Экспериментальная оценка перспектив расширения арсенала средств этиотропной терапии чумы за счет новых представителей различных групп антибактериальных препаратов

Тришина, Алёна Викторовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Экспериментальная оценка перспектив расширения арсенала средств этиотропной терапии чумы за счет новых представителей различных групп антибактериальных препаратов
ВАК РФ 03.02.03, Микробиология

Автореферат диссертации по теме "Экспериментальная оценка перспектив расширения арсенала средств этиотропной терапии чумы за счет новых представителей различных групп антибактериальных препаратов"

На правахрукописи

Тришина Алёна Викторовна

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ПЕРСПЕКТИВ РАСШИРЕНИЯ АРСЕНАЛА СРЕДСТВ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ЧУМЫ ЗА СЧЁТ НОВЫХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

03.02.03 - микробиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

4845574

1 2 МАЙ 2011

Ставрополь-2011

4845574

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении здравоохранения «Ростовский-на-Дону ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский противочумный институт» Роспотребнадзора.

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор Рыжко Инна Васильевна.

доктор биологических наук Василенко Надежда Филипповна;

доктор биологических наук, профессор Владимцева Ирина Владимировна.

ФГУЗ «Иркутский ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский противочумный институт Сибири и Дальнего Востока» Роспотребнадзора

^ащит,а диссертации состоится I' ^ У' часов на заседании л

у/ а^^ 2011 г_

часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.256.09 при Ставропольском государственном университете по адресу: 355009, г. Ставрополь, ул. Пушкина, д. 1, корп. 2, комн. 506.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольского государственного университета.

Автореферат разослан_^

2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета ИЛ^ЛАД^Ла/' Ржепаковский И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Yersinia pestis - возбудитель чумы - является этиологическим фактором природно-очагового заболевания, к которому чувствительны более 200 видов грызунов. Нозоареалы этой инфекции распространены по всем странам и континентам (кроме Австралии). При обширных эпизо-отиях возбудитель может передаваться синантропным грызунам, что увеличивает опасность антропогенного распространения инфекции. Особую опасность представляют легочные и септические формы чумы, сообщения о которых встречаются в последние десятилетия. Так, в 2004 г. легочная чума регистрировалась в Уганде (Begier E.M.et al., 2004); в 2006 г. - в четырех штатах США было 13 случаев чумы, два из которых с летальным исходом (Wkly Epidem. Ree, 2006); в том же 2006 г. в ДР Конго было зарегистрировано 100 случаев легочной чумы (Wkly Epidem. Ree, 2006). Летом 2009 года сообщалось о случаях легочной чумы на Северо-Западе Китая (WHO | Plague in China, 2009). В июле 2010 года в Перу зарегистрировано 17 случаев чумы (WHO | Plague in Peru, 2010). При возможностях современного транспорта и широких международных связях реальна угроза завоза заболевания в Россию в течение срока инкубации у инфицированных и возникновения вспышки заболевания среди людей.

Рекомендуемый в настоящее время арсенал средств этиотропной терапии чумы определен МУ 3.4.2552-09 (2009). Для большинства антибактериальных препаратов доказана эффективность не только в экспериментах на животных, но и при лечении чумы у людей (Perlman D.C. et al., 2002; Boulanger L.L. et al., 2004). К настоящему времени показано снижение эффективности антибактериальной терапии при экспериментальной чуме у мышей, вызванной антигениз-мененными (FI", FI'Tox") штаммами возбудителя (Рыжко И.В. с соавт., 1998 и др.). При этом доказана нецелесообразность применения таких препаратов, как ампициллин, тетрациклин, доксициклин, т.к. они не освобождают макроорганизм от инфекта (FI' вариант возбудителя), что может вызвать рецидив инфекции (Люкшина Е.Ю., 2004). Поиск антибиотиков, эффективных при инфекции, вызванной не только типичным в антигенном отношении возбудителем, но и его вариантами, утратившими способность продуцировать капсульный антиген FI, является актуальным.

Сообщения В. Rasoamanana et al. (1989), E.F. Lyamuya et al. (1992) , J.D. Wong et al. (2000), T.V. Inglesby et al. (2000) об устойчивости клинических изолятов чумного микроба к стрептомицину, тетрациклину, триметоприму, рифампици-ну и обнаружение трансмиссивной множественной лекарственной устойчивости, кодируемой R-плазмидами, у двух культур возбудителя, вызвавших случаи заболевания чумой на о. Мадагаскар (Galimand M. et al., 1997; Guyoule et al., 2001), вызывают большую озабоченность специалистов и требуют внедрения в практику лечения чумы новых высокоэффективных антибактериальных препаратов. Кроме того, в настоящее время имеется реальная угроза биотерроризма, а чумной микроб (особенно его антигенизмененные формы) представляет наибольшую опасность (Онищенко Г.Г. с соавт., 2000; Воробьев A.A., 2001; Гре-мякова Т. А., 2004).

Чрезвычайная эпидситуация, которая может возникнуть в природных очагах чумы, при заносе инфекции из других стран или в результате актов биотерроризма, потребует большого количества средств для экстренной профилактики и лечения этого тяжелого высококонтагиозного заболевания. Результаты имитационного учения в США (Inglesby Т. et al., 2001) по оценке деятельности всех служб в ликвидации акта биотерроризма, агентом которого был определен возбудитель чумы, показали, что одной из основных проблем, с которой придется столкнуться - это серьезный дефицит антибактериальных препаратов. Внедрение в практику новых средств экстренной профилактики и лечения чумы может способствовать уменьшению дефицита антибактериальных препаратов широкого спектра действия, необходимых для ограничения и ликвидации очага инфекции.

В связи с изложенным внедрение в медицинскую практику новых представителей разных групп антибактериальных препаратов с широким спектром и пролонгированным характером действия требует их изучения для расширения арсенала средств этиотропной терапии чумы.

Цель работы. Провести оценку эффективности антибактериальных препаратов из группы аминогликозидов (нетилмицин), карбапенемов (имипенем, меро-пенем), цефалоспоринов III-IV поколений (цефиксим, цефтибутен, цефепим), фторхинолонов II-III-IV поколений (ломефлоксацин, левофлоксацин, моксиф-локсацин) и отбор наиболее перспективных для этиотропной терапии чумы; стандартизировать методы определения антибиотикограмм чумного микроба.

Основные задачи исследования.

1. Изучить чувствительность 20 FI+ и 30 FI" штаммов возбудителя чумы к представителям аминогликозидов, карбапенемов, цефалоспоринов III-IV поколений, фторхинолонов в опытах in vitro.

2. Оценить эффективность антибактериальных препаратов при экспериментальной чуме белых мышей, вызванной Y. pestis 231 и его изогенным вариантом 231 FI", и дать сравнительную характеристику их профилактической и лечебной активности в сравнении с другими представителями соответствующих групп антибиотиков:

- нетилмицина в сравнении с другими аминогликозидами;

- имипенема и меропенема (карбапенемы) в сравнении с ампициллином;

- цефиксима, цефтибутена (цефалоспорины III поколения), цефепима (IV поколения) в сравнении с ранее изученными цефтриаксоном, цефотаксимом, цеф-тазидимом;

- фторированных хинолонов - ломефлоксацина, левофлоксацина, моксиф-локсацина в сравнении с ранее изученными ципрофлоксацином, офлоксацином, пефлоксацином.

результатов (чувствительность/устойчивость) для трех питательных сред: агар Мюллера-Хинтона, Хоттингера, АГВ.

Научная новизна. В ходе исследований впервые доказано:

- штаммы чумного микроба независимо от фенотипа (20 FI+ и 30 FI") чувствительны к представителю аминогликозидов - нетилмицину, карбапенемам (имипенему, меропенему), дефалоспоринам III-IV поколений (цефиксиму, це-фепиму, цефтибутену), фторхинолонам (ломефлоксацину, левофлоксацину, моксифлоксацину);

- нетилмицин - аминогликозид, устойчивый к действию инактивирующих ферментов, высокоэффективен при экспериментальной чуме, обусловленной как FI+, так и FI" штаммами возбудителя, и перспективен в качестве средства этиотропной терапии этой инфекции;

- при наличии чувствительности чумного микроба in vitro к карбапенемам штаммы возбудителя вызывают у белых мышей инфекционный процесс, при котором эффективность имипенема и меропенема сопоставима с ампициллином, что не позволяет рекомендовать карбапенемы для профилактики и лечения чумы, дополнительно учитывая их высокую стоимость;

- сравнительное изучение эффективности оральных форм цефалоспоринов III поколения цефиксима и цефтибутена выявило значительные преимущества первого по показателям ЕД50, эффективности при инфекции, вызванной не только FI', но и FI" возбудителем, в то время как цефтибутен, обеспечивая 90100% выживание мышей, при лечебных дозах, соответствующих максимальным терапевтическим человекодозам, не санирует в достаточной мере макроорганизм от инфекта. В связи с этим, для экстренной профилактики и лечения чумы может быть перспективен только цефиксим;

- цефепим (цефалоспорин IV поколения) высокоэффективен при экспериментальной чуме белых мышей, обусловленной как FIf,TaK и FF возбудителем, может пополнить арсенал средств этиотропной терапии чумы;

- ломефлоксацин не имеет преимуществ перед ципрофлоксацином, офлок-сацином и может использоваться в максимальных терапевтических дозах и сроком не менее 7 сут.;

- в отличие от ранее изученных фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлок-сацина, пефлоксацина) левофлоксацин и моксифлоксацин высокоэффективны не только при инфекции, обусловленной типичным по антигенному составу штаммом чумного микроба, но и в 5-дневной профилактике экспериментальной чумы, вызванной FF вариантом возбудителя, обеспечивая санацию макроорганизма от инфекта (контрольное внутрибрюшинное введение выжившим мышам гидрокортизона).

В результате проведенных исследований впервые:

- разработаны ориентировочные схемы экстренной профилактики, лечения бубонной, септической и легочной форм чумы нетилмицином, цефиксимом, цефепимом, ломефлоксацином, левофлоксацином и моксифлоксацином;

к разряду чувствительных/устойчивых на основе сопоставления чувствительности штаммов чумного микроба in vitro и эффективности антибактериальных препаратов in vivo; даны диапазоны значений МПК и зон ингибиции роста для 50 антибиотикочувствительных штаммов возбудителя чумы.

Теоретическая и практическая значимость работы. Показано, что высокая чувствительность штаммов чумного микроба к антибактериальным препаратам, в частности к карбапенемам (имипенему, меропенему), цефтибугену, не всегда коррелирует с высокой эффективностью in vivo и особенно, если инфекция вызвана возбудителем с FI" фенотипом. Это свидетельствует о возможности применения для экстренной профилактики и лечения чумы только тех антибактериальных препаратов, эффективность которых доказана в терапии экспериментальной чумы.

Сравнительное изучение эффективности антибактериальных препаратов позволяет определить приоритетность их выбора для этиотропной терапии чумы: в группе аминогликозидов - нетилмицин; в группе беталактамов - цефтриак-сон, цефиксим, цефепим; в группе фторхинолонов - левофлоксацин, моксиф-локсацин.

Полученные в ходе настоящего исследования результаты позволили оформить раздел по чуме в Методических указаниях «Определение чувствительности возбудителей опасных бактериальных инфекций (чума, сибирская язва, холера, туляремия, бруцеллез, сап, мелиоидоз) к антибактериальным препаратам» (МУ 4.2. 2495 - 09).

Разработаны: 1) методические рекомендации «Ориентировочные схемы применения цефепима и цефиксима для экстренной профилактики и лечения чумы, вызванной типичными штаммами чумного микроба и их антигенизмененными (FF) вариантами»; 2) методические рекомендации «Ориентировочные схемы применения ломефлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина для экстренной профилактики и лечения чумы, вызванной типичными штаммами чумного микроба и их антигенизмененными (FF) вариантами», рассмотрены Учёным Советом Ростовского НИПЧИ и утверждены директором института (протокол № 14 от 18.12.2009 г.).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При анализе антибиотикограмм 20 FI+ и 30 FF штаммов чумного микроба определена их чувствительность к нетилмицину (группа аминогликозидов), к карбапенемам (имипенем, меропенем), цефалоспоринам III поколения - цефик-симу, цефтибутену, цефалоспорину IV поколения - цефепиму и фторхинолонам -ломефлоксацину, левофлоксацину и моксифлоксацину.

2. При экспериментальной чуме белых мышей, вызванной возбудителем с FI+ и FI' фенотипом, показана высокая эффективность нетилмицина, цефиксима, цефепима, что позволяет считать их перспективными для расширения арсенала средств этиотропной терапии чумы в отличие от карбапенемов, эффективность которых сравнима с ампициллином, но стоимость значительно выше.

3. Представитель фторхинолонов ломефлоксацин по эффективности сравним с ранее изученными ципрофлоксацином и офлоксацином и может быть исполь-

зован в максимальных терапевтических дозах курсом не менее 7 сут., в то время как левофлоксацин и моксифлоксацин более эффективны, санируют макроорганизм от возбудителя и перспективнее в экстренной профилактике чумы при курсе 5 сут.

4. Оптимизированы подходы к определению антибиотикограмм возбудителя чумы с учётом осуществления внутрилабораторного контроля качества исследования, предложены критерии интерпретации результатов определения антибиотикограмм на агаре Мюллера-Хинтона, Хоттингера и АГВ.

Апробация работы: результаты исследования по теме диссертации были доложены на: научных конференциях молодых ученых Ростовского-на-Дону научно-исследовательского противочумного института в 2008-2010 гг.; заседаниях Ученого совета РостНИПЧИ 2009-2010 гг.; Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения» - Санкт-Петербург, 2008 г.; IX Межгосударственной научно-практической конференции государств-участников СНГ «Современные технологии в реализации глобальной стратегии борьбы с инфекционными болезнями на территории государств-участников содружества независимых государств» -Волгоград, 2008 г.; IV Общероссийской научной конференции «Современные проблемы науки и образования», Москва, 2009 г.; научно-практической конференции молодых ученых и специалистов научно-исследовательских учреждений Роспотребнадзора «Биологическая безопасность в современном мире», Оболенск, 2009 г.; XI Международном конгрессе МАКМАХ/ЕБСМШ по антимикробной терапии, Москва, 2009 г. (где получена грамота за первое место среди постерных сообщений); научно-практической конференции «Современные аспекты эпидемиологического надзора и профилактики особо опасных и при-родно-очаговых болезней», посвященной 75-летнему юбилею ФГУЗ «Иркутский научно-исследовательский противочумный институт Сибири и Дальнего Востока», Иркутск, 2009 г.; юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию Ростовского научно-исследовательского института микробиологии и паразитологии «Актуальные вопросы инфекционной патологии», Ростов-на-Дону, 2009 г.; XII Международном конгрессе МАКМАХ/ЕБСМГО по антимикробной терапии, Москва, 2010 г.; научно-практической школы-конференции молодых ученых и специалистов научно-исследовательских организаций Роспотребнадзора «Современные технологии обеспечения биологической безопасности», Оболенск, 2010 г.

Диссертационная работа выполнена в рамках завершенной государственной темы № ГР 01.2.006.05688 «Экспериментальная оценка перспектив расширения арсенала средств этиотропной терапии чумы и туляремии за счет новых представителей различных групп антибактериальных препаратов», где автор является ответственным исполнителем в части I отчёта (Чума). Заключительный отчёт по теме утверждён Межведомственным совещанием по проблемам санитарно-эпидемиологической охраны территории Российской Федерации (октябрь 2010 г.).

План диссертационной работы утвержден на заседании Ученого совета ФГУЗ РостНИПЧИ Роспотребнадзора (протокол № 7 от 9.04.2009 г.).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликованы 11 работ, в том числе 3 в периодических изданиях из перечня ведущих рецензируемых научных журналов, утвержденных ВАК Министерства образования и науки России и рекомендованных для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание искомой ученой степени.

Структура работы. Диссертация изложена на 186 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 320 библиографических источника, из которых 181 - отечественных, 139 - иностранных. Работа проиллюстрирована 55 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Штаммы: в работе использовали 20 штаммов чумного микроба, полноценных в антигенном отношении, и 30 штаммов возбудителя с FI" фенотипом (природные и полученные экспериментально).

Антибактериальные препараты: стрептомицин, гентамицин, нетилмицн, ампициллин, имипенем, меропенем, цефтриаксон, цефотаксим, цефтибутен, цефиксим, цефепим, ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлокса-цин, левофлоксацин, моксифлоксацин.

Питательные среды: для выращивания штаммов чумного микроба использовали агар Хоттингера рН 7,2 ± 0,1. Изучение антибактериальной активности препаратов проводили на плотных питательных средах: агаре Хоттингера рН 7,2 ±0,1; агаре Мюллера-Хинтона рН 7,3 ± 0,2, (Himedia, Индия); агаре АГВ рН 7,4 ± 0,2 (ФГУН ГНЦПМ Оболенск, Россия).

Чувствительность/устойчивость штаммов чумного микроба к антибактериальным препаратам определяли методом двукратных серийных разведений (МСР) препаратов в плотной питательной среде и диско-диффузионным методом исследования (ДДМ). Интерпретацию результатов проводили в соответствии с критериями МУК 4.2.1890 - 04 для семейства Enterobacteriaceae (2004).

Вирулентность штаммов чумного микроба изучали в опытах на беспородных белых мышах массой 18-20 г, которых подкожно инфицировали суспензиями суточных агаровых культур, выращенных при 28° С, с использованием 46 заражающих доз и не менее четырех животных на одну дозу. Расчет значений ЛД50 и доверительных интервалов проводили по методу Кербера в модификации И.П. Ашмарина и А.А. Воробьева (1962).

Для оценки терапевтической активности антибактериальных препаратов в опытах in vivo беспородных белых мышей подкожно инфицировали взвесью суточной агаровой культуры (28° С) Y. pestis в дозе 104 м.к. по стандарту мутности, что соответствовало ~ 1000 ЛД50. Значения ЕД5о препаратов определяли по методу Кербера. Суточные дозы антибактериальных препаратов, использованных в экспериментах на беспородных белых мышах, рассчитывали исходя из эквивалентных человекодоз с учётом коэффициентов для мышей и человека (Paget I.E., Barnes G.M., 1964). С профилактической целью антибактериальные

препараты применяли через 5 ч после заражения один раз в сутки на протяжении 5-7 дней. Лечение начинали через 24 ч после заражения и продолжали 7-10 дней, срок наблюдения за животными составлял 30 дней. Контрольные группы животных не лечили.

Контроль санации макроорганизма от возбудителя. После заражения животных и курса антибактериальной терапии выжившим мышам вводили внут-рибрюшинно гидрокортизон (через 30 дней) однократно в дозе 5 мг/мышь. Наблюдение за животными осуществляли в течение 14 дней. Всех павших и выживших мышей вскрывали, изучали патологоанатомическую картину и проводили высевы из органов и тканей на наличие культур возбудителя чумы.

Устойчивые к истидиксовой кислоте мутанты чумного микроба получали методом однократного воздействия антибактериального препарата на плотной питательной среде (агар Хоттингера, рН 7,1±0,1), содержащей 100 мг/мл нали-диксовой кислоты. Частоту мутаций определяли отношением числа мутантов к числу живых особей в посевной дозе культуры. Сравнительную оценку вирулентности особей в популяции исходных антибиотикочувствительных штаммов чумного микроба и NaT мутантов проводили в опытах на белых мышах.

Способность клеток чумного микроба продуцировать фракцию I изучали в трехкомпонентной серологической реакции нейтрализации антител - РНАт с использованием мелкосерийного эритроцитарного диагностикума производства Ростовского НИПЧИ.

Статистическую обработку результатов опытов проводили по методу Кербе-ра в модификации И.П. Ашмарина и А.А. Воробьева (1962), по таблицам А.Я. Боярского (1955), по B.C. Генесу (1964), по критерию Фишера (Урбах В.Ю., 1963).

Результаты исследований и их обсуждение

В соответствии с целью и задачами исследования в работе была оценена чувствительность 20 типичных и 30 FI" штаммов чумного микроба к 9 антибактериальным препаратам и их эффективность на модели экспериментальной чумы у беспородных белых мышей, обусловленной изогенными штаммами возбудителя чумы 231 FI+ и 231 F1", утратившим способность продуцировать капсуль-ный антиген FI".

Необходимость использования модели чумы на мышах, вызванной не только типичным штаммом, но и вариантом, утратившим способность продуцировать капсульный антиген фракцию 1 (FF фенотип) была обоснована следующим. Возбудитель с FF фенотипом выделяется в природных очагах чумы, может вызывать инфекционный процесс у человека и отвечает требованиям, предъявляемым к биологическим патогенным агентам биотерроризма: уклоняется от индикации коммерческими диагностикумами, основанными на детекции антигена FI и антител к нему; преодолевает специфический иммунитет; при инфекции, вызванной FF возбудителем, снижается эффективность антибактериальной терапии (прежде всего доксициклином, ампициллином, триметопри-мом/сульфаметоксазолом и др.). В связи с этим рекомендовать антибактериальный препарат к применению можно только на основе доказательства его эффективности на двух моделях инфекции.

Отбор антибактериальных препаратов широкого спектра действия для изучения проводили на основе их успешного клинического применения для лечения тяжёлых инфекционных заболеваний (сепсис, пневмония и т.д.), включая инфекции, вызванные полиантибиотикорезистентными микроорганизмами (прежде всего, нозокомиальные). Перспективы использования всех препаратов для целей экстренной профилактики и этиотропной терапии чумы оценивали по одной схеме: а) изучали чувствительность штаммов чумного микроба к антибактериальным препаратам in vitro\ б) оценивали их эффективность in vivo по показателям значений ЕД50 препаратов, индекса эффективности, показателям выживаемости мышей при профилактическом и лечебном применении препаратов в дозах, эквивалентных среднесуточным и максимальным человекодозам; в) давали сравнительную оценку эффективности изучаемых препаратов с другими представителями соответствующих групп антибиотиков; г) осуществляли контроль эрадикации возбудителя из макроорганизма выживших животных после лечения (через 30 сут. после начала опыта) путём внутрибрюшинного введения гидрокортизона в дозе 5 мг/мышь с последующим патологоанатомиче-ским и бактериологическим контролем излеченности. Значения ЕД50> эффективность профилактического и лечебного применения антибактериальных препаратов представлены в таблицах 1,2. •'

Лмииоглнкозиды являются препаратами широкого спектра действия, применяемыми для лечения чумы в первую очередь. Стрептомицин с момента его открытия в 1946 г. и до настоящего времени остается «золотым стандартом» этиотропной терапии чумы. Для лечения чумы у людей используют также ген-тамицин. Взятый для исследования нетилмицин обладает тем преимуществом, что устойчив к действию инактивирующих ферментов, кодируемых R-плазмидами, и сохраняет антибактериальную активность в отношении возбудителей с плазмидной устойчивостью к стрептомицину и гёнтамицину. Сравнительные опыты in vitro показали, что нетилмицин в отношении штаммов чумного микроба независимо от фенотипа чумного микроба характеризуется значениями МПК 0,5-1,0 мг/л, сравнимыми со стрептомицином и гентамицином.

При экспериментальной чуме, обусловленной подкожным инфицированием Y. pestis 231 FI+ и 231 FF в дозе ~ 1 ООО ЛД50, значения ЕД50 нетилмицина составляли 0,1-0,13 мг/мышь/сут., что свидетельствовало о более высокой эффективности нетилмицина, чем стрептомицина и гентамицина. Индексы эффективности четырех сравниваемых аминогликозидов оказались > 103 - 104. Профилактический (5 сут.) и лечебный (7 сут.) курсы нетилмицина в дозе 0,25 мг/мышь/сут. обеспечивали выживание 90-100% мышей независимо от фенотипа инфицирующего штамма возбудителя. Такую-же эффективность обеспечивало использование дозы 1,0 мг/мышь/сут. стрептомицина и гентамицина. Внутрибрюшин-ное введение гидрокортизона животным, выжившим после заражения и курса терапии нетилмицином, не вызывало гибели мышей. Вскрытие не выявило па-тологоанатомических изменений в органах и тканях экспериментальных животных, культур возбудителя не выделяли. Таким образом, нетилмицин может быть использован для профилактики и лечения чумы независимо от фенотипа инфицирующего штамма возбудителя.

Таблица 1 - Значения ЕД50 аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов в профилактике (курс 5 сут.) экспериментальной чумы белых мышей,

вызванной ~ 1000 ЛД50 изогенных штаммов чумного микроба 231 FI+ и 231 FI'

Антибиотик, способ применения Суточная доза Штамм чумного микроба, фенотип

мг/ мышь мг/ кг 231 РГ 231 F1"

Значение ЕД50, дове рительныи интервал

мг/мышь/сут. мг/кг мг/мышь/сут. мг/кг

Нетнлмнцин, внутримышечно 0,1250,250,51,0 6,2512,525,050,0 0,1 (0,01+0,2) 5,0 (0,5+10,0) 0,13 (0,01+0,26) 6,5 (0,6+13,0)

Стрептомицин, то же То же То же 0,6 (0,2+1,6) 30,0 (10,0+80,0) 0,3 (0,1+0,94) 15,0 (4,7+47,0)

Гентамицин, it 0,3 (0,1+0,94) ■ 15,0 (4,7+47,0) 0,25 (0,08+0,8) 12,5 (4,0+40,0)

Цефнксим, внутрь 0,150,31-, 0,621,25 7,7515,531,062,5- 0,2 (0,04+0,51) 10,0 (2,0+25,5) 0,4 (0,14+1,4) 20,0 (7,0+70,0)

Цефепим, внутримышечно 0,310,621,252,5' 15,531,062,5125,0 0,8 (0,25+2,5) 40,0 (12,5+125,0) 1,1 (0,35+3,5) 55,0 (17,5+175,0)

Цефтриаксон, то же 0,1250,250,51,0 6,2512,525,050,0 0,12 (0,05+0,2) 6,0 (2,5+10,0). 0,14 (0,09+0,2) 7,0 (4,5+10,0)

Ломефлоксацин, внутрь 0,060,1250,250,5 3,06,2512,525,0 0,08 (0,025+0,2) 4,0 (1,25+10,0) 0,37 (0,15+1,2) 18,5 (10,0+60,0)

Левофлоксацнн, внутрь То же То же 0,15 (0,1+0,18) 7,5 (5,0+9,0) 0,14 (0,1+0,18) 7,0 (5,0+9,0)

Мокснфлокса-ЦИН, внутрь 0,1250,250,51,0 6,2512,525,050,0 0,11 (не определяется) 5,5 (не определяется) 0,13 (0,016+0,2) 6,3 (0,8+10,0)

Ципрофлоксацин, внутрь 0,040,080,160,32 2,04,08,016,0 0,04 (0,03+0,06) 2,0 (1,5+3,0) 0,14 (0,1+0,18) 7,0 (5,0+9,0)

Контроль без лечения 0 (3,3-4,0)* 0 (5,8-7,0)*

Примечание: '-средняя продолжительность жизни животных.

Беталактамы являются самым большим классом антибиотиков и составляют более 50% мировой продукции антибактериальных препаратов. Цефтриаксон был с успехом использован для лечения бубонной чумы у людей (Дмитровский A.M., 1997; Margolis D.A. et al., 2008).

Представители группы карбапенемов - имипенем и меропенем устойчивы к большому числу беталактамаз, включая беталактамазы расширенного спектра действия. Опыты in vitro показали, что штаммы чумного микроба независимо от фенотипа (FI+ или FF) высокочувствительны к карбапенемам.

Таблица 2 - Эффективность профилактического и лечебною применения аминогли-козидов, цефалоспоринов, фторхинолонов при экспериментальной чуме белых мы-

шей, вызванной ~ 1 ООО ЛД5о-изогенных штаммов чумного микроба 231 П* и 231 ИГ

Антибиотик, способ применения Суточная доза Штамм чумного микроба, фенотип

мг/мышь мг/кг 23 Ш | 231 БГ

Число выживших мышеи, % ± 195

Амнноглнкознды Профилактика (курс 5 сут.)

Нетилмицпн, внутримышечно 0,25 12,5 100 90±14

0,5 25,0 100 100

1,0 50,0 100 100

Стрептомицин, то же 1,0 50,0 90±14 90±14

Гентамицин, -" - 1,0 50,0 100 90± 14

Лечение (курс 7 сут.)

Нетилмнцнн, внутримышечно 0,25 12,5 100 90±14

0,5 25,0 100 100

1,0 50,0 100 100

Стрептомицин, то же 1,0 50,0 90±14 100

Гентамицин, -" - 1,0 50,0 100 100

Цефалоспорины 111-1V поколений Профилактика (курс 5 сут.)

Цефиксим, внутрь 1,25 62,5 100 100

2,5 125,0 1<)0 100

Цефепнм, внутримышечно 2,5 125,0 100 100

5,0 250,0 90±14 100

10,0 500 100 100

Цефтриаксон, то же 2,5 125,0 100 100

10,0 500,0 100 100

Лечение (курс 7 сут.)

Цефикснм, внутрь 1,25 62,5 100 80±18

2,5 125,0 90±14 90±14

Цефепнм, внутримышечно 2,5 125,0 100 100

5,0 250,0 100 80±14

10,0 500 100 100

Цефтриаксон, то же 2,5 125,0 100 100

10,0 500,0 100 100

Фторхинолоны Профилактика (курс 5 сут.)

Ломефлоксацин, внутрь 1,25 62,5 100 80+18

2,5 125,0 100 70±21

Левофлоксацпн, внутрь 1,25 62,5 100 90±14

2,5 125,0 100 100

Моксифлоксацпн, внутрь 1,0 50,0 100 100

2,0 100,0 100 100

Ципрофлоксацин, внутрь 1,25 62,5 100 5()±23

2,5 125,0 100 70±18

Профилактика (курс 7 сут.)

Ломефлоксацин, внутрь 2,5 125,0 100 90±14

Левофлоксацпн, внутрь 2,5 125,0 90±14 100

Моксифлоксацпн, внутрь 0,5 25,0 100 90+14

1,0 50,0 100 100

2,0 100,0 100 100

Ципрофлоксацин, внутрь 1,25 62,5 100 100

2,5 125 100 ЮО

Лечение (курс 7 сут.)

Ломефлоксацин, внутрь 1,25 62,5 100 100

2,5 125,0 100 100

Левофлоксацпн, внутрь 1,25 62,5 95±1() 90±14

2,5 125,0 100 100

Моксифлоксацпн, внутрь 1,0 50,0 100 100

2,0 100,0 100 100

Ципрофлоксацин, внутрь 1,25 62,5 100 70±18

2,5 125,0 100 90±14

Контроль без лечения 0 (3,8-4,0) 0(5,0-5,1)

Антибактериальная активность меропенема (МПК 0,05-0,1 мг/л) была выше, чем имипенема (МПК 1,0-2,0 мг/л). Эффективность не только имипенема, но и меропенема не имела преимуществ перед ампициллином и так же, как ампициллин, резко снижалась при инфекции, вызванной возбудителем с FI" фенотипом. Полученные данные не позволяют рекомендовать карбапенемы для профилактики и лечения чумы, дополнительно учитывая их высокую стоимость.

В целях проведения экстренной профилактики предпочтение отдается антибактериальным препаратам, предназначенным для применения внутрь. В этом плане наш интерес привлекли цефалоспорины III поколения для перорального введения — цефтибутен и цефиксим. Эксперименты показали наличие высокой анибактериальной активности цефтибутена in vitro (МПК 0,08-0,16 мг/л). Однако в опытах in vivo этот антибиотик был недостаточно эффективен при инфекции, обусловленной FI" штаммом возбудителя. Использование цефтибутена даже в дозах, эквивалентных максимальным человекодозам, не освобождало макроорганизм мышей от возбудителя. Введение гидрокортизона приводило к падежу животных с выделением культур инфицирующих штаммов с FI+ и FI" фенотипом. В связи с этим, использование цефтибутена в целях экстренной профилактики и лечения чумы нецелесообразно.

В отличие от цефтибутена, цефиксим наряду с высокой антибактериальной активностью in vitro (МПК 0,08-0,16 мг/л) обладал высокой эффективностью в экспериментах на белых мышах, инфицированных ~1000 ЛД50 У. pestis 231 FI+ и 231 FI". Значения ЕД50 цефиксима составляли 0,2-0,4 мг/мышь/сут., что свидетельствует о его эффективности, сравнимой с цефтриаксоном (ЕД50 = 0,12-0,14 мг/мышь/сут.) и более высокой, чем у цефотаксима (ЕД50 = 2,5-5,0 мг/мышь/сут.). Профилактическое применение цефиксима (курс 5 сут.) в дозе 1,25 мг/мышь/сут. в 8 раз меньшей, чем эквивалентная человекодоза, обеспечивало выживание 100% животных, инфицированных Y. pestis 231 FI+ и 231 FI", что соответствовало эффективности цефтриаксона - наиболее терапевтически активного из числа ранее изученных цефалоспоринов III поколения. Внутри-брюшинное введение гидрокортизона мышам, выжившим после заражения и курса 5- дневной профилактики (100% выживших) и 7 дневного лечения (80100% выживших) цефиксимом, не вызывало падежа животных. Вскрытие не выявило патологоанатомических изменений в органах и тканях мышей, культур возбудителя не выделяли.

Проведенная серия экспериментов свидетельствует о высокой эффективности цефалоспорина III поколения цефиксима и его перспективности для экстренной профилактики и лечения чумы.

Следующим антибиотиком, взятым для исследования, был цефепим - цефа-лоспорин IV поколения. Штаммы чумного микроба оказались высокочувствительны к цефепиму: значения МПК составляли 0,02-0,08 мг/л. Значения ЕД50 антибиотика были несколько выше, чем у цефиксима и цефтриаксона, но не имели статистически достоверных отличий при инфекции, вызванной возбудителем с FI+ и FI" фенотипом. Для изучения профилактической (курс 5 сут.) и лечебной (курс 7 сут.) эффективности цефепима использовали дозы антибиотика 2,5-5,010,0 мг/мышь/сут., которые были эквивалентны меньшим и среднетерапевтиче-

ским суточным человекодозам. Профилактическое применение (через 5 ч после заражения - курс 5 сут.) даже наименьшей дозы 2,5мг/мышь/сут. обеспечивало выживание 100% мышей, инфицированных ~ 1000 ЛД5о Y. pestis 231 FI+ и 231 FI"; лечебное - 80 - 100% животных. У единичных животных, павших в ходе эксперимента, культур возбудителя не выделяли так же, как и после контрольного введения гидрокортизона. Это свидетельствует о том, что цефепим по эффективности не уступает цефтриаксону, который с успехом применяли для лечения бубонной чумы у людей.

Таким образом, цефалоспорин III поколения для применения внутрь - цефик-сим и цефалоспорин IV поколения для парентерального введения - цефепим перспективны для расширения арсенала средств экстренной профилактики и этиотропной терапии чумы.

Фторированные хинолоны являются в настоящее время одной из наиболее широко используемых групп препаратов в лечении инфекционных заболеваний. Сообщается об успешном применении ципрофлоксацина в комплексном лечении больных чумой (Perlman D.C. et al., 2003; Kuberski Т. et al., 2003). Данных об изучении эффективности ломефлоксацина, левофлоксацина (II-III поколения фторхинолонов) и моксифлоксацина (IV поколение) при инфекции, вызванной Y. pestis, мы не встречали. В то же время левофлоксацин и моксифлоксацин обладают рядом преимуществ перед другими фторированными хинолонами и, в частности, способностью подавлять жизнедеятельность внутриклеточных патогенов, проникать внутрь фагоцитов, что чрезвычайно важно в этиотропной терапии чумы.

Штаммы чумного микроба были высокочувствительны к изученным препаратам (МПК ломефлоксацина и левофлоксацина - 0,01-0,02мг/л; моксифлоксацина - 0,08-0,16 мг/л). По значениям ЕД50 все три препарата не уступали по терапевтической активности ципрофлоксацину и пефлоксацину, высокими оказались и значения их индекса эффективности (104). Дозы ломефлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина 1,0-2,5 мг/мышь, соответствующие среднетера-певтическим человекодозам, при курсе профилактики 5 сут. обеспечивали выживание 100% мышей, инфицированных ~ 1000 ЛД50 Yersinia pestis 231 с FI+ фенотипом. В группах мышей, зараженных возбудителем чумы с FI" фенотипом, эффективность ломефлоксацина так же, как ципрофлоксацина, оказалась несколько ниже. Важным является тот факт, что 5-дневный курс профилактики ломефлоксацином был недостаточен для санации организма мышей от возбудителя чумы не только с FI", но и с FI+ фенотипом, в связи с чем ломефлоксацин так же, как ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин в целях профилактики должны применяться курсом не менее 7 сут., что и было доказано в последующих экспериментах. В отличие от ломефлоксацина, левофлоксацин и моксифлоксацин в профилактике при курсе 5 сут. обеспечивали не только 100% выживание мышей, но и освобождение макроорганизма от возбудителя как с FI+, так и с FI" фенотипом. При курсе применения 7 сут. все фторхинолоны как в профилактике, так и в лечении обеспечивали выживание 90-100% мышей, организм животных освобождался от инфекта.

Таким образом, ломефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин могут быть рекомендованы для экстренной профилактики и лечения чумы. Левофлоксацин и моксифлоксацин имеют преимущества перед другими фторхинолона-ми, т.к. профилактический курс их применения может быть ограничен 5 сут., что укладывается в срок изоляции контактных — 6 сут.

Подводя итоги настоящему разделу работы, можно рекомендовать нетилми-цин (аминогликозид), цефалоспорины III-IV поколения - цефиксим, цефепим и фторхинолоны III-IV поколений - ломефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин для расширения арсенала средств экстренной профилактики и лечения чумы. Сравнительное изучение эффективности антибактериальных препаратов позволяет определить приоритетность их выбора для этиотропной терапии чумы: в группе аминогликозидов - нетилмицин; в группе беталактамов - цефтри-аксон, цефиксим, цефепим; в группе фторхинолонов - левофлоксацин, моксифлоксацин.

На основе проведенных исследований и сведений отечественной, зарубежной, справочной литературы по использованию антибактериальных препаратов для терапии тяжелых инфекций, вызванных грамнегативными микроорганизмами, нами разработаны ориентировочные схемы применения цефиксима, цефепима, ломефлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина для экстренной профилактики и лечения бубонной, септической, легочной форм чумы.

Последующие эксперименты показали, что при экспериментальной чуме, вызванной мутантами возбудителя, устойчивыми к налидиксовой кислоте (МПК 500, 0 мг/л), все изученные фторхинолоны утрачивали эффективность, в то время как значения их МПК в соответствии с МУК (МУК 4.2.1890-04) свидетельствовали об их чувствительности к препаратам. Полученные данные свидетельствуют о необходимости пересмотра критериев чувствительности/устойчивости к фторхинолонам в отношении возбудителя чумы.

Выбор средств специальной экстренной профилактики и этиотропной терапии чумы осуществляется на основе антибиотикограммы выделенного и идентифицированного возбудителя инфекции. Адекватность такого выбора определяется стандартностью ее определения с учетом постоянного внутрилаборатор-ного контроля качества исследования. Взяв в качестве основы критерии чувствительности/устойчивости для бактерий семейства Enterobacteriaceae (МУК 4.2.1890-04), сравнивая данные антибиотикограммы in vitro и эффективность препаратов in vivo, мы провели серию экспериментов, позволяющих оптимизировать и стандартизировать исследования по определению антибиотикограммы возбудителя чумы и ее интерпретации.

В результате: а) подобраны питательные среды: помимо агара Хоттингера рН 7,1±0,1 предлагается использовать стандартный агар Мюллера - Хинтона, агар АГВ (агар Гивенталя - Ведьминой) с учетом экономических возможностей лабораторий; б) предложены контрольные штаммы: референтный штамм Escherichia colli АТСС 25922, антибиотикочувствительный вакцинный штамм Y. pestis ЕВ НИИЭГ с данными о предельно допустимых колебаниях значений МПК и зон ингибиции роста антибактериальными препаратами на вышеуказанных питательных средах; в) отработаны посевные дозы для метода серийных

разведений и диско - диффузионного метода с учетом получения результатов в кратчайшие сроки; г) предложены антибиотики первого и второго ряда с диапазоном необходимых концентраций для метода серийных разведений; д) на основе сравнительных данных активности антибактериальных препаратов in vitro и in vivo предложены критерии интерпретации результатов определения антибио-тикограммы: пограничные значения МПК и зон ингибиции роста (для трех питательных сред) для отнесения культур к разряду чувствительных/устойчивых к 25 антибиотикам; е) дополнительно представлены диапазоны значений МПК препаратов и зоны ингибиции роста для 50 антибиотикочувствительных штаммов возбудителя чумы (табл. 3).

Таблица 3 - Критерии чувствительности/устойчивости и диапазон значений МПК антибактериальных препаратов для 50 антибиотикочувствительных

штаммов Yersinia pestis, критерии инте рпретации результатов исследования

Антибактериальный препарат Значение Д1ПК, мг/л Агар Мюллера-Хинтона, рН 7,3±0,2 Агар Хоттингера, рН 7,2+0,1

S" R** Значение МПК, мг/л

Стрептомицин <16 >64 2-8 1-8

Канамицин <16 >64 2-8 2-8

Амикацин <16 >64 2-8 2-8

Гентамицин <4 >16 0,25-2 0,25-1

Нетилмицин <4 >16 0,25-2 0,25-1

Тобрамицин Ü8 ¿32 0,25-2 0,25-1

Тетрациклин <4 >16 0,5-4 0,5-4

Доксициклин <4 >16 0,25-1 0,25-1

Левомицетин <4 >16 1-4 1-4

Рнфамппцин <4 >32 1-4 1-4

Ампициллин <8 >32 0,5-1 0,5-1

Цефтриаксон <1 >4 0,005-0,02 0,005-0,02

Цефотаксим <1 >4 0,005-0,02 0,005-0,02

Цефтазидим <1 >4 0,02-0,08 0,02-0,08

Цефиксим <1 >4 0,08-0,16 0,08-0,16

Цефепим <1 >4 0,01-0,04 0,01-0,04

Азтреонам <1 >8 0,01-0,02 0,01-0,02

Налидиксовая кислота <8 >32 0,5-2 0,5-2

Ципрофлоксацин <0,1 >1 0,01-0,04 0,01-0,04

Офлоксацин <0,1 >1 0,005-0,01 0,0025-0,01

Пефлоксацин <0,2 >2 0,02-0,08 0,01-0,04

Ломефлоксацин <0,1 >1 0,01-0,08 0,01-0,08

Левофлоксацин <0,1 >1 0,005-0,01 0,005-0,01

Моксифлоксацин <0,4 >2,0 0,08-0,16 0,04-0,16

Трнметоприм/ сульфаметоксазол <2/38 >8/152 1/19-2/38 1/19-2/38

Примечания: 1- - значения МПК для штаммов с промежуточной устойчивостью находятся между значениями для Э и Я культур. 2 - - 8 - чувствительным; Я - устойчивый.

В предлагаемых критериях ужесточены требования в отношении отнесения штаммов чумного микроба к разряду чувствительных/устойчивых к фторхино-лонам и цефалоспоринам III- IV поколения, что согласуется с нашими данными и выводами ряда исследователей (Джекобе М., 2004; Сидоренко С.В., 2006; Willke A. et al., 1999; Nguen Van J.C. et al., 2000; Paterson D.L. et al., 2001; Rodrigues C„ 2008).

Раздел по оптимизации определения чувствительности чумного микроба к антибактериальным препаратам вошел в методические указания «Определение чувствительности возбудителей опасных бактериальных инфекций (чума, сибирская язва, холера, туляремия, бруцеллез, сап, мелиоидоз) к антибактериальным препаратам» (МУ 4.2.2495-09).

ВЫВОДЫ

1. Установлена чувствительность 20 FI+ и 30 FI" штаммов чумного микроба к нетилмицину, карбапенемам (имипенему, меропенему), цефалоспоринам III-IV поколений (цефиксиму, цефтибутену, цефепиму), фторхинолонам (ломефлок-сацину, левофлоксацину, моксифлоксацину).

2. Доказана высокая эффективность представителя аминогликозидов - не-тилмицина при экспериментальной инфекции, вызванной как FI+, так и FI" возбудителем, что определяет перспективы его применения для этиотропной терапии чумы.

3. Использование карбапенемов - имипенема и меропенема при экспериментальной чуме не имело преимуществ перед применением ампициллина, что не позволяет рекомендовать эти препараты для лечения чумы, дополнительно учитывая их высокую стоимость.

4. Цефиксим - цефалоспорин III поколения для применения внутрь перспективен, прежде всего, для экстренной профилактики чумы и ступенчатой терапии инфекции, вызванной как FI+, так и FI" возбудителем, в то время как цефти-бутен не может быть рекомендован в связи с тем, что его использование не освобождает макроорганизм от инфекта.

5. Цефепим - цефалоспорин IV поколения высокоэффективен при экспериментальной чуме независимо от фенотипа инфицирующего штамма возбудителя и может пополнить арсенал средств этиотропной терапии чумы.

6. Установлено, что ломефлоксацин не имеет преимуществ перед ранее изученными ципрофлоксацином и офлоксацином и может быть рекомендован для использования при чуме в максимальных терапевтических дозах и курсом не менее 7 сут.

7. Левофлоксацин и моксифлоксацин в отличие от других фторхинолонов обеспечивают 90-100% выживаемость мышей, инфицированных FI+ и FI" вариантами возбудителя, при курсе применения 5 сут., освобождая макроорганизм

от возбудителя, в связи с чем перспективны для экстренной профилактики и лечения чумы.

8. Установлено, что мутанты чумного микроба, устойчивые к налидиксовой кислоте, вызывают инфекционный процесс, не поддающийся лечению фторхи-нолонами.

9. Разработаны ориентировочные схемы применения нетилмицина, цефикси-ма, цефепима, ломефлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина в целях экстренной профилактики и лечения бубонной, септической, легочной форм чумы.

10. Стандартизированы условия определения антибиотикограмм возбудителя чумы для трех питательных сред (две отечественного производства); предложены контрольные штаммы; разработаны критерии интерпретации результатов исследования-отнесения штаммов к разряду чувствительных/устойчивых на основе сопоставления чувствительности штаммов чумного микроба in vitro и эффективности антибактериальных препаратов in vivo\ даны диапазоны значений МПК и зон ингибиции роста для 50 антибиотикочувствительных штаммов возбудителя чумы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предложенные методы стандартизации определения антибиотикограмм и критерии чувствительности/устойчивости чумного микроба к антибактериальным препаратам рекомендованы для специализированных лабораторий, имеющих разрешение на работу с микроорганизмами I группы патогенности.

2. Разработанные схемы экстренной профилактики и лечения чумы с оптимальными дозами и курсами применения антибактериальных препаратов предназначены для инфекционистов при появлении случаев чумы, вызванной как типичными, так и антигенизмененными формами возбудителя.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Рыжко, И.В. Эффективность цефиксима и цефепима в сравнении с другими цефалоспоринамп при экспериментальной чуме белых мышей, вызванной FI+ и FF вариантами возбудителя / И.В. Рыжко, А.И. Щерба-шок, И.А. Молдаван, Р.И. Цураева, Б.И. Анисимов, A.B. Тришина // Антибиотики и химиотерапия. - 2007. - Т. 52. - № 9-10. - С. 24-27.

2. Тришина, A.B. Моксифлоксацин в профилактике и лечении экспериментальной чумы белых мышей, вызванной FI+ и FI" штаммами возбудителя / A.B. Тришина, И.В. Рыжко, Р.И. Цураева // Инф. болезни: соврем, пробл. диагност, и лечения: Матер, науч.-практ. конф. - СПб., 2008. - С. 233.

3. Тришина, A.B. Карбапенемы в профилактике и лечении экспериментальной чумы белых мышей / A.B. Тришина, И.В. Рыжко, А.И. Щербанюк, Р.И. Цураева // Соврем, технологии в реализ. глобал. стратегии борьбы с инф. болезнями на территории госуд.-участн. Содружества Независимых Государств: Матер. IX Межгос. науч.-практ. конф. госуд.-участн. СНГ. - Волгоград, 2008. - С. 137.

4. Тришина, A.B. Цефтибутен в профилактике и лечении экспериментальной чумы белых мышей, вызванной возбудителем с FI+ и FF фенотипом / A.B.

Тришина // Соврем, пробл. науки и образования: Матер. IV общерос. науч. конф. -М., 2009.-№2.-С. 19-20.

5. Тришина, А.В, Экспериментальная оценка перспектив расширения арсенала средств специальной экстренной профилактики и этиотропной терапии чумы за счет включения цефиксима, левофлоксацина и моксифлоксацина / A.B. "Гришина, И.В. Рыжко, Р.И. Цураева, JI.M. Веркина // Биол. безопасность в соврем, мире: Матер, науч.-практ. конф. молод, ученых и специалистов науч.-исслед. учрежд. Роспотребнадзора. - Оболенск, 2009. - С. 252-255.

6. Тришина, A.B. Перспективы применения нетилмицина для этиотропной терапии чумы, обусловленной типичными и FI" вариантами возбудителя / A.B. Тришина, Р.И. Цураева, И.В. Рыжко, JI.M. Веркина // Тез. XI Международ, конгресса MAKMAX/ESMID по антимикроб, терапии. - М., 2009 // Клин, микро-биол. и антимикроб, химиотер. - 2009. - Т. 11.-№2.-Прилож. 1-С. 35-36.

7. Цураева, Р.И. Неэффективность фторхинолонов (ломефлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина) при экспериментальной чуме белых мышей, вызванной мутантами возбудителя, устойчивыми к налидиксовой кислоте (Nal) / Р.И. Цураева, И.В. Рыжко, A.B. Тришина, JI.M. Веркина, Б.И. Анисимов // Соврем. аспекты эпидемиол. надзора и профилакт. особо опасн. и природ.-очаг, б-ней, посвящ. 75-лет. юбил. ФГУЗ ИркутНИПЧИ Сибири и Д. Востока: Матер, науч.-практ. конф. — Иркутск, 2009 // Журн. инфекц. патол. — Т. 16. - № 3. - С. 214-215.

8. Тришина, A.B. Нетилмицин в профилактике и лечении экспериментальной чумы, вызванной FI+ и FI~ вариантами возбудителя / A.B. Тришина, Р.И. Цураева, И.В. Рыжко, JI.M. Веркина, Б.И. Анисимов // Актуал. вопр. инф. патологии: Сб. докл. юбил. науч.-практ. конф., посвящ. 100-лет. Ростовского науч.-исслед. ин-та микробиол. и паразитол. - Ростов н/Д, 2009. - С. 477-481.

9. Рыжко, И.В. Эффективность левофлоксацина, ломефлоксацина и моксифлоксацина в сравнении с другими фторхинолонами при экспериментальной чуме белых мышей, вызванной FI+ и FI" штаммами возбудителя / И.В. Рыжко, Р.И. Цураева, Б.И. Анисимов, A.B. Тришина // Антибиотики и химиотерапия. - 2009. - Т. 54. - JY» 5-6. - С. 37-40.

10. Тришина, A.B. Потенциальная опасность применения левофлоксацина и моксифлоксацина при чуме, вызванной возбудителем, устойчивым к налидиксовой кислоте (Nal1) / A.B. Тришина, И.В. Рыжко, Л.М. Веркина // Тез. XII Международ. конгр. MAKMAX/ESMID по антимикроб, терапии. - М., 2010 // Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. - 2010. - Т. 11. - № 2. - Прилож. 1 -С. 50.

11. Рыжко И.В. Отсутствие эффективности левофлоксацина и моксифлоксацина при экспериментальной чуме белых мышей, вызванной возбудителем, устойчивым к налидиксовой кислоте^аГ) / И.В. Рыжко, A.B. Тришина, Л.М. Веркина // Антибиотики и химиотерапия. - 2010. - Т. 55. -JV» 11-12.-С. 22-24.

Подписано в печать 06.04.2011. Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Times New Roman». Формат 60x84/16. Объем 1,00 п.л. Заказ № 21/04.

Тираж 120 экз.

Отпечатано в типографии «Диапазон» 344011, г. Ростов-на-Дону, пер. Островского, 124 Лиц. ПЛД № 65-116 от 29.09.1997

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Тришина, Алёна Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Заболеваемость чумой в мире. Вирулентность возбудителя. Современные данные о клинических формах инфекционного процесса.

1.2. Этиотропная терапия чумы и устойчивость возбудителя к антибактериальным препаратам.

1.3. Краткая характеристика новых представителей аминоглико-зидов (нетилмицин), беталактамов (карбапенемы, цефалоспо-рины III-IV поколений), фторхинолонов (ломефлоксацин, ле-вофлоксацин, моксифлоксацин).

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Штаммы.

2.2. Антибактериальные препараты. 2.3. Питательные среды.

2.4. Определение минимальных подавляющих концентраций (МПК) методом серийных разведений (МСР) препаратов и зон ингибиции роста бактерий при использовании диско-диффузионного метода (ДДМ).

2.5. Изучение вирулентности и иммунитетпреодолевающих свойств штаммов чумного микроба, используемых в опытах in vivo.

2.6. Подбор доз препаратов, соответствующих среднетерапевти-ческим и максимальным человекодозам.

2.7. Оценка терапевтической эффективности антибактериальных препаратов в опытах in vivo: определение значений ЕД50, индекса эффективности, процента выживших белых мышей в профилактике и лечении экспериментальной чумы.

2.8. Контроль санации макроорганизма от возбудителя после курса антибактериальной терапии.

2.9\ Получение мутантов чумного микроба, резистентных к на-лидиксовой кислоте, и изучение их перекрестной устойчивости к фторхинолонам in vitro и in vivo.

2.10. Серологические реакции.

2.11. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ЧУМЫ НА БЕЛЫХ МЫШАХ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ ЗАРАЖЕНИЕМ YERSINIA PESTIS 231FI+ И 231 FI".

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ШТАММОВ ЧУМНОГО МИКРОБА К ПРЕДСТАВИТЕЛЯМ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ IN VITRO И ИХ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЧУМЕ, ВЫЗВАННОЙ ВЫСОКОВИРУЛЕНТНЫМИ ШТАММАМИ ВОЗБУДИТЕЛЯ С FI+ И FI" ФЕНОТИПОМ

4.1. Нетилмицин в сравнении с другими представителями ами-ногликозидов.

4.2. Карбапенемы - имипенем и меропенем.

4.3. Цефалоспорины III-IV поколений.

4.3.1. Цефиксим.

4.3.2. Цефтибутен.

4.3.3. Цефепим.

4.3.4. Сравнение эффективности цефиксима, цефепима с цефтриаксоном, цефотаксимом, цефтазидимом и це-фоперазоном.

4.4. Фторированные хинолоны - ломефлоксацин, левофлокса-цин, моксифлоксацин в сравнении с ципрофлоксацином, офлоксацином, пефлоксацином.

4.4.1. Ломефлоксацин.

4.4.2. Левофлоксацин.

4.4.3. Моксифлоксацин.

4.4.4. Сравнение эффективности ломефлоксацина, лево-флоксацина, моксифлоксацина с ципрофлоксацином, офлоксацином, пефлоксацином.

4.4.5. Отсутствие эффективности фторхинолонов при экспериментальной чуме белых мышей, вызванной мутантами возбудителя, устойчивыми к налидиксовой кислоте (ЫаГ).

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА ОРИЕНТИРОВОЧНЫХ СХЕМ ПРИМЕНЕНИЯ НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЧУМЕ, ВЫЗВАННОЙ ТИПИЧНЫМИ ПО АНТИГЕННОМУ СОСТАВУ И ЛИШЕННЫМИ СПОСОБНОСТИ ПРОДУЦИРОВАТЬ КАПСУЛЬНЫЙ АНТИГЕН ФРАКЦИЮ I (И " ФЕНОТИП) ШТАММАМИ ВОЗБУДИТЕЛЯ.

5.1. Аминогликозиды.

5.2. Цефалоспорины.

5.3. Фторхинолоны.

ГЛАВА 6. ОПТИМИЗАЦИЯ ПОДХОДОВ К ОПРЕДЕЛЕНИЮ АНТИ-БИОТИКОГРАММЫ ВОЗБУДИТЕЛЯ ЧУМЫ С УЧЕТОМ ВНУТРИЛАБОРАТОРНОГО КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ИССЛЕДОВАНИЯ, РАЗРАБОТКА КРИТЕРИЕВ ИНТЕРПРЕТАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ.

6.1. Обоснование для исследования чувствительности всех выделенных культур возбудителя чумы к антибактериальным препаратам.

6.2. Общая характеристика методов исследования.

6.3. Контрольные штаммы.

6.4. Питательные среды.

6.5. Требования к культуре, используемой для инокуляции, посевная доза, инкубация.

6.6. Антибактериальные препараты.

6.7. Интерпретация результатов исследования.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Экспериментальная оценка перспектив расширения арсенала средств этиотропной терапии чумы за счет новых представителей различных групп антибактериальных препаратов"

Актуальность проблемы

Yersinia pestis — возбудитель чумы — является этиологическим фактором природно-очагового заболевания, к которому чувствительны более 200 видов грызунов. Нозоареалы этой инфекции распространены по всем странам и континентам (кроме Австралии). При обширных эпизоотиях возбудитель может передаваться синантропным грызунам, что увеличивает опасность антропогенного распространения инфекции. Особую опасность представляют легочные и септические формы чумы, сообщения о которых встречаются в последние десятилетия. Так, в 2004 г. легочная чума регистрировалась в Уганде (Begier E.M.et al., 2004); в 2006 г. — в четырех штатах США было 13 случаев чумы, два из которых с летальным исходом (Wkly Epidem. