Экспериментальная терапия Коксаки B-вирусной инфекции субстанциями, экстрагированными из пятилистника кустарникового Penthaphylloides fruticosa (L.) O. Schwarz

Бурова, Любовь Георгиевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Экспериментальная терапия Коксаки B-вирусной инфекции субстанциями, экстрагированными из пятилистника кустарникового Penthaphylloides fruticosa (L.) O. Schwarz
ВАК РФ 03.00.06, Вирусология

Автореферат диссертации по теме "Экспериментальная терапия Коксаки B-вирусной инфекции субстанциями, экстрагированными из пятилистника кустарникового Penthaphylloides fruticosa (L.) O. Schwarz"

На правах рукописи

Бурова Любовь Георгиевна

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ КОКСАКИ В-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ СУБСТАНЦИЯМИ, ЭКСТРАГИРОВАННЫМИ ИЗ ПЯТИЛИСТНИКА КУСТАРНИКОВОГО Penthaphylloides fruticosa (L.) O.Schwarz

03.00 06 - вирусология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Кольцово-2004

Работа выполнена на кафедре микробиологии с вирусологией и иммунологией Новосибирской государственной медицинской академии

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

А.Н. Евстропов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

М.Р. Карпова

АХ. Покровский

Ведущая организация:

Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, Москва

Защита состоится 14 мая 2004 года в 9.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.020.01 при Государственном научном центре вирусологии и биотехнологии «Вектор» МЗ РФ по адресу: Кольцове Новосибирской области, 630559

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ ВБ «Вектор».

Автореферат разослан 13 апреля 2004 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

Малыгин Э.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на ряд успехов в создании противовирусных лекарственных средств, остается актуальным поиск препаратов с наименьшей токсичностью, не вызывающих образование резистентных штаммов вирусов и, обладающих широким спектром антивирусной активности.

В случаях неспецифической симптоматики, обусловленной возможной репродукцией разных вирусов, значительный интерес могут представлять вещества растительного происхождения, поскольку ряд из них, являясь относительно малотоксичными, обладает достаточной широтой биологических свойств.

Наше внимание привлек пятилистник кустарниковый (Penthaphylloides fruticosa (L.) О. Schwarz), известный под названием "курильский чай " и пользующийся популярностью у народов Сибири и Дальнего Востока как повседневный напиток. У растения отмечены антимикробные, антиаллергическис, органопротекторные, противовоспалительные, иммуностимулирующие, проти-водиабетические и другие свойства (Телятьев В.В., 1991). Биологическая активность пятилистника кустарникового обусловлена присутствием разных химических соединений. Это - полифенольные соединения, сахара, алкалоиды, сапонины, терпеноиды, эфирные масла, меташюрганические соединения; витамины - С, К, Р; макро- и микроэлементы (Триль В.М., 1977, Ганенко Т.В., 1991).

Вирусы Коксаки группы В широко распространены в человеческой популяции и способны вызывать ряд состояний варьирующих от бессимптомно протекающих форм до смертельного менингита и энцефалита (Яворовская В.Е., 1974, Caplan NX., 1996). Общепризнана роль вирусов Коксаки в патологии сердечно-сосудистой системы (Покровский В.И., 2000, Kawai С, 1999), предполагается их участие в развитии инсулинзависимого сахарного диабета, патологии плода и других заболеваний человека. Однако до сих пор нет рекомендованных препаратов для профилактики и лечения Коксаки-вирусной инфекции.

Цель исследования. Изучение противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активности субстанций, экстрагированных из пятилист-ника кустарникового (Penthaphylloides fruticosa (L.) О. Schwarz) для экспериментального обоснования возможности их применения при лечении и профилактике Коксаки В-вирусной инфекции.

1. Провести скрининг различных субстанций, экстрагированных из пятилистника кустарникового, в культуре клеток для выявления противовирусной активности.

2. Изучить возможное антивирусное действие наиболее активных субстанций в культуре клеток.

Задачи:

3. Исследовать интерферониндуцирующие и иммуномодулирующие свойства наиболее активных экстрактов пятилистника кустарникового.

4. Выяснить возможность лечебного и профилактического действия наиболее активных субстанций на динамику экспериментального инфекционного процесса, обусловленного вирусом Коксаки ВЗ.

Научная новизна работы.

1. Впервые выявлены преимущества водного экстракта пятилистника кустарникового перед водно-спиртовыми, выражающиеся в его способности подавлять репродукцию Коксаки В вирусов в культуре клеток, а также оказывать вирулицидное действие.

2. Впервые на экспериментальной модели Коксаки ВЗ-вирусной инфекции получены данные о защитном действии водного экстракта пятилистника кустарникового при его лечебном и профилактическом применении.

3. Впервые установлено иммуностимулирующее и интерфероногенное действие водного экстракта пятилистника кустарникового.

Практическая значимость работы

Получен патент на изобретение «Способ получения водорастворимого фитоэкстракта, обладающего противовирусной активностью» [10].

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на конференциях молодых ученых Новосибирской государственной медицинской академии (Новосибирск, 2000, 2001, 2002 гг.), XIV Российской научной конференции: «Факторы клеточного и гуморального иммунитета при-различных физиологических и патологических состояниях» (Челябинск, 2000), II Российской конференции молодых ученых: «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001), Научной сессии, посвященной 65-летию НГМА (Новосибирск, 2000), Научно-практической конференции: "Инновации в охране здоровья людей" (Новосибирск. 2001), Пироговской студенческой конференции (Москва, 2002), УГП съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002), Ш Международном Конгрессе Молодых Ученых «Пауки о человеке» (Томск, 2002,2003). По материалам диссертации опубликоьако 7 статей, 9 тезисов, из них 1 в зарубежной печати.

Структура диссертации. Текст диссертации изложен на 162 страницах машинописного текста, включая 22 таблицы, 22 рисунка, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, трех глав собственных исследований, выводов и указателя литературы - 330 наименований (110 отечественных и 220 иностранных научных источников).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Материалы и методы.

1.1. Изучаемые вещества. В работе были исследованы свойства пяти экстрактов пятилистниха кустарникового (Pentaphylloidcs fniticosa (L.) O.Schwarz, полученных лабораторией фитохимии Центрального Сибирского ботанического сада СО РАН и любезно предоставленых с.н.с, к.б.н. Волхон-ской Т.А. Изучаемые субстанции отличаются между собой по способу получения и по количественному составу биологически активных компонентов, определенных методом жидкостной хроматографии. Для водного экстракта пятили-стника кустарникового, полученного по оригинальной методике [10], характерно содержание 21,45% дубильных веществ, 1,86% катехинов, 4,75% флавоно-лов, 41,4% Сахаров. В составе четырех водно--спиртовых экстрактов присутствуют дубильные вещества, катехины и флавонолы соответственно: 41,57%, 13,65% и 29,37%; 24,94%, 9,2% и 35%; 29,1%, 10,24% и 14,37%; 38,2%, 6,23% и 53,75% (Волхонская Т. А., 2000, Храмова E.IL, 1999,2000).

1.2. Вирусы. В работе были использованы вирусы Коксаки группы В. Коксаки В1, штамм Connecticut-5 (титр=5,5 lg ТЦД 5з/о,1мл), Коксаки В2, штамм Опуо-1 (титр=5,5 lg ТЦД здо.шл), Коксаки ВЗ, штамм Nancy (титр=5,5 lg ТЦД 50/0,1млЛ Коксаки В4, штамм Powers (титр=5,5 lg ТЦД 5<МХЩ]> Коксаки В5, штамм Faulkner (титр=5,5 lg ТЦД 50/0,1мл), Коксаки В6, штамм 1-51-21 (титр=5,5 lg ТЦД 50/О.1МП) были использованы для скрининга изучаемых веществ в культуре клеток (КК). Вирус Коксаки ВЗ, штамм Nancy (титр=4,5 lg ЛД 5<мУмл) был использован в витальном эксперименте. Вирус энцефаломиокардита мышей (ЕМС) (титр=5,5-6,0 lg ТЦД 50/ОДМЛ) использовался для титрования мышиного интерферона. Все штаммы вирусов получены из Государственной коллекции музея штаммов Института вирусологии РАМН им. Д.И. Ивановского.

1.3. Культуры клеток и экспериментальные животные. В работе использовалась клеточные линии Нер-2 и L-929, полученные из коллекции культур Института вирусологии РАМН им. Д.И. Ивановского. Для моделирования Коксаки ВЗ-вирусной инфекции использовались 1-2 суточные новорожденные мыши обоего пола, массой 1-1,5 г, линии BALB/c В иммунологических исследованиях использованы мыши-самцы гибриды F/C57BL/6xDBA/2/ и Fi/CBAxC57BL/6/, 2-3 месячного возраста, массой 18-20г, разведения экспериментально-биологической клиники животных ИКИ СО РАМН. Для определения интерфероногенной активности изучаемого вещества использовались нелинейные мыши обоего пола, 2-3 месячного возраста, массой 18-20 г.

1.4. Методы вирусологического скрининга. За максимальную переносимую дозу (МПД) для культуры клеток (КК) принимали наибольшую дозу изучаемого вещества (ИВ), не вызывавшую токсической дегенерации клеток.

Противовирусная активность ИВ в КК определялась следующими методиками: а) предварительная адсорбция 100 ТЦД50 вируса в КК в течение часа с последующим внесением ИВ (Бе С1егсд й а1, 1980); б) оценка действия ИВ на внеклеточные вирионы при контакте 100 ТЦД 50/0,1мл вируса и исследуемой дозы ИВ в течение 1 часа с последующим внесением в КК; в) предварительная обработка клеточной культуры препаратом в течение 24 часов с последующим внесением 100 ТЦД50 вируса. Проводилась оценка дозозависимого снижения инфекционного титра вируса в сравнении с контролем. Для ИВ отмечалась ин-гибирующая доза (ИД50), выражающаяся в наименьшей дозе вещества, подавляющей ЦПД вируса на 50% или снижающая его инфехционный титр не менее чем на 1,5 Критерием эффективности противовирусного действия ИВ служил химиотерапевтический индекс (ХТИ), являющийся отношением МПД к ИД50. Активным считалось вещество, имеющее ХТИ равное 4 и более. Изучалась динамика снижения инфекционного титра вируса Коксаки ВЗ под влиянием водного экстракта пятилистника кустарникового в методике предадсорбции.

1.5. Методы изучения противовирусной активности в эксперименте.

ИВ вводилось животным внутрижелудочно. Доза вещества, вызывавшая

гибель 50% взятых в опыт животных принималась за ЛД50- Противовирусная активность ИВ определялась по схемам лечебного и профилактического действия. Вирус Коксаки ВЗ вводился новорожденным животным однократно подкожно в область бурого жира в инфицирующих дозах 10 и 100 ЛД50/о.о5мл При оценке лечебного действия ИВ вводилось в течение 7 дней после инфицирования. При оценке профилактического действия экстракт вводился животным дважды с интервалом в 24 часа, и спустя 1 час после последнего введения животных инфицировали. При оценке возможности влияния на постнатальную экзогенную вирусную инфекцию, ИВ вводилось беременным самкам в последние 3-5 дней беременности, после чего новорожденных мышат инфицировали 100 ЦД5с1с,о5 мл вируса.

Во всех случаях были использованы следующие контрольные группы животных: 1) шплхтные, 2) инфицированные, 3) пеинфицированные животные, которым вводилось 0,05мл физиологического раствора внутрижелудочно в качестве "плацебо".

На 3, 5, 7,10 к 15 сутки эксперимента оценивались показатели: динамика выживаемости, средняя продолжительность жизни, динамика массы тела, показатели изменения инфекционного титра вируса в тканях сердца, головного мозга, печени. Реизолированные штаммы вируса идентифицировались в реакции нейтрализации со стандартной противо-Коксаки ВЗ сывороткой производства Московского НИИ вирусных препаратов МЗ РФ.

1.6. Методы определения интерферониндуцирующей активности. Продукция интерферона (ИФ) была индуцирована внутрижелудочным введением разнополым беспородным мышам массой 18-20 г различных доз ИВ. Проб

бы крови забирались через 6, 12, 24, 48, 72 часа от момента введения. Титровался сывороточный ИФ, оценивалась интерфероновая реакция лейкоцитов (ИРЛ) по методике Соловьева В.Д. и Бектемирова Т.А (1979). В качестве индуктора интерферона использовался полинуклеотид poly-G-poly-C. За единицу противовирусной активности интерферона принималась величина, обратная его конечному разведению, при котором наблюдается защита 50% клеток от 100 ТЦДзо вируса ЕМС в КК L-929.

1.7. Методы определения иммуномодулирующей активности. Влияние ИВ на гуморальный иммунный ответ определяли по количеству антитело-образующих клеток (АОК) селезенки в методе Jeme N.K. (1963) в модификации Cunningham A.J. (1965).

Реакция гиперчувствительности замедленного типа при изучении клеточного иммунного ответа проводилась по методу Yoshikai Y., MiUri S., Matsuraoto Т. et al.(1979). Результат — индекс реакции (ИР) расчитывался по формуле: ИР = (Ро - Рк) / Рк, где Ро - размер опытной стопы, Рк - размер контрольной стопы.

1.8. Методы статистической обработки. Результаты титрования вируса по ЦПД в КК обрабатывали по методу Reed L.J., Muench H. (1938). За титр вируса принималось его наибольшее разведение, вызывающее ЦПД в 50% зараженных культур. Значения ИД50 и ЛД50 рассчитывались по методу Karber G. (1931). Результаты показателей экспериментальной инфекции обработаны с использованием пакета программ Statistica 5,0 for Windows 95 .

2. Результаты и обсуждение

2.1. Скрининг противовирусной активности экстрактов пятилистни-ка кустарникового.

2.1.1. Изучение переносимости экстрактов пятилистника кустарникового.

Наибольшая устойчивость клеточной культуры Нер-2 отмечена для водного экстракта курильского чая кустарникового - его МПД оказалась равной 1500 мкг/мл. Спиртовые экстракты пятилистника кустарникового оказались более токсичными. Так, для экстракта 2 МПД для Нер-2 составила 125 мкг/мл, а для веществ 3,4,5 она составила 62,5 мкг/мл.

2.1.2. Скрининг противовирусной активности экстрактов пятилист-ника кустарникового в отношении Коксаки В вирусов

При исследовании экстрактов курильского чая кустарникового были получены следующие результаты. Внесение вещества в КК по методике De Clercq задерживало репродукцию вирусов Коксаки группы В в следующем диапазоне показателей (таблица 1): для водного экстракта ИД50 составила 31,25-62,5 мкг/мл и ХТИ 24-48; для спиртовых, соответветственно, 3,9-83,3 мкг/мл и 1,516. При изучении вирулицидного действия выявлено, что для водного экстракта ИД50 и ХТИ принимали значения в диапазоне 15,6-62,5 мкг/мл и 24-96; для дру-

гих веществ эти показатели варьировали: 7,8-62,5 мкг/мл и 1,5-8. Предобработка КК до внесения вируса показала следующие значения ИД» и ХТИ соответственно: для водного экстракта - 31,25-62,5 мкг/мл и 24-48; для других - 3,962,5 и 1,5-16. Анализируя полученные результаты первичного скрининга противовирусной активности различных экстрактов пятилистника кустарникового, можно отметить, что в сравнении со спиртовыми водный экстракт обладал наименьшей токсичностью, максимальными, а также, наиболее равномерными показателями активности в отношении вирусов Коксаки группы В. Это послужило основанием для его более детального изучения.

Таблица 1

Противовирусная активность водорастворимой субстанции пятилистника кустарникового в культуре клеток

Вирусы Коксаки группы В' Метод, лредадсорбции Изучение вирулицидного действия Метод предобработки

КВ1 ВД50 31,25±3,82 15,6*2,42 31,25*4,58

ХТИ 48' 96 48

КВ2 ВД* 31,25±4,17 62,5*4,27 31,25*4,53

хти 48 24 48

КВЗ ИД50 31,25±4,25 31,25*4,36 31,25*4,36

ХТИ 48 48 48

КВ4 ИДм 62,5±5,14 62,5*5,00 31,25*4,53

ХТИ 24 24 48

КВ5 ВД* 62,5*5,08 62,5*5,06 31,25±4,53

ХТИ 24 24 48

КВб ИД5. 62,5*5,02 62,5*4,53 62,5*5,14

ХТИ 24 24 24

2.1.3. Изучение противовирусной активности водного экстракта пя-тилистника кустарникового в отношении вирусов Коксаки В

Для более детального изучения влияния водного экстракта пятилистника кустарникового на репродукцию вирусов Коксаки группы В в культуре клеток, была исследована зависимость изменения величины их инфекционного титра от применяемой дозы экстракта. Максимально эффективным оказывается снижение инфекционного титра вирусов при использовании метода предадсорбции (рис. 1). Для доз 7,8-15,6 мкг/мл отмечается его уменьшение на 0,5-2,0 ^ от исходного, а в дозе 62,5 мкг/мл уровень репродукции вирусов принимает значения 1-2,5

При изучении вирулицидного действия снижение титра на 0,5-2 ^ отмечается для дозы 15,6 мкг/мл. При дозе 62,5 мкг/мл инфекционный титр вирусов Коксаки группы В принимает значения 2-3

При предобработке КК веществом в течение 24 часов и последующим внесением вируса снижение его титра для доз 3,9-7,8 мкг/мл не наблюдается. При увеличении используемых концентраций экстракта снижение вирусного титра на 1,5 ^ и более регистрируется в основном для большей дозы - 62,5 мкг/мл.

Рис. 1. Влияние водного экстракта на снижение инфекционного титра Коксаки В-вирусов в методике предадсорбции

2.1.4. Изучение репродукции вируса Коксаки ВЗ при применении водного экстракта пятилистника кустарникового в условиях одноцикло-вого опыта

Учитывая, что вирус Коксаки ВЗ достаточно часто встречается при патологии человека, была изучена репродукция вируса под действием ИВ в условиях одноциклового опыта в методике предадсорбции вируса. Было отмечено до-зозависимое торможение репродукции вируса (рис. 2) Значение титров опытных проб и контрольных начинал значительно отличаться после 8 часов от момента инфицирования клеточной культуры. На отметках 24 и 48 часов титр в опыте с 31,25 мкг/мл держался одинаковым — 1,75 ^ и повышался до 2,0 ^ к 72 часам. В опыте с дозой 15,6 мкг/мл титр вируса к 24 часам поднимался до 3,0 к 48 часам - до 3,25 а к 72 часам - до 3,5 ^ Тогда как в контроле он составил соответственно - 4,25 4,5 ^ и 5,5

4 8 16 24 48 72

Время, час

♦ Контроль вируса —А— 15,6 мкг/мл - 31,24 икг/ил

РИС.2. Влияние водорастворимого полифенольного комплекса пятилист-ника кустарникового на динамику репродукции вируса Коксаки ВЗ

Таким образом, была показана активность водорастворимого экстракта пятилистника кустарникового в отношении вирусов Коксаки группы В в КК

2.2. Применение водного экстракта пятилистника кустарникового в качестве лечебного и профилактического средства при экспериментальной -Коксаки ВЗ-вирусной инфекции.

Результаты изучения переносимости ИВ показали, что у взрослых животных ЛД50 составила 540+14,57 мг/кг, для мышат-сосунков - 307,5+18,23 мг/кг.

2.2.1. Лечебное применение

Введение животным 40 мг/кг вещества по лечебной схеме эксперимента после их инфицирования 100 ЛД50 вируса достоверно увеличило показатели выживаемости, средней продолжительности жизни, массы тела, снизилось содержание вируса Коксаки ВЗ в тканях органов по сравнению с контрольной инфицированной группой. Так, выживаемость в опытной группе составила 77,15%, в контрольной инфицированной - 4,22%; средняя продолжительность жизни приняла значения соответственно — 12,37 и 5,0 суток (таблица 2). Инфекционный титр вируса в тканях органов начинает значительно различаться -на 1,5-2 ^ уже на 5 сутки эксперимента, что приходится на момеьгт наибольшей гибели животных в контрольной инфицированной группе. К концу опыта вирусный титр в органах опытной группы определялся на уровне 0,75-1 тогда как в группе контрольной он остается на уровне 2-3,25 ^ (рис. 3).

Таблица 2

Изучение лечебного действия 40 мг/кг водного экстракта пятилистника кустарникового у животных, инфицированных 100 ЛД50 вируса Коксаки ВЗ

Выживаемость и средняя продолжительность жизпи

Группы животных Выживаемость, % СПЖ, сутки

Опытная 77,15±9,70* 12,37±0,91*

Контрольная инфицированная 4,22+1,79 5,00±0,64

Контрольная интакшая 94,25±6,51 14,20±1,03

Динамика массы тела

Группы 0 сутки 3 сутки 5 сутки 7 сутки 10 сутки 15 сутки

Опытная 1,36 ±0,03 1,83 ±0,11» 1.96 ±0,09* 2,70 ±0,18» 3,94 ±0,07* 7,85 ±0,25*

Контрольная инфицированная 1,36 ±0,08 1,56 ±0,08 1,63 ±0,75 2,15 ±0,07 2,58 ±0,04 6,08 ±0,11

Контрольная интактная 1,37 ±0,08 2,35 ±0,24 2,02 ±0,09 2,99 ±0,12 4,86 ±0,08 9,32 ±0,16

* - достоверные отличия с контрольной инфицированной группой при Р<0,05

Кошроль Опыт Контроль Опыт Контроль Опыт

Ткани головного Ткани сердца Ткани печени

мозга

Рис. 3. Динамика содержания вируса в тканях органов животных, инфицированных 100 ЛД50 вируса Коксаки ВЗ при лечебной схеме эксперимента при использовании 40 мг/кг вещества

2.2.2. Профилактическое применение

При изучении профилактического действия водорастворимый полифе-нольный комплекс пятилистника кустарникового вводился в дозе 40 мг/кг, животных инфицировали 10 ЛД50 вируса. Было отмечено, что достоверно улучшились показатели выживаемости, динамики массы тела животных, средней продолжительности жизни в опытной группе (таблица 3). Показано снижение накопление вируса в тканях органов. Так, в тканях головного мозга на 5-10 сутки в опытной и контрольной группах титр вируса различается на 2,5 В тканях сердца эти различия в то же время несколько меньше, соответственно: 2,5; 1,75; 1,5 В тканях печени на 5-7 сутки эксперимента разница составила 3 К 15 дню наблюдения в тканях органов опытной группе вирус обнаруживался в титре 0,75-1,5 тогда как, в группе контрольной он приходился на значения 1,52,5 ^ (рис. 4). Предложенная схема эксперимента показывает эффективность профилактического применения изучаемой субстанции при условии инфицирования животных меньшей дозой вируса.

Таблица 3

Изучение профилактического действия 40 мг/кг водного экстракта пятилистника кустарникового у животных, инфицированных 10 ЛДзо вируса Коксаки ВЗ

Выживаемость и средняя продолжительность жизни

Группы животных Выживаемость, % СПЖ, сутки

Опытная 39,26 ±8,54* 9,91 ±0,59*

Контрольная инфицированная 12,64 ±1,43 6,55 ±0,19

Контрольная интактная 94,25 ±6,51 14,20 ±1,03

Динамика массы тела

Группы 0 сутки 3 сутки 5 сутки 7 сутки 10 сутки 15 сутки

Опытная 1,38 ±0,02 2,27 ±0,06» 2,21 ±0,06* 3,05 ±0,09* 4,91 ±0,08* 8,94 ±0,17*

Контрольная инфицированная 1,36 ±0,09 1,91 ±0,08 1,71 ±0,05 2,33 ±0,09 2,60 ±0,09 6,77 ±0,17

Контрольная интактная 1,37 ±0,08 2,35 ±0,24 2,02 ±0,09 2,99 ±0,12 4,86 ±0,08 9,32 ±0,16

*- достоверные различия с контрольной инфицированной группой при Р<0,05

Контроль Опыт Контроль Опыт Контроль Опыт

Ткани головного Ткани сердца Ткани печени

мозга

Рис. 4. Динамика содержания вируса в тканях органов животных, инфицированных 10 ДД, вируса Коксаки ВЗ при профилактической схеме эксперимента

2.2.3. Применение водного экстракта пятилнстника кустарникового для профилактики постнаталыюй экзогенной Коксаки ВЗ-вирусной инфекции

В ходе эксперимента было предположено возможное профилактическое действие ИВ в опыте с новорожденными мышатами при введении экстракта курильского чая кустарникового беременным самкам за несколько дней перед родами. ИВ вводилось внутрижелудочно мышам в дозе 40 мг/кг/сут, мышата инфицировались 100 ДД^ Коксаки ВЗ.

Было обнаружено (таблица 4), что показатели выживаемости, средней продолжительности жизни, динамики массы тела животных в опытной группе животных достоверно отличаются от таковых контрольной инфицированной группы.

Вирусологические исследования тканей органов показали значительные отличия содержания вируса в головном мозге, сердце, печени животных изучаемых групп (рис. 5). К концу эксперимента в тканях сердца и печени вирусный титр оказался равным 1-0,75 в тканях головного мозга вирус обнаружить не удалось у животных опытной группы, тогда как у мышей контрольной группы он продолжал выделяться в титре равном 2,0 -3,25

Таблица 4

Изучение действия водного экстракта пятилисгника кустарникового у животных,нпфицироваш1ых 100 ЛД$о вируса Коксаки ВЗ при профилактике экзогенной постнатальной инфекции

Контроль Опыт Ткани головного

Контроль Опыт Ткани сердца

Контроль Опыт Ткани печени

Рис. 5. Примените водного экстракта пятилистпика кустарникового при профилактике экзогенной постнатальной Коксаки ВЗ-вирусной инфекции

Таким образом, исследования водного экстракта пятилистника кустарникового в витальном эксперименте выявили возможность его применения как средства для профилактики илечения Коксаки ВЗ-вирусной инфекции.

2.3.. Исследование интерферониндуцирующей и иммуномодулирую-щей активности водного экстракта пятилистника кустарникового

Для того, чтобы изучить широту биологического эффекта, вызываемого введением водорастворимой субстанцией пятилистника кустарникового животным, а так же оценить комплексное воздействие на организм при вирусной инфекции была изучена ее интерфероногенная и иммуномодулирующая активность.

