Экспериментальные вторичные иммунодефицитные состояния и их фармакотерапия растительными средствами

Хобракова, Валентина Бимбаевна

Бесплатный автореферат и диссертация по сельскому хозяйству на тему
Экспериментальные вторичные иммунодефицитные состояния и их фармакотерапия растительными средствами
ВАК РФ 06.02.01, Разведение, селекция, генетика и воспроизводство сельскохозяйственных животных

Автореферат диссертации по теме "Экспериментальные вторичные иммунодефицитные состояния и их фармакотерапия растительными средствами"

На правах рукописи

00505341л

ХОБРАКОВА ВАЛЕНТИНА БИМБАЕВНА

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ И ИХ ФАРМАКОТЕРАПИЯ РАСТИТЕЛЬНЫМИ СРЕДСТВАМИ

06.02.01 - диагностика болезней и терапия животных, патология, онкология и морфология животных

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

1 8 ОКТ 2012

Благовещенск — 2012

005053401

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки «Институт общей и экспериментальной биологии» Сибирского отделения Российской академии наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Николаев Сергеи Матвеевич Официальные оппоненты:

Хибхенов Лопсондоржо Владимирович, доктор биологических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Бурятская государственная сельскохозяйственная академия им. В.Р. Филиппова» Министерства сельского хозяйства РФ / кафедра анатомии, гистологии и патоморфологии, заведующий кафедрой

Овчаренко Нина Дмитриевна, доктор биологических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Алтайский государственный аграрный университет» Министерства сельского хозяйства РФ / кафедра общей биологии, физиологии и морфологии животных, заведующий кафедрой

Кушеев Чингис Белпктуевич, доктор ветеринарных наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Иркутская государственная сельскохозяйственная академия» Министерства сельского хозяйства РФ / кафедра специальных ветеринарных дисциплин, профессор кафедры

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Якутская государственная сельскохозяйственная академия» Министерства сельского хозяйства РФ

Защита диссертации состоится «29» ноября 2012 года в И) — часов на заседании диссертационного совета Д 220.027.02 при ФГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный аграрный университет» по адресу: 675005, г. Благовещенск, ул. Политехническая, 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный аграрный университет».

Автореферат разослан «02» октября 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, . / '

кандидат биологических наук х О.Л. Самусенко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время актуальной является проблема развития и коррекции состояний, сопровождающихся нарушением функционирования иммунной системы организма. Интенсивные исследования в последние десятилетия в области теоретической и клинической иммунологии способствовали выявлению широкого круга заболеваний, обусловленных дисфункцией различных звеньев иммунитета и требующих иммунокорриги-рующей терапии. Поиск средств и способов регуляции иммунологической реактивности организма человека и животных стал одним из приоритетных направлений развития современной медицины и ветеринарии (Астафьева Н.Г. и др., 2008; Енукашвили А.И., 2011; Иванова С.Ф., Сухинин A.A., 2011; Нестерова И.В., 2008; Хаитов P.M., Пинегин Б.В, 2005; Gertsch J. et al., 2011; Kumar S. et al., 2011; Luss L.V., 2005; Margalit M., 2005; Wagner H, 1998).

Потребность в лекарственной коррекции нарушенных функций организма в настоящий момент ощущается особенно остро. Воздействие неблагоприятных экологических факторов, стрессовые ситуации, применение некоторых лекарственных препаратов (в первую очередь, глюкокортикоидов, антибиотиков, цитостатиков, туберкулостатиков и др.) неизбежно приводят к нарушению иммунного статуса организма. Иммунная недостаточность приводит к снижению эффективности проводимой фармакотерапии, способствует активизации условно-патогенной микрофлоры, смене возбудителя и к суперинфекции, что, в свою очередь, приводит к затяжному течению болезни, тяжелым осложнениям, а в ряде случаев — к летальному исходу. Поэтому восстановление функциональной активности иммунной системы является непременным условием успеха комплексной терапии различных патологических состояний (Винницкий Л.И. и др., 2008; Клевцова М.Н., 2008; Лебедева М.И., 2006; Локтионов А.Л., 2006; Лунев М.А. и др., 2006; Мухамадиева Л.Р., 2006; Фомин В.В. и др., 2008; Bisheva I.V. et al., 2005; Karaulov A.V., Kokushkov D.V., 2005; Vitkovsky Yu., 2005). В связи с этим, оправдан значительный интерес исследователей к использованию средств, способных предупреждать и корригировать нарушения в иммунной системе организма. Арсенал современных иммуномодуляторов представлен, в основном, синтетическими лекарственными средствами. Лишь в последние десятилетия начали уделять внимание средствам природного происхождения. Иммуноактивные продукты высших растений, изученные в наименьшей степени, в отличие от синтетических имеют ряд преимуществ: мягкое иммуномодулирующее действие, низкая токсичность, способность к активации функций не только иммунной, но и нервной и эндокринной систем, благодаря наличию биологически активных веществ, оказывающих комплексное воздействие на организм в целом (Баку-ридзе А.Д. и др., 1993; Борсук О.С. и др., 2011; Лазарева Д.Н. и др., 2005; Gertsch J. et al., 2011; Kumar S. et al., 2011; Wagner H., 1998).

К настоящему времени вопросы патогенеза вторичных иммунодефицит-ных состояний, а также методологические аспекты иммунокоррекции, несмотря на их актуальность и значимость, в литературе отражены отрывочно и крайне недостаточно (Бедулева Л.В., Меньшиков И.В., 2008; Угнич К.А.и др., 2008; Шмагель К.В., 2008; Browne S.K., Holland S.M., 2010; Sanz J.M. et al., 2009; Yoshikazu M., Routes J.M., 2008). Имеющиеся сведения о влиянии мета-

болитов лекарственных растений на иммунную систему носят скрининговый характер или являются фрагментарными. Практически не изучено протекторное действие иммуномодуляторов растительного происхождения в условиях иммуносупрессии, а также не ясными остаются многие аспекты механизма иммуномодулирующего действия большинства фитопрепаратов.

Изложенные обстоятельства обосновывают необходимость продолжения поиска средств, обладающих иммунопротекторным действием, безопасных для организма, эффективных при применении в условиях вторичных имму-нодефицитов. Подобным требованиям соответствуют средства из лекарственных растений, полученные из отечественного сырья.

Таким образом, решение проблем диагностики, профилактики и лечения вторичной иммунной недостаточности организма зависит как от всестороннего изучения морфофункциональных показателей состояния иммунной системы в норме и в условиях патологии, так и от выбора эффективных лекарственных средств, рекомендуемых в качестве иммуномодуляторов.

Целью исследования явилось определение особенностей нарушений функций иммунной системы, вызванных цитостатиком азатиоприном, антибиотиком канамицином и туберкулостатиками, и оценка эффективности растительных средств при экспериментальных вторичных иммунодефицитах.

Для достижения указанной цели были сформулированы следующие задачи:

1) определить влияние цитостатика азатиоприна, антибиотика канамици-на и туберкулостатиков: изониазида, рифампицина, шгразинамида, стрептомицина на функциональное состояние клеточного, гуморального и макрофа-гального звеньев иммунитета и оценить их влияние на процессы свободнора-дикального окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты организма;

2) изучить морфофункциональное состояние центрального органа иммунной системы — тимуса при экспериментальной иммунодепрессии, вызванной цитостатиком азатиоприном;

3) оценить иммунокорригирующие свойства моноэкстрактов — сухих экстрактов пятилистника кустарникового, сабельника болотного, софоры желтоватой в отношении основных звеньев иммунной системы организма при моделировании вторичных иммунодефицитов, вызванных применением азатиоприна, канамицина и туберкулостатиков;

4) оценить влияние многокомпонентных растительных средств (сухих полиэкстрактов «Иммунополифит», «Фитоуросепт», «Нефрофит») на состояние клеточного, гуморального и макрофагального звеньев иммунной системы организма при иммуносупрессии;

5) изучить влияние основных индивидуальных соединений растительного происхождения на состояние основных звеньев иммунной системы организма при иммунодепрессии;

6) сопоставить эффективность исследуемых растительных средств и препарата сравнения — экстракта элеутерококка колючего по отношению к основным звеньям иммунитета в условиях иммуносупрессии;

7) выявить основные молекулярно-клеточные механизмы иммуномодулирующего действия растительных средств.

Научная новизпа. Проведены комплексные экспериментальные исследования по влиянию цитостатика азатиопррша, антибиотика канамицина и ту-беркулостатиков: изониазида, рифампмщгаа, шфазинамида, стрептомицина на морфофункциональное состояние иммунной системы организма экспериментальных животных (мышей, белых крыс) и обоснована возможность и целесообразность коррекции растительными средствами вторичных иммуноде-фицитов. Установлено, что воздействие азатиоприна сопровождается угнетением в большей степени гуморального и макрофагального звеньев иммунного ответа, а канамицина и туберкулостатиков — макрофагального звена иммунитета. Введение цитостатика азатиоприна вызывает резкие изменения морфо-функционального состояния центрального органа иммуногенеза — тимуса мышей, характеризующиеся инволюцией, инверсией слоев и сосудистыми нарушениями, связанными, прежде всего, с уменьшением количества клеток лимфоидного ряда, а также жировым перерождением органа. Установлена важная роль активации процессов свободнорадикального окисления липидов, угнетения эндогенной антиоксидантной системы организма и связанной с этим деструкции мембранных структур иммунокомпетентных клеток в патогенезе вторичных иммунодефицитных состояний независимо от природы повреждающего фактора.

В работе впервые установлена выраженная иммуномодулирующая активность растительных лекарственных средств - моноэкстрактов (сухих экстрактов пятилистника кустарникового, сабельника болотного, софоры желтоватой), многокомпонентных растительных средств (сухих полиэкстрактов «Иммунополифит», «Фитоуросепт», «Нефрофит»), а также индивидуальных соединений растительного происхождения в экспериментально-терапевтических дозах в отношении основных звеньев иммунной системы при вторичных иммунодефицитах.

Определены особенности иммуномодулирующего действия испытуемых средств и их фармакотерапевтическая направленность при иммунодепресси-ях. Показано, что сухой экстракт пятилистника кустарникового наиболее эффективен в отношении клеточного звена, сухой экстракт софоры желтоватой - гуморального звена, сухой экстракт сабельника болотного — макрофагального звена иммунного ответа. Курсовое введение животным сухого экстракта пятилистника кустарникового в условиях иммуносупрессии нормализует морфофункциональное состояние тимуса, что выражается в восстановлении структурных компонентов тимуса.

Установлена выраженная иммуномодулирующая активность индивидуальных соединений: моноглюкозида сирингарезинола из скорцонеры испанской, флаванонов из софоры желтоватой (софорафлаванон в и кураринон), а также полисахаридов при экспериментальной иммунодепрессии. Показана зависимость степени выраженности иммуномодулирующей активности полисахаридов от их структуры: чем больше степень разветвления, тем выше активность.

ванных животных, снижения продукции стимулированными макрофагами периферической крови здоровых доноров провоспалительных (ТЬ-1р, ТЫР-а) цитокинов, стимуляции экспрессии маркеров Т-лимфоцитов (СЕМ) мононук-леарами здоровых доноров в механизме иммуномодулнругащего действия сухого экстракта пятшшстника кустарникового. Общим молекулярно-клеточным механизмом в иммуномодулирующем действии растительных средств является их способность стабилизировать мембраны иммунокомпе-тентных клеток, реализация которой связана с ингибированием процессов свободнорадикального окисления липидов и повышением активности ферментов антиоксидантной защиты организма.

Практическое значение. Полученные результаты вносят вклад в развитие биологии и ветеринарной медицины, поскольку они расширяют представления о механизмах развития вторичной иммунной недостаточности и аргументируют необходимость коррекции дисфункций иммунной системы организма животных и человека. Результаты исследований дополняют представления о степени угнетающего действия различных факторов (в том числе, цитостатика азатиоприна) на тимус, как центральный орган иммунной системы, и должны учитываться в комплексной оценке последствий этих воздействий на организм.

Экспериментально обоснована возможность и целесообразность коррекции растительными средствами вторичных иммунодефицитов, что позволяет рекомендовать их для лечения и профилактики иммунодефицитных состояний у животных и человека в качестве как самостоятельных кормовых и пищевых биологически активных добавок, так и биологически активных компонентов кормового рациона животных и продуктов профилактического назначения.

Результаты проведенных исследований включены в полный отчет по доклиническим испытаниям сухого экстракта пятшшстника кустарникового, который представлен в Фармкомитет Минздравсоцразвития РФ для получения разрешения на его клиническое изучение в качестве лекарственного препарата, предназначенного для лечения и профилактики иммунодефицитных состояний, а также в отчеты по доклиническим испытаниям сухих экстрактов сабельника болотного, «Нефрофита», «Фитоуросепта». Материалы исследований включены в учебное пособие «Основы иммунодиагностики и иммуно-коррекции», рекомендованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей, и используются в учебном процессе на кафедрах общей патологии человека; фармакологии, клинической фармакологии и фитотерапии медицинского факультета Бурятского государственного университета; анатомии, гистологии и патоморфологии Бурятской государственной сельскохозяйственной академии им. В.Р. Филиппова; внутренних незаразных болезней, клинической диагностики и фармакологии Иркутской государственной сельскохозяйственной академии и Башкирского государственного аграрного университета. По результатам исследований получен 1 патент РФ (№ 2178709 от 27.01.2002 «Способ получения вещества, обладающего иммуномодулирую-щей активностью») и 3 Свидетельства о государственной регистрации биологически активных добавок к пище: «Арура-Тан №3» — «Нефрофит» (№77.99.11.3.У.2610.4.10 от 14.04.2010 г.), «Арура-Тан №4» - «Фитоуросепт»

(№77.99.11.3.У.2611.4.10 от 14.04.2010 г.) и «Арура-Тан №8 - Курильский чай» (№77.99.11.3.У.3233.5.10 от 20.05.2010 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Особенности иммунодепрессивного действия цитостатика азатиопри-на, антибиотика канамицина и туберкулостатиков; важная роль индукции свободнорадикальных процессов и связанной с этим деструкции мембранных структур иммунокомиетентных клеток в механизме развития вторичных им-мунодефицитных состояний.

2. Морфофункциональное состояние центрального органа иммуногенеза -тимуса мышей под влиянием цитостатика азатиоприна, характеризующееся инволюцией, инверсией слоев и сосудистыми нарушениями, связанными, прежде всего, с уменьшением количества клеток лимфоидного ряда, а также жировым перерождением органа; восстановление нарушенной структуры тимуса в условиях коррекции сухим экстрактом пятилистника кустарникового.

3. Особенности иммуномодулирующего действия растительных средств: моноэкстрактов (преимущественное влияние сухого экстракта пятилистника кустарникового в отношении клеточного, сабельника болотного - макрофа-гального и софоры желтоватой — гуморального звеньев иммунной системы) и многокомпонентных растительных средств (сухих полиэкстрактов «Иммуно-полифит», «Фитоуросепт», «Нефрофит»),

4. Особенности иммуномодулирующего действия индивидуальных соединений из лекарственных растений: моноглюкозида сирингарезинола из скорцонеры испанской, флаванонов из софоры желтоватой (софорафлаванон О и кураринон), а также полисахаридов.

5. Эффективность исследуемых растительных средств сопоставима с таковой препарата сравнения - экстракта элеутерококка колючего по отношению к основным звеньям иммунитета в условиях иммуносупрессии.

6. Важная роль усиления антигенпрезентирующей функции макрофагов, угнетения супрессорной активности Т-лимфоцитов, стимуляции экспрессии маркеров Т-лимфоцитов (CD4), повышения содержания противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10), снижения продукции провоспалительных цито-кинов (IL-ip, IL-8, TNF-a) в механизме иммуномодулирующего действия сухого экстракта пятилистника кустарникового; способность ингибировать процессы свободнорадикального окисления липидов как один из общих мо-лекулярно-клеточных механизмов в действии растительных средств при экспериментальных вторичных иммунодефицитах.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: VIII, IX, X, XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2002, 2003, 2004); Всероссийском конгрессе «Традиционная медицина-2000» (Москва, 2000); VI Всероссийской конференции по патологии клетки (с международным участием) (Москва, 2000); Международной научно-практической конференции «Флора, растительность и растительные ресурсы Забайкалья» (Новосибирск, 2000); Всероссийской научной конференции «Разработка и внедрение новых методов и средств традиционной медицины» (Москва, 2001); Сибирском конкурсе молодых ученых «Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетии» (Новосибирск, 2001); V, VIII, X, XI Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и

иммунофармакологии» (Москва, 2002, 2007, 2011, Казань, 2009); П Международном конгрессе «Эндоэкологнческая медицина. Терапия, оздоровление, профилактика в условиях кризиса экологии организма» (Москва-Халкидики, 2002); Международной научно-практической конференции «Химия и применение природных и синтетических биологически активных соединений» (Алмати, 2004); VI Симпозиуме по фенольным соединениям (Москва, 2004); Международной конференции «Дорно-орнийн анагаах ухааны хосолмол тог-толцоо» (Уланбатор, 2005); The Second International Symposium on Chemistry of Herbal Medicine and Mongolian Drug (Ulaanbaatar, 2006); Second International Conference on «Traditional medicine: current situation and luture status» (Ulaanbaatar, 2006); III International Scientific Conference «Traditional medicine: a current situation and perspectives of development» (Ulan-Ude, 2008); Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология — междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008); Международном иммунологическом форуме (Санкт-Петербург, 2008, 2011); The 4 International Symposium on Traditional Medicine and Innovative Drugs (Erdos, 2009); Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010); International scientific conference «Current situation and future trends of drug research and development from natural sources» (Ulaanbaatar, 2010); 5th International symposium on present situation and future development of Mongolian traditional medicine (Ulaanbaatar, 2011); Национальной конференции «Клиническая иммунология и аллергология - практическому здравоохранению» (Москва, 2012).

Связь задач исследований с проблемным планом НИР. Работа выполнена в Отделе биологически активных веществ ФГБУН ИОЭБ СО РАН в соответствии с комплексной научной программой «Создание информационного банка данных по тибетской медицине и разработка новых лекарственных препаратов» (№ государственной регистрации 01.9.40003183); интеграционным проектом СО РАН № 54 «Научные основы разработки новых лекарственных средств. Перспективы использования возобновляемого сырья»; проектом № 146 «Разработка лекарственных и профилактических препаратов для медицины. Фундаментальные основы и реализация», утвержденным Президиумом СО РАН; Лаврентьевским конкурсом проектов СО РАН № 6.22 «Структурно-функциональное исследование биополимеров растительного и базидиального происхождения как соединений с иммуностимулирующей, противовоспалительной и антиоксидантной активностью».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 160 научных работ, из них 56 статей - в периодических изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ, в том числе 3 статьи — в зарубежных журналах; 1 монография, получен 1 патент РФ на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов собственных исследований (5 глав), обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложений. Работа иллюстрирована 64 таблицами и 38 рисунками, в том числе 27 микрофотографиями. Список литературы включает 466 источников, из них 338 отечественных и 128 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для проведения экспериментальных исследований использовали 856 половозрелых мышей самцов линии СВА, 1475 гибридов F! (СВАхС57В1/6) массой 18-20 г. и 480 белых крыс линии Wistar обоего пола массой 150-220 г. Животные находились в стандартных условиях содержания в виварии ФГБУН ИОЭБ СО РАН на обычном для указанных видов животных рационе (Приказ МЗ СССР № 1179 от 10.10.83 г.). Эксперименты проводили в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу МЗ СССР № 755 от 12.08.77 г.) и «Правилами Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей». Эвтаназию животных осуществляли методом мгновенной декапитации под легким эфирным наркозом. Протокол исследования согласован с этическим комитетом Института общей и экспериментальной биологии СО РАН (протокол №4 от 19.04.2000).

Экспериментальный иммунодефицит моделировали введением мышам цитостатика азатиоприна (A3) и антибиотика канамицина (КН) в дозе 50 мг/кг ежедневно перорально в течение 5 дней; противотуберкулезных препаратов (ПТП) (изониазид, рифампицин вводили в дозе 10 мг/кг, пиразинамид — 25 мг/кг, стрептомицин - 15 мг/кг). Изониазид, рифампицин, пиразинамид вводили животным в смеси перорально, стрептомицин — внутрибрюшинно. ПТП использовали в виде водного раствора ежедневно в течение 7 дней. Экспериментальный иммунодефицит, вызванный тимэктомией, воспроизводили на белых крысах линии Wistar массой 150-220 г. (Адамян Р.Х., 1975; Аниси-мова В.П. и др., 1985).

В качестве объектов исследования были использованы моноэкстракты из лекарственных растений и полиэкстракты - многокомпонентные растительные средства, а также индивидуальные соединения из лекарственных растений, полученные в лаборатории химико-фармацевтических исследований Отдела биологически активных веществ ФГБУН ИОЭБ СО РАН по новой щадящей и ресурсосберегающей технологии, позволяющей получить максимальный выход действующих веществ из растительного сырья:

1. Сухой экстракт из побегов пятилистника кустарникового (Pentaphyl-loides fruticosa (L.) О. Schwarz) (зарегистрирован как БДД к пище «Арура-Тан №8 - Курильский чай») (ЭПК). В состав экстракта входят флавоноиды, дубильные вещества конденсированного и гидролизуемого типа, фенолкарбо-новые кислоты, полисахариды, тритерпеновые сапонины, кумарины, аминокислоты. Содержание суммы флавоноидов в пересчете на рутин — не менее 10%, дубильных веществ - не менее 25%.

2. Сухой экстракт из корней и корневищ сабельника болотного (Сотагит palustre L.) (ЭСБ). В составе экстракта сумма полифенольных соединений, аминокислоты, полисахариды. Содержание суммы полифенольных соединений в пересчете на (+)-катехин - не менее 40%.

3. Сухой экстракт из корневищ софоры желтоватой (Sophora flavescens Soland.) (ЭСЖ). Полученный экстракт представляет сумму экстрактивных веществ, содержащую флавоноиды, трнтерпены и алкалоиды. Флавоноидный

состав в основном представлен преншшрованными производными флаванона и халкона. Содержание суммы пренилированных флаванонов в пересчете на кураринон - не менее 10%.

4. Полиэкстракт «Иммунополифит» (условное название) представляет собой сухой экстракт, полученный из корней солодки голой (Glycyrrhiza glabra L.) и вздутоплодника сибирского (Phlojodicarpus sibiricus (Steph.ex Spreng.) K.-Pol., семян льна обыкновенного (Linum usitatissimum L.), плодов лимонника китайского (Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.) и шиповника иглистого (Rosa acicularis Lindl), травы горца птичьего (Polygonum aviculare L.) и пустырника сердечного (Leonuriis cardiaca L.), цветков календулы лекарственной (Calendula officinalis L.) в соотношении 2,5:1,0:0,5:1,0:1,5:1,0:1,5:1,0 масс, частей. В составе экстракта идентифицированы флавоноиды (лютеолин, гиперозид, рутин, мирицетин), фенолкарбоновые кислоты (галловая, коричная, кофейная), высшие жирные кислоты, аминокислоты, аскорбиновая и органические кислоты (яблочная, лимонная). Содержание суммы флавоноидов в пересчете на гиперозид — не менее 1%, суммы фенилпропаноидов в пересчете на кофейную кислоту — не менее 3%.

5. Полиэкстракт «Нефрофит» (условное название) (зарегистрирован как Б АД к пище «Арура-Тан №3») представляет собой сухой экстракт, полученный из листьев ортосифона тычиночного (Orthosiphon stamineus Benth.) и толокнянки обыкновенной (.Arctostaphylos uva-ursi (L.) Spreng.), травы горца птичьего (Polygonum aviculare L.) и десмодиума канадского (Desmodium canadense (L.) DC.) в соотношении 4,0:2,0:3,5:0,5 масс, частей. Полиэкстракт содержит биологически активные вещества, относящиеся к различным классам химических соединений: флавоноиды, фенолкарбоновые кислоты, дубильные вещества, кумарины, сапонины, органические кислоты, фенологли-козиды, витамины, микроэлементы и др. Содержание суммы флавоноидов в пересчете на рутин — не менее 1,5%, фенологликозидов в пересчете на арбутин — не менее 10%.

6. Полиэкстракт «Фитоуросепт» (условное название) (зарегистрирован как БАД к пище «Арура-Тан №4») представляет собой сухой экстракт из травы горца птичьего {Polygonum aviculare L.), листьев толокнянки обыкновенной (Arctostaphylos uva-ursi (L.) Spreng.), брусники обыкновенной (Vaccinium vitis-idaea L.), крапивы двудомной (Urtica dioica L.) и цветков календулы лекарственной (Calendula officinalis L.) в соотношении 3,0:2,0:2,0:1,5:1,5 масс, частей. В состав полиэкстракта входит сумма экстрактивных веществ, представленных комплексом веществ полифенольной природы (флавоноиды: апи-генин, лютеолин, кверцитин, рутин, гиперозид, мирицетин; фенолкарбоновые кислоты: хлорогеновая, галловая; фенологликозид арбутин). Содержание флавоноидов в пересчете на гиперозид — не менее 2%, фенологликозидов в пересчете на арбутин — не менее 12%.

7. Индивидуальные соединения из лекарственных растений:

а) Лигнановый глюкозид из скорцонеры испанской (Scorzonera hispanica Lj - моноглюкозид сирингарезинола (I). Штамм ВСКК-ВР №35 суспензионной культуры трансформированных клеток скорцонеры, полученный в ФГБУН «Сибирский институт физиологии и биохимии растений» СО РАН (депонирован и хранится во Всероссийской коллекции культур клеток высших растений ФГБУН «Институт физиологии растений им. Тимирязева» РАН

под № 35), помимо других метаболитов, продуцирует комплекс лигнановых и неолигнановых глюкозидов, в который входят I, моноглюкозиды пинорези-нола, медиарезинола (II) и 5-метокси-дегидродикониферилового спирта (III) (рис. 1а).

б) флаваноны из софоры желтоватой (Бор/юга АауеБсет 5о1апс1.): софо-рафлаванон О и кураринон (рис. 16, в).

а б в

Рис. 1. Структуры исследованных соединений: а — глюкозиды S. hispánico, б -софорафлаванон G, в — кураринон.

в) полисахариды из аира болотного (Acorus calamus L.j, астрагала перепончатого (Astragalus membranaceus (Fisch.) Bungej, софоры желтоватой (Sophora flavescens Soland.), мяты перечной (Mentha x piperita L.J, зопника клубненосного (Phlomoides tuberosa (L.) Moench), шлемника байкальского (Scutellaria baicalensis Georgia, кардамона настоящего (Elettaria cardamomum (L.) Mat on), имбиря лекарственного (Zingiber officinale Roscoe), лиственницы сибирской (Larix sibirica Ledeb.j.

Растительные средства вводили опытньш группам мышей в экспериментально-терапевтических дозах 40-300 мг/кг перорально 1 раз в сутки в течение 14 дней. Интактная группа животных получала по аналогичной схеме в соответствующем объеме очищенную воду. В качестве препарата сравнения использовали аптечный экстракт элеутерококка колючего жидкий (ЭЭК; ЗАО Вифитех), а также аптечный препарат Иммунал (Sandoz) в объеме 5мл/кг перорально 1 раз в сутки в течение 14 дней после предварительного освобождения от спирта. Препараты сравнения вводили в изоэффективных дозах. Контрольная группа животных с иммунодефицитом получала эквивалентный объем очищенной воды в аналогичном режиме.

Определение относительной массы и клеточности центральных и периферических органов иммунной системы проводили по общепринятой методике (Методические рекомендации..., 1992). Состояние клеточного иммунитета оценивали в реакциях «трансплантат против хозяина» (РТПХ) по В.Тессеневу (1979) и гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) согласно стандартной методике локальной ГЗТ (Петров Р.В. и др., 1987). Исследование супрессорной активности Т-лимфоцитов проводили согласно (Методические рекомендации...,1989). Состояние гуморального иммунитета оценивали по количеству антителообразующих клеток (АОК) (Cunningham A.J, 1965). Фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов (ПМ) мышей в отношении Staphylococcus aureus исследовали in vitro по методике, описанной И.С. Фрейдлин (1976), при этом оценивали фагоцитарный индекс (количество макрофагов, поглотивших St. aureus, из 100 подсчитанных макрофа-

гов) и фагоцитарное число (количество микробных клеток в одном макрофаге); в отношении частиц коллоидной туши — согласно (Руководство..., 2005). Исследование антигенпрезентирующей функции макрофагов проводили согласно методическим рекомендациям (Имельбаева Э.А., 1996). Поглотительную активность фагоцитов оценивали методом цитофлуориметрии на проточном цитофлуориметре Cytomics FC 500 (Beckman Coulter, США), используя в качестве объекта для фагоцитоза St. aureus, меченный зеленым флуоро-хромом флуоресцеин-5-изотиоцианатом (ФИТЦ). Вычисляли фагоцитарный индекс — количество фагоцитов, поглотивших меченные микроорганизмы, к общему числу фагоцитов (Пинегин Б.В. и др., 2001). Продукцию активных форм кислорода оценивали цитофлуориметрически в тесте кислородного «взрыва», индуцированного классическим стимулятором — форбол-12-миристат-13-ацетатом (ФМА) с флуорогенным субстратом дигидрородами-ном-123 (ДГР-123). Активность нейтрофилов анализировали по интенсивности свечения красителя ДГР-123 с помощью проточной цитометрии на проточном цитофлуориметре Cytomics FC 500. Определяли процент активированных нейтрофилов, а также показатели спонтанной и стимулированной интенсивности флуоресценции (Пинегин Б.В. и др., 2001). Пролиферативную активность Т- и В-лимфоцитов селезенки мышей изучали in vitro в реакции бластной трансформации в присутствии митогенов: конканавалина А (Кон А) и липополисахарида (ЛПС) по включению 3Н-тимидина с использованием сцинтилляционного счетчика Triathler (Hidex) (Руководство..., 2005).

Определение влияния экстрактов на экспрессию кластеров дифференци-ровки на лимфоцитах человека проводили на проточном цитофлуориметре Epics XL-MCL (Beckman Coulter, США) с использованием стандартных наборов Immunotech (Франция). Выявляли следующие субпопуляции Т-лимфоцитов (CD3+): Т-хелперы (CD4+), цитотоксические лимфоциты (ЦГЛ) (CD8+), NK-клетки (CD16+) и В-клетки (CD19+). Продукцию провоспали-тельных цитокинов (IL-ip, IL-6, TNF-a) макрофагами периферической крови здоровых доноров, а также содержание провоспалительных (IL-ф, 1L-8, TNF-a) и противовоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов при экспериментальной иммунодепрессии, вызванной тимэктомией, определяли с помощью иммуно-ферментного анализа.

