Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Продолжительность жизни Drosophila melanogaster после хронического облучения ионизирующей радиацией

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Москалев, Алексей Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Молекулярно-генетические механизмы реакции организма на облучение в малых дозах.

1.2. Генетическая нестабильность и старение.

1.3. Генетический контроль ano птоза у дрозофилы.

1.4. Апоптоз и старение.

1.5. Старение у дрозофилы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Линии Drosophila melanogaster, использованные в работе.

2.1.1. Линии с различиями по мобильным генетическим элементам.

2.1.2. Линии с нарушением репарации и стабильности генома.

2.1.3. Линии с нарушением регуляции апоптоза.

2.2. Условия содержания дрозофилы.

2.3. Условия экспериментального воздействия.

2.3.1. Условия облучения.

2.3.2. Условия обработки этопозидом.

2.4. Получение экспериментального материала.

2.5. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Влияние облучения на продолжительность жизни линий дрозофилы дикого типа.

3.2. Влияние индуктора апоптоза этопозида на продолжительность жизни линий дикого типа.

3.3. Влияние ионизирующей радиации и/или этопозида на продолжительность жизни линии mei-41D5.

3.4. Изменение продолжительности жизни после воздействия облучения и/или этопозида у линий с дефектами регуляции апоптоза.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Радиоиндуцированное изменение продолжительности жизни у линий дикого типа.

4.2. Изменение продолжительности жизни лабораторных линий дрозофилы дикого типа, индуцированное индуктором апоптоза этопозидом и/или облучением.

4.3. Изменение продолжительности жизни лабораторной линии те1-41 после воздействия индуктором апоптоза этопозидом и/или облучением.

4.4. Изменение продолжительности жизни после воздействия индуктором апоптоза этопозидом и/или облучением у лабораторных линий с дефектами регуляции апоптоза.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Продолжительность жизни Drosophila melanogaster после хронического облучения ионизирующей радиацией"

Актуальность проблемы. Изучение влияния антропогенных факторов на биологические системы является одной из актуальных проблем современной биологии. В результате Чернобыльской аварии, деятельности химкомбината «Маяк», испытаний ядерного оружия, аварии на атомной станции Три Майл Айленд, значительные территории подверглись радиоактивному загрязнению, живая природа оказалась под воздействием хронического облучения в малых дозах (Шевченко, 1997). Несмотря на то, что дозы облучения низкой интенсивности не приводят к соматической гибели организма (Зайнуллин, 1988, 1998), они способны модифицировать клеточно-тканевые процессы, что в конечном итоге приводит к изменению такого комплексного показателя, как продолжительность жизни (Пелевина, 1999).

Исследование влияния ионизирующей радиации на продолжительность жизни ведется уже несколько десятилетий. В результате накоплены данные как об уменьшении, так и об увеличении этого показателя при небольших дозах облучения. Однако до сих пор нет единого мнения по поводу того, что является ключевым механизмом изменения продолжительности жизни организма при действии радиации.

Проблема наследования продолжительности жизни потомков, родители которых были подвергнуты облучению, является одним из слабо разработанных разделов радиационной генетики и биологии старения. И практически не исследовано с этой точки зрения влияние малых доз. Теоретический аспект данной проблемы очевиден: он касается выяснения роли наследственного аппарата при формировании такого важного индивидуального и популяционного показателя, как продолжительность жизни. В связи с возросшей антропогенной нагрузкой на экосистемы резко возросло и практическое значение подобных исследований (Измайлов и др., 1990).

Несмотря на обилие гипотез о механизмах радкоиндуцироваккого старения, ни одна из них не заняла лидирующего положения. Большинство разнообразных гипотез рассматривает какой-либо один молекулярно-клеточный процесс (повреждение ДНК, биолипидов, митохондрий) в качестве первопричины явления, протекающего на организменном уровне. Однако, на наш взгляд, многие из накопленных ныне отрывочных данных и гипотез выстраиваются в целостную картину, охватывающую процесс радиоиндуцированного старения с молекулярного до органно-тканевого уровня. Предполагая важную роль дестабилизации генома и апоптотической гибели клетки в качестве ключевых звеньев в контроле над продолжительностью жизни, мы считаем, что непосредственная или отсроченная индукция данных процессов ионизирующей радиацией может существенно ускорить естественное старение, поскольку дерегуляция апоптоза и стабильности генома приводят к различным физиологическим нарушениям. Гибель или дисфункция множества различных типов клеток, особенно в тканях со слабой пролиферативной активностью (которая к тому же снижается с возрастом, как в случае с иммунными и эндокринными клетками), либо в тканях с отсутствием пролиферации (в случае с нервными, мышечными и половыми клетками) приводит к стойким функциональным изменениям. Многие из таких изменений рассматриваются некоторыми авторами, как симптомы старения организма (гормональные и иммунные сдвиги, дегенеративные заболевания нервной и мышечной систем, снижение репродуктивной способности) (Bowles, 1998).

Дрозофила является удобным объектом для исследования механизмов старения и продолжительности жизни, в том числе и радиационного старения. Форма кривых выживания различных видов животных, представленная в безразмерных величинах, практически одинакова. Этот факт свидетельствует об универсальности фундаментального механизма старения (Акифьев и др., 1997). Поскольку соматические ткани имаго дрозофилы состоят из постмитотических клеток (исключение составляют некоторые интерстициальные клетки), она подходит как модель механизмов старения в постмитотических клетках (Brack el al, 1936). Постмитоткчсское состояние соматических тканей взрослых дрозофил в опытах по изучению радиационного старения позволяет избежать внедрения в результаты таких нежелательных факторов как злокачественные опухоли или лучевая болезнь (Акифьев и др., 1997), а также обусловливает более наглядно выраженную роль апоптотической гибели клетки в старении у данного организма (Зайнуллин и др., 1999).

Цель и задачи исследования. Цель настоящего исследования заключалась в изучении изменчивости продолжительности жизни имаго дрозофилы после хронического облучения ионизирующей радиацией в зависимости от генотипа исследуемых линий. Для решения поставленной проблемы были определены следующие задачи:

1) исследовать динамику смертности имаго лабораторных линий йго5орЫ1а melanogaster в условиях хронического воздействия ионизирующей радиацией на предимагинальные стадии;

2) оценить роль межлинейных отличий по типам мобильных генетических элементов, то дефектам системы репарации ДНК и апоптоза в радиоиндуцированном изменении продолжительности жизни;

3) исследовать воздействие специфического индуктора апоптоза этопозида, а также комбинированного действия этопозида и облучения на продолжительность жизни различных линий дрозофилы.

Положения, выносимые на защиту:

1) радиоиндуцированное изменение продолжительности жизни зависит от генотипа;

2) нарушение стабильности генома оказывает влияние на радиоиндуцированное изменение продолжительности жизни;

3) дерегуляция генетического контроля апоптоза является одним из компонентов процесса радиоиндуцированного старения.

Научная новизна. Впервые осуществлена оценка динамики смертности в поколениях после хронического облучения ионизирующей радиацией в зависимости от типа мобильных генетических элементов в геноме.

Впервые исследовано влияние индуктора апоптоза этопозида на продолжительность жизни модельного объекта.

Впервые в комплексных экспериментах in vivo исследована роль определенных путей апоптоза в старении целостного организма.

Впервые получены данные о доминантном эффекте аллели гена mei-41D5 дрозофилы (гомолог гена А ТМ млекопитающих) в регуляции старения.

Научно-практическая ценность работы. Полученные результаты показывают, что Drosophila melanogaster может применяться в качестве удобной тест-системы для оценки действия факторов радиационной и нерадиационной природы на продолжительность жизни и старение. Данные, свидетельствующие о наличии статистически значимых эффектов в ряду поколений, являющихся потомками облученных поколений, могут быть использованы при оценке отдаленных последствий действия ионизирующей радиации.

В экспериментах in vivo получены новые факты, свидетельствующие об участии механизмов индуцированной генетической нестабильности и апоптоза в радиоиндуцированном изменении продолжительности жизни и старении. Комплексный анализ линий, несущих различные дефекты апоптоза и репарации ДНК, позволил расширить понимание механизмов регуляции продолжительности жизни и старения (в том числе и радиоиндуцированного).

Материалы диссертационной работы используются при чтении курса "Радиобиология и радиоэкология" на Химико-биологическом факультете Сыктывкарского государственного университета.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были доложены на XIII Коми республиканской молодежной научно-практической конференции (Сыктывкар, 1997), I Международной научно-практической конференции "Экология и молодежь" (Гомель, 1998), V молодежной научной конференции "Актуальные проблемы биологии" (Сыктывкар, 1998), XXXVII Международной научной студенческой конференции "Студент и научно

- ----" /ТТ------<Г 1ППГЛ Т А /Г

ГСХНИЧСикии Пригрев ^пшви^илтрик, íyyyj, i iviu/n^y па^дпии jmjп р ъ riu.k'ij'i

Биоразнообразие наземных и почвенных беспозвоночных на севере" 8

Сыктывкар, 1999), II съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Санкт-Петербург, 2000), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2000» (Москва, 2000), Международной научной конференции «Современные проблемы радиобиологии, радиоэкологии и эволюции» (Дубна, 2000), Международной конференции «Проблемы радиационной генетики на рубеже веков» (Москва, 2000), Международной конференции «Биорад-2001» (Сыктывкар, 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения), выводов и списка литературы. Работа изложена на 146 машинописных страницах и содержит 12 таблиц и 14 рисунков. Список литературы включает 300 источников, из них 257 на иностранном языке.

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Москалев, Алексей Александрович

Выводы

1. Исследована продолжительность жизни имаго лабораторных линий Drosophila melanogaster в условиях хронического воздействия ионизирующей радиацией на предимагинальные стадии (мощность дозы 0.17 сГр/ч, поглощенная доза 60 сГр на поколение)

2. У линий, характеризующихся отличиями в паттерне мобильных генетических элементов, обнаружена разная реакция на облучение на протяжении пяти поколений. К пятому поколению облучения наблюдается уменьшение продолжительности жизни у линий дикого типа GB-39 и Canton-S по сравнению с контролем, у линии Oregon-R продолжительность жизни возрастает.

3. У линий GB-39 и Canton-S сохраняется тенденция к снижению продолжительности жизни в последующих десяти постоблученных поколениях по сравнению с контролем. Снятие с облучения линии Oregon-R привело к резкому снижению продолжительности жизни (6-е поколение с начала эксперимента). Для последующих постоблученных поколений линии Oregon-R отмечено значительное варьирование исследуемого признака: продолжительность жизни достоверно возрастала в 8-, 9- и 14-м поколениях и снижалась в 11- и 15-м по сравнению с контролем.

4. Обработка этопозидом в концентрации 5 мкМ на предимагинальных стадиях линий с дефектами репарации и апоптоза mei-41m, wg1'1, wg7L74, th1 и PI 106 приводит к снижению продолжительности жизни. Индуктор апоптоза этопозид проявляет более специфическое и направленное действие на продолжительность жизни дрозофилы, чем радиация, вызывая у исследованных линий дикого типа GB-39, Canton-S и Oregon-R преимущественно снижение продолжительности жизни.

5. Впервые обнаружен доминантный эффект гена mei-41D5 в регуляции этопозид-индуцированного изменения продолжительности жизни дрозофилы.

6. Впервые показано, что у линии 1576, характеризующейся недостатком активности протшнтозного гека reaper, продолжительность жизни после воздействия как ионизирующего облучения, так и индуктора апоптоза этопозида,

Заключение

Проведены исследования изменчивости продолжительности жизни лабораторных линий ИгояорЬПа melanogaster в условиях хронического воздействия у-облучения и этопозидом. Показано изменение продолжительности жизни лабораторных линий дикого типа СаМоп-Б, СВ-39, Oregon-R и мутантного типа

I ^ «Т л 1 те1~41, , wg , Ж , Р1106 и 1576 после воздействия малыми дозами у-облучения, этопозида (индуктора апоптотической гибели клетки), а также сочетанного действия обоих факторов. Обнаружено, что характер изменения продолжительности жизни в ответ на воздействие зависит от представленных в геноме типов мобильных генетических элементов у диких линий и генотипа у линий, несущих мутации. Выявлена взаимосвязь между индукцией апоптоза и продолжительностью жизни. Полученные результаты позволяют предполагать, что влияние малых доз облучения и этопозида на продолжительность жизни различных диких и мутантных линий Drosoph.Ua melanogaster обусловлено индукцией генетической нестабильности (по-видимому, через образование комплекса двухцепочечных разрывов в ДНК и активацию мобильных генетических элементов), а также дерегуляцией механизмов апоптоза. Однако остается открытым вопрос о цепи событий, ведущих от подобного нарушения клеточного функционирования к старению целостного организма, изменению продолжительности жизни.

Для понимания механизмов старения недостаточно определить запускающий фактор, а требуется выяснить всю многозвеньевую последовательность явлений, ведущих к нарушению функции, гибели клетки и организма в целом (Фролькис, 1992). Принимая во внимание необходимость такого системного подхода, предлагается схема участия механизмов апоптоза и нестабильности генома в старении на разных уровнях структуры живой системы (рис. 14).

Старение — результат нарушения саморегуляции жизнедеятельности многих систем организма (Фролькис, 1992). Согласно представленной схеме, различные виды возраст-зависимой и индуцируемой дестабилизации генома (потеря

Рис. 14, Участие процессов генетической нестабильности и апоптоза в индуцированном и естественном старении целостного организма. теломерных концов хромосом, накопление точковых мутаций и аберраций, увеличение уровня транспозиций мобильных генетических элементов и изменение степени метилирования ДНК) приводят к изменению экспрессии различных генов, контролирующих клеточный метаболизм, репарацию и апоптоз. В результате изменения характера экспрессии происходит возрастная дерегуляция множества генов, регулирующих апоптоз, что приводит как к усилению, так и ослаблению способности клетки самоиндуцировать апоптоз. Кроме того, накопление внутриклеточных повреждений с возрастом может напрямую (по эпигенетическим механизмам) активировать программу гибели клетки (рис. 14). Гибель множества различных типов функциональных клеток (табл. 1), особенно в тканях со слабой пролиферативной активностью (которая к тому же снижается с возрастом, как в случае с иммунными и эндокринными клетками), либо в тканях с отсутствием пролиферации (в случае с нервными, мышечными и половыми клетками) приводит к стойким функциональным изменениям. Многие из таких изменений рассматриваются некоторыми авторами (Bowles, 1998) как симптомы старения организма (гормональные и иммунные сдвиги, дегенеративные заболевания нервной и мышечной систем, снижение репродуктивной способности). Напротив, снижение чувствительности к апоптозу (например, фибробластов) приводит к накоплению стареющих, не способных к функционированию клеток с множеством повреждений, что ведет к атрофическим изменениям тканей (рис. 14). В случае некоторых типов иммунных клеток подобная нечувствительность к апоптозу, к примеру, является причиной возрастных аутоиммунных заболеваний.

Подобные функциональные изменения, в основе которых лежит генетическая нестабильность и возрастная дерегуляция апоптоза, по сути и являются факторами, определяющими старение и продолжительность жизни целостного организма. Отраженные на схеме события (рис. 14) могут быть спонтанными возрастными изменениями, а могут и индуцироваться, в частности, ионизирующими излучениями. В таком случае естественный ход процессов ускоряется и модулируется экзогенным фактором при принципиальном сохранении последовательности событий, присущей нормальному старению организма. Однако в этой связи следует отметить, что при воздействии повреждающего фактора индуцируются не только механизмы нестабильности, но и репарации, антиоксидантной защиты. В результате индукции процессов не только старения, но и витаукта (комплекса защитных механизмов) (Фролькис, 1992), продолжительность жизни может даже увеличиваться, поскольку при преобладании витаукта система переходит на более высокий уровень защиты от повреждения и становится более устойчивой, чем до воздействия.

Проведенные нами исследования подтверждают представленную схему участия процессов генетической нестабильности и апоптоза в старении организма. Показано, что характер изменения продолжительности жизни в поколениях после облучения малыми дозами радиации у линий Canton-S и GB-39, несущих мобильные генетические элементы Р и /, существенно отличается от изменения продолжительности жизни у линии Oregon-R, несущей элемент hobo. Из литературы известно, что индукция транспозиций мобильных генетических элементов является важным фактором дестабилизации генома (Васильева и др., 1997; 1998). Активация мобильных генетических элементов в результате облучения может индуцировать апоптотическую гибель клетки (Servomaa, Rytomaa, 1990). Установлено, что облучение приводит к уменьшению продолжительности жизни имаго у генетически нестабильной линии mei-41, причем эффект данного гена в радиоиндуцированном старении оказался доминантным. Использование специфического индуктора апоптоза этопозида выявило изменение продолжительности жизни после данного воздействия как у линий дикого типа (Canton-S, GB-39 и Oregon-R), так и у мутантной линии mei-41. У линий wg~\ wg7L74, th1 и PI 106 наблюдали снижение продолжительности жизни после воздействия. Данные линии характеризуются повышенной чувствительностью к индукции апоптоза. В то же время, у линии 1576, имеющую низкий уровень апоптоза после воздействия, продолжительность жизни увеличивалась по сравнению с контролем.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Москалев, Алексей Александрович, Сыктывкар

1. Акифьев А.П., Потапенко А.И., Рудаковская Е.Г. Ионизирующие излучения и 5-бром-2'-дезоксиуридин как инструменты анализа фундаментального механизма старения животных // Радиац. биол. Радиоэкол. Т.37. Вып.4. 1997. С. 613-620.

2. Анисимов В.Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологический аспект) // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1997. Т. 83. №8. С. 1-13.

3. Аршавский И.А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития. М.: Наука. 1982. 270 с.

4. Вайсерман A.M. Влияние плотности популяции на личиночной и имагинальной стадиях онтогенеза на жизнеспособность и продолжительность жизни Drosophila melanogaster // Пробл. старения и долголетия. 1996. Т.6. №1-2. С.3-10.

5. Вайсерман A.M., Кошель Н.М., Войтенко В.П. Влияние рентгеновского облучения в раннем онтогенезе на жизнеспособность и продолжительность жизни Drosophila melanogaster // Проблемы старения и долголетия. 2000. Т. 9. №1. С.ЗЗ-42.

6. Васильева JI.A., Бубенщикова Е.В., Ратнер В.А. Новое подтверждение явления индукции транспозиций МГЭ тяжелым тепловым шоком // Генетика. 1998. Т. 34. №9. С. 1243-1250.

7. Васильева J1.A, Ратнер В.А, Бубенщикова Е.В. Стрессовая индукция транспозиций ретротранспозонов дрозофилы: реальность явления, характерные особенности и возможная роль в быстрой эволюции // Генетика. 1997. Т. 33. №8. С. 1083-1093.

8. Воробцова И.Е. Соматические и генетические последствия действия радиации (сравнительный аспект) //Радиобиология. 1991. Т. 31. Вып. 4. С. 568-570.

9. Воробцова И.Е. Генетические последствия действия ионизирующих излучений у животных и человека // Медицинская радиология. 1993. Т. 38. №9. С.

10. Гаврилов JI. А., Гаврилова Н. С. Биология продолжительности жизни. Количественные аспекты. М. 1986. 169 с.

11. Галкин А. П. Исследование мобильных hobo элементов в геноме родственных, длительно селектируемых линий Drosophila melanogaster: Автореф. дис.канд.биол.наук. СПб.: СПбГУ, 1996. 17 с.

12. Гришаева Т.М., Богданов Ю.Ф. Генетический контроль мейоза у дрозофилы //Генетика. 2000. Т. 36. №10. С. 1301-1321.

13. Груздева Н.М., Бирюкова И.В., Георгиев П.Г. Роль последовательностей Р-элемента в активации транскрипции //Генетика. 2000. Т. 36. №11. С. 1561-1568.

14. Ермаков С.П., Гаврилов Н.С. Первичная статистическая обработка данных по выживаемости организмов // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Общие проблемы биологии. Т.6. 1987. С. 230-276.

15. Забанов С.А., Васильева Л.А., Ратнер В.А. Индукция транспозиций МГЭ Drn412 гамма-облучением в изогенной линии Drosophila melanogaster // Генетика. 1995. Т. 31. №6. С. 798-803.

16. Зайнуллин В.Г. "Доза-эффект" в исследовании эффектов малых доз радиации. Труды КНЦУрО АН СССР. № 97. Сыктывкар. 1988. С.93-97

17. Зайнуллин В.Г. Генетические эффекты хронического облучения в малых дозах ионизирующего облучения. СПб.: Наука, 1998. 100 с.

18. Зайнуллин В.Г. Москалев A.A., Шапошников М.В., Таскаев А.И. Современные аспекты радиобиологии Drosophila melanogaster. Апоптоз и старение // Радиац. биол. Радиоэкол. 1999. Т. 39. № 1. С. 49-57.

19. Измайлов Д.М., Обухова Л.К., Окладнова О.В., Акифьев А.П. Продолжительность жизни Drosophila melanogaster в ряду поколений после однократного воздействия ионизирующей радиации // Докл. АН СССР. Т. 313. №3. 1990. С. 718-722.

20. Коваль O.A., Вайсерман A.M., Кошель Н.М. Радиационное старение Drosophila melanogaster // Пробл. старения и долголетия. 1994. Т. 4. №2. С. 193202.

21. Коваль O.A., Вайсерман A.M., Кошель Н.М., Войтейко В.П. // Радиобиол. съезд. Тез. докл. Пущино. С. 460. 1993.

22. Корочкин Л.И., Михайлов А.Т. Введение в нейрогенетику // М.: Наука. 2000.274 с.

23. Куренова Е.В, Мейсон Д.М. О функциях теломер // Биохимия. 1997. Т.62. Вып. И. С. 1453-1466.

24. Лакин Г. Ф. Биометрия. М.: Высш. шк. 1990. 352 с.

25. Леонидов Н.Б., Обухова Л.К., Окладнова О.В., Романенко Е.Б. Влияние полиморфных форм метилурацила на скорость роста и продолжительность жизни Drosophila melanogaster II Бюлл. экспер. биол. и медиц. 1999. Т. 127. №6. С. 661664.

26. Мамаев В.Б., Наджарян Т.Л., Кинетический анализ смертности. Подход к созданию количественной геронотологии // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Общие проблемы биологии. 1987. Вып. 6. С. 106-154.

27. Михельсон В.М. Старение клеточных культур // Биология клетки в культуре. Л.: Наука, 1984. С.235-254.

28. Мыльников C.B., Смирнова А.Н. Оценка наследуемости основных параметров старения у Drosophila melanogaster II Генетика. 1997. T. 33. №5. С. 616622.

29. Оловников A.M. О роли неполной репарации конца хромосомной ДНК в старении нейронов и постмитотических организмов // Изв. РАН Сер. биол. 1995. №4. С. 504-507.

30. Оловников A.M. Старение есть результат укорочения "дифферотены" в теломере из-за концевой недорепликации и недорепарации ДНК II Изв. АН Сер. биол. 1992. №4. С. 641-643.

31. Осивац Х.Д., Хаманн А. Реорганизация ДНК и биологическое старение // Биохимия. 1997. Т.62. Вып. 11. С. 1491-1502.

32. Потапенко А.И., Рудаковская Е Г ; Кожевникова H.A., Путрина И.Д., Акифьев А.П. Исследование влияния 5-бром-2'-дезоксиуридина напродолжительность жизни и поведение Drosophila melanogaster И Онтогенез. Т. 28. №6. 1997. С. 680-686.

33. Рогаев Е.И. Пресенилины: обнаружение и характеристика генов болезни Альцгеймера//Мол. биол. 1998. Т. 32. №1. С. 71-83.

34. Свердлов Е.Д. Очерки современной молекулярной генетики. Очерк 7. Болезни генома и новая молекулярная генетика. Часть 1 // Мол. генет., микробиол. и вирусол. 1998. №1. С.3-29.

35. Спитковский Д. М. Концепция действия низких доз ионизирующей радиации на клетки и ее возможное использование для интерпретации медико-биологических последствий аварии на ЧАЭС // Радиац. биол. Радиоэкол. 1992. Т. 32, вып. 3. С. 382-400.

36. Ткаченко Б.И., Пятина В.Ф. Физиология человека: Compedium. 1996. С-Петербург. 424 с.

37. Тоцкий В.Н., Хаустова Н.Д., Левчук Л.В., Моргун С.В. Генотипическая основа низкой жизнеспособности мутантов vestigial Drosophila melanogaster И Генетика. 1998. Т. 34. №9. С. 1233-1238.

38. Тронов В.А., Коноплянников М.А., Никольская Т.А., Константинов Е.М. Апоптоз нестимулированных лимфоцитов человека и разрывы ДНК, индуцированные ингибитором топоизомеразы II этопозидом // Биохимия. 1999. Т. 64. Вып. 3. С. 412-420.

39. Уманский С.Р. Генетическая программа клеточной гибели: гипотеза и некоторые приложения (трансформация, канцерогенез, старение) // Усп. совр. биол. Т. 93. Вып. 1. 1982. С. 139-148.

40. Хейфлик К. Смертность и бессмертие на клеточном уровне // Биохимия. 1997. Т.62. Вып. 11. С.1380-1393.

41. Шапошников М.В. Генетические эффекты у Drosophila melanogaster после хронического облучения в малых дозах: Автореф. дис.канд.биол.наук. Сыктывкар. 2000. 22 с.

42. Шевченко В.А. Интегральная оценка генетических последствий действия ионизирующих излучений // Радиан,, биол. Радиоэкол. Т.37 Вктп.4. 1997. С. 569576.

43. Abrams J.M., White K., Fessler L.I., Steller H. Programmed cell death during Drosophila embriogenesis // Development. 1993. V.l 17. №1. P. 29-43.

44. Adachi-Yamada T., Fujimura-Kamada K., Nishida Y., Matsumoto K. Distortion of proximodistal information causes JNK-dependent apoptosis in Drosophila wing. // Nature. 1999. V. 400. №6740. P. 166-169.

45. Adams C.S., Horton W.E. Chondrocyte apoptosis increases with age in the articular cartilage of adult animals // J. Anat. Rec. 1998. V. 250. №4. P. 418-425.

46. Adams J.D., Mukherjee S.K., Klaidman L.K., Chang M. L., Yasharel R. Apoptosis and oxidative stress in the aging brain // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1996. №786. P. 135-151.

47. Adler M.J., Coronel C., Shelton E., Seegmiller J.E., Dewji N.N. Increased gene expression of Alzheimer disease p-amyloid precursor protein in senescent cultured fibroblasts // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 81. №1. P. 16-20.

48. Agapova L.S., Chumakov P.M. Activation of p53-mediated cell cycle checkpoint in response to micronuclei formation // J. Cell. Science. 1998. V. 111. №7. P. 977-984.

49. Agarwal M.L., Agarwal A., Taylor W.R., Stark G.R. p53 controls both the G2/M and the G1 cell cycle checkpoints and mediates reversible growth arrest in human fibroblasts //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92.№18. P. 8493-8497.

50. Aggarwal S., Gupta S. Increased apoptosis of T cell subsets in aging humans: altered expression of Fas (CD95), Fas ligand, Bcl-2, and Bax // Immunol. 1998. V. 60. №4. P. 1627-1637.

51. Ahmad K., Golic K.G. Telomere loss in somatic cells of Drosophila causes cell cycle arrest and apoptosis // Genetics. 1999. V. 151. №3. P. 1041-1051.

52. Alsina B., Serras F., Baguna J., Corominas M. patufet, the gene encoding the Drosophila melanogaster homologue of selenophosphate synthetase, is involved in imaginal disc morphogenesis // Molec. gen. Genet. 1998. V. 257. №2. P. 113-123.

53. Ameisen J.C. The origin of programmed cell death // Science. 1996. V. 272. №5266. P.1278-1279.

54. Anglade P., Vyas S., Hirsch E.C., Agid Y. Apoptosis in dopaminergic neurons of the human substantia nigra during normal aging // Kistol. Kistopathol. 1997 V 12. №3. P. 603-610.

55. Arnault C., Heizmann A., Loevenbruck C., Biemont C. Environmental stress and mobilisation of transposable elements in inbred lines of Drosophila melanogaster II Mut. Res. 1991. V. 248. P. 51-60.

56. Asano M., Nevins J.R., Wharton R.P. Ectopic E2F expression induces S phase and apoptosis in Drosophila imaginal discs // Genes Dev. 1996. V. 10. №11. P. 1422-1432.

57. Ashburner M. Drosophila: A laboratory handbook. Cold Spr. Harb. Lab. Press: 1989. 1331 p.

58. Avdonin V., Kasuya J., Ciorba M.A., Kaplan B., Hoshi T., Iverson L. Apoptotic proteins Reaper and Grim induce stable inactivation in voltage-gated K+ channels // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. №20. P. 11703-11708.

59. Bangs P., White K. Regulation and execution of apoptosis during Drosophila development // Dev. Dyn. 2000. V.218. №1. P68-79.

60. Bazin C., Higuet D. Lack of correlation between dysgenic traits in the hobo system of hybrid dysgenesis in Drosophila melanogaster // Genet. Res. 1996. V. 67. № 3. P. 219-226.

61. Bergmann A., Agapite J., McCall K., Steller H. The Drosophila gene hid is a direct molecular target of Ras-dependent survival signaling // Cell. 1998 a. V. 95. № 3. P. 331-341.

62. Bergmann A., Agapite J., Steller H. Mechanisms and control of programmed cell death in invertebrates // Oncogene. 1998 6. V. 17. № 25. P. 3215-3223.

63. Bondar A.G., Ouellette M., Frolkis M„ Holt S.E., Chiu C-P., Morin G.B., Harley C.B., Shay J.W., Lichtsteiner S., Wright W.E. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells // Science. 1998. V. 279. P. 349-352.

64. Bose R., Chen P., Loconti A., Grullich C., Abrams J.M., Kolesnick R.N. Ceramide generation by the Reaper protein is not blocked by the caspase inhibitor, p35 // J Biol Chem. 1998. V. 273. № 44. P. 28852-28859.

65. Bowles J.T. The evolution of aging: a new approach to an old problem of biology //Medical Hypotheses. 1998. № 51. P. 179-221.

66. Boyd J.B., Setlow R.B. Characterization of postreplication repair in mutagen-sensitive strains of Drosophila melanogaster If Genetics. 1976. Vol. 84, №3. P. 507-526.

67. Brachmann C.B., Jassim O.W., Wachsmuth B.D., Cagan R.L. The drosophila bcl-2 family member dBorg-1 functions in the apoptotic response to UV-irradiation // Curr. Biol. 2000. V.10. № 9. P.547-550.

68. Brack C., Ackermann R., Shikama N., Thuring E., Labuhn M. Drosophila as a model system for molecular gerontology // Molecular Gerontology / Ed. T. Rattan. New York: Plenum Press. 1996. P. 151-176.

69. Brack C., Bechter-Thuring E., Labuhn M. N-acetylcysteine slows down ageing and increases the life span of Drosophila melanogaster // Cell. Molec. Life Sci. 1997. V. 53. № 11-12. P. 960-966.

70. Brodsky M.H., Nordstrom W., Tsang G., Kwan E., Rubin G.M., Abrams J.M. Drosophila p53 binds a damage response element at the reaper locus II Cell. 2000. V. 101. № 1. P. 103-113.

71. Calvi B.R., Gelbart W.M. The basis for germline specificity of the hobo transposable element in Drosophiia meianogasier // EMBO J. 1994. V. 13. JV® 7. P. 16361644.

72. Chaboissier M.-C., Busseau I., Prosser J., Finnegan D.J., Bucheton A. Identification of a potential RNA intermediate for transposition of the LINE-like element I factor in Drosophila melanogaster IIEMBO J. 1990. V. 9, № 11. P. 3557-3563.

73. Chang Z.F. Regulatory mechanisms of replication growth limits in cellular senescens // J. Formos Med. Assoc. 1997. V. 96. №10. P. 784-791.

74. Charlesworth B. Evolution of senescence: Alzheimer's disease and evolution // Curr. Biol. 1996. V. 6. № 1. P. 20-22.

75. Chen P., Nordstrom W., Gish B., Abrams J.M. grim, a novel cell death gene in Drosophila // Genes Dev. 1996. V. 10. № 14. P. 1773-1782.

76. Chen P., Rodriguez A., Erskine R., Thach T., Abrams J.M. Dredd, a novel effector of the apoptosis activators reaper, grim, and hid in Drosophila // Dev Biol. 1998. V. 201. № 2. P. 202-216.

77. Chrest F.J., Buchholz M.A., Kim Y.H., Kwon T.K., Nordin A.A. Anti-CD3-induced apoptosis in T-cells from young and old mice // Cytometry. 1995. V. 20. № 1. P. 33-42.

78. Claveria C., Albar J.P., Serrano A., Buesa J.M., Barbero J.L., Martinez A.C., Torres M. Drosophila grim induces apoptosis in mammalian cells // EMBO J. 1998. V. 17. №24. P. 7199-7208.

79. Colussi P.A., Quinn L.M., Huang D.C., Coombe M., Read S.H., Richardson H., Kumar S. Debcl, a proapoptotic Bcl-2 homologue, is a component of the Drosophila melanogaster cell death machinery // J. Cell. Biol. 2000. V.148. № 4. P.703-714.

80. Crompton N.E. Telomeres, senescens and cellular radiation response // Cell. Mol. Life Sci. 1997. V. 53. № 7. P. 568-575.

81. Cross S.M., Sanchez C.A., Morgan C.A., Schimke M.K., Ramel S., Idzerda R.L., Raskin W.H., Reid B.J. A p53-dependent mouse spindle checkpoint // Science. 1995. V. 267. №5202. P. 1353-1356.

82. Da Cunha G.L., de Oliveira A.K. Citric acid cycle: A mainstream metabolic pathway influencing life span in Drosophila melanogaster! // Exp. Gerontol. 1996. V. 31. №6. P. 705-715.

83. Dai J., Gilbert L.I. Juvenile hormone prevents the onset of programmed cell death in protoracic glands of manduca sexta // Gen. Comp. Endocrinol. 1998. V.109. № 2. P.155-165.

84. Davidson F.F., Steller H. Blocing apoptosis prevents blindness in Drosophila retinal degeneration mutants // Nature. 1998. V.391. № 6667. P.587-591.

85. Di Fruscio M., Chen T., Bonyadi S., Lasko P., Richard S. The identification of two Drosophila K homology domain proteins. Kepi and SAM are members of the Sam68 family of GSG domain proteins //J Biol Chem. 1998. V. 273. № 46. P. 30122-30130.

86. Dick T., Ray K., Salz H.K., Chia W. Cytoplasmic dynein (ddlcl) mutations cause morphogenetic defects and apoptotic cell death in Drosophila melanogaster II Mol. Cell. Biol. 1996. V.16. № 5. P. 1966-1977.

87. Ding D., Lipshitz H.D. Spatially regulated expression of retrovirus-like transposons during Drosophila melanogaster embriogenesis // Genet. Res. 1994. V. 64. № 3. P. 167-181.

88. Dong R., Jacobs J.R. Origin and differentiation of supernumerary midline glia in Drosophila embryos deficient for apoptosis // Devel.Biol. 1997. V.190. № 2. P. 165-177.

89. Dorstyn L., Colussi P.A., Quinn L.M., Richardson H., Kumar S. DRONC, an ecdysone-inducible Drosophila caspase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. № 8. P. 4307-4312.

90. Draizen T.A., Ewer J., Robinow S. Genetic and hormonal regulation of the death of peptidergic neurons in the Drosophila central nervous system // J. Neurobiol. 1999. V. 38. №4. P. 455-465.

91. Driver C.J., McKechnie S.W. Transposable elements as a factor in the aging of Drosophila melanogaster //Ann. N. Y. Acad. Sci. 1992. V. 673. P. 83-91.

92. Economos A.C., Lints F.A. Growth rate and life span in Drosophila. II. A biphasic relationship between growth raie aiiu life span // Me eh. Ageing Dev 1984. V. 27. № 2. P. 143-151.

93. Egilmez N.K., Shmookler Reis R.J. Age-dependent somatic excision of transposable element Tel in Caenorhabditis elegans // Mut. Res. 1994. V. 316. №1. P.17-24.

94. Evans E.K., Kuwana T., Strum S.L., Smith J.J., Newmeyer D.D., Kornbluth S. Reaper-induced apoptosis in a vertebrate system // EMBO J. 1997. V.16. № 24. P.7372-7381.

95. Farkas R., Mechler B.M. The timing of drosophila salivary gland apoptosis displays an l(2)gl-dose response // Cell. Death Differ. 2000. V.7. №1. P.89-101.

96. Featherstone C., Jackson S.P. Ku, a DNA repair protein with multiple cellular functions? // Mut. Res. 1999. V. 434. № 1. P. 3-15.

97. Filatov D.A., Morozova T.V., Pasyukova E.G. Age dependence of the copia transposition rate is positively associated with copia transcript abundance in a Drosophila melanogaster isogenic line. // Molec. gen. Genet. 1998. V. 258. № 6. P. 646-654.

98. Finch C.E., Tanzi R.E. Genetics of aging // Science. 1997. V. 278. № 5337. P. 407-411.

99. Finnegan D.J. Transposable elements: How non-LTR retratronsposons do it // Current biology. 1997. V. 7. № 4. P. R245-R248.

100. Foley K., Cooley L. Apoptosis in late stage Drosophila nurse cells does not require genes within the H99 deficiency// Development. 1998. V. 125. № 6. P. 1075-1082.

101. Franc N.C., Heitzler P., Ezekowitz R.A., White K. Requirement for croquemort in phagocytosis of apoptotic cells in Drosophila // Science. 1999. V. 284. №5422. P. 19911994.

102. Fraser A.G., McCarthy N.J., Evan G.I. DrICE is an essential caspase required for apoptotic activity in Drosophila cells II EMBO J. 1997. V.16. № 20. P.6192-6199.

103. Fraser A.G., Evan G.I. Identification of a Drosophila melanogaster ICE/CED-3-related protease, drICE // EMBO J. 1997. V.16. № 10. P.2805-2813.

104. Friedlander R.M., Brown R.H., Gagliardini V., Wang J., Yuan J. Inhibition of ICE slows ALS mice // Nature. 1997. V. 388. № 6637. P. 31.

105. Fujino Y., Ozaki K., Yamamasu S., Ito F., Matsuoka I., Hayashi E., Nakamura H., Ogita !S., Sato E., Inoue M. DNA fragmentation of oocytes in aged mice // Hum. Reprod. 1996. V. 11. №7. P. 1480-1483.

106. Giordano E., Peluso I., Senger S., Furia M. minifly, A drosophila gene required for ribosome biogenesis //J. Cell. Biol. 1999. V. 144. № 6. P. 1123-1133.

107. Golstein P, Marguet D, Depraeter V. Homology between reaper and the cell death domains of Fas and TNFR1 // Cell. 1995. V.81. № 2. P. 185-186.

108. Goyal L., McCall K., Agapite J., Hartwieg E., Steller H. Induction of apoptosis by Drosophila reaper, hid and grim through inhibition of IAP function // EMBO J. 2000. V. 19. № 4. P.589-597.

109. Goz B., Bastow K.F. A possible role for topoisomerase II in cell death and N-phosphonoacetyl-L-aspartate-resistance frequency and its enhancement by 1-beta-D-arabinosyl cytosine and 5-fluoro-2'-deoxyuridine // Mut. Res. 1997. V. 384. № 2. P. 89106.

110. Grether M.E., Abrams J.M., Agapite J., White K., Steller H. The head involution defective gene of Drosophila melanogaster functions in programmed cell death // Genes Dev. 1995. V.9. № 14. P. 1694-1708.

111. Gruber H.E., Hanley E.N. Jr. Analysis of aging and degeneration of the human intervertebral disc. Comparison of surgical specimens with normal controls // Spine.1998. V. 23. №7. P. 751-757.

112. Guarente L. Do changes in chromosomes cause aging? // Cell. 1996. V.86. № 1. P.9.12.

113. Haining W.N., Carboy-Newcomb C., Wei C.L., Steller H. The proapoptotic function of drosophila hid is conserved in mammalian cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1999. V. 96. № 9. P. 4936-4941.

114. Han D., Hosokawa T., Aoike A., Kawai K. Age-related enhancement of tumor necrosis factor (TNF) production in mice // Mech. Ageing Dev. 1995. V. 84. P. 39-54.

115. Hanawalt P.C. Genomic instability: environmental invasion and the enemies within // Mut. Res. 1998. V. 400. № 1-2. P. 117-125.

116. Handler A.M., Gomez S.P. P element excision in Drosophila is stimulated by gamma-irradiation in transient embryonic assays // Genet. Res. 1997. V. 70. № 1. P. 7578.

117. Hari K.L., Santerre A., Sekelsky J.J., Mckim K.S., Boyd J.B., Hawley P.S. The mei-41 gene of D. melanogaster is a structural and functional homolog of the human ataxia telangiectasia gene // Cell. 1995. V.82. № 5. P. 815-821.

118. Harms-Ringdahl M. Some aspects on radiation induced trassmissible genomic instability U Mut. Res. 1998. V. 404. № 1-2. P. 27-33.

119. Harrington E.A., Bruce J.L., Harlow E., Dyson N. pRB plays an essential role in cell cycle arrest induced by DNA damage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. № 20. P. 11945-11950.

120. Harvey J., Bidway A.P., Miller L.K. Doom, a product of the Drosophila mod (mdg4) gene, induces apoptosis and binds to baculovirus inhibitor-of-apoptosis proteins II Mol. Cell. Biol. 1997. V.17. № 5. P. 2835-2843.

121. Hashimoto S., Ochs R.L., Rosen F., Quach J., McCabe G., Solan J., Seegmiller J.E., Terkeltaub R., Lotz M. Chondrocyte-derived apoptotic bodies and calcification of articular cartilage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. № 6. P. 3094-3099.

122. Hay B.A., Wasserman D.A., Rubin G.M. Drosophila homologs of baculovirus inhibitor of apoptosis proteins function to block cell death // Cell. 1995. V.83. № 7. P. 1253-1262.

123. Hengartner M.O. Programmed cell death in invertebrates // Curr. Opin. Genet. And Dev. 1996. V.6. № 1. P. 34-38.

124. Herndon F.J., Hsu H.C., Mountz J.D. Increased apoptosis of CD45RO- T cells with aging // Mech. Ageing Dev. 1997. V. 94. № 1-3. P. 123-134.

125. Higami Y., Shimokawa I., Okimoto T., Tomita M, Yuo T, Ikeda T. Effect of aging and dietary restriction on hepatocyte proliferation and death in male F344 rats // Cell. Tissue Res. 1997. V. 288. № 1. P. 69-77.

126. Hisahara S., Kanuka H., Shoji S., Yoshikawa S., Okano H., Miura M. Caenorhabditis elegans anti-apoptotic gene ced-9 prevents ced-3-induced cell death in Drosophila celis /7 J. Ceil Science. 1998. V.lll. № 6. P. 667-673.

127. Hochman A. Programmed cell death in prokaryotes // Critical Reviews in Microbiol. 1997. V.23. № 3. P. 207-214.

128. Horikoshi N., Cong J., Kley N., Shenk T. Isolation of differentially expressed cDNAs from p53-dependent apoptotic cells: activation of the human homologue of the Drosophila peroxidsin gene // Biochem. Biophys. Commun. 1999. V. 261. № 3. P. 864869.

129. Hortsch M., Olson A., Fishman S., Soneral S.N., Marikar Y., Dong R., Jacobs J.R. The expression of MDP-1, a component of Drosophila embryonic basement membranes, is modulated by apoptotic cell death // Int. J. Dev. Biol. 1998. V. 42. № 1. P. 33-42.

130. James S.J., Muskhelishvili L., Gaylor D.W., Turturro A., Hart R. Upregulation of apoptosis with dietary restriction: implications for carcinogenesis and aging // Environ. Health. Perspect. 1998. V. 106. Suppl. 1. P. 307-312.

131. Jazwinski S.M. Longevity, genes, and aging// Science. 1996. V. 273. № 5271. P.54.59.

132. Jiang C., Baehrecke E.H., Thummel C.S. Steroid regulated programmed cell death during Drosophila metamorfosis // Development. 1997. V.124. № 22. P.4673-4683.

133. Jones G., Jones D., Zhou L., Steller H., Chu Y. Deterin, A New Inhibitor Of Apoptosis From Drosophila Melanogaster // J. Biol. Chem. 2001 (in press).

134. Jordens R.G., Berry M.D., Gillott C., Boulton A.A. Prolongation of life in an experimental model of aging in Drosophila melanogaster // Neurochem. Res. 1999. V. 24. № 2. P. 227-233.

135. Kaiser W.J., Vucic D., Miller L.K. The Drosophila inhibitor of apoptosis D-IAP1 suppresses cell death induced by the caspase drICE //FEBS Lett. 1998. V. 440. № 1-2. P. 243-248.

136. Kajstura J., Cheng W., Sarangarajan R., Li P., Li B., Nitahara J.A., Chapnick S., Reiss K., Olivetti G., Anversa P. Necrotic and apoptotic myocyte cell death in the aging heart of Fischer 344 rats//Am. J.Physiol. 1996. Y. 271. № 3. P. H1215-H1228.

137. Kann L.M., Rosenblum E.B., Rand D.M. Aging, mating, and the evolution of mtDNA heteroplasmy in Drosophila melanogaster. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998. Y. 95. №5. P. 2372-2377.

138. Kanuka H., Hisahara S., Sawamoto K., Shoji S., Okano H., Miura M. Proapoptotic activity of Caenorhabditis elegans CED-4 protein in Drosophila: implicated mechanisms for caspase activation //Proc Natl Acad Sci U S A. 1999. V 96. M> 1. P. 145-150.

139. Kiatipattanasakul W., Nakamura S., Hossain M.M., Nakayama H., Uchino T., Shumiya S., Goto N., Doi K. Apoptosis in the aged dog brain // Acta Neuropathol. (Berl.) 1996. V. 92. №3. P. 242-248.

140. Kidd V.J. Proteolitic activities that mediate apoptosis // Annu. Rev. Phisiol. 1998. V.60. P. 533-573.

141. Kidwell M.G., Lisch D. Transposable elements as sources of variation in animals and plants. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. №15. P. 7704-7711.

142. Kigma P.S., Greider C.A., Osheroff N. Spontaneous DNA lesions poison human topoisomerase Iialpha and stimulate cleavage proximal to leukemic 1 lq23 chromosomal breakpoints // Biochemestry. 1997. V. 62. № 20. P. 5934-5939.

143. Kimura K, Truman JW. Postmetamorphic cell death in the nervous and muscular systems ofDrosophilamelanogaster// J. Neurosci. 1990. V.10. № 2. P.403-411.

144. King V., Tower J. Aging-specific expression of Drosophila Hsp22 // Dev. Biol. 1999. V. 207. № l.P. 107-118.

145. Knight J.A. The process and theories of aging // Ann. Clin. Lab. Sci. 1995. V. 25. № l.P. 1-12.

146. Kondo S. Apoptotic repair of genotoxic tissue damage and the role of p53 gene // Mutat Res. 1998. V. 402. № 1-2. P. 311-319.

147. Kondo T, Yokokura T, Nagata S. Activation of distinct caspase-like proteases by Fas and reaper in Drosophila cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V.94. № 22. P.11951-11956.

148. Kruk P.A., Rampino N.J., Bohr V.A. DNA damage and repair in telomeres: relation to aging // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. № 1. P. 258-262.

149. Mattson M.P. Cellular actions of P-amiloid precursor protein and its soluble and fibrillogenic derivates // Physiol. Rev. 1997. V. 77. № 4. P. 1081-1132.

150. McCall K., Steller H. Facing death in the fly: genetic analysis of apoptosis in Drosophila// Trends Genet. 1997. V.13. № 6. P.222-226.

151. McCall K., Steller H. Requirment for DCP-1 caspase during Drosophila oogenesis // Science. 1998. V.278. № 5348. P.230-234.

152. Meier P., Silke J., Leevers S.J., Evan G.I. The Drosophila caspase DRONC is regulated by DIAPI /7 EMBG J. 2000. V.19. № '!. P.598-611.

153. Miller D.T., Cagan R.L. Local induction of patterning and programmed cell death in the developing Drosophila retina// Development. 1998. V. 125. № 12. P. 2327-2335.

154. Mondello C., Riboni R., Casati A. et al. Chromosomal instability and telomere length variations during the life span of human fibroblast clones // Exp. Cell. Res. 1997. V. 236. №2. P. 385-396.

155. Morgan S.E., Lovly C., Pandita T.K., Shiloh Y., Kastan M.B. Fragments of ATM wich have dominant-negative or complementing activity // Mol. Cell. Biol. 1997. V. № 4. P. 2020-2029.

156. Mountz J.D., Wu J., Zhou T., Hsu H.C. Cell death and longevity: implications of Fas-mediated apoptosis in T-cell senescence // Immunol. Rev. 1997. V. 160. P. 19-30.

157. Mowat M.R.A. p53 in tumor progression: life, death, and everything // Advances in Cancer Research. 1998. Y. 74. P. 25-48.

158. Mukherjee S.K., Adams J.D. The effects of aging and neurodegeneration on apoptosis-associated DNA fragmentation and the benefits of nicotinamide // Mol. Chem. Neuropathol. 1997. V. 32. № 1-3. P. 59-74.

159. Murnane J.P. Role of induced genetic instability in the mutagenic effects of chemicals and radiation // Mut. Res. 1996. Y. 367. № 1. P. 11-23.

160. Murray V. Are transposons a cause of ageing? // Mutat. Res. 1990. V. 237. №2. P.59.63.

161. Nahon E., Best-Belpomme M., Saucier J.M. Analysis of the DNA topoisomerase-II-mediated cleavage of the long terminal repeat of Drosophila 1731 retrotransposon // Eur. J. Biochem. 1993. V. 218. № 1. P. 95-102.

162. Neufeld T.P., De la Cruz A.F.A., Johnston L.A., Edgar B.A. Coordination of cell growth and division in the wing imaginal disc // A. Conf. Dros. Res. 1998. P. 110.

163. Nikitin A.G., Shmookler Reis RJ. Role of transposable elements in age-related genomic instability // Genet. Res. 1997. V. 69. № 3. P. 183-195.

164. Nip J., Strom D.K., Fee B.E., Zambetti G„ Cleveland J.L., Hiebert S.W. E2F-1 cooperates with topoisomerase II inhibition and DNA damage to selectively augment p53-indepenent apoptosis //Mol. Cell. Biol. V.17. № 3. 1997. P. 1049-1056.

165. Nitahara J.A., Cheng W., Liu Y., Li B., Leri A., Li P., Mogul D., Gambert S.R., Kajstura J., Anversa P. Intracellular calcium, DNase activity and myocyte apoptosis in aging Fischer 344 rats // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. V. 30. № 3. P. 519-535.

166. Norsgaard H., Clark B.F., Rattan S.I. Distinction between differentiation and senescence and the absence of increased apoptosis in human keratinocytes undergoing cellular aging in vitro // Exp. Gerontol. 1996. V. 31. № 5. P. 563-570.

167. Obonai T., Mizuguchi M., Takashima S. Developmental and aging changes of Bak expression in the human brain // Brain Res. 1998. V. 783. № 1. P. 167-170.

168. Oeda E., Oka Y., Miyazono K., Kawabata M. Interaction of Drosophila inhibitors of apoptosis with thick veins, a type I serine/threonine kinase receptor for decapentaplegic // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. №16. P. 9353-9356.

169. O'Hare K., Tam J. L.Y., Lim J. K., Yurchenko N. N., Zakharov I. K. Rearrangements at a hobo element inserted into the first intron of the singedgene in the unstable sn49 system of Drosophila melanogaster // Mol. Gen. Genet. 1998. V. 257. P. 452-460.

170. Ono H., Ono Y. Nephrosclerosis and hypertension //Med. Clin. North. Am. 1997. V. 81. №6. P. 1273-1288.

171. Oren M. Tumor suppressors. Teaming up to restrain cancer // Nature. 1998. V. 391. №6664. P. 233-234.

172. Orr W.C., Sohal R.S. Extension of life-span by overexpression of superoxide uismutasc and catalase in Drosophila melanogaster II Science. 1994. V. 263. № 5150. P. 1128-1130.

173. Osiewacz H. D. Genetic regulation of aging // J. Mol. Med. 1997. V.75. № 10. P.715-727.

174. Pappola M.A., Sos M., Omar R.A., Bick R.J., Hickson-Bick D.L., Reiter R.J., Efthimiopoulos S., Robakis N.K. Melatonin prevents death of neuroblastoma cells exposed to the Alzheimer amyloid peptide // J. Neurosci. 1997. V. 17. № 5. P. 16831690.

175. Paradis E., Douillard H., Koutroumanis M., Goodyer C., LeBlanc A. Amiloid (3 peptide of Alzheimer's disease downregulates Bcl-2 and upregulates Bax expression in human neurons // J. Neuroscience. 1996.V. 16. № 23. P. 7533-7539.

176. Parkes T.L., Elia A.J., Dickinson D., Hilliker A.J., Phillips J.P., Boulianne G.L. Extension of Drosophila lifespan by overexpression of human SOD1 in motorneurons // Nature genet. 1998. V. 17. № 2. P. 171-174.

177. Pazdera T.M., Janardhan P., Minden J.S. Patterned epidermal cell death in wildtype and segment polarity mutant Drosophila embryos H Development. 1998. V. 125. № 17. P. 3427-3436.

178. Pelisson A., Bregliano J.-C. Evidence for rapid limitation of the / element copy number in a genome submitted to several generations of I-R hybrid dysgenesis in Drosophila melanogaster // Mol. Gen. Genet. 1987. V. 207. № 2-3. P. 306-313.

179. Pennisi E. Premature aging gene discovered // Science. 1996. V. 272. № 5259. P. 193-194.

180. Pennisi E. Single gene controls fruit fly life-span // Science. 1998. V. 282. № 5390. P. 856.

181. Poltronieri P., Yokota T., Koyama Y., Hanai S., Uchida K., Miwa M. PARP cleavage in the apoptotic pathway in S2 cells from Drosophila melanogaster // Biochem. Cell. Biol. 1997. V.75. № 4. P.445-449.

182. Pronk G.J., Ramer K., Amiri P., Williams L.T. Requirement of an ICE-like protease for induction of apoptosis and ceramide generation by reaper // Science. 1996. V.271. № 5250. P. 808-810.

183. Provinciali M, Di Stefano G, Bulian D, Tibaldi A, Fabris N. Effect of melatonin and pineal grafting on thymocyte apoptosis in aging mice // Mech. Ageing Dev. 1996. V. 90. № l.P. 1-19.

184. Provinciali M., Di Stefano G., Stronati S. Flow cytometric analysis of CD3/TCR complex, zinc, and glucocorticoid-mediated regulation of apoptosis and cell cycle distribution in thymocytes from old mice // Cytometry. 1998. V. 32. № 1. P. 1-8.

185. Raff M.C. Cell death genes: Drosophila enters the field // Science. 1994. Y. 264. №5159. P.667-668.

186. Richter S., Hartmann B., Reichtert H. The wingless gene is required for embryonic brain development in Drosophila // Dev. Genes Evol. 1998. V.208. № 1. P.37-45.

187. Robinow S., Draizen T.A., Truman J.W. Genes that induce apoptosis: transcriptional regulation in identified, doomed neurons of the drosophila CNS // Dev. Biol. 1997. V.190. № 2. P. 206-213.

188. Rogina B., Helfand S.L. Spatial and temporal pattern of expression of the wingless and engrailed genes in the adult antenna is regulated by age-dependent mechanisms // Mech. Dev. 1997. V. 63. № 1. P. 89-97.

189. Rogina B., Vaupel J.W., Partridge L., Helfand S.L. Regulation of gene expression is preserved in aging Drosophila melanogaster// Curr. Biol. 1998. V. 8. № 8. P. 475-478.

190. Sainz R.M., Mayo J.C., Uria H., Kotler M., Antolin I., Rodriguez C., Menendez-Pclaez A. The pineal neurohormone melatonin prevents in vivo and in vitro apoptosis in thymocytes // J. Pineal. Res. 1995. V. 19. № 4. P. 178-188.

191. Schatten H., Chakrabarti A., Hedrick J. Centrosome and microtubule instability in aging Drosophila cells // J. Cell. Biochem. 1999. V. 74. №2. P. 229-241.

192. Schwarze S.R., Weindruch R., Aiken J.M. Decreased mitochondrial RNA levels without accumulation of mitochondrial DNA deletions in aging Drosophila melanogaster //Mutat. Res. 1998. V. 382. № 3-4. P. 99-107.

193. Schwarze S.R., Weindruch R., Aiken J.M. Oxidative stress and aging reduce COX I RNA and cytochrome oxidase activity in Drosophila // Free Radical Biol. Med. 1998. V. 25. №6. P. 740-747.

194. Seishima M., Takemura M., Saito K., Sano H., Minatoguchi S., Fujiwara H., Hachiya T., Noma A. Highly sensitive ELISA for soluble Fas in serum: increased soluble Fas in the elderly // Clin. Chem. 1996. Y. 42. № 12. P. 1911-1914.

195. Sekelsky J.J., Burtis K.C., Hawley R.S. Damage Control: The Pleiotropy of DNA Repair Genes in Drosophila melanogaster II Genetics. 1998. V. 148. № 4. P. 1587-1598.

196. Servomaa K., Rytomaa T. UV light and ionizing radiations cause programmed death of rat chlorleukemia cells by inducing retropositions of a mobile DNA element (LIRn) // Int. J. Radiat. Biol. 1990 V. 57. № 2. P. 331-343.

197. Sheng Wu G., Saftig P., Peters C., El-Deiiy W.S. Potential role for Cathepsin D in p53-dependent tumor suppression and chemosensitivity // Oncogene. 1998. V. 16. № 17. P. 2177-2183.

198. Shigenaga A., Funahashi Y., Kimura K.I., Kobayakawa Y., Kamada S., Tsujimoto Y., Tanimura T. Targeted expression of ced-3 and Ice induces programmed cell death in Drosophila. // Cell Death Diffn. 1997. V. 4. P. 371-377.

199. Shigenaga A., Kimura K., Kobayakawa Y., Tsujimoto Y., Tanimura T. Cell ablation by ectopic expression of cell death genes, ced-3 and Ice, in Drosophila. // Dev. Growth Diffn. 1997. V. 39. JV« 4. P. 429-436.

200. Shikama N., Brack C. Changes in the expression of genes involved in protein synthesis during Drosophila aging // Gerontology. 1996. V. 42. № 3. P. 123-136.

201. Shinkai T., Zhang L., Mathias S.A., Roth G.S. Dopamine induces apoptosis in cultured rat striatal neurons; possible mechanism of D2-dopamine receptor neuron loss during aging // J. Neurosci. Res. 1997. V. 47. № 4. P. 393-399.

202. Siliciano J.D., Canman C.E., Taya Y., Sakaguch K., Appella E., Kastan M.B. DNA damage induced phosphorylation of the amino terminus of p53 // Gen. Dev. 1997. V. 11. №24. P. 3471-3481.

203. Sinclair D., Mills K., Guarente L. Aging in Saccharomyces cerevisiae II Annu. Rev. Microbiol. 1998. Y. 52. P. 533-560.

204. Song Z., McCall K., Steller H. DCP-1, a Drosophila cell death protease essential for development // Science. 1997. V.275. № 5299. P.536-540.

205. Song Z., Guan B., Bergman A., Nicholson D.W., Thornberry N.A., Peterson E.P., Steller H. Biochemical and genetic interactions between Drosophila caspases and the proapoptotic genes rpr, hid, and grim // Mol. Cell. Biol. 2000. V20. № 8. P.2907-2914.

206. Staveley B.E., Ruel L., Jin J., Stambolic V., Mastronardi F.G., Heitzler P., Woodgett J.R., Manoukian A.S. Genetic analysis of protein kinase B (AKT) in Drosophila// Curr. Biol. 1998. V. 8. № 10. P. 599-602.

207. Steller H., Abrams J.M., Grether M.E., White K. Programmed cell death in Drosophila //Pbtl Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1994. Y.345. № 1313. P.247-250.

208. Stuurman N., Delbecque J.P., Callaerts P., Aebi U. Ectopic overexpression of Drosophila lamin C is stage-specific lethal // Exp Cell Res. 1999. V. 248. № 2. P. 350357.

209. Sun J., Tower J. FLP recombinase-mediated induction of Cu/Zn-superoxide dismutase transgene expression can extend the life span of adult Drosophila melanogaster flies // Molec. Cell. Biol. 1999. V. 19. № 1. P. 216-228.

210. Syken J., De-Medina T., Munger K. TID1, a human homolog of the drosophila tumor suppressor l(2)tid, encodes two mitochondrial modulators of apoptosis with opposing functions //Proc,Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. № 15. P. 8499-8504.

211. Takatsu Y., Nakamura M., Stapleton M., Danos M.C., Matsumoto K., O'Connor M.B., Shibuya H., Ueno N. TAK1 participates in c-Jun N-terminal kinase signaling during drosophila development// Mol. Cell. Biol. 2000. V. 20. № 9. P.3015-3026.

212. Tanno M., Ogihara M., Taguchi T. Age-related changes in proliferating cell nuclear antigen levels // Mech. Ageing Dev. 1996. V. 92. №1. P. 53-66.

213. Tepass U., Fessler L.I., Aziz A., Hartenstein V. Embryonic origin of hemocytes and their relationship to cell death in Drosophila // Development. 1994. V. 120. № 7. P. 1829-1837.

214. Thottassery J.V., Zambetti G.P., Arimori K., Schuetz E.G., Schuetz J.D. p53-dependent regulation of MDR1 gene expression causes selective resistance to chemotherapeutic agents // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. №20. P. 1103711042.

215. Thress K. Henzel W., Shillinglaw W., Kornbluth S. Scythe: a novel reaper-binding apoptotic regulator // Embo J. 1998. V. 17. № 21. P. 6135-6143.

216. Tomei L.D., Umansky S.R. Aging and apoptosis control //Neurol. Clin. 1998. V. 16. №3. P. 735-745.

217. Tompkins M.M., Basgall E.J., Zamrini E., Hill W.D. Apoptotic-like changes in Lewy-body-associated disorders and normal aging in substantia nigral neurons // Am. J. Pathol. 1997. V. 150. №1. P. 119-131.

218. Torres C., Creus A., Marcos R. Genotoxic activity of four inhibitors of DNA topoisomerases in larval cells of Drosophila melanogaster as measured in the wing spot assay //Mutat. Res. 1998. V. 413. № 2. P. 191-203.

219. Tower J. Aging mechanisms in fruit files // BioEssays. 1996. V. 18. №10. P. 799807.

220. Transposable elements: friends, foes, or merely fellow travelers? // TIG. 2000. V. 16. №4. P. 155.

221. Usami S., Takumi Y., Fujita S., Shinkawa H., Hosokawa M. Cell death in the inner ear associated with aging is apoptosis? // Brain Res. 1997. V. 747. №.1. P.147-150.

222. Yarkey J., Chen P., Jemmerson R., Abrams J.M. Altered cytochrome c display precedes apoptotic cell death in drosophila // J. Cell. Biol. 1999. V. 144. №4. P. 701-710.

223. Vaux D.L., Strasser A. The molecular biology of apoptosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. № 6. P. 2239-2244.

224. Vaziri H., Benchimol S. From telomere loss to p53 induction and activation of a DNA-damage pathway at senescence: the telomere loss/DNA damage model of cell aging//Exp. Gerontology. 1996. V. 31. № 1-2. P. 295-301.

225. Yaziri H., Benchimol S. Reconstitution of telomerase activity in normal human cells leads to elongation of telomeres and extended replicative life span // Curr. Biol. 1998. V. 8. №5. P. 279-282.

226. Vekrellis K., McCarthy M.J., Watson A., Whitfield J., Rubin L.L., Ham J. Bax promotes neuronal cell death and is downregulated during the development of the nervous system // Development. 1997. V. 124. № 6. P. 1239-1249.

227. Vieira C., Pasyukova E.G., Zeng Z.B., Hackett J.B., Lyman R.F., Mackay T.F. Genotype-environment interaction for quantitative trait loci affecting life span in Drosophila melanogaster//Genetics. 2000. Y. 154. № 1. P. 213-227.

228. Vorobtsova I.E., Aliyakparova L.M., Anisimov V.N. Promotion of skin tumors by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate in two generations of descendants of male mice exposed to X-ray irradiation // Mut. Res. 1993. V. 287. № 2. P. 207-216.

229. Voytas D.F. Retroelements in genome organization // Science. 1996. V. 274. № 5288. P. 737-738.

230. Yucic D., Seshagiri S., Miller L.K. Characterization of Reaper- and FADD-induced apoptosis in lepidopteran cell line // Moll.Cell.Biol. 1997 a. Y.17. № 2. P.667-676.

231. Vucic D., Kaiser W.J., Harvey A.J., Miller L.K. Inhibition of reaper-induced apoptosis by interaction with inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997 6. V. 94. № 19. P. 10183-10188.

232. Vucic D., Kaiser W.J., Miller L.K. Inhibitor of apoptosis proteins phisically interact with and block apoptosis induced by drosophila proteins HID and GRIM // Mol. Cell. Biol. 1998 a. V.18. № 6. P.3300-3309.

233. Vucic D., Kaiser W.J., Miller L.K. A mutational analysis of the baculovirus inhibitor of apoptosis Op-IAP // J. Biol. Chem. 1998 6. V. 273. №51. P. 33915-33921.

234. Walker K.K., Levine A.J. Identification of a novel p53 functional domain that is necessary for efficient growth suppression II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. № 26. P. 15335-15340.

235. Wallace D.C., Melov S. Radicals r'aging//Nature genet. 1998. V. 17. №2. P. 105106.

236. Wang E. Regulation of apoptosis resistance and ontogeny of age-dependent diseases // Exp. Gerontol. 1997. V.32. №4-5. P.471-484.

237. Wang E., Lee M.J., Pandey S. Control of fibroblast senescence and activation of programmed cell death //J. Cell. Biochem. 1994. V.54. №4. P.432-439.

238. Wang E., Pandey S. Down-regulation of statin, a nonproliferation-specific nuclear protein, and up-regulation of c-myc after initiation of programmed cell death in mouse fibroblasts // J.Cell Physiol. 1995. V.163. № 1. P.155-163 .

239. Wang J.YJ. Cellular responses to DNA damage // Curr. Opin. Cell Biol. 1998. V. 10. P. 240-247.

240. Warner H.R. Aging and regulation of apoptosis // Curr. Top. Cell. Regul. 1997. № 35. P. 107-121.

241. Warner H.R., Hodes R.J., Pocinki K. What does cell death have to do with aging? // J. Am. Geriatr. Soc. 1997. V. 45. № 9. P.1140-1146.

242. Waterman M.J.F., Stavridi E.S., Waterman J.L.F., Halazonetis T.D. ATM-dependent activation of p53 involves dephosphorylation and association with 14-3-3 proteins //Nat. Gen. 1998. V. 19. P. 175-178.

243. Webb S.J., Nicholson D., Bubb V.J., Wyllie A.H. Caspase-mediated cleavage of APC results in an amino-terminal fragment with an intact armadillo repeat domain // FASEB J. 1999. V. 13. № 2. P. 339-346.

244. Weng L.P., Wang X., Yu Q. Transmembrane tyrosine phosphatase LAR induces apoptosis by dephosphorylating and destabilizing pl30Cas // Genes Cells. 1999. V. 4. № 3.P. 185-196.

245. Wenz F., Azzam E.I., Little J.B. The response of proliferating cell nuclear antigen to ionizing radiation in human lymphoblastoid cell lines is dependent on p53 // Radiat. Res. 1998. V. 149. №1. P. 32-40.

246. White K. Cell death: drosophila Apaf-1 no longer in the (d)Ark // Curr. Biol. 2000. V. 10. № 4. P.167-169.

247. White K., Grether M.E., Abrams J.M., Young L., Farrell K., Steller H. Genetic control of programmed cell death in Drosophila // Science. 1994. V. 264. № 5159. P. 677-683.

248. White K., Tahaoglu E., Steller H. Cell killing by the Drosophila gene reaper // Science. 1996. V. 271. № 5250. P. 805-807.

249. Whitehead I.P., Grigliatti T.A. A correlation between DNA repair capacity and longevity in adult Drosophila melanogaster // J. Gerontol. 1993. V. 48. № 4. P. B124-B132.

250. Woodruff R.C. Transposable DNA elements and life history traits. I. Transposition of P DNA elements in somatic cells reduces the lifespan of Drosophila melanogaster II

251. Genetica. 1992. V. 86.№ 1-3. P. 143-154.

252. Woodruff R.C., Nikitin A.G. P DNA element movement in somatic cell reduces lifespan in Drosophila melanogaster. evidence in support of the somatic mutation theory of aging//Mutat. Res. V. 338. № 1. 1995. P.35-42.

253. Wu J., He J., Mountz J.D. Effect of age and apoptosis on the mouse homologue of the huWRN gene // Mech. Ageing Dev. 1998. V. 103. № 1. P. 27-44.

254. Yaar M., Gilchrest B.A. Human melanocytes as a model system for studies of Alzheimer disease//Arch. Dermatol. 1997. V. 133. №10. P. 1287-1291.

255. Ye Y., Fortini M.E. Apoptotic activities of wild-type and Alzheimer's disease-related mutant presenilins in Drosophila melanogaster // J. Cell. Biol. 1999. V.146. № 6. V.1351-1364.

256. Yokoyama H., Mukae N., Sakahira H., Okawa K., Iwamatsu A., Nagata S. A Novel Activation Mechanism of Caspase-activated DNase from Drosophila melanogaster // J. Biol. Chem. 2000. Y.275. №17. P.12978-12986.

257. Zauli G., Vitale M., Falcieri E., Gibellini D., Bassini A., Celeghini C., Columbaro M., Capitani S. In vitro senescence and apoptotic cell death of human megakaryocytes // Blood. 1997. V.90. №6. P.2234-2243.

258. Zhang H., Huang Q., Ke N., Matsuyama S., Hammock B., Godzik A., Reed J.C. Drosophila pro-apoptotic Bcl-2/Bax homologue reveals evolutionary conservation of cell death mechanisms // J. Biol. Chem. 2001 (in press).