2.3.1. Интерферониндуцирующие свойства водного экстракта пяти-листника кустарникового

В результате было установлено (таблица 6), что содержание ИФ в сыворотке крови мышей на фоне введения водорастворимого полифенольного комплекса пятиилистника кустарникового в дозе 25 мг/кг к 24 часам находилось на уровне 16 МЕ/мл, при применении дозы 50 мг/кг продукция ИФ к 12 часам составила - 16 МЕ/мл, а к 24 часам - 64 МЕ/мл, что достоверно отличается от показателей контрольной группы животных. При анализе полученных данных был отмечен прямой дозозависимый эффект интерферониндуцирующего влияния ИВ. Так при введении животным 100 мг/кг экстракта пятилистника кустарникового уровни сывороточного ИФ были значительно выше и определялись как 32 МЕ/мл через 12 часов, через 24 часа формировался пик продукции ИФ при значении его титра 160 МЕ/мл. В пробе взятой через 48 часов после индуцирующего введения ИВ титр ИФ ниже и составляет 24 МЕ/мл, а к 72 часам снижается до 16 МЕ/мл.

Таблица б

Влияние водного экстракта пятилистника кустарникового на продукцию сывороточного интерферона *

Доза, мг/кг Титр интерферона в МЕ зд-»,, часы

6 12 24' 48 72

25,0 8 8 16 8 8

50,0 1 8 16 64» 8 8

100,0 8 32 160» 24 16

контроль 4-8

* - достоверные различия с контрольной группой при Р<0,05

При использовании методики ИРЛ, взвесь лейкоцитов инкубировалась с полигуацилом. Контроль-1 - лейкоциты, инкубированные с полигуацилом; контроль-2 - интактные пробы.

Как отмечено в данных таблицы 7 в контрольных пробах 1 продукция ИФ составила 160 МЕ/мл. В опытных пробах выявлена следующая динамика образования ИФ: при использовании дозы ИВ 50 мг/мл в пробе, взятой через 6 часов от момента введения животным экстракта, титр ИФ продуцируемого лейкоцитами не отличается от контрольной 1 пробы, однако уже через 12 часов он поднимается до 640 МЕ/мл, к 24 часам составляет 1280 МЕ/мл достоверно отличаясь ст контроля. В пробе, взятой через 48 часов от введения животным ИВ, титр принимает значение 320 МЕ/мл, но в 72 часовой пробе совпадает с контрольным. Более высокие значения титров лейкоцитарного ИФ отмечаются при введении животным дозы 100 мг/кг. Так, в пробе, взятой через 6 часов послевведе-ния полифенольного комплекса значения титра ИФ в хультуральной жидкости вставляют 640 МЕ/мл, через 12 часов - 1280 МЕ/мл и достоверно отличаются от контрольных. Пик образования ИФ выявлен в пробе, взятой через 24 часа от введения ИВ, он соответствует 2560 МЕ/мл. В 48 часовой пробе уровень ИФ снижается до 640 МЕ/мл, а в 72 часовой - до 320 МЕ/мл.

Таблица 7 ,

Влияние водного экстракта пятилистника кустарникового на продукцию лейкоцитарного интерферона

Доза, мг/кг Титр интерферона в МЕ 51»»« часы

б 12 24 49 72

50,0 160 640 1280* 320 160

100,0 640 1280* 2560* 640 320

Контроль 1 160

Контроль 2 4-8

* - достоверные различия с контрольной группой при Р<0,05

Таким образом, была установлена возможность водорастворимого комплекса, экстрагированного из пятилистника кустарникового, индуцировать продукцию ИФ I; ликом его образования через 24 часа от момента введения индуктора.

2.3.2. Иммук—идулирующие свойства водного экстракта пятилист-ника кустарникового

Для выяснения влияния водорастворимого полифенольного комплекса пятилистника кустарникового на первичный гуморальный ответ определялось содержание антителообразующих клеток в селезенке мышей после введения гетерогенного антигена - эритроцитов барана и ежедневного введения вещества в дозе 100 мг/кг. В результате установлено, что водный экстракт способен повышать г моральный ответ, поскольку приводит к достоверному увеличению

количества антителобразующих клеток (таблица 8). Так, среднее их показатель в опытной группе составил 147,35, тогда как в группе контрольной 119,56.

Для характеристики изменения клеточного иммунного ответа под влиянием изучаемого вещества была проведена реакция ГЗТ: животных сенсибилизировали эритроцитами барана, в течение 5 суток вводили полифенольный комплекс, после чего вводили разрешающую дозу антигена под апоневроз задней стопы. Индексом реакции считалась разница отека опытной стопы и контрольной, под апоневроз которой вводилась питательная среда КРМ1-1640. Результат показывает преобладание индекса реакции в опытной группе по отношению к контрольной: соответственно 37% и 29%, что обнаруживает стимулирующее влияние изучаемой субстанции на клеточный иммунный ответ (таблица 9).

Таблица 8

Влияние водного экстракта пятилистника кустарникового на первичный гуморальный иммунитет

Группы животных Среднее ■ количество ■ АОК па селезенку хЮ1 Процент к контролю Среднее количество АОК относительная Процент кконтролю

Опытная 147,35 ±27,7* 123,24 664,43 ± 109,7« 134,15

Контрольная. 119,56 ±31,2 100 495,30 ±65,28 100

* - достоверные различия с контрольной группой при Р<0,05

Таблица 9

Влияние водного экстракта пятилистника кустарникового • на клеточный ответ

Группы животных Индекс реакции (средняя на группу), % Процент к контролю

Опытная 37 ±1,10* 127,59

Контрольная 29 ±0,80 100

• - достоверные различия с контрольной группой при Р<0,05

Таким образом, можно заключить, что водорастворимый полифенольный комплекс пятилистника кустарникового способен оказывать противовирусное действие в отношении Коксаки-вирусов группы В, а также проявлять интерфе-роногенные и иммуностимулирующие свойства.

3. Выводы

1. В результате первичного скрининга в культуре клеток экстрактов пяти-листника кустарникового в отношении вирусов Коксаки группы В установлена наибольшая активность водного экстракта, который оказывает влияние на внеклеточные вирионы и на ранние стадии взаимодействия вируса с клеткой.

2. На экспериментальной модели Коксаки ВЗ-вирусной инфекции выявлено лечебное действие водного экстракта пятилистника кустарникового, проявляющееся увеличением средней продолжительности жизни, выживаемости животных, снижением титра вируса в тканях головного мозга, печени, сердца.

3. Водный экстракт пятилистника оказывал профилактическое действие при экспериментальной Коксаки ВЗ-вирусной инфекции, улучшая показатели выживаемости, средней продолжительности жизни животных, снижая накопление вируса в тканях органов.

4. Водный экстракт штилистника кустарникового обладает интерфероно-генной и иммуномодулирующей активностью, индуцируя образование позднего интерферона, увеличивая количество антителобразующих клеток в селезенке, усиливая реакцию гиперчувствительности у экспериментальных животных.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

1.Бурова Л.Г., Захарова Л.Н., Грек О.Р., Евстропов А.Н. Противовирусная и иммуностимулирующая активность комплекса полифеполов из лапчатки кустарниковой.- Тезисы докладов XIV Российской научной конференциям: "Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях". - Челябинск. - 2000. - С. 18-19.

2. Evstropov A., Burova L., Zacharova L., Greek O. Antiviral and Immunostimulating Effects of Polypfenol Complex Extracted from Potentilla Fruticosa L. - 10th European Congress of Clinical Microbiology and Infections Diseases. - Stockholm. - Sweden. - 2000 (28-31 May) - Abstract number-3/1312. -Programme № We. P. 223:5/13.

3. Бурова Л.Г. Изучение противовирусной активности полифенольных комплексов лапчатки кустарниковой в культуре клеток. - Тезисы докладов 60-й и 61-й итоговой конференции студентов и молодых учепых НГМА - Новосибирск. - 2000. - С. 283.

4. Бурова Л.Г. Изучение противовирусной активности водорастворимого полифенольного комплекса лапчатки кустарниковой в отношепии Коксаки ВЗ вируса.- Материалы II Российской конференции молодых ученых: "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины". - Москва. - 2001. - С. 331.

5. Бурова Л.Г., Захарова Л.Н, Грек О.Р., Евстропов АН. Противовирусная активность водорастворимого полифенольного комплекса лапчатки кустарниковой в отношении Коксаки В-вирусов. - Тезисы докладов научной сессии, посвященной 65-летию НГМА - Новосибирск. - 2000. - С. 116.

6. Бурова Л.Г. Изучение комбинации полифенольного комплекса лапчатки кустарниковой с йодантипирином в отношение Коксаки ВЗ-вируса. - Тезисы докладов 62-й итоговой конференции студентов и молодых ученых НГМА. -Новосибирск. - 2001. - С. 53.

7. Волхонская Т.А., Триль В.М., Грек О.Р., Бурова Л.Г., Евстропов АН., Захарова Л.Н. Перспективы создания и применения лечебно-профилактических продуктов из курильского чая кустарникового. - Сборник трудов: "Нетрадиционные природные ресурсы, инновационные технологии и продукты". - Москва. -2001.-В. 5.-С. 173-179.

8. Евстропов А.Н., Бурова Л.Г., Грек О.Р., Захарова Л.Н., Волхонская Т. А. Противовирусная активность полифенольного комплекса из лапчатки кустар-

никовой. - Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. - Москва. - 2002. -Т. 4. - С. 87-88.

9. Евстропов А.Н., Грек О Р., Волхонская ТА, Колпаков М.А., Бурова Л.Г., Шишканова А В , Захарова Л.Н., Равилова Ю В. Препараты из растений Сибири — перспективные лекарственные средства. — Материалы научно-практической конференции: "Инновации в охране здоровья людей". - Новосибирск. - 2001. - С. 45-46.

10. Грек О.Р., Волхонская Т.А, Бурова Л.Г., Захарова Л.Н., Евстропов А.Н. Способ получения водорастворимого фитоэкстракта, обладающего противовирусной активностью // Патент 2203080. - 27.04.2003. - Бюл. 12.

11. Бурова Л.Г. Применение водорастворимого экстракта пятилистника кустарникового для лечения экспериментальной Коксаки ВЗ-вирусной инфекции. - Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. -2002.-№1(22).-С. 121-122.

12. Бурова Л.Г. Применение водорастворимого экстракта пятилистника кустарникового для профилактики и лечения экспериментальной Коксаки ВЗ-вирусной инфекции. // Материалы Ш Международного конгресса молодых ученых и специалистов "Науки о человеке". - Томск. -16-17 мая 2002. - С. 161.

13. Бурова Л.Г. Применение водного экстракта пятилистника кустарникового для профилактики экзогенной постнатальной Коксаки ВЗ-вирусной инфекции в эксперименте. - Тезисы докладов 63-й итоговой конференции студентов и молодых ученых НГМА. - Новосибирск. - 2002. - С. 32-33

14. Бурова Л.Г., Евстропов АН. ,Грек ОР., Захарова Л.Н., Волхонская Т.А. Применение полифенолыюго комплекса экстрагированного из пятилист-ника кустарникэзого (Penthaphylloides fraticosa (L.) O.Schwarz) для профилактики Коксаки-вирусной инфекции // Бюллеттень сибирской медицины. - 2002. -№4.-С. 27-31

15. Евстропов А.Н., Бурова Л Г., Орловская И.А., Грек О.Р., Захарова Л.Н., Волхонская Т.А. Противовирусные и иммуномодулирующие свойства водорастворимого полифенольного комплекса, экстрагированного из пятилистни-ка кустарникового (Penthaphylloides fruticosa (L.) O.Schwarz) // Журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2003. - № 1. - С. 6-8.

16. Бурова Л.Г. Возможность применения водорастворимого полифе-нольного комплекса, экстрагированного го пятилистника кустарникового, для профилактики и лечения энтеровирусной инфекции // Материалы IV Междуна-

родного конгресса молодых ученых и специалистов "Науки о человеке". -Томск. - 15-16 мая 2003.- С. 192

17. Волхонская Т.А., Триль В.М., Бурова Л.Г., Захарова Л.Н., Грек О.Р., Евстропов А.Н. РепШарЬу11о1ёе8 бийсова (Т.) О.БсЬ^аг как основа для создания фитопрепаратов широкого спектра действия // Материалы VII Международного съезда - Фитофарм 2003: "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения"- Санкт-Петербург. -Пушкин. - 3-5 июля 2003. - С. 157-159.

Подписано в печать 27.02.04 г. Формат 60 х 84 / 16 Усл. печ. л. 1.0. Тираж 100 экз. Заказ Ка 67-п

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат»

630091, г. Новосибирск, ул. Красный проспект, 52. Тея.: (383-2) 29-10-83'. Е-шаИ: sibmedisdat@rambler.ni

Ц8 - 6 2 5 8

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Бурова, Любовь Георгиевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ДАННЫХ ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. КОКСАКИ-ВИРУСЫ И ИХ РОЛЬ В ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА

1.1. Строение вириона. 2. Репродукция вирусов Коксаки.

1.3. Основные свойства вирусов Коксаки.

1.4. Поражения органов нервной системы при Коксаки-вирусной инфекции.

1.5. Поражения сердца при Коксаки-вирусной инфекции.

1.6. Коксаки-вирусная инфекция и инсулинзависимый сахарный диабет.

1.7. Роль Коксаки-вирусов в патологии плода и при заболеваниях неонаталъного периода.

1.8. Роль Коксаки вирусов в этиологии других заболеваний.

ГЛАВА 2. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ХИМИОТЕРАПИИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ.

2.1. Современные подходы к химиотерапия вирусных инфекций

2.2 Подходы к химиотерапии пикорнавирусных инфекций.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ /. /. Изучаемые вещества

1.2. Вирусы.

1.3. Культуры клеток и экспериментальные животные

1.4. Методы вирусологического скрининга.

1.5. Методы изучения противовирусной активности в витальном эксперименте.

1.6. Методы определения интерферониндуцирующей активности.

1.7. Методы определения иммуномодулирующей активности.

1.8. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 2. СКРИНИНГ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТИ ЭКСТРАКТОВ ПЯТИЛИСТНИКА КУСТАРНИКОВОГО.

2.1. Изучение переносимости экстрактов пятилистника кустарникового

2.2. Скрининг противовирусной активности экстрактов пятилистника кустарникового в отношении Коксаки В вирусов.

2.3. Изучение противовирусной активности водного экстракта пятилистника кустарникового в отношении Коксаки В вирусов.

2.4. Изучение репродукции вируса Коксаки ВЗ при применении водного экстракта пятилистника кустарникового в условиях одноциклового опыта.

ГЛАВА 3. ПРИМЕНЕНИЕ ВОДНОГО ЭКСТРАКТА ПЯТИЛИСТНИКА КУСТАРНИКОВОГО В КАЧЕСТВЕ ЛЕЧЕБНОГО И ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ КОКСАКИ ВЗ-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

3.1. Исследование острой токсичности водного экстракта пятилистника кустарникового для лабораторных животных

3.2. Изучение лечебного действия водного экстракта пятилистника кустарникового

3.3. Изучение профилактического действия водного экстракта пятилистника кустарникового.

3.4. Применение водного экстракта пятилистника кустарникового для профилактики постнатальной экзогенной Коксаки ВЗ-вирусной инфекции.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ИНТЕРФЕРОНИНДУЦИРУЮЩЕЙ И ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ ВОДНОГО ЭКСТРАКТА ПЯТИЛИСТНИКА КУСТАРНИКОВОГО.

4.1. Интерферониндуцирующие свойства водного экстракта пятилист-ника кустарникового

4.2. Иммуномодулирующие свойства водного экстракта пятилистника кустарникового.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Экспериментальная терапия Коксаки B-вирусной инфекции субстанциями, экстрагированными из пятилистника кустарникового Penthaphylloides fruticosa (L.) O. Schwarz"

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Несмотря на ряд успехов в создании противовирусных лекарственных средств, остается актуальным поиск препаратов с наименьшей токсичностью, не вызывающих образование резистентных штаммов вирусов и обладающих широким спектром антивирусной активности.

В настоящее время затруднена терапия вирусных инфекций в связи с отсутствием этиотропных средств, особенно в случаях неспецифической полиорганной симптоматики, обусловленной возможной репродукцией разных вирусов, а так же несвоевременной диагностикой заболеваний. В данной ситуации значительный интерес могут представлять вещества растительного происхождения, поскольку ряд из них, являясь относительно малотоксичными, обладают достаточно широким спектром проявлений биологической активности, проявляя органопротекторные, антимикробные, иммуномодулирующие и другие свойства.

Наше внимание привлек пятилистник кустарниковый (Penthaphylloides fruticosa (L.) О. Schwarz). Пятилистник кустарниковый, более известный под названием "курильский чай кустарниковый", широко распространен в Горном Алтае, Бурятии, в Иркутской, Читинской областях, на Дальнем Востоке и Камчатке, Северном Кавказе. В народной медицине настои и отвары его применяют как кровоостанавливающее, противовоспалительное, успокаивающее, обезболивающее средство при жедудочно-кишечных заболеваниях, в виде полосканий при ангине и стоматите [65, 66]; в клинической практике отвар из надземных органов растения применяется при дисбактериозе. У растения отмечены бактерицидные, антикоагулянтные, антиаллергические, гепатопротекторные, радиопротекторные, противовирусные, иммуностимулирующие, противодиабетиче-ские и другие свойства [5, 54, 69, 83, 89, 92, 100]. Кроме того, курильский чай пользуется популярностью у народов Сибири и Дальнего Востока как повседневный напиток, из растения получен концентрат - заменитель чая [4, 103].

Биологическая активность пятилистника кустарникового обусловлена присутствием разных химических соединений. Это - полифенольные соединения: флавоноиды, кумарины, дубильные вещества (в том числе галлотаниды и катехинтаниды), катехины, фенокарболовые кислоты - эллаговая, кофейная, п-кумаровая, синаповая и феруловая; а так же - сахара, алкалоиды, сапонины, терпеноиды, эфирные масла, металлорганические соединения; обнаруживаются витамины - С, К, Р. Свойства курильского чая, вероятно, определяются еще и присутствием макро- и микроэлементов, их более 25. По содержанию кальция, меди, магния, железа, цинка пятилистник кустарниковый превосходит традиционный чайный лист [30, 31, 32, 67, 68, 85, 88, 93, 94, 104]

Вирусы Коксаки группы В довольно широко распространены в человеческой популяции и способны вызывать ряд состояний, варьирующих от бессимптомно протекающих форм до смертельного менингита и энцефалита [106]. Общепризнана роль вирусов Коксаки в патологии сердечно-сосудистой системы [102, 76], предполагается их участие в развитии инсулинзависимого сахарного диабета, патологии плода и других заболеваний человека. Однако до сих пор нет рекомендованных препаратов для профилактики и лечения Коксаки-вирусной инфекции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероноген-ной активности субстанций, экстрагированных из пятилистника кустарникового (Penthaphylloides fruticosa (L.) О. Schwarz) для экспериментального обоснования возможности их применения при лечении и профилактики Коксаки В-вирусной инфекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

2. Изучить возможное антивирусное действие наиболее активных субстанций в культуре клеток.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

3. Впервые установлено иммуностимулирующее и интерфероиогенное действие водного экстракта пятилистника кустарникового.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Получен патент на изобретение «Способ получения водорастворимого фитоэкстракта, обладающего противовирусной активностью» [35].

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Экстракты из пятилистника кустарникового способны проявлять активность в культуре клеток в отношении вирусов Коксаки группы В с наибольшей эффективностью у водорастворимого экстракта.

2. Водный экстракт из пятилистника кустарникового проявлял интерфероно-генный эффект и оказывал стимулирующее действие на иммунный ответ мышей к гетерологичному антигену.

3. Лечебное применение водного экстракта из пятилистника кустарникового при экспериментальной Коксаки ВЗ-вирусной инфекции достоверно повышало процент выживаемости животных, среднюю продолжительность жизни, снижало уровень накопления вируса в тканях органов экспериментальных животных.

4. Водный экстракт пятилистника кустарникового оказывал профилактическое действие при экспериментальной Коксаки ВЗ-вирусной инфекции, улучшая показатели выживаемости, средней продолжительности жизни животных, снижая уровень накопления вируса в тканях органов.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты проведенных исследований включены в лекционный курс и практические занятия по энтеровирусным инфекциям на кафедре микробиологии, а также в лекционный курс по антимикробной терапии на кафедре фармакологии Новосибирской медицинской академии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации были представлены на конференциях молодых ученых Новосибирской государственной медицинской академии (Новосибирск, 2000, 2001, 2002 гг.), XIV Российской научной конференции «Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях» (Челябинск, 2000), II Российской конференции молодых ученых «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001), Научной сессии, посвященной 65-летию НГМА (Новосибирск, 2000), Научно-практической конференции "Инновации в охране здоровья людей"

Новосибирск. 2001), Пироговской студенческой конференции (Москва, 2002), VIII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002), III, IV Международном Конгрессе Молодых Ученых «Науки о человеке» (Томск, 2002, 2003), VII Международном съезде -Фитофарм 2003: "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения" (Санкт-Петербург, 2003).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 7 статей, 9 тезисов, из них 1 в зарубежной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа содержит введение, 2 части, выводы и указатель литературы. Текст диссертации изложен на 162 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 22 рисунками, цифровой материал исследований представлен 22 таблицами, указатель литературы включает 110 отечественных и 220 иностранных научных источников.

Заключение Диссертация по теме "Вирусология", Бурова, Любовь Георгиевна

выводы

1. В результате первичного скрининга в культуре клеток экстрактов пяти-• листника кустарникового в отношении вирусов Коксаки группы В установлена наибольшая активность водного экстракта, который оказывает влияние на внеклеточные вирионы и на ранние стадии взаимодействия вируса с клеткой.

4. Водный экстракт пятилистника кустарникового обладает интерфероно-генной и иммуномодулирующей активностью, индуцируя образование позднего интерферона, увеличивая количество антителобразующих клеток в селезенке, усиливая реакцию гиперчувствительности у экспериментальных животных.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Бурова, Любовь Георгиевна, Кольцово

1. Амвросева Т.В. Титов Л.П., Малдерс М. и др. Водная вспышка серозного менингита, вызванная вирусами ЕСНО-ЗО в Белорусии // ЖЭМИ. 2001. -№1.- С. 21-25

2. Анцупова А.С., Домбровская Л.К., Залесских А.Ф. и др. Изучение энтерови-русных заболеваний у детей и взрослых. Тезисы докл. XVI Всесоюзного съезда микробиологов и эпидемиологов // М. 1977. — Часть 3. — С. 152-153

3. Арион В .Я., Бекман Э.М., Михайленко А.А. Способ получения растворимого концентрата заменителя чая // Патент 2043726. 1995. - Бюл.26. - Россия

4. Арьяева М.М. Влияние сухого экстракта курильского чая кустарникового на течение экспериментального сахарного диабета // Автореф. Дисс. . канд. мед. наук. Улан-Удэ. - 1998. - 20 с

5. Багдасарьян Г.Н., Вводавец В.В., Дмитриева Р.А. и др. Основы санитарной вирусологии. М. - 1977. - 200

6. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. -Киев: "Наукова думка". 1976. - 260 с

7. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. М. - 1984. - 160 с.

8. Беленький М.А .Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Лен. - 1963. - С. 33-117

9. Ю.Бондаренко В.И., Задорожная В.И. Роль энтеровирусов в этиологии заболеваний поджелудочной железы, почек, печени // Врач. Дело. 1992. - № 3. -С. 58-62

10. П.Бореко Е. И., Павлова Н.И., Вотяков Д.И. Особенности противовирусного действия соединений карбоциклического ряда в зависимости от их концентрации // Вопр. вирусол. 1996. - № 3. - С. 129-132

11. Бореко Е. И., Павлова Н.И., Вотяков Д.И. Полипептиды вируса гриппа, полученного в присутствии высоких концентраций ремантадина // Вопр. вирусол. № 6. - 1998. - С. 270-274

12. Ботанико-фармакогностический словарь. // Под. Ред К.Ф.Блиновой, Г.П.Яковлева. М. - 1990. - 272 с.

13. Бочаров Е.Ф., Баландина И.А., Лысенко Г.С., Мелешина О.Б., Шалаурова О.В. Вирусная инфекция и патология сердечно-сосудистой системы // Основная библиография отечественной и зарубежной литературы. Новосибирск. - 1979. - 84 с.

14. Бочаров Е.Ф. Некоторые свойства штаммов вируса Коксаки А13, выделенных от больных ревматизмом. Дисс. . канд. мед. наук. Новосибирск. -1964.-С. 143-144

15. Бочаров Е.Ф. ред. Ультраструктурная патология инфекционных болезней. -Новосибирск. 1992. - 91 с.

16. Бочаров Е.Ф. ред. Ультраструктурная патология нейровирусных инфекций. -Новосибирск. 1989. - с. 86-100

17. Бочаров Е. Ф., Ерман Б.А. и др. Энтеровирусная инфекция, новые аспекты, ред. Яворовская В.Е. Новосибирск. - 1990. - 220 с.

18. Бочаров Е. Ф., Солодовникова И.А., Бочаров А. Ф. Вирусы и диабет. Учебно-методическая разработка. Новосибирск. — 1983. — С. 3-5

19. Бочаров Е.Ф., Шорин Ю.П., Казарян Л.С. и др. Диабетогенные свойства вирусов Коксаки А 13 и Коксаки В4 при экспериментальной инфекции у мышей // Вопросы вирусологии № 4. 1988. - С. 5

20. Бочаров Е.Ф., Шорин Ю.П., Казарян Л.С. и соавт. Экспериментальный диабет у мышей, инфицированных вирусами Коксаки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1987. - № 2- С 4.

21. Васильева Е.М., Матковская Т.А., Зубкова И.В., Баканов М.И., Лозовская Л.С. Противовирусный эффект крема геофор // Военн. Мед. - 2000. -321(11).-С. 37-42

22. Волкош Л.П. Исследование Коксаки А13-вирусной инфекции в эксперименте на животных и в культуре ткани. Дисс. . канд. мед. наук. 1974. - С. 170

23. Волхонская Т.А., Шкель Н.М., Триль В.М., Позднякова Т.А. Элементный состав растений Pentaphylloides fruticosa (L.) O.Schwarz различных экоти-пов, выращиваемых в Новосибирске // Растительные ресурсы. 2000. - Т.36. - Вып. 4. - С.67-73

24. Ворошилова М.К., Жевандрова В.И., Балаян М.С. Методы лабораторной диагностики энтеровирусных инфекций. М.: Медицина. - 1964. - 152 с.

25. Вотяков В.И., Галегов Г.А. Химиотерапия и химиопрофилактика вирусных инфекций // Вестн. АМН СССР. 1983 - № 12. - С. 62-66

26. Галегов Г.А.Химиотерапия, химиопрофилактика вирусных инфекций и ингибиторы репродукции вирусов. Общая вирусология. М. - 1982. - Т. 1. - С. 341-362

27. Галегов Г.А., Пушкарская Н.Л., Леонтьева Н.А. и др. Программа экспериментального химиотерапевтического изучения антивирусных (антигриппозных) препаратов и критерии их поэтапной оценки // Вопр. Вирусол. 1976. -№4. - С.503-507

28. Ганенко Т.В., Семенов А.А. Химический состав Potentilla fruticosa L. Н.Тритерпеноиды // Химия природн. соединений. 1989. - Вып.6. - С. 856

29. Ганенко Т.В., Верещагин А.Л., Семенов А.А. Химический состав Potentilla fruticosa L. III. Флавоноиды и свободные стерины. // Химия природн. соединений. 1991. - Вып. 2. - С. 285-286

30. Ганенко Т.В., Луцкий, В.И.Ларин М.Ф., Верещагин А.Л., Семенов А.А. Химический состав Potentilla fruticosa L.l. Флавоноиды // Химия при-родн.соединений. 1988. Вып. 3. - С. 451-452

31. Гичева Т.А. Экспериментальное исследование Коксаки-вирусной инфекции у беременных мышей и в органных культурах // Дисс. . канд. мед. наук. -Новосибирск. 1980. - С. 115

32. Гордиенко А.Д. Гепатопротекторный механизм действия флавоноидов // Фармация. 1990. - № з. с. 75-78

33. Грек О.Р., Волхонская Т.А., Бурова Л.Г., Захарова Л.Н., Евстропов А.Н. Патент "Способ получения водорастворимого фитоэкстракта, обладающего противовирусной активностью". // Патент 2203080. 2003. - Бюл. 12.

34. Грек О.Р., Волхонская, Т.А.Дриль В.М., Письмерова С.О., Яворовская В.Е. и др." Способ получения вещества, обладающего противовирусной и иммуностимулирующей активностью". // Патент 2072865. 1997. - Бюл.4.

35. Григорьева Л.В. Энтеровирусы во внешней среде. М. - 1968. - 288 с.

36. Гриценко Л.Н. Противовирусные и иммуномодулирующие свойства производных пиразолона и салицилатов при Коксаки ВЗ-вирусной инфекции. Дисс .канд. мед. наук. Новосибирск. - 1990. - 124 с.

37. Евстропов А.Н. Экспериментальная химиотерапия вирусных инфекций нестероидными противовоспалительными средствами и их комбинацией с противовирусными лекарственными препаратам. Дисс. . докт. мед. наук — Новосибирск. 1992. - С. 208-233

38. Евстропов А.Н., Саратиков А.С., Прищеп Т.П. и др. Антивирусная активность производных пиразолона // Бюлл. СО АМН СССР. 1989. - № 6. - С. 96-99

39. Евстропов А.Н., Яворовская В.Е., Правдина Н.Ф. Галегов Г.А. Изучение антивирусной активности нестероидных противовоспалительных средств в культуре клеток // Вопр. вирусол. 1989. - № 5. - С. 609-612

40. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник. М.: Медицина - 1998. -С. 5-40

41. Ершов Ф.И. Интерфероны (обзор) // Вопр. вирусол. № 6. - 1998. - С. 247252

42. Ершов Ф.И., Новохатский А.С. Интерферон и его индукторы // М.: Медицина. 1981. - 220 с.

43. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии // М.: Медицина, 1996.-240 с.

44. Жданов В.М., Гаврилов В.М., Муженков Н.П. К этиологии вирусного гастроэнтерита // Ж. микробиол. 1955. - №6. - С. 78

45. Жданов В.М., Ершов Ф.И. Индукторы интерферона.- М.-1982. 201 с.

46. Ильичева Т.Н. и др. Иммуностимулирующая активность тритерпенов растительного происхождения и их производных // Журнал микроб, эпидем. и иммунологии. -2001. — № 2. — С. 53-56

47. Когут Е.П. и др. Актуальные проблемы внутриутробных инфекций: клиника, диагностика, лечение и профилактика. Красноярск. — 1991. - С. 29-31

48. Коптяева И.Б., Миловидова Н.И., Добротворцева В.Г. Роль некоторых вирусов в патологии плода // Вопр. вирусол. 1995. - № 2.- С. 50-53

49. Костеша Н.Я., Лицкевич Л.А., Матвеев А.Ю. Радиопротекторные свойства сухого экстракта лапчатки кустарниковой. // Здоровье человека в Сибири.-Красноярск. 1990.-С. 83

50. Криворутченко Ю.Л. Иммуноадъювантные и противовирусные свойства сапонинов // Вопр. вирусол. 1998. - № 1. - С. 7-10

51. Кузнецов В.П. Интерферон в каскаде цитокинов: исторический и современный аспекты // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - № 5. - С. 28

52. Кузнецов В.П. Интерфероны как средства иммуномодуляции // Иммунология. 1987.- №4.-С. 30-34

53. Ловкова М.Я., Рабинович A.M., Пономарева С.М., Бузук Г.Н., Соколова С.М. Почему растения лечат. М.- 1990. - С. 23

54. Лозовская Л.С., Шумская Н.А., Мухитдинова З.А., Десятскова Р.Г., Эбра-мидзе Л.К., Каражас Н.В. Значение смешанной врожденной вирусной инфекции в антенатальной и перинатальной патологии человека // Вопр. Вирусол. 1994.-№ 2. - 74-77

55. Лозовская Л.С., Жердева А.Н., Когут Е.П., Шувалова И.А. Длительное сохранение вирусов Коксаки в семейных очагах в окружении больных инфекционным миокардитом // Вопр. вирус. 1986. - 31. - № 1. - С. 110-115

56. Мамаева О.А., Плясунова О.А., Покровский А.Г., Дяткина Н.Б., Арзуманов А.А. Изучение анти-ВИЧ активности 5'-фосфонатов азидотимидина и фтор-тимидина//Молекулярная биология. 1994.-Т. 28. - № 1.-С. 137-142

57. Маноим И.М. Коксаки инфекция у взрослых // Военно-медицинский журнал. -1967.-№2.-С. 3-4

58. Матвеев А.Ю., Сибилина JI.A., Прищеп Т.П., Триль В.М. Противовоспалительные свойства сухих экстрактов лапчатковидных растений // Бюл. СО АМН СССР. 1990. - № 1. - С. 77-79

59. Минаева В.Г. Лекарственные растения Сибири. Новосибирск: Наука. — 1991.-С. 35

60. Николаева И.Г., Цыренжапова О.Д., Асеева Т.А. и др. " Способ получения средства, обладающего антиаллергической активностью". Патент 21095. -17.04.98.- 1998. Бюлл. 12.

61. Новиков Ю.И., Стулов М.А. Вирусные миокардиты (вопросы этиологии, клиники, диагностики и лечения) // Тер. Архив. — 1985. № 9. - С. 49-56

62. Плясунова О.А., Егоричева И.Н., Федюк Н.В., Покровский А.Г., Балтина Л.А., Муринов Ю.И., Толстиков Г.А. Изучение анти-ВИЧ-активности р-глицирризиновой кислоты // Вопр. вирусол. 1992. - № 5-6. - С. 235-238

63. Покровский А.Г. Иммунологические вирусспецифические маркеры и ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека // Дисс. . докт. мед. наук. — М. 1994.-С. 47-76

64. Покровский А.Г., Плясунова О.А., Сандахчиев JI.C., Киселев О.И., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Понизовский М.Г., Дубур Г.Я., Бисениекс Э.А. Анти-ВИЧ активность сложных эфиров изоборнеола // Докл. РАН. 1992. - Т. 326. - № 2. - С. 376-379

65. Покровский В. И., Литвинов В.И., Гергерт В.Я., Гордиенко С.П. Иммунный статус больных инфекционной патологией, проблемы иммунотерапии инфекций // Иммунология инфекционного процесса. М. - 1993. - С. 250-259

66. Покровский В.И., Онищенко Г.Г., Черкасский Б.Л. Актуальные направления совершенствования профилактики инфекционных болезней // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - № 1 - С. 4-8

67. Расовский Б.Л. ., Северина Т.И., Бенедиктова Н.Я., Ахмедьянова Л.Г. Диа-бетогенные вирусы и система гистосовместимости при инсулинзависимом сахарном диабете // Пробл. Эндокринологии. 1998. - Т.44. - № 5. - С. 8-14

68. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств // 8 вып.2001 .-1215-1216

69. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств // 9 вып.2002 .- 1114-1115

70. Смолина Т.П. ., Орлова Т.Г., Щегловитова О.Н., Беседнова Н.Н. Интерферо-ниндуцирующее действие полисахариддсодержащих биополимеров из корня и культуры клеток женьшеня // Антибиотики и химиотерапия № 11. - 1998. -С. 21-24

71. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. Лейкоцитарный интерферон показатель реактивности организма в норме и патологии // Вест. АМН СССР. — 1979. -№2.-с. 19-26

72. Солодовникова И.А., Бочаров Е.Ф. Роль вирусов в этиологии эндокринных заболеваний // Проблемы эндокринологии. 1981. - Том 27. - № 4. - с. 66-72

73. Телятьев В.В. Полезные растения Центральной Сибири. Новосибирск. -1991

74. Тимковский А.Л., Ершов Ф.И. Итоги изучения полирибонуклеотидного комплекса поли Г : поли Ц // Индукторы интерферона. М. - 1982. - С. 5155

75. Триль В.М. Сравнительный анализ фенольных веществ рода Potentilla L. Юго Восточного Алтая // Растит, ресурсы Южной Сибири и пути их освоения. Новосибирск. - 1977. - С. 33-45

76. Тринус Ф.П., Мохорт Н.А., Клебанов Б.М. Нестероидные противовоспалительные средства. Киев. — 1975. - С. 194

77. Турчина Т.М., Таранюк З.Е., Соколова А.С. и др. Некоторые энтеровирус-ные инфекции в Горьком и горьковской области за 12 лет (1957-1968 гг.) // "Эпидемиология и профилактика кишечных инфекций". Горький. - 1971. -С. 157.

78. Федосеева Г.М. Фенольные соединения Potentilla fruticosa L. // Химия природных соединений. 1979. - № 4. - С. 575-576

79. Хаитов Р.М, Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина. -2000, 432 с.

80. Хелленов Э.А., Лозовская Л.С., Радзинский В.Е., Захарова Н.И., Сахегдур-дыев Ш.А. Значение врожденной энтеровирусной инфекции в перинатальной патологии // Педиатрия. 1991. - № 5. - С. 9-13

81. Хобракова В.Б., Жамсаранова А.Н., Николаев С.М., Лебедева С.Н., Цырен-жапова О.Д., Николаева И.Г. Иммуномодулирующие свойства сухого экстракта из побегов Pentaphylloides fruticosa (L.) O.Schwarz. // Растит.ресурсы. -2000. T.36. - Вып. 1. - С. 45-52

82. Храмова Е.П. Особенности накопления флавонолов у Pentaphylloides fruticosa (L.) O.Schwarz при интродукциию.- Дисс. . канд. биол. наук.- Новосибирск. 1999-с .12

83. Храмова Е.П., Куценогий К.П., Шкель Н.М., Ковальская Г.А., Чанкина О.В. Элементный состав Pentaphylloides fruticosa (L.) О. Schwarz, произрастающего в Горном Алтае // Раст.ресурсы. 2000. - Т.36. - Вып.4. - С. 59-66

84. Хроматография на бумаге. Под ред. И.М. Хайса и К Мацека // М. 1962. -850 с.

85. Черкашина Н.П., Мавлянов С. И., Исламбеков Ш.И. Природные полифенолы и их производные противовирусные препараты и индукторы ИФ. - Ташкент: "Фан". - 1981. - С. 93-97

86. Чешик С.Г. Энтеровирусные (неполиомиелитные) заболевания, вызванные вирусами Коксаки и ECHO // Вирусные болезни человека. 1967. - 178 с.

87. Чижов Н.П., Ершов Ф. И., Индулен М.К. Основы экспериментальной химиотерапии вирусных инфекций. Рига: Зинатне. - 1988. - 168 с.

88. Чумаков М.П., Ворошилова М.К., Жевандорова В. И.и др. Выделение и изучение 4 иммунологического типа вируса полиомиелита // Вопр. вирусол. — 1956.- № 1. С.16

89. Чучалин B.C., Матвеев А.Ю. Исследование гепатозащитных свойств сухих экстрактов лапчатковидных растений. Томск. - 1989. - 8 с. 9

90. Шалаурова О.В. Особенности взаимодействия вирусов Коксаки А13 и Коксаки В1 с организмом хозяина при экспериментальной инфекции у мышей // Дисс. . канд. мед. наук. Новосибирск. - 1983. - С. 116

91. Шевченко Ю.Л. Значение социальных факторов во взаимодействии человека и микроорганизмов. Роль здравоохранения в профилактике и лечении инфекционных болезней // Вестник РАМН. 2000. - № 11. - С. 7-11

92. Шкель Н.М., Триль В.М., Волхонская Т.А. Способ получения заменителя чая//Патент 2061383. 1996. -Бюл.16

93. Шкель Н.М., Храмова Е.П., Кузаков Е.В., Волхонская Т.А., Триль В.М. Фенольные соединения Pentaphylloides fruticosa (L.) O.Schwarz при интродукции // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. - № 5. - С. 123125

94. Яворовская В.Е. О вирусе, выделенном от больных ревматизмом. К учению о вирусной природе ревматизма. Новосибирск. - 1966. - С. 69-86

95. Яворовская В.Е., Саратиков А.С. Коксаки-вирусная инфекция. Томск. — 1974.- 132 с.

96. Яворовская В.Е., Саратиков А.С., Луцева М.А. и др. Образование антивирусного ингибитора под влиянием некоторых производных пиразолона // Химиотерапия инфекций и лекарственная устойчивость патогенных микроорганизмов. М. - 1973. - С. 157

97. Яворовская В.Е., Саратиков А.С., Прищеп Т.П.Повышение резистентности клеток к действию вирусов под влиянием противовоспалительных средств // Материалы Всесоюзн. Конф. по общей и прикладной иммунологии. М. - 1974. - Т. 2. - С.88-89

98. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой иммунного ответа // Иммунология. 1999. - № 1. — С. 17-24

99. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 7-14

100. Abbas А.К., Murphy К. М., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature. Y.383. P. 787-93

101. Agrez M.V., Shafren D.R., Gu X.H., Cox K., Sheppard D., Barry R.D. Inte-grin alpha nu beta 6 enhances coxsackievirus B1 lytic infection of human colon cancer cells // J. Virol. 1997. V. 239. № 1. P. 71-77

102. Akerblom H.K., Knip M. Putative environmental factors in Type 1 diabetes // Diabetes Metab. Rev. 1998. V. 14. № 1, P. 31-67

103. Aradottir E., Alonso E.M., Shulman S.T. Severe neonatal enteroviral hepatitis treated with pleconaril // Pediatr. Infect. Dis J. 2001. Apr. 20 (4). P. 457-9

104. Arnez M., Cizman M., Jazbec J., Kotnik A. Acute infectious lymphocytosis caused by coxsackievirus B2 // Pediat. Inf. Dis. J. 1996. V. 15. № 12. P. 11271128

105. Atkinson M.A. Molecular mimicry and the pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus: Still just an attractive hypothesis // Ann. Med. 1997. V. 29. № 5. P. 393-399

106. Baker D.A., Phillips Ch. A. // Obst. Gynec. 1980. V. 55. Suppl-P. 12-15

107. Beck M.A. The influence of antioxidant nutrients on viral infection // Nutr. Rev. 1998. V. 56. № 1. P. 140-146

108. Billich A. Pleconaril Sanofi Synthelabo/ViroPharma // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2000. Nov.l (3). P. 303-7

109. Bopegamage S.A., Petrovicova A. Tumour necrosis factor alfa and glucose levels in sera of mice infected with coxsackie B4 and A7 viruses // Acta Virol. 1998. V. 42. №6. P. 409-411

110. Caliquari L.A., Tamm I. The role of cytoplasmic membranes in poliovirus biosynthesis // Virology. 1970. V. 42. № 1. p. 100-111

111. Caplan N.L. Cardiac, pancreatic and liver abnormalities is a patient with Coxsackie B-infection // Am. J. Med. 1996. V. 101. № 3. P. 325-326

112. Carson S.D., Chapman N.N., Tracy S.M. Purification of the putative coxsackievirus В receptor from HeLa cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. V. 233. №2. P. 325-328

113. Castelli M., Malagoli M., Lupo L., Riccomi T.R., Casolari C., Cermelli C., Zanca A., Baggio G. Antiviral and antiproliferative activity in vitro of some new benzimidazolederivatives // Pharmacol. Toxicol. 2001. Feb. 88 (2). P. 67-74

114. Chapman N.M., Romero J.R., Pallansch. M.A., Tracy S. Sites other than nucleotide 234 determine cardiovirulence in natural isolates of coxsackievirus B3 // J. Med. Virol. 1997. V. 52. № 3. P. 258-261

115. Chen S.X., Mei S.W., Wang P.Q. Therapeutic effect of kangke injection on viral myocarditis and its anticoxsackie virus mechanism // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 1997. Apr.l7(4). P. 207-9

116. Chiou C.C.C., Liu W.T., Chen S.J., Soong W.J., Wu K.G., Tang R.B., Hwang B. Coxsackievirus B1 infection in infants less than 2 months of age // Amer. J. Perinatol. 1998. V. 15. № 3. P. 155-159

117. Colston J.T., Chandrasekar В., Freeman G.L. Expression of apoptosis-related proteins in experimental coxsackievirus myocarditis // Cardiovasc. Res. 1998. V. 38. № LP. 158-168

118. Conaldi P.G., Serra C., Mossa A., Falcone V., Basolo F., Camussi G., Dolei A., Toniolo A. Persistent infection of human vascular endothelial cells by group В coxsackieviruses // J. Infect. Dis. 1997. V. 175. № 3. P. 693-696

119. Cooper N.R. Humoral immunity to viruses. Comprehensive Virology. 1979. V. 6. ed. By H. Fraenkel-Conrat and R.R. Wagner. Plenum Press. New York

120. Cords C.E., James C.G., Mclaren L.C. Alteration of capsid proteins of coxsackievirus A13 by low ionic concentration // J. Virol. 1975. V. 15. P. 244-252

121. Costanzo-Nordin M.R., Reap E.A., O'Connell J.B., Robinson J.A., Scanlon P.J. A nonsteroid anti-inflammatory drug exacerbates Coxsackie B3 murine myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 1985. Nov.6 (5). P. 1078-82

122. Crick F., Watson J.D. Structure of small viruses // Nature. 1956. 177. P. 473-475

123. Crocker T.T., Pfendt E., Spendvove R. Provirus: Growth in nonnucleate cytoplasm // Science. 1964. 145. P. 401-403

124. Crowell R.L., Landau B.J. Receptors in the initiation of picornavirus infections // Comprehensive Virology, ed. By H. Fraenkel-Conrat and R.R. Wagner. 1983. V. 18. P. 1-42. Plenum. New York

125. Cunningham A.J. A method of increased sensivity for defecting single antibo-dyforming cells // Nature. 1965. V. 207. P. 1106-1107

126. Davies W.L., Grunert R.R., Haft R.F. et al. Antiviral activity of 1-Adamantanamine (Amantadine) // Science. 1964. V. 144. P. 862-863

127. Dalldorf G., Sickles G. An unidenntified fltrable agent isolated from the feces of children with paralysis // Science. 1948. V. 108. 2794. 61

128. Dalldorf G.The Coxsackie viruses // Bull. N.Y.Acad.Med. 1950. V. 26. P. 329

129. Dechkum N., Pangsawan Y., Jayavasu C., Saguanwongse S. Coxsackie В virus infection and myopericarditis in Thailand, 1987-1989 // Southeast. Asian J. Trop. Med. Public Health. 1998. Jun. 29.(2). P. 273-6

130. De Clercq E., Descamps I., Verhelst G. et al. Comparative efficacy of antiher-pes drugs against different strains of herpes simplex virus // J. Infect. Dis. 1980. V. 141. №5. P. 563-574

131. Dela Fuente J., Hidalgo Y., Ochagavia M.E., Muzio V., Rodriguez M.P. Analysis of enterovirus sequences recovered from the cerebrospinal fluid of patients with epidemic neuropathy // Ann. Trop. Med. Parasitol. 1999. V. 93. № 2. P.153-161

132. Diana G.D., McKinlay M.A., Brisson C.J., Zalay E.S., Miralles J.V., Salvador U.J. Isoxazoles with antipicornavirus activity // J. Med. Chem. 1985. Jun. 28.(6). P. 748-52

133. Diana G.D., McKinlay M.A., Otto M.J., Akullian V., Oglesby C. [(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)phenoxy.alkyl]isoxazoles. Inhibitors of picornavirus uncoat-ing//J. Med. Chem. 1985. Dec. 28 (12). P. 1906-10

134. Doherty P.C., Belz, Flynn K.J. The continuing revolution in virus-specific CD8+ T cell-mediated immunity // The Immunologist. 1998. V. 6. № 5. P. 173177.

135. Dunnebacke F., Mattern C. A comparison of growth properties of Coxackie virus strains A9 and A10 with poliovirus strain Mahoney in cultures of primary human amnion cells // J.Immunol. 1961. V. 86. P. 585-589

136. Eggers H.J., Tamm I. Synergistic effect of 2-(a-hydroxybenzyl)-benzimidazole and guanidine on picornavirus reproduction // Nature. 1963. V. 199. P. 513-514

137. Fields Virology (Red. by Knipe D.M., Howley P.M.). 2001 by Lippincott Williams & Wilkins. V. 1. P. 685-840

138. Fohlman J., Pauksen K., Hyypia Т., Eggertsen G., Ehrnst A., Ilback N.G., Friman G. Antiviral treatment with WIN 54 954 reduces mortality in murine cox-sackievirusB3 myocarditis // Circulation. 1996. Nov. 1. 94 (9). P. 2254-9

139. Galabov A.S., Nikolaeva L., Todorova D., Milkova T. Antiviral activity of cholesteryl esters of cinnamic acid derivatives // Z. Naturforsch С. 1998. Sep-Oct. 53 (9-10). P. 883-7

140. Galabov A.S., Velickova E.M., Vassilev G.N. Antiviralactivity of N-phenyl-N'-arylthiourea derivatives against some rhinoviruses // Chemotherapy. 1977. V. 23. № l.P. 81-89.

141. Galegov G.A., L'vov N.D., Petrova I.G., Florent'ev V.L. Ribavirin as an antiviral agent: chemistry, molecular mechanism of action and possibilities of use (review) // Vopr. Med. Khim. 1986. Jan-Feb.32 (1). P. 10-9

142. Graves P.M., Eisenbarth G.S. Pathogenesis, prediction and trials for the prevention of insulin-dependent (Type 1) diabetes mellitus // Advan. Drug Delivery Rev. 1999. V. 35. № 2-3. P. 143-156

143. Graves P.M., Norris J.M., Pallansch M.A., Gerling I.C., Rewers M. The role of enteroviral infections in the development of IDDM: Limitations of current approaches // Diabetes. 1997. V. 46. № 2. P. 161-168

144. Groarke J.M., Pevear D.C. Attenuated virulence of pleconaril-resistant coxsackievirus B3 variants//J. Infec. Dis. 1999. V. 179. № 6. P. 1538-1541

145. Hanaski Y., Ogava S., Fukui The correlation betveen active oxygen scavenging and antioxidative effects of flavonoids // Free Radic Biol Med. 1994. 16 (6). P. 845-850

146. Hayden F.G., Hipskind G.J., Woerner D.H., Eisen G.F., Janssens M., Jans-sen P.A., Andries K. Intranasal pirodavir (R77,975) treatment of rhinovirus colds // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. Feb. 39 (2). P. 290-4

147. Hayden F.G. Influenza virus and rhinovirus-related otitis media: potential for antiviral intervention // Vaccine. 2000. Dec. 8.19. Suppl. 1. S. 66-70

148. Heim A., Grumbach I., Hake S., Muller G., PringAkerblom P., Mall G., Figulla H.R. Enterovirus heart disease of adults: A persistent, limited organ infection in the presence of neutralizing antibodies // J. Med. Virol. 1997. V. 53. № 3. P. 196204

149. Heim A., Pfetzing U., Muller G., Grumbach I.M. Antiviral activity of WIN 54954 in coxsackievirus B2 carrier state infected human myocardial fibroblasts //

150. Antiviral Res. 1998. Jan. 37 (1). P. 47-56

151. Hober D., Andreoletti L., Hober C., Belaich S., Vantyghem M.C., Lefebvre J., Wattre P. Enterovirus and type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus // M. S. Med. Sci. 1998. V. 14. № 4. P. 398-403

152. Holland J.J., Hoyer B.H. Early stages of enterovirus infection // Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1962. V. 27. P. 101-111

153. Hovi T. Molecular epidemiology of enteroviruses with special reference to their potential role in the etiology of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) // Clin. Diagn. Virol. 1998. V. 9. № 2-3. P. 89-98

154. Hsia J., Simon G.L., Higgins N., Goldstein A.L., Hayden F.G. Immune modulation by aspirin during experimental rhinovirus colds // Bull. N. Y. Acad. Med. 1989. Jan. 65 (1). P. 45-56

155. Huber S.A., Kupperman J., Newell M.K. Hormonal regulation of CD4(+) T-cell responses in coxsackievirus B3-induced myocarditis in mice // J. Virol. 1999. V. 73. №6. P. 4689-4695

156. Huber M., Selinka H.C., Kandolf R. Tyrosine phosphorylation events during coxsackievirus B3 replication // J. Virol. 1997. V. 71. № 1. P. 595-600

157. Hu J.M., Hsiung G.D. Evaluation of new antiviral agents: 1. In vitro perspectives // Antiviral. Res. 1989. V. 11. № 5/6. P. 217-232

158. Hyoty H., Hiltunen M., Lonnrot M. Enterovirus infections and insulin dependent diabetes mellitus evidence for causality // Clin. Diagn. Virol. 1998. V. 9. № 2-3. P. 77-84

159. Iavorovskaia V.E., Gritsenko L.N., Petrov S.A., Evstropov A.N. The antiviral properties of 4-iodoantipyrine in an experimental enterovirus infection // Vopr. Virusol. 1994. Jul-Aug. 39 (4). P. 184-7

160. Inglot A.D. Comparison of the antiviral activity invitro of some non-steroidal antiinflammatory drugs // J. Gen. Virol. 1969. V. 4. №2. P. 203-214

161. Inglot A.D., Kochman M., Mastalerz P. Activity of salicylates as inhibitors of virus replication in vitro and their mode of action // Acta virol. 1966. V. 10. № 3. P. 185-194

162. Isaacs A., Lindenmann J. 1957. Virus interference: I. The interfereon // Proc. R. Soc. Lond. 1957. V. 13. P. 258-263

163. Isome M., Yoshida K., Suzuki S., Kume K., Suzuki J., Kato K., Suzuki H. Experimental glomerulonephritis following successive inoculation of five different serotypes of group В coxsackieviruses in mice // Nephron. 1997. V. 77. № 1. P. 93-99

164. Jacobson M., Baltimore D. Morphogenesis of poliovirus. I. Association of the viral RNA with the coat protein // J. Mol. Biol. 1968. V. 33. P. 369-378

165. Javett S., Heymann S., Mundell B. et al. Myocarditis in the newborn infant: A study of an outbreack associated with Coxsackie group В virus infection in a maternity home in Johannesburg // J. Pediatr. 1956. V. 48. V. 1

166. Jerne N.K., Nordin A.A. Plaque formation in agar by single antibody-producing cells // Science. 1963. V. 140. P. 405-410

167. Jubelt В., Wilson A.K., Ropka S.L., Guidinger P.L., McKinlay M.A. Clearance of a persistent human enterovirus infection of the mouse central nervous system by the antiviral agent disoxaril // J. Infect. Dis. 1989. May. 159 (5). P. 86671

168. Kadrmas E.F., Buzney S.M. Coxsackievirus B4 as a cause of adult chorioretinitis // Am. J. Ophthalmol. 1999. Mar. 127 (3). P. 347-9

169. Karlsson M.G., Ludvigsson J. Determination of mRNA expression for IFN-gamma and IL-4 in lymphocytes from children with IDDM by RT-PCR technique // Diabetes Res. Clin. Pract. 1998. Apr. 40 (1). P. 21-30

170. Kawai C. From myocarditis to cardiomyopathy: Mechanisms of inflammation and cell death. Learning from the past for the future // Circulation. 1999. V. 99. № 8. P. 1091-1100

171. Kenny M.T., Dulworth J.K., Torney L.T. In vitro and in vivo antipicornavirus activity of some p-benzoilphenoxypyridines // Antiviral Res. 1986. V. 6. №3. P. 355-367

172. Kenny M.T., Dulworth J.K., Torney L.T. In vitro and in vivo antipicornavirus activity of some phenoxypyridinecarbonitriles // Antimicrob. Agents Chemother. 1985 V. 28. № 6. P. 745-750

173. Kibrick S., Benirschke K. Acute aseptic myocarditis and meningoencephalitis in the newborn child infected with Coxsackie group B, type 3 // New Engl. J. Med. 1956. 255. P. 883

174. Kishimoto С., Hiraoka Y., Takada H., Kurokawa M., Ochiai H. Failure of treatment with interleukin-2 receptor-specific monoclonal antibody in acute coxsackievirus B3 myocarditis in mice // Heart. Vessels. 1997. V. 12. № 5. P. 221228

175. Kishimoto C., Kitazawa M., Hiraoka Y., Takada H. Extracellular matrix remodeling in coxsackievirus B3 myocarditis // Clin. Immunol. Immunopa-thol.1997. V. 85. № 1. P. 47-55

176. Kishimoto C., Kuroki Y., Kurokawa M., Ohiai H. Lymphokine activated killer cells in murine coxsackievirus B3 myocarditis // Basic Res. Cardiol. 1997. V. 92. № 6. P. 402-409

177. Korant B.D. Viral proteases: an emerging therapeutic target // Crit. Rev. Biotechnol. 1988. 8 (2). P. 149-57

178. Ku В., Lee K. Acute transverse myelitis caused by Coxsackie virus B4 infection: a case report // J. Korean Med. Sci. 1998. Aug. 13 (4). P. 449-53

179. KummerleDeschner J., Kandolf R., Enders G., Labay F., Niethammer D., Dan-necker G. Coxsackie-B-virus-infection. A possible cause of dermatomyositis? // Monatsschr Kinderheilk. 1997. V. 145. № 1. P. 23-25

180. Kurane I., Tsuchiya Y., SekizavwaT., Kumagai K. Inhhibition by indometha-cin of in vitro reactivation of latent herpes simplex virus type 1 in murine trigeminal ganglia // J. Gen. Virol. 1984. V. 65. Pt. 10. P. 1665-1674

181. Langford M.P., Ball W.A., Ganley J.P.Inhibition of the enteroviruses that cause acute hemorrhagic conjunctivitis (AHC) by benzimidazoles; enviroxime (LY 122772) and enviradone (LY 127123) // Antiviral Res. 1995. Aug. 27 (4). P. 355-65

182. Lanuti M., ElKouri C., Force S.D., Chang M.Y., Amin K., Xu K., Blair I.A., Kaiser L.R., Albelda S.M. Use of protamine to augment adenovirus-mediated cancer gene therapy // Gene Therapy. 1999. V. 6. № 9. P. 1600-1610

183. Latif N., Zhang H.Y., Archard L.C., Yacoub M.H., Dunn M.J. Characterization of anti-heart antibodies in mice after infection with coxsackie B3 virus // Clin. Immunol. 1999. V. 91. № 1. P. 90-98

184. Lee С., Maull E., Chapman N., Tracy S., Gauntt C. Genomic regions of coxsackievirus B3 associated with cardiovirulence // J. Med. Virol. 1997. V. 52. № 3. P. 341-347

185. Lee C., Maull E., Chapman N., Tracy S., Wood J., Gauntt C. Generation of an infectious cDNA of a highly cardiovirulent coxsackievirus B3(CVB3(m)) and comparison to other infectious CVB3 cDNAs // Virus Res. 1997. V. 50. № 2. P. 225-235

186. Lee K.J., McCrindle B.W., Bohn D.J., Wilson G.J., Taylor G.P., Freedom R.M., Smallhorn J.F., Benson L.N. Clinical outcomes of acute myocarditis in childhood // Heart. 1999. V. 82. № 2. P. 226-233

187. Less H., Shilkrut M., Rubinstein I., Berke G., Binah O. Cardiac dysfunction in murine autoimmune myocarditis // J. Autoimmun. 1999. V. 12. № 3. P. 209-220

188. Levander O.A., Beck M.A. Interacting nutritional and infectious etiologies of Keshan disease Insights from Coxsackie virus B-induced myocarditis in mice deficient in selenium or vitamin E // Biol. Tr. Elem. Res. 1997. V. 56. № l.P. 5-21

189. Li B.Y., Qiao G.F., Zhou H., Li W.H., Huang Z.G., Zhou L.W. Cytosolic-Ca2+ and coxsackievirus В-3-induced apoptosis in cultured cardiomyocytes of rats // Acta Pharmacol. Sin. 1999. V. 20. № 5. P. 395-399

190. Lin Y.L., Askonas B.A. Biological properties of an influenza A virus-specific killer T cell clone. Inhibition of virus replication in vivo and induction of delayed type hypersensitivity reactions // J. Exp. Med. 1981. V.154. P. 225

191. Lobert-Holm K., Philipson L. Early interaction Between animal viruses and cells // Monogr. Virol. 1974. 9. P. 67-70

192. Lonnrot M., Knip M., Roivainen M., Koskela P., Akerblom H.K., Hyoty H. Onset of Type 1 diabetes mellitus in infancy after enterovirus infections // Diabetic. Med. 1998. V. 15. № 5. P. 431-434

193. Lozovskaya L.S., Osipov S.M., Zubkova I.V., Soboleva V.D. The significance of vertical transmission of Coxsackie group enteroviruses in the etiology of congenital immunodeficiencies // Vopr. Virusol. 1997. V. 42. № 4. P. 175-179

194. Mahe I., Lacroix D., Kouakam C., Kacet S. Ventricular tachycardia revealing viral myocarditis // Press. Med. 1998. Dec. 5. 27.(38). P. 1947-50

195. Mandel B. The fate of the inoculum in HeLa cells infected with poliovirus // Virology. V. 25. P. 152-154

196. Marinella M.A. Exertional rhabdomyolysis after recent coxsackie В virus infection//Southern Med. J. 1998. V. 91. № 11. P. 1057-1059

197. Masanori В., Shiro S. Antiviral activity of glycyrrhyizin against varicella-zoster virus in vitro // Antiviral Researsh. V. 7. 1987. P. 99-107

198. Mas Lago P., Guzman M.G., Mune M., Resik S., Alvarez M. Cuban epidemic neuropathy. II. The antigenic characteristics of the viral isolates // Rev. Cubana Med. Trop. 1995. 47 (1). P. 16-20

199. Mas Lago P., Pelegrino J.L., Guzman M.G., Capo V., Rodriguez L., Rodriguez P., Kouri G. Cuban epidemic neuropathy. I. Viral isolation // Rev. Cubana Med. Trop. 1995.47(1). P. 11-5

200. Matthews J., Cameron S., Goorge M. Constrictive pericarditis folloving Coxsackie virus infection // Torax. 1970. V. 25. P. 624

201. McKinlay M.A., Frank J.A. Jr., Benziger D.P., Steinberg B.A. Use of WIN 51711 to prevent echovirus type 9-induced paralysis in suckling mice // J. Infect. Dis. 1986. Oct. 154 (4). P. 676-81

202. McKinlay M.A., Steinberg В.A. Oral efficacy of WIN 51711 in mice infected with human poliovirus // Antimicrob. Agents Chemother. 1986. Jan. 29 (1). P. 30-2

203. McLaren L.C., Holland J.J., Syverton J.T. The mammalian cell-virus Relationship. V. Susceptibility and resistence of cells in vitro to infection by coxsackie A9 virus//J.Exp. Med. 1960. 112. P. 581-594

204. Meyer Т., Grumbach I.M., Kreuzer H., Morguet A.J. Giant cell myocarditis due to Coxsackie B2 virus infection // Cardiology. 1997. V. 88. № 3. P. 296-299

205. Mosmann T.R., Moore K.W. The role of IL-10 in crossregulation of TH1 and TH2 responses // Immunol. Today. 1991. 12 A. P. 49-53

206. Mukherjee P.K., Simpson R.W. Indomethacin inhibits viral RNA and protein synthesis in cells infected with vesicular stomatitis virus // Virology. 1985. V. 140. №1. p. 188-191

207. Mukherjee P.K., Simpson R.W. Transcriptionally defective nucleocapsids of vesicular stomatitis virus from cells treated with indomethacin // Virology. 1987. V. 156. №1. P. 25-31

208. Nikolaeva L., Galabov A.S. In vitro inhibitory effects of dual combinations of picornavirus replication inhibitors // Acta Virol. 1999. Oct.43 (5). P. 303-11

209. Ogra P. L., Karzon D.T., Righthand F., Macgillivary M. Immunoglobulin response in serum and secretions after immunization with live and inactivated polio vaccine and natural infektion // New. Engl. J. Med. 1968. P. 279.

210. Ofori-Anyinam O., Vrijsen R., Kronenberger P., Boeye A. Poliovirus infection without accumulation of eclipse particles // Antiviral Res. 1995. Jan. 26 (1). P. 27-35

211. Ozsvar Z., Deak J., Pap A. Possible role of Coxsackie В virus infection in pancreatitis // Int. J. Pancreatol. 1992. V. 11. № 2. P. 105-108

212. Palomba E., Tovo P.A. Persistent fever as the only manifestation of chronic coxsackievirus B4 infection in the brain of a human immunodeficiency virus type 1-infected child // Clin. Infect. Dis. 1999. V. 28. № 4. P. 912-913

213. Panasiak W., Wleklik M., Oraczewska A., Luczak M. Influence of flavo-noids on combined experimental infections with EMC virus and Staphylococcus aureus in mice //Acta Microbiol. Pol. 1989. 38 (2). P. 185-8

214. Pauksen K., Ilback N.G., Friman G., Fohlman J. Therapy of coxsackie virus B3-induced myocarditis with WIN 54954 in different formulations // Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1993. 88. P. 125-30

215. Pauschinger M., Badorff C., Kuhl U., Schwimmbeck P.L., Kandolf R., Schultheiss H.P. Syncope in 3rd degree atrioventricular block. Detection of virus genome in the myocardium // Dtsch Med. Wochenschr. 1998. Nov. 27. 123 (48). P. 1443-6

216. Peng Т., Yang Y., Riesemann H., Kandolf R. The inhibitory effect of astragalus membranaceus on coxsackie B-3 virus RNA replication // Chin. Med. Sci. J. 1995. Sep. 10(3). P. 146-50

217. Penninger J.M., Pummerer C., Liu P., Neu N., Bachmaier K. Cellular and molecular mechanisms of murine autoimmune myocarditis // APMIS. 1997. V. 105. № l.P. 1-13

218. Peterhans E. Reactive oxygen species and nitric oxide in viral diseases // Biol. Tr. Elem. Res. 1997. V. 56. № 1. P. 107-116

219. Pevear D.C., Tull T.M., Seipel M.E., Groarke J.M. Activity of pleconaril against enteroviruses // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. Sep.43 (9). P. 2109-15

220. Phillpots R.J. et al. Evaluation of the antirhinovirus chalcone Ro 09-0415 given orally to volunteers // J. Antimicrob. Chemother. 1984. V. 14. № 4. P. 403-409

221. Prusoff W.H., Gos B. Potential mechanism of action of antiviral agents // Fed. Proc. 1973. V. 32. P. 1679-1687

222. Prusoff W.H., Lin T.S., Mancini W. R. et al. Overview of the possible targets for the design of antiviral agents // New York: Plenum Publishing Corp. 1984. P. 1-27

223. Ramsingh A.I., Lee W.T., Collins D.N., Armstrong L.E. Differential recruitment of В and T cells in coxsackievirus B4-induced pancreatitis is influenced by a capsid protein //J. Virol. 1997. V. 71. № 11. P. 8690-8697

224. Ramsingh A.I., Lee W.T., Collins D.N., Armstrong L.E. T cells contribute to disease severity during coxsackievirus В 4 infection // J. Virol. 1999. V. 73. № 4. P. 3080-3086

225. Redon I.A., Lago P.J.M., Perez L.R.S., Puentes R.E.P., Corredor M.B. Outbreak of acute haemorrhagic conjunctivitis in Cuba // Mem. Inst. Oswaldo. Cruz. 1999. V. 94. №4. P. 467-468

226. Reed L.J., Muench H. A simple method of estimating fifty percent endpoints // Am. J. Hyg. 1938. № 27. P. 493-497

227. Reina J., Ballesteros F. Pleconaril, a new aniviral drug with activity against picornavirus // Rev. Esp. Quimioter. 2000. Sep. 13 (3). P. 257-62

228. Rezkalla S., Khatib R., Khatib G., Smith F., Walsh M., Sowers J., Kloner R. Effect of indomethacin in the late phase of coxsackievirus myocarditis in a murine model // J. Lab. Clin. Med. 1988. Jul. 112 (1). P. 118-21

229. Rezkalla S., Kloner R.A., Khatib G., Smith F.E., Khatib R. Effect of meto-prolol in acute coxsackievirus B3 murine myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 1988. Aug. 12(2). P. 412-4

230. Rinehart J.E., Gomez R.M., Roos R.P. Molecular determinants for virulence in coxsackievirus В1 infection //J. Virol. 1997. V. 71. № 5. P. 3986-3991

231. Roitt I. Essential Immunology. Blackwell Science. 2000. 582 p.

232. Roivainen M., Alfthan G., Jousilahti P., Kimpimaki M., Hovi Т., Tuomilehto J. Enterovirus infections as a possible risk factor for myocardial infarction // Circulation. 1998. V. 98. № 23. P. 2534-2537

233. Rogers J.M., Diana G.D., McKinlay M.A. Pleconaril. A broad spectrum an-tipicornaviral agent // Adv. Exp. Med. Biol. 1999. 458. P. 69-76

234. Rosenwirth В., Kis Z.L., Eggers H.J. In vivo efficacy of SDZ 35-682, a new picornavirus capsid-binding agent // Antiviral Res. 1995. Jan.26 (1). P. 55-64

235. Rotbart H.A., Webster A.D. Pleconaril Treatment Registry Group. Treatment of potentially life-threatening enterovirus infections with pleconaril // Clin. Infect. Dis. 2001. Jan. 15. 32 (2). P. 228-35

236. Rueckert R.R., Dunker A.K., Stoltzfus C.M. The structure of Maus-Elberfeld virus: A model // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 62. P. 912-919

237. Rui Т., Yang Y.Z., Zhou T.S. Effect of Astragalus membranaceus on electrophysiological activities of acute experimental Coxsackie B3 viral myocarditis in mice // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 1994. May. 14 (5). P. 292-4, 262

238. Rui Т., Yang Y., Zhou Т., Zhang J., Yang X., Chen H. Effect of Astragalus membranaceus on electrophysiological activities of acute experimental Coxsackie B-3 viral myocarditis in mice // Chin. Med. Sci. J. 1993. Dec.8 (4). P. 203-6

239. Sainani G., Krompotic E., Slodki S. Adult heart disiase due to the Coxsackie virus В infection. Medicine (Baltimore). 1968. 47. P. 133.

240. Schiff G.M., Sherwood J.R. Clinical activity of pleconaril in an experimentally induced coxsackievirus A21 respiratory infection // J. Infect. Dis. 2000. Jan. 181 (1). P. 20-6

241. Schmidtk M., Knorre C., Blei L., Stelzner A., BirchHirschfeld E. Penetration and antiviral activity of coxsackievirus B3 (CVB3)-specific phosphorothioate oli-godeoxynucleotides (PS-ODN) // Nucleos Nucleot. 1998. V. 17. № 9-11. P. 15571566

242. Schrijver R.S, van Oirschot J.T., Dekker A., Schneider M.M., van Knapen F., Kimman T.G. Foot-and-mouth disease of cattle is not a zoonosis // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1999. Jan. 9. 143. (2). P. 107-8

243. See D.M., Tilles J.G. Occurrence of coxsackievirus hepatitis in baby rabbits and protection by a formalin-inactivated polyvalent vaccine // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1997. V. 216. № 1. p. 52-56

244. See D.M., Tilles J.G. The pathogenesis of viral-induced diabetes // Clin. Diagn. Virol. 1998. V. 9. № 2-3. P. 85-88

245. See D.M., Tilles J.G. Treatment of Coxsackievirus A9 myocarditis in mice with WIN 54954 // Antimicrob. Agents Chemother. 1992. Feb. 36 (2). P. 425-8

246. See D.M., Tilles J.G. WIN 54954 treatment of mice infected with a diabetogenic strain of group В coxsackievirus // Antimicrob. Agents Chemother. 1993. Aug. 37(8). P. 1593-8

247. Seko Y., Takahashi N., Azuma M., Yagita H., Okumura K., Yazaki Y. Effects of in vivo administration of anti-B7-l/B7-2 monoclonal antibodies on murine acute myocarditis caused by coxsackievirus B3 // Circ. Res. 1998. V. 82. № 5. P. 613-618

248. Seko Y., Takahashi N., Yagita H., Okumura K., Yazaki Y. Expression of cytokine mRNAs in murine hearts with acute myocarditis caused by coxsackievirus B3 //J. Pathol. 1997. V. 183. № 1. P. 105-108

249. Selway J.W. Antiviral activity of flavones and flavans // Prog. Clin. Biol. Res. 1986. 213. P. 521-36

250. Semple S.J., Руке S.M., Reynolds G.D., Flower R.L. In vitro antiviral activity of the anthraquinone chrysophanic acid against poliovirus // Antiviral Res. 2001. Mar. 49 (3). P. 169-78

251. Shafren D.R., Dorahy D.J., Greive S.J., Burns G.F., Barry R.D. Mouse cells expressing human intercellular adhesion molecule-1 are susceptible to infection by coxsackievirus A21 // J. Virol. 1997. V. 71. № 1. P. 785-789

252. Shafren D.R., Dorahy D.J., Ingham R.A., Burns G.F., Barry R.D. Coxsackievirus A21 binds to decay-accelerating factor but requires intercellular adhesion molecule 1 for cell entry // J. Virol. 1997. V. 71. № 6. P. 4736-4743

253. Shah S.S., Hellenbrand W.E., Gallagher P.G. Atrial flutter complicating neonatal coxsackie B2 myocarditis // Pediat. Cardiol. 1998. V. 19. № 2. P. 185-186

254. Shaw J., Brooks P.M., Moneil J.J. et al. Mode of action on non-steroidal antiinflammatory drugs // Med. J. Aust. 1988. V. 148. № 2. P. 195-199

255. Stanway G., Hyypia T. Parechoviruses // J. Virol. 1999. V. 73. № 7. P. 52495254

256. Steigman A. Poliomyelitis properties of certain non polioviruses and the Heine-medin disease // J. Mount. Sinai. Hosp. 1958. № 25. P. 391

257. Stern H. Aetiology of central nervous system infections during prevalence of poliovirus and Coxsackie virus. Some clinical manifestations of Coxsackie virus infections // Brit. Med. J. 1961. 5232. P. 1061.

258. Stuart-Harris Ch. Strategies of antiviral chemotherapy // J. Antimicrob. Chemother. 1985. V. 15. № 4. P. 387-397

259. Tam P.E., Messner R.P. Coxsackievirus-induced chronic inflammatory myopathy: Virus variants distinguish between acute cytopathic effects and pathogenesis of chronic disease // Virology. 1997. V. 233. № 1. P. 199-209

260. Tonew E., Indulen M.K., Dreguze D.K. Противовирусное действие дипиридамола и его производных на вирус гриппа // Acta virologica. 1982. Vol. 26. № 3. P.125-129

261. Torney L.T., Dulworth J.K., Steward D.L. Antiviralactivity and mechanisms of action of 2-(3,4-dichlorophenoxy)-5-nitrobenzonitrile (MDL-860) // Antimicrob. Agents. Chemother. 1982. V. 22. № 4. P. 635-638

262. Van Hoof., Vanden B.D. Plantaviral agents // Planta med. 1984. V. 50. № 6. P. 513-517

263. Van Nunen A.B., Pontesilli O., Uytdehaag F., Osterhaus A.D., de Man R.A. Suppression of hepatitis В virus replication mediated by hepatitis A-induced cytokine production // Liver. 2001. Feb. 21 (1). P. 45-9

264. Virus Taxonomy, VII report of the ICTV. Academic Press, San Diego. 1167 pp.

265. Vlietinck A.J., Vanden Berghe D.A., Haemers A. Prog Present status and prospects of flavonoids as anti-viral agents // Clin. Biol. Res. 1988. 280. P. 283-99

266. Vuorinen Т., Vainionpaa R., Heino J., Hyypia T. Enterovirus receptors and virus replication in human leukocytes // J. Gen. Virol. 1999. V. 80. P. 921-927

267. Wang X., Bergelson J.M. Coxsackievirus and adenovirus receptor cytoplasmic and transmembrane domains are not essential for coxsackievirus and adenovirus infection//J. Virol. 1999. Mar. 73 (3). P. 2559-62

268. Wang S.M., Liu C.C., Yang Y.J., Yang H.B., Lin C.H., Wang J.R. Fatal coxsackievirus В infection in early infancy characterized by fulminant hepatitis // J. Infect. 1998. Nov. 37 (3). P. 270-3

269. Wang Q.M. Protease inhibitors as potential antiviral agents for the treatment of picornaviral infections // Prog. Drug Res. 2001. Spec. No. P. 229-53

270. Wang Q.M. Protease inhibitors as potential antiviral agents for the treatment of picornaviral infections // Prog. Drug Res. 1999. 52. P.197-219

271. Wekerle H. The viral triggering of autoimmune disease news; comment. // Comment on: Nat. Med. 1998. Jul. 4 (7). P. 781-5. Nat. Med. 1998. Jul. 4 (7). P. 770-1

272. Wimmer E. Genom-linked proteins of viruses. Cell. 1982. P. 199-201

273. Woods M.G„ Diana G.D., Rogge M.C., Otto M.J., Dutko F.J., McKinlay M.A. In vitro and in vivo activities of WIN 54954, a new broad-spectrum antipi-cornavirus drug//Antimicrob. Agents Chemother. 1989. Dec.33 (12). P. 2069-74

274. Xiong D., Yang Y., Su Y. Experimental study on treatment of viral myocarditis in mice by integrated traditional Chinese and Western Medicine // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 1998. Aug. 18 (8). P. 480-2

275. Yan H.J. Clinical and experimental study of the effect of kang er xin-I on viral myocarditis // Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 1991. Aug. 11 (8). P. 468-70.

276. Yoshida K., Suzuki J., Suzuki S., Kume K., Mutoh S., Kato K., Suzuki H. Experimental IgA nephropathy induced by coxsackie B-4 virus in mice // Amer. J. Nephrol. 1997. V. 17. № 1. P. 81-88

277. Yoshikai Y., Milki S., Matsumoto T. et al. Effect of stimulation and blockade of mononuclear fagocyte system on the delayed foot-pad reaction to SRBC in mice // Immunology. 1979. V. 38. P. 577-583

278. Yoshimura K., Kurashige T. A case of poliomyelitis-like syndrome // Brain. Dev. 1998. Oct. 20 (7). P. 540-2

Информация о работе

Бурова, Любовь Георгиевна
кандидата медицинских наук
Кольцово, 2004
ВАК 03.00.06

Диссертация

Экспериментальная терапия Коксаки B-вирусной инфекции субстанциями, экстрагированными из пятилистника кустарникового Penthaphylloides fruticosa (L.) O. Schwarz - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы