Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Значение вертикальной передачи кардиотропных энтеровирусов и хронической формы коксаки вирусной инфекции в этиологии ревмокардита и неревматического кардита

ВАК РФ 03.00.06, Вирусология

Автореферат диссертации по теме "Значение вертикальной передачи кардиотропных энтеровирусов и хронической формы коксаки вирусной инфекции в этиологии ревмокардита и неревматического кардита"

На правах рукописи

' ; г 1

VII

Когут Елена Павловна

ЗНАЧЕНИЕ ВЕРТИКАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧИ КАРДИОТРОПНЫХ ЭНТЕРОВИРУСОВ И

ХРОНИЧЕСКОЙ ФОРМЫ КОКСАКИ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ В ЭТИОЛОГИИ РЕВМОКАРДИТА И НЕРЕВМАТИЧЕСКОГО КАРДИТА

03.00.06 - вирусология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1998

Работа выполнена в Институте охраны материнства и детства СО РАМН (директор - засл. деят. науки РФ, д.м.н., проф. В.К.Козлов) Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, руководитель лаборатории вирусологии Института Педиатрии РАМН, профессор Л. С. Лозовская

Доктор медицинских наук, заведующая кафедрой педиатрии ФУВ Дальневосточного государственного медицинского университета, профессор 3. В. Сиротина

Официальные оппоненты: Член-корреспондент РАМН М.С.Балаян Доктор медицинских наук, профессор Е.А.Надеждина Доктор медицинских наук, профессор Л.Л.Фадеева

Ведущее учреждение: Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А.Тарасевича

Защита состоится ¿-¿¿£у0/ 1998 г на заседании диссер-

тационного совета Д.001.27.01 при Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН (142782, Московская обл., п/о Институт полиомиелита).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН. Автореферат разослан 1998 г. Ученый секретарь диссертационного совета : _(к.б.н.О.А.Медведкина)

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы:

Сердечно-сосудистые заболевания остаются одной нз основных причин ранней инвалидизации и преждевременной смерти больного в цветущем возрасте. В связи с этим изучение их этиологии, патогенеза и профилактики не теряет своей актуальности. Семейная предрасположенность к ревматизму общепризнана [Л.И. Беневоленская с соавт.,1973; В.А. Мякот-кин, 1978]. Ее связывают с генетически предетерминированными особенностями иммунного ответа на инфекционный агент и другими факторами [В.А. Мякоткин, 1977; В.Н. Коненков с соавт, 1986; В.А. Насонова, 1989; Ю.И. Афанасьев с соавт., 1992], однако окончательно этот вопрос не решен. Исследования, посвященные распространенности неревматического кардита и его семейной концентрации, немногочисленны, но описаны наблюдения, в семьях больных неревматическим кардитом, где отмечалось аналогичное заболевание у родственников [H.A. Белоконь,1984].

Если в прошлом семейную концентрацию заболеваний сердца связывали только с длительной циркуляцией стрептококка, то в настоящее время также правомочной является постановка вопроса о персистенции вирусов Коксаки в семейном окружении больных [В.Д.Соболева с соавт.,1978]. Одно из объяснений этого факта - заражение вирусами Коксаки в антенатальном или перинатальном периодах развития. Работами Л.С Лозовской с соавт. [1995] показана широкая распространенность врожденной энтеро-вирусной инфекции, связанной с вертикальной передачей этих вирусов.

Одной из основных причин в структуре перинатальной заболеваемости и смертности является гестоз, в этиологии которого по данным Л.С. Лозовской и соавт. [1986,1990,1991,1995 ] ведущая роль принадлежит Коксаки вирусной инфекции у женщин во время беременности. Авторы подтвердили предположение о том, что вирусы Коксаки групп А и В попадают

в организм человека в антенатальном и персистируют в постнатальном периоде развития.

В настоящее время доказано, что энтеровирусы способны вызывать хроническую инфекцию, при которой возникает сердечно-сосудистая патология [В.Е. Яворовская, 1982; Е.Ф. Бочаров, 1990]. Вопрос о риске внутриутробной энтеровирусной инфекции у детей, рожденных женщинами с ревмокардитом и неревматическим кардитом, пока остается практически не изученным.

Цель работы: Установить значение Коксаки вирусной инфекции в этиологии и эпидемиологии острых и хронических врожденных и приобретенных кардиопатий.

Задачи исследования:

1 .Изучить этиологию и структуру вирусных инфекций, выявляемых у детей с ревматизмом, неревматическими кардитами и другими кардиопати-ями.

2.Изучить возможные пути передачи и сохранения Коксаки вирусной инфекции в семьях в окружении больных с ревмокардитом и неревматическим кардитом.

3.Определить уровень риска трансплацентарной передачи вирусов Коксаки при наличии у матери ревмокардита или неревматического кардита. Установить значение врожденной Коксаки вирусной инфекции в этиопа-тогенезе перинатальной и отсроченной патологии у детей, рожденных ими.

4.Исследовать некоторые клеточные и гуморальные показатели иммунитета у детей с ревматизмом и неревматическими кардитами и членов их семей.

5.В эксперименте на лабораторных животных изучить роль вирусов Коксаки А13 и Коксаки А18, выделенных от больных ревмокардитом и неревматическим кардитом, в этиологии острой и хронической кардиопатии.

Научная новизна:

1. Подтверждена ведущая роль вирусов Коксаки Л! 3 и Коксаки А18 в этиологии ревмокардита. Установлено, что вирусный компонент вирусно-бактериальной ассоциации представлен, как правило, вирусами Коксаки А13 и Коксаки А 18 ив единичных случаях - другими вирусами Коксаки групп А и В; бактериальный - стрептококком. Впервые получены данные о роли сходной ассоциации (вирус Коксаки + стрептококк) в этиологии неревматических кардитов. Уточнены сероварианты вирусов Коксаки, этиологически связанные с неревматическими кардитами. Доказано, что стрептококковая инфекция диагностируется у большинства больных неревматическим кардитом в острой стадии болезни.

2. Впервые показано, что вирусы Коксаки, преимущественно Коксаки А 13 и Коксаки А 18, персистируют в организме детей, больных не только ревмокардитом, но и неревматнческим кардитом, а также у их родственников, что именно персистентная форма инфекции у пробанда и его родственников определяет циркуляцию вируса в семейных очагах инфекции.

3. Установлено, что гестоз у женщин, больных ревмокардитом и неревматическим кардитом, связан с активацией эндогенной Коксаки вирусной инфекции, а патология, выявляемая у плода и ребенка при такой беременности, связана с вертикальной передачей вируса.

4. Выявлено, что нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета у детей, больных ревмокардитом и неревматическим кардитом, их родственников, а также у новорожденных от женщин с этой патологией связаны с Коксаки вирусной инфекцией. Экспериментально установлено, что вирусы Коксаки А13 и Коксаки А 18 обладают тропностью к тканям иммунной системы.

5. Впервые установлено, что семейные особенности иммунной реакции организма на Коксаки вирусную инфекцию влияют на форму развивающейся кардиопатии: ревмокардита или неревматического кардита.

Практические рекомендации:

1. В лечении больных РК и НРК и при профилактике рецидивов заболевания необходимо учитывать участие вирусного и бактериального компонентов в этиопатогенезе заболевания.

2. С целью профилактики антенатальной вирусной инфекции у детей, рожденных больными ревмокардитом или неревматическом кардитом, необходима тщательная диагностика и профилактика активации хронической вирусной инфекции у беременных, ведущей к обострению основного заболевания, гестозу и фетоплацентарной недостаточности с первых недель беременности.

3. Дети, беременность которыми осложнена обострением ревматизма или неревматического кардита, а также гестозом, представляют собой группу риска тяжелого течения врожденной Коксаки вирусной инфекции.

4. Детям, рожденным больными ревматизмом или неревматическим кардитом, особенно при осложненном течении беременности, в связи с высоким риском врожденной вирусной инфекции и низким уровнем противовирусного гуморального иммунитета, сниженного содержания 1ц в, в раннем неонатальном периоде следует проводить противовирусную терапию, введение иммуноглобулина, содержащего антитела против вирусов Коксаки.

5. Дети, рожденные женщинами, у которых во время беременности отмечалась клиническая ремиссия ревматизма или неревматического кардита, относятся к группе риска врожденной Коксаки вирусной инфекции. Необходимо диспансерное наблюдение за ними, включающее контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы, иммунитета, начиная с первых месяцев жизни.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных ревмокардитом этиология заболевания связана с хронической вирусной инфекцией Коксаки, преимущественно с вирусами Кокса-ки А13 и Коксаки А18. Причиной первой или повторных атак ревмокардита является стрептококковая инфекция, а также суперинфекция другими кар-днотропными серовариантами вирусов Коксаки.

2. У больных острым неревматическим кардитом этиология заболевания связана с Коксаки А или В вирусной и стрептококковой инфекцией. У больных хроническим рецидивирующим кардитом этиология заболевания связана с хронической моновирусной или вирусно-вирусной смешанной Коксаки инфекцией.

3. Семейная предрасположенность к ревматизму по материнской линии связана с вертикальной передачей вируса Коксаки от больной ревматизмом матери ребенку и последующей персистенцией его в семье.

4. Высокие показатели сердечно-сосудистой заболеваемости в семьях с больными ревматизмом и неревматическим кардитом объясняются более высокой, чем среди населения, циркуляцией кардиотропных вирусов и бактерий, интенсивность выделения которых фекально-оральным и воздушно-капельным путями передачи повышается в период активизации заболевания у пробанда.

5. Вероятность трансплацентарного пути передачи повышается при беременности, осложненной гестозом, связанным с активацией хронической Коксаки вирусной инфекции у матери с хронической патологией сердца и почек.

6. Антенатальная Коксаки вирусная инфекция является причиной врожденной кардиалыюй патологии (порок сердца, кардит, кардиомиопа-тия) у новорожденных детей, родившихся от матерей с ревматизмом и неревматическим кардитом. В семьях с больной ревматизмом матерью наблю-

дается персистенция соответствующего вируса, при этом у детей выявляется патология сердца.

7. Вирусы Коксаки Л13 и А18 обладают общими свойствами - способностью вызывать хроническое системное заболевание с поражением сердца, печени и почек, с персистенцией вируса в лимфатических органах. Стрептококковая инфекция способствует диссеминации вируса по органам, более активной его репликации и более длительному сохранению в организме.

8. У экспериментальных животных при хронической Коксаки А13 вирусной инфекции, наряду с продукцией вируснейтрализующих антител, наблюдается образование аутоантител к изологичным тканям сердца, почки, коллагену. При смешанной бактериально-вирусной инфекции аутоанти-тела накапливаются в более высокой концентрации и в более ранние сроки.

Апробация диссертации: 3-й пленум научно-координационного совета СФ АМН СССР по латентным и хроническим вирусным инфекциям, Томск, 1977; 4-й и 5-й пленумы научно-координационного Совета СФ АМН СССР, Новосибирск, 1978; Красноярск, 1979; Научная конференция ревматологов Литовской ССР, Вильнюс, 1979; 18-й съезд терапевтов, Москва, 1981; 1-я Всесоюзная конференция "Теоретическая и прикладная иммунология, Москва, 1982; Межлабораторное совещание Ин-та педиатрии АМН СССР, Москва, 1990; Всесоюзная конференция "Энтеровирусы. Общетеоретические и клинические аспекты", Киев, 1991; Ассамблея здоровья населения Сибири и Дальнего Востока, Новосибирск, 1994; Международная конференция "Актуальные проблемы охраны материнства и детства", Хабаровск, 1994; 1-й и 3-й международные русско-японские симпозиумы, Ниигата, 19,93, Осака, 1995; Международная научно-практическая конференция " Актуальные вопросы акушерства, перинатологии и педиатрии в экологических условиях Дальнего Востока", Хабаровск, 1997.

Внедрение результатов в практику: Проведены 7 научно-практических региональных семинаров для педиатров, акушеров-гинекологов Даль-

невосточного региона ( гг. Хабаровск, Комсомольск- на- Амуре, Уссурийск. Биробиджан в 1989- 1996).

Материалы доложены на 4-х региональных конференциях " Планирование семьи".

Проведено обучение врачей Хабаровского Краевого центра СЭН, Краевого центра СПИД, Благовещенского центра СЭН, Благовещенской областной больницы на рабочем месте методам определения антигенов вирусов в эпителиоцитах мочи, клетках зараженной культуры ткани и мазках- отпечатках внутренних органов умерших детей в прямой и непрямой иммунофлю-оресценцни.

Проведено 2 заседания Проблемной комиссии для врачей Дальневосточного региона, посвященных ведущей роли вирусной инфекции в развитии врожденной патологии у плода и новорожденного ребенка (1995,1996).

Изданы в соавторстве методические рекомендации:

"Врожденная энтеровирусная инфекция. Показатели высокого риска. Диагностика. Лечение." - Ашхабад,- 1991.

"Лабораторная диагностика некоторых инфекций у женщин, страдающих невынашиванием беременности или родивших детей с признаками инфекционной эмбриофетопатии" - Хабаровск. - 1994.

"Диагностика врожденной и приобретенной инфекции у детей в лаборатории вирусологии ИОМИД СО РАМН" - Хабаровск,- 1995.

"Усовершенствованный способ подготовки препаратов культуры ткани для выявления энтеровирусов методом непрямой иммунофлюоресцен-ции". Информационный листок межотраслевого ЦНТИ № 376-90. - Хабаровск. - 1989.

Материалы, полученные в ходе выполнения работы использованы в составлении краевых программ по реализации Постановления Главы Администрации Хабаровского края " Об основных направлениях семейной политики в Хабаровском крае на 1996-1997 годы от 16.02.96 г. №76":

1. Организация краевого бюро детской патологоанатомической службы, п 3.10;

2. Организация лабораторной службы для диагностики инфекционной патологии у беременных, рожениц, родильниц, гинекологических больных, девочек-подростков, п. 3.8.

3.Разработка и внедрение методов диагностики, профилактики и лечения девочек-подростков и девушек с экстрагенитальными заболеваниями, воспалительными заболеваниями гениталий, нарушениями менструального цикла, п.3.6.

Включены в программу работы Краевого перинатального центра и краевую программу профилактики осложненного течения беременности у женщин с экстрагенитальной патологией, имевших ранние и поздние спонтанные аборты, мертворождение и рождение детей с МВПР, с целью подготовки их к последующей беременности и родам (1996 г.).

Рационализаторские предложения:

1 ."Способ забора большого объема стерильной крови у крыс".

2. "Метод обработки малых объемов крови для выделения вирусов".

3."Применение способа выявления бактериемии для обследования семейных очагов с сердечно-сосудистыми заболеваниями".

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в коллективной монографии, 38 статьях и тезисах докладов, в том числе в 4 зарубежных изданиях.

Объем и структура диссертации. Диссертация объемом 388 страниц машинописи, включает введение, обзор литературы, 6 глав данных собственных исследований и литературы, заключение, выводы и практические рекомендации, указатель литературы (298 отечественных и 244 иностранных источников), приложение. Работа иллюстрирована 130 таблицами, 47 рисунками.

Выражаю искреннюю благодарность моим консультантам профессорам Л.С. Лозовской и З.В. Сиротиной, а также коллективу лаборатории вирусологии ИОМИД СО РАМН и лаборанту Н.Г. Шишмаревой.

Содержание работы

Материал и методы исследования

Обследованы 287 детей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе 58 - с ревмокардитом (РК), 116 - с неревматическим кардитом (НРК), 113 - с " тонзилогенной" кардиопатией, 209 - практически здоровых детей и взрослых, 35 семей, насчитывающих 126 детей и взрослых, 435 беременных с ревмокардитом, неревматическим кардитом, пиелонефритом, гестозом, неосложненным течением беременности, а также 327 новорожденных детей, в т.ч. рожденных больными РК и НРК (97) и беремеными с гестозом (230). В эксперименте исследованы 380 мышей и 320 крыс.

Оценка состояния здоровья детей и женщин, верификация клинического диагноза проводились соавторами работ, сотрудниками Дальневосточного медицинского университета, доцентом, к.м.н. педиатром И. А. Шуваловой, к.м.н. акушером-гинекологом Е.В. Дорофеевой, асс. каф. госпитальной педиатрии неонатологом В.В. Онихимовской. Патоморфологическое обследование детей и плацент проводилось патологоанатомами -врачами высшей категории С.Н. Бутко и Т.М. Бутко. Экспериментальный раздел работы выполнен совместно с к.м.н. В.В. Богачем, иммунологический и бактериологический разделы - с к.м.н. А.И. Жердевой.

С целью выявления вирусной инфекции использованы следующие методы:

- выделение энтеровирусов из проб крови, фекалий, смывов с зева, плаценты, материалов аутопсий, внутренних органов экспериментальных животных в пассажах на первичной ( ФЭЧ) и перевиваемой ( НЕР-2, почки

обезьян) культурах ткани с последующей идентификацией вирусов в реакции нейтрализации (РН) и реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ), а также на новорожденных белых мышах. Антигены вирусов выявляли методом РНИФ в эпителиоцитах мочи, мазках-отпечатках внутренних органов умерших детей, зараженной культуре ткани и экспериментальных животных в соответствии с методическими рекомендациями Л.С.Лозовской с соавт. [1986]. Антитела к аутоштаммам и прототипным штаммам вирусов Коксаки А 13, Коксаки А 18 и Коксаки В 1-6 изучались в РН на культуре ткани, в РСК. Коксаки вирусную этиологию заболевания считали доказанной в случае: 1.выделения вируса и 4-х кратного прироста антител к нему; 2.4-х кратного нарастания титров антител, либо падения титра антител; 3.обнаружения стабильно высоких показателей титров AT, не ниже 1:64; 4.выделения вируса без серологического подтверждения, особенно из крови или ткани сердца и других внутренних органов [А.Lerner, A.Wilson, 1973, N. Grist, Е. Bell, 1974].

Стрептококковая инфекция изучалась бактериологически методом И.А.Сироко (1969) и серологически: содержание антител к стрептолизину О (АСЛО) и стрептогиалуронидазе (АСГ).

Иммунологические тесты. Подсчет абсолютного количества лейкоцитов в 1 мл крови детей и взрослых проводили по общепринятым методам [В.Е. Предтеченский,1950]. Состояние Т- системы иммунитета изучали методом, разработанным Jondal et al.[1972], модифицированным P.B. Петровым с соавт. [1976]. Функциональное состояние T-лимфоцитов определяли микрометодом в реакции спонтанной бластной трансформации (СБТЛ) и бластной трансформации на ФГА (РБТЛ) в модификации И.И. Копелян, М.А. Григорьевой [1972]. Состояние B-системы иммунитета исследовали в реакции комплементарного розеткообразования методом Mendes et al. [1979]. Содержание Ig A, G, М определяли методом радиальной иммунодиффузии в агаре по Mancini et al.[1965], согласно методическим рекомендациям Е.В.

Чернохвостопой с соавт.[1975]. Содержание а-интерферона в лейкоцитах периферической крови исследовали методом В.Д. Соловьева с соавт. [1970]. Фагоцитарную функцию лейкоцитов изучали по двум показателям: активности фагоцитоза (ФА) -процента активно фагоцитирующих нейтрофилов и интенсивности фагоцитоза (ФИ) -среднего числа микробов, приходящихся на одну фагоцитирующую клетку.

Оценку состояния системы клеточного и гуморального иммунитета в эксперименте на животных проводили на основе изучения динамики лим-фоцитоза и абсолютного количества Т- и В-лимфоцитов при хронической Коксаки А 13 вирусной инфекции у крыс. Абсолютное количество лейкоцитов в 1 мл крови исследуемых крыс подсчитывали общепринятым методом [В.Е. Предтеченский,1950]. В- иТ-лимфоциты выявляли на мазках крови крыс методом эстеразной цитохимии [Higgy et al., 1977]. Результаты исследования обработаны общепринятыми статистическими методами [A.M. Мерков,1960, Б.С. Бессмертный, М.Н. Ткачева, 1961].

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты выделения вирусов Коксаки от детей с изучаемой сердечно-сосудистой патологией представлены в табл.1. Вирусы выделены у 45 из 58 больных ревматизмом (77,6%), у большинства из них обнаружены вирусы Коксаки (62,0%), чаще всего вирус Коксаки А 13(ВКА 13). Второе место по частоте изоляции занимал вирус Коксаки А18 (ВКА18). У одного ребенка выделен штамм, проявлявший в РН свойства ВКА13 и ВКА 18 (ВКА 13/18). У 13,7±4,5% - вирусы Коксаки группы В (В1,В2,В4, В5).

Частота выделения ВКА 13 и ВКА 18 от больных ревматизмом с первой и повторными атаками практически не изменялась (40,5% и 41,3%), в периоде ремиссии они обнаружены несколько реже (29,0%). Вирусы Коксаки группы В (ВКВ) при повторных атаках выделялись чаще (20,4%), чем при первичном ревмокардите (5,4%). В периоде ремиссии РК они изолиро-

ваны в 6,4% случаев. При обследовании здоровых детей контрольной группы BKA 13 и BKA 18 не выделены, ВКВ ( КВЗ и КВ5) изолированы в 0,9% случаев.

Антитела (>1:8) к вирусу КА13 выявлены у 83,3% детей с ревматизмом, к вирусу КА18 - у 75,8%, чаще чем у здоровых детей (8,8% и 9,1% соответственно). Наиболее высокий среднегеометрический показатель титра антител (AT) к BKA 13 и BKA 18 обнаружен у больных с максимальной активностью ревматического процесса (8,9 и 9,2 log2 соответственно). Антитела в титре >1:64 к BKA 13 и BKA 18 обнаружены у 27,3±5,2% и 36,9±5,6% больных соответственно.

У детей с ревматизмом в активной фазе ACJ10>250 ед выявлен в 59,2% случаев в том числе: при 1 степени активности - в 53,3%, при 2 и 3 степенях

Таблица 1

Вирусы Кокса к и, выделенные от детей с сердечно-сосудистой патологией

Выделенные Сравниваемые группы детей

вирусы

PK п=58 HPK п=116 ФКП п=38 МКД п=44 кве п=31

ni Р±рт ni Р±рш ni Р±рш п 1 Р±рш ni Р±рш

Коксаки Л 28(48,6+6.5) 37(31,9±4,3) 5(13,1+5,4) 2(4,5+3,1) 1(3,2+3,0)

в т.ч.:

А13 20(34,5+6,2) 15(12,9+3,1) 0 0 0

А18 6(10,3+3,9) 16(13,7±3.2) 2(5,213,6) 2(4,5+3,1) 1(3,2+3,0)

Л13/18 1(1,7±1,7) 2(1,7+1,2) 0 0 0

А7 0 1(0.8+0,8) 2(5,213,6) 0 0

А9 1(1,7+1/7) 1(0,8±0.8) 1(2.6+2.6) 0 0

А14 0 2(1,7±1,2) 0 0 0

Коксаки В 8(13,8+4,4) 22(19,0+3,6) 5(13,115,4) 3(6,812.8) 0

в т.ч.:

В1 2(3,4+2.2) 5(4,3+1.9) 2(5,213,6) 1(2,412.3) 0

В2 2(3,4±2,2) 9(7,7±2.5) 0 0 0

ВЗ 0 1(0.810.8) 0 0 0

В4 2(3,4±2,2) 3(2,611,4) 1(2,612,6) 0 0

R5 2(3,4±2,2) 4(3,411.4) 2(5,213,6) 2(4.513,1) 0

Всего 36(62.0+6,3) 59(50.814,6) 10(26,417.1) 5(11,314,7) 1(3.213,0)

активности - в 59,1% и 66,6% случаев соответственно. При подостром течении PK - в 22,2%, т.е. практически с той же частотой, что и у здоровых (14,8%). Повышение частоты обнаружения АСЖ)>250 ед у больных в активной фазе заболевания свидетельствует об участии стрептококковой инфекции в провокации рецидива хронического заболевания - в этиологии первой и повторной атак. Вирусная инфекция у этих больных, чаще всего КАП и КА18, выявлялась практически одинаково часто при остром и подостром течении заболевания, при первой и повторной атаках ревмокардита. Обнаружение ВНАТ к вирусу КА18 (>1:64) в 1-ой сыворотке крови у 4 из 8 больных PK с выделенной Коксаки В вирусной инфекцией в первые дни госпитализации, приводит к выводу, что атака PK у них связана с вторичной кардиотропной Коксаки В вирусной инфекцией на фоне предшествовавшей хронической Коксаки AI 8 вирусной инфекции.

При вирусологическом обследовании детей с ревматизмом нами установлена этиологическая связь не только со стрептококковой, но и с Коксаки вирусной инфекцией, преимущественно с BKA 13, которая впервые была выявлена в 60-е годы Г.Д.Залесским и его сотр. [1959,1966] и затем подтверждена Л.С.Лозовской с соавт. [ 1968, 1971, 1973].

На основании результатов комплексного вирусологического и серологического исследования Коксаки вирусная инфекция выявлена нами у 72,4±5,8% детей, стрептококковая - у 51,6±6,5% больных, в том числе ви-русно-стрептококковая - у 41,3±6,4% больных. КА 13 вирусная инфекция диагностирована у 50,0% больных ревматизмом, КА18 - у 15,5%, Коксаки В -у 13,7% детей.

Персистенция вирусов Коксаки (КА13,КА18,КВ2,КВ5) изучена у 12 детей, выделявших перечисленные вирусы в дебюте заболевания. Прямые доказательства персистенции соответствующих вирусов получены у 66,6% детей, обследованных через различные периоды времени - от 6 месяцев до 2-х лет.

У детей с острым, подострым и хроническим рецидивирующим неревматическими кардитами вирусы Коксаки выделены в 49,1% случаев. Выделение их при различном течении HPK составило: 48,6% - при остром, 60,0% - при подостром и 44,8% - при хроническом рецидивирующем течении кардита. При тяжелом, хроническом рецидивирующем течении кардита их обнаруживали у 100% детей, при этом у 20,0% детей с этой формой кардита выявлялясь смешанная Коксаки вирусно-вирусная инфекция.

Если при PK вирус КАИ доминировал в вирусной флоре (34,5%), то при HPK он выделен наряду с вирусом КА18 (12,9% и 13,7%), достоверно реже, чем от больных PK (р<0,01). Вирусы Коксаки группы В изолированы практически у каждого пятого ребенка. У 4-х детей выделены вирусы КА7 (0,8%), А9 (0,8%) и А14 (1,7%).

Нами впервые получены данные о ведущей роли вирусов КА13 и КА18 в этиологии острого, подострого и хронического неревматического кардита. Детальный антигенный анализ выявил, что штаммы, выделяемые от больных PK в большинстве случаев (75,1%) по антигенной структуре были идентичны прототипному вирусу КАИ, в то время как штаммы, выделяемые при неревматическом кардите, только в 50,0% (р<0,02) случаев были родственны ВКА13, а 46,2% штаммов идентичны прототипному штамму BKA 18. Среди изолированных штаммов ВКА13 иВКА18-2,5% штаммов-при PK и 3,7% - при HPK в реакции нейтрализации проявляли родство с тем и другим прототипными вирусами (КА13/18). Ни один из серовариантов вирусов Коксаки А или В не выделялся с частотой, приближающейся к частоте выделения BKA 13 и BKA 18 .

ВНАТ (> 1:8) к прототипным штаммам вирусов КА 13 и КА 18 выявлялись с одинаковой частотой (73,2% и 84,3%), чаще, чем у здоровых (8,8% и 9,1% соответственно). Наиболее высокие показатели среднегеометрической величины титра ВНАТ к указанным вирусам были у больных с острым течением неревматического кардита (6,6-6,4 log 2 в 1 пробе, 6,8-6,9 log 2 во вто-

рой). При этом наблюдалось повышение этого показателя AT к вирусу Кок-саки Al8 во второй пробе крови, особенно при остром, средней тяжести кардите (6,0 log 2>5,3 log 2, р<0,05).