Для оценки влияния ксенобиотиков и фитосредств на процессы перекис-ного окисления липидов (ПОЛ) и состояние эндогенной антиоксидантной системы (АОС) организма использовали методы in vivo и in vitro. Концентрацию ТБК-активных продуктов определяли спектрофотометрически в сыворотке крови (Темирбулатов Р.А., Селезнев Е.И., 1981) и в гомогенате селезенки (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Д., 1977). Содержание диеновых конъюгатов (ДК) в сыворотке крови определяли спектрофотометрическим методом (Гав-рилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983). Для оценки состояния эндогенной АОС в сыворотке крови определяли активность ферментов: супероксиддис-мутазы (СОД) (Чевари С. и др., 1985) и каталазы (Королюк М.А. и др., 1988). Оценку антиоксидантной активности фитосредств проводили с использованием ряда методов в условиях in vitro. Определение влияния испытуемых средств на скорость генерации супероксидного анион-радикала О?" осуществляли по A.-S. Chen с соавт. (2003). Способность к инактивации молекул NO определяли по методу R. Govindarajan с соавт. (2003). Общую антиоксидант-

ную активность определяли по методу P. Preito с соавт. (1999). Антирадикальную активность определяли с использованием двух свободных радикалов: нейтрального радикала 1,1-дифенил-2-пикрилшдразила (DPPH) и катион-радикала 2,2'-азино-бис(3-этилбензотиазолин-6-сульфоновой кислоты) (ABTS'+) спектрофотометрическим методом по A. Seyoum с соавт. (2006) и Н. Ding с соавт. (2010). Способность к хелатированию ионов Fe + выявляли спектрофотометрическим о-фенантролиновым методом (Олейников Д.Н. и др., 2008).

Гистоморфологические исследования тимуса проводили при помощи общепринятой методики (Коржевский О.Э., Гиляров A.B., 2010). Тимус извлекали спустя 5 дней после введения азатиоприна в дозе 50 мг/кг и на 5, 10, 15 сутки после введения ЭПК. Материал фиксировали в 10% нейтральном формалине с последующей стандартной спиртовой проводкой и заливкой в парафин. Из парафиновых блоков готовили срезы толщиной 4-6 мкм, которые окрашивали гематоксилином и эозином. Исследование микроанатомии тимуса мышей проводили с помощью морфометрического метода. Для этой цели измеряли толщину капсулы, ширину коркового вещества. Мозговое вещество оценивали по двум параметрам - длина (продольный разрез тимуса) и ширина (поперечный разрез тимуса). Измерения проводили с помощью микроскопа МБИ-3 при увеличении объектива х10, окуляра * 10 с использованием окуляр-микрометра (Автандтотов Г.Г., 1990), а также цифрового микроскопа DMW В1-223 (Motic, Германия) с использованием программного обеспечения Motic Images-2000.

Результаты исследований статистически обработаны общепринятыми методами для малой выборки с определением средней величины (М) и ошибки (ш). Степень достоверности результатов исследований (Р) оценивали с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Различие между данными контроля и опыта считали достоверным при вероятности 95% (Р < 0,05) (Сер-гиенко В.И., Бондарева И.Б., 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Характеристика нммуподефпцитных состояний, вызванных цнтостати-ком азатпопрнном, антибиотиком канамицнном п туберкулостатнками

Полученные в работе данные свидетельствуют, что введение мышам A3, КН и ПТП сопровождается угнетением иммунной системы, характеризующимся существенными нарушениями ее морфофункционального состояния. Использование A3, КН и ПТП приводило к достоверному снижению относительных масс тимуса и селезенки в среднем на 30% по сравнению с данными в интактной группе. Наряду со снижением массы иммунных органов под влиянием указанных веществ наблюдалось уменьшение их клеточности в среднем на 25-30% по сравнению с таковой в интактной группе. Введение A3 характеризовалось угнетением показателей клеточного, гуморального и мак-рофагального звеньев иммунного ответа, что выражалось в снижении индексов реакций ГЗТ и РТПХ на 22% и 31%, соответственно, абсолютного и относительного числа АОК на 56% и 60%, соответственно, фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа на 60% и 49%, соответственно, по отношению к данным в интактной группе (табл.1).

Таблица 1

Влияние ЭПК и ЭЭК на состояние основных звеньев иммунного ответа орга-_низма при азатиоприновой иммуносупрессии у мышей _

Группы животных (п=10) АОК на селезенку АОК на 106 сплено-цитов Индекс реакции ГЗТ Индекс реакции РТПХ Фагоцитарный индекс Фагоцитарное число

Интактная 101834±6335 572+48 37,1+2,0 2,8±0,1 72,611,9 10,3±1Д

Контрольная (A3) 4456318215 232+42 29,0+2,3 1,9±0,1 29,1+2,9 5,2+1,0

АЗ+ЭПК 105271+10839* 598+31* 39,2±3,1* 3.410.2* 71,3+4,7* 9,0+1,1*

АЗ+ЭЭК 96211110219* 427±37* 36,4±2,5* 2.9+0.2* 65,2±2,7* 8,0±0,6*

ЭПК 87816±2554 554±64 40,6±3,8 2.7+0.2 70,2+3,6 9,4±1,0

ЭЭК 82452±10311 548±71 35,1+2,7 2.5±0.1 64,013,2 8,9±1,1

Примечание: здесь и далее * - различия достоверны при р < 0.05 по сравнению с данными в контрольной группе, число животных в каждой группе (п=10).

При введении животным КН наблюдали снижение индексов реакций ГЗТ и РТПХ на 31% и 35%, соответственно, абсолютного и относительного числа АОК на 52% и 47%, соответственно, фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа на 35% и 61%, соответственно, по отношению к данным в интактной группе (табл.2).

Таблица 2

Влияние ЭПК и ЭЭК на состояние основных звеньев иммунного ответа орга-

низма при канамициновой иммуносупрессии у мышей

Группы животных (п=10) АОК на селезенку АОК на 10б сплено-цитов Индекс реакции ГЗТ Индекс реакции РТПХ Фагоцитарный индекс Фагоцитарное число

Интактная 7580216593 210±27 37,3±2,4 2,610,1 85,3±7,1 9,411,2

Контрольная (КН) 36595+3563 122+11 25,8+2,2 1,710,1 55,2143 3,711,1

КН+ЭПК 70408±6186* 193±17* 35,713 Л* 2,810,1* 73,512,9* 8,611,2*

КН+ЭЭК 66643±5234* 178114* 33,512,6* 2,310.1* 68,913,7* 7,411,0*

Полученные результаты о подавляющем действии КН на макрофагальное звено иммунного ответа подтверждает работа В.И. Ратникова, Е.А. Трениной (2000), в которой выявлено угнетающее действие (3-лактамных антибиотиков — тиенама и ретарпена на активность одного из сильнейших агентов микро-бицидных систем внутри фагоцитирующих клеток — эндогенной окиси азота (NO), дефицит которого является одной га главных причин незавершенности фагоцитоза. По мнению C.J. Pallister, K.L. Lewis (2000), для большинства антибиотиков характерно угнетающее воздействие на микробицидные системы нейтрофилов и макрофагов. Вместе с тем, вопрос о взаимодействии антибиотиков и иммунной системы недостаточно изучен. В настоящее время выраженные иммуностимулирующие свойства установлены только у одного це-фалоспоринового антибиотика III поколения — цефтазидима (прямое стимулирующее воздействие на функциональное состояние нейтрофилов). Некоторые макрсшиды (эритромицин, рокситромицин, спирамицин, азитромицин) в

терапевтических дозах улучшают основные функции нейтрофилов — адгезию и хемотаксис, благодаря которым они проникают в очаг воспаления. Кроме того, макролиды и фторхинолоны снижают продукцию макрофагами цитоки-нов провоспалительной направленности— ИЛ-1 и TNF-a (Яковлев C.B., 1999). Однако в большинстве работ, посвященных изучению проблемы влияния антибактериальных препаратов на иммунную систему, полученные результаты свидетельствуют о подавляющих эффектах антибиотиков на состояние защитных с in организма (Смирнов B.C., Фрейдлин И.С., 2000; Хаитов P.M. и др., 2000; Krzystyniak R. et al., 1995; Pallister С.J., 2000).

Имеющиеся в литературе данные о воздействии ПТП на состояние иммунной системы организма отражают результаты исследований их влияния на отдельные звенья иммунитета - без комплексной оценки их действия на функционирование клеточного, гуморального звеньев иммунного ответа, систему фагоцитоза. При этом следует отметить разрозненный, неполный характер исследований: рассматривается действие лишь отдельных туберкулоста-тиков, данные об их совместном влиянии отсутствуют (Князева Л.И. и др., 1996; Александрова А.Е. и др., 1996). Нами установлено, что введение мышам смеси ПТП также приводило к достоверному снижению индексов реакций ГЗТ и РТПХ на 30% и 25%, соответственно, абсолютного и относительного числа АОК на 44% и 32%, соответственно, фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа на 38% и 63%, соответственно, по отношению к данным в ин-такгной группе (табл.3).

Таблица 3

Влияние ЭПК и ЭЭК на состояние основных звеньев иммунного ответа организма при иммуносупрессии у мышей, вызванной туберкулостатиками

Интакгная 52457±3388 267±23 23,5+1,4 1,98±0,07 85,3±7,1 7,7+1,5

Контрольная (ПТП) 29250+1089 181+15 16,6±0,8 1,49±0,07 52,5+3,4 2,8+0,3

ПТП+ЭПК 63563±4207* 292±26* 23i7±2 2* 2,26±0,21 * 82,3±2,2* 7Д±0,3»

ПТП+ЭЭК 63152±2893* 304±29* 22,8±2.5* 1,88±0,1* 69Д±0,6* 6,2+0,1*

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют об угнетающем действии АЗ, КН и ПТП на основные звенья системы иммунитета.

Большой теоретический и практический интерес представляют изменения в тимусе - центральном органе иммуногенеза, при действии целого ряда факторов окружающей среды. Воздействие этих факторов сопровождается изменениями клеточного состава тимуса, что, чаще всего, отражается на функциональной активности не только самого органа, но и иммунной системы в целом (Петров Р.В., 1982; Сагаш М.Р., Этинген Л.Е., 1996).

Отсутствие в литературе сведений о влиянии АЗ на структуру тимуса послужило поводом для исследования микроанатомии данного органа. При морфометрическом исследовании тимуса проводился анализ соотношения структурных компонентов, что, по мнению М.Р. Сапина (1988), позволяет

лучше понять строение иммунных структур, сравнивать их между собой и оценивать их в динамике.

Полученные в работе данные убедительно показывают, что тимус обладает высокой чувствительностью к воздействию A3 и отвечает значительными морфофункциональными перестройками. Морфометрическими исследованиями удалось доказать, что воздействие A3 вызывает резкие изменения в микроанатомии структурных компонентов тимуса. Так, у мышей после воздействия A3 наблюдалось значительное уменьшение массы тимуса, что согласуется с исследованиями этого органа после однократного введения цик-лофосфана в работе Н.В. Масная (1998). Также отмечено значительное изменение на гистологических срезах площадей коркового и, в особенности, мозгового вещества (рис.2). Это может быть объяснено массовой деструкцией лимфоидных клеток и нарушением процессов миграции лимфоцитов из тимуса. В некоторых случаях также выявлены изменения в плотности распределения клеток в функциональных зонах тимуса, что приводит к инверсии слоев. Подобные морфологические изменения в литературе отмечены при исследовании влияния на тимус мышей однократного гамма-облучения (Ерофеева J1.M. и др., 1998; Sapin et al., 1997). На нескольких гистологических срезах тимуса отмечено стирание границ между корковым и мозговым веществом. Кроме того, наблюдалось усиление процессов разрушения и реутилизации лимфоидных клеток в тимусе, увеличение относительного числа деструктивно измененных лимфоцитов во всех функциональных зонах органа. Массовая деструкция клеток тимуса после воздействия гидрокортизона и у-облучения описана также в работах М.Р. Сапина и др. (1981), Д.Е. Григоренко и др. (1997), J1.M. Ерофеевой и др. (1998). В корковом веществе отмечены крупные разрастания фибробластов, так называемых фибробластических валиков, что является проявлением повреждения лимфоидной ткани действующим агентом - иммунодепрессантом A3.

Рис.2. Относительные показатели (в %) структурных компонентов тимуса мышей при азатиопри-новой иммуно-супрессии и после ее коррекции ЭПК.

Капсула, ширина

Корковое Мозговое Мозговое вещество, вещзство, вещество, ширина длина ширина

■ Контроль 0 A3 +ЭПК(10 сутки)

О Азатиоприн (A3) @ A3 + ЭПК (5 сутки) В A3 + ЭПК (15 сутки)

Описанный нами комплекс изменений в микротопографии тимуса сопровождается значительным уменьшением количества и диаметра тимических телец. По мнению некоторых авторов (Калинин B.C., 1979; Одинокова В.А., Смирнов В.Б., 1980), это способствует снижению функциональной активности тимуса. Также отмечено увеличение толщины капсулы за счет ее разрых-

ления, в некоторых местах наблюдались скопления жировых клеток, что может свидетельствовать о начинающемся жировом перерождении органа. Подобные явления описаны М.Р. Сапиным и др. (1991) в тимусе крыс в условиях стрессовых воздействий, а также JI.M. Ерофеевой (1995) при действии диме-тилсульфата. Сосудистое русло мозгового вещества занимает на срезе площадь намного большую, чем в контроле, что выражается увеличенными просветами сосудов и их полнокровием. Опираясь на это, можно предположить, что утолщение капсулы и расширение сосудов в тимусе есть неспецифическая реакция и является проявлением общего адаптационного процесса в органах иммунной системы. Однако в органах иммунной системы этот процесс имеет различную функциональную нагрузку. Так, в лимфатических узлах, по мнению Е.Е. Шаровой (1989), это направлено на повышение барьерно-фильтрационной и «резервуарной» функции. В тимусе же, по нашему мнению, описанные адаптационные преобразования связаны с усилением распада и миграцией лимфоцитов из органа. С учетом данных литературы результаты наших исследований позволяют утверждать, что описанные структурные изменения в тимусе носят неспецифический характер и свидетельствуют о снижении функциональной активности иммунной системы организма при действии A3.

Таким образом, введение A3, КН и ПТП сопровождается угнетением основных звеньев иммунной системы; использование A3 приводит к резкому изменению морфофункционального состояния тимуса мышей. Установлено, что наиболее выраженное иммунодепрессивное действие оказывает A3, в большей степени угнетая гуморальное и макрофагальное звенья иммунного ответа, тогда как КН и ПТП наиболее выраженное иммунодепрессивное действие проявляют в отношении макрофагального звена иммунитета.

Среди причин, вызывающих иммунодефицитные состояния, важное значение имеет интенсификация процессов липидной пероксидации. При различных патологических состояниях организма, когда усилен процесс генерации реакционноспособных, весьма токсичных перекисных радикалов и активных форм кислорода, повреждаются не только те структуры, которые метаболически подлежат инактивации, но и весьма важные структурные и функциональные белки и липиды, ферментные и мембранные системы клеток, приводя к метаболическому хаосу, подавлению функциональной активности иммунокомпетентных клеток, нарушению иммунного ответа, возникновению иммунопатологических и аутоиммунных процессов (Григорян JI.C.,1987; Конопля E.H., Прокопенко Л.Г.,1997). По современным представлениям, свободные радикалы участвуют в регуляции клеточной пролиферации, индуцируют транскрипцию определенных генов и могут служить «триггером» - пусковым моментом апоптоза (Хансон К.П., 1999). В связи с этим особое значение приобретают полученные нами данные о том, что общим молекулярно-клеточным звеном в патогенезе иммунодефицитных состояний, независимо от этиологии, являются нарушения структурной и функциональной целостности биомембран в результате индукции процессов свободнора-дикального окисления липидов и снижения активности системы антиокси-дантной защиты организма, что было подтверждено фактами увеличения концентрации продуктов свободнорадикального окисления липидов (ДК, МДА) в сыворотке крови и гомогенате селезенки при экспериментальных

иммунодефицитах, вызванных A3, КН и ПТП. Более выраженная индукция процессов ПОЛ наблюдалась при канамициновой иммуносупрессии, о чем свидетельствует повышение содержания продуктов пероксидации липидов (ДК и МДА), соответственно, в 3,5 и 2,1 раза по сравнению с аналогичными показателями у интактных животных. Кроме того, под влиянием КН происходило снижение активности ферментов антиоксидантной защиты организма (каталазы и СОД) на 57 и 42%, соответственно, по сравнению с данными в интактной группе животных.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что индукция процессов свободнорадикального окисления липидов играет важную роль в патогенезе иммунодефицитных состояний независимо от природы повреждающих факторов.

Коррекция растительными лекарственными средствами экспериментальных вторичных иммунодефпцнтов

В последние годы пристальное внимание исследователей привлекают иммуномодулирующие эффекты, вызываемые препаратами природного происхождения, характеризующимися низкой токсичностью и эффективностью при длительном применении. Преимущество лекарственных растений заключается в том, что они действуют на организм всем комплексом содержащихся в них веществ. В связи с этим необходим поиск и создание новых эффективных иммунокорригирующих лекарственных препаратов, полученных с использованием современных технологий, позволяющих извлечь максимальное количество действующих веществ из растительного сырья, примером чего могут являться сухие экстракты, к преимуществу которых относятся стойкость при хранении, удобство при приеме больными. Сухие экстракты представляют собой легкорастворимые в воде или водно-спиртовых смесях комплексы биологически активных веществ, удобные в дозировании и стандартизации.

Отечественные лекарственные растения, характеризующиеся удовлетворительными природными запасами и обладающие широким фармакотерапев-тическим эффектом, являются наиболее перспективными для создания на их основе лекарственных препаратов. К таким растениям относятся пятилистник кустарниковый, сабельник болотный, софора желтоватая. Высокая эффективность лекарственных средств, созданных на основе указанных растений, при воспалительных процессах и аллергических заболеваниях (атопических дерматозах), в патогенезе которых существенное значение имеют нарушения иммунологической реактивности организма, предполагает наличие у них им-муномодулирующей активности (Баханова Е.М., 2001; Евстропов А.Н. и др., 2005; Коровкина Г.В. и др.,1971; Марков П.А., Никитина И.Р., 2005; Николаева И.Г., 1997; Попов C.B. и др., 2007; Cheng H. et al., 2006; Kim D. et al., 2002; Suo Z. et al., 2009). Данные обстоятельства послужили основанием для выбора указанных видов растений в качестве объектов исследования на предмет наличия у них иммунокорригирующих свойств. Кроме того, в предварительных сериях экспериментов из 20 исследованных нами растительных объектов (отвары астрагала перепончатого, лишайника кладины звездчатой, горечавки холодной, поповника сибирского, зопника клубненосного; сока каллизии души-

стой; настой цветков лилии малорослой; настойка корней молочая Фишера; сухие экстракты пятилистника кустарникового, бадана толстолистного, сабельника болотного, софоры желтоватой, ортилии однобокой, панцерии шерстистой, какалии копьевидной, горечавки холодной, горечавки бородатой, зубчатки обыкновенной, астрагала перепончатого, лапчатки белой) в отношении первичного иммунного ответа в реакции антителообразования указанные средства проявляли наиболее выраженную иммуномодулирующую активность. Также в результате фармакологического скрининга в качестве объектов исследования нами были выбраны многокомпонентные растительные средства: сухие полиэкстракты «Иммунополифит», «Фитоуросепт», «Нефро-фит» из 23 изученных многокомпонентных фитосредств (отвары «Диг-да-ши-тан», «Камфора-25», «Арура-тан-7»; настойки «Тантон», «Гум-Брум», «Кар-декаим», «Пентафитон», «Иммунофит»; сухие экстракты «Семь драгоценных» («Норбу-дун-тан»), «Вентрофит», «Иммунополифит», «Фитоуросепт», «Ши-Жид» («Гастротон»), «Нефрофит», «Гепатон», «Диабефит», «Фито-прост», «Байкальский-7», «Тиреотон», «Трионорм», «Аркосител», «Флаво-рен», «Адаптон-6»). На основании предварительно проведенного фармакологического скрининга можно заключить, что иммуномодулирующий эффект сухих экстрактов несколько превосходит таковой отваров и настоек, что объясняется особенностями технологий их получения, которые позволяют извлекать большее количество биологически активных веществ из растений в сравнении с отварами и настоями.

Как показали экспериментальные исследования, применение ЭПК, ЭСБ, ЭСЖ, «Иммунополифита», «Фитоуросепта», «Нефрофта» позволило выявить их иммуномодулирующую активность, выражающуюся в достоверном увеличении массы и клеточности иммунных органов, а также показателей клеточного, гуморального иммунитета и фагоцитоза макрофагов на фоне им-муносупрессии, вызванной введением A3.

Использование ЭПК при иммунодепрессиях, вызванных A3, КН и ПТП, способствовало восстановлению нарушенных функций иммунной системы организма, о чем свидетельствовало повышение числа АОК, индексов реакций ГЗТ и РТПХ, фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа (табл. 1,2,3).

Нами определены особенности иммуномодулирующего действия испытуемых средств и их фармакотерапевтическая направленность при иммунодепрессиях. Показано, что ЭПК наиболее эффективен в отношении клеточного звена, что выражалось в увеличении массы и клеточности тимуса, индексов клеточноопосредованных иммунных реакций ГЗТ и РТПХ в условиях азатиоприновой иммунодепрессии, угнетении супрессорной активности Т-лимфоцитов у иммунизированных животных, увеличении пролиферативной активности Т-лимфоцитов у интакгных мышей, стимуляции экспрессии маркеров Т-лимфоцитов (CD4+) мононуклеарами здоровых доноров.

При оценке влияния ЭПК на пролиферативную активность Т- и В-лимфоцитов селезенки интакгных мышей in vitro установлено, что данное средство в концентрации 3,0 мкг/мл стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов в 1,5 раза и не оказывает существенного влияния на пролиферацию В-лимфоцитов в реакции бластной трансформации в присутствии мито-генов (табл.4).

Таблица 4

Влияние ЭПК на пролиферацию Т- и В-лимфоцитов селезенки мышей in vitro

Вариант опыта Концентрация, мкг/мл Кол-во имп. в мин.

Контрольная (Кон А) 15,0 17003+1025

Контрольная (ЛПС) 15,0 1549±432

Опытная (ЭПК+Кон А) 0,3 17296±1700

3,0 25068+1803*

30,0 15212+1234

Опытная (ЭПК+ЛПС) 0,3 1476±102

3,0 1828+114

30,0 1245±143

При исследовании влияния ЭПК на экспрессию поверхностных молекул лимфоцитов периферической крови здоровых доноров установлено, что данное средство стимулирует экспрессию маркеров Т-лимфоцитов (СМ) (табл.5).

Таблица 5

Влияние ЭПК на экспрессию мембранных маркеров лимфоцитов пери-

ферической крови здоровых доноров туИго, %

Вариант опыта CD3+ CD4+ CD8+ CD 16+ CD 19+

Контроль 77,4 ±3,8 45,6 ±2,9 28,0 ± 4,3 10,1 ±1,1 8,1 ±1,2

ЭПК 77,3 ±4,6 56,3 ± 1,4* 29,3 ± 2,6 9,6 ±0,9 8,8 ± 0,7

Полученные факты свидетельствуют о том, что компоненты, присутствующие в пятилистнике кустарниковом, вмешиваются в процесс активации Т-лимфоцитов. Нами предполагается, что одним из возможных механизмов подобного действия может являться их способность взаимодействовать с рецепторами к 1Ь-2 на мембране лимфоцитов, что приводит к усилению экспрессии соответствующих кластеров дифференцировки. Установленная нами стимуляция клеточного звена иммунной системы мышей под влиянием ЭПК подтверждается исследованиями С.Ч. Гончиковой и др. (2002), в которых установлено выраженное стимулирующее влияние ЭПК на состояние клеточного иммунитета больных туберкулезом.

В следующей серии экспериментов нами изучено влияние ЭПК на анти-генпрезентирующую функцию макрофагов мышей на фоне АЗ. Известно, что клетки перитонеального экссудата, содержащие 80-85% фагоцитирующих моноцитов, способны индуцировать иммунный ответ к эритроцитам барана в сингенном организме после захвата антигена. При этом динамика накопления АОК соответствует динамике развития этого процесса в условиях иммунизации нативным антигеном (Галактионов В.Г., Анфалова Т.В., 1974).

Влияние ЭПК на антигенпрезентирующую функцию макрофагов было изучено на животных, находящихся в состоянии иммунодепрессии, вызванной АЗ. Трансплантация интактным мышам клеток перитонеального экссудата от иммунизированных ЭБ мышей-доноров, получавших АЗ, сопровождалась угнетением гуморального иммунного ответа, что выражалось в умень-

шении количества АОК как в абсолютных значениях, так и при расчете на 10б спленоцитов в 2,8 и 2,3 раза, соответственно, по сравнению с данными в ин-тактной группе (табл.6).

Таблица 6

Влияние ЭПК на антигенпрезентирующую функцию макрофагов мышей на __фоне азатиоприна_

Группы животных (п=10) Доза, мг/кг Количество АОК

• на селезенку на 10° спленоцитов

Интакгная - 36611 ±6229 298 + 38

Контрольная (АЗ) 50 13050±1495 128 ± 14

АЗ+ЭПК 300 35982 ±4099* 329 ±21*

В сериях опытов с введением иммунизированным мышам-донорам, подвергнутым воздействию азатиоприна, ЭПК и трансплантацией от последних перитонеальных макрофагов сингенным мышам-реципиентам происходило повышение выраженности гуморального иммунного ответа, что выражалось в увеличении абсолютного и относительного числа АОК в 2,8 и 2,6 раза, соответственно, по сравнению с данными в группе животных, получавших АЗ.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что в реализации иммуномодулирующих свойств исследуемого экстракта имеет значение стимуляция иммунорегуляторной функции макрофагов. Кроме того, было изучено влияние ЭПК на функциональное состояние макрофагов периферической крови человека по параметрам продукции макрофаг-специфических цитоки-нов 1Ь-1р, 1Ь-6 и ТОТ-а. Под влиянием ЭПК происходило снижение провос-палительных цитокинов 1Ь-1р и ТМ7-« в 2,3 и 1,7 раза, соответственно, по сравнению с контролем. Стимулирующего или ингибирующего влияния ЭПК на синтез и секрецию 1Ь-6 клетками не обнаружено (табл.7). Одним из возможных механизмов ингибирующего действия ЭПК на экссудативную фазу воспаления, установленного в работах М.М. Арьяевой (1998) и Л.Г. Буровой (2004), является выявленное нами снижение секреции провоспалительных цитокинов.

Таблица 7

Влияние ЭПК на продукцию провоспалительных цитокинов макрофага-

ми периферической крови здоровых доноров т уИго

Вариант опыта 1Ь-ір, пг/мл 1Ь-6, пг/мл Т№'-а, пг/мл

Контроль 290,0 ±23,21 1103,3 ±87,19 261,3 ± 18,25

ЭПК 125,5 + 35,29* 1112,1 ±89,08 150,40 ±9,23*

В экспериментах на тимэктомированных животных нами также отмечено снижение продукции провоспалительных цитокинов (1Ь-1р, 1Ь-8, ТЫБ-а) под влиянием ЭПК. Так, содержание в группе, получавшей данный экс-

тракт, снижается в 1,4 раза (с 7,88±0,38 пг/мл группы контроля до 5,68±0,46 пг/мл), а концентрации 1Ь-8 и ТОТ-а - в 1,5 раза (1Ь-8: с 7,27±0,35 пг/мл группы контроля до 4,73±0,44 пг/мл; ТОТ-а: с 7,44±0,32 пг/мл группы контроля до 4,97±0,45 пг/мл). Кроме того, ЭПК значительно повышает продукцию противовоспалительных цитокинов: 1Ь-4 - с 5,10±1,20 пг/мл группы контроля до 10,50±0,97 (в 2,1 раза), 1Ь-10 - с уровня менее 1 пг/мл до 9,60±1,30 пг/мл. Ап-

течный препарат Иммунал гоменяет содержание цитокинов только в отношении IL-4, увеличивая его продукцию в 1,9 раза по сравнению с контролем.

Однако, несмотря на важность усиления антигенпрезентирующей функции макрофагов в реализации стимулирующего влияния ЭПК на антителооб-разование, а также снижения содержания провоспалительных цитокинов и повышения содержания противовоспалительных цитокинов, лишь одним этим действием не исчерпывается спектр его иммунорегуляторных эффектов. В связи с этим проведен анализ роли негативного контроля иммунного ответа в проявлении иммуномодулирующего действия изучаемого экстракта. Существующие представления о Т-лимфоцитах с супрессорной функцией имеют большое значение для современной иммунологии, ветеринар™ и клинической медицины. Целый ряд патологических состояний, таких как аллергия и аутоиммунные нарушения, обусловлены, по современным представлениям, недостаточностью именно Т-супрессорного звена, в то время как иммунодефицита считаются следствием выраженной супрессорной активности Т-лимфоцитов (Ding J.E., Chan-Ching L.,1988; Moller G.,1988). Адоптивный перенос Т-лимфоцитов с супрессорной активностью, индуцированных в группах мышей, получавших исследуемый экстракт, дает информацию о другой важной стороне механизма его действия (Ляшенко В.А. и др., 1988; Eardley et al., 1983).

На фоне значительного уменьшения абсолютного и относительного содержания АОК (в 3,2 и 2,7 раза, соответственно) в селезенке мышей после переноса суспензий клеток с супрессорной активностью по сравнению с контролем, наблюдается увеличение количества АОК на селезенку и при расчете на 106 спленоцитов (в 3,4 и 3,0 раза, соответственно) в тех сериях опытов, где доноры клеток с супрессорной активностью получали ЭПК. Последнее свидетельствует об угнетении исследуемым экстрактом супрессорной активности Т-лимфоцитов (табл.8).

Таблица 8

Группы животных (11=10) Доза, мг/кг Количество АОК

на селезенку на 10° спленоцитов

Контроль - 35449 ±3671 119 + 8

Контроль супрессии - 11199+ 1250*' 44 + 4*'

ЭПК 300 37926 + 4383*' 133 ±9*'

Примечание:1 - по сравнению с контролем, i - по сравнению с контролем супрессии.

Следовательно, снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов при введении донорам ЭПК позволяет считать указанную зависимость существенным моментом в реализации стимулирующего действия экстракта на ан-тителогенез. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о важной роли влияния ЭПК на антигенпрезентирующую функцию макрофагов, содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и функцию Т-лимфоцитов с супрессорной активностью в реализации его иммуномодулирующего действия.

Полученные данные об иммуномодулирующей активности ЭСЖ свидетельствуют о его более выраженном действии на гуморальное звено иммунного ответа, что выражается в увеличении количества АОК более чем в 2,0

раза и стимуляции пролиферативиой активности В-лимфоцитов в 1,5 раза по сравнению с контролем. Эффективность ЭСЖ, по-видимому, можно объяснить совокупным действием комплекса биологически активных веществ, преимущественно, флавоноидов и полисахаридов, обладающих выраженными иммуномодулирующими свойствами. Наши данные согласуются с данными ДА. Горбачевой и др. (1992), из которых известно, что плоды софоры японской стимулируют В-звено иммунитета, при этом, суммарное извлечение из зрелых плодов достоверно стимулирует гуморальный иммунный ответ в 3,9 раза и недозрелых - в 6,0 раз. Кроме того, нами установлено, что ЭСЖ восстанавливает клеточное и макрофагальное звенья иммунного ответа при азатиоприновой иммуносупрессии.

Данные об иммуномодулирующем действии ЭСБ позволяют заключить, что указанное средство оказывает наиболее выраженный эффект в отношении макрофагального звена иммунного ответа при азатиоприновой иммуносупрессии, что выражается в увеличении поглотительной способности перито-неальных макрофагов в отношении St. aureus (фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа). Отмечено, что ЭСБ не оказывает значимого влияния на поглотительную активность нейтрофилов периферической крови здоровых доноров в отношении St. aureus, меченного зеленым флуорохромом ФИТЦ in vitro (количество фагоцитирующих нейтрофилов не изменялось по сравнению с таковым в контрольной группе) (рис.3).

Рис. 3. Влияние ЭСБ на поглотительную активность фагоцитов периферической крови человека in vitro:

а) контроль,

б) ЭСБ (в % -

SSUn

а) Контроль

нейтрофилы, фагоцитирующие St. aureus).

1023

SSUn

б) ЭСБ

Кроме того, при исследовании влияния ЭСБ на продукцию активных форм кислорода нейтрофилами периферической крови здоровых доноров in vitro установлено, что указанное средство значимо не изменяет процент ФМА-активированных нейтрофилов, продуцирующих активные формы кислорода, по сравнению с данными в контрольной группе (рис.4).

а) контроль (спонтанная флуоресценция)

б) ФМ А (стимулированная флуоресценция)

Рис. 4. Влияние ЭСБ на продукцию активных форм кислорода нейтрофилами периферической крови здоровых доноров в тесте ФМА-

индуцированного кислородного «взрыва» in vitro:

а) контроль (спонтанная флуоресценция)

б) ФМА (стимулированная флуоресценция)

в) ФМА+ЭСБ

(в % - нейтрофи-лы, продуцирующие активные формы кислорода).

в) ФМА+ЭСБ

Использование ЭСБ достоверно снижает интенсивность флуоресценции нейтрофилов в 1,5 раза по сравнению с введением в систему классического стимулятора ФМА, индуцирующего кислородный «взрыв» (табл.9). Данный эффект может быть обусловлен антиоксидантными свойствами экстракта благодаря преимущественному содержанию в нем веществ фенольной природы.

Поскольку указанное средство достоверно не подавляло, но и не стимулировало в вышеописанных моделях функции фагоцитов, можно предположить, что эффект данного средства может быть обусловлен прямой антибак-

териальной активностью. Полученные данные о влиянии ЭСБ на макрофа-гальное звено иммунного ответа согласуются с данными B.C. Смирнова, И.С. Фрейдлин (2000) о выраженном влиянии извлечений из сабельника болотного на функции фагоцитов. Кроме того, нами установлена способность ЭСБ восстанавливать клеточное и гуморальное звенья иммунного ответа при азатись приновой иммуносупрессии.

Таблица 9

Влияние ЭСБ на интенсивность флуоресценции фагоцитов периферической крови здоровых доноров in vitro

Вариант опыта Интенсивность флуоресценции, у.е.

Контроль (спонтанная флуоресценция) 3,60+0,3

ФМА (стимулированная флуоресценция) 11,23+0,9

ФМА +ЭСБ 7,51±0,012*

Установленный нами в эксперименте иммуномодулирующий эффект многокомпонентных растительных средств «Иммунополифит», «Фитоуро-септ» и «Нефрофит» (увеличение числа АОК; индексов реакций ГЗТ, РТПХ; фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа в среднем в 1,7-2,5 раза по сравнению с уровнем супрессии) обусловлен широким разнообразием содержащихся в них биологически активных веществ (БАВ), преимущественно, флавоноидов, дубильных веществ, полисахаридов, витаминов и др.

Усилия большого количества ученых во всем мире направлены на поиск соединений, которые могли бы стать эффективными лигацдами рецепторов иммунокомпетентных клеток с целью специфической и неспецифической стимуляции функций данных клеток при иммунодефицитных состояниях.

При исследовании иммуномодулирующей активности фракций, полученных из софоры желтоватой (этилацетатной, полисахаридной, хлороформной и спиртовой) установлено наиболее выраженное влияние полисахаридной фракции, содержащей водорастворимые полисахариды с доминирующей группой а-4,6-глюканов, и этилацетатной, в которой отмечено высокое содержание полифенольных веществ: флаванонов (кушенол А, изокураринон, кураридин, софорафлаванон в, кураринон, изоксантогумол). Эти данные позволяют утверждать, что за иммуномодулирующий эффект ЭСЖ ответственны содержащиеся в нем полисахариды и флавоноиды. Так, получены данные по влиянию на состояние иммунной системы организма полисахаридов, выделенных из растительного сырья, и флавоноидов софоры желтоватой (софорафлаванон С, кураринон).

При исследовании иммуномодулирующей активности полисахаридов из аира болотного, астрагала перепончатого, софоры желтоватой, мяты перечной, зопника клубненосного, шлемника байкальского, кардамона настоящего, имбиря лекарственного, лиственницы сибирской установлено, что данные соединения обладают выраженной эффективностью в отношении клеточного, гуморального иммунного ответа и фагоцитоза макрофагов в условиях азатио-приновой иммуносупрессии. Стимуляция функциональной активности макрофагов - характерное свойство большинства растительных полисахаридов. Возможно, что макрофаги являются основными клетками в организме, через

которые эти полисахариды реализуют свои иммуномодулирующие свойства. Растительные полисахариды специфически связываются на поверхности макрофагов с теми же рецепторами (СБ 14, СЮ, То11-подобные рецепторы, скэ-венджер-рецепторы), что и микробные полисахариды. В соответствии с данными КЬ. МосШп (2002), То11-подобные рецепторы являются эволюционно консервативными «сенсорами», с помощью которых макрофагальные клетки обнаруживают полисахаридные антигенные детерминанты. Рецепция растительных полисахаридов вызывает активацию транскрипционного фактора ЫБ-карраВ, который транслоцируется в ядро макрофагов и промотирует транскрипцию более 100 различных генов. Именно селективная или направленная активация транскрипционного фактора ОТ-карраВ через То11-подобные или другие рецепторы, как нам видится, является молекулярной основой создания новых иммуномодулирующих средств. Рецепция макрофагами растительных полисахаридов, по-видимому, является не единственным путем активации этих клеток. Другой путь может заключаться в неспецифическом связывании макрофагами полисахаридов и последующем их пино-или фагоцитозе. В этом случае растительные полисахариды становятся объектами внутриклеточной атаки со стороны лизосомальных ферментов. В отличие от крахмала и гликогена большинство вышеуказанных полисахаридов трудно расщепляется ферментными системами высших животных. Незавершенность внутрифагосомного переваривания растительных полисахаридов, вероятно, может служить дополнительным сигналом активации макрофагов.

Особый интерес представляют полученные нами данные по установлению зависимости степени выраженности иммуномодулирующей активности растительных полисахаридов от их структуры: чем больше степень разветвления, тем выше активность полимера. Например, глюканы кардамона настоящего со степенью разветвления (КЬг) 38,2 и 46.1% проявляют наиболее выраженное действие, тогда как глюканы астрагала перепончатого (К ' = 0%) и аила болотного (КЬг =7,8%) обладают меньшей эффективностью (рис. 5).

АОК/106 с/ц

1000 -|

750 -

Elettaria cardamomum (1)

Elettaria с; ' (2)

Рис. 5 Влияние нейтральных растительных глюканов на анти-телообразование у мышей

Astragalus membranaceus (I) 1 Acorns calamus

500 -i i Sopho flavescens

[lavescens ^ Phlomoides tuberosa

lus membranaceiis (2)

Scutellaria baicalensis

^Zingiber officinale (2)

40 Kbr.%

Действие испытуемых агентов можно объяснить изменением содержания так называемых вторичных мессенджеров, которыми являются циклические нуклеотиды: циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуа-нозинмонофосфат (цГМФ). При этом повышение содержания цГМФ усиливает, а увеличение концентрации цАМФ, напротив, угнетает иммунный ответ (Goldberg N.D. et al., 1976). Флавоноиды являются ингибиторами цГМФ фос-фодиэстеразы, угнетая, таким образом, катаболизм цГМФ и приводя к повышению содержания этого циклического нуклеотида (Ruckstuhl M., Landry Y.,1981). Из этого следует, что растения, содержащие флавоноиды, обладают потенциальной способностью к иммуномодуляции. К таким растениям относятся пятилистник кустарниковый, сабельник болотный, софора желтоватая. Многокомпонентные растительные средства «Иммунополифит», «Фитоуро-септ», «Нефрофит» также содержат в своем составе полифенольный комплекс, являющийся их основным действующим началом.

На основании проведенных исследований по оценке иммуномодулирую-щих свойств флавоноидов, выделенных из софоры желтоватой, установлено, что два доминирующих пренилированных флаванона (софорафлаванон G и кураринон) обладают выраженным иммунопротекторным действием, увеличивая число АОК и интенсивность реакции ГЗТ по сравнению с уровнем супрессии (табл.10).

Таблица 10

Влияние флавоноидов софоры желтоватой

на антителообразовашге и выраженность реакции ГЗТ у мышей

Группы животных (п=10) Количество АОК на 106 спленоцитов Индекс реакции ГЗТ, %

Интактная 304+24 41,7±2,5

Контрольная (A3) 186+11 27,3+1,4

A3 + софорафлаванон G 352+27* 39,3+2,0*

A3 + кураринон 334±18* 38,7±1,7*

Нами также установлена выраженная иммуномодулирующая активность лигнанового моноглюкозвда сирингарезинола из культивируемых клеток скорцонеры испанской в отношении основных звеньев иммунного ответа при азатиоприновой иммуносупрессии, на способ получения которого получен патент РФ (№ 2178709 от 27.01.2002 «Способ получения вещества, обладающего иммуномодулирующей активностью»). Введение мышам глюкозида приводило к увеличению числа АОК в 4,0 раза и индекса реакции ГЗТ - в 1,8 раза по сравнению с уровнем супрессии. Испытуемое соединение по выявленному иммуномодулирующему эффекту превосходит препарат сравнения -ЭЭК. Необходимо отметить, что в состав действующих веществ элеутерококка входят диглюкозид сирингарезинола и моноглюкозид сирингина (Оводов Ю.С. и др., 1965, 1967). Иммуномодулирующие свойства последнего были описаны В. ВоЬп е1 а1. (1987). У всех этих веществ в их молекулах присутствует фрагмент, заключенный в рамку на формуле I. Есть основания предположить, что этот фрагмент играет роль иммунотропного фармакофора (рис. 1а).

Наши данные по исследованию иммуномодулирующей активности по-лифенольных соединений и полисахаридов согласуются с данными работы

О.С. Борсук и др. (2011), в которой установлено, что курсовое введение мышам полифенольных и полисахаридных соединений, полученных из календулы лекарственной, крапивы двудомной и сафлора красильного, оказывает стимулирующее влияние на гуморальный, клеточный иммунный ответ и неспецифическую резистентность организма, а также способствует коррекции иммуносупрессии, вызванной введением цитостатика циклофосфана.

На основании проведенных исследований по выявлению иммуномодули-рующей активности индивидуальных соединений из лекарственных растений можно заключить, что полифенольные соединения и полисахариды являются основными эффективными иммунокорректорами, что позволяет проводить целенаправленный поиск новых эффективных и безопасных иммунокорриги-рующих препаратов среди веществ растительного происхождения, содержащих в значительных количествах указанные Б AB.

Изменение структуры и функции биологических мембран лимфоцитов является одним из возможных способов модуляции иммунного ответа (Смирнов Л.Д., Сускова B.C.,1989). Перспективной областью исследований является поиск иммуномодуляторов среди синтетических и природных антиокси-дантов. Они могут влиять на физико-химические и биологические свойства мембран, а также ограничивать активацию свободнорадикальных реакций, которые играют существенную роль в стимуляции эффекторных клеток иммунитета. Влияние антиоксидантов на молекулярный, клеточный и медиа-торный механизмы регуляции иммунной системы обеспечивается наличием у них иммунотропных свойств (Эмануэль Н.М.,1968). По мнению A.B. Карау-лова (2002), на сегодняшний день антиоксидантная терапия является пока единственным реальным механизмом воздействия на процессы повреждения ДНК с последующим развитием апоптоза лимфоцитов при заболеваниях, связанных с избыточной продукцией активных форм кислорода. В пользу этого утверждения свидетельствует достижение специфического эффекта восстановления нарушенных функций того или иного звена иммунитета под действием препаратов с антиоксидантной активностью, установленного в работе У.Г. Бочкарева, Ю.В. Сергеева (2000). Как известно, фенольные соединения растительного происхождения (в том числе, содержащиеся в комплексе биологически активных веществ испытуемых средств) являются антиоксидантами и при введении в организм инициируют изменения в направлении повышения антиоксидантного потенциала тканей. Очевидно, при этом имеет место непосредственное взаимодействие фенольных антиоксидантов с биополимерами клетки, в итоге которого достигается «разрядка» возбужденных электронных и радикальных состояний последних с восполнением электронных вакансий. В этом процессе полифенолы выступают в роли донора (Громов С.А. и др., 1990). Один из возможных механизмов иммунопротективного действия исследуемых растительных средств на основные звенья иммунной системы в условиях иммуноподавляющего действия A3, КН и ПТП связан с наличием у них выраженной антиоксидантной активности. Известно, что ЭПК обладает антиоксидантными свойствами, о чем свидетельствует ингибирую-щее действие его на процессы ПОЛ в сыворотке крови и гомогенате печени благодаря высокому содержанию в нем комплекса полифенольных соединений (Арьяева М.М.,1998; Николаев С.М.,1991). Учитывая, что одним из механизмов повреждения мембран иммунокомпетентных клеток при иммуноде-

фицитных состояниях является инициация процессов пероксидации липидов и, принимая во внимание антиоксидантные свойства флавоноидов, содержащихся в исследуемых средствах, представляло интерес исследовать влияние моноэкстракта ЭПК и многокомпонентного растительного средства «Нефро-фит» на процессы ПОЛ и активность эндогенной АОС при экспериментальных иммуносупрессиях. Так, под влиянием ЭПК и «Нефрофита» происходило снижение содержания продуктов ПОЛ - ДК, МДА в сыворотке крови и гомогенате селезенки (в среднем на 30% по сравнению с контролем), а также повышение активности ферментов антиоксидантной защиты организма - ката-лазы, СОД (в среднем на 40% по сравнению с контролем) при экспериментальных иммуносупрессиях. Выраженная антиоксидантная активность исследуемых средств подтверждается в сериях экспериментов, проведенных с использованием витральных методов. Так, получены данные о выраженной антирадикальной активности ЭПК по отношению к супероксидному анион-радикалу 02", АВТ8"-катион-радикалу, радикалам NO, DPPH; отмечена его высокая общая антиоксидантная емкость и выраженная хелатирующая способность. Таким образом, полученные данные о выраженной антиоксидантной активности испытуемых средств позволяют предположить, что одним из важных аспектов их иммунопротекторного действия является способность ингибировать процессы ПОЛ и стимулировать активность эндогенной АОС, тем самым, стабилизируя мембраны иммунокомпетентных клеток, по-видимому, за счет антиоксидантных, мембраностабилизирующих свойств, преимущественно, полифенольных соединений, входящих в состав испытуемых лекарственных средств. Данные о выраженной антиоксидантной активности полифенольных соединений представлены в работах ряда авторов (Ан-тошина C.B. и др., 2005; Сыров В.Н. и др., 1987; Тутельян В.А. и др., 2003; Heim К.Е. et al., 2002; Pietta P.-G., 2000; Prochâzkovâ D. et al., 2011; Williams R.J. et al., 2011).

Полученные данные впервые обнаруживают не только изменения, происходящие в тимусе мышей сразу после воздействия A3, но и последующую динамику изменения морфофункционального состояния органа после введения растительного лекарственного средства - ЭПК. Изучение в динамике параметров функциональных зон тимуса на 5, 10 и 15 сутки после введения ЭПК на фоне Аз выявило изменения, направленные на восстановление архитектоники тимуса. Так, на 5 и 10 сутки эксперимента наблюдается небольшое уменьшение толщины капсулы по сравнению с тем же показателем в группе животных, подвергнутых иммунодепрессии. Однако данная величина остается намного выше контрольного уровня. На 15 сутки эксперимента толщина капсулы, существенно уменьшенная по сравнению с ее изменениями в остром опыте, приближается к контрольным значениям, но полного восстановления данной структуры не происходит. Что касается коркового и мозгового вещества, то частичное восстановление данных структурных компонентов тимуса начинается уже на 5 сутки после введения ЭГЖ, а к 10 и, в особенности, 15 суткам эксперимента корково-мозговое соотношение максимально приближено к показателям в интактной группе. Результаты исследования влияния ЭПК на показатели размеров структурных компонентов тимуса мышей, подвергнутых действию A3, представлены на рис. 2. Разрастания фибробластов в корковом веществе в виде валиков, характерные для опыта с введением A3,

наблюдаются еще на 5 сутки после введения ЭГЖ, но уже в виде отдельных, небольших скоплений. На 10 и 15 сутки их наличие не выявлено. На 10 и 15 сутки после введения ЭПК в корковом и мозговом веществе отмечено много мелких сосудов, вокруг которых можно видеть концентрические скопления лимфоидных клеток, что свидетельствует, по-видимому, о высокой миграции клеток и повышении проницаемости сосудов (Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981; Хэм А., Кормак Д., 1983). В мозговом веществе количество и диаметр телец Гассаля во все сроки эксперимента были близки к таковым у интактных животных. Обобщая приведенные результаты исследования, можно отметить, что из всех структурных компонентов тимуса мозговое вещество и капсула являются наиболее лабильными. Они в первую очередь подвергаются изменениям. В меньшей степени претерпевают изменения корковое вещество, сосудистая система и тельца Гассаля.

Таким образом, в результате проведенных экспериментов нами выявлена высокая степень перестройки структуры тимуса мышей в ответ на действие АЗ. Это не может не отразиться на строении и функционировании периферических органов лимфоидной системы, о чем убедительно показано в работах некоторых авторов (Григоренко Д.Е., 1987,1988,1991; Григоренко Д.Е. и др., 1997; Сапин М.Р. и др., 1997; Шарова Е.Е., 1989). Выявленная динамика изменений микроанатомии тимуса мышей в результате действия иммуноде-прессанта АЗ и последующего введения им ЭПК направлена на восстановление функциональной активности данного органа. Полученные результаты исследования по влиянию ЭПК на микроанатомию тимуса мышей, находящихся в состоянии иммунодепрессии, с помощью морфометрического метода, подтверждают выявленные нами в иммунологических методах иммунокорри-

гирующие свойства ЭПК.

Представляло интерес сравнить активность исследуемых растительных средств с таковой аптечного препарата - ЭЭК. При этом было установлено, что исследуемые средства по выявленному иммуномодулирующему эффекту сопоставимы с таковым экстракта элеутерококка, а по некоторым свойствам (в отношении антител ообразовашш и фагоцитоза макрофагов) они имеют преимущество (табл.1). Это связано, по-видимому, с тем, что исследуемые фитосредства созданы на основе современной щадящей ресурсосберегающей технологии, которая обеспечивает максимальную экстракцию действующих биологически активных веществ и наиболее точную их дозировку при применении. Исследуемые экстракты, так же, как и экстракт элеутерококка, не изменяют показатели реакций клеточного, гуморального иммунного ответов и фагоцитоза макрофагов у интактных мышей. Это свойство изучаемых экстрактов очень важно, поскольку оно присуще лишь истинным иммуномодуля-торам, обладающим активностью только в условиях повреждения иммунитета.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные в настоящей работе данные свидетельствуют об угнетающем действии АЗ, КН и ПТП на функциональное состояние иммунной системы мышей. Установлено, что наиболее выраженное иммунодепрессивное действие оказывает АЗ, в большей степени угнетая гуморальное и макрофа-гальное звенья иммунного ответа, тогда как КН и ПТП наиболее выраженное иммунодепрессивное действие проявляют в отношении макрофагального зве-

на иммунитета. Введение мышам A3 вызывает нарушения морфофункцио-нального состояния иммунной системы, характеризующиеся резким изменением микроанатомии центрального органа иммуногенеза - тимуса. Молеку-лярно-ютеточным механизмом в развитии указанных вторичных иммуноде-фицитных состояний является индукция свободнорадикальных процессов, снижение активности эндогенной АОС и связанная с этим деструкция мембранных структур иммунокомпетентных клеток независимо от природы повреждающего фактора.

Исследование иммунокорригирующей активности растительных средств — ЭПК, ЭСЖ и ЭСБ при экспериментальных иммуносупрессиях выявило их эффективность по отношению к основным звеньям иммунного ответа. Определены особенности иммуномодулирующего действия испытуемых средств и их фармакотерапевтическая направленность при иммунодепрессиях. Показано, что ЭПК наиболее эффективен в отношении клеточного звена, ЭСЖ - гуморального звена, ЭСБ - макрофагального звена иммунного ответа. Эффективность многокомпонентных растительных средств - сухих экстрактов «Им-мунополифит», «Фитоуросепт», «Нефрофит» при экспериментальных иммуносупрессиях обусловлена широким разнообразием содержащихся в них БАВ, преимущественно, флавоноидов, дубильных веществ, полисахаридов, витаминов и др.

Установлена выраженная иммуномодулирующая активность индивидуальных соединений из лекарственных растений: моноглюкозида сирингаре-зинола из скорцонеры испанской, флаванонов из софоры желтоватой (софо-рафлаванон G и кураринон), а также полисахаридов из растительного сырья при экспериментальной иммунодепрессии. Установлена зависимость степени выраженности иммуномодулирующей активности полисахаридов от их структуры: чем больше степень разветвления, тем выше активность полимера.

Испытуемые растительные средства по выявленному иммунокорриги-рующему эффекту сопоставимы с таковым препарата сравнения - ЭЭК. Они, так же, как и ЭЭК, не оказывают существенного влияния на показатели реакций клеточного, гуморального и макрофагального звеньев иммунного ответа у интактных мышей, что характерно для истинных иммуномодуляторов, эффективных при нарушениях функционального состояния иммунной системы.

Впервые исследованы не только изменения, происходящие в центральном органе иммуногенеза - тимусе в условиях воздействия A3, но и последующая динамика изменения морфофункционального состояния органа после введения мышам растительного средства - ЭЭК. Установлена важная роль усиления антигенпрезентирующей функции макрофагов при азатиоприновой иммуносупрессии, повышения продукции противовоспалительных (IL-4, ILIO) и снижения провоспалительных (IL-lß, IL-8, TNF-a) цитокпнов мононук-леарнымп клетками тимэктомированных животных, угнетения супрессорной активности Т-лимфоцитов у иммунизированных животных, снижения продукции стимулированными макрофагами периферической крови здоровых доноров провоспалительных (IL-lß, TNF-a) цитокинов, стимуляции экспрессии маркеров Т-лимфоцитов (CD4) мононуклеарами здоровых доноров в механизме иммуномодулирующего действия ЭПК.

Показано, что общим молекулярно-клеточным механизмом в действии растительных средств при экспериментальных вторичных иммунодефицитах

является их способность стабилизировать мембранные образования клеток, реализация которой связана с ингибированием свободнорадикальных процессов и повышением активности эндогенной АОС под влиянием комплекса по-лифенольных соединений и полисахаридов, входящих в состав испытуемых лекарственных средств.

Полученные результаты обобщают и конкретизируют роль активации свободнорадикальных реакций в патогенезе иммунодефицитных состояний, обосновывают новый подход к фармакотерапии и фармакопрофилактике иммунодефицитных состояний, заключающийся в использовании лекарственных средств, обладающих антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами, а также содержащих, преимущественно, вещества фенольной природы и полисахариды.

Наличие выраженных иммуномодулирующих свойств у исследуемых растительных лекарственных средств при экспериментальных иммуносупрес-сиях позволяет рекомендовать их для включения в практику с целью профилактики и лечения иммунодефицитных состояний животных и человека, а также проводить целенаправленный поиск новых эффективных и малотоксичных иммунокорригирующих препаратов растительного происхождения.

ВЫВОДЫ

1. Введение животным цитостатика азатиоприна, антибиотика канамици-на и туберкулостатиков: изониазида, рифамшщина, пиразинамида, стрептомицина приводит к угнетению функционального состояния иммунной системы организма, что выражается в снижении показателей клеточного, гуморального и макрофагального звеньев иммунного ответа (массы и клеточности тимуса и селезенки, абсолютного и относительного числа АОК; индексов реакций ГЗТ и РТПХ, фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа по сравнению с данными в интактной группе животных); при этом наиболее выраженное иммунодепрессивное действие оказывает азатиоприн, в большей степени угнетая гуморальное и макрофагальное звенья иммунного ответа, тогда как канамицин и противотуберкулезные препараты наиболее выраженное иммунодепрессивное действие проявляют в отношении макрофагального звена иммунитета. Установлена важная роль индукции свободнорадикальных процессов, снижения активности эндогенной антиоксидантной системы организма и связанной с этим деструкции мембранных структур иммунокомпе-тентных клеток независимо от природы повреждающего фактора в механизме развития вторичных иммунодефицитных состояний.

2. Введение классического иммунодепрессанта цитостатика азатиоприна вызывает резкие изменения морфофункционального состояния центрального органа иммуногенеза - тимуса мышей, характеризующиеся инволюцией, инверсией слоев и сосудистыми нарушениями, связанными, прежде всего, с уменьшением количества клеток лимфоидного ряда, а также жировым перерождением органа.

3. Курсовое введение животным сухого экстракта пятилистника кустарникового в экспериментально-терапевтической дозе в условиях иммуносу-прессии нормализует морфофункциональное состояние тимуса, что выражается в восстановлении структурных компонентов тимуса.

4. Растительные средства - моноэкстракты (сухой экстракт пятилистника кустарникового, сабельника болотного и софоры желтоватой) в экспериментально-терапевтических дозах обладают выраженными иммуномодулирую-щими свойствами при экспериментальной азатиоприновой иммунодепрессии, что выражается в увеличении показателей клеточного, гуморального и мак-рофагального звеньев иммунного ответа. Определены особенности иммуно-модулирующего действия испытуемых средств и их фармакотерапевтическая направленность при иммунодепрессиях: сухой экстракт пятилистника кустарникового наиболее эффективен в отношении клеточного звена иммунного ответа, сухой экстракт софоры желтоватой - гуморального звена, сухой экстракт сабельника болотного - макрофагального звена иммунного ответа.

5. Установлена важная роль усиления антигенпрезентирующей функции макрофагов при азатиоприновой иммуносупрессии, повышения продукции противовоспалительных (ІЬ-4, 1Ь-10) и снижения провоспалительных (ІЬ-ір, ІЬ-8, ТОТ-а) цитокинов мононуклеарными клетками тимэктомированных животных, угнетения супрессорной активности Т-лимфоцитов у иммунизированных животных, снижения продукции стимулированными макрофагами периферической крови здоровых доноров провоспалительных (1Ь-1р, ТО-а) цитокинов, стимуляции экспрессии маркеров Т-лимфоцитов (СБ4) мононук-леарами здоровых доноров в механизме иммуномодулирующего действия сухого экстракта пятилистника кустарникового.

6. Многокомпонентные растительные средства (сухие полиэкстракты «Иммунополифит», «Фитоуросепт», «Нефрофит») способны отменять супрессивное действие азатиоприна на клеточноопосредованную иммунную реакцию, антителогенез и фагоцитоз макрофагов, что выражается в увеличении индекса реакции ГЗТ, абсолютного и относительного числа АОК, фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа. Эффективность их обусловлена широким разнообразием содержащихся в них биологически активных веществ, преимущественно, флавоноидов, дубильных веществ, полисахаридов, витаминов и др.

7. Индивидуальные соединения из лекарственных растений: лигнановый моноглюкозид сирингарезинола га скорцонеры испанской, флаваноны из софоры желтоватой (софорафлаванон О и кураринон), а также полисахариды из аира болотного, астрагала перепончатого, софоры желтоватой, мяты перечной, зопника клубненосного, шлемника байкальского, кардамона настоящего, имбиря лекарственного, лиственницы сибирской обладают иммуномодули-рующими свойствами при экспериментальной азатиоприновой иммунодепрессии. Установлена зависимость степени выраженности иммуномодули-рующей активности полисахаридов от их структуры: чем больше степень разветвления, тем выше активность полимера.

8. Испытуемые растительные средства по выявленному иммунокорриги-рующему эффекту сопоставимы с таковым препарата сравнения - экстракта элеутерококка колючего, а по некоторым свойствам (в отношении антитело-образования и фагоцитоза макрофагов) они имеют преимущество. Исследуемые средства, так же, как и экстракт элеутерококка, не оказывают существенного влияния на показатели реакций клеточного, гуморального и макрофагального звеньев иммунного ответа интактных мышей, что присуще лишь ис-

тинным иммуномодуляторам, обладающим активностью только в условиях

повреждения иммунитета.

9 Общим молекулярно-клеточным механизмом в иммуномодулирую-щем действии растительных средств является их способность стабилизировать мембраны иммунокомпетентных клеток, реализация которой связана с ингибированием процессов свободнорадикального окисления липидов (снижение содержания продуктов пероксидации липидов - ДК, МДА в сыворотке крови и гомогенате селезенки), а также повышением активности ферментов антиоксвдантной защиты организма (увеличение активности каталазы, СОД) за счет антиоксидантных, мембраностабилизирующих свойств, преимущественно, полифенольных соединений и полисахаридов, входящих в состав испытуемых лекарственных средств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется изучение структурно-функциональных особенностей одного из центральных органов иммуногенеза - тимуса животных в качестве чувствительных и адекватных показателей, отражающих состояние вторичной иммунной недостаточности организма (комплекс структурных изменении и морфометрических данных тимуса может служить критерием при морфологической диагностике выраженности иммунодефицитов).

2. Результаты проведенных исследований по иммунокорригирующему действию растительных лекарственных средств позволяют рекомендовать их для включения в практику с целью профилактики и лечения иммунодефицит-ных состояний животных и человека в качестве как самостоятельных кормовых и пищевых биологически активных добавок, так и биологически активных компонентов кормового рациона животных и продуктов профилактического назначения.

3. Полученные данные по иммуномодулирующему действию указанных фитосредств позволяют рекомендовать их к применению зооветспециалиста-ми и руководителями животноводческих хозяйств, арендных подразделений для снижения отрицательного воздействия на организм стресс-факторов и профилактики заболеваемости в осенне-зимний период при выращивании молодняка сельскохозяйственных животных; для предупреждения острых расстройств пищеварения у новорожденных телят и поросят.

4. Выявленные в ходе выполнения работы данные по направленности в действии растительных моноэкстрактов в отношении того или иного звена иммунного ответа открывают возможность селективной фармакологической иммуномодуляции при заболеваниях, связанных с расстройством определенных функций иммунной системы организма.

5. При фармакотерапии вторичных иммунодефицитных состояний следует отдавать предпочтение лекарственным растительным средствам, обладающим выраженными антиоксидантными свойствами и содержащим, преимущественно, вещества фенольной природы и полисахариды.

ем для использования их в качестве перспективных источников для разработки новых иммуномодулирующих лекарственных средств.

7. Полученные результаты могут быть использованы в экспериментальной работе лабораторий научно-исследовательских учреждений, кафедр биологических, медицинских и ветеринарных факультетов высших учебных заведений, занимающихся изучением механизмов развития вторичных иммуно-дефицитов и вопросами коррекции иммунопатологических состояний природными средствами.

8. Полученные результаты обобщают и конкретизируют роль активации свободнорадикальных реакций в патогенезе иммунодефицитных состояний, обосновывают новый подход к фармакотерапии и фармакопрофилакгике иммунодефицитных состояний, что позволяет использовать данные материалы при написании соответствующих разделов руководств, учебно-методических изданий, монографий по патологии, морфологии животных, фармакологии, фитотерапии, иммунологии и патофизиологии, а также в учебном процессе при чтении лекций и проведении лабораторно-практических занятий на биологических, медицинских и ветеринарных факультетах высших учебных заведений.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в зарубежных журналах

1. Nikolaev S.M. Immunomodulating properties of Tibetan medicine multicomponent phyto-preparations / S.M. Nikolaev, V.B. Khobrakova, S.V. Tsyrempilov // Acta Pharmacologica Sínica. - 2006. - V. 27. - P.285.

2. Olennikov D.N. Polysaccharides from Fabaceae. V. a-Glucan from Sophora flavescens roots /D.N. Olennikov, A.V. Stolbikova, A.V. Rokhin, V.B. Khobrakova, L.M. Tankhaeva// Chemistry of Natural Compounds. -2011. -V.47, №1. - P. 1-6.

3. Olennikov D.N. Carbohydrates from Lamiaceae. VIII. a-Glucane from Scutellaria baicalen-sis roots / D.N. Olennikov, AV. Stolbikova, A.V. Rokhin, V.B. Khobrakova // Chemistry of Natural Compounds. - 2011. - V.47, №2. - P. 190-193.

Статьи в периодических изданиях, рекомендованных ВАК МО и пауки РФ

4. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующие свойства сухого экстракта из побегов Реп-taphylloides fruticosa (L.) О. Schwarz / В.Б. Хобракова, С.Д. Жамсаранова, С.М. Николаев, С.Н. Лебедева, О.Д. Цыренжапова, И.Г. Николаева // Распггельные ресурсы. — 2000. — Т. 36.-Вып. 1.-С. 45-53.

5. Гончикова С.Ч. Влияние с>хого экстракта пятилистника кустарникового на состоятше иммунной системы организма при экспериментальной иммунодепрессии, вызванной противотуберкулезными препаратами / С.Ч. Гончикова, В.Б. Хобракова, О.Д. Цыренжа-пова//Бюлл. физиологии и патологии дыхания. — 2001, — Вып. 10. —С. 29-31.

6. Григоренко Д.Е. Применение растительного средства - сухого экстракта пятилистника кустарникового в качестве и м mjt томодулятора / Д.Е. Григоренко, JI.M. Ерофеева, В.Б. Хобракова // Морфология. - 2001. -№ 4. - С. 68-69.

7. Сапин М.Р. Изменение микроанатомии тимуса мышей под влиянием сухого экстракта пятилистника кустарникового в условиях азатиоприновой иммуносупрессии / М.Р. Сапин, В.Б. Хобракова, JI.B. Кактурский, Д.Е. Григоренко, Л.М.Ерофеева, С.М.Николаев, С.Д.Жамсаранова, И.Г. Николаева // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2001. - № 1 -2. - С. 120-127.

8. Николаев С.М. Иммуномодулирующее действие экстракта из побегов Pentaphylloides fruticosa (L.) O.Schwarz при экспериментальном дисбакгериюе / С.М. Николаев, Е.М. Ба-ханова, В.Б. Хобракова, И.Г. Николаева // Растительные ресурсы. - 2002. - Вып. 2. - С. 109-114.

9. Нагаслаева О.В. Пути поиска лекарственных растений с иммуномодулирующими свойствами / О.В. Нагаслаева, В.Б. Хобракова, И.Г. Николаева // Вестник Бурятского государственного университета. Серия 11: Медицина. - 2003. -Вып. 3. -С. 179-188.

10. Хобракова В.Б. Влияние отвара лишайника Сladina stellaris и его полисахаридной фракции на состояние иммунной системы организма при экспериментальной иммуноде-прессии / В.Б. Хобракова, Л.Б. Содномова, И.Р. Балданова, Л.Б. Бураева, М.Г. Шелухеева // Сибирский медицинский журнал. — 2003. - Т. 36, № 1 - С. 75-77.

11. Битуева AB. Морфофункциональное состояние тимуса и лимфатических узлов под влиянием цитосгатика азатиоприна / AB. Битуева, В.Б. Хобракова, Д.Е. Григоренко, JT.M. Ерофеева // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2003. - Т. 4, № 5. - С. 28.

12. Хобракова В.Б. Иммунотропные свойства лигнанового глюкозида из культивируемых клеток Scorzonera hispanica L / В.Б. Хобракова, С.М. Николаев, В.В. Толстихина, A.A. Семенов //Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, № 7. - С. 55-56.

13. Николаев С.М. Иммуномодулирующие свойства настоя цветков лилии малорослой при экспериментальной иммунодепрессии / С.М. Николаев, В.Б. Хобракова, Ц.-А Дам-бын, Н. Тимурбаатор, Л.Б. Бураева // Сибирский медицинский журнал. - 2003. - Т. 39, №4.-С. 63-65.

14. Петунова АН. Иммуномодулирующие свойства растительного средства «Пентафи-тон» / А.Н. Петунова, В.Б. Хобракова, Л.Н. Шантанова, С.М. Николаев // Сибирский медицинский журнал. - 2004. - Т.46, № 5. - С. 54-57.

15. Медведева E.H. Получение высокочистого арабиногалактана лиственницы и исследование его иммуномодулирующих свойств / E.H. Медведева, В.А Бабкин, О.А Макаренко, С.М. Николаев, В.Б. Хобракова, AM. Шулунова, Т.Е. Федорова, J1.A Еськова // Химия растительного сырья. - 2004. - № 4. - С. 17-23.

16. Николаева И.Г. Разработка и исследование нового средства «Иммунофит», созданного на основе прописей тибетской медицины / И.Г. Николаева, В.Б. Хобракова, С.М. Ба-торова, Г.Г. Николаева, С.М. Николаев, АГ. Горшков, АЛ. Верещагин, К.В. Парьева, Х.П. Монголов // Химико-фармацевтический журнал. -2005. - Т. 39, № 8. - С. 81-84.

17. Хобракова В.Б. Иммунокорригирующие свойства сухого экстракта из растительного сбора тибетской медицины «Семь драгоценных» / В.Б. Хобракова, Г.В. Чехирова, С.М. Николаев // Растительные ресурсы. - 2006. - Т. 42. - Вып. 3. - С. 146-150.

18. Николаев С.М. Иммуномодулиругощее действие противоязвенного растительного средства «Вентрофит» / С.М. Николаев, В.Б. Хобракова, Т.А. Ажунова, П.Б. Лубсавдор-жиева, Л.Х. Муханова, A.A. Унагаева II Химико-фармацевтический журнал. - 2006. -Т. 40, №9.-С. 39-41.

19. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующие свойства сухого экстракта «Иммунополи-фит» / В.Б. Хобракова, О.В. Нагаслаева // Сибирский медицинский журнал. - 2006. -Т. 63,№5.-С72-74.

20. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующие свойства настойки корней Euphorbia fischeri-апа Steud при экспериментальной иммунодепрессии / В.Б. Хобракова, Т.В. Корнополь-цева, С.М. Николаев // Растительные ресурсы. - 2007. - Т. 42. - Вып. 2. - С. 94-98.

21. Хобракова В.Б. Морфофункциональные изменения органов иммунной системы при экспериментальном иммунодефиците / В.Б. Хобракова, AB. Битуева, Л.М. Ерофеева, Д.Е. Григоренко // Морфология. - 2007. -№ 3. - С. 98.

22. Хобракова В.Б. Иммуномодулирукяцее действие растительного средства тибетской медицины / В.Б. Хобракова, С.М. Николаев, Б.Б. Бадмаев //Российский аллергалогиче-ский журнал. - 2007. - № 3. - С. 415-416.

23. Хобракова В.Б. Растительные иммуномодуляторы в коррекции иммунодефицитов /

B.Б. Хобракова, С.М. Николаев // Российский аллергологический журнал -2008 -№ 1.-С. 324-325. ' "

24. Хобракова В.Б. Иммунокорригирующие свойства сухого экстракта «Фтоуросеїтт» при экспериментальном иммунодефиците / В.Б. Хобракова, С.М. Николаев // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т. 2 (11), №2-3. - С. 205.

25. Хобракова В.Б. Влияние сухого экстракта из побегов пятилистника кустарникового на активность иммунорегуляторных клеток / В.Б. Хобракова, С.М. Николаев, Р.Н Аля-утдин, А.А. Маркарян // Российский медицинский журнал. -2008. -№ 4. -С.43-45.

26. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующие свойства сухого экстракта сабельника болотного / В.Б. Хобракова, С.М. Николаев, Р.Н. Аляугдин, А.А. Маркарян, И.Г. Козлов, АГ. Мондодоев, Т.Д. Даргаева, О.Л. Жукова// Российский медицшіский журнал. -2008 -№5.-С. 31-33.

27. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующие свойства арабиноглюкогалактана шлемника байкальского / В.Б.Хобракова, С.М. Николаев, Д.Н. Олейников // Российский аллергологичесюш журнал. - 2009. - № 3. - С.264-265.

28. Николаева И.Г. Иммуномодулирующая активность лекарственного сбора / И.Г. Николаева, В.Б. Хобракова, Г.Г. Николаева. С.М. Николаев // Растительные ресурсы. -2009.-С. 137-139.

29. Шантанова JI.H. Стресспротективные и иммуномодулирующие свойства сока Callisia fragram Wood / JI.H. Шантанова, Э.А Алексеева, В.Б. Хобракова, ДБ. Раднаева II Сибирский медицинский журнал. - 2009. -№ 3. - С. 126-129.

30. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующие свойства отвара астрагала перепончатого/ В.Б. Хобракова, С.М. Николаев // Сибирское медицинское обозрение. - 2009. -№ 5. - С.45Ч8.

31. Хобракова В.Б. Влияние сухого экстракта софоры желтоватой на показатели гуморального звена иммунного ответа / В.Б. Хобракова, АБ. Шоболова, С.М. Николаев // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - № 3 (67). - С. 228-229.

32. Мондодоев АГ. Нефропротекторное влияние Comarum palustre L. при экспериментальном хроническом гломерулонефрите / АГ. Мондодоев, Г.А Бикмулина, Я.Г. Разу-ваева, Т.А Ажунова, В.Б. Хобракова, Е.В. Ферубко // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2010. — № 1, —С. 24-27.

33. Хобракова В.Б. Влияние сухого экстракта софоры желтоватой и выделенных из нее фракций на состояние клеточного звена иммунного ответа / В.Б. Хобракова, АБ. Шоболова, Д.Н. Оленников, С.М. Николаев // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - № 2 (72) -

C. 219-221.

34. Хобракова В.Б. Влияние растительного средства «Фитопросг» на функциональную активность фагоцитов / В.Б. Хобракова, С.М. Николаев, И.Г. Козлов, С.И. Павлова // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - № 3 (73). - С. 270-274.

35. Хобракова В.Б. Влияние фракций, выделенных из софоры желтоватой, на антитело-образование / В.Б. Хобракова, АБ. Шоболова, Д.Н. Оленников // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - № 3 (73). - С. 275-277.

36. Хобракова В.Б. Перспективы использования средств растительного происхождения для коррекции иммунодефицитов / В.Б. Хобракова// Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. -2010. -№3(73).-С. 278-280.

37. Хобракова В.Б. Иммунокорригирующие свойства биологически активной добавки к пище на основе растительного сырья / В.Б. Хобракова, Н.Э. Раднаева // Российский ал-лергологический журнал. - 2010. -№ 5. - Вып. 1. - С. 322-323.

38. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующие свойства многокомпонентного фитосрсдства «Байкальский-7» / В.Б. Хобракова, И.Э. Раднаева // Вестник Бурятского государственного университета. — 2010. —Вып. 12. — С. 33-36.

39. Хобракова В.Б. Влияние комплексного растительного средства «Иммуноподифит» на состояние иммунной системы организма / В.Б. Хобракова // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, № 4-5. - С. 340-341.

40. Архипова Э.В. Иммуномодулирующие свойства экстракта лапчатки белой и полученного на его основе лекарственного средства «Тиреотон» / Э.В. Архипова, В.Б. Хобра-кова // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, № 4-5. - С. 515-516.

41. Тулесонова АС. Иммуномодулирующее действие комплексного адалгогенного растительного средства тибетской медицины / А.С. Тулесонова, В.Б. Хобракова, Д.Ю. Га-тыпова // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, № 4-5. - С. 338.

42. Хобракова В.Б. Разработка способа получения иммуномодулирующего средства из растительного сбора тибетской медицины / В.Б. Хобракова, Г.В. Чехирова // Российский аллерголошческий журнал. - 2011. - № 4. - Вып. 1. - С. 406-407.

43. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующие свойства фитосредства тибетской медицины при экспериментальной иммунодепрессии / В.Б. Хобракова, А.А. Гуржалова // Российский аллерголошческий журнал. - 2011. -№ 4. - С. 404405.

44. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующие свойства сухого экстракта софоры желтоватой при экспериментачьной иммунодепрессии / В.Б. Хобракова, А.Б. Шоболова, Д.Н. Олейников // Сибирский медицинский журнал. -2010,-№ 8. - С. 140-141.

45. Хобракова В.Б. Влияние комплексного растительного средства на пролиферативную активность Т- и В-лимфоцитов / В.Б. Хобракова, С.М. Николаев // Сибирский медицинский журнал.-20 П.-№6,-С.240-241. „

46. Хобракова В.Б. Иммунокорригирующее действие сухого экстракта лапчатки белой и комплексного средства «Тиреотон» / В.Б. Хобракова, Э.В. Архипова // Сибирский медицинский журнал.-2011.-№7.-С. 121-123.

47. Хобракова В.Б. Иммунокорригирующие свойства лекарственного средства «Карде-каим» при экспериментальной иммунодепрессии / В.Б. Хобракова, С.С. Петрова// Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2011. - № 1 (77). - С. 192-194.

48. Хобракова В.Б. Влияние сухого экстракта лапчатки белой на состояние клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа / В.Б. Хобракова, Э.В. Архипова, АМ. Водопьянова //Бюлл. ВСНЦ СО РАМН.-2011- № 1 (77).-С. 195-197.

49 Хобракова В.Б. Влияние сухого экстракта «Фитопрост» на пролиферацию Т- и В-лимфоцитов / В.Б. Хобракова // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. -2011. -№ 1 (77). - С. 277-278.

50. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующие свойства многокомпонентного фитосредства «Арура-Тан № 7» при экспериментальном иммунодефиците / В.Б. Хобракова, С.Т. Кохан // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2011. - № 1 (77). - С. 245-249.

51. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующие свойства сухого экстракта «Гастрофит» / В.Б. Хобракова, C.B. Цыремпилов, О.Д-Д. Цыренжапова, A4. Цыремпилова // Российский аллерголошческий журнал. - 2012. -№ 1. - Вып.1. - С. 333-334.

52. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующее действие а-4,6-глюкана из семян кардамона настоящего / В.Б. Хобракова, Д.Н. Оленников // Российский аллерголошческий жур-нал.-2012.-№1.-Вып.1.-С. 331-332.

53. Хобракова В.Б. Сухой экстракт астрагала перепончатого - перспективное иммуномодулирующее средство / В.Б. Хобракова, Э.Т. Батоцыренова, Д.Н. Оленников // Российский аллерголошческий журнал. - 2012. - № 1. - Вып. 1. - С. 334-336.

54. Хобракова В.Б. Коррекция экспериментального вторичного иммунодефицита растительным средством / В.Б. Хобракова, Э.Т. Батоцыренова, О.Д.-Д. Цыренжапова // Вестник Бурятского государственного университета. -2012. - Вып. С. — С. 177-180.

55. Хобракова В.Б. Влияние фенольных и полисахаридных соединений растительного происхождения на состояние иммунной системы организма при экспериментальной иммунодепрессии / В.Б. Хобракова, Д.Н. Оленников // Вестннк Бурятского государственного университета. - 2012. - Вып. С. - С.180-185.

56. Хобракова В.Б. К механизму иммуномодулирующего действия растительного средства при экспериментальной иммуносупрессии / В.Б. Хобракова // Вестник Бурятского государственного университета. - 2012. - Вып. С. - С. 173-177.

Статьи в нерецензируемых периодических изданиях

57. Хобракова В.Б. Перспективы использования сухих экстрактов пятилистника кустарникового и бадана толстолистного в фитофармакологии / В.Б. Хобракова, Е.Г. Седунова, С.А. Чукаев, С.Н. Лебедева, С.Д. Жамсаранова, С.М. Николаев // Пракгич. фитотерапия.-1999.-№3.-С. 19-21.

58. Nikolayev S.M. Plant immunomodulating means used in mongolian medicine / S.M. Niko-layev, S.D. Zhamsaranova, V.B. Khobrakova, Ye.G. Sedunova // Journal of medicine and pharmacy of Chinese minorities. - 2001. - P. 212-214.

59. Николаев С.М. Иммуномодулирующее действие многокомпонентных фитосредств в условиях вторичного иммунодефицита / С.М. Николаев, В.Б. Хобракова, АГ. Мондодо-ев, Е.А. Абгалдаева, А.Н. Петунова, И.К. Иванова, О.В. Юндунова // Практич. фитотерапия. - 2002. - № 4. - С. 9-12.

60. Хобракова В.Б. Коррекция экстрактом пятилистника кустарникового вторичных им-мунодефицитных состояний / В.Б. Хобракова, С.Ч. Гончикова, И.Г. Николаева, С.М. Николаев //Успехи современного естествознания.-2003.—№. 6.-С. 92-93.

61. Башкуева Ю.Л. Иммуномодулиругащие свойства сухого экстракта / ЮЛ. Башкуева,

B.Б. Хобракова, Л.Н. Шантанова, АГ. Мондодоев // Забайкальский мед. вестник. -2004.-№4.-С. 37-40.

62. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующие свойства фитосредства тибетской медицины / В.Б. Хобракова, И.Г. Николаева, С.М. Николаев // J. of the association of pediatric allergists and inimunologists of Russia «Allergology and immunology in pediatrics». - 2005. -V.6. - Supplement 1. - C. 256.

63. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующие свойства многокомпонентного фитосредства тибетской медицины «Камфора-25» / В.Б. Хобракова, О.П. Колесникова, В.В. Козлов,

C.М. Николаев, Т.А. Ажунова // Традиционная медицина. Восток и Запад. - 2006. — № 2. (11)-Т.З.-С. 37-40.

64. Khobrakova V.B. Dry extracts from gentianaceae are promising immunomodulators / V.B. Khobrakova, Zh.Ts. Khotsaev, L.M. Tankhaeva // J. of medicine and pharmacy of Chinese minorities.-2007.-P. 11-12.

65. Khobrakova V.B. Complex phytopreparations in traditional medicine as immunomodulators / V.B. Khobrakova, S.M. Nikolaev // J. of medicine and pharmacy of Chinese minorities. —

2007.-P. 12-13.

66. Хобракова В.Б. Лекарственные средства растительного происхождения - эффективные иммуномодуляторы / В.Б. Хобракова // Вестник молодых ученых. — Улан-Удэ,

2008.-Вып.1.-С. 210-213.

67. Khobrakova V.B. Immunomodulating properties of the plant remedy «Kardekaim» / V.B. Khobrakova, S.M. Nikolaev, D.N. Olennikov // Journal of Surgery Мэс Засал. - 2011. - № 13.-C. 151.

Материалы международных и всероссийских конференций

68. Николаев С.М. О роли регуляторных иммунокомпетентных клеток в механизме им-муномодулирующего действия сухого экстракта пятилистника кустарникового / С.М. Николаев, С.Д. Жамсаранова, В.Б. Хобракова, О.Д. Цырйгжапова, И.Г. Николаева // Сб. тр. конгресса «Традиционная медицина - 2000». - М., 2000 - С. 257-259.

69. Григорепко Д.Е. Состояние тимуса при действии иммунодепрессанта азатиоприна и его коррекция растительными лекарственнылт средствами / Д.Е. Григоренко, Л.М. Ерофеева, В.Б. Хобракова// Материалы VTBcepocc. конф. по патологии клетки (с межд. участием). - М„ 2000. - С. 39-40.

70. Николаев С.М. Влияние сухого экстракта пятилистника кустарникового на уровень продуктов перекисного окисления липидов при экспериментальной азатиоприновой им-муносупрессии / С.М. Николаев, В.Б. Хобракова, С.А. Чукаев, О.Д. Цыренжапова, И.Г. Николаева // Мат-лы междунар. научно-практ. конф. «Флора, растительность и растительные ресурсы Забайкалья». - Новосибирск, 2000. - Т. 3. - С. 105-108.

71. Цыремпилов C.B. Экспериментальная азатиоприновая иммуносупрессия и ее коррекция средствами растительного происхождения / C.B. Цыремпилов, В.Б. Хобракова, И.Г. Николаева // Сб. докл. Сибирского конкурса молодых ученых «Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетии». - Новосибирск, 2001. -С. 179-184.

72. Николаев С.М. Иммунокорригирующие свойства средств растительного происхождения / С.М. Николаев, И.И. Шпак, В.Б. Хобракова, Л.Б. Бураева, О.Д. Цыренжапова // Мат-лы Всерос. науч. конф. «Разработка и внедрение новых методов и средств традиционной медицины». — М., 2001. — Т.2. — С. 195-196.

73. Лярская Л.В. Влияние комплексного фитосредства «диг-да-ши-тан» на состояние гуморального звена иммунного ответа при экспериментальной иммунодепрессии / Л.В. Лярская, В .Б. Хобракова, З.Г. Самбуева, С.М. Николаев // Тез. докл. VIII Росс, национ. конгресса «Человек и лекарство». —М., 2001. — С. 587.

74. Григоренко Д.Е. Нарушения в органах иммунной системы при воздействии некоторых патогенных факторов внешней среды и их коррекция фитопрепаратами / Д.Е. Григоренко, Л.М. Ерофеева, В.Б. Хобракова // Мат-лы II Межд. конгресса «Эндгакологиче-ская медицина. Терапия, оздоровление, профилактика в условиях кризиса экологии организма». - Москва-Халкидики, 2002. - С. 159.

75. Николаев С.М. Лекарственные средства из растений семейства горечавковых - перспективные иммуномодуляторы / С.М. Николаев, В.Б. Хобракова, Ж.Ц. Хоцаев, Л.М. Танхаева // Мат-лы 5 Всерос. конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». — М., 2002. — Т. 2. — С. 374.

76. Гончикова С.Ч. Применение экстракта пятилистника кустарникового в качестве им-муномодулирующего средства при лечении больных туберкулезом легких / С.Ч. Гончикова, В.Б. Хобракова, АН. Зарбуев, С.М. Николаев // Мат-лы 5 Всерос. конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». — М., 2002. -T. 2.-С.336.

77. Николаев С.М. Иммунокорригирующие свойства многокомпонентных растительных средств тибетской медицины / С.М. Николаев, В.Б. Хобракова, А.Н. Петунова, И.К. Иванова, О.В. Юндунова, Л.Н. Шанталова, Т.Д. Ажунова // Мат-лы. 5 Всерос. конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». - М.,

2002.-Т. 2.-С. 373.

78. Николаев С.М. Использование лекарственных средств растительного происхождения в коррекции экспериментальной иммуносупрессии / С.М. Николаев, В.Б. Хобракова, Ц.-А Дамбын, С.И. Шашков, Л.Б. Бураева // Тез. докл. IX Росс, национ. конгресса «Человек и лекарство». — М., 2002. — С. 670.

79. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующие свойства полиэкстракта «Гасгротон» / В.Б. Хобракова, C.B. Цыремпилов, И.Г. Николаева // Тез. докл. IX Росс, национ. конгресса «Человек и лекарство». — М., 2002. — С. 716.

80. Николаев С.М. Фитотерапия и фитопрофилактика иммунодефицитного состояния / С.М. Николаев, С.Д. Жамсаранова, В.Б. Хобракова // Сб. ст. науч.-пракгич. конф. Разгру-зочно-диетическая терапия и традиционная медицина (Серия «Байкальские чтения - 1 »). -СПб, 2003.-С. 161-165.

81. Хобракова В.Б. Влияние многокомпонентных фитосредств «Пять корней» и «Тан-тон» на состояние макрофагального звена иммунного ответа / В.Б. Хобракова, АН. Петунова, И.К. Иванова II Тез. докл. X Росс, национ. конгресса «Человек и лекарство». - М.,

2003.-С. 679-680.

82. Хобракова В.Б. Иммуномодулирующие свойства фракций, полученных из надземной части горечавки холодной / В.Б. Хобракова, Ж.Ц. Хоцаев, Л.М. Танхаева // Тез.докл. VI Симпозиума по фенольным соединениям. — М, 2004. — С. 132.

83. Банзаракшеев В.Г. Иммуномодулирующее действие многокомпонентного фитосредства «Камфора-25» при экспериментальном иммунодефиците / В.Г. Банзаракшеев, В.Б.

Хобракова, Т. А. Ажунова // Тез. докл. XI Росс, национ. конгресса «Человек и лекарство» -М.,2004.-С. 172-173.

84. Хобракова В.Б. «Иммуномодулирующие свойства многокомпонентного фитосредсг-ва тибетской медицины» / В.Б. Хобракова, Т.А Ажунова, В.Г. Банзаракшеев, ЛМ. Тан-хаева, С.М. Николаев // Сб. тр. Разгрузочно-диетическая терапия и традиционная медицина (серия Байкальские чтения) - СПб., 2005. - С. 131-134.

85. Хобракова В.Б. Влияние гепатозащитного средства на состояние иммунной системы при экспериментальном иммунодефиците / В.Б. Хобракова, Т.А Ажунова, М.Л. Гармае-ва // Тез. докл. междунар. конф. «Дорно-орнийн анагаах ухааны хосолмол тогголцоо». -Уланбатор. — 2005. — С. 100-101.

86. Хобракова В.Б. Лекарственные средства растительного происхождения - эффективные регуляторы иммунологических реакций организма / В.Б. Хобракова // Мат-лы Все-росс. конф. с международным участием «Биоразнообразие экосистем Внутренней Азии» -Улан-Удэ, 2006.-С.119-120.

87. Khobrakova V.B. Multicomponent phytopreparations of Tibetan medicine as immunomodulators / V.B. Khobrakova, S.M. Nikolayev, Zh.Ts. Khotsayev // The Second International Symposium on Chemistry of Herbal Medicine and Mongolian Drug: Abstracts. - Ulaanbaatar 2006.-P. 60.

88. Gonchikova S.Ch. Extract of Pentaphylloides fruticosa (L.).O. Schwarz as immunomodulator in the treatment of pulmonary tuberculosis / S.Ch. Gonchikova, V.B. Khobrakova, S.M. Nikolayev // The Second International Symposium on Chemistry of Herbal Medicine and Mongolian Drug: Abstracts. - Ulaanbaatar, 2006. - P. 87.

89. Nagaslaeva O.V. Development of new medical products on a basis of biologically active substances of gathering immunomodulating / O.V. Nagaslaeva, V.B. Khobrakova, G.G. Ni-kolaeva// The Second International Symposium on Chemistry of Herbal Medicine and Mongolian Drug: Abstracts. - Ulaanbaatar, 2006. - P. 98.

90. Khobrakova V.B. Phytoremedies as effective regulators of immune reactions / V.B. Khobrakova, S.M. Nikolaev // Traditional medicine: a current situation and perspectives of development: Materials of the III International Scientific Conference. - Ulan-Ude, 2008. - P. 95-96.

91. Badmaev B.B. The influence of arabinoglucogalactan from the Scutellaria baicalensis Georgi on the phagocytosys of macrophages / B.B. Badmaev, V.B. Khobrakova, D.N. Olen-nikov, T.A Azhunova // Traditional medicine: a current situation and perspectives of development: Materials of the 111 International Scientific Conference. - Ulan-Ude, 2008. - P. 125.

92. Khotsaev Zh. Ts. Immunomodulating properties of the dry extracts from Gentiana algida Pall and Gentianopsis barbata Froel / Zh. Ts. Khotsaev, V.B. Khobrakova, L.M. Tankhaeva // Traditional medicine: a current situation and perspectives of development: Materials of the III International Scientific Conference. - Ulan-Ude, 2008. - P. 126.

93. Khobrakova V.B. Polysaccharides of plant origin as effective immunomodulators / V.B. Khobrakova, D.N. Olennikov // Abstract book: Erdos Forum on Development of Inernational Traditional Medicine, The 4th International Symposium on Traditional Medicine and Innovative Drugs. - Erdos, 2009. - P. 77.

94. Khobrakova V.B. Immunomodulating properties of the dry extract from Orthilia Secunda (L.) Nouse / V.B. Khobrakova, S.S. Lomboyeva // Abstract book: Erdos Forum on Development of Inernational Traditional Medicine, The 4th International Symposium on Traditional Medicine and Innovative Drugs. - Erdos, 2009. - P.48.

95. Khobrakova V.B. The perspectives of Sophora flavescens application as immunomodulator / V.B. Khobrakova, AB. Shobolova, D.N. Olennikov // Abstracts of International scientific conference «Current situation and future trends of drug research and development from natural sources». -Ulaanbaatar, 2010. -P. 122-123.

96. Хобракова В.Б. Влияние растительного средства «Фитопросг» на показатели клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа / В.Б. Хобракова, С.М. Николаев // Сб. тр. науч.-пракгич. конф. «Байкальские чтения — 4. Разгрузочно-диетическая терапия и традиционная медицина». - СПб., 2010. - С. 219-222.

97 Khobrakova V.B. The effect of plant remedy «Kardekaim» on the state of immune system / V.B. Khobrakova // Abstracts of the 5''1 international symposium on present situation and future development of Mongolian traditional medicine. - Ulaanbaatar, 2011. - P. 47.

Монография

98. Николаева И.Г. Серия Лекарственные растения тибетской медицины. Пятилисгник кустарниковый (Курильский чай кустарниковый) / И.Г. Николаева, В.Б. Хобракова, М.М. Арьяева-Улан-Удэ, 2001. - 110 с.

Учебное пособие

99. Григорьева Е.В. Основы иммунодиагностики и иммушжоррекции / Е.В. Григорьева, СЛ. Гончикова, В.Б. Хобракова // Учебное пособие. - Иркутск, 2008. - 62 с.

Патент

100. Патеш на изобретение № 2178709, Российская Федерация, Способ получения вещества, обладающего иммуномодулирующей активностью / А.А. Семенов, В.В. Толстихи-на, О.В. Брянский, В.Б. Хобракова; заявл. 22.02.2000; опубл. 27.01.2002, Бюл. № 1.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОК - антителообразующая клетка, АЗ - азатиоприн, АОС — антиоксидантная система, БАД - биологически активная добавка, ВИД — вторичный иммунодефицит, ВИН - вторичная иммунологическая недостаточность, ГЗТ - гиперчув-сгвительность замедленного типа, ГИО - гуморальный иммунный ответ, ДК — диеновые конъюгаты, ИР ГЗТ - индекс реакции ГЗТ, ИР РТПХ - индекс реакции РТГГХ, ИДС - иммунодефицитное состояние, ИЛ - интерлейкин, ИС - индекс супрессии, ИФН - интерферон. Кон А - конканавалин А, КН - канами-цин, МДА - малоновый диальдегид, ПМ - перитонеальные макрофаги, ПОЛ -перекисное окисление липидов, ПТП - противотуберкулезные препараты, РБТЛ — реакция бласгтрансформащш лимфоцитов, РОК - розеткообразугощая клетка, РТПХ - реакция «трансплантат против хозяина», СМФ - система моно-нуклеарных фагоцитов, СОД - супероксидцисмутаза, ФГА - фитогемагглюти-нин, ФИТЦ - флуоресцеин-5-изотиоцианат, ФМА - форбол-12-миристат-13-ацетат, цАМФ - циклический аденозинмонофосфат, цГМФ - циклический гуа-нозинмонофосфат, ЭБ - эритроциты барана, ЭПК - сухой экстракт пятшшстни-ка кустарникового, ЭСБ - сухой экстракт сабельника болотного, ЭСЖ - сухой экстракт софоры желтоватой, ЭЭК - экстракт элеутерококка колючего, ЯСК — ядросодержащие клетки

Автор выражает глубокую признательность и благодарность научному консультанту — д.м.н., проф. Николаеву С.M за постоянную поддержку, ценные советы и неоценимую помощь в выполнении диссертационной работы, а также коллективу ОБАВ ИОЭБ СО РАН (д.б.н, проф. Шантаиовой Л.Н., д.м.н. Мондодоеву А.Г., д.б.н. Ажуновой Т.А., д.фарм.н., проф. Асеевой Т.А., д.фарм.н., проф. Николаевой Г.Г., к.фарм.н. Танхаевой Л.М., к.фарм.н. Олейникову Д.Н., к.фарм.н. Чехировой Г.В., к.фарм.н. Николаевой И.Г., к.б.н. Лемзе C.B., к.б.н. РазуваевойЯ.Г.); д.б.н., проф. Жаисарановой С.Д., д.б.н., проф. Лебедевой С.Н. (ВСГУТУ, г. Улан-Удэ); академику РАМН Сапину М.Р., чл.-корр. РАМН Ксгк-турскому Л.В., д.б.н. Ерофеевой Л.М. и к.б.н. Григоренко ДЕ. (НИИморфологии человека РАМН, г. Москва); д.м.н., проф. Козлову И.Г. и к.м.н. Павловой С. И. (Российский национальный исследовательский медицинский университет имени H.H. Пирогова, г. Москва); к.м.н. Цыдендамбаеву П.Б. (Читинская государственная медицинская академия, г. Чита) за консультацию, ценные советы и помощь в выполнении диссертационной работы.

Подписано в печать 01.10.2012. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Объем 2,0 печ. л. Тираж 100. Заказ № 94.

Отпечатано в типографии Изд-ва Федерального государственного бюджетного учреждения науки БНЦ СО РАН 670047 г. Улан-Удэ ул. Сахьяновой, 6.

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Хобракова, Валентина Бимбаевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Характеристика вторичных иммунодефицитных состояний.

1.2. Иммуномодуляторы растительного происхождения в коррекции вторичных иммунодефицитных состояний.

1.3. Роль биологически активных веществ в иммунокоррекции.

1.4. Морфофункциональное состояние тимуса - центрального органа иммунитета при воздействии факторов окружающей среды.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ, ВЫЗВАННЫХ АЗАТИОПРИНОМ, КАНАМИЦИНОМ

И ТУБЕРКУЛОСТАТИКАМИ.

3.1. Влияние азатиоприна на функциональное состояние основных звеньев системы иммунитета.

3.2. Влияние азатиоприна на микроанатомию тимуса интактных мышей.

3.3. Влияние канамицина на функциональное состояние основных звеньев системы иммунитета.

3.4. Влияние туберкулостатиков на функциональное состояние основных звеньев системы иммунитета.

3.5. Влияние азатиоприна, канамицина и туберкулостатиков на уровень продуктов перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты организма.

ГЛАВА 4. КОРРЕКЦИЯ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ

МОНОЭКСТРАКТАМИ ИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ.

4.1. Оценка эффективности сухого экстракта пятилистника кустарникового при азатиоприновой иммуносупрессии.

4.2. Коррекция сухим экстрактом пятилистника кустарникового нарушений клеточного, гуморального и макрофагального звеньев иммунного ответа, обусловленных действием канамицина.

4.3. Влияние сухого экстракта пятилистника кустарникового на функциональное состояние основных звеньев системы иммунитета при иммунодепрессии, вызванной туберкулостатиками.

4.4. Изменение морфофункционального состояния тимуса мышей, подвергнутых воздействию азатиоприна, под влиянием сухого экстракта пятилистника кустарникового.

4.5. Влияние сухого экстракта сабельника болотного на функциональное состояние основных звеньев системы иммунитета при экспериментальной иммуносупрессии.

4.6. Влияние сухого экстракта софоры желтоватой и выделенных из нее фракций на функциональное состояние основных звеньев системы иммунитета при экспериментальной иммунодепрессии.

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МНОГОКОМПОНЕНТНЫХ РАСТИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ ТИБЕТСКОЙ МЕДИЦИНЫ ПРИ ИММУНОДЕПРЕССИИ.

5.1. Влияние сухого полиэкстракта «Иммунополифит» на функциональное состояние основных звеньев системы иммунитета при экспериментальной иммуносупрессии.

5.2. Влияние сухого полиэкстракта «Фитоуросепт» на функциональное состояние основных звеньев системы иммунитета при экспериментальной иммуносупрессии.

5.3. Влияние сухого полиэкстракта «Нефрофит» на функциональное состояние основных звеньев системы иммунитета при экспериментальной иммуносупрессии.

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ НА СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ

СИСТЕМЫ ОРГАНИЗМА ПРИ ИММУНОДЕПРЕССИИ.

6.1. Влияние глюкозида из культивируемых клеток скорцонеры испанской на состояние иммунной системы организма при иммунодепрессии.

6.2. Влияние полисахаридов из лекарственных растений на состояние иммунной системы организма при иммунодепрессии.

6.3. Влияние флавоноидов из софоры желтоватой на состояние иммунной системы организма при иммунодепрессии.

ГЛАВА 7. К МЕХАНИЗМУ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ РАСТИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЯХ.

7.1. Влияние сухого экстракта пятилистника кустарникового на антигенпрезентирующую функцию макрофагов мышей при азатиоприновой иммуносупрессии.

7.2. Влияние сухого экстракта пятилистника кустарникового на супрессорную активность Т-лимфоцитов.

7.3. Влияние сухого экстракта пятилистника кустарникового на продукцию провоспалительных и противовоспалительных цитокинов макрофагами.

7.4. Влияние сухого экстракта пятилистника кустарникового на экспрессию поверхностных молекул лимфоцитов.

7.5. Влияние растительных средств на уровень продуктов перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты организма при экспериментальных вторичных иммунодефицитах.

ГЛАВА 8. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение Диссертация по сельскому хозяйству, на тему "Экспериментальные вторичные иммунодефицитные состояния и их фармакотерапия растительными средствами"

Актуальность темы. В настоящее время актуальной является проблема развития и коррекции состояний, сопровождающихся нарушением функционирования иммунной системы организма. Интенсивные исследования в последние десятилетия в области теоретической и клинической иммунологии способствовали выявлению широкого круга заболеваний, обусловленных дисфункцией различных звеньев иммунитета и требующих иммунокорригирующей терапии. Поиск средств и способов регуляции иммунологической реактивности организма человека и животных стал одним из приоритетных направлений развития современной медицины и ветеринарии [15, 82, 101, 188, 316, 367, 391, 398, 399, 450].

Потребность в лекарственной коррекции нарушенных функций организма в настоящий момент ощущается особенно остро. Воздействие неблагоприятных экологических факторов, стрессовые ситуации, применение некоторых лекарственных препаратов (в первую очередь глюкокортикоидов, антибиотиков, цитостатиков, туберкулостатиков и др.) неизбежно приводят к нарушению иммунного статуса организма. Иммунная недостаточность приводит к снижению эффективности проводимой фармакотерапии, способствует активизации условно-патогенной микрофлоры, смене возбудителя и к суперинфекции, что, в свою очередь, приводит к затяжному течению болезни, тяжелым осложнениям, а в ряде случаев - к летальному исходу. Поэтому восстановление функциональной активности иммунной системы является непременным условием успеха комплексной терапии различных патологических состояний [37, 120, 151, 155, 157, 184, 307, 350, 386, 447]. В связи с этим, оправдан значительный интерес исследователей к использованию средств, способных предупреждать и корригировать нарушения в иммунной системе организма. Арсенал современных иммуномодуляторов представлен, в основном, синтетическими лекарственными средствами. Лишь в последние десятилетия начали уделять внимание средствам природного происхождения. Иммуноактивные продукты высших растений, изученные в наименьшей степени, в отличие от синтетических имеют ряд преимуществ: мягкое иммуномодулирующее действие, низкая токсичность, способность к активации функций не только иммунной, но и нервной и эндокринной систем, благодаря наличию биологически активных веществ, оказывающих комплексное воздействие на организм в целом [17, 26, 148, 367, 391, 450].

К настоящему времени вопросы патогенеза вторичных иммунодефицитных состояний, а также методологические аспекты иммунокоррекции, несмотря на их актуальность и значимость, в литературе отражены отрывочно и крайне недостаточно [22, 298, 331, 352, 420, 462]. Имеющиеся сведения о влиянии метаболитов лекарственных растений на иммунную систему носят скрининговый характер или являются фрагментарными. Практически не изучено протекторное действие иммуномодуляторов растительного происхождения в условиях иммуносупрессии, а также не ясными остаются многие аспекты механизма иммуномодулирующего действия большинства фитопрепаратов.

Изложенные обстоятельства обосновывают необходимость продолжения поиска средств, обладающих иммунопротекторным действием, безопасных для организма, эффективных при применении в условиях вторичных имму но дефицитов. Подобным требованиям соответствуют средства из лекарственных растений, приготовленные из отечественного сырья.

Для достижения указанной цели были сформулированы следующие задачи:

1) определить влияние цитостатика азатиоприна, антибиотика канамицина и туберкулостатиков: изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина на функциональное состояние клеточного, гуморального и макрофагального звеньев иммунитета и оценить их влияние на процессы свободнорадикального окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты организма;

2) изучить морфофункциональное состояние центрального органа иммунной системы - тимуса при экспериментальной иммунодепрессии, вызванной цитостатиком азатиоприном;

3) оценить иммунокорригирующие свойства моноэкстрактов - сухих экстрактов пятилистника кустарникового, сабельника болотного, софоры желтоватой в отношении основных звеньев иммунной системы организма при моделировании вторичных иммунодефицитов, вызванных применением азатиоприна, канамицина и туберкулостатиков;

6) сопоставить эффективность исследуемых растительных средств и препарата сравнения - экстракта элеутерококка колючего по отношению к основным звеньям иммунитета в условиях иммуносупрессии;

7) выявить основные молекулярно-клеточные механизмы иммуномодулирующего действия растительных средств.

Научная новизна. Проведены комплексные экспериментальные исследования по влиянию цитостатика азатиоприна, антибиотика канамицина и туберкулостатиков: изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина на морфофункциональное состояние иммунной системы организма экспериментальных животных (мышей, белых крыс) и обоснована возможность и целесообразность коррекции растительными средствами вторичных иммунодефицитов. Установлено, что воздействие азатиоприна сопровождается угнетением в большей степени гуморального и макрофагального звеньев иммунного ответа, а канамицина и туберкулостатиков - макрофагального звена иммунитета. Введение цитостатика азатиоприна вызывает резкие изменения морфофункционального состояния центрального органа иммуногенеза -тимуса мышей, характеризующиеся инволюцией, инверсией слоев и сосудистыми нарушениями, связанными, прежде всего, с уменьшением количества клеток лимфоидного ряда, а также жировым перерождением органа. Установлена важная роль активации процессов свободнорадикального окисления липидов, угнетения эндогенной антиоксидантной системы организма и связанной с этим деструкции мембранных структур иммунокомпетентных клеток в патогенезе вторичных иммунодефицитных состояний независимо от природы повреждающего фактора.

Определены особенности иммуномодулирующего действия испытуемых средств и их фармакотерапевтическая направленность при иммунодепрессиях. Показано, что сухой экстракт пятилистника кустарникового наиболее эффективен в отношении клеточного звена, сухой экстракт софоры желтоватой - гуморального звена, сухой экстракт сабельника болотного - макрофагального звена иммунного ответа. Курсовое введение животным сухого экстракта пятилистника кустарникового в условиях иммуносупрессии нормализует морфофункциональное состояние тимуса, что выражается в восстановлении структурных компонентов тимуса.

Установлена выраженная иммуномодулирующая активность индивидуальных соединений: моноглюкозида сирингарезинола из скорцонеры испанской, флаванонов из софоры желтоватой (софорафлаванон О и кураринон), а также полисахаридов при экспериментальной иммунодепрессии. Показана зависимость степени выраженности иммуномодулирующей активности полисахаридов от их структуры: чем больше степень разветвления, тем выше активность.

Доказана важная роль усиления антигенпрезентирующей функции макрофагов при азатиоприновой иммуносупрессии, повышения продукции противовоспалительных (1Ь-4, 1Ь-10) и снижения провоспалительных (1Ь-1[3, 1Ь-8, ТЫБ-а) цитокинов мононуклеарными клетками тимэктомированных животных, угнетения супрессорной активности Т-лимфоцитов у иммунизированных животных, снижения продукции стимулированными макрофагами периферической крови здоровых доноров провоспалительных (1Ь-1(3, ТЫБ-а) цитокинов, стимуляции экспрессии маркеров Т-лимфоцитов (СЭ4) мононуклеарами здоровых доноров в механизме иммуномодулирующего действия сухого экстракта пятилистника кустарникового. Общим молекулярно-клеточным механизмом в иммуномодулирующем действии растительных средств является их способность стабилизировать мембраны иммунокомпетентных клеток, реализация которой связана с ингибированием процессов свободнорадикального окисления липидов и повышением активности ферментов антиоксидантной защиты организма.

Практическое значение. Полученные результаты вносят вклад в развитие биологии и ветеринарной медицины, поскольку они расширяют представления о механизмах развития вторичной иммунной недостаточности и аргументируют необходимость коррекции дисфункций иммунной системы организма животных и человека. Результаты исследований дополняют представления о степени угнетающего действия различных факторов (в том числе цитостатика азатиоприна) на тимус, как центральный орган иммунной системы, и должны учитываться в комплексной оценке последствий этих воздействий на организм.

Результаты проведенных исследований включены в полный отчет по доклиническим испытаниям сухого экстракта пятилистника кустарникового, который представлен в Фармкомитет Минздравсоцразвития РФ для получения разрешения на его клиническое изучение в качестве лекарственного препарата, предназначенного для лечения и профилактики иммунодефицитных состояний, а также в отчеты по доклиническим испытаниям сухих экстрактов сабельника болотного, «Нефрофита», «Фитоуросепта». Материалы исследований включены в учебное пособие «Основы иммунодиагностики и иммунокоррекции», рекомендованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей, и используются в учебном процессе на кафедрах общей патологии человека; фармакологии, клинической фармакологии и фитотерапии медицинского факультета Бурятского государственного университета; анатомии, гистологии и патоморфологии Бурятской государственной сельскохозяйственной академии им. В.Р. Филиппова; внутренних незаразных болезней, клинической диагностики и фармакологии Иркутской государственной сельскохозяйственной академии и Башкирского государственного аграрного университета. По результатам исследований получен 1 патент РФ (№ 2178709 от 27.01.2002 «Способ получения вещества, обладающего иммуномодулирующей активностью») и 3 Свидетельства о государственной регистрации биологически активных добавок к пище: «Арура-Тан №3» - «Нефрофит» (№77.99.11.3.У.2610.4.10 от 14.04.2010 г.), «Арура-Тан №4» - «Фитоуросепт» (№77.99.11.3.У.2611.4.10 от 14.04.2010 г.) и «Арура-Тан №8 - Курильский чай» (№77.99.11.3.У.3233.5.10 от 20.05.2010 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Особенности иммунодепрессивного действия цитостатика азатиоприна, антибиотика канамицина и туберкулостатиков; важная роль индукции свободнорадикальных процессов и связанной с этим деструкции мембранных структур иммунокомпетентных клеток в механизме развития вторичных иммунодефицитных состояний.

2. Морфофункциональное состояние центрального органа иммуногенеза - тимуса мышей под влиянием цитостатика азатиоприна, характеризующееся инволюцией, инверсией слоев и сосудистыми нарушениями, связанными, прежде всего, с уменьшением количества клеток лимфоидного ряда, а также жировым перерождением органа; восстановление нарушенной структуры тимуса в условиях коррекции сухим экстрактом пятилистника кустарникового.

3. Особенности иммуномодулирующего действия растительных средств: моноэкстрактов (преимущественное влияние сухого экстракта пятилистника кустарникового в отношении клеточного, сабельника болотного - макрофагального и софоры желтоватой - гуморального звеньев иммунной системы) и многокомпонентных растительных средств (сухих полиэкстрактов «Иммунополифит», «Фитоуросепт», «Нефрофит»),

4. Особенности иммуномодулирующего действия индивидуальных соединений из лекарственных растений: моноглюкозида сирингарезинола из скорцонеры испанской, флаванонов из софоры желтоватой (софорафлаванон G и кураринон), а также полисахаридов.

6. Важная роль усиления антигенпрезентирующей функции макрофагов, угнетения супрессорной активности Т-лимфоцитов, стимуляции экспрессии маркеров Т-лимфоцитов (CD4), повышения содержания противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10), снижения продукции провоспалительных цитокинов (IL-1|3, IL-8, TNF-a) в механизме иммуномодулирующего действия сухого экстракта пятилистника кустарникового; способность ингибировать процессы свободнорадикального окисления липидов как один из общих молекулярно-клеточных механизмов в действии растительных средств при экспериментальных вторичных иммунодефицитах.

Москва, 2001); Сибирском конкурсе молодых ученых «Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетии» (Новосибирск, 2001); V, VIII, X, XI Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002, 2007, 2011, Казань, 2009); II Международном конгрессе «Эндоэкологическая медицина. Терапия, оздоровление, профилактика в условиях кризиса экологии организма» (Москва-Халкидики, 2002); Международной научно-практической конференции «Химия и применение природных и синтетических биологически активных соединений» (Алматы, 2004); VI Симпозиуме по фенольным соединениям (Москва, 2004); Международной конференции «Дорно-орнийн анагаах ухааны хосолмол тогтолцоо» (Уланбатор, 2005); The Second International Symposium on Chemistry of Herbal Medicine and Mongolian Drug (Ulaanbaatar, 2006); Second International Conference on «Traditional medicine: current situation and future status» (Ulaanbaatar, 2006); III International Scientific Conference «Traditional medicine: a current situation and perspectives of development» (Ulan-Ude, 2008); Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008); Международном иммунологическом форуме (Санкт-Петербург, 2008, 2011); The 4th International Symposium on Traditional Medicine and Innovative Drugs (Erdos, 2009); Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010); International scientific conference «Current situation and future trends of drug research and development from natural sources» (Ulaanbaatar, 2010); 5th International symposium on present situation and future development of Mongolian traditional medicine (Ulaanbaatar, 2011); Национальной конференции «Клиническая иммунология и аллергология -практическому здравоохранению» (Москва, 2012).

Личный вклад автора. Вклад автора состоял в формировании направления исследования, активном участии во всех этапах исследования, постановке конкретных задач и их экспериментальном решении, интерпретации и обсуждении экспериментальных данных. Диссертационная работа представляет собой обобщение результатов многолетних исследований, полученных автором лично.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 160 научных работ, из них 56 статей - в периодических изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ, в том числе 3 статьи - в зарубежных журналах; 1 монография, получен 1 патент РФ на изобретение.

Заключение Диссертация по теме "Разведение, селекция, генетика и воспроизводство сельскохозяйственных животных", Хобракова, Валентина Бимбаевна

ВЫВОДЫ

1. Введение животным цитостатика азатиоприна, антибиотика канамицина и туберкулостатиков: изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина приводит к угнетению функционального состояния иммунной системы организма, что выражается в снижении показателей клеточного, гуморального и макрофагального звеньев иммунного ответа (массы и клеточности тимуса и селезенки, абсолютного и относительного числа АОК; индексов реакций ГЗТ и РТПХ, фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа по сравнению с данными в интактной группе животных); при этом наиболее выраженное иммунодепрессивное действие оказывает азатиоприн, в большей степени угнетая гуморальное и макрофагальное звенья иммунного ответа, тогда как канамицин и противотуберкулезные препараты наиболее выраженное иммунодепрессивное действие проявляют в отношении макрофагального звена иммунитета. Установлена важная роль индукции свободнорадикальных процессов, снижения активности эндогенной антиоксидантной системы организма и связанной с этим деструкции мембранных структур иммунокомпетентных клеток независимо от природы повреждающего фактора в механизме развития вторичных иммунодефицитных состояний.

3. Курсовое введение животным сухого экстракта пятилистника кустарникового в экспериментально-терапевтической дозе в условиях иммуносупрессии нормализует морфофункциональное состояние тимуса, что выражается в восстановлении структурных компонентов тимуса.

4. Растительные средства - моноэкстракты (сухой экстракт пятилистника кустарникового, сабельника болотного и софоры желтоватой) в экспериментально-терапевтических дозах обладают выраженными иммуномодулирующими свойствами при экспериментальной азатиоприновой иммунодепрессии, что выражается в увеличении показателей клеточного, гуморального и макрофагального звеньев иммунного ответа. Определены особенности иммуномодулирующего действия испытуемых средств и их фармакотерапевтическая направленность при иммунодепрессиях: сухой экстракт пятилистника кустарникового наиболее эффективен в отношении клеточного звена иммунного ответа, сухой экстракт софоры желтоватой -гуморального звена, сухой экстракт сабельника болотного - макрофагального звена иммунного ответа.

5. Установлена важная роль усиления антигенпрезентирующей функции макрофагов при азатиоприновой иммуносупрессии, повышения продукции противовоспалительных (1Ь-4, 1Ь-10) и снижения провоспалительных (1Ь-1(3, 1Ь-8, ТЫБ-а) цитокинов мононуклеарными клетками тимэктомированных животных, угнетения супрессорной активности Т-лимфоцитов у иммунизированных животных, снижения продукции стимулированными макрофагами периферической крови здоровых доноров провоспалительных (1Ь-1(3, ТЫБ-а) цитокинов, стимуляции экспрессии маркеров Т-лимфоцитов (СЭ4) мононуклеарами здоровых доноров в механизме иммуномодулирующего действия сухого экстракта пятилистника кустарникового.

7. Индивидуальные соединения из лекарственных растений: лигнановый моноглюкозид сирингарезинола из скорцонеры испанской, флаваноны из софоры желтоватой (софорафлаванон в и кураринон), а также полисахариды из аира болотного, астрагала перепончатого, софоры желтоватой, мяты перечной, зопника клубненосного, шлемника байкальского, кардамона настоящего, имбиря лекарственного, лиственницы сибирской обладают иммуномодулирующими свойствами при экспериментальной азатиоприновой иммунодепрессии. Установлена зависимость степени выраженности иммуномодулирующей активности полисахаридов от их структуры: чем больше степень разветвления, тем выше активность полимера.

8. Испытуемые растительные средства по выявленному иммунокорригирующему эффекту сопоставимы с таковым препарата сравнения - экстракта элеутерококка колючего, а по некоторым свойствам (в отношении антителообразования и фагоцитоза макрофагов) они имеют преимущество. Исследуемые средства, так же, как и экстракт элеутерококка, не оказывают существенного влияния на показатели реакций клеточного, гуморального и макрофагального звеньев иммунного ответа интактных мышей, что присуще лишь истинным иммуномодуляторам, обладающим активностью только в условиях повреждения иммунитета.

9. Общим молекулярно-клеточным механизмом в иммуномодулирующем действии растительных средств является их способность стабилизировать мембраны иммунокомпетентных клеток, реализация которой связана с ингибированием процессов свободнорадикального окисления липидов (снижение содержания продуктов пероксидации липидов - ДК, МДА в сыворотке крови и гомогенате селезенки), а также повышением активности ферментов антиоксидантной защиты организма (увеличение активности каталазы, СОД) за счет антиоксидантных, мембраностабилизирующих свойств, преимущественно, полифенольных соединений и полисахаридов, входящих в состав испытуемых лекарственных средств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется изучение структурно-функциональных особенностей одного из центральных органов иммуногенеза - тимуса животных в качестве чувствительных и адекватных показателей, отражающих состояние вторичной иммунной недостаточности организма (комплекс структурных изменений и морфометрических данных тимуса может служить критерием при морфологической диагностике выраженности иммунодефицитов).

2. Результаты проведенных исследований по иммунокорригирующему действию растительных лекарственных средств позволяют рекомендовать их для включения в практику с целью профилактики и лечения иммунодефицитных состояний животных и человека в качестве как самостоятельных кормовых и пищевых биологически активных добавок, так и биологически активных компонентов кормового рациона животных и продуктов профилактического назначения.

3. Полученные данные по иммуномодулирующему действию указанных фитосредств позволяют рекомендовать их к применению зооветспециалистами и руководителями животноводческих хозяйств, арендных подразделений для снижения отрицательного воздействия на организм стресс-факторов и профилактики заболеваемости в осенне-зимний период при выращивании молодняка сельскохозяйственных животных; для предупреждения острых расстройств пищеварения у новорожденных телят и поросят.

6. Данные, полученные в ходе анализа иммуномодулирующего действия отдельных фракций из лекарственных растений, а также индивидуальных соединений - флавоноидов и полисахаридов, являются достаточным основанием для использования их в качестве перспективных источников для разработки новых иммуномодулирующих лекарственных средств.

7. Полученные результаты могут быть использованы в экспериментальной работе лабораторий научно-исследовательских учреждений, кафедр биологических, медицинских и ветеринарных факультетов высших учебных заведений, занимающихся изучением механизмов развития вторичных иммунодефицитов и вопросами коррекции иммунопатологических состояний природными средствами.

8. Полученные результаты обобщают и конкретизируют роль активации свободнорадикальных реакций в патогенезе иммунодефицитных состояний, обосновывают новый подход к фармакотерапии и фармакопрофилактике иммунодефицитных состояний, что позволяет использовать данные материалы при написании соответствующих разделов руководств, учебно-методических изданий, монографий по патологии, морфологии животных, фармакологии, фитотерапии, иммунологии и патофизиологии, а также в учебном процессе при чтении лекций и проведении лабораторно-практических занятий на биологических, медицинских и ветеринарных факультетах высших учебных заведений.

ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

1. Результаты исследований послужили теоретической и практической основой для создания биологически активных добавок к пище (Свидетельства о государственной регистрации биологически активных добавок к пище: «Арура-Тан №3» - «Нефрофит» (№77.99.11.3.У.2610.4.10 от 14.04.2010 г.), «Арура-Тан №4» - «Фитоуросепт» (№77.99.11.3.У.2611.4.10 от 14.04.2010 г.) и «Арура-Тан №8 - Курильский чай» (№77.99.11.3.У.3233.5.10 от 20.05.2010 г.), обладающих иммуномодулирующим действием.

2. По результатам исследований получен патент РФ (№ 2178709 от 27.01.2002 «Способ получения вещества, обладающего иммуномодулирующей активностью»),

3. Результаты проведенных исследований включены в полный отчет по доклиническим испытаниям сухого экстракта пятилистника кустарникового, который представлен в Фармкомитет Минздравсоцразвития РФ для получения разрешения на его клиническое изучение в качестве лекарственного препарата, предназначенного для лечения и профилактики иммунодефицитных состояний, а также в отчеты по доклиническим испытаниям сухих экстрактов сабельника болотного («Эксабол»), «Нефрофит», «Фитоуросепт».

4. Материалы исследований включены в учебное пособие «Основы иммунодиагностики и иммунокоррекции», рекомендованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей.

5. Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедрах общей патологии человека; фармакологии, клинической фармакологии и фитотерапии медицинского факультета Бурятского государственного университета; анатомии, гистологии и патоморфологии Бурятской государственной сельскохозяйственной академии им. В.Р. Филиппова; внутренних незаразных болезней, клинической диагностики и фармакологии Иркутской государственной сельскохозяйственной академии и Башкирского государственного аграрного университета.

6. Результаты исследований внедрены в работу сельскохозяйственных производственных кооперативов, учебно-опытных и крестьянских (фермерских) хозяйств Республики Бурятия (применение растительных средств: «Арура-Тан №3» - «Нефрофит» «Арура-Тан №4» - «Фитоуросепт» и «Арура-Тан №8 - Курильский чай» с целью профилактики расстройств пищеварения у молодняка крупного рогатого скота, новорожденных телят и поросят).

Библиография Диссертация по сельскому хозяйству, доктора биологических наук, Хобракова, Валентина Бимбаевна, Улан-Удэ

1. Абидов У.У. Об иммунологических аспектах действия масла семян винограда, липидных концентратов ботвы картофеля и моркови / У.У. Абидов, И.Н. Асланов, З.А. Хушбактова // Химия природ, соед. 2001. -Спец. вып. - С. 122-123.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов М., 1990.-384 с.

3. Адамян Р.Х. Тимэктомия у детей / Р.Х. Адамян // Хирургия. 1975. - № 3. -С. 122-123.

4. Азовцева Г.Р. Полифенольный комплекс кровохлебки лекарственной как антигипоксическое средство / Г.Р. Азовцева, A.A. Зыков, Т.А. Кукушкина // Тез. докл. Всес. симпозиума по фенольным соединениям. Таллин, 1987.-С. 154-155.

5. Азизов А.П. Влияние настойки левзеи и леветона на гуморальный иммунитет спортсменов / А.П. Азизов, Р.Д. Сейфулла, A.B. Чубарова // Эксперим. и клинич. фармакол. 1997. - Т. 60, № 6. - С. 48-50.

6. Александрова А.Е. Иммунотропная активность противомикробных средств, используемых во фтизиатрии / А.Е. Александрова, Т.И. Виноградова // Пробл. туберкулеза.- 1996.- №2.- С. 43-45.

7. Алехин Е.К. Иммунотропные свойства лекарственных средств / Е.К. Алехин, Д.Н. Лазарева, C.B. Сибиряк. Уфа, 1993. - 208 с.

8. Аминова Г.Г. Изменение конструкции тимуса крыс под влиянием гидрокортизона / Г.Г. Аминова, Л.М. Ерофеева // Архив АГЭ. 1983. - Т. 44. - С.45-48.

9. Анисимова В.П. Тимэктомия как модель иммунодефицитных состояний у детей / В.П. Анисимова, В.Р. Сорока, H.H. Булатецкий // Мед. реф. журнал. 1985. - № 2. - С. 47.

10. Ю.Антошина C.B. Влияние флавоноидов различной структуры на перекисное окисление нейтральных липидов животного происхождения /

11. C.B. Антошина, A.A. Селищева, Г.М. Сорокоумова и др. // Прикл. биохим. и микроб. 2005. - Т. 41, № 1. - С. 23-28.

12. Анфалова Т.В. Взаимодействие макрофагов с тимоцитами при генерации Т клеток, вступающих в реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ) / Т.В. Анфалова, Н.И. Лупан, В.Г. Галактионов // Докл. АН СССР. 1983. -Т. 268,№5.-С. 1274-1276.

13. Ахмедьярова Э.А. Коррекция экстрактами березы изменений неспецифической резистентности при экспериментальном иммунодефиците / Э.А. Ахмедьярова, О.М. Зуева, А.Ж. Сейтембетова // Аллергол. и иммунол. 2007. - Т. 8, № 1. - С. 72-73.

14. Апатенко В.М. Иммунодефицит у животных / В.М. Апатенко // Ветеринария. 1995. -№2.-С. 29-31.

15. Арьяева М.М. Влияние сухого экстракта курильского чая кустарникового на течение экспериментального сахарного диабета / М.М. Арьяева // Автореф. дисс. к. м. н. Улан-Удэ, 1998. - 20 с.

16. Астафьева Н.Г. Анализ использования иммуномодулирующих препаратов в педиатрической практике / Н.Г. Астафьева // Росс, аллерголог, журн. 2008. -№1. - Приложение 1. - С. 18-19.

17. Бабаскин B.C. Влияние экстракта клевера на пролиферацию лимфоцитов человека и мыши (in vitro) / B.C. Бабаскин, M.B. Кисилевский, И.Ф. Абронина // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1992. - Т. 114, № 3. - С. 520-521.

18. Бакуридзе А.Д. Иммуномодуляторы растительного происхождения / А.Д. Бакуридзе, М.Ш. Курцикидзе, В.М. Писарев и др. // Хим.-фармац. журн. -1993,-№8.-С. 43-47.

19. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека / В.А. Барабой -М., 1984,- 160 с.

20. Барабой В.А. Антиоксиданты и здоровье / В.А. Барабой // Валеология. -СПб., 1993.-С. 107-114.

21. Баренбойм Г.М. Исследование фармакокинетики и механизма действия гликозидов элеутерококка / Г.М. Баренбойм, А.Г. Стерлина, Н.В.

22. Бебякова и др. // Хим. фармац. журн. - 1993. - № 8. - С. 914-917.

23. Бедулева Л.В. Эффективность иммунограммы в диагностике вторичных иммунодефицитов / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков // Росс, аллерголог, журн. 2008. -№1. - Приложение 1. - С. 35-36.

24. Бернет Ф. Клеточная иммунология / Ф. Бернет. М., 1971. - 542 с.

25. Беспалов В.Г. Антиканцерогенные, противоопухолевые и иммуномодулирующие свойства отвара цветов лабазника вязолистного / В.Г.Беспалов, А.Ю. Лимаренко, Б.О. Войтенков и др. // Хим.-фармац. журн. 1992. - Т. 26, № 1. - С. 59-61.

26. Борсук О.С. Механизмы иммунотропного влияния экстракта корней алтея / О.С. Борсук, Н.В. Масная, Е.Ю. Шерстобоев, Н.В. Исайкина, Г.И. Калинкина // Вестник Уральской медиц. акад. науки. 2009. - № 2/1. - С. 199-200.

27. Бортникова В.В. Изучение иммуномодулирующего действия противовирусного препарата Хелепина или Хелепина Д / В.В. Бортникова, Л.В. Крепкова, Т.А. Татаурова // Сб. мат-лов XVII Росс, национ. конгресса «Человек и лекарство». М., 2010. - С. 583.

28. Бочкарев У.Г. Влияние на иммунную систему препаратов, обладающих антиоксидантными и антигипоксантными свойствами / У.Г. Бочкарев, Ю.В. Сергеев // Иммунопатол., аллергол., инфектол.- 2000,- №4,- С. 8-14.

29. Брехман И.И. Элеутерококк / И.И. Брехман Л., 1968. - 186 с.

30. Брехман И.И. Человек и биологически активные вещества / И.И. Брехман-Л., 1976.- 112 с.

31. Брехман И.И. Адаптация и адаптогены / И.И. Брехман. Владивосток, 1977.- 164 с.

32. Брянский О.В. Гликозид сирингарезинол из тканевой культуры Scorsonera hispanica / O.B. Брянский, B.B. Толстихина, A.A. Семенов // Химия природ, соедин. 1992. - Т. 28, №5. - С. 591-592.

33. Бугаева И.О. Кинетика клеточных популяций тимуса под влиянием инфракрасного лазерного излучения / И.О. Бугаева, A.B. Егорова, О.В. Злобина// Сарат. науч.-мед. журн. 2010. - Т. 6, № 1. - С. 23-26.

34. Бурова Л.Г. Экспериментальная терапия Коксаки B-вирусной инфекции субстанциями, экстрагированными из пятилистника кустарникового Penthaphylloides fraticosa (L.) O.Schwarz / Л.Г. Бурова // Автореф. дис. канд.мед.наук. Кольцово, 2004. - 21с.

35. Буюклинская О.В. Коррекция первичного и вторичного иммунодефицита синтетическим бета-каротином / О.В. Буюклинская // Вопр. мед. химии. -1992,-№6.-С. 31-33.

36. Васендин Д.В. Морфологические изменения в тимусе в «катаболической» фазе после воздействия экспериментальной гипертермии / Д.В. Васендин // Сиб. мед. журн. 2011. - № 2. - С. 33-35.

37. Винницкий Л.И. Оценка иммунного статуса залог своевременной и успешной иммунокорригирующей терапии в хирургической клинике / Л.И. Винницкий, К.А. Бунятян, Е.В. Инвияева // Росс, аллерголог, журн. -2008. -№1. - Приложение 1. - С. 60-61.

38. Вичканова С.А. Эффективность Хелепина и Хелепина Д при вторичных иммунодефицитных состояниях у детей / С. А. Вичканова, В.В. Бортникова, Л.В. Крепкова, Н.М. Крутикова // Сб. мат-лов XVII Росс, национ. конгресса «Человек и лекарство». М., 2010. - С.394.

39. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. -1998. -№7. С.898-902.

40. Волков Ю.Т. Влияние мази с витаминами А, Д, Е на иммунитет / Ю.Т.

41. Волков, В.И. Ноздрин // Тез. докл. II Росс, национ. конгресса «Человек и лекарство». М., 1995. - С. 135.

42. Воронцов Е.Д. Механизмы иммуномодулирующего действия препаратов корней окопника лекарственного / Е.Д. Воронцов, В.М. Писарев, А.Г. Дубичев и др. // Тез. докл. Ш-ей Украинской конф. по медицинской ботанике. Киев, 1992. - Ч. 1. - С. 36-37.

43. Вылков И.Н. Патология лимфатических узлов / И.Н. Вылков София, 1980 - 246с.

44. Гаврилов В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лабораторн. дело. 1983. - №3. - С. 33-36.

45. Гайдамака A.B. Состояние иммунитета у вакцинированных поросят при экспериментальном сальмонеллезе / A.B. Гайдамака, В.А. Апатенко // Ветеринария. 1990. - №7. - С. 30- 31.

46. Галактионов В.Г. Графические модели в иммунологии / В.Г. Галактионов -М., 1986.-236 с.

47. Галанкин В.Н. О структурных основах снижения антибактериальной резистентности организма, связанной с функционированием системы нейтрофильных фагоцитов / В.Н. Галанкин, A.M. Токманов, К.В. Боуманов // Архив патологии. 1989. - Вып. 3. - С. 49-54.

48. Ганкина Ю.В. Морфометрическая характеристика тимуса поросят при полимикотоксикозе / Ю.В. Ганкина // Актуал. вопр. вет. биол. 2011. - № 2.-С. 41-44.

49. Гаркави Л.Х. Адаптационные реакции и резистентность организма / Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова. Ростов-на-Дону, 1990. - 223 с.

50. Геруш И.В. Эхинацея пурпурная как лекарственное растение / И.В. Геруш. Черновцы, 1997. - 29 с.

51. Горбачева Л.А. Иммунофармакогностичеекое исследование плодов софоры японской / Л.А. Горбачева, Г.А. Дрозд, А.Е. Ермакова, В.М. Писарев // Тез. докл. Ш -ей Украинской конф. по мед. ботанике. Киев, 1992. - 4.1. - С. 40-41.

52. Григоренко Д.Е. Микроанатомия лимфатических узлов крыс в отдаленные сроки после воздействия сероуглерода / Д.Е. Григоренко // Проблемы лимфологии. Новосибирск, 1987. - С. 20.

53. Григоренко Д.Е. Цитоархитектоника трахеобронхиальных лимфатических узлов крыс после воздействия сероуглерода / Д.Е. Григоренко // Архив АГЭ. 1988. - Т. 44, № 3. - С. 60-65.

54. Григоренко Д.Е. Некоторые данные о микроструктуре лимфатических узлов при вдыхании паров сероуглерода / Д.Е. Григоренко // Мат-лы по актуальным вопросам современной гистопатологии. М., 1988. - С. 58-60.

55. Григоренко Д.Е. Отдаленный эффект воздействия сероуглерода на лимфатические узлы крыс / Д.Е. Григоренко // Архив АГЭ. 1991. - Т. 101,№7,8.-С. 9-13.

56. Григоренко Д.Е. Цитологический профиль тимуса и селезенки мышей после у-облучения / Д.Е. Григоренко, М.Р. Сапин, Л.М. Ерофеева // Морфология. 1997. - Т. 112, № 6. - С. 53-57.

57. Григорян Л.С. Влияние перекисей липидов на иммунологическую реактивность организма в эксперименте / Л.С. Григорян // Автореф. дисс. к.б.н. Ереван, 1987. - 21 с.

58. Грубова Е.А. Применение экстракта родиолы розовой в комплексной терапии больных раком яичника / Е.А. Грубова, В.И. Купин, Ф.Ф. Бланко // Тез. докл. III Украинской конф. по мед. ботанике. Киев, 1992. - Ч. П. - С. 5.

59. Губарев М.М. Оценка митостатического и лимфотоксического действиякомплексного иммуномодулятора, полученного из ростков картофеля / М.М. Губарев, Т.Б. Руднева // Тез. докл. Междунар. симпозиума «Проблемы иммунофармакологии». Тбилиси, 1990. - С.25.

60. Гудз И.М. Иммунологическое обоснование эффективности сочетанного применения антибиотиков и иммуномодуляторов в клинической практике / И.М. Гудз // Автореф.дисс. .к.м.н. Киев, 1998. - 21 с.

61. Давыдов В.В. Эффективность культурных фитоадаптогенов при различных видах вторичных иммунодефицитов / В.В. Давыдов, Е.П. Тоскуева, В.Г. Морозов // Тез. докл. II Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». М., 1995. - С. 135.

62. Давыдов В.В. Фитоадаптогены как перспективные иммуномодуляторы / В.В. Давыдов, Е.В. Железкова, В.Г. Морозов // Тез. докл. Всерос. науч. конф. «Актуал. пробл. создания нов. лек. Средств». СПб., 1996. - С. 131-132.

63. Давыдова О.Н. Влияние элеутерококка и настойки биомассы культуры ткани женьшеня на иммунорезистентность организма / О.Н. Давыдова, Ф.П. Крендаль, A.A. Майдыков // Научн. тр. 1 Моск. мед. ин-та «Акт. пробл. соврем. Фармации». М., 1986. - С. 135-136.

64. Давыдова О.Н. Связь адаптогенного действия препаратов женьшеня и элеутерококка с различными сезонами года / О.Н. Давыдова, Ф.П. Крендаль // Лекарственные растения в традиционной и народной медицине. Улан-Удэ, 1987. - С. 47-48.

65. Данилец М.Г. Влияние полисахаридов из растительного сырья на Thl-зависимый иммунный ответ (скрининговое исследование) / М.Г. Данилец, Ю.П. Вельский, A.M. Гурьев и др. // Эксперим. и клин, фармакол. 2010. - Т. 73, № 6. - С. 19-22.

66. Дардымов И.В. Женьшень, элеутерококк (к механизму биологического действия) / И.В. Дардымов. М., 1976. - 186 с.

67. Денисенко О.Н. Разработка фитопрепарата для повышения неспецифической резистентности и иммунокоррекции организма / О.Н. Денисенко, Л.В. Челова, A.B. Харченко // Тез. докл X Росс, национ.конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. - С. 269.

68. Дранник Г.М. Иммунотропные препараты / Г.М. Дранник, Ю.Я. Гриневич, Г.М. Дизик. Киев, 1994. - 288 с.

69. Дрозд Г.А. Иммунотропность лекарственных растений и связь с химическим составом / Г.А. Дрозд, В.М. Писарев, А.И. Конопля // Тез. докл. второй республ. конф. по медицинской ботанике. Киев, 1988. - С. 233.

70. Дрозд Г.А. Препараты алоэ и их иммунотропность / Г.А. Дрозд, A.M. Гапонов, В.М. Писарев // Тез. докл. конф. «Акт. вопр. фармац. науки и практики». Курск, 1991. - 4.2. - С. 191-192.

71. Дрозд Г.А. Иммунофармакогностическое изучение лекарственных растений / Г.А. Дрозд, JI.A. Горбачева, А.Е. Ермакова // Тез. докл. III Украинской конф. по медицинской ботанике. Киев, 1992. - Ч. 1. - С. 50.

72. Дрозд Г.А. Лекарственные растения основа создания препаратов для иммунореабилитации / Г.А. Дрозд, Л.А. Горбачева, И.М. Жуков // Тез. докл. II Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 1995. - С. 135-136.

73. Дуплищева А.П. Изучение иммуностимулирующей активности флавоноидов / А.П. Дуплищева, Е.И. Ромашевская, Н.Г. Синилова // Фармац. журн. 1987. - № 5. - С. 67-69.

74. Дьячковская П.С. Влияние искадора Qu на течение хронического вирусного гепатита С // Автореф. дисс. канд.мед.наук / П.С. Дьячковская. М., 2004. - 23 с.

75. Евстифеева Т.А. Иммунотропные свойства биологически активных продуктов, полученных из зверобоя продырявленного / Т.А. Евстифеева, C.B. Сибиряк // Экспер. и клин, фармакол. -1996. Т. 59, № 1.- С. 51-54.

76. Енукашвили А.И. Влияние препарата «хелавит» на показатели специфической и неспецифической защиты организма крупного рогатого скота / А.И. Енукашвили // Медиц. иммунол. 2011. - Т.13, №4-5. - С.545.

77. Енютина Е.Ю. Комплексное изучение иммуномодулирующего действия элеутерококка колючего / Е.Ю. Енютина, Т.А. Татаурова, A.A. Белошапко и др. // Тез. докл. рабоч. совещания «Иммуномодуляторы природного происхождения». Владивосток, 1990. - С. 32-33.

78. Енютина Е.Ю. Перспективы создания иммуностимуляторов растительного происхождения / Е.Ю. Енютина, Т.А. Татаурова, A.A. Шкаренков и др. // Тез. докл. I Росс, национ. конгресса «Человек и лекарство». М., 1992. - С. 203.

79. Еременко А.Е. Вещества растительного происхождения как средства коррекции иммунного ответа / Еременко А.Е., Говорун М.И. // Фитонциды. Бактериальные болезни растений. Киев, 1985. - Ч. 1. - С. 123-124.

80. Ерофеева Л.М. Реакция различных клеточных популяций в тимусе мышей на однократное гамма-облучение / Л.М. Ерофеева, М.Р. Сапин, Д.Е. Григоренко // Авиакосмич. и экологич. медицина. 1998. - № 2. - С. 55-61.

81. Ерофеева Л.М. Особенности изменения цитоархитектоники тимуса крыс при повторном воздействии гипергравитации / Л.М. Ерофеева, И.Б. Краснов, М.Р. Сапин // Бюл. экспер. биол. и мед. 2005. - Т. 140, № 8. - С. 218-221.

82. Ерофеева Л.М. Влияние ионизирующих излучений различного вида на структуру и цитоархитектонику тимуса мышей / Л.М. Ерофеева // Морфология. 2008. - Т. 134, № 5. - С. 68-69.

83. Желтов В.А. Особенности диагностики отравлений животных диоксинами / В.А. Желтов // Вет. с.-х. животных. 2005. - № 10. - С. 71-74.

84. Жестков A.B. Иммуномодулирующее действие настойки эхинацеи пурпурной / A.B. Жестков, В.В. Косарев, В.А. Куркин // Современные проблемы аллергологи, клинической иммунологиии и иммунофармакологии. М, 1998. - С. 279.

85. Зуева Е.П. Модификаторы биологических реакции природного происхождения в терапии экспериментальных опухолей / Е.П. Зуева, E.H. Амосова, С.Н. Удинцев // Тез. докл. рабоч. совещания "Иммуномодуляторы прир. происхождения". Владивосток, 1990. - С. 26 -27.

86. Иванова С.Ф. Применение иммуностимулятора «бестим» для коррекции иммунного статуса телят, больных бронхопневмонией / С.Ф. Иванова, A.A. Сухинин // Медиц. иммунол. 2011. - Т. 13, №4-5. - С.521-522.

87. Ивановская Т.Е. Общая характеристика изменений в зобной железе при острых лейкозах у детей / Т.Е. Ивановская // Архив патологии. -1964.-Т. 26, № 1.-С. 64-71.

88. Ивановская Т.Е. О функциональной морфологии вилочковой железы / Т.Е. Ивановская, Т.Ф. Когой, Л.Я. Покровская // Архив патологии. 1968. - № 10. - С. 3-10.

89. Ивановская Т.Е. Структура тимуса, иммунный статус и патологический процесс / Т.Е. Ивановская, Л.П. Катасонова // Архив патологии. 1986. - Т. 48, № 1. - С. 3-9.

90. Ильичева Т.Н. Иммуностимулирующая активность тритерпенов растительного происхождения и их производных / Т.Н. Ильичева, Т.Р. Проняева, Э.Э. Шульц // Ж.микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. -2001.-№2.-С. 53-56.

91. Имельбаева Э.А. Иммунологические, цитохимические и биохимические методы исследования фагоцитирующих клеток / Э.А. Имельбаева // Методические рекомендации. Уфа, 1996. - С. 18-19.

92. Исайкина Н.В. Исследование иммунотропной активности растительного экстракта «Эхиносол» / Н.В. Исайкина, Т.В. Перевозчикова, Г.И. Калинкина // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. -2008.-Т. 146, №8.-С. 188-191.

93. Искакова С.С. Влияние крапивы масла на прооксидантное действие циклофосфамида / С.С. Искакова, К.У. Алдабергенова // Сб. мат-лов XVII Росс, национ. конгресса «Человек и лекарство». М., 2010. - С.629.

94. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология: В 3 томах. Т. 3: Пер. с нем. / Л. Йегер М., 1990. - 528 с.

95. Калинин B.C. Морфология тимуса при опухолях различного гистогенеза у детей / B.C. Калинин // Автореф. дисс. к.м.н. М., 1979. - 150с.

96. Караулов A.B. Эхинацин новый иммуномодулятор растительного происхождения / A.B. Караулов // МедикалМаркет. - 1995. - Приложение № 1.-С. 11.

97. Караулов A.B. Влияние рулида и модивида на иммунную систему / A.B. Караулов // Russian J. Immunol. 1997. - №2. - С. 88-91.

98. Караулов A.B. Апоптоз в патогенезе и терапии иммунологической недостаточности: взгляд клинициста, иммунолога и эксперта / A.B. Караулов // В кн. «Проблемы патогенеза и терапии иммунных расстройств» (Под ред. Лебедева B.B.) М., 2002. - 139 с.

99. Кафтановская Е.М. К механизму ранней реакции тимуса и костного мозга на введение 5-фторурацила / Е.М. Кафтановская, Т.Н. Михайлова, Г.В. Зингер // Механизмы патол. реакции. Томск, 1983. - Т. 3. - С. 30-31.

100. Качалина T.B. Технологические особенности разработки таблеток эстифана нового иммуностимулирующего препарата из травы эхинацеи пурпурной / Т.В. Качалина, Т.А. Сенина, В.А. Стихии, В.Ф. Охотникова // Хим-фармац. журн. - 1999. - № 4,- С. 37-39.

101. Кемертелидзе Э.П. Иммунофармакологическое исследование веществ PHS-455 и PS-575 растительного происхождения / Э.П. Кемертелидзе, Ц.Г. Шартава, М.А. Бостоганашвили / Тез. докл. Междун. симпозиума «Проблемы иммунофармакалогии». Тбилиси, 1990. - С. 11.

102. Кисличенко B.C. Перспективы фитотерапевтического использования смородины черной / B.C. Кисличенко, В.Н. Ковалев // Состояние и перспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке. Томск, 1991. - Ч. 1. - С. 140-141.

103. Кисличенко B.C. Изучение влияния экстрактов и полисахаридных комплексов из коры ветвей представителей рода Ribes L. и Betula L. на иммунологические показатели / B.C. Кисличенко, О.Ю. Ткаченко, О.И. Борисенко // Фармац. журн. 2000. - № 6. - С. 85-87.

104. Кичигина E.J1. Растения Восточной Сибири перспективные иммуномодуляторы / E.JI. Кичигина, Е.Б. Ракова, З.И. Будникова // Состояние и перспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке. - Томск, 1991. - Ч. 1. - С. 66-67.

105. Клевцова М.Н. Многолетний опыт использования рибомунила в клинике института иммунологии ФМБА РФ / М.Н. Клевцова // Росс, аллерголог, журн. 2008. -№1. - Приложение 1. - С. 130.

106. Климов В.В. Иммунная система и основные формы иммунопатологии / В.В. Климов, E.H. Кологривова, H.A. Черевенко и др. Ростов-на-Дону: Феникс, 2006. - 224 с.

107. Князева Л.И. Иммунокорригирующее влияние МЛО в условиях иммунодефицита, вызванного интенсивной физической нагрузкой и введением антибиотиков / Л.И. Князева, С.А. Гольев, И.И. Горяйнов, А.И.

108. Конопля // Совр. вопр. дерматовенерологии (Юбил. сб. науч. тр.).- Курск, 1996.- С. 82-86.

109. Ковальчук JI.B Иммунодефицитные заболевания человека / Л.В. Ковальчук, А.Н. Чередеев М., 1984. - 80 с.

110. Коган А.Х. Влияние тромбоцитов на генерацию активных форм кислорода лейкоцитами / А.Х. Коган, В.И. Ершов, И.Я. Соколова // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 1992. - №6. - С.582-584.

111. Козлов В. А. Влияние препарата «Лаоджан» на параметры иммунной системы экспериментальных животных / В.А. Козлов, О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева, К.А. Лузянин // Традиционная медицина. Восток и запад. 2005. - Т.2, № 2(7). - С. 55-61.

112. Коненков В.И. Комплексная оценка уровня СопА-индуцированной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здоровых лиц / В.И. Коненков, В.В. Авдошина, И.Г. Ракова // Медицинская иммунология 2006. -Т.8, №4. -С. 517-522.

113. Конопля А.И. Использование лекарственных препаратов растительного происхождения в качестве иммуномодуляторов / А.И. Конопля, Г.А. Дрозд, H.H. Кедровская // Фармация. 1988. - Т.37, № 2. -С. 17-19.

114. Конопля А.И. Пролиферативная активность гетерополисахаридов растительного происхождения / А.И. Конопля, А.И. Яковлев, А.И. Швейнов // Состояние и перспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке. Томск, 1991. - Ч. 1. - С. 69.

115. Конопля E.H. Иммуномодулирующее, антиоксидантное и гепатопротекторное действие фитопрепарата «Лохеин» / E.H. Конопля,

116. Jl.Г. Прокопенко // Антибиотики и химиотерапия. 1997. - Т. 42, № 7. -С.12-15.

117. Коржевский О.Э. Основы гистологической техники / О.Э. Коржевский, A.B. Гиляров. СПб., 2010. - 95 с.

118. Корнева Г.В. Состояние иммунной системы телят при пневмоэнтеритах / Г.В. Корнева // Ветеринария. 1990. - № 11. - С. 35- 37.

119. Королюк М.А. Методы определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова// Лаб. дело. 1988. - №1. -С. 16-19.

120. Косарев В.В. Эхинаплен эффективное иммуностимулирующее лекарственное средство / В.В. Косарев, П.Г. Низина, В.А. Куркин // Тез. докл. IV Росс, национ. конгресса «Человек и лекарство» - М., 1997. - С. 268.

121. Костинская Н.Е. Иммуномодулирующее действие лекарственных растений / Н.Е. Костинская, Г.Н. Войтенко // Тез. докл. Ш-ей Украинской конф. по медицинской ботанике. Киев, 1992. - Ч. 1. - С. 79.

122. Кохонова И.Г. Морфологические изменения некоторых иммунных органов при боррелиозе кур / И.Г. Кохонова, С.Н. Луцук, В.В. Михайленко // Актуал. пробл. соврем, науки. Ставрополь, 2004. - С. 75-78.

123. Крендаль Ф.П. Сравнительная характеристика препаратов из группы фитоадаптогенов женьшеня, элеутерококка и родиолы розовой / Ф.П. Крендаль, C.B. Козин, Л.В. Левина. - М., 2007. - 392 с.

124. Крутенко Е.Г. Монарда новое эфирно-масличное растение / Е.Г. Крутенко, Н.Е. Зеленгур // Акт. вопр. изучения и использования эфирномасличных растений и эфирных масел. - Симферополь, 1980. - С. 105-106.

125. Кукушкин Н.Б. Иммунологический контроль лечения коров при эндометрите / Н.Б. Кукушкин, О.М. Сандова, А.Д. Ярушин //

126. Ветеринария. 1999. - №12. - С. 28- 32.

127. Купин В.И. Сравнительное изучение иммуномодулирующего действия Ganogerma lucidum и G. applanatum с помощью метода проточной цитометрии / В.И. Купин, Ф.Ф. Бланко // Тез. докл. Ш-ей Украинской конф. по медицинской ботанике. Киев, 1992. - Ч. 1. - С. 85.

128. Куркин В. А. Способ получения средства, обладающего иммуномодулирующей активностью / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Е.В. Авдеева и др. // Патент РФ № 97112422/14. 1999. - Бюл. № 21.

129. Кухта Е.П. Полисахариды культур некоторых растений / Е.П. Кухта, И.В.Александрова, В.И. Паукова // Химия природ, соед. 1988. -№ 3. - С. 342-346.

130. Кушнирова О.Т. Действие экстрактов из листьев и плодов ореха грецкого на некоторые показатели иммунологической реактивности / О.Т. Кушнирова, А.И. Туряница, Н.М. Токарчук // Фитонциды. Бактериальные болезни растений. Киев, 1985. - Ч. 1. - С. 125-126.

131. Ладыгина Е.Я. К вопросу стандартизации лекарственного растительного сырья / Е.Я. Ладыгина, И.А. Баландина, М.В. Кашникова // Тез. докл. IV Всес. съезда фармацевтов. Казань, 1986. - С. 431.

132. Лазарев А.И. Фармакологическая коррекция иммуносупрессирующего действия некоторых антибиотиков / А.И. Лазарев / Автореф. дисс. д. м. н. М., 1998. - 38 с.

133. Лазарева Д.Н. Стимуляторы иммунитета / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин.-М, 1985.-255 с.

134. Лазарева Д.Н. Растения, стимулирующие иммунитет / Д.Н. Лазарева, В.В. Плечев, Т.В. Моругова, Л.И. Самигуллина. Уфа, 2005. - 96 с.

135. Лебеда А.Ф. Иммуномодулирующая активность спиртовых экстрактов эхинацеи пурпурной / А.Ф. Лебеда, К.П. Лященко, Б.С. Бравер-Чернобульская // Тез. докл. Ш-ей Украинской конф. по медицинской ботанике. Киев, 1992. - Ч. 1. - С. 3-11.

136. Лебедева М.И. Опыт применения регуляторного пептида имунофан в составе комплексной терапии у больных хроническими цервицитами, ассоциированными с вирусом папилломы человека / М.И. Лебедева // Медицинская иммунология 2006. -Т.8, №4. -С. 524.

137. Лесков В.П. Клиническая иммунология для врачей / В.П. Лесков,

138. A.Н. Чередеев, Н.К. Горлина и др. М., 1997. - 120 с.

139. Лигачёва A.A. Иммунофармакологические свойства полисахаридов полыни горькой, клевера лугового, березы повислой / A.A. Лигачёва // Автореф. дисс. .канд. биол. наук. Томск, 2010. - 22 с.

140. Локтионов А.Л. Влияние комбинации «лонгидаза», «гипоксен» и «эссенциале» на цитокиновый статус больных с билиарной и небилиарной этиологией острого панкреатита / А.Л. Локтионов // Медицинская иммунология 2006. - Т.8, №4. - С. 525-526.

141. Луговская С.А. Структура и функции моноцитов и макрофагов / С.А. Луговская // Клин. лаб. диагн. 1997. - №9. - С. 10-16.

142. Лунев М.А. Коррекция «лонгидазой» нарушений иммунитета при посттравматическом остеомиелите / М.А. Лунев, H.A. Конопля, А.Л. Локтионов // Медицинская иммунология 2006. -Т.8, №4. -С. 526.

143. Лютинский С.И. Влияние тимогена на иммунную систему поросят при неспецифической бронхопневмонии / С.И. Лютинский, О.В. Крячко,

144. B.Х. Хавинсон // Ветеринария. 1991. - №9. - С. 30- 32.

145. Максимов Т.П. Морфометрическая характеристика органовиммуногенеза при актинобациллезной плевропневмонии свиней / Т.П. Максимов // Актуал. вопр. вет. биол. 2011. - № 2. - С. 47-51.

146. Максютина Н.П. Поиск противовоспалительных средств и иммуностимуляторов среди растительных полифенолов, терпеноидов и полисахаридов / Н.П. Максютина, Н.Г. Синилова, А.П. Дуплищева // Тез. докл. IV Всес. съезда фармацевтов. Казань, 1986. - С. 428-429.

147. Максютина Н.П. Иммуностимулирующие средства на основе кверцетина / Н.П. Максютина, Л.Б. Пилипчук, П.Х. Любенко // Тез. докл. Ш-ей Украинской конф. по медиц. ботанике. Киев, 1992. -Ч. 1. - С. 96.

148. Мапкина Д.Г. Регенерация тимуса при значительных сдвигах в содержании полового гормона в организме / Д.Г. Малкина // Проблемы эндокринол. и гормонотер. 1962. - Т. 8, № 6. - С. 31-37.

149. Маркова Т.П. Методические подходы к постановке иммунологического диагноза / Т.П. Маркова, P.M. Хаитов, Г.Н. Чувиров // Мат-лы 1-го конгресса «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. М., 1997. - С. 288.

150. Маркова Т.П. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии / Т.П. Маркова, Л.В. Лусс, Н.В. Хорошилова. М., 2005. -168с.

151. Масная Н.В. Реакции иммунной системы в отдаленные сроки после введения цитостатических препаратов / Н.В. Масная // Автореф. дисс. к.б.н. Томск, 1997. - 29 с.

152. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. -М., 1994. Т. 2. - С. 192-203.

153. Маянский Д.Н. Трансплантационная болезнь / Д.Н. Маянский, Д.Р. Каулен. Новосибирск, 1978. - 255 с.

154. Медведев Н.Ю. К оценке морфологических изменений тимуса / Н.Ю. Медведев, Е.Д. Попова // Труды ленинградского научного общества паталогоанатомов. Л., 1981. - № 22. - С. 255-262.

155. Медуницын Н.В. Повышенная чувствительность замедленного типа / Н.В. Медуницын М., 1983. - 160 с.

156. Медуницын Н.В. Система 1-а-антигенов: Генетика, структура, функция / Н.В. Медуницын, Л.П. Алексеев. М., 1987. - 176 с.

157. Мельников О.Ф. «Тонзилгон Н» как фитоиммуномодулятор широкого спектра / О.Ф. Мельников, Ю.А. Дидиченко // Ж. вуш., нос. горл, хвороб. 2007. - № 1. - С. 38-42.

158. Меныцикова Е.Б. Механизмы развития окислительного стресса при ишемических и реперфузионных повреждениях миокарда / Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков, А.Ф. Сафина //Успехи соврем, биологии. -1997. -Т.117, №3. -С.362-372.

159. Меркулова Л.М. Морфофункциональное исследование тимуса при введении 1,2-диметилгидразина на фоне вторичного иммунодефицита / Л.М. Меркулова // Аллергол. и иммунол. 2011. - Т. 12, № 1. - С. 47.

160. Меркурьева Р.В. Медико-биологические исследования в гигиене / Р.В. Меркурьева, К.В. Судаков, Т.И. Бонашевская. М, 1986. - 272 с.

161. Мешкова Р.Я. Клиника, диагностика, лечение некоторых форм иммунодефицитов и аллергических заболеваний с основами организации службы клинической иммунологии / Р.Я. Мешкова, Л.В. Ковальчук, М.И. Коновалова. Смоленск, 1995. -173 с.

162. Моисеева Г.Ф. Иммуномодулирующие полисахариды высших растений / Г.Ф. Моисеева, В.Г. Беликов // Фармация. 1992. - № 3. - С. 79-84.

163. Монах JT.И. Иммуномодулирующее действие элеутерококка и лизоцима при нарушениях в иммунной системе у беременных / Л.И. Монах // Тез. докл. рабоч. совещания "Иммуномодуляторы природного происхождения". Владивосток, 1990. - С. 34-35.

164. Москаленко С.А. Первичный скрининг иммуномодулирующих свойств дальневосточных растений, используемых в этномедицине / С.А. Москаленко // Тез. докл. рабоч. совещания "Иммуномодуляторы природного происхождения". Владивосток, 1990. - С. 25-26.

165. Муравьев И. А. Изучение иммуномодулирующих свойств препаратов глицирама и густого экстракта солодкового корня / И.А. Муравьев, Л.Е. Староножко, О.П. Колесникова // Хим.-фармац. журн. -1992. -№ 9. С. 39-41.

166. Муравьева Д.А. Полисахариды некоторых растений, оказывающие тонизирующее действие / Д.А. Муравьева, К.О. Гаспарян, О.И. Попова // Биол. науки. 1990. -№ 12. - С. 117-121.

167. Муравьева Д.А. Фармакогнозия / Д.А. Муравьева. M., 1991. -560 с.

168. Мухамадиева Л.Р. Иммуномодуляторы имунофан и полиоксидоний в комплексной терапии внебольничной пневмонии / Л.Р. Мухамадиева, Г.А. Мавзютова, P.M. Фазлыева // Медиц. иммунол. 2006. -Т.8, №4. -С. 528-529.

169. Наполов Ю.К. Иммунодепрессанты, применяемые при патологии иммунной системы: I. Циклоспорин, циклофосфан, азатиопин, меркаптопурин / Ю.К. Наполов, К.Б. Борисов // Фармакол. и токсикол. 1991.-Т. 54, №4.-С. 80-87.

170. Наумова А.Н. Изменения митотической активности и деструкциилимфоцитов тимуса крыс при введении гидрокортизона в различные часы суток / А.Н. Наумова // Бюл. эксп. биол. и мед. 1977. - № 2. - С. 611-613.

171. Нестерова И.В. Вторичные иммунодефицита объективная реальность: необходимость корректной диагностики и адекватной иммунотерапии / И.В. Нестерова // Российский аллергологический журнал. - 2008. -№1. - Приложение 1. - С. 199-203.

172. Нестерова И.В. Иммунотерапия и иммунотропные препараты. В кн. Справочник по иммунотерапии для практического врача / И.В. Нестерова, A.A. Старченко, С.А. Иванова, A.C. Симбирцев. СПб., 2002. -С. 88-99.

173. Нечай В.В. Морфологические изменения внутренних органов и иммунной системы у мышей BALB/C в отдаленные сроки после спленэктомии / В.В. Нечай // Рос. мед.-биол. вестн. 2011. - № 3. - С. 18-21.

174. Никитин В.М. Справочник методов иммунологии / В.М. Никитин. -Кишинев, 1982.-302 с.

175. Никитин A.B. Иммуностимуляторы природного происхождения / A.B. Никитин, С.М. Навашин // Антибиотики. 1983. - № 8. - С. 702-716.

176. Никитина И.А. Воздействие ионизирующего излучения на ткани тимуса / И.А. Никитина, А.И. Гричук // Мат-лы 6 Съезда по радиационным исследованиям (радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность). М., 2010. - Т.1. - С. 93.

177. Николаев В.О. Иммуносупрессорные свойства сухого экстракта Caragana spinosa (L.) Vahl ex Hörnern / B.O. Николаев, E.E. Лесиовская // Растит, ресурсы. -2001. Вып. 2. -С.56-61.

178. Николаев В.О. Некоторые молекулярные механизмы действия сухого экстракта из однолетних побегов Caragana spinosa (L.) Vahl ex Hörnern / B.O. Николаев, E.E. Лесиовская, Т. Хергет // Растит, ресурсы. -2003. Т.39. - Вып. 2. - С.42-48.

179. Николаев С.М. Экспериментальная фармакотерапия антиоксидантами повреждений печени / С.М. Николаев //Фармакол. итоксикол. -1983. -№4. -С.79-81.

180. Николаев С.М. Общие закономерности в механизме действия фитопрепаратов, содержащих вещества фенольной природы / С.М. Николаев // Экол. патология и ее фармакокоррекция. Чита, 1991. - С. 58.

181. Николаева И.Г. Фармакогностическая характеристика побегов курильского чая кустарникового / И.Г. Николаева // Дисс. . к.фарм.н. -Улан-Удэ, 1997. 156 с.

182. Николаевский В.В. Влияние веществ растительного происхождения на макрофагальную систему / В.В. Николаевский, А.Е. Еременко, М.И. Говорун и др. // Акт. вопр. курортной физиотерапии. Пятигорск, 1985. -С. 50-51.

183. Николаевский В.В. Биологическая активность эфирных масел / В.В. Николаевский, А.Е. Еременко, И.К. Иванов. М., 1987. - 143 с.

184. Новиков В.Д. Органы тимо-лимфатической системы / В.Д. Новиков, В.А. Труфакин. Новосибирск, 1980. - 30 с.

185. Новоселов В.И. Изменения трахеобронхиальных и подмышечных лимфатических узлов при ингаляционном воздействии химических веществ / В.И. Новоселов // Дисс. к. м. н. Кемерово, 1985. - 185 с.

186. Оводов Ю.С. Идентичность элеутерозида Е акантозиду Б / Ю.С. Оводов, Г.М. Фролова, Л.А. Елякова, Г.Б. Еляков // Изв. АН СССР, сер. химия. 1965. - Вып. 11. - С. 2065-2067.

187. Оводов Ю.С. Глюкозиды ЕкЩегососсш БепЦсоБШ. II. Строение элеутерозидов А, В, С и Б / Ю.С. Оводов, Г.М. Фролова, М.Ю. Нефедова, Г.Б. Еляков // Химия природ, соед. 1967. Вып. 1. - С. 63-64.

188. Оводов Ю.С. Полисахариды цветковых растений: структура и физиологическая активность / Ю.С. Оводов // Биоорг. химия. 1998. - № 24.-С. 438-501.

189. Одинокова В.А., Смирнов В.Б. К морфофункциональным особенностям телец Гассаля вил очковой железы / В. А. Одинокова, В.Б. Смирнов // Труды Московского обл. научно-исследовательского клинич. ин-та. М., 1980. - Т. 27. - С. 169-173.

190. Олейников Д.Н. Химический состав сока каллизии душистой (Callisia fragrans Wood.) и его антиоксидантная активность (in vitro) / Д.Н.Оленников, И.Н. Зилфикаров, A.A. Торопова, Т.А. Ибрагимов // Химия растит, сырья. 2008. - № 4. - С. 95-100.

191. Павлова С.И. Флавоноиды корня солодки подавляют индуцированную in vitro и in vivo пролиферацию лимфоцитов / С.И. Павлова, И.В. Гладков, A.A. Кягова, И.Г. Козлов // Росс, иммунолог, журн. 2007. - Т.1 (10), № 3-4. - С. 279-282.

192. Павлова С.И. Флавоноиды корня солодки и функции фагоцитов / С.И. Павлова, P.C. Насибов, М.А. Тимкаков, П.Ю. Малышев, И.Г. Козлов // Вестник Уральской медиц. академич. науки. 2009. - № 2/1. - С. 50-52.

193. Пастушенков JT.B. Фармакотерапия с основами фитотерапии / JI.B. Пастушенков, Е.Е. Лесиовская. СПб., 1995. - 295 с.

194. Пенков М. Иммунотропная активность аскорбиновой кислоты и ß-каротина / М. Пенков // Тез. докл. V Росс, национ. конгресса «Человек и лекарство». М., 1998. - С. 393.

195. Петров A.M. К характеристике иммунодефицитов у животных и человека / A.M. Петров, М.М. Серых // Проблемы животноводства и пути их решения. Самара, 1998. - С. 9-11.

196. Петров P.B. Формы взаимодействия генетически различающихся лимфоидных тканей (трехклеточная система иммуногенеза) / Р.В. Петров // Успехи современной биологии. 1970. - Т. 69, № 2. - С. 261-271.

197. Петров Р.В. Иммунология /Р.В. Петров. М., 1982. - 368 с.

198. Петров Р.В. Иммунодепрессоры / Р.В. Петров, В.М. Манько. М., 1971.- 135 с.

199. Петров Р.В. Генетический контроль антителогенеза /Р.В. Петров,

200. B.Г. Галактионов // Успехи соврем, биол. 1972. - Т. 73, № 1. - С. 26-41.

201. Петров Р.В. Оценка иммунного статуса человека / Р.В. Петров, Ю.М. Лопухин, А.Н.Чередеев // Метод, рекомендации. М., 1984. - С. 36.

202. Петров Р.В. Иммунофармакологические подходы к оценке иммуномодуляторов / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, А.Н. Чередеев // Иммуномодуляторы. М., 1987. - С. 9-10.

203. Петров Р.В. Проблемы реабилитации иммунной системы / Р.В. Петров, Р.И. Сепиашвили // Реабилитация иммунной системы Цхалтубо, 1988.-С. 3-9.

204. Петров Р.В. Биохимия мембран / Р.В. Петров, Р.И. Атауллаханов // Кн.9. Клеточные мембраны и иммунитет. М., 1991. - 144 с.

205. Пинегин Б.В. Роль макрофагов в индукции синтеза антител / Б.В. Пинегин, Б.С. Утешев // Вестн. АМН СССР. 1971. - № 12. - С. 73-83.

206. Пинегин Б.В. Оценка фагоцитоза / Б.В. Пинегин, A.A. Ярилин, A.B. Симонова // В кн.: Применение проточной цитометрии для оценки функциональной активности иммунной системы человека. М., 2001.1. C. 31-47.

207. Плецитый К.Д. Витамины в иммунном ответе / К.Д. Плецитый // Терапевт, архив. 1980. - № 2. - С. 131-140.

208. Плецитый А.Д. Иммунологические нарушения при дефиците витаминов А и В. / А.Д.Плецитый, К.Д. Плецитый // Вопросы питания. -1987.-№3,-С. 45-47.

209. Плецитый К.Д. Экспериментальное изучение иммуносупрессивныхсвойств витамина Д / К.Д. Плецитый, Г.Т. Сухих, Т.В. Давыдова // Бюл. экспер. биол. и медицины. 1987. - № 8. - С. 203-204.

210. Плецитый К.Д. Витамины и иммунитет. Биотин, пантотеновая кислота, рибофлавин / К.Д. Плецитый // Вопросы питания. 1990. - № 4. -С. 18-22.

211. Плященко С.И. Повышение естественной резистентности организма животных основа профилактики болезней / С.И. Плященко // Ветеринария. - 1991. - №6. -С. 49- 52.

212. Порада A.A. Перспективы применения культуры эхинацеи пурпурной на Украине / A.A. Порада // Тез. докл. Ш-ей Украинской конф. по медицинской ботанике. Киев, 1992. - Ч. 2. - С. 142.

213. Почтарь В.Н. Иммуномодулирующие свойства бальзама «Виктория» / В.Н. Почтарь, А.П. Левицкий, В.Я. Скиба // Bích. стоматол. 1997.-№1.-С. 48-53.

214. Придыбайло Н.Д. Иммунодефицита у сельскохозяйственных животных и птиц, профилактика и лечение их иммуномодуляторами / Н.Д. Придыбайло М, 1991. - 44 с.

215. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование: семейство Asteraceae (Compositae). СПб., 1993. -С. 171.

216. Ремова Т.Н. Изучение иммуномодулирующих свойств некоторыхбиологически активных веществ растительного происхождения / Т.Н. Ремова, И.Г. Бажанова, И.Б. Шепелева // Иммуномодуляторы. М., 1987. -С. 141-147.

217. Решетников И.С. Роль тимуса в гетерохронной адаптации организма северного оленя / И.С. Решетников // Экологические аспекты функциональной морфологии в животноводстве. М., 1986. - С. 25-27.

218. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриева. М., 2005. -С. 80.

219. Сакаева Д.Д. Влияние некоторых антибиотиков на иммунологические свойства организма при иммуносупрессиях / Д.Д. Сакаева // Автореф. дисс. к.м.н. Уфа, 1996. - 22 с.

220. Сакаева Д.Д. Влияние эритромицина на иммунитет при иммунодефиците / Д.Д. Сакаева, Д.Н. Лазарева // Эксп. и клин, фармакол. 1999.-Т. 62, № 1,-С. 50-52.

221. Саканделидзе О.Г. Кукумариозид новый иммуномодулятор и стимулятор неспецифической резистентности организма / О.Г. Саканделидзе, A.M. Седов, В.А. Стоник // Тез. докл. Межд. симпозиума «Проблемы иммунофармакалогии». - Тбилиси, 1990. - С. 45.

222. Сапин М.Р. Изменение конструкции и цитоархитектоники тимуса и лимфатических узлов под влиянием лечебных доз гидрокортизона / М.Р.

223. Сапин, Г.Г. Аминова, Д.Е. Григоренко // Научн. тр. Новосибирского гос. мед. ии-та «Функциональная морфология лимфатического русла» -Новосибирск, 1981 а. Т. 105. - С. 6-12.

224. Сапин М.Р. Состояние лимфатических узлов и тимуса в условиях внешних воздействий / М.Р. Сапин, Г.Г. Аминова, А.К. Русина // Мат-лы по акт. вопросам современной гистопатологии. М., 1981 б. - С. 64-65.

225. Сапин М.Р. Новое в структурной организации органов иммунной системы человека / М.Р. Сапин // Тез. докл. Всес. симпозиума «Морфология и развитие органов иммунной системы». М., 1988. - С. 33-34.

226. Сапин М.Р. Иммунная система человека / М.Р. Сапин, Л.Е. Этинген.-М, 1996.-304 с.

227. Сапин М.Р. Иммунная система, стресс и иммунодефицит / М.Р. Сапин, Д.Б. Никитюк М.: АПП «Джангар», 2000. - 184 с.

228. Сапин М.Р. Восстановление тимуса после интенсивных физических нагрузок в условиях иммунокоррекции и без нее / М.Р. Сапин, М.Г. Ткачук // Бюл. эксп. биол. и медицины. 2005. - Т. 140, № 11. - С. 581-583.

229. Сафонова Е.А. Водорастворимые полисахариды мать-и-мачехи обыкновенной и аира болотного как корректоры гематотоксического эффекта паклитаксела / Е.А. Сафонова, К.А.Лопатина, Е.П. Федорова // Сиб. онколог, журн. 2009. - Прил.1. - С. 172-173.

230. Седова И.П. Антимутагенные и иммуномодулирующие свойстваэликсира «ЭДАС» / И.П. Седова, С.Г. Мифтахутдинов, A.B. Сергеев // Тез. докл. V Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». М., 1998. - С. 404.

231. Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы / Р.И. Сепиашвили. М., Медицина - Здоровье, 2003. - 240 с.

232. Сергеев A.B. Разработка лекарственных средств на основе каротиноидов для коррекции иммунодефицитных состояний / A.B. Сергеев, Б.С. Утешев, С.А. Коростелев // Мат-лы 1-го Междунар. науч. конгресса «Человек и лекарство». М., 1995. - С. 143-144.

233. Сергеева С.П. Клеточный состав тимуса крыс Вистар в условиях экспериментального внутримозгового кровоизлияния / С.П. Сергеева, JIM. Ерофеева, М.Р. Сапин, Е.В. Коплик // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2011. - Т. 151, № 4. - С. 463-466.

234. Сергиенко В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева. М., 2006. - 256 с.

235. Серов В.В. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология) / В.В. Серов, А.Б. Шехтер. М., 1981. - 312 с.

236. Сипливая JI.E. Иммуномолирующее действие антибиотиков в норме и при инфицировании стафилокококком / JI.E. Сипливая, Е.М. Шевцова, А.И. Лазарев, Л.Г. Прокопенко // Антибиотики и химиотерапия. 1995. -Т.40, №11-12. - С.45-49.

237. Сипливая Л.Е. Иммуномодулирующее действие аминогликозидных антибиотиков при различных технологиях введения / Л.Е. Сипливая, Е.М. Шевцова, А.И. Лазарев, Л.Г. Прокопенко // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т.44, №2. - С. 29-32.

238. Смирнов A.M. Состояние и перспективы научных исследований поактуальным проблемам ветеринарной медицины / A.M. Смирнов // Ветеринария. 1997. - № 9. - С. 3- 9.

239. Смирнов B.C. Иммунодефецитные состояния / B.C. Смирнов, И.С. Фрейдлин. СПб, 2000. - 568 с.

240. Смирнов Л.Д. Модуляция иммунного ответа антиоксидантами / Л.Д. Смирнов, B.C. Сускова // Хим.-фарм. журн. 1989. - Т. 23, № 7. - С. 773-784.

241. Соколов В.Д. Клиническая фармакология и фармакотерапия / В.Д. Соколов, Н.Л. Андреева, З.Н. Мухина СПб., 1998. - 122 с.

242. Соколов Е.И. Клиническая иммунология / Е.И. Соколов 1998. - 272с.

243. Соколов С.Я. Справочник по лекарственным растениям (фитотерапия) / С.Я. Соколов, И.П. Замотаев. М., 1987. - 507 с.

244. Соловьева Т.Ф. Фагоцитозстимулирующее действие полисахаридов, выделенных из культуры ткани женьшеня / Т.Ф. Соловьева, Н.И. Беседнова, Н.И. Уварова // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - № 10. - С. 755-760.

245. Сохин A.A. Иммунотерапия инфекционных заболеваний /A.A. Сохин // Прикладная иммунология. 1984. - С.213-232.

246. Стальная И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Д. Гаришвили // Современные методы в биохимии. М. - 1977. - С. 66-68.

247. Старокошко JI.E. Иммунодепрессант / JI.E. Старокошко, О.Н. Колесникова, В.А. Козлов // Патент РФ № 2003340. 1994. - Бюл. № 43- 44.

248. Стихии В.А. Иммуностимулирующее средство эстифан и способ его получения / В.А. Стихии, Т.А. Сенина, В.Ф. Охотникова и др. // Патент РФ № 98106723. 1999. - Бюл. № 26.

249. Сулейманов С.М. Клинико-морфологические особенности лимфоидных органов у молодняка крупного рогатого скота в норме и при иммунодефиците / С.М. Сулейманов // Актуал. вопр. вет. биол. 2011. -№ 4. - С. 62-70.

250. Сыкало А.И. Особенности строения соединительной ткани тимуса у плодов человека в норме и при стрессе / А.И. Сыкало // Тез. докл. «Системные свойства тканевых организаций». М., 1977. - С. 218-219.

251. Сыров В.Н. Антиоксидантная активность некоторых растительных фенольных соединений / В.Н. Сыров, З.А. Хушбактова, В.М. Гукасов // Хим.-фарм. журн. 1987. - T.XXI, №1. - С.59-62.

252. Сыров В.Н. Экспериментально-клиническая оценка иммуномодулирующих свойств экдистена / В.Н. Сыров, С.О. Осипова, Г.А. Шахмурова // Росс, аллерголог, журн. 2007. - № 3. - Прил. 1. - С. 413.

253. Сюткина Н.И. Иммуномодулирующее и противоопухолевое действие препаратов из семейства аралиевых / Н.И. Сюткина, В.И. Купин, Ф.Ф. Бланко // Тез. докл. Ш-ей Украинской конф. по медицинской ботанике. Киев, 1992. - Ч. 1. - С. 44.

254. Танасиенко Ф.С. Эфирные масла. Содержание и состав в растениях / Ф.С. Танасиенко. Киев, 1985. - 262 с.

255. Тараканов Е.И. Гистологические и гистохимические изменения тимуса при адреналэктомии / Е.И. Тараканов, З.А. Каболова // Пробл. эндокринол,- 1969.-Т. 15, № 1.-С. 36-100.

256. Тарнуев Ю.О. Профилактика и лечение желудочно-кишечных болезней новорожденных телят / Ю.О. Тарнуев, P.P. Игнатьев, Ц.Б. Лудыпов. Иркутск, 1999. - С.265.

257. Темирбулатов P.A. Метод повышения интенсивности свободнорадикального окисления липидсодержащих компонентов крови и его диагностическое значение / P.A. Темирбулатов, Е.И. Селезнев // Лабор. дело. 1981. - №4. - С. 209-211.

258. Теселкин Ю.О. Взаимодействие дигидрокверцетина с ионами двухвалентного железа / Ю.О. Теселкин, И.В. Бабенкова, И.А. Руленко // Биоантиоксидант. Тюмень, 1997. - С.22-24.

259. Тессенев В. Реакция «трансплантат против хозяина» на мышах гибридах первого поколения / В. Тессенев // Иммунологические методы. -М, 1979.-С. 182-186.

260. Титов Н.С. Стресс и методы диагностики стрессоустойчивости свиней / Н.С. Титов, Е.М. Гавриленко, E.H. Лукьянова // Проблемы животноводства и пути их решения. Самара, 1998. - С. 98-100.

261. Ткачук М.Г. Морфологические изменения тимуса при физических нагрузках на фоне приема диуцифона и в восстановительном периоде / М.Г. Ткачук, М.С. Страдина // Морфология. 2007. - Т. 132, № 5. - С. 63-68.

262. Толкачев О.Н. Новые растительные полифенолы активные противовирусные агенты и иммуномодуляторы / О.Н. Толкачев, Л.Д. Шипулина, О.П. Шейченко // Int. J. Immunorehabil. - 1999. - № 14. - С. 9.

263. Толкачева A.B. Изучение антиоксидантных и антирадикальных свойств полифенолов растительного происхождения / A.B. Толкачева, О.И. Курдияш // Сб. мат-лов XVII Росс, национ. конгресса «Человек и лекарство». М., 2010. - С.728.

264. Толстихина В.В. Минорные метаболиты культуры клеток Scorsonera hispanica /В.В. Толстихина, A.A. Семенов // Растит, ресурсы. -1998. Т.34, № 2. - С. 77-80.

265. Толстихина В.В. Минорные фурофураноидные лигнаны из культивируемых клеток Scorsonera hispanica / В.В. Толстихина, A.A. Семенов, И.А. Ушаков // Растит, ресурсы. 1999. - Т.35, № 1. - С.87-90.

266. Труфакин В.А. Иммуноморфологические аспекты аутоиммунныхпроцессов / В.А. Труфакин. Новосибирск, 1983. - 178 с.

267. Труфакин В.А. Иммунная система и ее регуляторная роль в процессах пролиферации и дифференцировки в организме / В.А. Труфакин, А.Н. Шмаков // Вестник АМН СССР. 1991.- № 2,- С. 23-29.

268. Трушина Э.Н. Эффект обогащения рационов селеном и витамином Е на некоторые показатели иммунитета у крыс / Э.Н. Трушина, З.В. Карагодина, М.М. Левачев // Бюл. экспер. биол. и медицины. 1995. - Т. 119.-№3.-С. 317-319.

269. Турицына Е.Г. Критерии морфологической оценки иммунодефицитов птиц / Е.Г. Турицына // Сиб. вестн. с.-х. науки. 2009. -№ 5. - С. 73-77.

270. Тутельян В.А. Флавоноиды и резерватрол как регуляторы активности Ah рецептора: защита от токсичности диоксина / В.А. Тутельян, М.М. Гаппаров, Я.Ю. Телегин //Бюлл. экспер. биол. и медицины.-2003.-Т. 136.-С. 604-611.

271. Угнич К.А. Методологические аспекты иммунокоррекции / К.А. Угнич, Г.Н. Гусева, Е.Г. Меркулова, З.И. Зонтова // Росс, аллерголог, журн. 2008. -№ 1. - Приложение 1. - С. 299-300.

272. Утешев Б.С. Иммуномодулирующее действие ретинола ацетата и бета-каротина при иммуносупрессии, вызванной бензилпенициллином / Б.С. Утешев, А.И. Лазарев, Л.Г. Прокопенко // Эксперим. и клинич. фармакол. 1996. - Т.59, № 2. - С. 31-34.

273. Утешев Б.С. Анализ современных направлений в создании иммунотропных средств / Б.С. Утешев, A.C. Сергеев, С.А. Коростелев // Эксперим. и клинич. фармакол. 1996. - Т. 10, № 3. - С. 3-6.

274. Учасова Е.Г. Регуляция активности макрофагов полисахаридамимать-и-мачехи обыкновенной, аира болотного, календулы лекарственной, девясила высокого / Е.Г. Учасова // Автореф. дисс. канд. мед. наук. -Томск, 2009. 22 с.

275. Федоров В.Н. К механизму действия адаптогенов / В.Н. Федоров, Н.К. Смирнова, Т.Б. Федорова // Тез. докл. II Росс, национ. конгресса «Человек и лекарство». М., 1995. - С. 3-6.

276. Федоров Ю.Н. Иммунокоррекция: применение и механизм действия иммуномодулирующих препаратов / Ю.Н. Федоров // Ветеринария. 2005. - № 2 - С.3-6.

277. Федоров Ю.Н. Иммунодефицита домашних животных / Ю.Н Федоров, O.A. Верховский М., 1996. - 95 с.

278. Федорова О.В. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика тимуса при различных видах хронического стресса на ранних этапах постнатального онтогенеза / О.В. Федорова // Автореф. дисс. канд.мед.наук. М., 2005. - 25 с.

279. Федюк В.И. Лечение и профилактика респираторных болезней телят / В.И. Федюк, A.C. Лысухо // Ветеринария. 1997. - № 8. - С. 20- 23.

280. Фомин В.В. Иммунокорригирующая терапия при энтеровирусном менингите / В.В. Фомин, А.У. Сабитов, Ю.Б. Хаманова // Росс, аллерголог, журн. 2008. -№1. - Приложение 1. - С. 318-319.

281. Фримель И. Основы иммунологии / И. Фримель, И. Брок. М., 1986. - 253 с.

282. Фроленко А.Л. Влияние бета-каротина на иммунный статус детей с удаленным тимусом / А.Л. Фроленко // Вопр. соврем, педиатрии. 2011.Т. 10, №5.-С. 98-101.

283. Фролова Н.Ю. Некоторые иммунотропные свойства экстрактов касатика и листьев женьшеня / Н.Ю. Фролова, JI.B. Пастушенков, Г.П. Яковлев // Тез. докл. рабоч. совещания «Иммуномодуляторы природного происхождения». Владивосток, 1990. - С. 27-28.

284. Хаитов P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов. М., 1995. - 215 с.

285. Хаитов P.M. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. -1996. № 6. - С.4-9.

286. Хаитов P.M. Вторичные иммунодефициты: Клиника, диагностика, лечение / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. -1999. №1. - С. 14-17.

287. Хаитов P.M. Физиология Иммунной системы / P.M. Хаитов. М., ВИНИТИ, 2001.-220 с.

288. Хаитов P.M. Современные иммуномодуляторы. Классификация, механизм действия / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Росс, аллерголог, журн. -2005.-№4.-С. 30-43.

289. Хансон К.П. Роль апоптоза в старении возрастной патологии / К.П. Хансон // Успехи геронтологии 1999. - Вып. 3. - С. 103-110.

290. Хмелевская И.Г. Влияние препарата стрептазы на факторы естественного иммунитета в условиях применения антибиотиков / И.Г. Хмелевская, В. А. Рагулина, Г. А. Чалый // Акт. вопросы дерматовенерологии. Курск, 2000. - Вып. 3. - С. 148-150.

291. Хомяков Н.И. Роль ГЗТ в иммунном ответе организма больных деструктивным туберкулезом легких / Н.И. Хомяков // Тез. докл. 2-й респ. конф. по аллергии «Клин, и лаб. диагностика аллерг. заболеваний». -Киев, 1974.-С. 145-146.

292. Хуссар Ю.П. Количественный экспериментально-гистологический анализ лимфоидной ткани в норме и при радиационном поражении / Ю.П. Хуссар // Автореф. дисс. д.м.н. Тарту, 1972. - 57 с.

293. Хэм А. Гистология / А. Хэм, Д. Кормак. М., 1983. - Т. 2. - 254 с.

294. Цепелев B.JI. Механизмы действия регуляторных пептидов при иммунодефицитных состояниях и воспалении / В.Л. Цепелев // Дисс. д.м.н. Чита, 2003. - 298 с.

295. Цыремпилов П.Б. Иммунологическая недостаточность животных техногенной этиологии / П.Б. Цыремпилов // Мат-лы II Всерос. научн. конф. Троицк, 1992. - С. 43.

296. Чевари С. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологических материалах / С. Чевари, И. Чаба, Й. Секей // Лаб. дело. 1985. - № 11. - С.678-681.

297. Чиркин В.В. Вторичные иммунодефициты / В.В. Чиркин, В.Ф. Семенков, В.И. Карандашов. М.: Медицина, 1999. - 248 с.

298. Чурин А.А. Влияние экстракта Bergenia crassifolia на показатели специфического иммунного ответа в условиях экстремальных воздействий / А.А. Чурин, Н.В. Масная, Е.Ю. Шерстобоев, Н.И. Суслов // Эксп. и клин, фармакол. -2005. -Т.68, №5. С. 51-54.

299. Чурин А.А. Влияние экстракта Filipéndula ulmaria на иммунную систему мышей CBA/CaLac и С57В1/6 / А.А. Чурин, Н.В. Масная, Е.Ю. Шерстобоев, И.В. Шилова // Эксп. и клин, фармакол. 2008. - Т.71, №5. -С. 32-36.

300. Шарова Е.Е. Микроанатомическая организация нижних трахеобронхиальных лимфатических узлов крыс в условиях воздействия паров диметилсульфата / Е.Е. Шарова // Дисс. к. б. н. М., 1989. - 237 с.

301. Шляхов Э.Н. Стимуляция поствакцинального процесса на примере иммунизации против сибирской язвы /Э.Н. Шляхов, В.Ф. Кику. -Кишинев, 1984. 197 с.

302. Шмагель К.В. О вторичных иммунодефицитах / К.В. Шмагель // Росс, аллерголог, журн. 2008. -№1. - Приложение 1. - С. 356-358.

303. Шубинец М.В. Перестройка венозного русла и тканевых элементов вил очковой железы у детей грудного возраста при пневмонии / М.В. Шубинец // Архив патологии. 1987. - Т. 49, № 9. - С. 13-19.

304. Шульпекова Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // Русский мед. журн. 2004. -Т. 12, №5. -С.248-250.

305. Эмайкина В.П. Изменения вилочковой железы при повторных ОРЗ у детей / В.П. Эмайкина // Материалы III съезда паталогоанатомов УССР. Ивано-Франковск, 1981. - Т. II. - С. 219-221.

306. Эмануэль Н.М. Фенольные соединения и их биологические функции / Н.М. Эмануэль. М., 1968. - С. 311.

307. Юсфина Э.З. Совместное участие вилочковой железы и коры надпочечников в некоторых реакциях гомеостаза / Э.З. Юсфина // Автореф. дисс. д. м. н. Донецк, 1964. - 23 с.

308. Яковлева Е.А. Использование растительных гетерополисахаридов для коррекции иммуного ответа при действии на организм вибрации / Е.А. Яковлева, А.И. Яковлев, Л.Г. Прокопенко // Фармакол. и токсикол. -1990.-Т. 53, №6.-С. 43-46.

309. Яременко К.В. Фитоадаптогены как средства профилактической медицины / К.В. Яременко // Тез. докл. Ш-ей Украинской конференции по медицинской ботанике. Киев, 1992. - С. 54-56.

310. Akbay P. In vitro immunomodulatory activity of flavonoid glucosides from Urtica dioica L. / P. Akbay, A.A. Basaran, U. Undeger // Phytither. Res. -2003.-Vol.17, № 1. P.24-37.

311. Andersen K.E. Testing for contact allergy in experimental animals / K.E. Andersen // Pharmacol, and toxicol. 1987. - Vol. 61, № 1. - P. 1-8.

312. Baba T. Immunopotentiating activities of polysaccharide fraction from pine seed shell extract / T. Baba, Y. Itasaka, H. Kodama // Zentralbl

313. Veterinarmed-B. 1997. - Vol. 44, № 8. - P. 485-493.

314. Bam B. Flow-cytometric studies with eleutherococcus senticosus extract as an immunomodulatory agents / B. Bam, C. Nebe // Arzeneimittel-Forsch. -1987. Vol. 37, № 10. - P. 1193-1196.

315. Barret B. Medicinal properties of Echinacea: a critical review / B. Barret // Phytomedicine. 2003. - Vol. 10, № 1. - P. 66-86.

316. Bauer R. New knowledge regarding the effect and effectiveness of Echinacea purpurea extracts / R. Bauer // Wien. med. wochenschr. 2002. -Vol. 152, № 15-16.-P. 607-611.

317. Bauer G. Reactive oxygen and nitrogen species: efficient, selective, and interactive signals during intercellular induction of apoptosis / G. Bauer // Anticancer Res. 2000. - Vol. 20. - P.4115-4139.

318. Behboudi S. In vivo and in vitro induction of IL-6 by Quillaja saponaria molina triterpenoid formulations / S. Behboudi, B. Morein, M. Villacres-Eriksson // Cytokine. 1997. - Vol. 9, № 9. - P. 682-687.

319. Berchtold P. Immunosupression gratwanderung und therapie / P. Berchtold, M. Seitz // Schweiz, med. wochenshr. - 1996. - Vol.126, № 38. - P. 1603-1609.

320. Berg P.A. Effects of flavonoid compounds on the immune response / P.A. Berg, P.T. Daniel //Piod. Clin. Biol. Res. 1988. - Vol. 280. - P. 157-171.

321. Beuth J. Enhancement of immune responses to neem leaf extract (Azadirachta indica) correlates with antineoplastic activity in BALB/c-mice / J. Beuth, H. Schneider, H. L. Ko // In vivo. 2006. - Vol. 20, № 2. - P247-252.

322. Bohn B. Flow-cytometric studies with Eleutherococcus senticosus extract as an immunomodulatory agent / B. Bohn, C.T. Nebe, C. Birr // Arzneimittel-Forschung. 1987. -№ 37(10).-P. 1193-1196.

323. Browne S.K. Immunodeficiency secondary to anticytokine autoantibodies / S.K. Browne, S.M. Holland // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2010. - Vol. 10, № 6.- P. 534-541.

324. Burger R.A. Enhancement of in vitro human immune function by Allium sativum L. (Garlic fractions) / R.A. Burger, R.P. Warren // Inf. J. Pharmacognosy. 1993. - Vol. 31, № 3. - P. 169-174.

325. Bussing A. Immune modulation using mistletoe (Viscum album L.) extracts iscador / A. Bussing // Arzneim.-Forsch. 2006. - Vol. 56, № 6. -P508-515.

326. Calis I. Cycloartane triterpene glycosides from the roots of Astragalus melanophrurius / I. Calis, A. Yuruker, D. Tasdemir // Planta-Med. 1997. -Vol. 63,№2.-P. 183-186.

327. Chen A.-S. Antioxidant activities of chitibiose and chititriose / A.-S. Chen, T. Taguchi, K. Sakai, K. Kikuchi, M.-W. Wang, I. Miwa // Biol. Pharm. Bull. 2003. - Vol. 26, № 9. - P. 1326-1330.

328. Cheng A. Macrophage immunomodulatory activity of polysaccharides isolated from Glycyrrhiza uralensis Fish / A. Cheng, F. Wan, J. Wang // International Immunopharmacol. 2008. - Vol. 8, № 1. - P. 43-50.

329. Cheng H. Matrine improves 2,4,6-trinitrobenzen sulfonic acid-induced colitis in mice / H. Cheng, B. Xia, L. Zhang // Pharmacol. Res. 2006. -Vol.53, №3.-P. 202-208.

330. Ghoneum M. Anti-HIV activity in vitro of MGN-3, an activated arabinoxylane from rice bran / M. Ghoneum // Biochem-Biophys-Res-Commun. -1998. № 1. - P.25-29.

331. Gsoba G. Thymus and stress / G. Gsoba, J. Toro // J. of Endocrinology. -1961.-Vol. 23, № 4.-P. 423-431.

332. Cunningham A.J. A method of increased sensitivity for detecting single antibodyforming cells / A.J. Cunningham // Nature. 1965. - Vol.207, № 5001. -P.l 106-1107.

333. Czarnetzki B.M. Immunoreactive leukotrienes in nettle plants (Urtikaurens) / B.M. Czarnetzki // Int. Arch. Allergy and Appl. Immunol. 1990. - № l.-P. 43-46.

334. Diao H. Bletilla Striata polysaccharide stimulates inducible nitric oxide synthase and proinflammatory cytokine expression in macrophages / H Diao., X. Li, J. Chen // Biosci. Bioeng. 2008. - Vol. 105, № 2. - P. 85-89.

335. Ding H. Antioxidant and antimelanogenic properties of rosmarinic acid methyl ester from Origanum vulgare / H. Ding, T. Chou, C. Liang // Food Chem. 2010. - Vol. 123. - P. 254-262.

336. Egert D. Studies on antigen specifity of immunoreactive arabinogalactan proteins extracted from Baptisia tinctoria and Echinacea purpurea / D. Egert, N. Beuscher // Planta Med. 1993. - Vol. 58, № 2. - P. 163-165.

337. Fessler B. Pflanzlicht immunstimulanzien / B. Fessler // Heilkunst. -1993. Vol. 106, № 12. - P. 18-20.

338. Gertsch J. Plant immunostimulants Scientific paradigm or myth? / J. Gertsch, J.M. Viveros-Paredes, P. Taylor // J. of Ethnopharmacology.- 2011.-Vol. 136, №3.-P. 385-391.

339. Ginsburg I. Amelioration of hepatic fibrosis vis Padma Hepaten is associated with altered natural killer T lymphocytes /1. Ginsburg // Clin, and Exp. Immunol. 2009. - Vol. 157, № 1. - P155-164.

340. Goetz P. Echinacea potentialites immunostimulantes et problems galeniques / P. Goetz //Natura Rerum, 1990. Vol. 4, № 1. - P. 71-74.

341. Goldberg N.D. The Ring-Rang hypothesis of biological control / N.D. Goldberg, M.K. Hadden, E. Dunham // Control of Proliferation in Animal Cells. Cold Spring; Harbor Press. 1976. - Vol. 1, № 4. - P. 609-621.

342. Govindarajan R. Studies on the antioxidant activities of Desmodium gagenticum / R. Govindarajan, S. Rastogi, M. Vijayakumar // Biol. Pharm. Bull. 2003. - Vol. 26, № 10. - P. 1424-1427.

343. Grob P.J. Immunostimulantien und Infectienskrankheiten / P.J. Grob, A. Fontana // Ther. Umschr. 1982. - V.32, № 9. - P. 668-674.

344. Haelst U.V. Light and electron microscopic study of the normal andpathological thymus of the rat / U.V. Haelst // Z. Zellforech microsk. anat. -1967.-Vol. 80.-P. 153-182.

345. Haner J. Mechanism of stimulation of human natural killer cytotoxicity by arabinogalactan from Larix occidentalis / J. Haner, F. Anderer // Cancer Immunol. Immunother. 1993. - Vol. 36, № 4. - P. 237-244.

346. Hart L.A. Two functionally and chemicali distinct immunomodulatory compounds in the qel of Aloe vera / L.A. Hart, P.H. Van Enckevort, H. Van Diqk // J. of Ethnopharmacology. 1988. - Vol. 1, № 23. - P. 61-71.

347. Hase K. Immunostimulating activity of Celosian, an antihepatotoxic polysaccharide isolated from Celosia argentea / K. Hase, P. Basnet, S. Kadota // Planta-Med. 1997. - Vol. 63, № 3. - P. 216-219.

348. Heim K.E. Flavonoid antioxidants: Chemistry, metabolism and structure-activity relationships / K.E. Heim, A.R. Tagliaferro, D.J. Bobilya // J. of Nutritional Biochemistry.- 2002.- Vol. 13, № 10.- P. 572-584.

349. Hirano T. Effects of synthetic and naturally occurring flavonoids on mitogen-induced proliferation of human peripheral-blood lymphocytes / T. Hirano, K. Oka, M. Akiba // Life Sciences. 1989. - Vol. 45. - P. 1407-1411.

350. Hong-Hiang S. Advances in saponin-based adjuvants / S. Hong-Hiang, X. Yong, Ye. Yi-Ping // Vaccine. 2009. - V.27. - P. 1787-1796.

351. Hoffman M.K. Helper T cell replacing factors, secreted by thymus-derived cells and macrophages: cellular requirements for B cell activation and syngenistic properties / M.K. Hoffman, J. Watson // J. Immunol. 1979. - Vol. 122, №4.-P. 1371-1375.

352. Hu S. Adjuvant effect of ginseng extracts on the immune response to immunization against Staphylococcus aureus in dairy cattle / S. Hu. C. Concha, F. Lin // Vet.Immunol. Immunophatol. 2003. - Vol.91, № 1. - P. 29-37.

353. Johard U. Terpens enhance metabolic activity and after expression of adhesion molecules (Mac-1 and L-selection) on human granylocytes / U. Johard, A. Eklund // Inflamation. 1993. - Vol.17, № 4. - P. 499-509.

354. Jurin M. Viscum album L. preparation Isorel modifies the immuneresponse in normal and in tumour-bearing mice / M. Jurin, N. Zarkovic, S. Borovic //Anticancer-Drugs 1997. - № 8. - Suppl 1. - S. 27-31.

355. Kanjwani D.G. Evaluation of immunomodulatory activity of methanolic extract of Piper betel / D. G. Kanjwani // Scand. J. Immunol. 2008. - Vol. 67, № 6. - P589-593.

356. Kapil A. Immunopotentiating compounds from Tinospora cordifolia / A. Kapil, S. Sharma // J. Ethnopharmacol. 1997. - Vol. 58, № 2. - P. 89-95.

357. Kim D.W. Effects of sophoraflavanone G, a prenylated flavonoid from Sophora flavescens, on cyclooxygenase-2 and in vivo inflammatory response / D.W. Kim, Y.S. Chi, K.H. Son // Arch. Pharmacal. Res. 2002. - Vol.25, № 3. -P.329-335.

358. Kobayashi T. Effects of coffee cherry on the activation of splenic lymphocytes in mice / T. Kobayashi, M. Yasuda, K. Iijima // Anticancer-Res. -1997. Vol. 17, № 2A. - P. 913-916.

359. Kraus J. Immunomodulating effects of polysaccharides from medicinal plants / J. Kraus, G. Franz // Chem. Pharm. Bull. 1992. - Vol. 40, № 2. - P. 314-317.

360. Kryzystyniak K. Approaches to the evaluation of chemical-induced immunotoxicity / K. Kryzystyniak, H. Tryphonas, M. Fournier // Environ.Health.Perspect. 1995. - Vol.103 - Suppl.9. - P. 17-22.

361. Kumar S. A review on immunostimulatory plants / S. Kumar, P. Gupta, S. Sharma, D. Kumar // J. of Chinese Integrative Medicine.- 2011.- Vol. 9, № 2.-P. 117-128.

362. Kyo E. Immunomodulatory effects of aged garlic extract / E. Kyo, N. Uda, S. Kasuga, Y. Itakura // J. Nutr. 2001. - Vol. 131, № 3. - P. 1075-1079.

363. Lee С.К. Prevention of ultraviolet radiation-induced suppression of accessory cell function of Langerhans cells by Aloe vera gel components / C.K. Lee, S.S. Han, Y.K. Mo // Immunopharmacology. 1997. - Vol. 37, № 2-3. - P. 153-162.

364. Lee Y.S. Activation of multiple effector pathways of immune system by the antineoplastic immunostimulator acidic polysaccharide ginsan isolated from Panax ginseng / Y.S. Lee, I.S. Chung, I.R. Lee // Anticancer-Res. 1997. -Vol. 17, № 1A.-P. 323-331.

365. Liang H.R. Isolation and immunomodulatory effect of flavonol glycosides from Epimedium hunanense / H.R. Liang, P. Vuorela, H. Vuorela // Planta-Med. 1997. - Vol. 63, № 4. - P. 316-319.

366. Linuma M. Flavonones with potent antibacterial activity meticillini resistant staphylococcus aureus / M. Linuma, H. Tsuchiba // J. Pharm. Pharmacol. 1994. - Vol. 46, № 11. - P. 892-895.

367. Markova T.P. Methodological apporoaches to immunological diagnosis / T.P. Markova, R.M. Khaitov, G.N. Tchouvirov // Immunol. Letters. 1997. -Vol.56, №1-3.-P. 332.

368. Mesaik A.M. Immunosuppressive activity of buxidin and E-buxenonefrom Buxus hyrcana / M.A. Mesaik // Chem. Biol, and Drug Des. 2010. - Vol. 75, № 3. - P310-317.

369. Modlin R.L. Mammalian toll-like receptors / R.L. Modlin // Ann.Allergy Asthma. Immunol. 2002. - Vol. 88. - P.543-547.

370. Moller G. Do suppresor T cell exist? / G. Moller // Scand. J. Immunol. -1988. Vol. 27, № 3. - P. 247-250.

371. Nemmani K.V. Cell proliferation and natural killer cell activity by polyherbal formulation, Immu-21 in mice / K.V. Nemmani, G. Jenna, C. Dey // Indian J. Exp. Biol. 2002. - Vol.40, № 3. - P. 282-287.

372. Nishikawa H. Ingibition of NADPH oxidase subunits translocation by tea catechin EGCG in mast cell / H. Nishikawa, Wakano, S. Kitani // Biochem Biophys Res Commun. 2007. - Vol. 362, № 2. - P.504-509.

373. Nores M.M. Immunomodulatory activities of Cedrela lilloi and Trichilia elegans aqueous leaf extracts / M.M. Nores, M.C. Courreges, F. Benencia // J.Ethnopharmacol. 1997. - Vol. 55, № 2. - P. 99-106.

374. Oura H. Immunosupressive effect of licorice root extracts / H. Oura, A. Nakachima // Chem. Abstr. 1974. - Vol. 81, № 7. - P. 6115-6116.

375. Palister C.J. Effect of antimicrobial drugs on human neutrophil-microbe interactions. / C.J. Palister, K.L. Lewis // Br J Biomed Sci. 2000. - Vol.57, №1.-P. 19-27.

376. Pfister T. General 4-week toxicity study with EMS in the rat / Pfister T., Eichinger-Chapelon A. // Toxicol. Lett. 2009. - Vol. 190, № 3. - P271-285.

377. Pietta P.-G. Flavonoids as antioxidants / P.-G. Pietta // J. of Natural Products. 2000,- Vol. 63, № 7,- P. 1035-1042.

378. Pillai S. Use of quantitative flow cytometry to measure ex vivo immunostimulant activity of Echinacea: the case for polysaccharides / Pillai S., Pillai C., Mitscher L.A. et al. // J. Altern. Complement Med. 2007. - Vol. 13, № 6. - P. 625-634.

379. Plohmann B. Immunomodulatory and antitumoral effects of triterpenoid saponins / B. Plohmann, G. Bader, K. Hiller // Pharmazie. 1997. - Vol. 52, №12.-P. 953-957.

380. Prochazkova D. Antioxidant and prooxidant properties of flavonoids / D. Prochazkova, I. Bousova, N. Wilhelmova // Fitoterapia. 2011. - Vol. 82, № 4. -P. 513-523.

381. Riggs D.R. Allium sativum (garlic) treatment for murine transitional cell carcinoma / D.R. Riggs, J.I. De Haven, D.L. Lamm // Cancer. 1997. - Vol. 79, № 10.-P. 1987-1994.

382. Robles C.P. Antibody responses and regulation. A role for natural killer cells / C.P. Robles, S.B. Pollack // Natur. Immun. and Cell Growth Regul. -1986.-Vol. 5, №2.-P. 64-74.

383. Ruckstuhl M. Inhibition of lung cyclic AMP- and cyclic IMP-phosphodiesterase by flavonoids / M. Ruckstuhl, Y. Landry // Biochem. Pharmacol. 1981. - Vol. 30. - P. 697-703.

384. Sanz J.M. Primary and secondary immunodeficiencies / J.M. Sanz, C.S. Mingo, D.D. Martin, J.S. Escribano, E.R. Martin, A.P. Martin, M.A. Soto // Medicine. 2009. - Vol. 10, № 28. - P. 1909-1920.

385. Sapin M.R. Immune organs and haemopoietic system under modelling of the mission factors / M.R. Sapin, A.I. Grigoriev, L.M. Erofeeva et. al. // Acta

386. Astronáutica. 1997. - Vol. 41, № 1. - P. 57-62.

387. Schepetkin I.A. Botanical polysaccharides: macrophage immunomodulation and therapeutic potential / I.A. Schepetkin, M.T. Quinn // Int. Immunopharmacol. 2006. - Vol. 6. - P. 317-333.

388. Schumacher A. Untersuchungen rur Wirkung von Echinacea angustifolia aut die unspezifische zellulaare / A. Schumacher, K.D. Friedberg // Arzneim. Forsch. 1991. - Vol. 41, № 2. - P. 141-147.

389. Schzanner I. Beeinflussung der aviaren humoralen immunreaktionen durch influex und Echinacea angustifolia / I. Schzanner, M. Wurdinger // Extract. J. Vet. Med. B. 1989. - Vol. 36, № 5. - P. 353-364.

390. Semba R.D. Vitamin A, immunity and infection / R.D. Semba // Clin. Infec. Diseases. 1994. - Vol. 19, № 3. - P. 489-499.

391. Seyoum A. Structure-radical scavenging relationships of flavonoids / A. Seyoum, K. Asres, F.K. El-Fiky // Phytochem. 2006. - Vol. 67, № 18. - P. 2058-2070.

392. Sharma G.C. Isolation of antitumor polysaccharide fractions from Yucca glanca Nutt / G.C. Sharma, R.O. Asplund et.al. // Growth. 1978. - Vol. 42, № 2.-P. 213-223.

393. Shimuzu N. The major peptic arabinogalactan activity on the reticuloendotelial system from the roots and rhizomes of Saposhnikovi divaricata / N. Shimuzu, M. Tomoda // Chem. and Pharm. Bull. 1989. - Vol. 57, №5. - P. 1329-1332.

394. Shin J.Y. Immunostimulating effects of acidic polysaccharides extract of Panax ginseng on macrophage function / J.Y. Shin, J.Y. Song, Y.S. Yun // Immunopharmacol.Immunotoxicol. 2002. - Vol. 24. - P.469-482.

395. Shivaprasad H. N. Preliminary immunomodulatory activities of the aqueous extract of Terminaba chebula / H. N. Shivaprasad // Pharm. Biol. -2006. Vol. 44, № 1. - P. 32-34.

396. So H.S. Effect of a novel saponin adjuvant derived from Quillaja saponaria on the immune response to recombinant hepatitis B surface antigen /H.S. So, H.S. Yoon, D.Y. Choi // Mol-Cells. 1997. - Vol. 30, № 7(2). P. 178-186.

397. Sonoda Y. Stimulation of interleukin-8 production by acidic polysaccharides from the root of Panax ginseng / Y. Sonoda, T. Kasahara, N. Mukaida // Immunopharmacology. 1998. - Vol. 38, № 3. - P. 287-294.

398. South E.H. Multiple immune functions in rats fed Echinacea extracts / E.H. South, I.H. Exon//Immunotoxicol. -2001. Vol. 23, № 3. -P. 411-421.

399. Sriramulu E. Molecular mechanisms underlying the immunomodulatory effects of mistletoe (Viscum album L.) extracts iscador / E. Sriramulu // Arzneim.-Forsch. 2006. - Vol. 56, № 6. - P. 461-466.

400. Stammwitz U. Immunostimulation using a plant combination preparation / U. Stammwitz // Oncologia. 1987. - Vol. 29, № 3. - P. 34-39.

401. Stanescu V. Immunotherapeutic properties of medical plants. Plant immunomodulate macromolecules / V. Stanescu // Rev.Med. Chir.Med.Nat. -1988. Vol. 29, № 10. - P. 59-60.

402. Stein G. Modulation of the cellular and humoral immune responses of tumor patients by mistletoe therapy / G. Stein, W. Henn, H. von-Laue // Eur-J-Med-Res. 1998. - Vol. 3, № 4. - P. 194-202.

403. Sumiyoshi H. New pharmacological activities of garlic and its constituents / H. Sumiyoshi // Nippon-Yakurigaku-Zasshi. 1997. - № 1. -Suppl l.-P. 93-97.

404. Suo Z. Impact of matrine on inflammation related factors in rat intestinal microvascular endothelial cells / Z. Suo, Y. Liu, M. Ferreri // J. Ethnopharmacol. 2009. - Vol.125, № 3. - P. 404-409.

405. Talwar G.P. Plant immunomodulators for termination of unwanted pregnancy and for contraception and reproductive health / G.P. Talwar, P.

406. Raghuvanshi, R. Misra // Immunol-Cell-Biol. 1997. - Vol. 75, № 2. - P. 190-192.

407. Tragni E. Anti-inflammatory activity of Echinacea angustifolia fractions separated on the basis of molecular weight / E. Tragni, C.L. Galli // Pharmacol. Res. Commun. 1988. - Vol. 20, № 5. - P. 87-90.

408. Tsuchiva H. Inhibition of the growth of cariogenic bacteria in vitro by plant flavonones / H. Tsuchiva, M. Sato // Experientia. 1994. - Vol. 50, № 9. -P.846-849.

409. Ushio Y. Effect of saikosaponin on the immune responses in mise / Y. Ushio, Y. Oda, H. Abe // Int. J. Immunopharmacol. 1991. - Vol. 13, № 5. - P. 501-508.

410. Vicas S.L. The biological activity of European mistletoe (Viscum album) extracts and their pharmaceutical impact / S.L. Vicas, C. Socaciu // Bui. Univ. Agr. Sci. and Vet. Med., Cluj-Napoca. Agr. 2007. - Vol. 63-64. - P. 217-222.

411. Wagner H. Immunostimulierend uvidende Polysacharide aus hoheren Planzen / H. Wagner, A. Proksch // Arrneiniittel-Forshung. 1985. - Vol. 35, № 7. - S. 1068-1075.

412. Wagner H. Immunostimulants of higher plants / H. Wagner // Stud. Org. Chem. 1986. - Vol. 26. - P. 541-555.

413. Wagner H. Plant preparations for immunostimulation / H. Wagner // Internist. Berl. 1998. - Vol. 29, № 7. - P. 472-478.

414. Wang Ch.-Li Polysaccharides purified from the submerged culture of Ganoderma formosanum stimulate macrophage activation and protect miceagainst Listeria monocytogenes infection / Ch.-Li Wang // Biotechnol. Lett. -2011,-Vol. 33, № 11.-P. 2271-2278.

415. Wang N.L. Polyclonal antibody against a complement-activating pectin from the roots of Angelica acubiloba / N.L. Wang, H. Kivohara // Planta Med. -1994. Vol. 60, № 5. - P. 425-429.

416. Whisler R.L. Heterogenity of murine regulatory T-cells 1. Subpopulations of amplifer and supressor T-cells / R.L. Whisler, J.D. Stobo // J. Med. 1976. - Vol. 144, № 2. - P. 398-423.

417. Wilasrusmee C. In vitro immunomodulatory effects of ten commonly used herbs on murine limphocytes / C. Wilasrusmee, S.Kittur J. Siddiqui // J. Altern. Complement Med. 2002. - Vol.8, № 4. - P. 467-675.

418. Williams M.A. The potential for monocyte-mediated immunotherapy during infection and malignancy. Part I: apoptosis induction and cytotoxic mechanisms / M.A. Williams // leuk. Lymphoma. 1999. - Vol. 34. - P.l-23.

419. Williams R.J. Flavonoids: Antioxidants or signalling molecules? / R.J. Williams, J.P.E. Spencer, C. Rice-Evans // Free Radical Biology and Medicine.- 2004.- Vol. 36, № 7.- P. 838-849.

420. Woodard E.D. Outbreak of hypersensitivity pneumonitis in an industrial setting / E.D. Woodard, B.W. Friedlander, R. Kinsey // "JAMA". 1988. - Vol. 259,№ 13.-P. 1965-1969.

421. Xie G. Immunomodulatory activity of acidic polysaccharides isolated from Tanacetum vulgare L. / G. Xie, I.A. Schepetkin, M.T. Quinn // Int. Immunopharmacol. 2007. - Vol. 7, № 13. - P. 1639-1650.

422. Yagi A. Effect of amino acids in Aloe extract on phagocytosis by peripheral neutrophil in acult bronhial astma / A. Yagi // Arerugi. 1987. - Vol. 36, № 12.-P. 1094-1101.

423. Yamada H. Studies on polysaccharides from Angelica acutiloba / H. Yamada, H. Kiyohara // Mol. Immunol. 1985. - Vol. 22, № 3. - P.295-304.

424. Yamahara J. Antinucler action of Sophora flavescens root and an active constituent / J. Yamahara, M. Mochizuki // J. Ethnopharmacol. 1990. - Vol.29,№2.-P. 173-177.

425. Yoshikazu M. Immunodeficiency. Overview / M. Yoshikazu, J.M. Routes //Primary Care and Clinical Office Practice. 2008. - Vol. 35. - P.159-173.

426. Yoshizawa Y. Activation of murine macrophages by polysaccharide fractions from marine algae (Porphyra yeroensis) / Y. Yoshizawa, A. Enomoto, H. Todoh // Biosci., Biotechnol. and Biochem. 1993. - Vol. 57, № 11. - P. 1862-1866.

427. Yuan Ch. Antioxidative and immunoprotective effects of Pyracantha fortuneana (Maxim.) Li polysaccharides in mice / Ch. Yuan // Immunol. Lett. -2010.-Vol. 133, № l.-P. 14-18.

428. Zhang L. Activation of a mouse macrophage cell line by acemannan: the major carbo hydrate fraction from Aloe vera gel / L. Zhang, I.R. Tizzard // Immunopharmacology. 1996. - Vol. 35, № 2. - P. 119-128.

429. Zhang Y. Fractionation and chemical properties of immunomodulating polysaccharides from roots of Dipsacus asperoides / Y. Zhang, H. Kiyohara, T. Matsumoto // Planta-Med. 1997. - Vol. 63, № 5. - P. 393-399.

Информация о работе

Хобракова, Валентина Бимбаевна
доктора биологических наук
Улан-Удэ, 2012
ВАК 06.02.01

Диссертация

Экспериментальные вторичные иммунодефицитные состояния и их фармакотерапия растительными средствами - тема диссертации по сельскому хозяйству, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы