКМН и ТДФАХМ в гельмнн-тоцидных дозах подобных действий на двигательную функцию кишечннка з цельном организме. Выяснение двигательной реакции кишечника в ответ на действие чужеродного вешества необходимо потому, что эти препараты обладают контактным действием на мониезии и эффективность их зависит от времени дейстзия препаратов на паразитические черви. Мониезии, как известно, располагаются в тонком отделе кишечника и небезразличны к его моторной, секреторной и эвакуаторной деятельности.

Опытыпо изучению влияния ДСКМН и ТДФАХМ на моторную, секреторную и эвакуаторную функции кишечника были проведены на шести овцах кыргызской тонкорунной породы, средней упитанности, имеющих хронические фистулы кишечника. Впервые методика наложения хронических фистул на кишечник под названием "внешние энтеростамозы" была предложена А.Д.Синешековым (1947). В дальнейшем эта методика была несколько модифицирована коллективом научных работников Московской ветеринарной академии имени К.И.Скрябина для одновременного изучения моторики и секреции желудочно-кишечного тракта с учетом замечаний академика И.П.Павлова о возможном нарушении нервной и гуморальной связи по продолжению кишки. Для сохранения нервной и Аморальной связи кишка полностью не перерезалась, а нарушалась только ее слизистая оболочка.

К опытам по изучению влияния того или иного препарата на моторную, секреторную и эвакуаторную функции кишечника приступали после полного заживления операционных ран и образования пзриентальных и зинеральных листков брюшины.

При изучении влияния ДСКМН и ТДФАХМ на моторную функцию кишечника опыты были проведены по методике, предложенной А.А.Алиевым (1952).

Перед началом опыта резиновые трубки снимали, затем первую фистулу соединяли с четвертой фистулой посредством резинового тройника, боковой конец которого герметично соединяли с мареезской капсулой. Изменения давления в кишечнике . передавалось воздушной средой через резиновую трубку в капсулу Марея, на кото-

рый был прикреплен писчик. Свободный конец писчика прикасался бумажной лете, приводимой в движение в одном направлении электрокимографом. А вторая фистула соединялась с третьей фистулой также посредством тройника и этот анастомоз служил для получения кишечного сока.

Регистрация моторики кишечника осуществлялось до дачи препаратов и в течение 8 часов после нее по 10-12 минут в начале каждого часа. Оценка энтерограммы проводилась путем подсчета количества перистальтических волн за 10 минут записи, измерения величин амплитуды в мм и оценка тонуса кишки .

Кривые энтерограммы контрольных овец за весь период эксперимента характеризовались появлением более или менее ритмичных больших волн с острой вершинок. а между ними отмечались зигзаги с неодинаковыми амплитудами. Высокие волны. разумеется, соответствовали перистальтическим сокращениям, а мелкие зигзаги, по всей вероятности, отражали маятникообразные движения кишки. На 10 минутном отрезке времени отмечалось от 4,66 ± 0,41 до 5,66 ± 0,41 перистальтических волн, амплитуда перистальтических волн колебалась от 40,00 ± 2,12 мм до 53,66 ± 7,94 мм. Что касается тонуса кишки, то и он находился примерно на одном и том же уровне. Расстояние от изолинии до нижнего края энтерограммы колебалось от 37,4±2,69 мм до 40,1±2.83 мм.

Анализ энтерограмм опытных животных до дачи ДСКМН показывает, что они во многом сходны с энтерограммами контрольных животных. На 10 минутном отрезке времени получено 5,8310,33 перистальтических сокращений, их средняя амплитуда составляет 47,83±1,74 мм, а расстояние от энтерограммы до изолинии равно 37.9±1.43 мм .

После дачи ДСКМН в дозе 100 мг/кг внутрь в течение первых трех часов опыта в энтерограммс животных существенные изменения не отмечаются. На четвертом часу эксперимента наблюдается урежение перистальтических волн на 48,55% (Р<0,001), на пятом часу опыта - на 65,7% (Р<0,001), на шестом часу опыта - на 57,12% (Р< 0,1), на седьмом часу опьгга - на 17,16% (Р=0,05), а на восьмом часу опыта число перистальтических сокращений приходит в исходное состояние. Заметное падение тонуса кишки поел дачи ДСКМН наблюдается начиная с третьего часа опыта. На третьем часу опыта тонус кишки по сравнению с исходным состоянием падает на 20% (Р>0.002), на четвертом часу опыта - на 56% (Р<0,001), на пятом часу опьгга - на 64% (Р<0,001), на шестом часу опыта - на 33% (Р<0.002), на седьмом часу опыта - на 21% ;Р<0,01).

Заметные изменения в двигательной активности тонкого отдела кишечника наблюдались и при даче опытным животным ТДФАХМ в гельминтоцидной дозе. Они характеризуются достоверным урежением перистальтических волн (Р<0,001), однако величина их амплитуды существенно не изменяется (Р > 0,1). Урежение перистальтических волн кишечника приходится на третий-шестой часы опыта. В период уреже-ния перистальтических волн на 10 минутном отрезке времени отмечены от 2,16±0<19 до 4,16±0,18 перистальтических сокращений, причем они были не ритмичны, иногда встречались парные волны, напоминающие "верблюжьи горбы", после которых наступила пауза продолжительностью в 3-5 минут, а затем, как правило, возникали одиночные перистальтические волны, не уступающие по силе парным волнам. Зигзагообразные волны нередко наслаиваются на перистальтические.

Таким образом, проведенные опыты по изучению влияния ДСКМН и

ТДФАХМ на моторную функцию тонкого отдела кишечника показывают, что изучаемые нами комплексные соли меди в гельминтоиидных дозах (100 мг/кг) уменьшают количество перистальтических волн и понижают тонус кишки, а ДСКМН еше укорачивает через 5 часов длину амплитуды перистальтических сокращений (Р<0.05). Подобные изменения, наблюдающиеся в моторной деятельности кишечника можно объяснить миотропными гипотензивными действиями ДСКМН и ТДФАХМ, что было установлено нами в предыдущих опытах на изолированном отрезке кишечника кролика.

Опыты по изучению влияния изучаемых препаратов на секреторную функцию кишечника были проведены на трех фистульных овцах

В контрольные периоды количество выделяемого кишечного секрета было различно как в разные часы опыта, так и в разных опытах, на что указывают в своих работах и другие исследователи (А.С.Вильчинская, 1952; А.А.Алдашев, 1953; М.Арзыбаев, 1987 и др.). Несколько иная картина наблюдалась в опытные периоды эксперимента. После дачи ДСКМН в дозе 100 мг/кг через час среднее количество выделенного сока было в пределах фоновых данных, а через 2 часа оно уменьшилось на 0,16 мл или на 5,29%, через 3 часа - на 0,62 мл (17,23%), через 4 часа - на 0,99 мл (27,5%), через 5 часов - на ¡,19 мл 33,06%, через 6 часов - на 0,69 мл (19,17%) по сравнению с фоновым показателем, а через 7 и 8 часов после дачи препарата секреция кишечного сока была на уровне исходных данных. Уровень секреции через 24 и 48 часов после дачи ДСКМН был также в пределах исходных показателей

Аналогичная же картина наблюдалась в секреторной деятельности кишечника и после дачи ТДФАХМ. В контрольный период за 1 час выделялся в среднем 3.81 мл кишечного сока. Через час после дачи ТДФАХМ объем кишечного секрета существенно не изменился. На втором часу опыта количество кишечного сока уменьшилось на 0,46 мл (12,07%), на третьем часу опыта - на 0,65 мл (17,06%), на четвертом часу опыта на 1,1 мл (28,8%), на пятом часу опыта - на на 1,21 мл (31,75°/;)), на шестом часу опыта - на 0,51 мл (13,38%), а на 8, 24 и 48 часах опыта средний объем кишечного сока был в пределах исходных величин.

Таким образом, проведенные опыты показывают, что ДСКМН и ТДФАХМ в гельминтоцидных дозах на секреторную функцию тонкого отдела кишечника действуют сходно. После дачи указанных препаратов секреторная деятельность начиная со второго часа опыта ослабляется. Максимальное подавление секреторной функции кишечника наблюдается через 4-5 часов после дачи испытуемых солей. Однако, различие между сравниваемыми показателями среднечасового объема кишечного сока, при уровне вероятности Р=0,01 статистически недостоверно, так как их доверительные интервалы перекрывают друг друга в значительно большей степени, чем это допустимо. Это говорит о том. что под влиянием ДСКМН и ТДФАХМ наблюдается тенденция к уменьшению среднечасового количества кишечного секрета.

В дальнейшем мы изучали влияние ДСКМН и ТДФАХМ в гельминтоцидных дозах на эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта.

Для разрешения поставленного вопроса на трех овцах с внешними энтеростамо-зами были установлены "фоновые"' данные среднего количества химуса, прошедшего за 1 час по кишечнику в течение 24 часов до дачи того или иного испытуемого препарата (контрольный период). Затем в 7 часои утра следующего дня (опытный период) животным задавали один из изучаемых препаратов однократно в гельминтоцидной дозе (100 мг/кг) и определяли часовую порцию химуса в последующие 24 часа. В

контрольный и опытный периоды условия кормления, водопоя и рацион были идеи-, тичны.

Перед началом опыта вторую фистулу соединяли с третьей, а первую и четвертую фистулу были надеты резиновые трубки длиной 50-60 см. Свободный конец трубки, соединенной с первой фистулой опускали в мерную колбу, а свободный конец трубки, соединенной с четвертой фистулой, закреплялась в вертикальном положении для вливания обратно отмеренной порции химуса. Полученные цифровые материалы были подвергнуты обработке методом вариационной статистики. При этом вычисляли среднее количество химуса, прошедшего за 1 час по кишечнику за весь период опыта (24 часа), а также отдельно за световой день (1-12 часы опыта) и за ночь (13-24 часы опыта).

Количество химуса, прошедшего по тонкому отделу кишечника в контрольный и опытный периоды в разные часы опыта были разными. Среднее количество химуса, прошедшего за 1 час по кишечнику за весь период эксперимента (24 часа) проведенного с применением ДСКМН составляет соответственно 785,00114,93 и 825,45+16,68 мл. Разница при уровне вероятности Р=0,01 статистически не достоверна. А если взять среднее количество химуса, прошедшего за 1 час по кишечнику за 1-12 часы и 13-24 часы этого опыта отдельно, то оно составляет: за 1-12 часы опыта в контрольный и опытный периоды соответственно 366,75121,41 и 752,51114,78 мл. Разшща при уровне вероятности Р=0,01 статистически достоверна; за 13-24 часы опыта эти показатели в контрольный и опытный периоды соответственно были 780,16+19,15 и 819,25117,91 мл. Разница при уровне вероятности Р=0,01 статистически незначима.

Аналогичная картина наблюдалась и в опытах, проведенных с применением ТДФАХМ.

Анализ обработанных цифровых материалов показывает, что ДСКМН и ТДФАХМ на эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта действуют также сходно. Если сравнивать среднее количество химуса, прошедшего по кишечнику за 1 час эксперимента в контрольный и опытный периоды за 24 часа опыта в целом, то оно примерно одинаковое, то есть среднечасовое количество химуса, прошедшего по кишечнику после дачи препаратов как в опытах с ДСКМН, так и в опытах с ТДФАХМ, существенно не отличается от такового до дачи их. А если сравнивать среднечасовое количество химуса, прошедшего по кишечнику за световой день (1-12 часы опыта), то наблюдается иная картина. ДСКМН в первые 12 часов опыта достоверно (Р=0,01) уменьшает среднечасовое количество химуса, проходящего по кишечнику, а во второй половине опьтга (13-24 часы опыта или ночное время) под влиянием препарата наблюдается тенденция к увеличению среднечасового количества химуса. Что касается ТДФАХМ, то этот препарат в первой половине опыта достоверно (Р=0,01) уменьшает среднечасовое количество химуса, проходящего по кишечнику, а во второй половине опыта статистически достоверно (Р=0,01) увеличивает этот показатель.

Таким образом выяснилось, что ДСКМН и ТДФАХМ после дачи их в течений первых 12 часов вызывает заметное ослабление в эвакуаторной деятельности желудочно-кишечного тракта. Данный фает еще раз подтверждает, что изучаемые нами. препараты в гельминтоцидных дозах оказывают миотропное гипотензивное действие на гладкую мускулатуру кишечника, что было установлено в предыдущих опытах на' изолированных отрезках тонкого отдела кишечника кролика.

На основании проведенных опытов'и полученных данных можно сделать вывод

чго ДСКМН и ДФАХМ в гельминтоцидных дозах уменьшают среднечасовое количество химуса, проходящего по тонкому отделу кишечника только в течение 12 часов после дачи их животным, что, видимо, связано с гипотензивным действием изучаемых препаратов на гладкую мускулатуру кишечника. А во второй половине эвакуация химуса усиливается, чго, вероятно, связано с прекращением гипотензивных действий препаратов на мускулатуру и восстановлением моторной деятельности органов желудочно-кишечного тракта.

Влияние ДСКМН и ТДФАХМ на скорость эвакуации содержимого пищеварительного тракта изучали на трех овцах кыргызской тонкорунной породы. Подопытные животные имели моноконюли в начале двенадцатиперстной и в конце подвздошной кишок.

Одним из широко распространенных методов изучения скорости эвакуации кормовых масс в физиологических экспериментах является метод "меток", заключающийся в введении в пищеварительный тракт окрашенных кормов и определения времени их транзита (М.Я.Аксенова, 1949; А.А.Алиев, 1952).

Пользуясь этой методикой, мы в своих экспериментах определяли время транзита кормовых масс через сложный желудок, тонкий и толстый отделы кишечника. Для этой цели использовали сухую, окрашенную фунсином основным, соломенную сечку с частицами величиной 6-8 см, задаваемую во время опытов вместе с концентрированными кормами в четырехпроцентном соотношении к концентрату. При таком методе дачи кормов животные без потерь в течение 12-17 минут полностью съедали индикаторную массу и сразу же приступали к поеданию нормы грубого корма (сена). После дачи животным концентрированного корма с индикаторной массой следили за их продвижением по пищеварительному тракту, периодически набирая пробу химуса из двенадцатиперстной и подвздошной кишок и кала из прямой кишки.

По разнице времени между началом поедания концентрированного корма с индикаторной массой и появлением его в химусе двенадцатиперстной кишки или в первой конюле судили о времени прохождения кормовых масс через сложный желудок, а по разнице времени появления в химусах двенадцатиперстной и подвздошной кишок определяли время транзита химуса по гонкому отделу кишечника. Что касается времени транзита по толстому отделу кишечника, то оно определялось по разнице времени появления окрашенных кормовых масс в последней конюле и в кале.

После установления времени прохождения кормовых масс по сложному желудку, тонкому и толстому отделам кишечника подопытным животным задавали тот или иной препарат в гельминтоцндной дозе и определяли его влияние на изучаемый показатель - скорость эвакуации кормовых масс. Действие каждого препарата на учитываемый показатель организма изучали в шестикратной повторности.

Эвакуаторная способность желудочно кишечного тракта у животных в исходном состоянии, как показывают результаты нашего опыта, зависит, видимо, от индивидуальной особенности каждого отдельного животного. Например, в опытах с применением ДСКМН в контрольный период у одной овцы индикаторный корм за весь пищеварительный тракт прошел за 12,16 часа, а другой овцы за 10,86 часа, причем время прохождения кормовых масс в разных отделах пищеварительного тракта также неодинаково у разного животного.

Установив исходную физиологическую норму эвакуации кормовых масс у подопытных животных, далее приступали к постановке основных опытов, задавая им ДСКМН и ТДФАХМ в гельминтоцидных дозах.

Опыты, проведенные с применением ДСКМН показали,.что максимальное коли-

чество окрашенной соломенной сечки до дачи препарата (контрольный период) в химусе двенадцатиперстной кишки появляется в среднем через 3,71 часа, в химусе подвздошной кишки - через 6,69 часа, в кале - через 11,35 часа. Таким образом, окрашенная соломенная сечка через сложный желудок интакгной овцы проходит за 3,71 часа, через тонкий отдел кишечника - за 2,98 часа и через толстый отдел кишечника - за 4,66 часа. После дачи ДСКМН в дозе 100 мг/кг окрашенная индикатором соломенная сечка дошла до первой канюли за 3,83 часа, до второй канюли - за 7, 53 часа, до ануса - за 11,75 часа, иначе говоря окрашенная соломенная сечка после дачи ДСКМН проходит по сложному желудку за 3,83 часа, по тонкому отделу кишечника - за 3,70 часа, по толстому отделу кишечника - за 4,21 часа. Примерно такие же цифровые данные получены и в опытах, проведенных с применением ТДФАХМ.

Изучение влияния ДСКМН на скорость прохождения кормовых масс по пищеварительному тракту показывает, что после дачи этого препарата в гельминтоцидной дозе скорость эвакуации кормовых масс в сложном желудке замедляется в среднем на 0, П часа и это различие при уровне вероятности Р=0,01 статистически недостоверно.

В тонком отделе кишечника время прохождения кормовых масс после дачи ДСКМН по сравнению с тем же показателем контрольного периода опыта замедляется в среднем на 0,92 часа. Различие между сравниваемыми средними арифметическими показателями времени прохождения химуса по тонкому отделу кишечника в контрольный и опытный периоды при уровне вероятности Р=0,01 статистически значимо. Что касается времени прохождения химуса по толстому отделу кишечника, то оно после дачи ДСКМН укорачивается на 0,45 часа по сравнению с контрольным периодом опыта. Это различие при уровне вероятности Р=0,01 статистически достоверно.

Если сравнить времени прохождения окрашенных кормовых масс по всему пищеварительному тракту в контрольный и опытный периоды, то различие между сравниваемыми средними показателями при уровне вероятности Р-0,01 статистически недостоверно. Однако следует- отметить, что под влиянием ДСКМН в гель мин то цид-ной дозе наблюдается тенденция к удлинению времени прохождения содержимого желудочно-кишечного тракта по всему пищеварительному тракту в целом.

В опытах, проведенных с применением ТДФАХМ наблюдаются,такие же закономерности в эвакуаторной деятельности желудочно-кишечного тракта, какие наблюдались в опытах, проведенных с применением ДСКМН. Например, после дачи ТДФАХМ животным время транзита кормовых масс в сложном желудке удлиняется на 0,08 часа (при Р=0,01 статистически недостоверно), в тонком отделе кишечника удлиняется в среднем на 0,84 часа (при Р=0,01 статистически достоверно), а в толстом отделе кишечника, наоборот, укорачивается на 1,02 часа (при Р=0,01 статистически значимо). Под влиянием ТДФАХМ время транзита кормовых масс по всему пищеварительному тракту при Р=0,01 достоверно удлиняется.

Проведенные опыты и полученные результаты позволяют сделать выводы, что ДСКМН и ТДФАХМ в гельминтоцидных дозах оказывают на эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта однотипное действие. Под влиянием ДСКМН V ТДФАХМ время прохождения кормовых масс через сложный желудок овцы существенно не изменяется; время прохождения химуса через тонкий отдел кишечника заметно увеличивается (Р=0,01); время прохождения кормовых масс по толстому отделу кишечника, наоборот, уменьшается (Р=0,01); время транзита кормовых масс по всему пищеварительному тракту увеличивается (Р=0,01). Замедление скорости эвакуации химуса при прохождении по тонкому отделу кишечника, видимо, связано с миотропным гипотензивным действием ДСКМН и ТДФАХМ на гладкую мускулату-

ру кишечника.

Известно, что центральная нервная система обеспечивает точность регуляции всех физиологических процессов, протекающих в организме человека и животных и приспособляемость их к малейшим изменениям как внешней, так и внутренней среды. Среди различных показателей реакции организма на введение чужеродных веществ. в том числе и лекарственных препаратов, одно из ведущих мест принадлежит его высшей нервной деятельности. Что касается сведений о влиянии ДСКМН и ТДФАХМ на ЦНС, то в доступной нам литературе не удалось найти. Поэтому нами была провдена серия опытов по выяснению влияния ДСКМН и ТДФАХМ на центральную нервную систему.

В настоящее время есть многочисленные данные о влияниии некоторых анти-гельминтных препаратов на высшую нервную деятельность лабораторных (Х.И.Сейфула, 1964) и продуктивных (Т.П.Веселова, 1968; В.И.Шайкин, 1983 и др.) животных.

Опыты по изучению влияния ДСКМН и ТДФАХМ на продолжительность латентного периода рефлекса жвачки были проведены на 48 овцематках методом условного рефлекса жвачки на тактильное раздражение соска у овец, описанным И.И.Грачевым (1952) и А.Ф.Орловым (1954).

Животные во время опыта находились в небольшом закрытом помещении. Раздражение сосков проводили один раз в день в течение трех дней подряд до дачи препаратов и в течение пяти дней подряд после дачи их. В качестве раздражителя, выявлявшегося рефлекса жвачки, применяли механическое воздействие на сосок, как при обычном доении (частота раздражений около 60 в минуту). Первые жеза-гельные движения после начала раздражения фиксировали по секундомеру. В опыты были включены животные по стойкому рефлексу после отбивки ягнят. Все животные были разделены на восемь равноценных групп по шесть овец в каждой. Животные первой и пятой групп служили контролем. Овцы второй, третьей и четвертой групп получали однократно внутрь ДСКМН в дозах 100, 200 и 300 мг/кг соответственно. Животные шестой, седьмой и восьмой групп получали однократно внутрь ТДФАХМ в дозах 100, 200 и 300 мг/кг соответственно. Полученные цифровые материалы обработаны методом вариационной статистики.

Проведенные опыты с применением ДСКМН показывают, что латентный период рефлекса жвачки у овец контрольной и опытных групп в контрольный период находится в пределах от 24,83±1,95 до 29,33±2,85 секунды. ДСКМН в дозах 100 и 200 мг'кг у овец не вызывает существенных изменений в длительности латентного периода рефлекса жвачки. Наблюдавшиеся некоторые изменения в продолжительности латентного периода рефлекса жвачки незначительны и они статистически недостоверны (Р>0,25-0,5).

Дача овцам ДСКМН в дозе 300 мг/кг вызывает удлинение латентного периода рефлекса жвачки в день дачи препарата на 70,58%, на вторые сутки - на 81.0%, на третьи сутки - на 74,78%, а затем величина этого показателя постепенно уменьшаясь приходит в первоначальное состояние. Различие между сравниваемыми средними показателями длительности латентного периода рефлекса жвачки овец в контрольный и опытные периоды статистически достоверно (Р<;0,01). Также статистически достоверно различие между средними данными этого физиологического показателя у животных контрольной и опытных групп (РЮ,01).

Аналогичные результаты были получены и з опытах, проведенных с примепе-

нием ТДФАХМ.

Аналш полученных данных показывает, что ДСКМН и ТДФАХМ в дозах 100 и 200 мт/кг при однократной даче внутрь не оказывают существенного влияния на центральную нервную систему, о чем свидетельствует отсутствие изменений в продолжительности скрытого периода рефлекса жвачки у опытных животных после приема их. Эти препараты в дозе 300 мт/кг в течение первых трех дней после дачи их достоверно (Р=0,01) удлиняют латентный период жвачки, что, видимо, связано с угнетающим действием испытуемых препаратов в указанной выше дозе на центральную нервную систему.

Опыты по изучению влияния ДСКМН и ТДФАХМ на морфологическую структуру органов и тканей были проведены на 18 интактных кроликах. Они были разбиты на три группы по принципу аналогов. Животные 1-й группы получали ДСКМН в дозе 100 мг/кг в виде суспензии однократно насильственным путем, животные 2-й группы аналогично получали ТДФАХМ в дозе 100 от/кг, а кролики 3-й группы служили контролем и получали эквивалентное количество физраствора. Через 5 дней все животные были убиты и от них были взяты для гистологического исследования кусочки сердца, почек, печени, надпочечников и легких. Взятый материал фиксировали 10%-ным раствором нейтрального формалина и частично в 100%-ном этаноле. Всего изготовлено и просмотрено 540 гистопрепаратов. Срез, окрашивание и чигка гистопрепаратов были проведены кандидатом ветеринарных наук, доцентом Э.В.Видомским.

Следует отметить, что у некоторых животных опытных групп в печени вокруг отдельных триад и в строме печеночных клеток местами отмечаются мелкоочаговое размножение лимфоидно-гистоцитарных клеток. Такое скопление лимфоидно-гистоцигарных клеток мы находили и в печени отдельных кроликов контрольной группы.

В почках некоторых кроликов обеих опытных групп в строме извитых канальцев встречаются мелкоочаговые скопление лимфоидных клеток.

В отдельных извитых канальцах обнаруживается десквамированный эпителий. В корковом и мозговом слое почек сосуды умеренно кровонаполнены.'

В легких некоторых животных всех трех групп отмечались незначительное утолщение альвеолярных перегородок. В строме альвеолярных перегородок отмечается размножение лимфоидно-гистоцитарных клеток. В таких участках просветы альвеол уменьшены в объеме, в них обнаруживается десквамированный эпителий. Во-Лфуг единичных бронхов и артерий обнаруживается узелковое размножение лимфоидных клеток.

Анализ результатов опытов по изучению влияния ДСКМН и ТДФАХМ гистост-руктуру тканей показывает, что указанные препараты в гельминтоцидных дозах не" вызывают существенных морфологических изменений в микроструктуре внутренних органов опытных животных. Наблюдавшиеся некоторые гистологические изменения в печени, почках и легких отдельных опытных кроликов, обнаруживаются и в соответствующих органах отдельных кроликов контрольной группы, что не дает нам право говорить о каком-либо вредном действии изучаемых препаратов на микроструктуру органов и тканей животных.

Проведенные опыты и полученные результаты позволяют нам сделать вывод, что ДСКМН и ТДФАХМ в гельминтоцидных дозах при однократной даче внутрь не оказывают вредного влияния на микроструктуру внутренних органов животных.

Нами также было изучено влияние ДСКМН и ТДФАХМ на количество и ка-

чество спермы баранов. Необходимость проведения экспериментов подобного рода диктовалось тем, что в случае внедрения в практику указанные препараты будут использованы для дегельминтизации и баранов-производителей.

Опыты были проведены в опытном хозяйстве "Оргочор" Джеты-Огузского района. Для эксперимента были взяты 18 интактных баранов кыргызской тонкорунной породы, которые были разделены на 3 группы по принципу аналогов.

Первая группа баранов была контрольной и обработке не подвергалась. Животные второй группы получали однократно внутрь ДСКМН в дозе 100 мг/кг, третьей группы - ТДФАХМ в дозе 100 мг/кг однократно перорально. Во время проведения опыта животные всех трех групп находились в одинаковых условиях кормления и содержания. Исследование качества и количества спермы баранов проводили до дачи препаратов, а затем в день дачи, на 5-й и 10-й дни после дачи препаратов. При этом определяли объем эякулята, концентрацию, резистентность, абсолютную выживаемость. интенсивность дыхания и активность спермиев.

При визуальной опенке качества спермы определяли ее объем, цвет и запах .

Объем эякулята определяли сразу же после получения спермы от баранов теплой градуированной пипеткой. Спермы опытных баранов как в контрольный, так и опытный период существенно не отличались от спермы баранов контрольной группы. Спермы всех животных были, в основном, белого цвета с желтоватым оттенком, имели специфический запах жиропота и сметанообразную консистенцию. Обработанные цифровые материалы приведены в табл.12

Табл.12..

Количественные и качественные показатели спермы баранов (п=6)

Показатели Контрольные бараны Бараны, получившие ДСКМН Бараны, получившие ТДФАХМ Р

до дачи | после ; дачи до дачи \ после ! дачи до дачи после дачи

Объем эякулята, мл 1,23+0,08 1.18+0,07 1,Ю±0 05 1,20+0,07 1,1 »±0,01 1.15 ±0.09 >0.5

Активность ; 1 спермиев | 8,50±0.37 8.88±0,45 8.33 ±0,45 8.33:0.36 8,33+0.54 1 8.50±0,46 \ >0.5

Абсолютная ! выживаемость I НО,8±6,7 127.0±6,9 132,3±7.4 | 123.8±7.7 ! 1 135,8±4.9 ! 139.6±6,9 1 >0.5

Резистентность ! 39,3±2.3 37.3±3,1 ! 40,0±2,8 | 40.3±3.0 1 39.0±2.9 | 39.0±1.4 ; >0,5

Кол-во. млрд/мл 1 2.50±0,16 2.55±0,19 2,45+0,23 | 2,50:0,06 | 2.35±0,20 1 2.35±0.14 | .--0.5

Интенсивность 1 дыхания, мин 1 6.19+0,95 7,16±1,53 7,16+0.95 : ' ! 7.33+1,87 1 6,83±0,87 6.16±0.95 >0.5

Из табл.12 видно, что нет существенных различий между сравниваемыми показателями количества и качества спермы баранов контрольной и опытных групп (РЧ1.5). Также нет особых различий и между сравниваемыми средними показателями спермы в контрольный и опытный периоды. Все это говорит о том, что изучаемые препараты не оказывают существенного отрицательного влияния на сперматогенез и яе обладают гонадотоксичностыо. Отмечавшиеся в учитываемых показателях спермы отдельные колебания в ту или иную сторону при уровне вероятности Р=0,01 статистически недостоверны.

Для выяснения сроков пребывания ДСКМН и ТДФАХМ в организме животных к путей их элиминации использовали трех опец, имеющих хронические внешние

энтеростамозы. Каждая овца для опыта использовалась дважды с определенными перерывами. Подопытным животным изучаемые препараты задавали в дозе 100 мг/кг, а затем через 6, 12, 24, 48, 72 и 96 часов брали на анализ мочу, кровь, химус и фекалий Взятые пробы после соответствующей обработки подвергались спектральному анализу на содержание меди. О наличии ДСКМН и ТДФАХМ в исследуемых объектах судили по изменению количества меди в пробах в опытный период по сравнению с тем же показателем в контрольный период. Пробы крови, мочи, химуса и кала брали и до дачи препаратов.

Изучение содержания меди в исследуемых объектах проводили потому, что по изменению количества меди мы судили о наличии ДСКМН и ТДФАХМ и их метаболитов, так как в составе этих препаратов наряду с другими элементами содержится свыше 30% биогенная медь.

Результаты данной серии опытов показали, что ДСКМН, заданная овцам однократно, всасывается из пищеварительного тракта в кровь, о чем свидетельствует увеличение содержание меди в опытный период в некоторых исследуемых объектах. Если у овец до дачи ДСКМН содержание меди в крови было 0,05210,005 мкмояь/л, то через 6 часов после дачи препарата оно увеличилось на 38,46% и составило 0,070±0,006 мкмоль/л, через 12 часов увеличилось на 55,8% и составило 0,080±0,003 мкмоль/л, через 24 часа увеличилось на 34% и составило 0,072±0,006 мкмоль/л. В дальнейшем содержание меди в крови находилось в пределах данных контрольного периода.

Что касается содержания меди в ыоче после дачи ДСКМН, то и здесь наблюдается увеличение ее концентрации. Если в контрольный период содержание меди г. моче составляло 0,209±0,008 мкмоль/л, то через 6 часов после дачи препарата оно повысилось на 30,14% и составило 0,277+0,014 мкмоль/л, через 12 часов повысилось на 91,86% и составило 0,401±0,023 мкмоль/л, через 24 часа увеличилось на 39,23% и составило 0.291±0,007 мкмоль/л, а затем, постепенно уменьшаясь, через 48 часов после дачи испытуемого препарата содержание меди в моче приближается к фоновым данным.

После дачи ДСКМН в фекалиях подопытных животных количество меди также увеличивается. Если содержание меди в фекалиях в контрольный период составляло 5,37±0,34 мкмоль/л, то через 6 часов после дачи испытуемого препарата оно, не подвергаясь существенному изменению, составило 5,50±0,31 мкмоль/кг, через 12 часов оно, резко повысившись (на 139%) , составило 12,8511,05 мкмоль/кг, через 24 часа содержание меди повысилось на 41,52% и составило 7,6010,48 мкмоль/кг. В дальнейшем содержание меди в фекалиях находилось в пределах фоновых данных.

Дача ДСКМН, как и ожидалось, увеличила содержание меди и в химусе. Если до дачи препарата содержание меди в химусе составляло 24,1310,57 мкмоль/кг, то через 6 часов концентрация меди в исследуемом объекте увеличилась на 107% и составила 50,10Ю,93 мкмоль/кг, через 12 часов увеличилась на 70,65% и составила 41,1811,20 мкмоль/кг. Содержание меди в химусах, взятых в другие поздние сроки, существенно не отличалось от показателей контрольного периода.

Что касается экспериментов, проведенных с применением ТДФАХМ, то в этих опытах получены такие же результаты, какие были получены в экспериментах, проведенных с использованием ДСКМН.

Анализ обработанных методом вариационной статистики цифровых материалов показывает, что ДСКМН и ТДФАХМ, несмотря на тС, что они в обычных условиях в

опытах in vitro очень слабо растворяются в водной среде, все-таки всасываются из пищеварительного тракта и, как следствие этого, увеличивается содержание меди п крови. Увеличение содержания меди в крови, на наш взгляд, связано со всасызаемо-стъю изучаемых нами комплексных солей меди, так как в составе этих препаратов содержится свыше 30% элементарной меди. Всасываемость ДСКМН и ТДФАХМ подтверждается также и тем, что и в моче увеличивается содержание меди через 12 часов после дачи указшшых препаратов.

Статистическое достоверное увеличение количества меди в фекалиях (Р<0,01) через 12 часов после приема ДСКМН и ТДФАХМ является закономерным явлением и указывает на то. что одним из путей элиминации этих препаратов яаляется желудочно-кишечный тракт. Увеличение содержания меди в фекалиях именно спустя 12 часов после приема изучаемых препаратов согласуется с нашими данными, которые были получены при проведении экспериментов по изучению влияния ДСКМН и ТДФАХМ на скорость эвакуации содержимого желудочно-кишечного тракта с ведением з пищеварительный тракт окрашенных кормов и определением времени нх транзита.

Содержание меди достоверно увеличивается (Р<0,01) после дачн ДСКМН и ТДФАХМ и з химусе, взятом в начальном участке тощей кишки. Увеличение концентрации меди в химусе, разумеется, не требует никаких объяснений, гак как любое вещество, заданное перорально должно находиться в том или ином количестве в составе химуса.

Нормализация концентрации меди в исследуемых объектах, особенно в крови, моче и кале происходит через 48-72 часа после дачи препаратов.

Проведенные опыты и полученные данные позволяют заключить, что ДСКМН и ТДФАХМ, заданные животным перорально всасываются из желудочно-кишечного ' тракта в кровь, о чем свидетельствует увеличение содержания меди в крови и моче и организм животного от ДСКМН и ТДФАХМ и их метаболитов освобождается через 72 часа после их дачи. Они из организма наружу выделяются вместе с фекалием и мочой, поэтому путями элиминации их можно считать желудочно-кишечный тракт н почки.

Поскольку ДСКМН и ТДФАХМ всасываются из пищеварительного тракта в кровь, то не исключено депонирование их в различных органах и тканях. Учитывая изложенное, мы изучали в специальных опытах остаточные количества ДСКМН и ТДФАХМ в различных органах и тканях после их дачи в гельминтоцидных дозах.

Необходимо отметить, что до сих пор не разработана специальная методика по обнаружению и идентификации ДСКМН и ТДФАХМ в различных биологических объектах. Если учесть, что эти соединения по химической природе являются комплексными солями меди, то, можно полагать, о невозможности разработки методики по обнаружению их в биологичесюгх объектах, ибо под влиянием множественных диспергированных компонентов и структурных подвижных элементов, входящих в комплекс жидкой среды организма, они неизбежно будут подвергнуты расщеплению на более простые составные части, в том числе и медьсодержащий компонент. Учитывая это, содержание ДСКМН и ТДФАХМ в органах и тканях мы определяли косвенным путем. При этом в биопробах было определено содержание меди и по разнице меди в исследуемых объектах, взять/х от контрольных и опытных животных судили об остаточных количествах ДСКМН и ТДФАХМ, так как медь является биогенным элементом и содержится до 30% в составе этих соединений.

Опыты по изучению остаточных количеств ДСКМН и. ТДФАХМ были прове-

дены на 54 кроликах. Они были разбиты на 9 групп по 6 животных в каждой. Живот-, ные 1-й группы служили контролем. Они были убиты в начале опыта. Кроликам 2-й, 3-й, 4-й и 5-й групп бьша задана внутрь однократно ДСКМН в дозе 100 мг/кг и они были убиты соответственно группам через 1, 3, 5 и 10 дней после дачи соли. Животным 6-й, 7-й 8-й и 9-й групп был задан ТДФАХМ внутрь однократно в дозе 100 мг/кг и были убиты в те же сроки как и в опытах с ДСКМН. Затем от всех убитых животных были взяты кусочки печени, легких, почек, сердца, головного мозга и скелетных мыщц и после соответствующей обработки были подвергнуты спектральному анализу на содержание меди.

Опыты показали, что содержание меди после дачи ДСКМН увеличивается в те-чениепервых трех суток в печени (Р < 0,001), селезенке (Р < 0,01), а затем приходит в норму. Что касается содержания меди в остальных органах (легкие, почки, сердце, головной мозг и скелетные мыщцы), то в них содержание меди не изменяется, остается в пределах фоновых данных (Р>0,25-0,5). Такая же картина наблюдается и в опыт тах, проведенных с применением ТДФАХМ.

Таким образом, ДСКМН и ТДФАХМ в органах и тканях долго не задерживаются, а это свидетельствует о том, что продуктов убоя можно применять в пищу без особых опасений. Наши данные, полученные в этих сериях опытов полностью согласуются с данными Б.К.Касымбекова (1991).

Результаты проведенных опытов позволяют заключить, что ДСКМН и ТДФАХМ при даче животным однократно в гельминтоцидных дозах в органах и тканях не депонируются, они в течение трех суток задерживаются только в печени и селезенке. Следовательно, животных, подвергнутых дегельминтизации ДСКМН и ТДФАХМ можно забивать на мясо через 5-6 дней после их обработки.

Изучение пригодности дитиопропанолов, в частности унитиола и дикадтола в качестве специфических антидотов при отравлении овец ДСКМН и ТДФАХМ показало, что применение унитиола в дозе 10 мг/кг и дикаптола в дозе 8 мг/кг в вида 5с/<-ного водного раствора внутримышечно дали хорошую эффективность, что позвол.".:. рекомендовать этих антидотов для лечения отравленных ДСКМН и ТДФАХМ овец

Проведя специальные опыты по изучению экономического ущерба от моние-зиоза овец И.С.Лященко и О.В.Теплов (1974) установили, что он составляет 8 рублей 29 копеек на одного заболевшего ягненка. Ущерб, по их расчетам, складывается из отхода ягнят от мониезиоза, который составляет 43,9% из числа заболевших, недополучения привеса (3,11 кг на голову), шерсти (0,84 кг на голову). При обработке больного животного тем или иным антщгедьминтиком предотвращается ушерб, складываемый из перечисленных потерь. Зная- уровень наносимого ущерба мониезиозом и затраты на проведение дегельминтизации овец, нетрудно вычислить экономическую эффективность проведенного мероприятия (дегельминтизации).

Расчеты экономическая эффективность дегельминтизаций мониезиозных ягнят ДСКМН и ТДФАХМ в сравнении с фенасалом приведен» в табл. 13.

Табл.13.

Экономическая эффективность дегельминтизаций ягнят ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП в сравнении с фенасалом (в расчете на 1000 голое)

Инвази- Кол-во за- Ушерб Антигельминтики и предотвращенные ими экономиче-

рован- раженных ожидае- схие ущербы в советских рублях

ность а овей, гол. мый в

% советских рублях

шенасал 1 ДСКМН ТДФАХМ ТТФП

10 100 829 679 | 629 656

20 200 1658 1518 ; 1334 1402

30 300 2487 2337 1 2037 2148

40 400 3316 Н66 1 2741 .2894

50 500 4145 3995 \ 3445 3640

60 600 4974 4821 1 4149 4368

70 700 5803 5653 ! 4853 5132

Как видно из табл.13 применение ДСКМН. ТДФАХМ и ТТФП будет предотвращать большой экономический ущерб. Предотвращаемый ущерб тем больше, чем выше экстенсинвазирозанность овец мониезиозом. Если учесть, что бывший СССР распался и централизованное обеспечение лекарственными препаратами, в том числе антигельминтнками в настоящее время не производится, то необходимость серийного выпуска ДСКМН и ТДФАХМ у нас в республике и применение их в борьбе с моние-зиозом становится неоспоримой истиной.

Поэтому целесообразно Наладить в Кыргызской Республике серийный выпуск ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП и согласно актам комиссий по испытанию эффективности этих препаратов при мониезиозе овец, утвержденного бывшим Генеральным директором ПНО по ветеринарии Министерства сельского хозяйства Кыргызской Республики, доктором ветеринарных наук, профессором А.Т.Жунушевым рекомендовать их для практического применения против мониезиоза овец.

ВЫВОДЫ:

1. ДСКМН и ТДФАХМ не растворяются з хлопковом и оливковом маслах, плохо растворяются в воде (1,54±СГ,59 и 0.81+0,08 ммоль/л соответственно), четыреххло-ристом углероде (0,57±0,04 и 0,50 ммоль/л), бензоле (0,65±0,06 и 2,99 ммоль/л) и этиловом спирте (0,96±0,08 и 1,13±0,14 ммоль/л). Растворимость указанных препаратов в желудочном (2,71±0,12 и 1,74±0,08 ммоль/л) и кишечном (2,19±0,07 и 1,88+0,12 ммоль/л) соках несколько выше, чем в водной среде.

2. ДСКМН и ТДФАХМ относятся к числу химичесхих соединений средней токсичности. Средняя смертельная доза (ЬБ50) соответственно препаратам равна для мышей 423,3 и 383,3 мг/кг, для крыс - 541.6 и 466,6 мг/кг. При отравлении животных токсическими и летальными дозами ДСКМН и ТДФАХМ отмечаются замедление и нарушение ритма дыхания, малая подвижность, атаксия, отсутствие или ослабление реакций на внешние раздражения, понижение или отсутствие аппетита, а при смертельных отравлениях - асфиксия.

Токсичности ДСКМН и ТДФАХМ незначительно повышаются, если после

приема этих препаратов животное подвергается двухсуточному голоданию. Терапевтические дозы изучаемых препаратов при даче их животным, находившимся в течение двух суток на полной голодной диете могут вызвать отравление, даже смерть животного. Поэтому ДСКМН и ТДФАХМ не рекомендовать для дегельминтизации голодных животных.

3. ДСКМН при многократном введении внутрь не оказывает ясно выраженного кумулятивного действия, а ТДФАХМ при длительной даче мышам не оказывает достоверного кумулятивного действия, но он показывает тенденцию к кумулированию. ДСКМН и ТДФАХМ относятся к числу химических соединений с умеренной кумуляцией. Коэффициент кумуляции ДСКМН для крыс равен 4,85±0,38, для кроликов -4,96i0.27. Коэффициент.кумуляции ТДФАХМ соответственно видам животных равен 4,18±0,36 и 4,43±0,12. Они пригодны для многократной дегельминтизации мониези-озных овец.

Токсичности ДСКМН и ТДФАХМ незначительно повышаются, если после приема их животные подвергаются длительному голоданию. Терапевтические дозы изучаемых препаратов при дачн их животным, находившимся в течение двух суток на полной голодной диете могут вызвать отравление, даже смерть животного. Поэтому ДСКМН и ТДФАХМ не рекомендовать для дегельминтизации голодных животных.

4. ДСКМН в терапевтической дозе (100 мг/кг) при однократной даче внутрь не оказывает ни гистаминного, ни антигистаминного действия, а ТДФАХМ в гельмин-тоцидной дозе (100 мг/кг) при даче его за 3 и более часов до инъекции гистамина показывает антигистаминное действие на организм животного после всасывания из кишечника в кровь, что, вероятно, связано с тем, что он является производным фено-тиазина, обладающего выраженным антигистаминным действием. Они в гепьминто-цидных дозах при однократной даче внутрь не оказывают отрицательного влияния на оплодотворяемость самок, развитие плода первого поколения как в антенатальном, так и постнатальном периоде развития.

5. ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП в разведении 1:200 при 60 минутной экспозиции in vitro проявляют антигельминтное действие. Антигельминтная активность препаратов при увеличении их концентрации и экспозиции действия усиливается. Оптимальной гельминтоцидной дозой ДСКМН и ТДФАХМ является 100 мг/кг, а для ТТФП - 250 мг/кг. Антигельминтная эффективность препаратов при мониезиозе овец составляет: для ДСКМН - Э3=85,0%, ИЭ=89,65%, для ТДФАХМ - ЭЭ= 90,0%, ИЭ=93.1, для ТТФП - ЭЭ=94,4±5,41%, ИЭ=95,5±2,37%. для фенасала - ЭЭ=94,4-100%. ИЭ=93,3-100%.

6. ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП в разведении 1:500 при 60 минутной экспозиции в опытах in vitro подавляют активности ферментов дегидрогеназы и каталазы моние-зии овец. Повышение концентрации препаратов до 1:250 и 1:100 усиливает их антиферментное действие (Р=0,01). То же самое наблюдается и при увеличении времени нахождения паразитических червей в суспензиях ДСКМН и ТДФАХМ. Механизм ан-тигельминтного действия этих препаратов, видимо, связан с их антидегидрогеназнЫл; и антикаталазным действием.

7. ДСКМН и ТДФАХМ в гельминтоцидных дозах не оказывают нежелательного отрицательного действия на микроструктуру слизистой оболочки желудка и кишечника, что свидетельствует об отсутствии местных раздражающих действий изучаемых препаратов. Они не обладают ни миотическим, им мидриатическим действием.

8. ДСКМН и ТДФАХМ в г ельминтоцидных до^ах не оказывают существенного

влияния на общее состояние животного, температуру, пульс и дыхание, на содержание общего белка в сыворотке крови и его фракции, содержание общего кальция, неорганического фосфора, сахара и кислотно-щелочное равновесие, на биоэлектрические потенциалы сердца (Р>0,5), антитоксическую функцию печени (Р>0,5), в морфологическую структуру органов и тканей, центральную нервную систему (Р>0,5), а в дозах 300 мг/кг они угнетают ЦНС (Р=0,01) и как следствие этого удлиняется латентный период рефлекса жвачки.

9. ДСКМН и ТДФАХМ в разведении 1:1000 и выше оказывают на гладкую мускулатуру изолированного отрезка кишечника кролика гипотензивное действие, усиливает амплитуду кишечных сокращений и нарушают его ритм. Их гипотензивное действие на гладкую мускулатуру не может быть отнесено к холинолитическому действию этих препаратов, так как ацетилхолиновый эффект не устраняется ими. Они, видимо, обладают миотропными угнетающими действиями на гладкую мускулатуру кишечника, являясь антагонистами мышечного яда - бария хлорида.

10. ДСКМН и ТДФАХМ в гельминтоцидных дозах на моторную функцию тонкого отдела кишечника оказывают однотипное действие, достоверно уменьшая число перистальтических волн и понижая тонус кишки в течение 3-7 часов после их дачи (Р<0,05). ДСКМН также достоверно (Р£0,05) укорачивает амплитуду перистальтических сокращений, а под влиянием ТДФАХМ наблюдается тенденция к укорачиванию амплитуды перистальтических сокращений. Вышеуказанные сокращения, наблюдаемые в моторной деятельности тонкого отдела кишечника под влиянием ДСКМН и ТДФАХМ, видимо, связаны с их миотропными гипотензивными действиями на гладкую мускулатуру. Они в гельминтоцидных дозах вызывают некоторое ослабление секреторной деятельности кишечника. Максимальное (на 36,06 и 31,75% соответственно) снижение среднечасового количества секрета наблюдается через 4-5 часов после приема препаратов. В дальнейшем среднечасовой объем кишечного сока постепенно увеличиваясь, на восьмом часу опыта доходит до первоначального уровня. ДСКМН и ТДФАХМ в гельминтоцидных дозах уменьшают среднечасовое количество химуса, проходящего по тонкому отделу кишечника только в течение 12 часов после дачи их животным, что, видимо, связано с гипотензивным действием изучаемых препаратов на гладкую мускулатуру кишечника (Р=0,01), а после этого эвакуация химуса усиливается (Р=0,01), что, вероятно, связано с прекращением гипотензивных действий препаратов на мускулатуру и восстановлением моторной деятельности органов желудочно-кишечного тракта. Что касается эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта, то под влиянием ДСКМН и ТДФАХМ (100 мг/кг) время прохождения кормовых масс через сложный желудок овцы существенно не изменяется (Р>0,5); время прохождения химуса через тонкий отдел кишечника заметно увеличивается (Р=0,01); время прохождения химуса по толстому отделу кишечника, наоборот, уменьшается (Р=0,01); время транзита кормовых масс по всему пищеварительному тракту несколько увеличивается (Р=0.2). Замедление скорости эвакуации химуса при прохождении по тонкому отделу кишечника, вероятно, связано с миотропным гипотензивным действием ДСКМН и ТДФАХМ на гладкую мускулатуру кишечника.

11. ДСКМН и ТДФАХМ в гельминтоцидных дозах не оказывают существенного влияния на объем эякулята и активность, резистентность, абсолютный показатель выживаемости и интенсивность дыхания спермиев, что свидетельствует о том, что эти препараты не обладают гонадотоксичностью и не оказывют заметного влияния на сперматогенез.

12. ДСКМН и ТДФАХМ, заданные животным перорально, видимо, всасываются из желу дочно-кишечного тракта в кровь, о чем свидетельствует увеличение содержания меди в крови и моче. Организм животного от ДСКМН, ТДФАХМ и их метаболитов освобождается через 72 часа после их дачи. Изучаемые препараты из организма наружу выделяются вместе с фекалием и мочой, поэтому путями элиминации их можно считать желудочно-кишечный тракт и почки.

13. ДСКМН и ТДФАХМ в органах и тканях не депонируются. Они в течение трех суток задерживаются в печени и селезенке. Животных, подвергнутых дегельминтизации ДСКМН и ТДФАХМ можно забивать на мясо через 5-6 дней после их обработки

14. Использование при отравлениях ДСКМН и ТДФАХМ дитиопропанолов в виде унитиола и дикаптола. дает хороший лечебный эффект, поэтому рекомендуем применять их в качестве специфического антидота при отравлении животных ДСКМН и ТДФАХМ.

15. ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП являются эффективными, дешевыми, безвредными для хозяина паразитических червей и удобными для применения антигельмин-тиками против мониезиоза овец, предотвращающими большой экономический ущерб. Предотвращаемый ущерб тем больше, чем выше экстенсинвазированиость животных.

16. Целесообразно, на наш взгляд, наладить в Кыргызской Республике серийный выпуск ДСКМН, ТДФАХМ и ТГФП и согласно актам комиссий по испытанию этих препаратов при мониезиозе овец, утвержденного бывшим Генеральным директором ПНО по ветеринарии МСХ Кыргызской Республики, доктором ветеринарных наук, профессором А.Т.Жунушевым рекомендовать их для практического применения против мониезиоза овец.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

На основании проведенных научных исследований по изучению фармако-токсикологических и антигельмюпных свойств двуводной двойной соли карбонатов меди и натрия, тиодифенипамина хлорида меди и тетрапропилтетратирдифосфата пи-перазина и полученных положительных результатов предлагаем:

1. Наладить серийный выпуск ДСКМН, ТДФАХМ и ТТФП в АО "Алтын. Тамыр" и применять их для лечения и профилактики мониезиоза овец, разработав временную инструкцию по применению упомянутых препаратов.

2. Рекомендовать в качестве специфического" антидота при отравлении животных ДСКМН и ТДФАХМ унитиола и дикаптола согласно составленного нами эре-менного наставления по их применению и утвержденного Главным государственным ветеринарным инспектором Кыргызской Республики.

3. Отдельные материалы диссертационной работы рекомендовать использовать при чтении лекций на тему: "Антигельминтные препараты" по фармакологии, "Аноплоцефалятозы мелкого рогатого скота и меры борьбы с ними" по паразитолог}»! студентам факультета ветеринарной медицины Кыргызской аграрной академии и ветеринарных отделений сельскохозяйственных техникумов.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Осмонов А.О. Испытание ряда комплексных солей меди при мониезиозе овец //Тр. Кирг.СХИ. Серия зооветеринарная. -В. 16. -Т. 3. -Фрунзе: -1970. -С. 116-122.

2. Осмонов А.О. Влияние двув".дной двойной соли сульфатов меди и натрия на гладкую мускулатуру кишечника. -В. 16. -Т. 3. - Фрунзе: -1970. -С. 122-130.

3. Осмонов А.О. Влияние карбонатно-мышьяковокислой меди и натрия на гладкую мускулатуру кишечника // Тр. Кирг.СХИ им. К.И.Скрябина. Серия зооветеринарная. -В. 16. -Т. 3. - Фрунзе: -1970. -С. 130-137.

4. Осмонов А.О. Влияние комплексных солей меди на гельминты в опытах in vitro // Тр. Кирг.СХИ им. К.И.Скрябина. Серия зооветеринарная. -В. 17. -Т. 2.

-Фрунзе: - 1972. -С. 39-41.

5. Осмонов А.О. Влияние комплексных солей меди на ферментные системы гельминтов // Тр. Кирг.СХИ им. К.И.Скрябина. -В. 17. -Т. 2. -С. 41-45.

(>. Осмонов А.О. Фармакологическая характеристика нового антигельминтнка КММН // Труды УСХА. -Т. 77. -Киев: -1972. -С. 76-79.

~ Алдашев А.А., Осмонов А.О. KMMN - a nev annhelminthik // ¡VlaT-лы научна» конференции. -Болгария, София. 1972 -С. 38.

3. Умоталиев К.Б. Алдашев А.А., Осмонов А.О. Эффективность ТТФП при мониезиозе овец // Проблемы фармакологии в современном животноводстве. Мат-лы научн. конф. по фармакологии. -Т. 94. -Москва. -1977. -С. 105-106.

9. Осмонов А.О. А.А.Алдашев, К.Б.Умоталиев и др. Авторское свидетельство СССР, №644132. 1978.

10. Осмонов А.О., Джундубаев К.Дж., Алдашев А.А. и др . Авторское свиде-.тельстло СССР, № 873667. 1981.

11. Осмонов А.О., Джундубаев К.Дж., Алдашев А.А. и др. Авторское свидетельство СССР, № 1021166. 1983.

12. Осмонов А.О. Фармако-токсикологическая характеристика двойной соли карбонатов меди и натрия // Вопросы повышения продуктивности овцеводства Киргизии. Сб. научн. статей зооинженерного и ветеринарного факультетов. - Фрунзе, Кирг. СХИ. - {984. - С. 125-131.

13. Осмонов А.О. Изучение кумулятивных свойств двойной соли карбонатов меди -и натрия и тиодифениламина хлорида меди при многократном их применении //Профилактика и лечение сельскохозяйственных животных. Сб. научн. статей ветеринарного факультета. - Фрунзе, Кирг.СХИ. - 1985. - С. 70-73.

14. Осмонов А.О. Влияние двойной соли карбонатов меди и натрия (ДСКМН) и тиодифениламин хлорида меди (ТДФАХМ) на моторную функцию кишечника // Профилактика и лечение незаразных болезней сельскохозяйственных животных в Киргизии. Сб. научн. трудов. - Фрунзе, Кирг. СХИ. - 1988. - С. 70-74.

15. Осмонов А.О. Влияние двойной соли карбонатов меди и натрия (ДСКМН) и тиодифениламин хлорида меди (ТДФАХМ) на секреторную функцию кишечника :/' Профилактика и лечение незаразных болезней сельскохозяйственных животных в Киргизии. Со. научн. трудов. - Фрунзе, Кирг. СХИ. - 1988. - С. 74-76.

¡6. Осмонов А.О. Фармако-токсикологическая характеристика тиодифениламин хлорида меди (ТДФАХМ) // Патология и терапия кетоза овец и ягнят. Сб. научн. трудов. - Фрунзе. Кирг. СХИ. - 1989. -С. 68-75.

17. Осмонов А.О. Влияние двойной соли карбонатов меци и натрия (ДСКМН) я тиодифениламин хлорида меди (ТДФАХМ) на эвакуаторную функцию кишечника // Диагностика, лечение и профилактика болезней жвачных животных в Киргизии. Сб. научн. трудов. - Фрунзе, Кирг. СХИ. - 1989. - С. 56-58.'

18. Осмонов А.О., Видомский Э.В., Умоталиев К.Б. Антигельминтная эффек-

тивность вермиццда при мониезиоза овей // Инф. листок. Кырг. ИНТИ. - 1990. - №

171 (4666).

19. Осмонов А.О., Видомский Э.В., Умоталиев К.Б. Акгигельмшггная эффективность вермицида при аскаридозе свиней // Инф. листок. Кырг. ИНТИ. - 1990. - №

172 (4667).

20. Тулобаев А.З., Осмонов А.О. Влияние двойной соли карбонатов меди и натрия (ДСКМН) и тнодифениламин хлорида меди (ТДФАХМ) на резервную щелочность сыворотки крови // Научные достижения молодых ученых и специалистов - животноводству. Тезисы докл. Республиканской иаучно-практнч. конф. молодых ученых и специалистов (ветеринария, зоотехния). -Семипалатинск, - 1991. - С. 71-72.

21. Осмонов А.О. Антигель мшггная эффективность тиодифениламнна хлорида меди (ТДФАХМ) при мониезиозе овец /У Тезисы докл. к 2-ой межвузовской научно-практ. конфер."Новые фармакологические средства". - Л.: - 1990. - С. 21.

22. Осмонов А.О. Влияние тиодифешшамина хлорида меди (ТДФАХМ) на пищеварительный тракт овцы // Тезисы докл. к 2-ой мелшузовской научно-праэт. кон-фер."Новые фармакологические средстза". - Л/. - 1990. - С. 76.

23. Осмонов А.О., Тулобаев АЗ. Влияние двойной соли карбонатов меди и натрия (ДСКМН) и тиодифениламнна хлорида меди (ТДФАХМ) на содержание неорганического фосфора и сахара в крови // Фармакологические и токсикологические аспекты применения лекарственных веществ в животноводстве Сб. научн. трудов МВА. -М.:- 1992.- 100-102.

24. Осмонов А.О. Распределение ДСКМН в органах и тканях // Тезисы дог.л юбилейн.научн. конфер., посвященной 60-летию образования Кыргызского сельскохозяйственного института им. К.И.Скрябина. -Ч. 1. Зоотехния и биология животных и ветеринария. - Бишкек. - 1992. - С. 99-100.

25. Осмонов А.О. Сроки пребывания двойной соли карбонатов меди и натрия (ДСКМН) в организме животных и пути ее элиминации // Тезисы докл. юбилейн. научн. конфер., посвященной 60-летию образования Кыргызского сельскохозяйственного института им. К.И.Скрябина. -Ч. 1. Зоотехния и бйология животных и ветеринария. - Бишкек. - 1992. - С. 100-102.

26. Осмонов А.О. Влияние тиодифениламнна хлорида меди (ТДФАХМ) на гладкую мускулатуру кишечника кролика // Современные методы профилактики и лечения болезней животных в Кыргызстане. Сб. научн. трудов. - Бишкек. - 1992. - С. 4-7.

27. Осмонов А.О., Тулобаев А.З. Влияние двойной соли карбонатов меди и натрия (ДСКМН) и тиодифениламнна хлорида меди (ТДФАХМ) на содержание общего белка и его фракций в крови овцы //' Современные методы профилактики и лечения болезней животных в Кыргызстане. Сб. научн. трудов. - Бишкек. - 1992. - С. 7-12.

28. Осмонов А.О., Тулобаев А.З. Влияние двойной соли карбонатов меди и натрия (ДСКМН) и тиодифениламнна хлорида меди (ТДФАХМ) на содержание общего кальция в сыволротке крови // Современные методы профилактики и лечения болезней животных в Кыргызстане. Сб. научн. трудов. - Бишкек. - 1992. - С. 12-14.

29. Касенов М.Т., Осмонов А.О. Влияние ДСКМН и ТДФАХМ на активность фермента каталазы крови // Проблемы научного обеспечения повышения эффективности сельскохозяйственного производства. Тезисы докл. 3-межрегиональной научно-практич. конфер. молодых ученых и специалистов, посвященной 60-летию образования Кыргызского сельскохозяйственного института имени К-И.Скря-бина. -Ч. 2.

Ветеринария. - Бишкек. - 1992. - С. 6-7.

30. Осмонов А.О. Остаточные количества тиодифениламина хлорида меди (ТДФАХМ) в органах и тканях // Вклад науки в изучение и лечение распространенных болезней животных. Сб. научн. трудов. - Бишкек. - 1993. - С. 85-88.

31. Осмонов А.О, Сроки пребывания (ТДФАХМ) в организме животных и пути его элиминации // Вклад науки в изучение и лечение распространенных болезней жи-вотаьк. Сборник научных трудов. - Бишкек. - 1993. - С. 85-88.

32. Осмонов А.О. Влияние двойной соли карбонатов меди и натрия (ДСКМН) и тиодифениламина хлорида меди (ТДФАХМ) на электрокардиограмму сердца // Научно-консультационное и кадровое обеспечение аграрной реформы в Кыргызской Республике. Сб. научн. трудов. - В. 1. Секция: ветеринарная медицина. - Бишкек. - 1997. -С. 82-84.

33. Осмонов А.О. Влияние двойной соли карбонатов меди и натрия (ДСКМН) и тиодифениламина хлорида меди (ТДФАХМ) на оплодотворяемость- самок и развитие плода в постнатальный период// Материалы юбилейной научн. конферен., посвящен-тсй 50-летию образования Джалал-Абадской зооветгехникума. - Джалал-Абад. - 1997. - С. 44-46.

34. Осмонов А.О. Временное наставление по применению унитиола при отравлении овец двойной солью карбонатов меди и натрия. - Бишкек. - 1999.

35. Осмонов А.О. Временное наставление по применению унитиола при отравлении овец тиодифениламином хлорида меди. - Бишкек. - 1999.

36. Осмонов А.О. Временное наставление по применению дикаптола при отравлении овец двойной солью карбонатов меди и натри». - Бишкек. - 1999.

37. Осмонов А.О. Временное наставление по применению дикаптола при отравлении овец тиодифениламином хлорида меди. - Бишкек. - 1999.

38. Осмонов А.О. Мониезиоз овец и разработка мер борьбы с ним. -Бишкек 1999.- 100 с.

ОСМОНОВ АНВАР ОСМОНОЕИЧ

"Жацы ангигелъминттердин фармакологиялык, токсикологиялык к:ана антигельминттик касиеттери" деген темадагы 03.0019 - паразитология, гельминтология жана 16.00.04 - ветеринардык фармакология жана токсикология адистиги боюнча ветеринардык илимдердик доктору деген илимий даражаны коргоо учун жаэылган диссертациянын

КЫСКАЧА МАЗМУНУ

Бул диссертацияда ДСКМН, ТДФАХМ жана ТТФП деп шарттуу турде аталган уч жацы синтетикалык кошундунун фармакологиялык, токсикологиялык жана антигелъмннттик каснеттерин изклдегенде алынгаи маалыматтар берилген.

Кептеген эксперименттердин натыйжасында гкогоруда аттары аталган препараттардын койлордун туйнэк оорусунун пайда кылуучу мите курттарга каршы кучтуу таасир керсете тургандыгы жана алардын куртка карты таасир этишериннн механизмдери аныкталган.

Изилденип ¡наткан препараттар уулуулугу орточо болгон химиялык заттардын катарына кире тургандыгы, алардьш аллергияны пайда кылуучу касиетинии жоктугу, гонадага жана туйулдуккэ зыяндуу тааснринин жоктугу, катары менен кап жолу малга бергенде алардьш денссииде топтолбой тургандыгы аныкталган. Ошондой эле нзилденип жаткан. препараттардьш жаныбарлардын жалпы абалына, кандын морфолсгиялык жана биохимиялкк составьша, журектун биоэлектрдик потенциальгна, органдар менен ткандардын морфологиялык тузулушуне, бсордун зыянсыздандыруучу касиетиие жана кепшее рефлексинин жашыруун мезгилине олутту таасир кврсетпвй тургандыгы да белгилгнген.

Изилденип жаткан препараттардын боор мене как боордо уч кунго дейре боло тургандыгы, ал эми башка органдарда топтолбой, бок-сийдик менен кошо сыртка чыгарыла тургандыгв да айкын болду.

Унитиол менен дикаптолду мал ДСКМН жана ТДФАХМ препарат-тарынан ууланып калганда аларды дарыдоо учун атайын антидот катарында колдонууга боло тургандыгын атайын жургузулгвн тажрыйбалар кврсетту. .

Ч

OSMONQV ANVAR OSMONOVICII

summary

of dissertation the main themes "Pharmacological, poisonous and antihelmintical characteristics of new antihelmintics" to submit for a doctor's veterinary degree by speciality 03.00.19 -parasitology, helmintology and 16.00.04 - veterinary pharmacology with toxicology

They dissertation is devoted to reseach pharmacological, toxicology and antihelmintics properties of new combinations DSKMN, TDFAXM and TTFP.

On the large experimental materials show that those combinations have good antihelmintical influence against of moniesua of sheep and deciphered mechanism thiers antihelmintical influence.

Established that the DSKMN, TDFAXM and TTFP belong to the middle poisonous chemical combinations. They have not allergical, gonadotoxical, embryotoxical and teratogenical influence. They are not cumulate in animal's organism after long term use.

Revealed that these preparations in therapical doses do not essential influence on common animal's condition, morphological and biochemical blood's composition, on bioelectrical heart's potential, on morphological structure of organs and tissues, on antitoxical function of liver, on latently period of ruminant reflex, on motor, secretory function of intestines.

As shows the result of research the preparations they don't collected in organs and tissues. They are keep in liver and spleen during 72 hours, and they will tahe out from organism with experiments and urine.

Established, that the unitiol and dicaptol have good antidoties influence for animal's poison by DSKMN and NDFAXM.

Thus DSKMN, TDFAXM and TTFP are perspective highly effectivity and harmless an antihelmintics. They are of practical interest for struggle against sheep's

momesuosis.