АСЛС)>250 ед чаще всего обнаруживали у детей с острым легким течением неревматического кардита (68,0%). У больных с хроническим рецидивирующим течением заболевания частота выявления АСЛ(Э>250 ед составила 22,2%, т.е. практически не отличалась от частоты выявления АСЛС)>250 ед у здоровых детей (14,8±2,6%).

Итак, вирусная инфекция выявлена у 81,0±3,6% детей с HPK, стрептококковая - у 46,5±4,6% больных, в том числе Коксаки-стрептококковая инфекция у 43,1±4,6% больных неревматическим кардитом, вирусно-вирус-ная в 6,0±2,2%. КА13 вирусная инфекция установлена у 25,0±4,0% больных, КА18 - у 43,9±4,6%, Коксаки В - у 19,0±3,5% больных.

У больных с острым легким течением кардита, закончившимся выздоровлением, персистенция соответствующего вируса обнаружена в 28,5% случаев. При HPK острого течения, когда у детей через 6 месяцев - 3 года диагностирована сердечно-сосудистая патология (нарушение ритма, проводимости, миокардиодистрофия), персистенция вируса (KA 13,КА 18,KB 1 ,КВ5) наблюдалась у 87,5% обследованных. При катамнестическом обследовании детей с хроническим рецидивирующим HPK персистенция соответствующего вируса выявлена в 92,3% случаев. Наиболее частым исходом заболевания были кардиосклероз (46,1 %), нарушение ритма и проводимости (23,0%) и миокардиодистрофия (23,0%). Выздоровление отмечено у 15,3% детей, обследованных в катамнезе.

Персистенция вируса Коксаки А13 у больных PK была впервые описана В.Е.Яворовской с сотр. [1982], Е.Ф.Бочаровым [1990]. Результаты нашего исследования по изучению персистенции вирусов К А13 и КА18 у детей с PK подтверждают их данные. Нами также доказана персистенция вирусов КА13 и КА18 у больных HPK как при легком течении заболевания,

так и при среднетяжелых и рецидивирующих формах. Нами также наблюдалась персистенция вирусов Коксаки группы В при ревматизме и неревматическом кардите. Персистенция наблюдалась на фоне колебания уровня противовирусных гомологичных вируснейтрализуюших антител с периодическими спадами до <1:8 и подъемами до >1:256.

Дети с "тонзилогенной" кардиопатией в соответствии с исходом заболевания разделены на три подгруппы: функциональная кардиопатия (ФКП), миокардиодистрофия (МКД) и кардиоваскулярный синдром (КВС). Вирусы Коксаки чаще всего выделяли (табл.1) от больных с ФКП (26,3%). От больных с МКД они изолированы в 2 раза реже (11,3%). При кардиовас-кулярном синдроме - в 3,2%. У больных с ревматизмом чаще всего выделяли ВКА13, у больных HPK - как ВКА13, так и ВКА18, у детей с другими формами кардиопатий - только BKA 18: Были выделены также вирусы Кок-

Таблица 2

Частота ревмокардита, неревматического кардита и других сердечно-сосудистых заболеваний у родственников по материнской и отцовской линиям

Заболевания у родственников больных детей По материнской линии По отцовской линии

п 1 Р±рш п1 Р±рт Р <

1 группа: п = 110 п = 37

Всего больных 45 40.9+4.6 8 21,6±6,7 0,02

в т.ч.:

ревмокардит 14 12,7+3,1 1 2,7+2,6 0,01

миокардит 2 1,8±1,2 0 0,0±2,4 н.з.

ВПС 3 2,7+1,5 0 0,0±2,4 11.3

кардиопатия 20 18,2+3,6 3 8,1+4,4 н.з.

вед 6 5,4+2,0 4 10,8+5,1 н.з.

2 группа: п=104 11 = 64

Всего больных : 36 34,6±4,6 12 18,7±4,9 0,02

в т.ч.:

ревмокардит 1 0,9±2,3 0 0,0±2.5 н.з

миокардит 3 2,8+1,9 0 0,0+2,5 11.3

ВПС 3 2,8±1,9 0 0,0±2,5 11.3

кардиопатия 26 5,0+4,9 9 14,0±4.3 Н 3

вед 3 2,8±1,9 3 4,6±2,7 н.з.

саки группы В. Частота выявления вирусов Коксаки группы В у больных PK и ФКП была одинаковой (13,8% и 13,1%), у больных МКД - в 2 раза ниже (6,8%).

У детей с указанными выше кардиопатиями диагностические тигры AT (> I: 64) к вирусам КА13 и КА18 обнаруживали существенно реже, чем у больных с HPK и PK. Средняя геометрическая величина титра AT к вирусам КА13 и КА 18 у больных с МКД и КВС была ниже (от 2,6 до 3,8 log ), чем у больных PK (от 6,5 до 7,5 log2) и HPK (от 3,8 до 6,9 log2). В то же время у детей с ФКП среднегеометрическая величина титра AT к вирусу КА18 составила 4,7 log2B 1 пробе и 5,0 log, - во второй,т.е. была сопоставима с показателем, выявленным у больных детей с PK и HPK.

У больных с ФКП ACJ10>250 выявляли с той же частотой, что и у здоровых детей. АСЛО>250 ед чаще всего обнаруживали у детей с МКД (61,3%) и КВС (38,7%). Следует отметить, что у больных PK и HPK ассоциированная Коксаки - стрептококковая инфекция выявлена существенно чаще (41,3% и 43,1%, р<0,01), чем при других формах кардиопатий: 21,6%, 13,6% и 3,2% у больных ФКП, МКД и КВС соответственно.

Нами подтверждено участие смешанной Коксаки вирусной и стрептококковой инфекции в этиологии ревматизма, и впервые показано, что неревматические кардиты этиологически также связаны с вирусно-бактери-альной ассоциацией у ребенка. Вместе с тем впервые нами получены данные о ведущей роли ВКА13 и ВКА18 в этиологии острого, подострого и хронического неревматических кардитов.

При изучении семейной концентрации кардиальной патологии нами проведено анамнестическое обследование 26-ти семей с больными ревматизмом (1-я группа) и 23-х семей с больными неревматическими кардитами (2-я группа). Собрана информация о состоянии здоровья у 315 родственников больных с учетом 1-ой и 2-ой, в некоторых семьях 3-ей степени родства. В целом, частота сердечно-сосудистых заболеваний составила 41,5% и 29,4%

случаев соответственно в 1 -ой и 2-ой группах, что достоверно (р<0,01) превышает показатель их распространенности среди населения г. Хабаровска (10,9%).

Концентрация РК выявлена практически только в семьях детей, больных ревматизмом, в которых она выше (10,2%), чем среди населения г.Хабаровска (2,5%, р<0,01). Неревматический кардит выявляли у родственников больных РК и НРК детей с одинаковой частотой (1,3% и 1,8%). Обращает на себя внимание высокий показатель распространенности врожденных пороков сердца в семьях 1-ой и 2-ой группы (2,0±0,9% и 1,8±0,8% соответственно), который выше чем в целом среди населения Российской Федерации (0,14%) иг. Хабаровска (0,2%, р<0,01). Отмечается частая диагностика функциональных кардиопатий среди родственников в семьях с больными РК и НРК детьми (15,6±2,9% и 20,8± 3,1%).

Семейная предрасположенность к РК в семьях прослеживается (табл.2), в основном по материнской линии (12,7%>2,7%, р<0,01). Как в одних, так и других семьях у родственников по материнской линии другие сердечно-сосудистые заболевания также выявляются чаще, чем по отцовской (р<0,001).

Циркуляцию энтеровирусов в семейном окружении больных ревматизмом и неревматическим кардитом изучали на протяжении 12-18 месяцев. Исследовали смывы с зева, пробы фекалий и крови. Обследование семей с детьми, больными в активной фазе ревматизма показало, что Коксаки вирусная инфекция обнаруживается во всех семейных очагах инфекции, что совпадает с данными В.Д. Соболевой с соавт.[1978]. В вирусной флоре больных и их родственников преобладал ВКА13. В острый период заболевания пробанда он выявлен в 7 из 10 семей (70,0%). Кроме ВКА13 в 4 из 7 семей обнаружена КВ вирусная инфекция (КВ2, КВЗ, КВ5). В трех семьях установлена моновирусная Коксаки В вирусная инфекция (КВ 1 ,КВ5). У тех или иных родственников в 8 из 10 семей наряду с Коксаки вирусной диагности-

рована стрептококковая инфекция ( бактериемия, АСЛ(Э>250 ед., АСГ>313 ед.). Таким образом, семьи с больными ревматизмом детьми в период, соответствующий активации заболевания у пробанда, являются сложными семейными очагами кардиотропной вирусно -вирусной и вирусно- бактериальной инфекции.

Вирусы Коксаки выделены от 60,0% пробандов, обследованных в активной фазе РК, в 40,0% случаев -изолирован вирус КА13, в 20,0% -вирусы КВ1 и КВ5 . У больных, обследованных многократно в неактивной фазе РК, вирусы Коксаки обнаружены в 53,3%, в 46,6% -ВКА13, в 6,6% -вирус КВ 5 (р<0,01). Персистенция одного и того же вируса Коксаки подтверждена в нашем исследовании у 33,3% пробандов.

У 25 родственников, обследованных в фазе активации РК у пробанда, вирусы Коксаки выделены в 10 случаях (40,0%): в 16,0% - ВКА13, в 20,0% - ВКВ2 и ВКВ5, в 4,0% - выявлена смешанная КА13 + КВ2 вирусная инфекция. Таким образом, ВКА13 изолирован у 20,0% родственников, в 2 раза реже, чем у больных.

В периоде ремиссии в общем обследованы 72 человека. Вирусная инфекция выявлена у 17 из них (23,6%). У 12 она была обусловлена ВКА13 (16,6%), у 3-х - ВКА13 и В (4,1%), у 5-ти (6,9%) выделены Коксаки группы В. Таким образом, в активный период заболевания и во время его ремиссии вирус К А13 обнаруживался у 20% родственников. Персистенция одного и того же вируса в течение всего периода обследования наблюдалась у 6 из 26 (23,0%) членов семьи: 2-х сибсов и 4-х родителей.

Персистенция вируса Коксаки, предшествовавшая 1-ой атаке РК, наблюдалась нами в одной семье у младшего брата пробанда. У него при первом обследовании выделен вирус Коксаки А13 и выявлены хронический тонзиллит и функциональная кардиопатия. При третьем обследовании данной семьи, проведенном через 12 месяцев, у сибса диагностированы симп-

томы прогрессирующего эндомиокардита с формированием недостаточности митрального клапана.

Таким образом, среди изолированных иами вирусов Коксаки доминирующее положение занимал серовариант КА13, 13% штаммов которого обладали также свойствами ВКА18. Среди вирусов Коксаки группы В преобладал серовариант КВ 5.

При обследовании семей в период ремиссии PK у пробанда частота выявления как вирусной, так и стрептококковой инфекции уменьшалась, также как и количество семейных очагов с обнаруживаемой одновременно вирусно-вирусной и вирусно-бактериальной кардиотропной инфекцией (табл.3).

Персистенция возбудителя в течение 1-1,5 лет установлена в 10 из 14 семей (71,4%), обследованных многократно. Так как у части больных ревматизмом дегей впервые BKA 13 изолирован при госпитализации в активной стадии за 1 - 3 года до начала систематического обследования родственников, общая продолжительность установленного срока сохранения вируса в семьях с больными PK достигала 2-4 года (период наблюдения).

Коксаки вирусная инфекция обнаружена в 71,4% семей, обследованных в фазе обострения HPK у пробанда. Если в семьях с больными PK BKA 13 занимал ведущее место, а BKA 18 не был изолирован ни в одном случае, то в семьях с больными HPK в четырех из 10 случаев была выявлена КА13 вирусная инфекция, в 4-х - А18 вирусная инфекция и смешанная Коксаки А13+Коксаки А18 в двух случаях. В трех семьях в острой фазе заболевания выявлена циркуляция вирусов Коксаки группы В (KB 1 ,КВ5). Однако семейные очаги с вирусно-бактериальной и вирусно-вирусной смешанной инфекцией выявлены статистически значимо реже (35,7%), чем среди семей с больным PK ребенком в активной фазе заболевания (90,0%, р<0,001). При последующих обследованиях в фазе ремиссии основного заболевания у пробанда серологические или бактериологические доказательства стрептококковой

Таблица 3

Вирусно-вирусные и вирусно-бактериальные ассоциации в семьях с больным» PK и HPK в фазах обострения и ремиссии заболевания

Выявленная инфекция в семьях Периоды наблюдения семей с пробандами

фаза обострения фаза ремиссии

п 1 Р+рш п 1 Р±рт Р<

Ревмокардит п=10 11=34

вирусы Коксаки 10 100,0+9,4 16 53,3+9,1 0,001

смешанная Коксаки вирусная инфекция 4 40,0+15,5 4 13,3+6,1 н 3

стрептококковая 8 80,0+12,6 15 50,0+9,1 0.05

Коксаки-стрептококковая 8 80,0+12,6 7 23,3+7.6 0.001

Перевматнческий капли г п=14 п=35

вирусы Коксаки 10 71,4±12,0 16 45,7+8,4 0,1

смешанная Коксаки вирусная инфекция 3 21,4+10,9 0 0,0+2,8 11 3

сгрептококковая 7 50,0+13,3 18 51.418,4 из

Коксаки-стрептококковая 5 35,7+12,8* 13 37,1+8,1 н.з

* " различие в частоте обнаружения Коксаки-стрептококковой инфекции в очагах РК и НРК в фазе обострения заболевания у пробанда статистически значимо, р<0,01.

инфекции обнаружены в 18 из 35 случаев (51,4%). Таким образом, в остром периоде HPK у пробанда и периоде ремиссии частота определяемой нами стрептококковой инфекции оставалась на одном, более низком уровне, чем при активации PK .

У больных HPK вирусы Коксаки в период обострения заболевания выделены в 85,7% случаев, а в период ремиссии - в 38,8% (р<0,05). У родственников вирусы Коксаки изолированы в 40,0% в острую фазу и в 14,9% -в периоде ремиссии (р<0,05). Частота обнаружения вирусной инфекции в периоде ремиссии HPK в семьях достоверно снижалась как у пробандов, так и у взрослых родственников. Вирусы Коксаки были представлены 6 се-ровариантами: ВКА13, BKA 18, ВКВ1, ВКВ2, ВКВЗ и ВКВ5.

Персистенция вируса одного сероварианта выявлена у 9 пробандов из 18 обследованных 2-3 кратно (50,0%), 1 сибса из 9 (11,1%) и 1 взрослого

родственника из 23 (4,3%). Она была обусловлена вирусами КА13, К А18, КВ1, КВ2, КВЗ. Персистенция одного и того же возбудителя подтверждена в 11 из 18 семей (61,1 ±1,5%) по результатам выявления вирусной инфекции, хотя бы в одной пробе исследуемого материала. Повторно обнаруживались вирусы КА13 (4 семьи), КА18 (4 семьи), КВ1 (2 семьи), КВ2 (1), КВЗ (1).

Вирус КВ2 был неоднократно обнаружен в семье одновременно с вирусом КА18. Хроническая Коксаки вирусная инфекция у 6 больных HPK, с учетом их предыдущего клинико-вирусологического обследования, наблюдалась нами от 1 до 4 лет.

Таким образом, при обследовании двух групп семей выявлена карди-отропная вирусная и бактериальная инфекция. В периоды активации заболевания у пробанда отмечалось повышение интенсивности ее циркуляции в семье. В периоде ремиссии циркуляция вирусов и стрептококка в семьях продолжалась на более низком уровне с сохранением возбудителя в крови.

Повидимому, сходство в циркуляции кардиотропных возбудителей в изучаемых очагах определяет и сходство в частоте сердечно-сосудистой патологии, которая выше, чем среди населения города и края. Существование некоторых особенностей в структуре вирусной флоры, а именно, преобладание кардиотропного вируса Коксаки А13 в "ревматических" семьях, может быть одним из объяснений различия в частоте ревматизма в исследуемых семьях. Установленный факт персистенции вируса у больных и членов их семей позволяет полагать, что семейная предрасположенность к заболеванию может быть связана с циркуляцией и персистенцией возбудителя в семье, а также с вертикальной передачей возбудителя от матери, больной ревматизмом или миокардитом, ребенку.

Энтеровирусы выявлены у 62,0 % женщин, больных ревматизмом, и 75,0% женщин с HPK, что чаще, чем у здоровых женщин с неосложненным течением беременности (19,2%, р<0,01). У 30,0% женщин с PK и у 46,6 % женщин с HPK выявлена KA 13 и КА18 вирусная инфекция. Как и у больных

РК детей, а также членов их семей в вирусной флоре больных ревматизмом рожениц и родильниц установлено преобладание вируса Коксаки А13. У женщин с РК в активной фазе во время беременности выделение ВКА13 было практически на таком же уровне (66,6 %), как и у больных РК детей. Результаты нашей работы согласуются с данными Н.Н.Воробьевой с со-авт.[1975]. У женщин с гестозом и РК в неактивной фазе выделение вируса КА13 практически было на том же уровне, что и у больных РК в активной фазе заболевания (40,0%). У женщин с РК и НРК и гестозом наряду с вирусами КАИ и КА18 выделены те же сероварианты вирусов Коксаки групп А и В, которые обнаружены нами у беременных с гестозом, не имевших соматической патологии ( т.н. "чистый" гестоз), и гестозом, сочетанным с пиелонефритом.

У женщин сравниваемых групп ЭВИ была выявлена в 65,6 % при пиелонефрите и в 68,6% при "чистом" гестозе. При неосложненном течении беременности у женщин, имевших в анамнезе хронический пиелонефрит, частота выявления ЭВИ была такой же (12,5%), как у здоровых женщин (19,2%, р<0,001). У женщин групп сравнения вирусы Коксаки группы А выявлены у 31,2% - 31,4% женщин, чаще чем у здоровых (3,5%, р< 0,001). Выделенные вирусы Коксаки А представлены 17-ю серовариантами, среди которых не было доминирующего. Кардиотропные вирусы Коксаки группы В обнаружены в 21,8% и 21,4% случаях соответственно, что достоверно чаще, чем у здоровых (8,7%, р< 0,01).

Полученные нами результаты вирусологического обследования беременных женщин с гестозом подтверждают гипотезу Л.С.Лозовской с со-авт.[1995] о том, что гестоз этиологически связан с активацией эндогенной хронической Коксаки вирусной инфекции. Беременность является фактором, ведущим к срыву адаптации организма женщины к хронической вирусной инфекции. Обследование женщин, больных ревматизмом и неревматическим кардитом, а также пиелонефритом, показало, что энтеровирусы

при осложненном гестозом течении беременности выявляются достоверно чаще, чем при физиологической беременности.

У новорожденных от больных в активной фазе РК, смертность составила 46,1%, а врожденная патология выявлена в 100% случаев. Кардиот-ропные вирусы (КА13, КА18, КВЗ, КВ5) выделены в 92,3%. При гестозе и РК в неактивной фазе перинатальная смертность наблюдалась в 19,4%, врожденная патология - в 80,5%, что выше, чем у детей ог неосложненной беременности у больных с РК в неактивной фазе (53,3%). Энтеровирусы у них выделены чаще (66,6%), чем при неосложненной беременности (26,6%, р<0,01) и у детей контрольной группы (15,7 %).

Кардиотропные вирусы (КА13 ,КА 18,КВ 1 ,КВ2,КВЗ ,КВ5) изолированы у детей, рожденных беременными с гестозом, сочетанным с РК, также чаще (50,0±8,3%), чем у детей от неосложненной беременности (20,0±10,6%, р< 0,01). У детей контрольной группы ВКА13 и ВКА18 не обнаружены, а вирусы Коксаки группы В выделены только из плаценты. У новорожденных с выявленной вирусной инфекцией от больных с гестозом и РК в неактивной фазе в 85,7% случаев обнаруживалась врожденная патология, в том числе кардит, кардиопатия, врожденный порок сердца, аномально расположенная или уплотненная хорда, а также дисплазия тазобедренных суставов, ди-зэмбриогенез, врожденная патология ЦНС. Полученные нами результаты подтвердили единичные сообщения В.Е. Яворовской [1968] и Э.А. Хелле-нова [1988] о выделении ВКА13 от больных детей, рожденных беременными с РК.

В 50% плацент выявлены полнокровие, отек стромы и межворсинчатого пространства, очаговые фибриноидные некрозы стромы и базаль-ной пластины. В отдельных случаях обнаружены признаки преждевременного старения органа и кальцификаты, которые иногда выглядели в виде напыления. В 25,8% случаев изолированы энтеровирусы. При обнаружении энтеровирусов в ткани плаценты у 80% новорожденных отмечался син-

дром фетоплацентарной недостаточности, в 30% - врожденные пороки развития.

Причиной врожденной патологии, выявляемой на первом месяце жизни, сопровождавшейся поражением сердца, центральной нервной системы, а также и других органов и систем, явилась врожденная вирусная инфекция. В целом Коксаки вирусная инфекция выявлена у 62,5% детей, рожденных больными ревмокардитом и 46,6% детей, рожденных больными неревматическим и кардитами, в том числе обусловленная вирусом КА13 и КА18 в 26,5% и 26,6% случаев соответственно. Данные, полученные при обследовании новорожденных детей согласуются с результатами обследования беременных женщин и указывают на значение как активности соматического заболевания матери, так и осложненного гестозом течения беременности для реализации трансплацентарного пути передачи вируса от матери плоду.

У женщин с РК в неактивной фазе и при неосложненном гестозом течении беременности также установлено, хотя и достоверно реже, выделение вируса КАИ (6,6%, р<0,01). У детей, родившихся у этих женщин, вирусы Коксаки изолированы в 20,0% при РК и 14,2% при НРК, значительно реже, чем при гестозе и обострении заболевания во время беременности. У них диагностированы врожденные пороки развития сердца и других органов, аномально расположенная хорда, другие минисимптомы, что указывало на антенатально перенесенную инфекцию в ранний период гестации. Полученные результаты подтверждают необходимость углубленного обследования и лечения женщин с хронической экстрагенитапьной патологией, начиная с ранних сроков беременности, для профилактики гестоза и фетоплацентарной недостаточности, а также при подготовке к плановой беременности. Частота выявляемой врожденной инфекции у плода пропорциональна тяжести гестоза и его длительности у матери.

При обследовании детей, рожденных больными с патологией почек и нефропатией, антенатальная энтеровирусная инфекция выявлена у 60,7%

детей. Перинатальная патология диагностирована у 84,2% новорожденных с установленной вирусной инфекцией. При аутопсии энтеровирусы обнаружены у 78,5% плодов при самопроизвольном выкидыше, в 70,8% случаев -при преждевременных родах, в 57,9% -при срочных родах.

При исследовании пуповинной крови детей с врожденной энтерови-русной инфекцией и перинатальной патологией выявлены снижение уровня 1£ О (7,6±0,8 г/л при РК у матери и 8,9±0,2 г/л при гестозе по сравнению с 12,0 9±0,2 г/л у детей в контроле), а также низкая концентрация или отсутствие ВНЛТ к аутоштамму. В то же время у детей с врожденной патологией и антенатальной инфекцией концентрация в пуповинной крови составила 0,48±0,26 г/л у детей, родившихся у больных РК, 0,36±0,01г/л у новорожденных от больных НРК и 0,34:10,01 г/л при гестозе (в контроле 0,01 ±0,01 г/л), что косвенно свидетельствует о перенесенной во внутриутробном периоде жизни инфекции.

При обследовании 15 детей с врожденной кардиальной патологией (кардит, порок сердца, кардиомиопатия) в возрасте от 2-х до 4-х недель жизни, матери которых больны РК (11 детей) и НРК (4 ребенка) у 14-ти выявлена вирусная инфекция (93,3%). У 13 из 14 детей (92,8%) обнаружены кар-диотропные вирусы Коксаки: Коксаки группы В(В1,ВЗ) - в семи случаях, в шести- ВКА13 и ВКА18. В том числе у шести детей обнаружена смешанная вирусно - вирусная инфекция. Вирусная инфекция выявлена у 8 из 10 матерей (80,0%). Полное совпадение результатов вирусологического исследования матери и ребенка установлено в 6 -ти случаях (42,8%).

Через 2,5- 6 лет после родов обследованы 12 детей с установленной нами врожденной Коксаки вирусной инфекцией в семьях с больными РК (9 детей) и НРК (3 ребенка) матерями. Получены прямые доказательства пер-систенции вирусов Коксаки (А13,в3) у 3-х из 9-ти детей с врожденной инфекцией, в семьях с больной РК. У одного из них с врожденным пороком сердца вирус КАИ изолирован из внутренних органов (миокард, мозг) в

пассажах на культуре ткани и выявлен в РНИФ в мазках -о i печатках печени и надпочечника при аутопсии. У двух других детей с выявленной персистен-нией вирусов КА13 и КВЗ клинически и инструментально диагностирована функциональная кардиопатия. В целом перснстенция соответствующих вирусов Коксаки установлена в 7 из 9 семей с больными PK матерями. У всех детей (9 пробандов и 6 сибсов) выявлялись нарушения деятельности сердечно- сосудистой системы, подтверждаемые данными ЭКГ и УЗИ, в том числе в двух "ревматических" семьях у старших сибсов отмечались врожденный порок сердца и ревматический порок митрального клапана. Перснстенция ВКА18 установлена в катамнезе у одного из трех детей от больных HPK матерей с врожденной Коксаки вирусной инфекцией. У него в 6-ти летнем возрасте диагностирован неревматический кардит.

Обследование достаточно представительных групп женщин и детей как с PK и HPK, так и с пиелонефритом и нефропатией показало, что вертикальный путь передачи вирусов Коксаки имеет существенное значение в эпидемиологии энтеровирусных инфекций. Персистентная форма врожденной Коксаки вирусной инфекции объясняет наследование предрасположенности к патологии сердца по материнской линии и концентрацию ее в семьях с больными этими заболеваниями. Более частое выявление врожденных пороков сердца, чем в среднем среди населения региона, связано с внутриутробным заражением плода кардиотропным вирусом в ранние сроки беременности. Поиск путей снижения сердечно-сосудистой заболеваемости, следовательно, должен быть сосредоточен на профилактике срыва адаптации к хронической вирусной инфекции у женщины, больной PK или HPK во время беременности, а затем у ребенка в младенческий, препубертатный и пубертатный периоды жизни.

При изучении некоторых показателей иммунитета установлено, что у больных с PK 2 и 3 степенями активности заболевания отмечается лимфо-пения (1,7±0,3 тыс.кл.<2,6±0,3 в контроле) и моноцитопения (0,2-

Ревмокардит

+ L_

г

Миокардит

250 200 150 100 50 N

-50 -100 -150 -200 -250

+

■

I

ы —

п я

1 JgA Ш JgG JgM

* + 1 Т

1

1

Ц Пробанд Взрослые родственники

□ Сибс { Р < 0,05

Рисунок. Иммуноглобулины А, G, М отклонения от нормы у пробандов, сибсов и взрослых родственников в семьях в окружении больных PK и HPK

0,4±0,1<0,7±0,1 в контроле). Процентный показатель количества нентро-фнлов, участвующих в фагоцитозе (65,6±10,0%), практически не отличался от соответствующего показателя в контрольной группе здоровых детей (56,0±5,9%). Однако интенсивность фагоцитоза была выше (9,5±1,4), чем в контроле (6,7±0,4), особенно при 3-ей степени активности ревматизма.

У детей с HPK при тяжелом хроническом течении кардита абсолютные и относительные показатели содержания лимфоцитов (3,1±0,9тыс.кл., 45,0± 11,0%) и моноцитов (1,0±0,1 тыс.кл; 14,0±7,7%) в периферической крови выше, чем у детей с острым легким течением кардита (2,0±0,9 тыс.кл.; 26,3±7,3% лимфоцитов, 0,3±0,1; 4,1±3,2% моноцитов) и детей контрольной группы ( 2,6±0,3; 33,0±5,0% лимфоцитов, 0,7±0,1; 9,2±2,5% моноцитов). Количество нейтрофилов (процентное и абс. кол-во) у больных с тяжелым кардитом ниже (40,0± 10,9%; 2,8±0,3), чем прилегком (63,8±8,0%; 4,9±1,0) и у здоровых (52,3±9,1%; 4,Ü0,1). Однако количество нейтрофилов, участвующих в фагоцитозе (63,5±15,2% - 77,7±14,0%) и фагоцитарный индекс (9,0±2,3) при тяжелом HPK выше, чем у здоровых детей ( ФА -56,0±5,9%, ФИ - 6,7±0,4) и детей с легким течением неревматического кардита (40,7±20,1% и 7,0±2,8).

Сравнительный анализ интерфероновой реакции у детей с исследуемыми формами сердечно-сосудистой патологии выявил наибольшее снижение частоты обнаружения интерферона, среднегеометрической величины его титра у детей с подострым течением PK, с "функциональной" карди-опатией и миокардиодистрофией, а также с острым миокардитом, которые в подавляющем большинстве случаев закончились выздоровлением. В динамике заболевания отмечалось повышение числа лиц, способных продуцировать интерферон.

Абсолютное и относительное содержание количества Т-лимфоцитов в изучаемых семьях было снижено как у пробандов, так и у сибсов в периодах ремиссии и активации заболевания. У пробандов PK в активной фазе

болезни наблюдалось повышение уровня бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) на ФГА(2,43±0,43 тыс.кл.). У пробандов НРК в остром периоде болезни выявлялось снижение индуцированной РБТЛ по сравнению с контролем (1,1±0,24<1,78±0,08 тыс.кл.).

В тех и других семьях с детьми, больными РК и НРК отмечался более высокий уровень, по сравнению с контролем, спонтанной бластной трансформации лимфоцитов (СБТЛ). У детей с РК в периоде ремиссии выявлялось снижение относительного показателя числа СБТЛ от 4,17±1,7% до 2,8±0,9%, однако он оставался несколько выше, чем у детей контрольной группы (1,4±1,3%). В то же время при НРК отмечалось статистически значимое его увеличение (до 5,6±1,3%) по сравнению с показателем, установленным в острой фазе (3,3±1,6%) и в контроле (1,4±1,3%). У детей с РК абсолютное содержание В-лимфоцитов было выше в активной фазе заболевания (1,57±0,28 тыс.кл.) и снижалось в периоде ремиссии заболевания у пробанда (1,16±0,14 тыс.кл.). У детей с НРК и их сибсов выявлена прямо противоположная тенденция- содержание В- лимфоцитов было выше в периоде ремиссии (1,47±0,13). В контрольной группе абсолютное количество В-лимфоцитов составило 0,86±0,05.

В исследованных семьях выявлены характерные особенности продукции различных классов (рис.1). У больных РК обнаружено повышение продукции ^ в как во время активации ревматизма, так и во время ремиссии. Уровень А повышался у этих детей в периоде разгара заболевания. У пробандов НРК отмечено снижение содержания ^ в и дефицит ^ А. Содержание М у детей с РК и их сибсов повышается в периоде реконвалесцен-ции, у детей с НРК и их сибсов - снижается.

В экспериментальных исследованиях для заражения животных использованы штаммы вирусов КАП и КА18, выделенные от больных ревматиз-, мом в активной фазе и неревматическим кардитом в острой стадии. Заражение новорожденных мышей приводило к возникновению острого, клини-

чески выраженного заболевания с высокой летальностью, параличами и парезами и другими признаками острой энтеровирусной инфекции. У выживших животных наблюдали хроническую форму инфекции с персистенцией возбудителя практически во всех соматических органах и органах иммунной системы до 180 дня исследования (срок наблюдения). Применение им-мунодепрессанта циклофосфана существенно повышало активность вирусной инфекции - возрастала частота обнаружения вирусного антигена и выделения вируса в каждом из изученных органов. Вирусная персистенция сопровождалась формированием у всех животных хронической системной болезни с развитием очагового альтеративно-пролиферативного миокардита, воспалительный процесс выявлен в почках и печени (продуктивный гло-мерулонефрит, очаговый гепатит). Хронизация патологического процесса была связана с поражением лимфоидной системы, о чем свидетельствовала атрофия фолликулов селезенки.

Изученные штаммы вирусов КА13 иКА18 по нашим данным обладают сходными патогенными свойствами: они способны персистировать в организме зараженных животных, вызывать у них развитие хронического системного заболевания. Картина изменений в органах и длительность сохранения вирусов Коксаки в организме животных аналогичны. У них развивался интерстициальный паренхиматозный эксудативно-пролиферативный миокардит с пролиферацией клеток эндо- и перикарда, что свидетельствует о развитии прогрессирующего панкардита с хроническим течением. У зараженных животных наблюдалось также развитие продуктивного гломеруло-нефрига и очагового гепатита.

При моделировании смешанной бактериально-вирусной инфекции на взрослых крысах, зараженных последовательно культурами гемолитического стрептококка и BKA 13 установлено, что стрептококковая инфекция способствовала диссеминации вируса по органам, более активной его репликации, более длительному сохранению в организме практически всех заражен-

ных животных. Вирусная персистенция сопровождалась развитием у всех крыс тяжелой системной болезни с одновременным развитием прогрессирующего панкардита.

Начиная с 7-го дня и до конца эксперимента (2-х месяцев) отмечалось снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов. Тенденция к повышению абсолютного количества В-лимфоцитов прослеживалась, начиная с 1,5 месяцев от начала опытов, и к 2-м месяцам их количество достигало высоких показателей. Хроническая Коксаки вирусная инфекция наблюдалась на фоне достаточно высокого уровня ВНАТ (до 1:512). Выявлено образование аутоантител к изологичным тканям сердца, почки и коллагену, достигавших максимального титра к 1-му месяцу от начала эксперимента. При смешанной бактериально-вирусной инфекции аутоантитела в высоких титрах выявлены в более ранние сроки. Фиксированные аутоантитела к ткани сердца и почки обнаружены на поверхности мембран эндотелия сосудов, эпителиальных клеток почечной ткани и миокардиоцитах, а также в скоплениях соединительнотканных клеток в очагах склерозирования.

ВЫВОДЫ

1. Ревматизм этиологически связан с Коксаки вирусной инфекцией. В активной фазе заболевания ревматизмом она выявлена у большинства детей (72,4%) и женщин (66,6%), в том числе с Коксаки А 13 и Коксаки А18 (в 65,5% и 66,6% соответственно). В активной фазе ревмокардита смешанная Коксаки вирусная и стрептококковая инфекция обнаружена у 41,3% детей

2. В этиологии неревматических кардитов существенную роль играют вирусы Коксаки. При наличии этой патологии у большинства детей (81,0%) и женщин (75,0%) выявлена Коксаки вирусная инфекция, в том числе Коксаки А13 или Коксаки А 18 (68,9% и 46,6% соответственно) и Коксаки группы В у 19,3% детей и 26,6% женщин.

3. Установлено участие стрептококковой инфекции в этиологии острого неревматического кардита. Смешанная Коксаки вирусная и стрептококковая инфекция диагностирована у 43,1 % детей с острым неревматическим кардитом.

4. Перснстенция кардиотропных вирусов (КА13, КА18, КВ1, КВ2, КВЗ, KB5) на протяжении от 2,5 до 6 лет доказана при повторном вирусологическом обследовании больных ревматизмом или неревматическим кардитом детей и женщин, а также родившихся у больных женщин детей с врожденной Коксаки вирусной соответствующей инфекцией.

5. При вирусологическом и серологическом обследовании родственников больных ревматизмом или неревматическими кардитами детей выявлены семейные очаги Коксаки вирусной инфекции с персистенцией на протяжении 12-18 месяцев кардиотропных вирусов, выделяемых у пробан-дов.

6. Подтверждена концентрация ревматизма в семьях детей, больных ревмокардитом. Ревматизм выявлен нами у 10,2% родственников, преимущественно по материнской линии, что достоверно превышает популяцион-ный показатель распространенности ревматизма среди населения г. Хабаровска (2,5%, р< 0,01).

7. Установлены высокие показатели распространенности другой сердечно-сосудистой патологии, выявляемой у родственников детей, больных ревматизмом (51,3%) и неревматическимим кардитами (46,2%), которые существенно превышают популяционные показатели распространенности соответствующей патологии среди населения Хабаровска (10,9%, р <0,001).

8. Установлена трансплацентарная передача вирусов Коксаки, преимущественно BKA 13 и BKA 18, от беременных, больных ревматизмом и неревматическим кардитом. Врожденная Коксаки вирусная инфекция у новорожденных от этих женщин выявлена в 62,5% и 46,6% наблюдений соответственно.

9. Риск внутриутробной Коксаки вирусной инфекции у плодов и новорожденных от женщин с ревмокардитом возрастает до 92,3% при беременности, осложненной активацией ревматического процесса и 66,6% - гес-тозом. У женщине неревматическими кардитами на фоне гестоза-до 75,0%.

10. У дегей с антенатальной вирусной инфекцией, рожденных больными РК и НРК, диагностирована сердечно-сосудистая патология: врожденные пороки и аномалии развития, миокардит, кардиопатия. Персистенция вируссз (КА13, КВ 3) в течение 2,5- 6 лет установлена у 33,3% детей с врожденной вирусной инфекцией.

11. У детей, больных ревмокардитом или неревматическим кардитом, а также их родственников показано нарушение состояния клеточного иммунитета: достоверное снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов с одновременным повышением абсолютного количества В-лимфоцитов. У больных ревмокардитом в семейных очагах в активной фазе заболевания выявлены высокие концентрации Ig А, тогда как у больных миокардитом в активной стадии заболевания наблюдали достоверное снижение концентрации lg А и Ig G.

12. Показано, что у белых беспородных мышей, зараженных в неона-тальном периоде, вирус Коксаки А13 индуцирует персистентную форму инфекции с формированием системной болезни с развитием панкардита, нефрита и.гепатита.

13. Сходные патогенные свойства вирусов Коксаки А13 и Коксаки Al 8 выявлены в эксперименте на взрослых беспородных белых крысах. В результате хронической вирусной инфекции у этих животных развивается паренхиматозный прогрессирующий панкардит с хроническим течением. При последовательной стрептококковой и Коксаки А13 вирусной инфекции развивается более тяжелое, чем при моновирусной инфекции системное заболевание: прогрессирующий панкардит, пролиферативный гломерулонеф-

рит и диффузный гепатит. В строме миокарда выявлены гранулематозные разрастания, сходные с ревматическими гранулемами.

14. Показано, что вирус Коксаки А13 в организме крыс индуцирует иммунопатологический процесс, сопровождающийся накоплением аутоан-тигел к тканям сердца, почки и коллагену.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Изучение некоторых факторов неспецифического иммунитета у детей с поражением сердечно-сосудистой системы.//Антропонозные инфекции и их профилактика на Дальнем Востоке.-Хабаровск,1976.-С.58-59. (Со-авт. И. А. Шувалова и др.).

2.Изучение экспериментальной Коксаки инфекции методом иммуно-флюоресценции.// Антропонозные инфекции и их профилактика па Дальнем Востоке.-Хабаровск,1976.-С.124-127. (Соавт. В.В. Богач, А.И. Жерде-ва).

3.Изучение гуморального противострептококкового иммунитета у детей с некоторыми формами миокардиопатий.// Антропонозные инфекции и их профилактика на Дальнем Востоке.-Хабаровск,1976.-С.140-143. (Соавт. А.И. Жердева и др.).

4.Выделение вирусов из лейкоцитов крови детей с кардиопатией. // Патогенез хронических и латентных нейровирусных и Коксаки вирусных инфекций.М-лы 3-его пленума науч.-коорд. совета СФ АМН по латентнным и хроническим вирусным инфекциям.-Томск,1977.-С.59-63. (Соавт. И.А. Шувалова, А.И. Жердева, Л.В. Иванова).

5.Моделирование Коксаки А-инфекции на взрослых крысах.// Вопр. вирусологии.-!978,- N 3.-С.342-345.(Соавт. В.В. Богач, А.И. Жердева).

6.Состояние иммунологической реактивности у практически здоровых детей и взрослых Хабаровска.// М-лы конф."Факторы естественного иммунитета при различных физиологических и патолопиеских состояниях", вып.б-Челябинск, 1978.-С.43-44. (Соавт. А.И. Жердева, В.В. Богач).

7.0собенности реакции неспецифического иммунитета у детей с ин-фекционно-аллергическим миокардигом.//там же.-С.54-55. (Соавт. А.И. Жердева и др).

8.Показатели клеточного и гуморального иммунитета у беременных, страдающих ревмокардитом.// Иммунитет при хронических вирусных ин-фекциях.-Науч. тр., т. 101 .-Новосибирск, 1979.-С. 18-21. (Соавт.В.В. Богач, Н.Г. Шишмарева).

9.Результаты изучения иммунологической реактивности в семейных очагах вирусной инфекции.//там же.-С.15-18. (Соавт. А.И. Жердева и др.).

10.Вирусная инфекция и особенности клеточного и гуморального иммунитета в семейных очагах кардиопатий.// Акт. вопр. ревматологии и реабилитации больных ревматическими заболеваниями. Тез. Докл.научн.-конф. ревматологов Лиг.ССР.-Вильнюс, 1979.-С.64-66. (Соавт. А.И. Жердева, И.А. Шувалова, Е.И. Воронкова, Л.С. Лозовская).

11.Способ забора большого объема стерильной крови у крыс.// Изобретательство и рационализаторство в медицине, вып8.-М.: Медицина, 1979.-С. 165-166. (Соавт.В.В. Богач).

12.Метод обработки малых объемов крови для выделения вирусов.// там же -С. 164-166. (Соавт. А.И. Жердева,Н.Г. Шишмарева).

13.Реакция соединительной ткани при хронической Коксаки вирусной инфекции.//Физиология и патология соединительной ткани.-Новоси-бирск: Наука, 1980.-С. 105-107. (Соавт. В.В. Богач, Л.С. Лозовская).

14.Вирусологическая и патогистологическая характеристика экспериментального кардита при хронической Коксаки вирусной инфекции. // Вопр. вирусологии.-! 980.-№ 6.-С.767-768. (Соавт.В.В. Богач, Л.С. Лозовская и др.).

15.Вирусологическая и патогистологическая характеристика экспериментального панкардита при хронической Коксаки вирусной инфекции.// Вопр. вирусологии, деп.898-80-1980.-№ 4.-16.C. (Соавт.В.В. Богач, Л.С. Лозовская и др.).

lö.Immunology tolerance to Coxsackie A virus in modelling a chronic systeatic disease in mice.// Cellular and molecular Mechanims of Immunologie tolerance.-New-York, 1981 .-P.515-517.(CoaBT.L.S. Lozovskaya, V.V. Bogach, N.V. Levashova).

17.Клинико-этиологические аспекты неревматнческих миокардитов у детей.// Тез.докл У1 Всероссийского съезда детских врачей.-Горький, 1981,-С.206-207. (Соавт.И.А. Шувалова и др.).

18. Персистенция вируса Коксаки в семьях больных ревмокардитом детей. //Вопр. вирусологии.-1981 .-№ 4.-С.44б-452.(Соавт. Л.С. Лозовская и

др-)-

19.Энтеровирусы в семьях с детьми, больными ревмокардитом.//Тез.докл. X Европейского конгресса ревматологов.-М.:Медицина, 1983.- т.2. -С. 1387. (Соавт. Л.С. Лозовская, И.А. Шувалова и др.).

20.Ревмокардит у детей при наличии энтеровирусной инфекции, //там же .- Т.2.-С.1452. (Соавт. И.А. Шувалова, Л.С. Лозовская, и др.).

21.0 природе иммунодефицита, выявляемого у детей, больных ревмокардитом и неревматическим затяжным миокардитом.// Иммунология и иммунопатол. сост. у детей. Тез. докл. Всесоюз. конф.-М.:Медицина,1983.-С.284. (Соавт. Л.С. Лозовская, А.И. Жердева, В.В. Богач).

22.Длительное сохранение вирусов Коксаки в семейных очагах в окружении больных инфекционным миокардитом.//Вопр.вирусологии.-1986. -№ 6.-С.110-115. (Соавт. Л.С. Лозовская, А.И. Жердева, И.А. Шувалова).

23.Вирусемия и трансплацентарная передача энтеровирусов// Акт. пробл. педиатрии в Сибири и на Дальнем Востоке.- Хабаровск, 1988. -С.67-69. (Соавт .Л.С. Лозовская, В.В. Онихимовская, Е.В. Дорофеева и др.)

24.Усовершенствованный способ подготовки препаратов культуры ткани для выявления энтеровирусов методом непрямой иммунофлюоресцен-ции. Инф.листок межотраслевого ЦН'ГИ.-Хабаровск.-1989.-№379-90.-3 С

25.Риск вертикального пути передачи вирусов Коксаки в семьях с больными сердечно-сосудистыми заболеваниями.// Инфекционные болезни Дальнего Востока.-Хабаровск,1990.-С.54-60. (Соавт. В.В. Онихимовская и др.).

26.Обнаружение вирусов во внутренних органах погибших плодов и новорожденных с подозрением на внутритробную инфекцию.// Акт. пробл. внутриутробных инфекций: клиника, диагностика, лечение и профилактика,- Красноярск, 1991.-С.29-31. (Соавт. О.В. Островская, С.Н. Бутко).

27. Вертикальный путь передачи - один из способов сохранения энтеровирусов в семьях с больными вторичными кардиопатиями.//М-лы Всесоюзной конференции. Энтеровирусы. Общетеоретические и клинические аспекты.-Киев, 1991.-С.58. (Соавт. Е.Б. Наговицына, Л.С. Лозовская и др.)

28.Энтеровирусная инфекция при врожденных кардиопатиях у детей./ / там.же -С. 73.(Соавт. Е.Б. Наговицына, Л.С. Лозовская и др.)

29.Вирусная инфекция у матери и плода при ревматическом поражении сердца матери.//Бюлл. СО РАМН.-1992.-№ 2.-С.5-12. (Соавт. Е.Б. Наговицына, З.В. Сиротина и др.).

30.Роль вирусной инфекции в этиологии врожденных пороков. //Эпидемиология, клиника и профилактика вирусных инфекций.-Екатеринбург, 1992.-С.67-72. (Соавт. Е.Б. Наговицына и др.).

31 .Состояние новорожденных при ревматическом поражении сердца у матери.//Ведение беременности и родов у женщин группы высокого рис-ка.-Хабаровск,1992.-С.105-116.(Соавт. В.В. Онихимовская и др.).

32.Состояние здоровья новорожденных из группы высокого риска при позднем токсикозе беременных.//Ведение беременности и родов у женщин