Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Экспериментальный анализ механизма старения животных с помощью ионизирующей радиации и модификации ДНК 5-бром-2'-дезоксиуридином

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Потапенко, Андрей Игоревич

Условные сокращения.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Основные характеристики старения животных

1.1.1. Определение старения.

1.2. Особенности феноменологии старения

1.2.1. Всеобщность среди эукариот.

1.2.2. Динамика смертности организмов.

1.2.3. О потенциальном бессмертии зародышевых клеток.

1.2.4. Видоспецифичность средней продолжительности жизни.

1.2.5. Корреляция ПЖ с эффективностью работы систем репарации ДНК.

1.2.6. О влиянии искусственного отбора на ПЖ.

1.2.7. Влияние генотипа на ПЖ.

1.2.8. Анализ вариации индивидуальной ПЖ в популяциях и СПЖ популяции от поколения к поколению.

1.2.9. Надежность механизма старения.

1.2.10. Возникновение и эволюция процесса старения.

1.3. Проблема молекулярного и клеточного инициального субстрата старения

1.3.1. ДНК и старение.

1.3.2. Нервные клетки и старение.

1.4. Некоторые гипотезы о механизмах старения.

1.5. Радиация и старение.

1.6. Биологическое действие 5-бром-2"-дезоксиуридина.

1.6.1. Действие БУДР на дрозофилу.

1.6.2. Радиосенсибилизирующее действие БУДР.

1.7. Общие вопросы теории старения.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Содержание дрозофил (контрольных, на БУДР, облученных).

2.2. Анализ кривых выживания

2.3. Исследование поведения дрозофил.

2.4. Содержание и облучение мышей.

2.5. Выделение и исследование ДНК.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Исследования на дрозофиле

3.1.1. Кривые выживания интактных насекомых.

3.1.2. Кривые выживания дрозофил линий НА и ВА.

3.1.3. Действие облучения на ПЖ D.melanogaster.

3.1.4. Влияние БУДР на развитие и ПЖ дрозофилы.

3.1.5. Совместное действие БУДР и облучения на ПЖ дрозофилы.

3.1.6. Влияние БУДР на поведение дрозофил.

3.1.7. Действие облучения на фотоактивность дрозофил.

3.2. Исследования на мышах

3.2.1 Действие облучения на ДНК соматических клеток.

3.2.2. Проблема биологического возраста в исследовании старения.

4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Молекулярный субстрат старения животных ядерная ДНК.

4.2. Потенциальная фаза старения.

4.3. Повреждения ДНК.

4.4. Клеточный субстрат старения - нейроны.

4.5. Возможная роль транспозонов в процессе старения

4.6. Генетическая детерминированность ПЖ у молодых насекомых.

4.7. Теория этапности старения и проблема вымирания видов.

5. ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Экспериментальный анализ механизма старения животных с помощью ионизирующей радиации и модификации ДНК 5-бром-2'-дезоксиуридином"

Актуальность проблемы. Старение животных относится к числу фундаментальных признаков их онтогенеза. Старение гарантирует смерть организма и, следовательно, обеспечивает одно из главных свойств живой материи -ее дискретность во времени.

В настоящее время биология старения не занимает ведущих мест среди других биологических дисциплин. Такое положение во многом объясняется объективными трудностями, которые необходимо преодолевать исследователям. Главная из них состоит в том, что при старении изменяются многие структуры и функции организма и поэтому трудно определить, что же является клеточным и молекулярным инициальным субстратом старения. Кроме того на сам процесс старения, в частности на его скорость, оказывают влияние многие гены и факторы среды /7/. Отсюда проистекает и обилие различных гипотез (их десятки, а может быть, и сотни) о природе старения. Большинство таких гипотез может быть легко опровергнуто в ходе самых предварительных дискуссий и поэтому не нуждается в экспериментальном обосновании.

Между тем четкое представление о том, что же в действительности служит инициальным субстратом старения, абсолютно необходимо для того, чтобы биология старения перешла на уровень современной молекулярной биологии.

С нашей точки зрения исходной позицией при анализе старения животных должна быть опора на тот факт /3/, что динамика смертности таких разных представителей животного царства как насекомые (дрозофила) и млекопитающие (мышь, человек), проявляющаяся в форме кривых выживания (представленных в универсальном масштабе, т.е. когда средняя продолжительность жизни принята за 1), поразительно сходна (рис.1) /15, 27/.Это возможно только при тождественности всех безразмерных параметров распределений, включая самый точный их них - коэффициент вариации. Отсюда следует, что в основе старения насекомых и млекопитающих лежит общий фундаментальный механизм.

Рисунок 1. Кривые выживания различных видов животных.

По оси абсцисс - время в условных единицах (СПЖ=1); по оси ординат

- доля живых особей. 1 -мыши линии СВА; 2 -дрозофила, самки; 3 -дрозофила, самцы; 4 и 5

- человек, женщины и мужчины.

Мы полагаем, что для анализа этого механизма методами молекулярной биологии на настоящем этапе должны быть проведены такие исследования, которые позволят максимально приблизиться к ответу на вопрос; в каких соматических клетках и в каких молекулах этих клеток инициируются процессы старения. В последние годы ряд авторов /92/ полагают, что такими клетками являются в первую очередь нейроны, а молекулами - ядерные ДНК. Однако оба эти предположения нуждаются в надежном экспериментальном обосновании, равно как и определение этапов старения.

Мощным инструментом анализа ряда биологических процессов, в том числе и старения, на протяжении уже многих лет служат ионизирующие излучения. Однако при использовании радиации в геронтологических исследованиях следует соблюдать определенную осторожность, в особенности, если речь идет о млекопитающих. У последних на динамику смертности может оказать решающее влияние развитие лучевой болезни, обусловленной поражением особо радиочувствительных митотических клеток. Поэтому фундаментальный механизм старения необходимо исследовать либо предотвращая лучевую болезнь (например, облучением головы крыс или мышей при экранировании остальных частей тела), либо используя в качестве объектов исследования организмы, соматические ткани которых состоят из постмитотических клеток, в частности, насекомых. Среди последних ведущую роль играет Drosophila melanogaster, которая на протяжении многих лет остается одним из главных объектов не только генетики, но и биологии развития и радиобиологии.

Указанный круг проблем определил цели и задачи настоящей работы.

Цели и задачи исследования. Основной целью настоящей работы было изучение кинетики старения организма и функционального состояния клеток нервных ганглиев у Drosophila meianogaster в норме, при действии ионизирующего излучения, модификации ДНК аналогом тимина 5-бромурацилом (5-БУ) (использованным в виде нуклеозида 5-бром-2'- дезоксиуридина - БУДР), и их совместном действии. Функциональное состояние нервных клеток оценивали по поведению насекомых.

Ценность 5-БУ как инструмента анализа генома заключается в двух его свойствах: во-первых, он служит уникальными радиосенсибилизатором, действие которого специфически опосредовано через ДНК, поскольку в какие-либо другие макромолекулы клетки этот аналог не включается /29/; во-вторых, 5-БУ, присутствуя в ДНК, обратимо, немутационным путем подавляет экспрессию многих тканеспецифических генов, не оказывая существенного влияния на гены "домашнего хозяйства" /194/.

Важной особенностью онтогенеза дрозофилы является полный метаморфоз, причем известно, что клетки нервных ганглиев проходят последний ми-тотический цикл в личиночном периоде, в то время как клетки имагинальных дисков активно делятся и дифференцируются на стадии куколки. Поэтому БУДР, включившийся во время фазы синтеза ДНК у личинок в ядра нейронов, в полном объеме у взрослых насекомых может сохраниться только в этих клетках.

Часть нашей работы (меньшая по объему), посвященная исследованию повреждений ДНК, чувствительных к нуклеазе S1, выполнена на мышах. В опытах по облучению, чтобы изучать радиационное укорочение продолжительности жизни (РИУЖ) в отсутствии лучевой болезни, облучали только головы мышей, экранируя тело.

Конкретные задачи исследования состояли в следующем.

1. Изучить и дать математический метод сравнения кривых выживания D.melanogaster в норме и при облучении гамма-квантами в дозах до 1000 Гр.

2. Оценить, в какой степени модель РИУЖ отражает процесс нормального старения насекомых.

3. Исследовать по характеру кривых выживания влияние инкубации личинок D.melanogaster с БУДР на процесс старения и продолжительность жизни взрослых особей.

4. Определить, происходит ли радиосенсибилизация 5-БУ, включенным в личиночной стадии, по тесту продолжительности жизни имаго.

5. Изучить влияние 5-БУ как агента, подавляющего функции тканеспе-цифических генов, на фотоактивность взрослых насекомых в зависимости от концентрации его в среде выращивания личинок.

6. Исследовать влияние ионизирующей радиации на фотоактивность дрозофил.

7. Изучить связь между фотоактивностью насекомых и продолжительностью предстоящей жизни в норме, при действии облучения и БУДР.

8. Изучить влияние облучения головного мозга мышей на продолжительность жизни.

9. Определить количество дефектов ДНК, чувствительных к нуклеазе S1, в клетках печени и мозга у нормальных мышей разного возраста, а также у животных после облучения головы.

10.Для трактовки полученных данных пересмотреть концепцию биологического возраста.

11. Изучить кинетику смертности у дрозофил линий НА и ВА /19/, отличающихся количеством и характером расположения по геному некоторых мобильных генетических элементов.

Научная новизна и практическая значимость работы.

На D.melanogaster получены и интерпретированы новые данные, касающиеся естественного старения (ЕС) и РИУЖ. В пределах доз до 500 Гр кинетика смертности насекомых при ЕС и РИУЖ не отличается. Следовательно, в этих случаях РИУЖ служит адекватной моделью ЕС.

Установлено, что плато на кривых выживания является фундаментальным признаком онтогенеза дрозофилы.

Впервые с помощью классического метода радиобиологии - сенсибилизации 5-бромурацилом доказано, что инициальным субстратом старения у дрозофилы является ДНК нервных клеток.

На основании полученных результатов предложена концепция этапности старения, согласно которой, как ЕС, так и РИУЖ имеют две фазы: потенциальную, минимальное время которой соответствует продолжительности плато на кривых выживания, и фазу реализации. Существенным моментом последней является выключение специфических функций нервных клеток. Последнее впервые показано на примере резкого ослабления фотоактивности D. melano-gaster при частичном замещении тимина ядерной ДНК на 5-БУ и действии больших доз ионизирующей радиации.

Установлено, что фотоактивность служит одним из показателей, определяющих продолжительность предстоящей жизни.

На мышах показано, что при ЕС и РИУЖ, вызванным облучением головного мозга, наблюдается спустя значительный промежуток времени увеличение числа участков ДНК, чувствительных к нуклеазе S1, причем эти участки в отличие от первичных повреждений имеют тенденцию располагаться в последовательностях, обогащенных АТ-парами.

Впервые изучена ПЖ на линиях НА и ВА D.melanogaster, полученных Л.З.Кайдановым, различающихся по количеству и локализации ряда мобильных генетических элементов. У насекомых линии НА, для которой характерна низкая половая активность самцов и множество других патологических сдвигов, наблюдающихся при хромосомных болезнях человека, резко снижена СПЖ.

Разработана новая концепция биологического возраста животных, согласно которой для его определения могут служить слабо скоррелированные с календарным возрастом (KB), или вовсе не скоррелированные с последним параметры организма.

Результаты, полученные в настоящей работе, послужившие основой для формулирования концепции этапности старения (нормального и индуцированного радиацией) и заключения о том, что ДНК нервных клеток является инициальным субстратом старения открывают новое направление в теории старения, научно обосновывающее переход этой области биологии на уровень молекулярных исследований.

Основные положения.выносимые на защиту.

1. Критерий соответствия исследуемых процессов ЕС - форма кривых выживания (динамика смертности). Определение условий, при которых РИУЖ может быть адекватной моделью ЕС на дрозофиле в соответствие с предложенным критерием.

2. Доказательство инициальной роли именно ДНК нервных клеток дрозофилы в развитии РИУЖ и ЕС.

3. Формулирование концепции этапности ЕС и РИУЖ; выделение потенциальной и терминальной фаз старения.

4. Терминальной фазе старения предшествует резкое снижение фотоактивности - одного из проявлений функций тканеспецифических генов нервных клеток.

5. В начале терминальной фазы ЕС и РИУЖ в постмитотических клетках мышей появляются и накапливаются дефекты вторичной структуры ДНК, причем, в отличие от расположенных случайным образом первичных радиацион-но индуцированных дефектов, старческие изменения ДНК локализованы в АТ-богатых районах.

6. Разработана новая концепция биологического возраста животных, согласно которой для его определения могут служить слабо скоррелированные с KB, или вовсе не скоррелированные с последним параметры организма.

Проведенное радиобиологическое исследование старения у дрозофилы и мышей открывает новое направление в постановке и разработке конкретных задач для молекулярно - биологических исследований общих механизмов старения животных.

Апробация работы и публикации.

Материалы работы доложены на l-ом Всесоюзном симпозиуме "Искусственное увеличение видовой продолжительности жизни". Москва, 1978, всесоюзном симпозиуме "Молекулярные и клеточные механизмы старения". Киев, 1981, V Всесоюзном съезде геронтологов и гериаторов, Тбилиси, 1988, I Всесоюзном съезде радиобиологов, Москва, 1988, Всероссийской учредительной конференции геронтологов и гериаторов, Санкт-Петербург 1994, проблемной конференции "Старение и долголетие: системный и междисциплинарный подходы", Москва, 1977, I Всероссийском съезде радиобиологов, Москва, 1998,и др., а также на отдельских и институтских семинарах Института общей генетики РАН, Института химической физики РАН, Московского инженерно-физического института, сессиях МОИП, научных конкурсах ИХФ РАН.

Основные результаты диссертационной работы изложены в 29 публикациях.

Диссертация состоит из разделов: общая характеристика работы, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключения, выводов и списка литературы. Общий объем -139 стр.

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Потапенко, Андрей Игоревич

5. ВЫВОДЫ

1. Впервые с помощью классического метода радиобиологии - сенсибилизации 5-бромурацилом (в форме 5-бром-2'- дезоксиуридина - БУДР) установлено, что инициальным субстратом радиационно индуцированного укорочения жизни (РИУЖ) у D. melanogaster является ДНК клеток нервных ганглиев.

2. В настоящей работе впервые предложено использовать в качестве критерия соответствия исследуемых процессов естественному старению динамику смертности (форму кривых выживания). На основании этого критерия подобраны условия, при которых модификация генома БУДР и облучение D.melano-gaster ионизирующей радиацией не искажают, но лишь ускоряют процесс старения. В пределах доз до 500 Гр кинетика смертности насекомых при естественном старении (ЕС) и РИУЖ не отличается. Следовательно, в этих случаях РИУЖ служит адекватной моделью ЕС.

3. На основании первых двух выводов - об ответственности ДНК за РИУЖ и о тождественности механизмов РИУЖ и естественного старения, мы заключили, что именно ДНК является первичным субстратом естественного старения.

4. Установлено, что плато на кривых выживания является фундаментальным признаком онтогенеза дрозофилы.

5. На основании полученных результатов предложена концепция этапности старения, согласно которой, как ЕС, так и РИУЖ имеют две фазы: потенциальную, минимальное время которой соответствует продолжительности плато на кривых смертности, и фазу реализации.

6. Существенным моментом непосредственно предшествующим фазе реализации является выключение специфических функций нервных клеток. Последнее показано впервые на примере резкого ослабления фотоактивности при частичном замещении тимина ядерной ДНК на 5-БУ и действии больших доз ионизирующей радиации.

7. На мышах показано, что при ЕС и РИУЖ, вызванным облучением головного мозга, спустя значительный промежуток времени наблюдается увеличение числа участков ДНК, чувствительных к нуклеазе S1, причем эти участки в отличие от первичных повреждений генома имеют тенденцию располагаться в последовательностях, обогащенных АТ-парами.

8. Разработана новая концепция биологического возраста животных, согласно которой для его определения могут служить слабоскоррелированные с KB, или вовсе не скоррелированные с последним параметры организма.

9. Впервые обнаружена и изучена модификация поведения дрозофил под действием БУДР и облучения, показано, что после облучения снижение активности насекомых предшествует их гибели, и эти два процесса коррелирова-ны. Впервые показана корреляция фотоактивности молодых дрозофил с предстоящей им продолжительностью жизни, из чего сделан вывод о высокой значимости генетического фактора во внутрипопуляционной вариации продолжительности жизни.

10. Впервые изучена ПЖ на линиях НА и ВА D.melanogaster, полученных Л.З. Кайдановым, различающихся по количеству и локализации ряда мобильных генетических элементов. У насекомых линии НА, для которой характерна низкая половая активность самцов и множество других патологических сдвигов, наблюдающихся при хромосомных болезнях человека, резко снижена СПЖ.

11. Полученные в настоящей работе результаты не противоречат идее о том, что смертность индивидуумов и вымирание видов животных в эволюции могут опираться на один и тот же фундаментальный механизм, действующий с резко различной скоростью в соматических (нервных) клетках и клетках germ line, обеспечивающих информационную и материальную преемственность поколений организмов.

118

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Потапенко, Андрей Игоревич, Москва

1. Акифьев А.П., Потапенко А.И. Этапность изменений ДНК и ее роль в процессе старения, в сб. Итоги науки и техники. Общие проблемы биологии,Т.6. ВИНИТИ, 1986. - С. 3 - 23

2. Акифьев А.П., Клименко В.В., Мутовин Г,Р. Функциональные генетические повреждения и их возможная роль в старении клеток эукариот. // Известия АН СССР серия биологическая. 1979. N 5, - С. .747-754.

3. Акифьев А.П., Потапенко А.И. Биоэсхатология: основные направления и первые результаты исследований. //Успехи геронтологии, 1997. - Т.1. N 1. -С. 41-46

4. Акифьев А.П., Дегтярев С.В. Антропный принцип в биологии и радиобиологии. // Радиационная биология. Радиоэкология. 1999. В печати.

5. Акифьев А.П.,Потапенко А.И. // Известия СО АН СССР.- 1990.-N2. - С. 29.

6. Александрова М.В., Лапидус И.Л., Зинкевич Н.С., Александров И.Д. Радиационные разрывы гена кластеризуются в интронах. // Докл. Акад. наук -1997. Т. - С. 256-258

7. Алтухов Ю.П. Аплозимная гетерозиготность, скорость полового созревания и продолжительность жизни. // Генетика 1998. - Т. 34. - С 908-919

8. Босток К., Саммер Э. Хромосома эукариотической клетки. М. Мир, 1981.- С. 273-312

9. Вейсмн А. Лекции по эволюционной теории. М. Изд. М. и С. Свешниковых. 1905. - 504 С.

10. Войтенко В.П. Биологический возраст. //Физиологические механизмы старения. Л.: Наука, 1982. - 144 С.

11. Гаврилов Л.А.,Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. М.: Наука, 1986. 169 С.

12. Гайсинович А.Е. Зарождение и развитие генетики. М., Наука, 1988. - 323 С.

13. Гвоздев В.А., Кайданов Л.З. Геномная изменчивость, обусловленная транспозициями мобильных элементов и приспособленность особей Drosophila melanogaster. //Журнал общей биологии. 1986. - T.47.N1. - С.51

14. Демографический энциклопедический словарь. //М. Советская энциклопедия, 1985. - С.461

15. Дильман В.М. Старение, климакс и рак. М., Медицина, 1968. - 216 С.

16. Жимулев И.Ф. Гетерохроматин и эффект положения. 1993. ВО Наука, Новосибирск. - 491 С.

17. Животовский Л.А., Лазебный О.Е. Имашева А.Г. Оценка параметров распределения по фотоактивности у дрозофилы // Генетика. 1989. - Т. 25. N1. — С.75-83.

18. Корн Г. Корн Т. Справочник по математике, М. Наука, 1970. - 720 С.

19. Микер А.К., Коффи Д.С. Теломераза: многообещающий маркер биологического бессмертия половых, стволовых и раковых клеток. // Биохимия. -1997. Т. 62 - С. 1547-1557

20. Митрофанов В.Г., Полуэктова Е.В. Возрастная специфичность действия 5-бромдезоксиуридина на дифференцировку и спектр пуфов хромосом слюнных желез у Drosophila virilis sturt. // Генетика 1977. - Т. XIII. N 7. -С. 632-635

21. Надь И. Роль клеточной мембраны в старении клеток. // Журнал общей биологии 1982. - Т. 43. № 3. - С. 335-3457а. Назаров В.И. Финализм в современном эволюционном учении. 1984. М. Наука. 284 С.

22. Накаидзе Н.Ш., Акифьев А.П., Обухова Л.К. К вопросу об инициальном субстрате старения у D. melanogaster. // Изв.АН СССР сер. биологическая. -1980. №6 - С. 926-929

23. Обухова Л.К., Акифьев А.П. Парадоксы старения. // Химия и жизнь 1980. - № 10

24. Нири Р., Мансон Р., Мак Р. (21) Биологическое действие длительного нейтронного облучения М., Мир, 1961. 351 С.

25. Обухова Л.К. Кинетика старения и направленный поиск геропротекторов среди антиоксидантов (экспериментальные исследования). Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук. М. 1982

26. Обухова Л.К. Потапенко А.И. Теоретические предпосылки определе-ния индивидуального биологического возраста животных по физиологическим показателям. // Известия АН СССР, серия биологическая, 1988 - Т4. - С. 494499.

27. Окада 111., Радиационная биохимия клетки., М.,Мир, 1974. -С.167-184.

28. Оловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклео-тидов. //ДАН СССР, 1971. - Т. 201. № 6. - С. 1469-1499

29. Потапенко А.И., Акифьев А.П., Иванов В.И., Радиационно -индуцированное укорочение продолжительности жизни D.melanogaster. Сообщение 1. Анализ кривых выживания после -облучения взрослых насекомых. Радиобиология, 1982 - Т.22 - С. 203-208

30. Съяксте Т.С., Съяксте. Соединения,повреждающие ДНК. Знатне, Рига, -1990. 53 С. .

31. Феллер Г. Введение в теорию вероятностей. М.: Мир, 1974.326 С.

32. Фролькис В.В. Регулирование, приспособление и старение, Л.: Наука, -1970. 160 С.

33. Хохлов А.Н. Пролифирация и старение. М.: ВИНИТИ, 1988. 176 С.

34. Худолий Г.А.,Дегтярев С.В., Морозкин А.Д., Акифьев А.П. Периодичность чередования АТ-богатых районов в хромосомной ДНК мыши. // ДАН СССР -1978 Т. 238 №1 - С. 233-235

35. Худолий Г.А., Хакимов Х.А., Горелова Т.В. Акифьев А.П. Особенности включения 3Н тимидина в АТ-богатые области во время репликативного синтеза. //Доклады АН СССР.- 1985. Т. 282.- С.996.

36. Худолий Г.А.,Акифьев А.П. Исследование повторяющихся последовательностей ДНК клеток асцитного рака Эрлиха мышей при длительном мутагенном воздействии. //Доклады РАН.- 1993. Т. 329.- N 3. - С. 372.

37. Шеффе Г., Дисперсионный анализ., М., Мир, 1980. 514 С.

38. Эмануэль Н.М. Некоторые молекулярные механизмы и перспективы профилактики старения. // Изв АН СССР сер биол. 1975 №4 - С. 503-511

39. Abrams P.A Ludwig D. Optimality Theory, Gompertz Law, and the Disposable Soma Theory of Senescence // Evolution 1995. - V 49. N 6. - P 1055-1066

40. Adelman R., Britton G.W.// Bioscience, 1975. V. 25, P. 639.

41. Albersold R.M. Mutagenic mechanisms of 5-bromdesoxyuridine in Chinese hamsster cells.// Mutat.Res. 1976.- V. 36. - P. 357-362

42. Allsopp R.C. Models of Initiation of Replicative Senescence by Loss of Telomeric DNA // Experimental gerontology 1996. - V 31. N 1-2. - P 235-243

43. Arking R.et al. Factors Contributing to the Plasticity of the Extended Longevity Phenotypes of Drosophila.// Experimental gerontology 1996. - V. 31. N 6. - P. 623-643

44. Atlan H., Jaime M. D., Bimm Ph. D. R. Difference beetwin radiation induced life shortening and natural ageing in Drosophila melanogaster // J. Geront., -1969.- V. 24 N1 - P. 1-5

45. Austad S.N. The Uses of Intraspecific Variation in Aging Research // Experimental gerontology. 1996. - V. 31. N 4. -P. 453-463

46. Austriaco N.R. To Bud Until Death The Genet cs of Aging in the Yeast, Saccharomyces// YEAST - 1996. - V. 12. N 7. -P. 623-630

47. Bannigan J.G. Cottell D.C. Development of the Lung in Mice with Bromode-oxyuridine Induced Cleft-Palate // TERATOLOGY - 1991. - V. 44. N 2. - P. 165176

48. Baret P.V. Lebourg L. Lints F.A. Selection for Increased Longevity in Drosophila- melanogaster Reflections on New Data.// Gerontology - 1996. - V 42. N 1. - P. 14-17

49. Barro Т., Tipler F. The Antropic cosmological principle. Oxford, 1986. - 187 C.

50. Baxter R.C. Blair H. Kinetics of ageing as revealed by x-ray doses lethality relations in drosophila // Radiat. Res., - 1967.- V. 30 N1. - P. 48-70

51. Benson D., Mitchell N., Dix D. On the role of aging in carcinogenesis. // Mut. res. 1996 - V. 356 - P. 209-216

52. Benzer S. Behavioral mutants of Drosophila isolated by countercurrent distribution// PNAS USA 1967. - V.58. - P. 1112-1119

53. Bick M.D., Davidson R.L. Total substitution of bromdesoxyuridine for thymidine in thi DNA of a bromdesoxyuridine-dependent cell line. // PNAS USA, -1974.- V. 71. N 5. P. 2085-2086

54. Bick M.D., Davine N.A. Intraction of chromosomal proteins with BrdU substituted DNA as determined by chromatin-DNA cjmpetition. // Nucl Ac. Res., -1977.-V. 4. N 11 P. 3687

55. Blair, H. Baxter R.C. Radiation life shortening in drosophila as a function of aga and prior exposure // Radiat. Res., 1970.- V. 43 . - P. 439-451

56. Blaschuk K.L. Holland P.C. The Regulation of Alpha(5)Beta(1) Integrin Expression in Human Muscle-Cells // Develop biol 1994. - V. 164. N 2. - P. 475483

57. Boerjan M.L. Saris L.A. The Effects of Spermatozoal Irradiation with X-Rayson Chromosome-Abnormalities and on Development of Mouse Zygotes After Delayed Fertilization // Mutat. res. 1991. - V 256. N 1. - P. 49-57

58. Bohr VA. Anson R.M DNA-Damage, Mutation and Fine-Structure DNA-Repair in Aging // Mutation research-dnaging genetic instability and aging 1995. - V. 338. N 1-6. - P. 25-34

59. Bodnar A.G., Ouellette M., Holt M.F. et al. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells. // Science. 1998 - V. 279 -P. 349-352

60. Brash D.E.,Hart R.W. In: The Biologi of Agening. Eds. Behnke A.PIenum Phtss, N.Y., 1978. P.57

61. Britten R.J. Evolutionari divergense and length of repetitive sequences in sea urchin DNA// J. MoI.Evol., 1976. - V.9. - P.1.

62. Burdon M.C.,Lees S.H. Double-strand cleavage at a two-base deletion mismatch in a DNA heteroduplex by nuclease S1. // Bioscience Repots.- V. 5.- P. 627-632

63. Castanet J. Age Estimation and Longevity in Reptiles //Gerontology 1994. -V. 40. N 2-4. - P. 174-192/

64. Charlesworth B. Hughes K.A. Age-Specific Inbreeding Depression and Components of Genetic Variance in Relation to the Evolution of Senescence // PNAS USA 1996. - V. 93. N 12. - P. 6140-6145/

65. Chicca M.C. Nesti C. Muzzoli M. Pasetti P. Pinamonti S. Correlation Between Age and DNA-Damage Detected by Fadu in Human Peripheral-Blood Lymphocytes // Mutation research-dnaging genetic instability and aging 1996. - V. 316. N 5-6. -P. 201-208

66. Chippindale A.K. Hoang D.T. Service P.M. Rose M.R. The Evolution of Development in Drosophila -Melanogaster Selected for Postponed Senescence //

67. Evolution 1994. - V 48. N 6. - P. 1880-1899

68. Ciess M. С Difference beetwin natural ageing and induced shortening of thi life expectancy in Drosophila melanogaster // Geront., - 1980.- V. 26 N6 - P. 301310

69. Clark A.G. Guadalupe R.N. Probing the Evolution of Senescence in Drosophila- Melanogaster with P-Element Tagging // Genetica 1995. -V 96. N 3.- P. 225-234

70. Cobler D.A., Coleman J.R. Transcriptional expression of nonrepetitive DNA during normal and BUDR mediated inhibition of mutogenesis in culture// Exp.Cell Res. - 1977.- V. 109. N1 - P. 31-42.

71. Cole A., Humphrey R.M., Dewey W.E., Low-woltage elektron beam irradiation of normale and 5-bromouridine desoxiriboside -trested L-F59 mouse fibroblast cells in vitro. // Nature, 1963 - V. 199. - P. 110-121

72. Comfort A., The Biology of senescence. Edinbourgh; London: Churchill Livins,- 1979. 414p.

73. Comings D.E., Matoccia K. Replication of repetitions DNA and the S-period. // PNAS USA, 1970.- V. 67. N 1. - P. 448-455

74. Crew M.D. Genes of the Major Histocompatibility Complex and the Evolutionary Genetics of Life-Span // Genetica 1993. - V. 91. N 1-3. - P. 225-238

75. Cullen B.R., Bick M.D. Thermal denaturatin of DNA from bromdesoxyuridine substituted cells. // Nucl Ac. Res.,- 1976.- V. 2. P. 49-62

76. Curtsinger J.W. Fukui H.H. Khazaeli A.A. et all. Genetic-Variation and Aging // Annual review of genetics 1995. - V. 29. - P. 553-575

77. Cutler R.J. Evolution of human longevity: a critical overview. // Development, -1979 V. 9. - P. 337-354

78. Das M. Age-Determination and Longevity in Fishes // Gerontology 1994. - V.40. N 2-4. P. 70-96.

79. Davies B.V., Mill A.J., Brit J. The effect of hypoxia on radiation life-shortening in D. melanogaster. // J.Radiol. 1972.- V. 45. - P. 800-801

80. Decary S. Mouly V. Benhamida C. Sautet A. Barbet J.P. Butlerbrowne-GS Replicative Potential and Telomere Length in Human Skeletal-Muscle Implications for Satellite CellMediated Gene-Therapy // Human gene therapy - 1997. - V. 8. N 12. - P. 1429-1438

81. Denus H., Lavroix J. C. The dihotomy between germ line and somatic line, and the origin о sell mortality.// Trends in genetics. 1993. - V.9. -P. 7-11.

82. Djawdan M.et al. Metabolic Aspects of the Trade-Off Between Fecundity and Longevity in Drosophiia-Melanogaster// Physiological zoology 1996. - V. 69. N 5.- P. 1176-1195

83. Doile-M. et al. Rapid Accumulation of Genome Rearrangements in Liver But Not in Brain of Old Mice // Nature genetics 1997. - V. 17. N 4. - P. 431-434.

84. Ebert R.H.et al. Defining Genes That Govern Longevity in Caenorhabditis-Elegans // Developmental genetics 1996. - V. 18. N 2. - P. 131-143

85. Egilmez N.K. Reis R. Age-Dependent Somatic Excision of Transposable Element Tc1 in Caenorhabditis-Elegans // Mutation research 1994. - V. 316. N 1.- P. 17-24

86. Evans H. et al. Effect of Ionizing raliation on mamalian chromosome. In: Chromosome and cancer. N.Y. Willey, 1974 - P. 191-238

87. Evans Т., Schon E. et al., S1-hipersensitive sites in eucariotic promoter regions.// Nucl. Acids Res., 1984.- V. 12 - P.8043.

88. Evans D. Burbach J. Vanleeuwen F.W. Somatic Mutations in the Brain -Relationship to Aging // Mutation research-dnaging genetic instability and aging -1995. V. 338. N 1-6. - P. 173-182

89. Finch C.E, Tanzi R.E. Genetics of Aging // Science 1997 - V. 278 - P. 407411

90. Flickinger R.A. The effect of 5-bromdesoxyuridine on chick embryc limb bud mesenchyme in organ culture. // Cell Differ. 1975.- V. 4. - P. 295-304

91. Florence T.M. The Role of Free-Radicals in Disease // Australian and new Zealand journal of ophthalmology 1995. - V. 23. N 1. - P. 3-7

92. Francis A.A, Ltt W.H., Regan J.D. The relationship of DNA excision repair of ultraviolet -induced lesions to the maximum life span mammals. // Mech. Aging and Develop., 1981.- V. 16. N 2. P. 181-189

93. Friedman B.E.,Boucherd R.A., Stern H. DNA sequences repaired at pachytene exhibit strng homology among distantly related higher plants. //Chromosoma1982. V87. - P 409-424

94. Gartner L.P. Ultrastructural examination of ageing and radiation induced lifespan shortening in adult Drosophiia melanogaste // Int. J. Ragiat. Biol. - 1973.- V. 23. N1. - P. 23-39

95. Gaubatz J.W. Tan B.H. Aging Affects the Levels of DNA-Damage in Postmitotic Cells // Annals of the New York academy of sciences 1994. - V. 719. - P. 97-107

96. Greenstock C.L. Radiation and Aging Free-Radical Damage, Biological Response and Possible Antioxidant Intervention // Medical hypotheses - 1993. - V.41. N 5. P. 473-482

97. Greer S. Studies of ultraviolet irradiation of Echerichia cell containing 5-bromuracil in its DNA. //J.Gen. Microbiol. 1960.- V. 22. - P. 618-634

98. Gurdon J.B. Thi control о gene expression in animal development. Clarendon Press. Oxford, 1974. 210 p.

99. Hall K.Y., Bergmann K., Benirschke K.A., Correlation between DNA repair in primate lymphocites and fibroblasts and species maximum achievable live span. // Mech. Aging and Develop., 1984.- V. 24. N 2. - P. 163-173

100. Hall K.Y., Bergmann K., Wolford R.L. Evidense for tri-cornered relationship between DNA repair// In 12th Int. Congr. Gerontol. Hamburg, July 12-17. 1981. Abstr. v2. - 1981. - P. 147

101. Hall K.Y., Bergmann K., Wolford R.L. DNA repair, H-2 and aging in NZB and CBA mice. // Tissue Antigens, 1981. v17. N1. P. 104-110

102. Harrisson D.E. Normal function of transpandet marrow cell lines from aged mice. // J.Gerontol. 1975 - V. 30 N 5 - P. 279-285.

103. Harman D. Free radical theori of agening: efect of free radical reactin in inhibitors on the mrtality rate of male LAF mice J Geront 1968- V. 23 - P. 476482

104. Harman D. Free-Radical Involvement in Aging Pathophysiology and Therapeutic Implications // Drugs & aging- 1993. - V. 3. N 1. - P. 60-80

105. Harman D. Free-Radical Theory of Aging Increasing the Functional Lifespan / Annals of the New York academy of sciences - 1994. - V. 717. - P. 1-15

106. Harman D. Aging Prospects for Further Increases in the Functional Life Span //Age - 1994. - V. 17. N 4. - P. 119-146/

107. Harman D. Role of Antioxidant Nutrients in Aging Overview // Age - 1995. -V. 18. N 2. - P. 51-62/

108. Harrisson D.E. // J.Gerontol. 1975 - V. 30 N 5 - P. 279-285.

109. Hasson E. et al. The Evolutionary History of Drosophila -Buzzatii.27 Thorax Length Is Positively Correlated with Longevity in a Natural-Population from Argentina. // Genetica 1993. - V. 92. N 1. - P. 61-65

110. Hayflick L. Current thories of biological aginng. // Fed. Proc. ,- 1975. -V. 34 -P. 9-13

111. Helfand S.L. et al. Temporal Patterns of Gene-Expression in the Antenna of the Adult Drosophila-Melanogaster // Genetics 1995. - V. 140. N 2. - P. 549-555

112. Hennebery T. J. Effects of gamma radiation at the fertility of Drosophila melanogaster // J. Koon. Enterol, 1963.- V. 56. - P. 279-281

113. Holmquist G.P. Evolution of chromosome bands: molecular ecology of noncoding DNA. // J. mol.evol. 1989 - V. 28 - P. - 469-486

114. Hotta, Stern. The organization of DNA segments undergouing repair synthesis during pachitene. // Chromosoma.- 1984. V. 89.- P. 127-137.

115. HughesK.A. The Evolutionary Genetics of Male Life-History Characters in Drosophila-Melanogaster // Evolution 1995. - V. 49. N 3. - P. 521-537/

116. Izmaylov D.M., Obukhova L.K., Okladnova O.V., Akifyev A.P. Phenomenon of life span instability in Drosophila melanogaster. 1. Nonrandom origin of life span variations in successive generations. // Experimental Gerontology, 1993. -V. 28 -P. 169-181

117. Jacob H. Differential radisesitivity of the uni- and bifilarey bromdesoxyuridine-substituted chromatides of mutant jack chromosomes. // Mutat.Res. 1979.- V.63. P. 211-213

118. Jazwinski S.M. Longevity, Genes, and Aging // Science 1996. - V. 273. N 5271. - P. 54-59

119. Jazwinski S.M. The Genetics of Aging in the Yeast Saccharomyces -Cerevisiae // Genetica 1993. - V. 91. N 1-3. - P. 35-51

120. Johnson R.T., Rao P.IV. Mammalian ccell fusion: induction of premature chromosome condensation in interfase nucleii. // Nature 1970. - V. 226 - P 717720

121. Johnson Т.Е. Tedesco P.M. Lithgow-GJ Comparing Mutants, Selective Breeding, and Transgenics in the Dissection of Aging Processes of Caenorhabditis-Elegans // Genetica 1993. - V. 91. N 1-3. - P. 65-77

122. Kadenbach B. et al.Human Aging Is Associated with Stochastic Somatic Mutations of Mitochondrial-DNA // Mutation research-dnaging genetic instability and aging 1995. - V. 338. N 1-6. - P. 161-172/

123. Kaneko T. Tahara S. Matsuo M. Nonlinear Accumulation of 8-Hydroxy-2'-Deoxyguanosine, a Marker of Oxidized DNA-Damage, During Aging // Mutation research-dnaging genetic instability and aging 1996. - V. 316. N 5-6. - P. 277285

124. Kaplan H.S., Smiht K.S., Torilin P.A. Effect of halgenated pyrimidines on radisesitivity of E. coli. // Radiat.Res. 1962.- V. 16. N 1. - P. 98

125. Kas E.,Jzaurraede E., Laemmli U.K. Specific inhibition of DNA binding to nuclear scaffolds and histone H1 by distamycin: the role of oligo (dA oligo (dT) tracts.//J.mol.biol.- 1988. - V.210 - P.587.

126. Kasupski G.J., Mukherjee B.B. Effects of controlled expoosure f L cells tobromdesoxyuridine (BUDR) I. // Exp.Cell Res. 1977.- V. 106. - P. 327-338

127. Kasupski G.J., Mukherjee B.B. Effects of controlled expoosure f L cells tobromdesoxyuridine (BUDR) II. // Exp.Cell Res. 1977.- V. 108. - P. 393-401

128. Kennedy-BK Guarente-L Genetic-Analysis of Aging in Saccharomyces -Cerevisiae // TRENDS IN GENETICS 1996. - V. 12. N 9. - P. 355-359

129. Kirkwood T.B.L. DNA, mutatins and aging. // Mutation res., Piloot iss., -1988. P. 7-13

130. KodadekT. Mechanistic parallels between DNA replication, recombination and transcrihtion. // TIBS 1998 - V. 23 - P. 79-83

131. Kozurkova M. Misurova E. Kropacova K. Aging and Radiation-Induced Alterations of Histones in Regenerating Rat-Liver // Mechanisms of ageing and development 1993. - V. 72. N 1. - P. 37-48

132. Kozurkova M. Misurova E. Kropacova K. Aging and Radiation-Induced Alterations in Liver Histones // Neoplasma- 1994. V. 41. N 2. - P. 89-94

133. Kruk P.A. Rampino N.J. Bohr V.A. DNA-Damage and Repair in Telomeres -Relation to Aging // PNAS USA 1995. - V. 92. N 1. - P. 258-262

134. Lamb M. J. The effects of radiatin on the longevity of female D. suboscura // J. Insect. Phsiol., 1964. -V. 10. - P. 487-497

135. Lamb M. J. The relationship between age at irradiation and life shortening in adult drosophila In: Radiation, Agenng. Lndon, 1966. - P. 163

136. Lamb M. J. Radiation induced life shortening in drosophila // Radiat. Res. -1969.-V. 40 - P. 450-464

137. Lamb M.J.// In The genetics and biology of drosophila. London,, 1978. - V. 2. - P. 43-95

138. Lamberts S.W.J., van den Beld A.W., van der Lely A.-J. The endocrinologi of aging. // Science 1997 - V. 278 - P. 419-425

139. Le S.C., Ross J., Mueller G.G. Localization of globin gene replication in friend leukemis cells to a specifie interval of the S-phase. // Biochim.Biophis.Acta1980.-V. 608. N 1. P. 103-111

140. Lebourg E. Correlational Analysis in Comparative Gerontology An Examination of Some Problems. // Experimental gerontology - 1996. - V. 31. N 6. -P. 645-653/

141. Leroi A.M. et al. Long-Term Laboratory Evolution of a Genetic Life-History Trade Off in Drosophila -Melanogaster .1. The Role of Genotype - by -Environment Interaction. // Evolution - 1994. - V. 48. N 4. - P. 1244-1257

142. Levy M.Z. Telomere end-replication problem and cell aging. // J.Mol.Biol. -1992. V. 225. N 4. - P. 951-960

143. Lin S.,Lin D., Riggs A.D. Histones bind more tightli to bromdesoxyuridine-substituted DNA then to normal DNA. // Nucl Ac. Res.,- 1976.- V. 3. N 9 P. 2183-2187

144. Lints F.A.et al. Unexplained Variations in Life-Span of the Oregon-R Strain of Drosophila-Melanogaster over a 4-Year Period. // Experimental gerontology -1989. V. 24. N 3. - P. 265-271

145. Lithgow G.J. Invertebrate Gerontology The Age Mutations of Caenorhabditis-Elegans. // Bioessays - 1996. - V. 18. N 10. - P. 809-815

146. Luckinbill L.S. Prospective and Retrospective Tests of Evolutionary Theories of Senescence. // Archives of gerontology and geriatrics 1993. - V. 16. N 1. - P. 17-32

147. Macauley J.B. Current Approaches to Somatic Mutation Testing in Aging Research. //Age 1996. - V. 19. N 2. - P. 59-68

148. Mandavilli B.S. Rao K.S. Accumulation of DNA-Damage in Aging Neurons Occurs Through a Mechanism Other Than Apoptosis. // J. neurochemistry 1996. - V. 67. N 4. - P. 1559-1565

149. Mandavilli B.S. Rao K.S. Neurons in the Cerebral-Cortex Are Most

150. Susceptible to DNA-Damage in Aging Rat-Brain. 11 Biochemistry and molecular biology international 1996. - V. 40. N 3. - P. 507-514

151. Maniatis Т., Fritsh E.E., Sambrook J. Molekular Cloning. Cold Spring Harbor Laboratori 1982. 478 P.

152. Martin G.M. Austad S.N. Johnson Т.Е. Genetic-Analysis of Aging Role of Oxidative Damage and Environmental Stresses. // Nature genetics - 1996. - V. 13. N 1. - P. 25-34

153. Martinez D.E. Rejuvenation of the Disposable Soma Repeated Injury Extends Life-Span in an Asexual Annelid. // Experimental gerontology - 1996. - V. 31. N 6.- P. 699-704

154. Matthes E., Fenake H., Erichhorn Т., et al. Altered histone-DNA interaktions in rat liver chromatin containing 5-bromdesoxyuridine substituted DNA. // Cell Differ.- 1977.- V. 6. P. 241-251

155. Mazin A.L. Enzymatic DNA Methylation as a Mechanism of Agin // Molecular biology 1994. -V. 28. N 1. - P. 11-31

156. Mazin A.L. Replicative and Postreplicative DNA Methylation as a Generator of Mutations in the Cell (A Review) // Molecular biology 1993. - V. 27. N 5. - P. 593-602

157. Miller A. Biology of Drosophila. London. 1950. 486p.

158. Mirkin S.M., Frank-Kamenetskii M.D. DNA H form requires a homopurine -homopyrimidine mirror repeat.// Nature., 1988. - V.330. - P. 495.

159. Miyasawa Y., Thomas Jr.C.A. Nucieotidecomposition of short segments of DNA molecules//J.Mol.Biol. 1965. - V.11. - P. 223.

160. Moriwaki S.I. et al. The Effect of Donor Age on the Processing of UV-Damaged DNA by Cultured Human-Cells Reduced DNA-Repair Capacity and Increased DNA Mutability. // Mutation research-dna repair - 1996. - V. 364. N 2.1. P. 117-123

161. Morrison J.H., Hof P.R. Life and death of Neurons in the Aging brain. // Science 1997. - V. 278 - P. 412-419

162. Murakami S. Johnson Т.Е. A Genetic Pathway Conferring Life Extension and Resistance to UV Stress in Caenorhabditis-Elegans. // Genetics 1996. - V. 143. N 3. - P. 1207-1218

163. Murray V. Are transposons a cause of aging? // Mut.res. 1990. - V. 237. -P. 59-63

164. Nikitin A.G. Woodruff R.C. Somatic Movement of the Mariner Transposable Element and Life-Span of Drosophila Species. // Mutation research-dnaging genetic instability and aging 1995. - V. 338. N 1-6. - P. 43-49

165. Niu S. Antin P. Flink I. Morkin E. Bromodeoxyuridine (Budr) Blocks Expression of a Novel Proteoglycan Core Protein in myc-Embryonic Quail Cardiomyocytes (Meqc). // Faseb journal 1994. - V. 8. N 5. - P. А1024-А1024/

166. Nusbaum N.J. What Good Is It to Get Old. // Medical hypotheses 1996. - V. 47. N 2. - P. 77-79

167. Obokhova L.K. Nakaidze N. SH., Serebrany A.M., Smirnov L,D., Akifyev A.P. Experimental analis ofagening in D. melanogaster. // Experimental gerntology -1979. -V. 14. N 2. P. 335-342

168. Olovnikov A.M. Telomeres, telomerase, and aging origin of the theory.// Experimental gerontology. - 1996.- V. 31. - P. 443-448

169. Opora-Kubinska ZM Lorkanicz Z., Szubaeski W. Genetic transformation stadies II. Radiation sensitivity of halogen labeled DNA. // Biochim. Biophis. Res. Commun. 1961.- V. 4. - P. 288-291

170. Ordy J.M. Life shortening by deuteron irradiation of the brain in C37BL 110 female mice. //J. Geront.,- 1971.- V. 26. P. 194-200

171. Pari C.J. et al. Pregnancy-Specific Glycoprotein Gene-Expression and the Induction by 5-Bromo-2'-Deoxyuridine. // Biochemistry 1994. - V. 33. N 23. - P. 7260-7266

172. Parsons P.A. The Limit to Human Longevity An Approach Through a Stress Theory of Aging. // Mech. of ageing and develop. - 1996. - V. 87. N 3. - P. 211218

173. Patnaik B.K. Aging in Reptiles. // Gerontology 1994. - V. 40. N 2-4. - P. 200-220/

174. Phelan J.P. Austad S.N. Selecting Animal-Models of Human Aging Inbred Strains Often Exhibit Less Biological Uniformity Than F1 Hybrids. // J. Gerontology- 1994. V. 49. N 1. - P. B1-B11

175. Pouliot Y. Gravel M. Holland P.C. Developmental Regulation of M-Cadherin in the Terminal Differentiation of Skeletal Myoblasts. // Developmental dynamics -1994. V. 200. N 4. - P. 305-312

176. Price P.M. The effect of 5-bromdesoxyuridine of massenger RNA production in cultured cells. // Biochim.Biophis.Acta 1976.- V. 447. N 3. - P. 304-311

177. Promislow DEL DNA Repair and the Evolution of Longevity - A Critical Analysis // J. Theoretical biology - 1994. - V. 170. N 3. - P. 291-300

178. Promislow DEL Tatar M. Khazaeli A.A. Curtsinger J.W. Age-Specific Patterns of Genetic Variance in Drosophila- Melanogas er .1. Mortality. // Genetics 1996.- V. 143. N 2. P. 839-848

179. Rasin S.G., Hartigan I.A., Kumar V.,Biswas D.R.// DNA.- 1987. V.6. N 5 - P. 419-428

180. Rattan SIS Gerontogenes Real or Virtual. // Faseb journal - 1995. - V. 9. N 2. - P. 284-286

181. Reardron T.T.,Sangar A. The repair of UV-damadeg DNA.// Nucl. acid molek.biol. 1991. - V. 5 - P. 54-69

182. Reff M.E., Daviidson R.L. Desoxicitidine reverses the supression of pigmentation caused by 5-BrdUdr withaut changing the distribution 5-BrdUdr in DNA. // J.Biol.Chem. 1979.- V. 254. N 5. - P. 6869-6879

183. Reis RJS Ebert R.H. Genetics of Agi g Current Animal-Models. // Experimental gerontology - 1996. - V. 31. N 1-2. - P. 69-81

184. Richter C. Role of Mitochondrial-DNA Modifications in Degenerative Diseases and Aging. // Current topics in bioenergetics 1994. - V. 17. - P. 1-19

185. Richter C. Oxidative Damage to Mitochondrial-DNA and Its Relationship to Aging. // International journal of biochemistry & cell biology 1995. - V. 27. N 7. -P. 647-653

186. Riski R.M.,Riski T.M. Somatic cell lesions indused by the base analog 5-bromdesoxyuridine. // Cancer Res. 1969.- V. 29. - P. 201-206

187. Riski R.M., Duthit H.A. Riski T.M. Morphogenic effects of halgenated thymidine analogs on drosophila. // Mutat.Res. 1972.- V. 14. - P. 101-111

188. Rogina B. et al. Regulation of gene expression is preserved in aging Drosophila melanogaster. // Current biol. 1998. - V. 8. - P. 478

189. Rossignol M. Silar P. Genes That Control Longevity in Podospora-Anserina. // Mechan. ageing and develop. 1996. - V. 90. N 3. - P. 183-193

190. Rutter W.J.,Ricket R.I., Morris P.V. Toward molekular mechanisms of developmental prosses. // Ann.Rev.Biochem. 1973. - V.42. - P.614-619

191. Sancar A. DNA-Repair in Humans // Annual review of genetics 1995. - V. 29. - P. 69-105

192. Sato S.I. Takizawa H. Inui N Mouse Strain Differences in Induction of Micronuclei by Base Analogs and Nucleosides. // Mutat. res. 1993. - V. 301. N 1. - P. 45-49

193. Schwarts S.A., Kirsten W.H. Distribution of 5-bromdesoxyuridine in DNA of rat embeyc cells. // PNAS USA, 1974.- V. 71. N 9. - P. 3570-3574

194. Scherer et al. Systematic punctuation of eukariotic DNA by A+T-rich sequences. // PNAS USA, 1981.- V. 78. N 3. - P. 1341-1345

195. Shook D.R. Brooks A. Johnson Т.Е. Mapping Quantitative Trait Loci Affecting Life-History Traits in the Nematode Caenorhabditis-Elegans. // GENETICS 1996. - V. 142. N 3. - P. 801-817

196. Singer J., Stellwagen R.H. et al. 5-Methylaytosine content content of rat hepatomes DNA substituted with bromdesoxyuridine. // J.Biol.Chem. 1977.- V. 252. - P. 5509-5513

197. Smith-DWE Evolution of Longevity in Mammals. //MECHANISMS OF AGEING AND DEVELOPMENT 1995. - V. 81. N 1. - P. 51-60

198. Strom C.M. Distribution of 5-bromdesoxyuridine and thymidine in the DNA of developing chick cartilage. // PNAS USA, 1976.- V. 23. N 4. - P. 1019-1023

199. Szubaeski W., Opora-Kubinska Z. Cellular radiation biology. Williams Wilkins, Baltimkre, 1965. - P. 223

200. Taylor J.U., Wu M., Rckson L.J. Increase in DNA replication sites in cells held at the beginning of S-phase. // Cold Spring Harbor Symp.Quant. Biol. 1973.- V. 38. - P. 291-300

201. Taylor J.U. Increase in DNA replication sites in cells held at the beginning of S-phase. // Chromosoma 1977.- V. 62. - P. 291-300

202. Thakur M.K. Age-related changes in the structure and fuinction of chrmatin: a review. // Mech.Ageing and devel. 1984. - V. 27. N 3. - P. 283-286

203. Toussaint O. Remacle J. Review of the Experimental-Data in Favor of the Concept of Critical Threshold of Error Accumulation in Cell- Death Qualities and Limits of This Concept in Cellular Aging. // Pathologie biologie - 1994. - V. 42. N4. P. 305-311

204. Toussaint О. Remacle J. Review of the Theories of Cellular Aging From Hayflicks Concept to the Concept of Critical Threshold of Error Accumulation - An Updated Review. // Pathologi biologie - 1994. - V. 42. N 4. - P. 313-321

205. Tower J. Aging Mechanisms in Fruit-Flies. // Bioessays 1996. - V. 18. N 10.- P. 799-807

206. Vaziri H. Benchimol S. From Telomere Loss to p53 Induction and Activation of a DNA-Damage Pathway at Senescence The Telomere Loss DNA- Damage Model of Cell Aging. // Exp. geront. - 1996. - V. 31. N 1-2. - P. 295-301

207. Vijg J., Witterlinden A.G. // Mech. Aging and Dev.- 1987.- V.41. P.46-63

208. Walford R.L. Maximum life span. N.Y. 1983. - 250 C.

209. Warren S. Gates O. The induction of leukemia and life shortening in mice by continious lou-level external y-radiation. // Radiat. Res., 1971.- V. 42 - P. 480490

210. Wensink P.C., Tobats S., Pachl C. The clastered and serambled arrangement of moderately repetitive elements in D. melanogaster DNA. // Cell, 1979.- V. 18. N 14 - P. 1231-1246

211. Wheller K.T. and Weinstein R.K., Accumulation of neurone DNAdamage as an early covariate or determinant of deaths after brainirradiation. // Rad.Res. 1979.- V. 80 P. 343-347

212. Woodruff R.C. Nikitin A.G. P DNA Element Movement in Somatic-Cells

213. Reduces Lifespan in Drosophila-Melanogaster Evidence in Support of the Somatic Mutation Theory of Aging. // Mutation research-dnaging genetic instability and aging - 1995. - V. 338. N 1-6. - P. 35-42

214. Wright W.E., Shay J.W. Teloere positional effects and the regulation of cellular senescense. // Perspectives 1992. - V. 8. - P. 192-197

215. Workshop on processing of DNA damage.// Mut. res. 1996. - V. 364 - P. 245-270

216. Zahn R.K.at all. Age -correlated DNA damage in human muscule tissue. // Mech. Aging and Dev. 1987 - V.41 - P. 73-114

217. Zhimulev I.F., Belyaeva N.S. Semerckin V.P. Informational content of politene chromosome bands and puffs. Critical reviews in biochemestry. // Boca Raton. Florida, CRC Press Juc., 1981

218. Zuckerkandl.E. Feus. Revisiiting junk DNA. // J.MoI.Evol. 1992. - V. 34.- P. 259.

219. Zwaan B. Bijlsma R. Hoekstra R.E. Direct Selection on Life-Span in Drosophila-Melanogaster. // Evolution 1995. - V. 49. N 4. - P. 649-659