Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Факторы регуляции глутаматных рецепторов головного мозга

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Городинский, Александр Изарович

ВВЭДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. ГЛУТАМАТ - НЕЙРОМЩАТОР В ЦНС МЛЕКОПИТАЮЩИХ

1.1. Доказательства нейромедиаторной роли глутамата в ЦНС млекопитающих. Пресинаптические критерии.

1.2. Постсинаптические критерии доказательства медиаторной функции глутамата. Классификация глутаматных рецепторов.

1.3. Основные глутаматергические пути ЦНС млекопитающих

1.4. Вовлечение глутаматергических путей в механизмы патогенеза ряда заболеваний ЦНС

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРНО ТИКА УЧАСТКОВ СВЯЗЫВАНИЯ. Ъ-ГЛУТАМАТА

НА СИНАПТШЕСКИХ МЕМБРАНАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА

2.1. Методологические аспекты определения рецеп-торного связывания ь -глутамата.

2.2. Кинетические параметры связывания ^н-Ь-глутамата

2.3. Влияние ионного состава инкубационной смеси на специфическое связывание н-ъ -глутамата

2.4. Фармакологические свойства участков связывания Н-Ь -глутамата.

2.5. Молекулярные характеристики солюбилизированных глутаматных рецепторов.

ГЛАВА 3. ЭНДОГЕННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГЛУТАМТШХ РЕЦЕПТОРОВ

3.1. Са2+ и Са2+-зависимые протеазы.

3.2. Мембранные липиды.

3.3. Гуаниловые нуклеотиды. Связь глутаматных рецепторов с системой циклических нуклеотидов

3.4. Эндогенные ингибиторы пептидной природы

ЭКСГШРИМЕНТМЪНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Выделение и характеристика синаптических мембран из ткани головного мозга

4.1.1. Схема выделения мембран.

4.1.2. Электронномикроскопический анализ выделенных фракций.

4.1.3. Электрофорез мембранных белков в полиакри-лашдном геле в присутствии додецилсульфата натрия.

4.1.4. Определение активности иа, К-АТШазы

4.1.5. Определение неорганического фосфата

4.1.6. Определение активности цитохромоксидазы

4.1.7. Определение активности глутаматдекарбо-ксилазы.

4.1.8. Определение содержания белка в пробах

4.1.9. Выделение синаптических мембран из посмертных препаратов мозга человека

4.1.10.Хранение препаратов синаптических мембран

4.2. Выделение плазматических мембран клеток нейробластомы

4.2.1. Культивирование клеток нейробластомы

- 4

4.2.2. Схема выделения плазматических мембран клеток нейробластомы.

4.3. Определение специфического связывания %-Ь-глутамата.

4.3.1. Методика эксперимента и аппаратура

4.3.2. Обработка экспериментальных данных

4.4. Выделение и очистка эндогенного фактора, ингибирующего специфическое связывание

-L -глутамата (ФИО).

4.4.1. Получение первичного экстракта ФИО

4.4.2. Осаждение балластных белков

4.4.3. Ионообменная хроматография ФИО наDowex AG 50x2 (концентрирование).

4.4.4. Гель-фильтрация ФИО на Sephadex G

4.4.5. Ионообменная хроматография ФИО на Dowex

AG 50 X 2.

4.4.6. Определение шшгидрин-положительного материала в полученных фракциях.

4.5. Характеристика ФИО.

4.5.1. Аналитическая тонкослойная хроматография (ТСХ).

4.5.2. Полупрепаративная тонкослойная хроматография

4.5.3. Анализ аминокислотного состава ФИО на высокочувствительном аминокислотном анализаторе

4.6. Эксперименты с крысами линии Крушинского-Молодкиной.

4.7. Статистическая обработка результатов

4.8. Материалы, использованные в исследовании

ГЛАВА 5. СВЯЗЫВАНИЕ 3H-L -ГЛУТАМАТА С СШАПТИЧЕСКИМИ

МЕМБРАНАМИ, ВЫДЕЛЕННЫМ ИЗ КОРЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА КРЫС И ЧЕЛОВЕКА.III

5.1. Характеристика синаптических мембран.III

5.2. Характеристика специфического связывания %-ь-глутамата с синаптическими мембранами коры головного мозга крыс

5.3. Связывание \-L-глутамата с синаптическими мембранами, ввделенными из посмертных препаратов коры головного мозга человека

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ КАТИОНОВ НА СПЕЦИФИЧЕСКОЕ СВЯЗЫВАНИЕ h-Ъ -ГЛУТАМАТА С СИНАПТИЧЕСКИМИ МЕМБРАНАМИ И ПЛАЗМАТИЧЕСКИМИ МЕМБРАНАМИ КЛЕТОК НЕЙРОБЛАСТОМЫ

6.1. Влияние Па+ на связывание ^H-L-глутамата с синаптическими и митохондриальными мембранами

6.2. Влияние Са^+ на связывание ^н-ь -глутамата с синаптическими и митохондриальными мембранами

6.3. Связывание н-L-глутамата с плазматическими мембранами гибридных клеток нейробластомы N18.

ГЛАВА 7. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СВЯЗЫВАНИЯ -1гГЛУ ТАМАТА.

ГЛАВА 8. ВЫДЕЛЕНИЕ И ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНДОГЕННОГО ФАКТОРА,

ИШ7ИБИЕШЩГ0 СПЕЦИФИЧЕСКОЕ СВЯЗЫВАНИЕ ^-Ь-ГЛУТАМАТА

ГЛАВА 9. ХАРАКТЕРИСТИКА СВЯЗЫВАНИЯ 3H-L -ГЛУТАМАТА В

МОЗГУ КРЫС ЛИНИИ КРУ1ШСК0Г0-М0Л0ДКИН0Й И ВЛИЯНИЕ ФИС НА РАЗВИТИЕ У НИХ АУДИОГЕННОГО СУДОРОЖНОГО ПРИПАДКА.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Факторы регуляции глутаматных рецепторов головного мозга"

Актуальность проблемы. Физиолого-биохимические исследования, проводимые в рамках комплексного подхода к изучению структурно-функциональной организации головного мозга человека под руководством академика Н.П.Бехтеревой, являются одним из важнейших направлений научных исследований Отдела нейрофизиологии человека НШЭМ АМН СССР. В числе актуальных задач исследований механизмов формирования биоэлектрической активности стоит изучение вклада мембранных рецепторных структур в процессы интеграции электрических и метаболических взаимодействий в нервной ткани. В частности, в химических синапсах (которыми представлено абсолютное большинство синаптических контактов в ЦНС позвоночных /46/)эффективность синаптической передачи во многом определяется состоянием постсинаптических рецепторов -сложных мембранных хеморецепторных комплексов, функция которых состоит в узнавании нейромедиатора и трансформации химического сигнала в электрический.

Накопленные за последние 20 лет экспериментальные данные свидетельствуют о том, что одним из основных медиаторов, опосредующих передачу нервных импульсов в возбуждающих путях ЦНС млекопитающих, является анион глутаминовой кислоты - глутамат /125/. Исторически сложилось так, что постсинаптические рецепторы глутамата изучены значительно меньше, чем рецепторы других нейромедиаторов, таких как, например, ацетилхолин /10/ или катехоламины /I/. Остаются невыясненными молекулярная структура, механизмы функционирования и эндогенной регуляции глутаматных рецепторов. Широкая распространенность глутаматергичес-ких синапсов и недостаточная изученность механизмов их функционирования определяют важное теоретическое и практическое значение исследований в этой области.

Исследования глутаматных рецепторов в Отделе нейрофизиологии человека НИИЭМ АМН СССР проводятся в рамках программы "Фундаментальные науки - медицине" по разделу 02.11.08 (изучение механизмов функционирования хеморецептивных мембран) и "Мозг" по разделу 4.1.3 (физиолого-биохимические основы устойчивых патологических состояний ЦНС). Определение молекулярных характеристик и структуры активного центра глутаматного рецептора может дополнить и расширить имеющиеся представления об общих закономерностях организации и строения хеморецепторных комплексов. Понимание общих закономерностей функционирования хеморецепторов как "информационного входа" нейрона важно для разработки молекулярно-биологических подходов к изучению инте-гративной функции нейронов.

Следует отметить,' что глутаматергические нейроны найдены не только у млекопитающих, но и в центральной и периферической нервных системах беспозвоночных /2, 34/. Кроме того, глутамат-связывающие участки обнаружены на мембранах экстерорецептор-ных - вкусовых и обонятельных - органов самых различных животных: от простейших до приматов /55, 59/. Эти факты ставят проблему исследования структуры и свойств глутаматных рецепторов в круг вопросов, ответы на которые позволят во многом дополнить представления о ходе естественной эволюции химических факторов переноса информации и опосредуемых ими систем /37/.

Особое место в кругу вопросов, связанных с функционированием глутаматных рецепторов, занимает проблема их эндогенной и экзогенной регуляции. Тот факт, что глутаматные рецепторы являются важной функциональной частью возбуждающих путей головного мозга, определяет их участие в молекулярных механизмах патогенеза целого ряда неврологических заболеваний, таких как, например, эпилепсия /40/. Относительная стабильность мембранных рецепторных комплексов и, вместе с тем, возможность направленного изменения их характеристик обусловливает вероятность участия этих структур в формировании патологических состояний, возникающих при некоторых заболеваниях ЦНС. Соответственно, воздействие именно на эти участки синаптической передачи может оказаться эффективным для терапевтической коррекции подобных состояний.

Биохимическое изучение глутаматных рецепторов in vitro , основанное на применении радиолигандного метода, позволяет выделить факторы, действующие непосредственно на процесс связывания медиатора с выделенными из нервной ткани синаптическими мембранами. Преимущество этого подхода перед изучением фармакологических характеристик рецепторов in vitro и на изолированных препаратах нервной ткани состоит в возможности точно локализовать участок взаимодействия изучаемых регуляторных факторов с препаратом. Применение радиолигандного метода позволяет стандартизировать процедуру первичного скрининга синтетических соединений, конкурирующих с глутаматом за участки рецепторного связывания. Тестирование соединений такого рода может дать ценную информацию о структуре активного центра мембраносвязанного рецептора и одновременно оптимизировать процессы поиска и создания новых фармакологических препаратов, воздействующих непосредственно на узнающие участки рецепторных комплексов в возбуждающих путях головного мозга.

Наряду с созданием синтетических фармакологических препаратов, взаимодействующих с рецепторами ЦНС, не менее важным представляется поиск эндогенных, присущих самому организму, факторов, регулирующих синаптическую активность. В отличие от многочисленных ферментных систем, экзогенные и эндогенные регуляторы которых в настоящее время уже достаточно хорошо изучены /108/, о регуляции нейромедиаторных и, в особенности, глу-таматных рецепторов известно значительно меньше. В частности, недостаточно изучена роль ближайшего ионного окружения рецеп

2+ + тора и, прежде всего, ионов Са и » не определены природа и свойства эндогенного ингибитора рецепторного связывания L-глутамата, обнаруживаемого в экстракте синаптосом /227/. Не исследована роль функциональных изменений глутаматных рецепторов в патогенезе заболеваний ЦНС.

Цели и задачи исследования. Основной целью данной работы явилось изучение механизмов эндогенной регуляции и возможностей направленного воздействия на рецепторное связывание l-глутамата. В качестве методологической основы выбрана бесклеточная модель: определяемое радиолигандным методом связывание %-l--глутамата с выделяемыми из нервной ткани синаптическими мембранами.

В конфетные задачи входило:

1. Определение возможных регуляторных функций основных катионов, принимающих участие в синаптической передаче - Na+ и Са2*".

2. Определение влияния на специфическое связывание %-l--глутамата его известных аналогов и синтезированных на основе представлений о структуре активного центра рецептора веществ.

3. Выделение, частичная очистка и определение природы и свойств эндогенного ингибитора связывания %-L- глутамата.

4. Исследование особенностей связывания ^н-ь - глутамата в структурах мозга крыс линии Крушинского-Молодкиной, обладающих наследственной предрасположенностью к аудиогенным судорожным припадкам.

Научная новизна работы. В работе впервые показана возможность изучения регуляторных механизмов эффективности синапти-ческой передачи in vitro в условиях, максимально приближенных к реально существующим. Найдены модели для селективного изучения и разделения Ка+-зависимого (ассоциированного с активным транспортом медиатора) и и а+-независимого (рецепторного) компонента специфического связывания %-L- глутамата с синаптиче-скими мембранами.

2+

Продемонстрирована регуляторная роль ионов С а в активации глутаматных рецепторов. Предлагается новая схема эндогенной регуляции глутаматных рецепторов на основе взаимодействия

2+ +• рецепторного комплекса с ионами с а и Na .

Определено влияние на специфическое связывание %-ь- глутамата более 50 различных аналогов глутаминовой кислоты, большинство из которых впервые синтезировано для этой цели в Отделе фармакологии НИИЭМ АМН СССР.

Впервые проведена очистка эндогенного ингибитора связывания %-L -глутамата, показана его пептидная природа, определены некоторые свойства и примерный аминокислотный состав.

Впервые определены параметры связывания %-L-глутамата в отделах мозга крыс линии Крушинского-Молодкиной и изучены особенности их регуляции в ходе аудиогенного судорожного припадка.

Научно-практическое значение полученных результатов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что на основе разработанной бесклеточной модели исследования рецепторного связывания L-глутамата стало возможным изучение механизмов эндогенной

- 12 регуляции рецепторов и методов направленного воздействия на глутамате ргиче с кие возбуждающие пути ЦНС. Проведение исследований по изучению структуры активного центра рецептора показало перспективность синтеза соединений, включающих в свой состав структуры-аналоги глутаминовой кислоты, эффективно вытесняющие меченый глутамат с участков связывания на синаптических мембранах, выделенных как из мозга лабораторных животных, так и из посмертных препаратов мозга человека.

Важное значение имеет выявление в синаптосомальном экстракте эндогенного ингибитора связывания %-ь-глутамата с си-наптическими мембранами, определение его пептидной природы и основных характеристик. Детальное выяснение функциональной роли, определение аминокислотной последовательности и синтез этого пептида могут сыграть существенную роль в понимании регуля-торннх механизмов ЦНС, а также в создании на его основе новых фармакологических препаратов, избирательно воздействующих на глутаматергическую передачу и обладающих выраженным антиэпилептическим действием.

Обнаруженные изменения рецепторного связывания ь-глутама-та с синаптическими мембранами гиппокампа крыс линии Крушинско-го-Молодкиной во время аудиогенного судорожного припадка свидетельствуют о перспективности исследований функциональной роли нарушений регуляции глутаматных рецепторов ЦНС в механизмах формирования эпилептиформной активности.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 170 стр. и состоит из введения, обзора литературы (главы I, 2 и 3), материалов и методов исследования (глава 4), собственных исследований (главы 5-9), обсуждения результатов и выводов. Работа иллюстрирована 28 рисунками и содержит 9 таблиц. Список литера

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Городинский, Александр Изарович

ВЫВОДЫ

1. Очищенная фракция синаптических мембран, выделенная из коры головного мозга крыс, обогащена участками специфического 3 рецепторного связывания H-L -глутамата с Кд 160-180 нМ и 3,8-4,5 пмоль/мг белка.

2. Важная роль в эндогенной регуляции рецепторного связывания принадлежит катионам С а и На »С а (5-10 мМ) активирует рецепторы, предположительно за счет отделения регуляторной субъединицы, блокирующей участки связывания. На. (100-150 мМ) подавляет наблюдаемое рецепторное связывание %-l -глутамата, повышая константу диссоциации комплекса "рецептор-глутамат" и облегчая/тем самым, процесс отделения медиатора от рецептора.

3. Активация Са^+ и подавление На+ являются общими свойствами наблюдаемого рецепторного связывания %-ь -глутамата и характеризует также связывание с синаптическими мембранами, выделенными из посмертных препаратов головного мозга человека (Кд 196 нМ, втах 1,24 пмоль/мг) и плазматическими мембранами гибридных клеток нейробластомы Н18, линия 78-45x8 (Кд 180 нМ,Втах 40 пмоль/мг).

4. Комплекс мембраносвязанного глутаматного рецептора включает как минимум два идентичных участка связывания, о чем свидетельствуют результаты тестирования сдвоенных производных глута3 миновои кислоты в экспериментах по конкуренции с H-L-глутама-том за участки связывания.

5. Эндогенный фактор, ингибирующий рецепторное связывание %-L -глутамата (ФИО), представляет собой кислый пептид, состоящий из 2-5 аминокислотных остатков, в число которых входят остатки глутаминовой кислоты. ст т 1<п

- 170

6. Тестирование различных синтетических аналогов глутамата показало перспективность поиска фармакологических препаратов, эффективно действующих на рецепторное связывание, среди глута-матсодержащих пептидов и соединений глутамата с молекулами липи-дов.

В заключение этой главы следует подчеркнуть, что все выводы, сделанные на основе изучения экспериментальных моделей эпилепсии, должны самым тщательным образом проверяться на соответствие с клиническими данными ввиду очевидной неполной адекватности любой экспериментальной модели. Хочется, однако, привести здесь слова В.И.Елкина из его монографии "Генетика эпилепсии" /23/: ".мы ясно представляем себе различие, которое существует между клиникой эпилепсии и эпилептическими припадками у животных. Все многообразие форм и проявлений эпилепсии человека не может быть ни в коей мере исчерпано эпилептиформными реакциями животных, но экспериментальные исследования на животных позволяют выяснить общебиологические закономерности готовности к судорожным реакциям, лежащие в основе эпилепсии".

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА УЧАСТКОВ СВЯЗЫВАНИЯ Ь-ГЛУТАМАТА НА СШАПТИЧЕСКИХ МЕМБРАНАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА

2.1. Методологические аспекты оцределения рецепторного связывания Ь-глутамата

Суть метода связывания лиганда, первоначально разработанного для исследования рецепторов гормонов /97/, состоит в инкубации радиоактивного лиганда с препаратом мембран и последующим освобождением от избытка несвязавшейся метки. Первые исследования рецепторного связывания L-глутамата с мембранами ЦНС млекопитающих были проведены в 1974 г. независимо Roberts /214/ и Michaelis и сотр. /191/, использовавшими в своих опытах ^С-глутамат. В первых экспериментах была продемонстрирована насыщаемость участков связывания и выяснены их основные фармакологические характеристики, однако прогресс в исследованиях тормо

14 / зился низкой удельной активностью С-ь -глутамата (определявшейся возможностями мечения данным изотопом). Более интенсивно изучение участков связывания L -глутамата стало развиваться в 3 конце 70-х годов, когда появилась возможность использовать Н-меченные лиганды, обладавшие существенно большей удельной активностью (20-45 Ки/ммоль). Результаты этих экспериментов суммированы в табл.2.1. Видно, что колебания значений константы связывания (Кд) и концентрации связывающих участков ( вшах ) существенно превышают неизбежные различия; обусловленные особенностями применяемых разными авторами методик. На наш взгляд эти колебания в первую очередь обусловлены качеством выделяемых для исследования препаратов мембран. Идеальный препарат мембран, приготовленный для исследования синаптических рецепторов, представляет собой суспензию постсинаптических мембран, свободную

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Городинский, Александр Изарович, Ленинград

1. Аничков C.B. Избирательное действие медиаториых веществ. -Л.: Медицина, 1974. 294 с.

2. Антонов С.М. Анализ генерации и блокирования постсинаптичес-ких токов в глутаматергических нервно-мышечных соединениях личинки мухи: Автореф. дис. канд. биол. наук JL, - 1984. -20 с.

3. Ашмарин И.П. Малые пептиды в норме и при патологии. Патол. физиол. и эксп.терапия, 1982, № 4, с.13-27.

4. Ашмарин И.П., Васильев H.H., Амбросов В.А. Быстрые методы статистической обработки и планирование эксперимента. Л.: Изд.ЛГУ, 1975. - 78 с.

5. Бехтерева Н.П., Камбарова Д.К., Поздеев В.К. Устойчивое патологическое состояние при болезнях мозга. Л.: Медицина, 1978. - 240 с. . .

6. Болдырев A.A. Н1а+-Е+ -зависимая АТФаза. Усп.физиол.наук., 198I, т.12, tö 2, с.91-130.

7. Ведяев Ф.П., Сергиенко Н.Г. Биогенные амины и судорожная готовность головного мозга. Усп.физиол.наук, 1984, т.15, № I, с.55-75.

8. Владимиров Ю.А., Добрецов Г.Е. Флуоресцентные зонды в исследовании биологических мембран. М.: Наука, 1980, с.82.

9. Воейков В.Л. Сопряжение рецепторов гормонов и нейромедиаторов с аденилциклазой. Итоги науки и техники. ВИНИТИ, Биоорганическая химия, т.2, 1984. - 171 с.

10. Вульфиус Е.А., Коваленко В.А. Холинорецепторы. Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Биофизика, т.8, 1978, 206 с.

11. Глебов Р.Н., Крыжановский Г.Н. Функциональная биохимия синапсов. М.: Медицина, 1978. - 325 с.

12. Дамбинова С.А. Глутаматные рецепторы ЦНС: организация и функция. Нейрохимия, 1983, т.2, № с.426-440.

13. Dambinova S.A. Imimmochemical approach.es to the investigation of the organization and function of CUS glutamate receptor. jEhes. II Syrap. Central and Peripher. Herv. Syst. I4mct#, 8-12 October 1984-, Varna, 1984, p.218.

14. Дамбинова С.А., Беседин В.И. Выделение и очистка белков си-наптических мембран коры головного мозга крыс, специфически связывающих глутамат. Нейрохимия, 1982, т.1, № 4, с.352-360.

15. Дамбинова С.А., Беседин В.И., Городинский А.И., Маргулис М.Н., Павлова О.И. Функции глутаматных рецепторов в мембранных везикулах, протеолипосомах и гибридных клетках нейро-бластомы K18Tq2a. Физиологич.ж. СССР, 1984, т.70, № 7,с.952-960.

16. Дамбинова С.А., Гурчин Ф.А., Поликарпова Т.В., Корольков

17. А.В. Клинико-экспериментальные обоснования применения гемо-сорбции для оптимизации лечения некоторых форм эпилепсии. -Докл. на I-Советско-итальянском симп. по неврологии, Ленинград, 12-14 июня 1984 г.

18. Дамбинова С.А., Хромов-Борисов Н.В. Применение метода Фише- 173 pa для анализа структуры глутаматных рецепторов центральной нервной системы. ДАН СССР, 1984, т.274, № 2, с.467-470. .

19. Дёмина М.Н., Туровский B.C., Дамбинова С.А. Влияние аудио-генных судорог на активность глутаматдекарбоксилазы в. сина-птосомах головного мозга крыс линии Круглинского-Молодки-ной. Нейрохимия, 1982, т.1, № 2, с.174-178.

20. Дорофеев В.М., Подсосов С.П. Сравнительные данные по содержанию серотонина в тканях линейных животных. В кн.: Биология лабораторных животных., M., 1971, с.28-30.

21. Достижения неврологии в борьбе с заболеваниями нервной системы. (Доклад исследовательской группы ВОЗ. Серия докладов 629), Женева, 1980, с.9-24.

22. Думлер И.Л., Этингоф Р.Н. Белковый ингибитор фосфодиэстера-зы. ДАН СССР, 1973, т.213, № 6, с.1197-1200.

23. Елкин В.И. Генетика эпилепсии. Л.: Медицина, 1971. - 191с.

24. Клуша В.Е., Чипенс Г.И. Биологические свойства низкомолекулярных пептидов. Хим.-фармац.ж., 1981, т.15, № I, с.10-20.

25. Кривченкова P.C. Определение активности цитохромоксидазы в суспензии митохондрий. В кн.: Современные методы в биохимии. - М.: Медицина, 1977, с.47-49.

26. Кричевская A.A., Лукаш А.И., Шугалей B.C., Бондаренко Т.И. Аминокислоты, их производные и регуляция метаболизма. Ростов, 1983, НО с.- 174

27. Крушинский JI.В., Молодкина Л.Н. Новая экспериментальная модель хронического заболевания нервной системы. Еурн. высш.нерв.деят., I960, т.10, № 5, с.779-785.

28. Кузнецов В.И. Глутамат и цинк в передаче нервных импульсов в гигантских синапсах мшистых волокон гиппокаповой формации. В кн.: Нейрохимия и физиология синаптических процессов, Пущино, 1976, с.26-47.

29. Лапин И.П. Эндогенные антагонисты хинолиновой кислоты и ки-нуренина как звенья защитного механизма при эпилепсии. -Докл. на 1-м Советско-Итал.симп. по неврол., Ленинград, 12-14 июня 1984.

30. Магазанник Л.Г. Передача в периферических синапсах. В кн.: Общая физиология нервной системы. - Л.: Наука, 1979, с.278-346.

31. Мандельштам Ю.Е. Нейрон и мышца насекомого. Л.: Наука, 1983, с.121.

32. Манухин Б.Н. Физиология адренорецепторов. М.: Наука, 1968, 236 с.

33. Методы практической биохимии (ред.Б.Уильяме, К.Уилсон).-М.: Мир, 1978, с.92-94.37. (Михельсон М.Я.) Michelson M.J. Some aspects of evolutionary pharmacology. Biochem.Pharmacol., 1974, v.23, Жо.16, pp.2211-2224.- 175

34. Михельсон М.Я., Зеймаль Э.В. Ацетилхолин. Л.: Наука,1970, 279 с.

35. Мухаринская B.C., Антадзе З.И., Кипиани М.К., Вашклевич Р.И., Арутюнова Е.С. Состояние гуморального иммунитета у больных эпилепсией. Ж.невропатол. и психиатр., 1980, т.80, Ш 7, с.1074-1077.

36. Поздеев В.К. Медиаторные процессы и эпилепсия. Л.: Наука, , 1983, 112 с.

37. Поздеев В.К., Ильин А.П. Свободные аминокислоты ликвора и эпилептогенез. Физиол.человека, 1978, т.4, № I, с.148-157.

38. Прахье И.Б. Аудиогенный судорожный припадок крыс и влияние на него нейротропных средств. Автореф.канд.дисс., Л.,1971.

39. Разумовская Н.И., Дамбинова С.А., Демина М.Н., Говорова Л.В. О возможном участии кальция в регуляции РНК-синтезирующей активности клеточных ядер ткани головного мозга. Бюл.экс-перим.биологии и медицины, 1981, T.XCI, № б, с.677-679.

40. Романова Л.Г., Калмыкова Л.Г. Наследование патологических форм поведения и некоторых психических болезней. В кн.: Физиологическая генетика и генетика поведения. - Л.: Наука, 198I, с.219-280.

41. Савченко Ю.Н. О роли гиппокампа в генезе эпилепсии. В кн.: Клиническая нейрофизиология (ред. Н.П.Бехтерева). - Л.: Наука, 1972, с.147-154.

42. Сахаров Д.А. Медиаторы. В кн.: Общая физиология нервной системы. - Л.: Наука, 1979, с.218-277.

43. Сытинский И.А., Туровский B.C. Каиновая кислота средство исследования головного мозга. - Усп.совр.биол., 1982, т.93, № 2, с.253-269.- 176

44. Ткачева Г.А., Балаболкин М.И., Ларичева И.П. Радиоиммуно-химические методы исследования. М.: Медицина, с.131-132.

45. Флесс Д.А., Зорина З.А., Зинина С.А. О связи электровозбудимости гиппокампа с проявлениями торможения при звуковой эпилепсии. 1урн.высш.нерв.деят., 1970, т.20, с.139-143.

46. Хаунина Р.А., Прахье И.Б. Место аудиогенных судорог среди других судорожных моделей при оценке противосудорожных эффектов лекарственных веществ. Фармакол. и токсикол., 1972, 112 I, с.20-23.

47. Шерстнев В.В., Полетаев А.Б., Долгов О.Н. Естественные оли-гопептиды и функции нервной системы. Усп.физиол.наук,1979, т.10, № 3, с.66-86.

48. Шматько В.Г., Кветкова Э.А., Ерениев С.И. Клинико-иммуноло-гические корреляции при эпилепсии. Ж.невропатол. и психиатр., 1984, т.84, № 6, с.814-819.

49. Штарк М.Б. Иммунонейрофизиология. Л.: Медицина, 1978, с.74-76.

50. Этингоф Р.Н., Думлер И.Л. Природа фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов сетчатки и сопряжение фермента с рецептором.- Нейрохимия, 1982, т.1, № I, с.87-96.

51. Этингоф Р.Н., Острецова И.Б. Биохимические аспекты рецепции вкусовых агентов у животных. В кн.: Сенсорные системы.1980, с.94-107.

52. Adrian E.D. The spread of activity in the cerebral cortex.- J.Physiol.(bond.), 1936, v.88, pp.127-161.

53. Agnati L.tf., Fuxe E., Benfenati P., Battistini N. Neurotensin in vitro markedly reduced the affinity in subcortical limbic ^H-N-propylnorapomorphine binding sites. Acta- 177

54. Physiol. Scand., 1983, v.119, No.4, pp.459-461.

55. Axelrod J. Membrane phospholipid methylation and the jd-adrenergic receptor. Neurosci.Res.Progr.Bull91980, v.18, No.3, PP.379-382.

56. Balcar V.J., Johnston G.A.R. Structural specificity of high affinity uptake of 1-glutamate and L-aspartate by rat brain slices. J.Neurochem., 1972, v.19, IFo.11, pp.26572666.

57. Bannister E.W., Sinh A.E. Effects of hexamethonium and me-thyl-p-tyrosine on normal rats subjected to convulsions induced by oxygen at high pressure. Can.J.Pharmacol., 1980, v.58, No.3, pp.237-242.

58. Baudry M., Arst D., Oliver, lynch G. Development of glutamate binding sites and their regulation by calcium in rat hippocampus. Dev.Brain Res., 1981, v.1, No.1, pp.37-48.

59. Baudry M., Bandman M., Smith E., Lynch G. Micromolar levels of calcium stimulate proteolytic activity and glutamate receptor binding in rat brain synaptic membranes. -Science, 1981, v.212, No.4497, pp.937-938.

60. Baudry M., Kramer E., Fagni L., Recussus M., Lynch G. Classification and properties of acidic amino acid receptors in hippocampus. II. Biochemical studies using a sodium efflux assay. Mol.Pharmacol., 1983, v.24, No.2, pp.222-228.

61. Baudry M., Kramer E., Lynch G. Classification and properties of acidic amino acid receptors in hippocampus. III. Supersensitivity during the postnatal period and following denervation. Mol.Pharmacol., 1983, v.24, No.2, pp.229-234.

62. Baudry M., lynch G. Regulation of glutamate receptors by cations. nature (lond.), 1979, v.282, No.5740, pp.748-750.

63. Baudry M., lynch G. Two glutamate binding sites in rat hippocampal membranes. - Eur.J.Pharmacol., 1979, v.57, No.2/3, pp.283-285.

64. Baudry M., lynch G. Regulation of hippocampal glutamate receptors: evidence for involvement of a calcium-activated protease. Proc.Hat.Acad.Sei.USA, 1980, v.77, No.4,pp.2298-2302.3

65. Baudry M., lynch G. Characterization of two -\E-glutamate binding sites in rat hippocampal membranes. J.Neurochem., 1981, v.36, No.3, pp.811-820.

66. Baudry M., lynch G. Hippocampal glutamate receptors. Mo-lec.Cell.Biochem., 1981, v.38, No.1, pp.5-18.

67. Baudry M., Oliver M., Creager R., Wieraszko A., lynch G. Increase in glutamate receptors following repetitive electrical stimulation in hippocampal slices. life Sei., 1980, v.27, No.4, pp.325-330.

68. Baudry M., Siman R., Smith E.K., lynch G. Regulation by calcium ions of glutamate receptor binding in hippocampal slices. Eur.J.Pharmacol., 1983, v.90, No.2, pp.161-168.

69. Baudry M., Smith E., lynch G. Influences of temperature,- 179 detergents and enzymes on glutamate receptor "binding and its regulation by calcium in rat hippocampal membranes. Molec. Pharmacol., 1981, v.20, Nof2, pp.280-286.

70. Bayer S.A., Altman J. Radiation-induced interference with post-natal hippocampal cytogenesis in rats and its long-term effects on the acquisition of neurons and glia. J.Comp. Neurol., 1975, v.163, No.1, pp.1-20.

71. Beart P.M. The autoradiographic localization of 1-%-gluta-mate in synaptosomal preparations.-- Brain.Res., 1976, v.103, Ho.2, pp.350-355.

72. Bhoola K.D., 0'Shaughnessy C.I. Evidence for excitatory amino acid sensitive adenylate cyclase in rat brain membrane preparations. Brit.J.Pharmacol., 1981, v.74, No.1, pp.236237.

73. Biziere K., Thompson H., Coyle J.T. Characterization of spe3cific high affinity binding sites for 1- H-glutamate in rat brain membranes. -Brain Res., 1980, v.183, No.2, pp.421-433

74. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Analyt.Biochem., 1976, v.72, No.2, pp.248-256.

75. Bruin G-.W. Huntington's chorea: historical, clinical andlaboratory synopsis. In: Handb. of Clin.Neurol, v.6, Amsterdam, 1968, pp.298-418.- 180

76. Burgoyne R.D. Regulation of muscarinic acetylcholine receptor: effect of phosphorylating conditions on agonist and antagonist binding. J.Neurochem., 1983, v.40, Ho.2,1. PP.324-331.

77. Chang M.H., Michaelis E.E. Effects of. l-glutamic acid on synaptosomal and synaptic membrane Na+-fluxes and (Na+-E+)-AlPase. J.Biol.Chem., 1980, v.255, No.6, pp.2411-2417.

78. Cheung W.Y. Discovery and recognition of calmodulin: A personal account. J.Cycl.Nucleotide Res., 1981, v.7, No.2, pp.71-84.

79. Childers S.R., Snyder S.H. Differential regulation by guanine nucleotides of opiate agonist and antagonist receptor interactions. J.Neurochem., 1980, v.34, No.3, pp.583-593.

80. Collins G.G.S. Some effects of excitatory amino acid receptor antagonists on synaptic transmission in the rat olfactory cortex slice. Brain Res., 1982, v.244, No.2, p.311-" 318.

81. Collins G.G.S., Anson J., Probett G.A. Patterns of endogenous amino acid release from slices of rat and guinea-pig olfactory cortex. Brain Res., 1981, v.204, No.1, pp.103120.

82. Coutinho-Netto J., Abdul-Ghani A.S., Collins J.P., Bradford H.?. Is glutamate a trigger factor in epileptic hyperactivity? Epilepsia, 1981, v.22, No«3, pp.289-296.

83. Coyle J.T., Molliver M.E., Kuhar M.J. In situ" injections of iainic acid: a new method for selective lesioning neuronal cell bodies while sparing axons of passage. J.Comp. Neurol.,-1978, v.180, No.2, pp.301-324.

84. Cox. D.W.G. lack of effect of excitatory amino acids on endogenous cyclic AMP levels in rat cerebrocortical tissue in vitro. Bioch.Bioph.Res.Com., 1977, v.75, No.1, pp.51-55.

85. Creese I., Sibley D.R., Hambin M.W., leff S.E. The classification of dopamine receptors. Ann.Rev.Neurosci., 1983, v.6, No.1, pp.43-71.

86. Creese I., Sibley D.R., leff S., Hamblin M. Dopamine receptors: subtypes, localization and regulation. Fed.Proc., 1981, v.40, No.2, pp.147-152.

87. Cross A.J., Waddington J.l. Substantia nigra ^f-aminobuty-ric acid receptors in Huntington's disease. J.Neurochem,,1981, v.37, No.2, pp.321-324.

88. Croucher M.J., Collins J.P., Meldrum B.S. Anticonvulsant action of excitatory amino acid antagonists. Science,1982, v.216, No.4548, pp.899-901.

89. Cuatrecasas P., Hollenberg M.D. Membrane receptors and hormone action. Adv.Protein Chem., 1976, v.30, pp.251-451.

90. Curtis D.R. Problems in the evaluation of glutamate as a- 182 central nervous system transmitter. In: Glutamic Acid: Advances in Biochemistry and Physiology (Ed.Filler l.J. et al.), Raven Press, Ж.Х., 1979, pp.163-175.

91. Curtis D.R., PhiHis J.W., Watkins J.C. Chemical excitation of spinal neurons. -Mature, 1959, v.183, Ho.4661, p.611-612.

92. Curtis D.R., Phillis J.W., Watkins J.C. The chemical excitation of spinal neurons by certain acidic amino acids. -J.Physiol., lond., 1960, v.150, pp.656-682.

93. Curtis D.R., Watkins J.C. Olhe excitation and depression of spinal neurons by structurally-related amino acids. J. Heurochem., 1960, v.6, Ho.1, pp.117-141.

94. Davies 1.Р., Johnston G.A.R. Uptake and release of D- and 1-aspartate by rat brain slices. J.Heurochem., 1976,v.26, Ho.5, pp.1007-1014.

95. Davis I.G., Cohen R.K. Identification of an endogenous pep-tide-ligand for benzodiazepine receptor. Biochem.Bio-phys.Res.Commun., 1980, v.92, H.o.1, pp.141-148.

96. De Barry J., Vincendon G., Gombos G. High-affinity glutamate binding during postnatal development of rat cerebellum. ИЗВБ Lett., 1980, v.109, Ho.2, pp.175-179.

97. De Eeudis IP. Binding and iontophoretic studies on centrally active amino acids a search for physiological receptors. Jnt.Rev.Neurobiol., v.21, N.Y. et al., 1979, pp.129216.108. (Dixon M,, Webb E.c.) Диксон M., Уэбб Э. Ферменты. M.: Мир, 1982, 814 с.

98. DiLauro A., Meek J.L., Costa Е. Specific high-affinity3binding of L- H-aspartate to rat brain membranes. J.Neu-rochem., 1982, v.38, N0.5, pp.1261-1267.

99. Druce D., Peterson D., De Eelleroche J., Bradford H.i1, Differential amino acid neurotransmitter release in rat neostriatum following lesioning of the corticostriatal pathway. Brain Res., 1982, v.247, No.2, pp.303-307.

100. Eibl Н., Lands W.E. A new sensitive determination of phosphate. Analyt.Biochem., 1969, v.30, No.1, pp.51-57.

101. Enna S.J., Snyder S.H. Properties of ^-aminobutyric acid (GABA) receptor binding in rat brain synaptic membrane fractions. Brain Res., 1975, v.100, No.1, pp.81-85.

102. Evanc W.H. Preparation and characterization of mammalian plasma membrane. Amsterdam. - 1.Х. - Oxford, 1978, p.266.

103. Fabro S., Schumacher H., Smith R.L., Stagg R.L.B., Williams R.I. Metabolism of thalidomide: some biological effects of thalidomide and its metabolites. Br.J.Pharmacol., 1965, v.25, pp.352-365.

104. Fagg G.E., Foster A.C. Amino acid neurotransmitters and- 184 their pathways in the mammalian central nervous system. -Neuro-science, 1983, v.9, No.4, pp.701-719.

105. Fagg G.E., Foster A.C., Harris E.W., Lanthorn I.E., Cot-man C.W. Structure activity relationships of l-glutamate receptor ligands: role of the u>-acidic terminal. Neuro-sci.lett., 1982, v.31, No.1, pp.59-64.

106. Fagg G.E., Poster A.C., Mena E.E., Cotman C.W. Chloride and calcium ions separate l-glutamate receptor populations in synaptic membranes. Europ.J.Pharmacol., 1983, v.88, No.1, pp.105-110.

107. Pagg G.E., Mena E.B., Monaghan D.r., Cotman C.W. Freezing eliminates a specific population of l-glutamate receptors in synaptic membranes. Neurosci.lett., 1983, v.38, No.2, pp.157-162.

108. Perkany J., Zaczek R., Markl A., Coyle J.T. Glutamate-containing dipeptides enhance specific binding at glutamate receptors and inhibit specific binding at kainate receptors in rat brain. Neurosci. Lett., 1984, v.44, N0.3, pp.281-286.

109. Ponnum P. Glutamate: a neurotransmitter in mammalian brain. J.Neurochem., 1984, v.42, No.1, pp.1-11.

110. Ponnum P., Soreide A., Kvale I., Walker J., Walaas I. Glutamate in cortical fibers. Adv.Biochem.Psychopharmac., 1981, v.27, pp.29-42.

111. Poster A.C., Pagg G.E. Acidic amino acid binding sites in mammalian neuronal membranes: their characteristics and relationship to synaptic receptors. Brain Res.Rev., 1984, v.7, No.2, pp.103-164.

112. Poster A.C., Pagg G.E., Harris E.W., Cotman C.W. Regulation of glutamate receptors: possible role of phosphati-dylserine. Brain Res., 1982, v.242, No. 2, pp.374-377.

113. Poster A.C., Pagg G.E., Mena E.E., Cotman C.W. 1-glutama-te and 1-aspartate bind to separate sites in rat brain synaptic membranes. Brain Res., 1981, v.229, No.2, pp.246250.

114. Poster A.C., Mena E.E., Pagg G.E., Cotman C.W. Glutamate and aspartate binding sites are enriched in synaptic junctions isolated from rat brain. J.Neurosci., 1981, v.1, N0.6, pp.620-625.

115. Poster A.C., Roberts P.l. High affinity 1-%-glutamate- 186 binding to postsynaptic receptor sites on rat cerebellar membranes. J.Neurochem., 1978, v.31, Ho.6, pp.1467-1477.

116. Foster G.A., Roberts P.J. Pharmacology of excitatory amino acid receptors mediating the stimulation of rat cerebellar cyclic GMP levels in vitro. life Sci., 1980, v.27, Ho.3, pp.215-222.

117. Poster G.A., Roberts P.J. Eainic acid stimulation of cerebellar cyclic GMP levels: potentiation by glutamate and related amino acids. Neurosci.lett., 1981, v.23, Ho.1, pp.67-70.

118. Fuxe V. Evidence for the existence of monoamine neurones in the central nervous system. III. The distribution of monoamine nerve terminals in the central nervous system. -Acta physiol.scand., 1965, v.64, Suppl., Ho.247, pp.39-85.

119. Garthwaite J., Balazs R. Supersensitivity to the cyclic GMP response to glutamate during cerebellar maturation. -Hature (lond.), 1978, v.275, Ho.5678, pp.328-329.

120. Graham L.Т., Shank R.P., Werman R., Aprison М.Н. Distribution of some synaptic transmitter suspects in cat spinal cord: glutamic acid, aspartic acid, ^-aminobutyric acid, glycine and glutamine. J.Heurochem., 1967, v.14, Ho.2, pp.476-479.

121. Grobecker H. Transmitter-peptide coexistance in the central nervous system. Eur.Heurol., 1983, v.22, Suppl.Ho.1, pp.38-46.

122. Hayashi T. Effects of sodium glutamate on the nervous system. Keio J.Med., 1954, v.3, pp.183-192.

123. Head R.A., Tunnicliff G., Matheson G.K. Glutamate receptor binding to cat central nervous system membranes. -Can.J.Biochem., 1980, v.58, Ho.7, pp.534-538.

124. Hertz 1. Functional interactions between neurons and astrocytes. I. Turnover and metabolism of putative aminoacid transmitters. Prog.Brain.Res., 1979, v.13, Ho.2, pp.277-323.

125. Hoffman B.B., lefkowitz R.J. Radioligand binding studies of adrenergic receptors: new insights into molecular and physiological regulation. Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol., 1980, v.20, pp.581-608.

126. Honoré T., larisden J., Krogsgaard-Iarsen P. Ibotenic3acid analogues as inhibitors of ^H-glutamic acid binding to cerebellar membranes. J.Neurochem., 1981, v.36, No.3, pp.1302-1304.

127. Hori N., Auker C.R., Braitman D.J., Carpenter D.0. lateral olfactory tract transmitter: glutamate, aspartate, or neither?-Cell.Molec.Neurobiol., 1981, v.1, No.1, pp.115119.

128. Jarret H.W., Penniston J,I. Purification of the Ca2+-stimulated ATPase activator from human erythrocytes. -J.Biol.Chem., 1978, v.253, No.10, pp.4676-4682.

129. Johnston G.A.R. Central nervous system receptors for glutamic acid. In: Glutamic Acid: Adv.Bioch.Physiol. (Ed. Piller I.J., Jr., et al.), Raven Press, N.I., 1979, pp.177-185.

130. Johnston G.A.R., Kennedy S.M.J., Twitchin B. Action of the neurotoxin kainic acid on high affinity uptake- 189 of 1-glutamic acid in rat brain slices. J.Neurochem., 1979, v.32, No.1, pp.121-127.

131. Kato M., Oomura Y., Maruhashi J. Effects of chemical modification on the L-glutamate receptors on the Onchidium neuron. Jap.Physiol., 1983, v.33, pp.535-546.

132. Klee W.A. Peptides of the central nervous systems. -Adv.Protein Chem., 1979, v.33, pp.243-286.

133. Koller K.J., Coyle J.T, Characterization of the interactstions of N-acetyl-aspartyl-glutamate with H-l-glutamate receptors. Eur.J.Pharmacol., 1984, v.98, No.2, pp.193199.

134. Kim J.S., Hassler R., Haug P., Paik K.-S. Effect of frontal cortex ablation on striatal glutamic acid levels in rat. Erain Res., 1977, v.132, No.2, pp.370-374.

135. Kim J.S., Kornhuber H.H., Brandt TJ., Menge H.G. Effect of chronic amphetamine treatment on the glutamate concentration in cerebrospinal fluid and brain: implications for a theory of schizophrenia, Neurosci. Lett:., 1981, v.24, N0.1, pp.93-96.

136. Kim J.S., Kornhuber H.H., Schmid-Burgk W., Holzmüller B. low cerebrospinal fluid glutamate in schizophrenic patients and a new hypothesis of schizophrenia. Neurosci. Lett., 1980, v.20, No.3, pp.379-382.

137. Kistler J., Stroud R.M., Klymkowsky M„W., lalancette R.A., Fairclough R.H. Structure and function of an acetylcholine receptor. Biophys.J., 1982, v.37, No.1, pp.371-383.

138. Kornhuber J., Fischer E.G. Glutamic acid diethylester induces catalepsy in rats. A new model for schizophrenia? -Neurosci.lett., 1982, v.34, No.3, pp.325-329.

139. Krebs H.A. Metabolism of amino acids. IV. Synthesis of glutamine from glutamic acid and ammonia, and the enzymic hydrolysis of glutamine in animal tissue. Biochem.J., 1935, v.29, pp.1951-1969.

140. London E.D., Coyle J.I. Cooperative interaction at %-ka-inic acid binding sites in rat and human cerebellum. -Europ.J.Pharmacol., 1979, v.56, Ho.3, pp.287-290.

141. London E.D., Coyle J.I. Specific binding of %-kainic acid to receptor site in rat brain. Mol.Pharmacol., 1979, v.15, Ho.3, pp.492-505.

142. London E.D., Klemm H., Coyle J.I. Phylogenetic distribu3tion of H-kainic acid receptor binding sites in neuronal tissue. -Brain Res., 1980, v.192, Ho.3, pp.463-476.

143. London E.I)., Yamamura H.I., Bird E.D., Coyle J.I. Decreased receptor-binding sites for kainic acid in brains of patients with Huntington's disease. Biol.Psychiat., 1981, v. 16, Ho.2, pp.155-162.

144. Malthe-S/renssen D., Skrede K.K., Fonnum P. Calcium-de3pendent release of D- H-aspartate evoked by selective electrical stimulation of excitatory afferent fibres to hippocampal pyramidal cells in vitro. Neuroscience, 1979, v.4, No.9, pp.1255-1265.

145. Marchetti E., Mattalia G., Curutolo P., Bergesi G. Strut-tura e sintesi del dipeptide natural acido N-acetyl-L-aspartil-L-glutamico (NAAGA) e del suo isomero acido N-acetyl- J5 -L-aspartil-L-glutamico. Ann.Chem.(Roma), 1967, v.57, No.6, pp.624-631.

146. Mason S.T., Fibiger H.C. Kainic lesions of the striatum: behavioral sequlae similar to Huntington's chorea. -Brain Res., 1978, v.155, No.2, pp.313-329.

147. Massotti M., Mazzari S., Schmid R., Guidotti A., Costa E.3

148. Endogenous independent ^H-GABA binding to crude synaptic membranes. Neurochemical Res., 1981, v.6, N0.5, pp.551565.3

149. McLennan H. The autoradiographic localization of L- H-glutamate in rat brain tissue. Brain Res., 1976, v.115, N0.1, pp.139-144.

150. McLennan H. Receptors for the excitatory amino acids in the mammalian central nervous system. Progr.Neurobiol., 1983, v.20, Nos.3-4, pp.251-271.

151. Meister A. Biochemistry of glutamate: glutamine and glutathione. In: Glutamic Acid: Advances in Biochemistry and Physiology (Ed. Filler L.J. et al.), Raven Press,1. N.Y., 1979, pp.69-84.- 193

152. Meldrum B. Epilepsy. In: The Molecular Basis of Neuropathology (Ed. A.N.Davison et al.)» 1981, pp.183-238.

153. Mena E.E., Fagg G.E., Monaghan D.T., Cotman C.W. Acidicamino acid receptor populations in synaptic membranes: re- ?+gulation by CI and Ca ions. Soc.Neurosci.Abstr., 1982, v.8, p.251.

154. Mena E.E., Foster A.C., Fagg G.E., Cotman C.W. Identification of synaps specific components: synaptic glycoproteins, proteins and transmitter binding sites. J.Neuro-chem., 1981, v.37, No.6, pp.1557-1566.

155. Methods in Calmodulin and Calcium-Binding Proteins Biochemistry. Meth.Enzymol., v.102, Ac.Press, 1983, 615 P.

156. Michaelis E.K., Chittenden W.I., Johnson B.E., Gaiton N., Decedue C, Purification, biochemical characterization, binding activity and selectivity of a glutamate binding protein from bovine brain. J.Neurochem., 1984, v.42, No.2, pp.397-406.

157. Michaelis E.K., Michaelis M.I., Chang H.H., Grubbs R.D., Kuonen D.R. Molecular characteristics of glutamate receptors in the mammalian brain. Molec.Cell.Biochem., 1981, v.38, No.1, pp.163.179.

158. Michaelis E.K., Michaelis M.l., Boyarski 1.1. High-affinity glutamic acid binding to brain synaptic membranes. -BBA, 1974, v.367, No.3, pp.338-348.

159. Michaelis E.K., Michaelis M.I., Grubbs R.D. Distinguishing characteristics between glutamate and kainic acid binding sites in brain synaptic membranes. FEBS lett., 1980, v.118, No.1, pp.55-57.- 194

160. Miller R.P., Dacheux R.F. Synaptic organization and ionic basis of On and Off channels in mudpuppy retina. J.Gen. Physiol., 1976, v.67, No.6, pp.639-659.

161. Molinoff P.B., Wolfe B.B., Weiland G.A. Quantitative analysis of drug-receptor interactions: II. Determination of the properties of receptor subtypes. life Sci., 1981, v.29, No.5, pp.427-443.

162. Monaghan D.T ., McMills M.C., Chamberlin A.R., Cotman C.W.3

163. Synthesis of K-2-amino-4-phosphonobutyric acid and characterization of its binding to rat brain membranes: a selective ligand for the chloride/calcium dependent class of l-glutamate binding sites. - Brain Res., 1983, v.278, No.1/2, pp.137-144.

164. Moritzen D.A. Hippocampal neurons and epilepsy. Neuro-pathol. and Appl.Neurobiol., 1980, v.6, No.1, pp.76- 81.

165. Moroni P., lombardi G., Carla V., Moneti G. The excitoxin quinolinic acid is present and unevenly distributed in rat brain. Brain Res., 1984, v.295, No.2, pp.352-355.

166. Nadler J.Y., Vaca K.W., White W.P., lynch G.S., Cotman C.W, Aspartate and glutamate as possible transmitters of excitatory hippocampal afferents. Nature, lond., 1976, v.260, No.5551, pp.538-540.

167. Nadler J.V., White W.P., Yaca K.W., Perry B.W., Cotman C.W. Biochemical correlates of transmission mediated by glutamate and aspartate. J.Neurochem., 1978, v.31, No.1, pp.147-155.

168. Nelson D.l., Pedigo N.W., Yamamura H.I. Multiple typesof serotonin receptors. In: Psychopharmacology and Biochemistry of Neurotransmitter Receptors (Eds. H.Y.Yamamu- 195 га е.а.), Elsvier, 1980, pp.325-338.

169. Nishikawa Т., Takashima M., Toru M. Increased %-kainic acid binding in the prefrontal cortex in schizophrenia. -Neurosci.Lett., 1983, v.40, No.3, pp.245-250.

170. Olek A.J., Robbins N. Properties of junctional acetylcholine receptors that appear rapidly after denervation. -Neurosci., 1983, v.9, No.1, pp.225-233.

171. Olney J.W., Rhee V., Ho 0.1. Kainic acid: a powerful neurotoxic analogue of glutamate. Brain Res., 1974, v.77,1. No.3, pp.507-512.

172. Patel S.C., Peck E.J. Comparison of centrifugation and filtration assays of ligand binding: do multiple GABA receptive sites exist? J.Neurosci.Res., 1982, v.8, No.5,pp.603-611.

173. Perry I.L. Normal cerebrospinal fluid and brain glutamate levels in schizophrenia do not support the hypothesis of glutamatergic neuronal disfunction. Neurosci.lett., 1982, v.28, No,1, pp.81-85.

174. Perry I.L. Cerebral amino acid pools. Handb.Neurochem. Vol.1, 1982, pp.151-180.

175. Perry T.L., Hansen S,, Kennedy J., Wada J.A., Thompson G.B, Amino acid in human epileptogenic foci. Arch.Neurol. , 1975, v.32, No.11, pp.752-754.

176. Perry T.l., Hansen S. Amino acid abnormalities in epileptogenic foci. Neurology, 1981, v.31, No.7, pp.872-876.

177. Peterson IT.A., Raghupathy E. Evidence for strictly Na+-de-pendent accumulation of serine and threonine in brain cortical synaptosomes from newborn rats. J.Neurochem., 1978, v.31, No.4, pp.989-996.- 196

178. Prasad K.N., Kayak M., Edwards-Prasad J.E., Cummings S., Pattisapu K. Modification of glutamate effects on neuroblastoma cells in culture by heavy metals. life Sciences, 1980, v.27, No.23, pp.2251-2259.

179. Reubi J.C. Comparative study of the release of glutamate and GABA, newly synthesized from glutamine, in various regions of CNS. Neuroscience, 1980, v.5, No.12, pp.21452150.

180. Reynolds E.S. The use of lead citrate at high pH as an ele-ctronopaque stain in electron microscopy. J.Cell Biol., 1963, v.17, No.2, pp.208-212.

181. Riveros N., Orrego F. A study of possible excitatory effects of N:-acetylaspartyglutamate in different in vivo and in vitro brain preparations. Brain Res., 1984, v.299, No.2, pp.393-395.

182. Roberts P.J. Glutamate receptors in rat CNS. Nature, 1974, v.252, No.5482, pp.399-401.

183. Roberts P.J., Sharif N.A. Radioreceptor binding studies with glutamate and aspartate. In: Glutamate as a Neurotransmitter, Advanc.Biochem.Psychopharmacol. (Eds. G.Di-Chiara, G.L.Gessa), v.27, Raven Press, New York, 1981, pp.295-305.

184. Robinson N.L. A glutamate- sensitive adenylcyclase from insect muscle. Neurosci.Lett., 1980, suppl.5» p.80.

185. Rosenthal H.E. A graphic method for determination and presentation of binding parameters in a complex system. -Anal.Biochem., 1967, v.20, No.3, pp.525-532.

186. Saito K., Barber R., Wu J.-Y., Matsuda Т., Roberts E., Vaughn J.E. Immunohistochemical localization of glutamate decarboxylase in rat cerebellum. Proc.lTatn. Acad. Sci.USA, 1974, v.71, Ho.1, pp.269-273.

187. Sanderson C., Murphy S. Glutamate binding in the rat cerebral cortex during ontogeny. Develop.Brain Res., 1982, v.2, Ho.2, pp.329-339.

188. Scatchard G. The attractions of proteins for small molecules and ions. Ann.II.Y.Acad.Sci., 1949, v.51, pp.660-672.

189. Segal М. Glutamate antagonists in rat hippocampus. Br.J. Pharmac., 1976, v.58, Ко.2, pp.341-345.

190. Segal M. The actions of glutamic acid on neurons in the rat hippocampal slice. Adv.Biochem.Psychopharmac., 1981, v.27, No.3, pp.217-225.

191. Sharif N.A., Roberts P.J. Problems associated with the binding of 1-glutamic acid to synaptic membranes: methodological aspects. J.Neurochem., 1980, v.34, No.4, pp.779784.

192. Sharif 11.A., Roberts P.J. Effects of protein- and membrane3modifying agents on the binding of 1- H-glutamate to cerebellar synaptic membranes. Brain Res., 1980, v.194, No.1, pp.594-597.

193. Sharif N.A., Roberts P.J. Effect of guanine nucleotides on3binding of 1- H-glutamate to cerebellar synaptic membranes. Europ.J.Pharmacol., 1980, v.61, No.2, pp.213-214.3

194. Sharif N.A., Roberts P.J. Regulation of cerebellar h-JE-glutamate binding. Influence of guanine nucleotides and Na+ ions. Biochem.Pharmacol., 1981, v.30, No.21, pp.30193022.

195. Shimizu H., Ichishita H., Odagiri H. Stimulated formation of cyclic adenosine 3':5'-monophosphate by aspartate and glutamate in cerebral cortical slices of guinea pig. J. Biol.Chem., 1974, v.249, No.18, pp.5955-5962.

196. Shimizu H., Ichishita H., Tateishi M., TUmeda I. Characteristics of the amino acid receptor site mediating formation of cyclic adenosine 3',5*-monophosphate in mammalian brains. Mol.Pharm., 1975, v.11, No.2, pp.223-231.

197. Singer S.J. The molecular organization of membranes. -Ann.Rev.Biochem., 1974, v.43, pp.805-833.

198. Skerrin J.H., Johnston G.A.R. Postnatal development of GABA binding sites and their entogenous inhibitors in rat brain. Dev.Neurosci., 1982, v.5, No.2, pp.189-197.- 199

199. Slevin J., Collins J.E., lindsley K., Coyle J.I. Specific3binding of H-glutamate to cerebellar membranes: evidence for recognition site heterogeneity. Brain Res., 1982, v.249, No.2, pp.353-360.

200. Slevin J.T., Johnston M.V., Biziere K., Coyle J.I. Methy-lazoxymethanol acetate ablation of mouse cerebellar granule cells: effects on synaptic neurochemistry. Develop.Neurosci. , 1982, v.5, No.1, pp.3-12.

201. Smith A.P., loh H.H. The topographical distribution of phosphatidylethanolamine and phosphatidylserine in synaptic plasma membrane. Proc.West.Pharmacol.Soc., 1976, v.19, No.1, pp.147-151.

202. Snead III O.C. On the sacred disease: the neurochemistry of epilepsy. Int.Rev.Neurobiology, 1983, v.24, pp.94179.

203. Spencer H.J. Antagonism of cortical excitation of striatal neurons by glutamic acid diethylester: evidence for glutamic acid as an excitatory transmitter in the rat striatum. -Brain Res., 1976, v.102, No.1, pp.91-101.

204. Steinbusch H.W.M., Verhofstad A.A.J., Joosten H.W.J, localization of serotonin in the central nervous system by immunohistochemistry: description of a specific and sensitive technique and some applications. Neuroscience, 1978, v.3, No.9, pp.811-819.

205. Storm-Mathisen J. Glutamic acid and excitatory nerve endings: reduction of glutamic acid uptake after axotomy. -Brain Res., 1977, v.120, No.2, pp.379-386.3

206. Storm-Mathisen J., Iversen L.L. Uptake of H-glutamicacid in excitatory nerve endings: light and electron microscopic observations in the hippocampal formation of the rat. Neuroscience, 1979, v.4, Ho.9, pp.1237-1253.

207. Storm-Mathisen J., Woxen-Opsahl M. Aspartate and/or glutamate may be transmitters in hippocampal efferent to septum and hypothalamus. neurosci.Letts., 1978, v.9, Ho.1, pp.65-70.

208. Streit P. Selective retrograde labelling indicating the transmitter of neuronal pathways. J.Comp.Neurol., 1980, v.191, No.3, pp.429-463.

209. Tal N., Goldberg 0., Luini A., Teichberg T.I. An evaluation of ^-glutamyl dipeptide derivatives as antagonists of amino acid-induced Na+-fluxes in rat striatum slices. J.Neurochem., 1982, v.39, No.2, pp.544-576.

210. Eeichberg V.I., Goldberg D., luini A. The stimulation of ion fluxes in brain slices by glutamate and other excitatory amino acids. Mol.Cell.Biochem., 1981, v.39, pp.281-295.

211. Toffano G., Aldinie C., Balzano M., Leon A., Savoini G. Regulation of GABA receptor binding to synaptic plasma membrane of rat cerebral cortex: the. role of endogenous phospholipids. Brain Res., 1981, v.222, No.1, pp.95102.

212. Toffano G., Guidotti A., Costa E. Purification of an endogenous protein inhibitor of the high affinity binding of Jf-aminobutyric acid to synaptic membranes of rat brain. Proc.Hatn.Acad.Sci.USA, 1978, v.75, No.8,pp.4024-4028.- 201

213. Torii E., Cagan R.H. Biochemical studies of taste sensation. XX. Enhancement of 1- H-glutamate binding to bovine taste papillae by 5*-ribonucleotides. BBA, 1980, v.627, Ho.2, pp.313-323.

214. Van Gelder N.M., Sherwin A.I., Ramussen 1. Amino acid content of epileptogenic human brain focal versus surrounding regions. Brain Res., 1972, v.40, No.2, pp.385-393.

215. Yersteeg D.H.G. Interaction of peptides related to ACES, MSH and yS -1PH with neurotransmitters in the brain. -Pharm. and Iher., 1980, v.11,-No.3, pp.535-537.

216. Vincent S.R., McGeer E.G. A comparison of sodium-dependent glutamate binding with high-affinity glutamate uptake in rat striatum. Brain Res., 1980, v.184, No.1, pp.99-108.

217. Watkins J.C. Pharmacological receptors and general permeability phenomena of cell membranes. J.Theoret.Biol., 1965, v.9, No.1, pp.37-50.

218. Watkins J.C., Evans R.H. Excitatory amino acid transmitters. Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol., 1981, v.21, pp.165204.

219. Weber E., Osbom M. The reliability of molecular weight determination.by dodecyl sulphate-polyacry1amide gel electrophoresis. J.Biol.Chem., 1969, v.244, No.16, pp.44064412.

220. Weder H.G., Schildlcuecht J., lutz R.A., Kesselring P. Determination of binding parameters from Scatchard plots. -Eur.J.Biochem., 1974, v.42, No.2, pp.475-481.

221. Wenthold R.J. Release of endogenous glutamic acid, aspar-tic acid and GABA from cochlear nucleus slices. Brain Res., 1979, v.162, No.2, pp.338-343.3

222. Werling 1.1., Doman A., Nadler J.V. 1- H-glutamate binding to hippocampal synaptic membranes: two binding sites discriminated by their differing affinities for quisqualate. J.Neurochem., 1983, v.41, No.2, pp.586-593.

223. Werling 1.1., Nadler J.V. Complex binding of l-3H-gluta-mate to hippocampal synaptic membranes in the absence of sodium. J.Neurochem., 1982, v.38, No.4, pp.1050-1062.

224. Werman R. Criteria for identification of a central nervous system transmitter. Comp.Biochem.Physiol., 1966, v.18, pp.745-766.

225. Whittaker V.P. The application of subcellular fractionating techniques to the study of brain function. Progr. Biophys.Molec.Biol., 1965, v.15, pp.39-96.- 203

226. Wieraszko A., Lynch G.S. Stimulation-dependent release of possible transmitter substances from hippocampal slices with localized perfusion. Brain Res., 1978, v.160, Ho.2, pp.372-376.

227. Yamamoto C., Matsui S. Effect of stimulation of excitatory nerve tract on release of glutamic acid from olfactory cortex alices in vitro. J.Heurochem., 1976, v.26, Ho.3, pp.487-491.

228. Young A.B., Bromberg M.B., Penney J.B. Decreased glutamate uptake in subcortical areas deafferented by sensorimotor cortex ablation in the cat. J.Heurosci., 1981, v.1, Ho.3, pp.241-249.

229. Zaczek R., Hedreen J.G., Goyle J.I. Evidence for a hippo-campal-septal glutamatergic pathway in the rat., Expl. Heurol., 1979, v.65, Ho.1, pp.145-156.

230. Zaczek E., Eoller E., Cotter R., Keller D., Coyle J.T. N-Acetylaspartylglutamate: an endogenous peptide with affinity for a brain "glutamate" receptor. Proc.Hatn.Acad. Sci.USA, 1983, v.80, Ho.4, pp.1116-1119.

231. Zieglgansberg W., Puil E. letrodotoxin interference of CHS excitation by glutamic acid. Hature Hew Biol., 1972, v.239, Ho.94, pp.204-205.

232. Zukin S.R., Young A.B., Snyder S.H. GABA receptor binding to receptor sites in rat central nervous system. -Proc.Hatl.Acad.Sci.USA, 1974, v.71, Ho.12, pp.4802-4807.