Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Экспериментательный анализ проявления кислородного эффекта при различных условиях облучения опухолей и нормальных тканей

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Козин, Сергей Викторович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБУСЛОВЛЕННАЯ ГИПОКСИЕЙ РАДИОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ ОПУХОЛЕЙ И ПУТИ ЕЕ ПРЕОДОЛЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1. Кислородный эффект на клеточном уровне.

2. Недостаток кислорода в опухолях как фактор, определяющий их радиорезистентность.

3. Оксигенация нормальных тканей.

4. Гипоксичность опухолей как проблема лучевой терапии

5. Кислородная константа К, трудности ее определения

6. Защитное действие радиационно-химического поглощения кислорода in vivo при высокой мощности дозы излучения.

7. Преимущественная защита нормальных тканей при гипоксирадиотерапии

8. Протоны высоких энергий в лучевой терапии опухолей

9. Искусственная гипергликемия как способ избирательного усиления действия излучения на опухоли

ГЛАВА П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

I. Исследования in vitro

1.1. Культура клеток и оценка их клоногенной активности.

1.2. Методика создания различных условий окси-генации

1.3. Облучение проб

1.4. Обработка данных по выживаемости клеток

1.5. Исследование метаболического и радиационно-химического поглощения кислорода

2. Исследования in vivo

2.1. Экспериментальные животные и опухоли

2.2. Локальное облучение опухолей и создание гипоксии в опытах на медицинском пучке протонного синхротрона ИТЭФ

2.3. Локальное рентгеновское облучение опухолей и создание при этом газовой гипоксии

2.4. Создание индуцированной кратковременной гипергликемии

2.5. Оценка реакций опухолей на облучение.

2.6. Оценка острых лучевых реакций кожи.

2.7. Оценка модификации радиочувствительности опухолей и нормальных тканей и выбор наиболее благоприятных режимов терапии.

ГЛАВА Ш. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КИСЛОРОДНОЙ КОНСТАНТЫ К ПРИ ОБЛУЧЕНИИ КЛЕТОК В СУСПЕНЗИИ.7.

ГЛАВА 1У. ГИП0КСИРАДГОТЕРА1ЖЯ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЭРЛИХА ПРИ ОБЛУЧЕНИИ ПРОТОНАМИ С РАЗНОЙ МОЩНОСТЬЮ ДОЗЫ.

ГЛАВА У. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КРАТКОВРЕМЕННОЙ ГШЕРГЛИ-КЕМИИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГИПОКСИРАДШТЕРА-ПИИ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ.

ЗАКЛКНЕНИЕ.

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Экспериментательный анализ проявления кислородного эффекта при различных условиях облучения опухолей и нормальных тканей"

Актуальность проблемы. Одним из основных факторов, ограничивающих эффективность воздействия излучения на многие опухоли, является наличие в них большого числа глубоко гипоксических и ано-ксических, а потому и наиболее радиорезистентных клеток. В отличие от опухолей, нормальные ткани в целом оксигенированы значительно лучше, хотя и в некоторых из них, по крайней мере у животных, имеется заметное число умеренно гипоксических клеток, у которых этот недостаток кислорода вызывает определенный уровень защиты от поражающего действия радиации.

Неблагоприятное соотношение в оксигенации и, следовательно, в определяемой ею радиочувствительности опухолей и попадающих в зону облучения нормальных тканей приводит к тому, что при дозах излучения, исчерпывающих толерантность нормальных тканей, зачастую не удается обеспечить гибель всех опухолевых клеток. Сохранившиеся шпоксические клетки являются причиной неполной регрессии и рецидивирования опухолей, что само по себе, независимо от метастазирования, приводит к гибели значительной части онкологических больных.

Анализ различных параметров, определяющих радиочувствительность клеток опухолей и нормальных тканей, показывает (68), что именно по оксигенации эти клетки различаются наиболее сильно, причем всегда в неблагоприятную для лучевой терапии сторону. Поэтому в настоящее время разработка методов преодоления радиорезистентности опухолей, обусловленной их худшим кислородным статусом по сравнению с окружающими нормальными тканями, с одной стороны, является крайне актуальной задачей клинической радиобиологии, а с другой - представляется наиболее обоснованным направлением практического усовершенствования лучевой терапии опухолей (2, 40, 68).

В связи с этим практически все исследования, проводимые в последнее десятилетие в лаборатории радиобиологии ВОНЦ АМН СССР, руководимой профессором С.П.Ярмоненко, направлены на изучение механизмов проявления кислородного эффекта в лучевой терапии опухолей и разработку способов уменьшения определяемых оксигенацией различий в радиочувствительности опухолей и нормальных тканей. К их числу, в частности, относятся изучение применения электрон-акцепторных сенсибилизаторов гипоксических клеток (метронидазол), протекторов, преимущественно защищавших нормальные ткани (гамма-фос, мексамин), шютноионизирупцих корпускулярных излучений, для которых характерна пониженная величина кислородного эффекта (пи-минус мезоны). Особо следует выделить два метода повышения эффективности лучевой терапии опухолей, в развитие которых лаборатория внесла и продолжает вносить наибольший вклад - разработку и внедрение в практику способа гипоксирадиотерапии злокачественных новообразований, а также интенсивно исследуемое в последнее время применение индуцированной кратковременной гипергликемии при лучевом лечении опухолей.

Цель и задачи работы. В соответствии с общим направлением работы лаборатории цель диссертации состояла в углубленном изучении проявлений кислородного эффекта при экспериментальной лучевой терапии, и в первую очередь при гипоксирадиотерапии опухолей, для совершенствования и развития способов уменьшения различий в радиочувствительности нормальных тканей и опухолей, определяемых худшей оксигенацией последних.

В процессе достижения поставленной цели планировалось решение следующих задач:

- разработать способ определения in vitro зависимости радиочувствительности клеток в суспензии от концентрации в ней кислорода с учетом поглощения О2 во время облучения и оценить справедливость сделанных ранее выводов о различии этой зависимости для"нормоксических" и 'Хронически гипоксических" клеток;

- оценить проявление радиозащитного эффекта радиационно-хи-мического поглощения 02 in vivo при облучении с очень высокой мощностью дозы в зависимости от оксигенации тканей и возможность использования этого феномена для повышения эффективности лучевого лечения опухолей;

- изучить в модельных экспериментах эффективность гипокси-радиотерапии опухолей при облучении протонами;

- оценить целесообразность сочетанного использования кратковременной гипергликемии и гипоксирадиотерапии опухолей.

Научная новизна. Разработан способ корректного определения кислородной константы К при облучении клеток в суспензии. С его помощью принципиально подтвержден важный вывод о различии величин этого параметра для хронически гипоксических и оксигенированных клеток, однако полученные значения оказались существенно меньше, чем определенные ранее без учета поглощения кислорода во время облучения.

Продемонстрировано проявление радиозащитного эффекта радиа-ционно-химического поглощения 02 при очень высокой мощности дозы протонного излучения в зависимости от уровня оксигенации тканей.

Впервые оценена эффективность применения газовых гипоксических смесей и увеличения мощности дозы при облучении опухолей протонами высоких энергий.

В модельных экспериментах изучены некоторые особенности ра-диомодифицирувдего действия кратковременной гипергликемии на опухоли и нормальные ткани (кожу). Оценена целесообразность сочетанного применения кратковременной гипергликемии и газовых гипоксических смесей при лучевой терапии опухолей.

Определены некоторые характеристики кожи мышей в зоне роста опухолей как модели радиобиологических исследований: с одной стороны, показана ее гипоксичность, а с другой - впервые отмечена ее повышенная чувствительность к действию излучения по сравнению с кожей интактных животных, частично устраняемая созданием в организме кратковременной гипергликемии.

Научно-практическая пенность работы. Изучен ряд методических вопросов и модельных систем, необходимых для совершенствования радиобиологических подходов к повышению эффективности лучевой терапии опухолей, в первую очередь связанных с учетом кислородного эффекта: разработан способ определения кислородной константы К для клеток в суспензии; показана возможность использования сопоставления поражающего действия излучения при обычной и очень высокой мощности дозы для оценки оксигенации тканей; установлена выраженная гипоксичность кожи в зоне роста опухолей, а также некоторые отличия в радиобиологических показателях кож интактных и опухолевых животных.

При оценке относительной эффективности действия протонов медицинского пучка Института теоретической и экспериментальной физики на нормальные и опухолевые ткани показано, что облучение с очень высокой мощностью дозы в некоторых случаях может дать терапевтический выигрыш. Продемонстрирована перспективность использования газовых гипоксических смесей для повышения эффективности протонной терапии опухолей.

Дана экспериментальная оценка целесообразности совместного использования кратковременной гипергликемии и газовой гипоксии при лучевой терапии солидных опухолей, вскрыты некоторые стороны механизмов модификации действия излучения на опухоли и нормальные ткани при создании гипергликемии, способствующие оптимизации ее использования в клинике.

Публикации и апробация работы. По материалам выполненных исследований опубликовано б научных работ. Основные положения диссертационной работы доложены на Всесоюзной конференции "Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей" (Обнинск, декабрь 1982 г.), Конференции общества радиологов ГДР (Берлин, сентябрь 1983 г.), Совещании Координационного Совета Всесоюзной межведомственной программы "Модификатор" (Минск, декабрь 1983 г.).

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав, содержащих собственные экспериментальные данные с обсуждением результатов, заключения, выводов и указателя цитируемой литератур!.

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Козин, Сергей Викторович

выводы

1. С помощью разработанной методики количественного учета радиационно-химического и метаболического поглощения кислорода во время облучения клеточных суспензий получены доказательства снижения кислородной константы К при адаптации клеток к условиям хронической гипоксии.

2. При облучении в больших дозах с увеличением мощности дозы излучения радиационно-химическое поглощение кислорода уменьшает лучевое повреждение умеренно гипоксической кожи мышей в зоне роста опухолей, практически не изменяя поражение последних из-за наличия в них аноксических клеток, в связи с чем при использовании подобных режимов облучения в клинике можно рассчитывать на получение терапевтического выигрыша.

3. Экспериментально оценена эффективность протонной гипоксирадиотерапии опухолей. Показано, что при обычной мощности дозы поражающие действия протонов и рентгеновского излучения и на опухоли, и на кожу мышей практически не различаются, а газовая смесь, содержащая 6% 02, при обоих видах излучения преимущественно повышает устойчивость кож в зоне роста опухолей (ФЙД ^ 1,3), лишь незначительно защищая сами злокачественные новообразования

ФЙД < 1,1). Сочетание достигаемого при использовании газовых гипоксических смесей терапевтического выигрыша со свойственным протонам хорошим дозным распределением позволяет рассматривать протонную гипоксирадиотерапию как перспективный способ лечения опухолей.

4. Установлено, что усиление противоопухолевого действия излучения с помощью кратковременной гипергликемии определяется повышением поражения в первую очередь исходно гипоксических и аноксических клеток; в то же время оксигенированные опухолевые клетки при введении глюкозы переходят в более гипоксическое состояние.

В связи с этим гипергликемия бывает наиболее эффективной при ее создании после облучения, а газовая гипоксия, в значительной степени ослабляя противоопухолевое действие этой комбинации, почти не защищает опухоли при самостоятельном действии радиации или облучении на фоне гипергликемии.

5. Гипергликемия, создаваемая до облучения, защищает кожу мышей в зоне роста опухолей с ФИД ^ 1,4 в основном за счет снижения тканевого pOg, а при введении глюкозы после облучения повреждение кожи уменьшается с ФИД ~ 1,1. Газовая гипоксия при облучении с последующей гипергликемией вызывает столь же выраженную защиту кожи, как и при самостоятельном действии излучения, тогда как при радиационном воздействии на фоне глюкозной нагрузки она почти не изменяет лучевое поражение этой нормальной ткани.

6. Раздельное использование кратковременной гипергликемии и гипоксических газовых смесей при облучении опухолей всегда дает существенный терапевтический выигрыш, однако из-за того, что механизмы модифицирующего действия обоих агентов и на опухоли, и на кожу связаны с кислородным эффектом и во многом перекрываются, их сочетание оказывается целесообразным лишь в тех случаях, когда гипергликемия незначительно усиливает противоопухолевое действие излучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В соответствии с поставленной целью в диссертации изучен круг взаимосвязанных вопросов, относящихся к разработке радиобиологических подходов к совершенствованию лучевой терапии опухолей, основанных на учете и использовании определяемых оксигенацией естественных различий в радиочувствительности опухолей и нормальных тканей.

Все три главы, в которых приводятся и анализируются результаты проведенных экспериментальных исследований, непосредственно связаны с развитием изучаемого в лаборатории около десяти лет метода гипоксирадиотерапии опухолей, направленного на получение терапевтического выигрыша за счет преимущественной защиты нормальных тканей от действия ионизирующего излучения с помощью гипоксических дыхательных смесей. Основные задачи диссертационного исследования сводились к проверке и уточнению некоторых заключений, сделанных ранее при изучении данного метода, а также, в плане развития идеи полирадиомодификации, к оценке целесообразности сочетания гипоксирадиотерапии опухолей с другими способами повышения эффективности их лучевого лечения. Вместе с тем в ходе проведенных исследований удалось получить ответы на ряд вопросов, выходящих за рамки непосредственно метода гипоксирадиотерапии, причем в некоторых случаях это было достигнуто именно путем сопоставления результатов, полученных при облучении на воздухе и в гипоксии.

Ранее в лаборатории в ходе изучения связанных с гипоксира-диотерапией эффектов была показана разница в радиомодифицирующем действии острой гипоксии на 'кормоксические"и "хронически гипокси-ческие?'клетки, облучаемые in vitro в суспензии, что послужило одним из объяснений преимущественной защиты хорошо оксигенированных нормальных тканей при дыхании животными или человеком ги-поксическими газовыми смесями. Между тем в дальнейшем нами было установлено, что при проведении таких опытов в суспензии на получаемые в гипоксических условиях результаты влияют радиационно-химическое и метаболическое поглощение кислорода в процессе облучения, что существенно искажает ряд связанных с концентрацией кислорода характеристик радиочувствительности клеток. Для корректной их оценки нами разработан относительно несложный способ проведения экспериментов в гипоксических условиях и обработки полученных результатов, с помощью которого был подтвержден основной вывод о снижении величины кислородной константы К при адаптации клеток к условиям пониженной оксигенации, говорящий о том, что при резком снижении концентрации кислорода даже до одного и того же, но не нулевого, уровня,клетки, ранее находившиеся в условиях хорошей оксигенации, защищаются в большей степени, чем хронически пребывавшие в гипоксических условиях. Наряду с этим, однако, было установлено, что величины соответствующих констант К на самом деле в несколько раз меньше, а их относительные различия даже несколько больше, чем оценивалось в предшествующих исследованиях, при этом была показана ошибочность сделанного ранее предположения о существенном отличии кривой Грея для *кормоксическю^ клеток от гиперболической формы.

Таким образом, в данном разделе исследований был не только принципиально подтвержден и в то же время в значительной степени уточнен важный с точки зрения гипоксирадиотерапии и других кис-лородзависимых способов модификации лучевой терапии вывод о зависимости защитного действия гипоксии от кислородной предыстории клеток, но и разработан общий подход к оценке радиочувствительности in vitro при низких концентрациях кислорода, принципы которого могут быть использованы и более широко - в аналогичных исследованиях на субклеточном и молекулярном уровнях.

Если в опытах на клеточных суспензиях с проявлением и необходимостью учета уменьшения концентрации кислорода в процессе облучения мы столкнулись уже при радиационном воздействии с обычной мощностью дозы, то in vivo , при развитой системе снабжения клеток кислородом циркулирующей кровью, подобная ситуация может сложиться лишь при очень высоких мощностях дозы. Учитывая это обстоятельство, в экспериментах, выполненных на пучке протонов синхротрона ИТЭФ, где можно было получить "мгновенную" мощность дозы в импульсе до 10® Гр/с и среднюю мощность дозы, с учетом скважности, до 200 Гр/мин, параллельно решались две взаимосвязанные задачи - впервые оценивалась эффективность гипоксирадиотерапии при облучении опухолей протонами высоких энергий и изучалось проявление радиозащитного эффекта радиационно-химического поглощения кислорода in vivo в условиях очень высокой мощности дозы излучения в зависимости от оксигенации тканей и возможность использования этого феномена для повышения эффективности лучевой терапии.

Было продемонстрировано, что рентгеновское и импульсное протонное излучение при сравнимых средних мощностях дозы по своему радиобиологическому действию практически не различаются, что относится и к эффективности гипоксирадиотерапии при данных видах радиационного воздействия. Это позволяет сделать вывод о том, что применение газовых гипоксических смесей при облучении опухолей протонами не только дает те же преимущества, как и при других редкоионизирующих излучениях, но в сочетании с хорошим пространственным дозным распределением, характерным для протонов, может сделать гипоксирадиотерапию при этом виде радиационного воздействия одним из наиболее оптимальных способов лучевого лечения опухолей.

При облучении протонами на воздухе было, кроме того, продемонстрировано, что с увеличением мощности дозы до очень высоких значений снижалось поражение кожи, тогда как опухоли при этом практически не защищались, что связывается с разной оксиге-нацией этих тканей. Анализ результатов позволил сделать важный для практики вывод о том, что в определенных условиях проведения облучения опухолей, когда одномоментно подводят большую дозу излучения, использование высокой мощности дозы дает основание рассчитывать на получение терапевтического выигрыша.

Попытка же повысить эффективность терапии опухолей за счет увеличения мощности дозы при облучении в смеси, содержащей 6% 02, оказалась безуспешной, так как не удалось добиться заметного повышения защиты кож. Как показало сопоставление поражающего действия излучения при обычной и очень высокой мощностях дозы в условиях дыхания животных газовыми смесями с различным содержанием кислорода, кожа мышей в зоне роста опухолей уже в естественных условиях находится в состоянии весьма глубокой гипоксии, а при применении газовой смеси, содержащей 6% 02, в ней вообще остается крайне мало кислорода, что и не позволяет, естественно, получить дополнительный выигрыш при повышении мощности дозы в условиях столь жесткой гипоксии. Между тем, в клинической практике увеличение мощности дозы именно при использовании газовых гипоксических смесей (или других агентов, понижающих уровень оксигенации тканей, например, гипергликемии или мексамина), вероятно, будет приводить к оптимальному результату. Это обусловлено тем, что, с одной стороны, нормальные ткани человека, лежащие вблизи опухолей, видимо, несколько лучше оксигенированы, чем использованная в наших исследованиях кожа мышей, а с другой - применяемые в клинике газовые смеси содержат больше кислорода - не менее 8%.

В соответствии с задачей последней главы, в ней была проведена оценка целесообразности сочетанного применения газовых гипоксических смесей и кратковременной гипергликемии для повышения эффективности лучевой терапии опухолей. Наряду с этим, в ходе проведенных исследований и анализа их результатов удалось вскрыть некоторые принципиальные стороны механизмов действия гипергликемии как на опухоли, так и на нормальные ткани, причем во многом именно благодаря сопоставлению эффектов облучения в условиях разной внешней оксигенации животных.

Показано, что усиление действия радиации на опухоли посредством кратковременной гипергликемии является следствием преимущественного поражения исходно гипоксических и аноксических клеток опухолей. В то же время, так как при введении в организм глюкозы в опухоли возникает нарушение микроциркуляции, то оксигенирован-ные опухолевые клетки становятся гипоксическими, что и приводит к некоторому снижению эффективности гипергликемии при ее создании до лучевого воздействия по сравнению с пострадиационным введением глюкозы. Защитное же действие глюкозы на кожу в зоне роста опухолей осуществляется за счет двух процессов - возникновения дополнительной гипоксии кожи в период облучения (при создании гипергликемии до лучевого воздействия) и активации репарационных процессов после него.

Такие, во многом связанные с кислородным эффектом вскрытые особенности модификации лучевых реакций и опухолей, и кожи при введении глюкозы предопределили не столь высокую, как можно было бы ожидать, эффективность комбинированного применения газовых гипоксических смесей и кратковременной гипергликемии. Было показано, что сочетание данных агентов целесообразно когда гипергликемия оказывает слабое влияние на противоопухолевое действие излучения и терапевтический выигрыш фактически определяется снижением кожных лучевых реакций: в этом случае гипергликемия, особенно созданная до облучения, и газовая гипоксия взаимоусиливали противолучевую защиту кожи, причем на лучше оксигенированном объекте этот эффект был бы, вероятно, еще более выражен. Когда же кратковременная гипергликемия значительно усиливала действие увеличения облучения на опухоли, т.е. когда за счет преимущественного гибели исходно анокоических клеток опухоли, с точки зрения оксигенации, становились аналогичными нормальным тканям, применение газовой гипоксии, естественно не дало дополнительного выигрыша, хотя и не ухудшило результатов лечения.

Ориентируясь на полученные данные, можно прийти к заключению, что применение газовых гипоксических смесей при лучевом лечении опухолей с использованием кратковременной гипергликемии по крайней мере не ухудшает эффективность действия одной глюкозы; вопрос же о целесообразности проведения в клинике облучения конкретной опухоли в условиях гипоксии при использовании гипергликемии в качестве радиомодифицирующего агента сводится к задаче разработки способов предсказания степени усиления противоопухолевого действия излучения с помощью глюкозы.

Проведенные исследования in vivo позволили также вскрыть некоторые отличительные радиобиологические показатели кожи в зоне роста опухолей (а, следовательно, и некоторые определяемые ими ограничения), что важно для дальнейшего ее использования в качестве модели нормальных тканей, ибо примененная система одновременной оценки реакций на облучение и опухолей, и кожи весьма удобна и представляется во многом оптимальным способом проведения экспериментальных исследований по лучевой терапии злокачественных новообразований. Сопоставление величин защитного эффекта, достигаемых за счет уменьшения концентрации кислорода во время облучения при раздельном и совместном действии пар модифицирующих факторов (газовой гипоксии и увеличения мощности дозы, газовой гипоксии и кратковременной гипергликемии), позволило заключить, что кожа в зоне роста опухолей находится в весьма гипоксическом состоянии (кстати, подобный способ оценки оксигенации тканей заслуживает, на наш взгляд, внимания в радиобиологических экспериментах). Вместе с тем, в опытах с использованием глюкозы отмечена другая особенность этой модели нормальных тканей, состоящая в том, что клетки такой кожи, в отличие от кожи интактных животных, характеризуются снижением способности репарировать радиационные повреждения, что частично устраняется созданием гипергликемии. Последний эффект отмечен впервые и требует дальнейшего глубокого изучения.

Таким образом, в диссертации рассмотрен и экспериментально проанализирован ряд вопросов, связанных с проявлением кислородного эффекта при лучевой терапии, и в первую очередь при гипоксирадиотерапии опухолей, позволивших решить некоторые задачи методического характера, вскрыть особенности механизмов радиомодифи-цирущего действия газовой гипоксии, увеличения мощности дозы и кратковременной гипергликемии на опухоли и нормальные ткани и сделать заключения, необходимые для дальнейших экспериментальных и клинических исследований, связанных с разработкой способов управления тканевой радиочувствительностью для повышения эффективности лучевого лечения злокачественных новообразований.

X X X

В заключении выражаю благодарность всем сотрудникам лаборатории радиобиологии НШ экспериментальной диагностики и терапии опухолей БОНД АМН СССР, принимавших участие в проведении ряда экспериментов и обсуждении полученных результатов. Многие опыты на клетках in vitro поставлены совместно с м.н.с. В.В.Мещериковой, а большинство экспериментов по изучению сочетания кратковременной гипергликемии и газовой гипоксии при лучевой терапии опухолей мышей выполнены в сотрудничестве со с.н.с. Ж.Д.Дюскалие-вым.

Особую признательность хочется выразить руководителю лаборатории радиобиологии профессору С.П.Ярмоненко за предложенную тему и внимание к работе, а также руководителю группы с.н.с. А.А.Вайнсону за методическую помощь и критические замечания при работе над диссертацией.

Благодарю также ст. инженера В.А.Золотова и других сотрудников лаборатории медицинского протонного пучка ИТЭФ ГКА.Э СССР (рук. В.С.Хорошков) за предоставленную возможность и полное физическое обеспечение экспериментальной работы при протонном облучении животных.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Козин, Сергей Викторович, Москва

1. Алиев Б.М., Ярмоненко С.П., Гуляев Г.В. и др. Ошт применениягипоксирадиотерапии у онкологических больных.- Мед, радиология, 1978, т.23, » 9, с.34-*38.

2. Биологические основы лучевой терапии опухолей/ Ярмоненко С.П.,

3. Вайнсон А.А., Календо Г.С., Рампан Ю.И.- М.: Медицина, 1976. -272с.

4. Боуг Дж.В. Статистическая обработка результатов определения выживаемости клеток.- В кн.: Жизнеспособность клеток, облученных в малых дозах: теоретические и клинические аопекты. М.: Медицина, 1980, с.47-59.

5. Вайнсон А.А. Радиорезистентность опухолей, обусловленная гипоксическими клетками, и разработка методов ее преодоления: Дис. на соиск. учен. степ. докт. биол. наук.- М., 1981.

6. Вайнсон А.А. Радиозащитное действие общей газовой гипоксии прилокальном облучении кожи.- Мед. радиология, 1981, т.26, № I, с.22-25.

7. Векслер A.M. Исследование роли рН в радиационном поражении клеток,- В кн: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей: Тез. докл. Всесоюз. конф. Обнинск, 1982, с.87.

8. Векслер A.M., Кублик Л.Н., Дегтярева О.В., Эйдус Л.Х. Зависимость радиочувствительности фибробластов от рН клеток.- Мед. радиология, 1983, т.28, № 7, с.16-18.

9. Впчщская А.Л., Винская Н.П., Кримкер В.М. Количественная оценка эффективности радиомодификаторов при локальном облучении кожи.- Мед. радиология, 1982, т.27, В 3, с.52-55.

10. Го льдин Л. Л., Ломанов М.Ф., Лукьяшин В.Е. и др. Физико-технические и экспериментальные подходы к облучению оцухолей глаза протонным пучком.-» В кн.: Использование протонных пучков в лучевой терапии. М.: Атомиэдат, 1979, вып.З, с.133-139.

11. Дегтярева О.В., Волошина Е.А., Мещерикова В.В., Векслер A.M.рН асцитной карциномы Эрлиха при гипергликемии.- В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей: Тез. докл. Всесоюз. конф. Обнинск, 1982, с.89.

12. Дюскалиев Ж.Д., Выгодская А.Л. Количественная оценка радиомодифицирущего действия кратковременной гипергликемии на нормальные и опухолевые ткани.- В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей: Тез. докл. Всесоюз. конф. Обнинск, 1982; с.89-90.

13. Жаков И.Г., Кирьянов И.Ю., Свищев В.В., Ильин В.И. Результатыгипоксирадиотерапии неоперабельного рака легкого по методике расщепленного курса.** В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей: Тез. докл. Всесоюз. конф. Обнинск, 1982, с.100-102.

14. Изотов Б.М. Зависимость реакции кожи животных при локальномоблучении от дозы и характера ее фракционирования.- Мед. радиология, 1981, т.26, & 8, с.61-65.

15. Истомин Ю.П. Метод сочетанного использования искусственной гипергликемии и локальной СВЧ-гипертермии в комплексном лечении злокачественных новообразований: Автореф. дис. на соиск. учен. степ. кавд. мед. наук.- M.f 1982.

16. Кирьянов И.Ю., Алипченко Л.А. Лучевая реоксигенация опухолейу больных раком молочной железы.- Мзд. радиология, 1982, т. 27, Jfc 3, с.50-52.

17. Кирьянов И.Ю., Сутягин А.1Ч, Алипченко Л.А. Напряжение кислорода в аденокарциноме желудка.- Мед. радиология, 1981, т.26, Л II, с.12-15.

18. Кирьянов И.Ю., Харченко В.П., Алипченко Л.А. Оценка оксигенации плоскоклеточных опухолей легкого в зависимости от степени клеточной дифференцировки.- Мед. радиология, 1980, т. 25, № 5, с.23-26.

19. Козин С.В., Винская Н.П., Волошина Е.А. Количественная оценкаэффективности лучевой терапии оцухолей в эксперименте (материалы IX Греевской конференции)Мзд. радиология, 1982, т. 27, В 4, с.83-91.

20. Корыстов Ю.Н. Роль изменения концентрации кислорода при модификации репродуктивной гибели клеток in vitro. Сообщение I. Оксигенация клеток в культуре.- Радиобиология, 1983, т.23, Jfc I, с.39*43.

21. Кримкер В.М. Лучевая терапия перевивных опухолей животных вусловиях газовой гипоксии: Дис. на соиск. учен. степ. кавд. мед. наук.- М., 1978.

22. Лившиц Н.Н. Некоторые методы определения достоверности различий коррелированных вариационных ряцов при малых выборках.-В кн.: Биометрические методы. Из-во МГУ, 1975, с.77-83.

23. Логинов В.М. Искусственная гипергликемия как фактор, избирательно усиливающий противоопухолевый радиационный эффект.-Мвд. радиология, 1983, т.28, И 7, с.66-69.

24. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Уголев А.Т. Кислородозависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние.- М.: Наука, 1982. -301с.

25. Шкарова Г.В. Щтериалы по изучению кислородного режима опухолевых и нормальных тканей (экспериментальные исследования): Автореф. дис. на соиск* учен. степ. кавд. мед. наук.-М., 1973.

26. Мезенцев А.И., Шсжов Э.Ю., Кучеренко Н.Г. Непосредственныерезультаты гипоксирадиотерашш рака желудка.- В кн.: Радиомодификаторы б лучевой терапии опухолей: Тез, докл. Всесоюз. конф. Обнинск, 1982, с.108-109.

27. Мещерикова В.В. Изучение модифицирующего действия гипоксии пригамма- и пи-мезонном облучении: Дис. на соиск. учен. степ, кацд. биол. наук.- М., 1978.

28. Мещерикова В.В. Усиление интерфазной гибели клеток при облучении опухолей в условиях гипергликемии: Тез. докл. Всесоюз. конф. Обнинск, 1982, с.93-94.

29. Мещерикова В.В., Вайнсон А.А., Ярмоненко С.П. Кислородный эффект и адаптационные реакции клеток. Сообщение 4. Зависимость модифицирувдего действия гипоксии от уровня предшествующей оксигенации клеток.- Радиобиология, 1979, т.19, № I, с.36-41.

30. Мзщерикова В.В., Волошина Е.А. Снижение жизнеспособности облученных клеток опухоли под влиянием гипергликемии.- Мед. радиология, 1983, т.28, Jfc 7, с.13-16.

31. Пелевина И.И., Афанасьев Г.Г., Готлиб В.Я. Клеточные факторыреакции опухолей на облучение и химиотерапевтические воздействия.- M.: Наука, 1978. -304с.

32. Плохинский Н.А. Биометрия.- Из-во МГУ,1970, с.322.

33. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей/ Александров Н.Н., Савченко Н.Е., Фрадкин С.З., Жаврид Э.А.- М.: Медицина, 1980. -256с.

34. Протонные пучки высоких энергий и лучевая терапия злокачественных опухолей/ Под ред. В.П. Джелепова и А.И. Еудермана.-Дубна: Сообщение ОИЯИ 9035, 1975. -148с.

35. Вампан Ю.И., Ярмоненко С.П. Изменение оксигенации и радиочувствительности опухолей после облучения.*- Мед. радиология, 1974, т.19, В 9, с.47-52.

36. Резник Б.И., Киселева В.Н. Оптимизация дозных полей протонногопучка при лечении рака шейки матки.- Мед. радиология, 1981, ' т.26, № 12, с.10-13,

37. Саркисян Ю.Х., Кирьянов И.Ю., Карибов Ю.И. Первый опыт применения гипоксической гипоксии в клинике лучевой терапии.- Мед. радиология, 1977, т.22, 12, с.10-13.

38. Саркисян Ю.Х., Харченко В.П., Рыбаков Н.И. и др. Кислородныйэффект в терапии рака легкого.- Вопр. онкологии, 1979, т. 25, » 4, с.17-20.

39. Смирнов О.П. Некоторые данные о механизме радиобиологическогоэффекта мощности дозы излучения.- Радиобиология, 1967, т.7, # 2, с. 289-293.

40. Таги-Заде С.Б. Влияние гипергликемии на рост опухоли крыс.

41. Вопр. онкологии, 1971, т.17, № II, с.75-80.

42. Урбах В.Ю. Биометрические методы.- М.: Наука, 1964. -415с.

43. Холин В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей.- Л.: Мздицина, 1979. -224с.

44. Худсон Д. Статистика для физиков.- М.: Мир, 1967. -242с.

45. Цыб А.Ф. Результаты и перспективы исследований по Всесоюзноймежведомственной программе "Модификатор".- В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей: Тез. докл. Всесоюз. конф. Обнинск, 1982, с.3-6.

46. Шапот В.С. Направления и перспективы исследования биохимииопухолей.- Вестн. АМН СССР, 1968, № 3, с. 11*55.

47. Шапот В.С. Биохимические аспекты опухолевого роста.- М.: Медицина, 1975. -304с.

48. Шапот В.С. Прогрессия опухоли и организм.- Вопр. онкологии,1980, т.26, В 3, с.103-108.

49. Эйдус Л.Х. Физико-химические основы радиобиологических процессов и защиты от излучения.- М.: Атомиздат, 1979. -216с.

50. Эйдус Л.Х., Корыстов Ю.Н. Мзханизм "кислородного эффекта" придействии ионизирующей радиации на клетки.- Радиобиология,1980, т.20, Ш 4, с.537-541.

51. Ярмоненко С.П. Динамическая модификация тканевой радиочувствительности при лучевой терапии опухолей.- Вестн. АМН СССР,1981, J& 7, с.76-83.

52. Ярмоненко С.П. Полирадиомодификация как новый подход к повышению эффективности лучевой терапии опухолей.- В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей: Тез. докл. Всесоюз. конф. Обнинск, 1982, с.126-127.

53. Ярмоненко С.П. Гипоксические клетки опухолей мишень для направленной модификации радиочувствительности при лучевой терапии. Мед. радиология, 1983, т.28, И 7, с.9-13.

54. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Магдон Э. Кислородный эффект влучевой терапии опухолей.- М.: Медицина, 1980. -247с.

55. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., ПЫакова Н.Л. и др. Гипоксирадиотерапия опухолей при протонном облучении.- В кн.: Использование протонных пучков в лучевой терапии. М.: Атомиздат,1979, вып. 2, с.17-26.

56. Ярмоненко С.П., Рампан Ю.И., Вайнсон А.А. Кислородный эффекти лучевая терапия опухолей,- Мед. радиология, 1973, т.18, № 6, с.71-82.

57. Ярмоненко С.П., Шапот В.С., Волошина Е.А. и др. Избирательноеусиление противоопухолевого радиационного эффекта посредством кратковременной гипергликемии,- Мед, радиология, 1981, т.26, » 2, с.46-50.

58. Ярмоненко С.П., Эпштейн И.М. Кислородный эффект и внутриклеточное содержание кислорода (адаптационная гипотеза).- Радиобиология, 1977, т.17, Jfc 3, с.323-335.

59. Berry R.J. Effects of radiation dose-rate; from protracted,continuous irradiation to ultra-high dose-rates from pulsed accelerators.- Brit.Med. Bull., 1973, v.29, N 1, p.44-47.

60. Berry R.J., Hall E.F., Forster D.W. et al. Survival of mammalian cells exposed to X-rays at ultra-high dose rates.-Brit.J.Radiol., 1969, v.42, N 494, p.102-107.

61. Boag J.W. Oxygen diffusion and oxygen depletion problem inradiobiology.- Gurr.Topics Radiat.Res., 1969, v.5, p.141-195.

62. Brunton G.F., Iheldon Т.Е. A new method for quantifying tumorcell radiosensitivity in situ from combined regrowth delay and dose/cure information.- Brit.J,Cancer, 1980, v.41, suppl. IV, p.100-101.

63. Calderwood S.K., Dickson J.A. Effect of hyperglycemia on bloodflow, pH, and response to hyperthermia (42°) of the Yoshida sarcoma in the rat.- Cancer Res., 1980, v.40, N 12, p.4728-4733.

64. Carlsson J., Stolnacke G.-G., Acker H. et al. The influence ofoxygen on viability and proliferation in cellular spheroids. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Fhys., 1979, v.5, N 11/12, p.2011 -2020.

65. Chapman J.D., Dugle D.L., Reuvers A.F. et al. Studies on theradiosensitizing effect of oxygen in Chinese hamster cells.-Int.J.Radiat.Biol., 1974, v.26, N4, p.383-389.

66. Cheshire P.J., Lindop P.J. The influence of intracellular recovery and hypoxic cells on the radiation responce of mammary tumours and skin in C^H mice.- Brit.J.Radiol., 1969, v. 42, N 495, p.215-223.

67. Churchill-Davidson I., Foster C.A., Wiernik G. et al. Theplace of oxygen in radiotherapy.- Brit.J.Radiol., 1966, v. 39, N 461, p.321-331.

68. Cullen В., Constable T.B. Independence of the radiobiologicaloxygen constant, K, and the respiration rate of mammalian cells.- Int.J.Radiat.Biol.,1976, v.29, N 4, p.343-350.

69. Denekamp J., Fowler J.P. Futher investigation of the responseof irradiated mouse skin.- Int.J.Kadiat.Biol., 1966, v.10, N 5i p.435-441.

70. Denekamp J., Hill S,A., Hobson В. Vascular occlusion and tumor cell death.- Eur.J.Cancer Clin.Oncol., 1985, v.19, N 2, p.271-275.

71. Denekamp J., MichaaL B.D., Rojas A., Stewart F.A. Radioprotection of mouse skin Ъу WR-2721: the critical influence of oxygen tension.- Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys., 1982, v.8, N 5-4, p.531-534.

72. Deschner E.E., Gray L.H. Influence of oxygen tension in X-rayinduced chromosomal damage in Ehrlich ascites tumor cells irradiated in vivo and in vitro.- Radiat.Res., 1959» v.11, N 1, p.115-146.

73. Dewey D.L. Effect of oxygen and nitric oxide on the radiosensitivity of human cells in tissue culture.- Nature, 1960, v.186, N4727, p.780-782.

74. Dickson J.A., Calderwood S.K. Effect of hyperglycemia and hyperthermia on the pH, glycolysis and respiration of the Toshida sarcoma in vivo.- J.Nat.Cancer Inst., 1979, v.63, N 6, p.1371-1381.

75. Dische S., Gray A.J., Zanelli G.D. Clinical testing of the radiosensitizer Ro-07-0582. II. Radiosensitization of normal and hypoxic skin.- Clin.Radiol., 1976, v.27, N 2, p.159-166.

76. Eagle H. The effect of environmental pH on the growth of normal and malignant cells.- J.Cell Physiol., 1973, v.82, N 1, p.1-8,

77. Eidus L.Kh., Kublik L.N., Korystov Ju.N. et al. Seasonal oscilations of the radiosensitivity of cells in culture.- Int. J.Radiat.Biol.,1977, v.32, N 3, p.303-306.

78. Elkind M.M., Swain R.w., Alescio T. et al. Oxygen, nitrogen,recovery and radiation therapy.- In: Cellular Radiation Biology. Baltimor, 1965, p.442-461.

79. Epp E.R., Weiss H., Djordjevic В., Santomasso A. The radiosensitivity of cultured mammalian cells exposed to single high intensity pulses of electrons in various concentration of oxygen.- Radiat.Res., 1972, v.52, N 2, p.324-332.

80. Epp E.R., Weiss H., Ling C.C. Irradiation of cells by singleand double pulses of high intensity radiation: oxygen sensitization and diffusion kinetics.- Curr.Top.Radiat.Res.Q., 1976, v.11, N 3, p.201-250.

81. Evans N.T.S. Removal of dissolved oxygen from aqueous media1969by ionizing radiations.- Radiat.Eff., V.1, N 1, p.19-22.

82. Evans N.T.S. The effect of X-irradiation on aqueous mediacontaining traces of oxygen.- Int.J.Radiat.Biol., 1981» v. 39, N 6, p.597-603.

83. Field S.B., Bewley D.K. Effects of dose-rate on the radiation response of rat skin.- Int.J.Radiat.Biol., 1974, v.26, N 3, p.259-267•

84. Ю7. Field S.B., Jones T. The relative effects of fast neutronsand X-rays on tumour and normal tissue in the rat. I. Single dose.- Brit.J.Radiol.,1967, v.40, N 479, p.834-842.

85. Field S.B., Jones T. The relative effects of fast neutronsand X-rays on tumour and normal tissue in the rat. II. Fractionation: recovery and reoxygenation.- Brit.J.Radiol., 1968, v.41, N 488, p.597-607.

86. Freeman M.L., Boone M.L.M., Ensley B.A., Gillette E.L. Theinfluence of environmental pH on the interaction and repair of heat and radiation damage.- Int. J. Radiat. Oncol. Biol.Phya, 1981, v.7, N 6, p.761-764.

87. Freeman M.L., Holahan E.V., Highfield D.P. et al. The effectof pH on hyperthermic and X ray induced cell killing.- Int. J.Radiat.Oncol.Biol.Phys., 1981, v.7, N 2, p.211-216.

88. Froese G. The respiration of ascites tumour cells at low oxygen concentrations.- Biochim.Biophys.Acta, 1962, v.57, N 3, p.509-519.

89. Gerweck L.E., Epp E.R., Michaels H.B. et al. Repair of sublethal damage in mammalian cells irradiated at ultrahigh dose rate.- Radiat.Res., 1979, v.77, N 1, p.156-169.

90. Goldacre R.J., Sylven B. On the access of blood-born dyes tovarious tumor region.- Brit.J.Cancer, 1962, v.16, N 2, p. J06-322.

91. Graffman S. Clinical experience of tumour therapy with highenergy protons.- В кн.: Использование протонных пучков в лучевой терапии. М.: Атомиздат, 1979, вып. 3, с.119-124.

92. Guichard М., Malaise Е.-Р. Radiosensitivity of Nail human melanoma transplanted into nude mice: repair, reoxygenation and dose fractionation.- Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys., 1982, v.8, N 6, p.1005-1010.

93. Gullino P., Grantham P., Courtney A. Glucose consumption bytransplanted tumors in vivo.- Cancer Res., 1967, v.27, N 6, part I, p.1031-1040.

94. Hall E.J. Radiation dose-rate: a factor of importance in radiobiology and radiotherapy.- Brit.J.Radiol., 1972, v.4-5, N 530, p.81-97.

95. Haveman J. The influence of pH on the survival after X-irradiation of cultured malignant cells. Effects of carbonylcy-anide-3-clorphenylhydrazone.- Int.J.Radiat.Biol., 1980, v. 37, N 2, p.201-205.

96. Hawes C., Howard A., Gray L.H. Induction of chromosome structural damage in Ehrlich ascites tumour cells.- Mutation Res., v.3, N 1, p.79-89.

97. Hendry J.H. Quantitation of the radiotherapeutic importanceof naturally-hypoxic normal tissue from collated experiments with rodents using single doses.- Int.J.Radiat.Oncol.Biol. Phys., 1979, v.5, N 7, P.971-976.

98. Hendry J.H., Moore J.V., Hodgson B.W., Keene J.P. The constant low oxygen concentraion in all the target cells for mouse tail radionecrosis.- Radiat.Res., 1982, v.92, N 1, p. 172-181.

99. Hendry J.H., Rosenberg I., Greene D., Stewart J.G. Toleranceof rodent tails to necrosis after "daily" fractionated X—rays or D-T neutrons•- Brit.J.Radio1., 1976, v.49, N 584, p.690-699.

100. Hill R.P., Cheshire P.J., Lindop P.J., Field S.B. A comparison of the response of tumour and normal tissue in the mouse exposed to single doses of fast neutrons or electrons.-Brit.J.Radiol., 1970, v.43, N 516, p.894-897.

101. Hornsey S. The effect of hypoxia on the sensitivity of theepithelial cells of the jejunum.- Int.J.Radiat.Biol., 1970, v.18, N 6,p.539-546.

102. Hornsey S., Alper T. Unexpected dose-rate effect in the killing of mice Ъу radiation.- Nature, 1966, v.210, N 5032, p. 212-213.

103. Hornaejr S., Bewley D.K. Hypoxia in mouse intestine induced byelectron irradiation at high dose-rate.- Int.J.Radiat.Biol., 1971, v.19, N 5, p.479-483.

104. Jahde E., Rajewsky M.K. Sensitization of clonogenic malignantcells to hyperthermia by glucose-mediated, tumor-selective, pH reduction.- J.Cancer Res.Clin.Oncol., 1982, v.104, N 1-2, p.23-30.

105. Jahde E., Rajewsky M.R. Tumor-selective modification of cellular microenvironment in vivo: effect of glucose infusion on the pH in normal and malignant rat tissues.- Cancer Res., 1982, v.40, N 4, p.1505-1512.

106. Jamieson D., van den Brenk H.A.S. Oxygen tension in human malignant disease under hyperbaric conditions.- Brit.J.Cancer, 1965, v.19, N 1, p.139-150.

107. Kiefer J., Ebert M. Some theoretical conciderations concerning ultra high dose-rate survival experiments.- In: Proceedings of the Second Symposium on Microdosimetry/ Ed. H.G. Ebert. Brussels, 1970» p.779-785»

108. Kim S.H., Kim J.H., Hahn E.W., Ensign N.A. Selective killingof glucose and oxygen-deprived HeLa cells by hyperthermia.-Cancer Res., 1980, v.40, N 10, p.3459-3462.

109. Koch C.J., Biaglow J.E. Respiration of mammalian cells at lowconcentration of oxygen: I. Effect of hypoxic-cell radiosen-sitizing.- Brit.J.Cancer, 1978, v.37, suppl.III, p.163-167.

110. Koch C.J., Kruuv J., Prey H.E. Variation in radiation response of mammalian cells as a function of oxygen tension.-Radiat.Res.,1973, v.53, N 1, p.33-42.

111. Koch C.J., Meneses J.J., Harris J.W. The effect of extremehypoxia and glucose on the repair of potentially lethal and sublethal radiation damage by mammalian cells.- Radiat.Res., 1977, v.70, N 3, p.542-551.

112. Kolstad P. Vascularization, oxygen tension and radiocurability in cancer of the cervix: Norwegian Monographs on Medical Science, Universitetsforlaget.- Oslo, 1963. -152p.

113. Lam G.K.Y., Henkelman R.M., Douglas B.G., Eaves C.J. In vivo

114. RBE values for the TriumfPion Cancer therapy beam from observations of mouse foot skin reactions.- Radiat.Res., v. 83, N 2, p.471.

115. Larsson В., Carlsson J., Forsberg J.O. et al. Protons in radiotherapy scientific and technical aspects.- В кн.: Использование протонных пучков в лучевой терапии. М.: Атомиз-дат, 1979, вып. I, с.5-15.

116. Lindop P.J., Rotbl'at J. Dependence of radiation-induced life-shortening on dose-rate and anaesthetic.- In; Cellular basis and aetiology of late somatic effects of ionizing radiation. London, New York: Academic Press, 1963, p.313-318.

117. Ling C.C., Michaels H.B., Epp E.R., Peterson E.C. Interactionof misonidasole and oxygen in the radiosensitization of mammalian cells.- Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys., 1980, v.6, N 5, p.583-589.

118. Ling C.C., Michaels H.B., Gerweck L.E. et al. Oxygen sensitization of mammalian cells under different irradiation conditions.- Radiat.Res., 1981, v.86, N 2, p.325-340.

119. Little J.В., Williams J.R. Enhancement of survival of irradiated plateau phase cells by dinitrophenol: Effect of dose rate and cell strain.- Radiat.Res., 1976, v.66, N 1, p.90-99.

120. Lunec J., Parker R. The influence of pH on the enhancement ofradiation damage by hyperthermia.- Int.J.Radiat.Biol., 1980, v.38, N 5, p.567-574.

121. Michaels H.B., Epp E.R., Ling C.C., Peterson E.C. Oxygen sensitization of CHO cells at ultrahigh dose rates» prelude to oxygen diffusion studies.- Radiat.Res., 1978, v.76, N 3» p. 510-521.

122. Mill A.J. Recovery of cultured mammalian cells from sub-lethal damage when irradiated at ultra-high dose-rates.- Nucl. Instr.Meth., 1979, v.163, N 3, p.577-581.

123. Millar B.O., Fielden E.M., Steele J.J. A biphasic radiationsurvival response of mammalian cells to molecular oxygen.-Int.J.Radiat.Biol., 1979, v.36, N 2, p.177-180.

124. Moore J.L., Pritchard J.A.V., Smith C.W. Oxygen equlibrationproblems in the determination К for HeLa S^COXF).- Int.J. Radiat.Biol., 1972, v.22, N 2, p.149-158.

125. Moulder J.E., Rockwell S. Dependence of hypoxic fractions ontype of assay, assay conditions and tumor type.- Radiat.Res, 1983, v.94, N 3, p.661-662.

126. Nias A.H.W., Swallow A.J., Keene J.P., Hodgson B.W. Effectsof pulses of radiation on the survival of mammalian cells.-Brit.J.Radiol., 1969, v.42, N 499, p.553.

127. Nias A.H.W., Swallow A.J., Keene J.P., Hodgson B.W. Absenceof a fractionation effect in irradiated HeLa cells.- Int.J. Radiat.Biol., 1973, v.23, N 6, p.559-569.

128. Peterson H.I. Tumor blood circulation: angiogenesis, vascularmorphology and blood flow of experimental and human tumoursr Florida: 0R0 Press Inc., 1979. -229р.

129. Potten C.S., Howard A. Radiation depigmentation of mouse hair: the influence of local tissue oxygen tension on radio-sensitivity.- Radiat.Res., 1969, v.38, N 1, p.65-81.

130. Purdie J.W., Inhaber E.R., Klassen N.V. Increased sensitivityof mammalian cells irradiated at high dose rates under oxic conditions.- Int.J.Radiat.Biol., 1980, v.37, N 3, p.331-335.

131. Raju M.R., Carpenter S.G. Early skin reactions and deformityin the mouse foot exposed to protons and other heavy particles.- В кн.: Использование протонных пучков в лучевой терапии. М.: Атомиздат, 1979, вып. 2, с.38-51.

132. Revesz L. Radiobiological oxygen effects and radiotherapywith high energy protons.- В кн.: Использование протонных пучков в лучевой терапии. М.: Атомиэдат, 1979, вып. 2, с. 3-16.

133. Robёrtson J.B., Williams J.R., Schmidt R.A. et al. Radiobiological studies of a high-energy modulated proton beam utilizing cultured mammalian cells.- Cancer, 1975» v.35» N 6, p.1664-1677.

134. Rottinger E.M., Mendonca M. Radioresistence secondary to lowpH in human glial cells and Chinese hamster cells.- Int.J. Radiat.Oncol.Biol.Phys., 1982, v.8, N 8, p.1309-1314.

135. Rottinger E.M., Mendonca M., Gerweck L.E. Modification of pHinduced cellular inactivation by irradiation glial cells.-Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys., 1980, v.6, N 12, p.1659-1662.

136. Sakamoto K., Okada S., Lam G.K.Y., Howard J. Biological properties of particle radiations.- Techn.Doc. IAEA, 1982, N 266, p.109-116.

137. Santomasso A, Weiss H., Djordjevic В., Fleischman R. The effect of the rate of irradiation on cultured Chinese hamster cells.- Radiat.Res., 1981, v.87, N 2, p.411-412.

138. Schulz R.J., Nath R., Testa I.R. The effect of ultra-high dose rates on survival and sublethal repair in Chinese-hamster cells.- Int.J.Radiat.Biol., 1978, v.33» N 1, p.81-88.

139. Seymour C.B., Mothersill C. The effect of lactate on the radiation response of CH0-K1 cells in culture.- Int.J.Radiat. Biol.^v.40, N 3» p.283-291.

140. Siemann D.W., Bronskill M.J., Hill R.P., Bush R.S. The relationship between mouse arterial partial pressure of oxygen (Pa02) and the effectiveness of localized tumour irradiation.» Brit.J.Radiol., 1975» v.48, N 572, p.662-667.

141. Stewart F.A., Denekamp J., Randhawa V.S. Skin sensitizationby misonidazole: a demonstration of uniform mild hypoxia.-Brit.J.Cancer, 1982, v.45, N 6, p.869-877.

142. Suit H.D. Review of evidence that hypoxic cells in human tumours are an important cause of failures of conventional fractionated radiation therapy.- Radiat.Res., 1983» v.94, Ы 3, p.642-643.

143. Suit H., Goitein M., Munzenrider J. et al. Evaluation of theclinical applicability of proton beams in definitive fractionated radiation therapy.- Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys., 1982, v.8, N 12, p.2199-2205.

144. Suit H., Goitein M., Tepper J. et al. Radiobiological evaluation of a modulated energy 160 MeV proton beam.- В KH.: Использование протонных цучков в лучевой терапии. М.: Атом-издат, 1979, вып. 2, с.52-62.

145. Suit H.,'Maimonis P., Michaels H.D., Sedlacek R. Comparisonof hyperbaric oxygen and misonidazole in fractionated irradiation of murine tumors.- Radiat.Res., 1981, v.87, N 2, p. 360-3567.

146. Todd P.W., Winchell H.S., Feola J.M., Jones G.E. Pulsed highintensity roentgen rays-inactivation of human tumor cells cultured in vivo and limitations on usefulness in radiotherapy.- Acta Radiol., 1968, v.7, Я 1, p.22-26.

147. Town C.D. Effect of high dose-rates on survival of mammaliancells.- Nature, 1967, v.215, N 5130, p.847-848.

148. Van den Brenk H.A.S. Effect of high pressure oxygen on radiosensitivity of Ehrlich's tumour in mice after "Immunological approximation".- Brit.J.Cancer, 1961, v.15, N 1, p.61-84.

149. Van den Brenk H.A.S. Increased radiosensitivity of skin andnormal tissues in high pressure oxygen.- Amer.J. RoentgenoL, 1966, v.97, N 4, p.1007-1013.

150. Van den Brenk H.A.S. The oxygen effect in radiation therapy.

151. Curr.Topics Radiat.Res., 1969, v.5, p.199-254.

152. Van den Brenk H.A.S., Elliott K., Hutchings H. Effect of single and fractionated doses of X-rays on radiocurability of of solid Ehrlich tumour and tissue reactions in vivo, fordifferent oxygen tensions.- Brit.J.Cancer, 1962, v.16, N 3, p.518-534.

153. Van den Brenk H.A.S., Kerr R.C., Richter W., Papworth M.P.

154. Enhancement of radiosensitivity of skin of patients by high pressure oxygen.- Brit.J.Radiol., 1965, v.38, N 455, p.857-864.

155. Vaupel P.W., Erinak S., Bicher H.I. Heterogeneous oxygen partial pressure and pH distribution in C3H mouse mammary adenocarcinoma.- Cancer Res., 1981, v.41, К 5, p.2008-2013.

156. Vaupel P.W., Thews G. P02 distribution in tumor tissue of

157. DS-carcinosarcoma.- Oncology, 1974, v.30, N 6, p.475-484.

158. Von Ardenne M. On a new physical principle for selective local hyperthermia of tumor tissue.- Ins Cancer Therapy by Hyperthermia and Radiation/ Ed. C.Streffer. Munichi Urban-Schwarzenberg, 1978, p.96-104.

159. Von Ardenne M., Chaplain R.A. Hochprozentige Heilung einesspontanen Mamma-Careinoms der Maus durch Krebs-Mehrschritt-Therapie.- Naturwissenschaften, 1969, B.56, H.9, S.464.

160. Von Ardenne M., Reiger F. Uber den Einflub der biologischen

161. Variabilitat auf den Schodigungsablaut von lysosomaler Zyto-lyse- und Zytolyseketten reaktion.- Arch.Geschwulstforsch., 1972, B.40, H.1, S.51-79.

162. Von Ardenne M., Reitnauer P.G. Selective occlusion of cancertissue capillaries as the central mechanism of the cancer multistep therapy.- Jpn.J.Clin.Oncol., 1980, v.10, N 1, p. 31-48.

163. Weiss H. A equation for predicting the surviving fraction ofcells irradiated with single pulses delivered at ultra-high dose rates.- Radiat.Res., 1972, v.50, N 3, p.441-452.

164. Whillans D.W., Rauth A.M. An experimental and analytical study of oxygen depletion in stirred cell suspensions.- Radiat. Res., 1980, v.84, N 1, p.97-114.

165. Withers H.R. The effect of oxygen and anaesthesia on radiosensitivity in vivo of epithelial cells of mouse skin.-Brit.J.Radiol., 1967, v.40, N 473, p.335-343.

166. Yarmonenko S.P., Wainson A.A., Bereznova L.I. et al. The selective protection of normal tissue by irradiation of tumor -bearing mice in hypoxic hypoxia.- Radiat.Res., 1976, v.67» N 3, p.447-458.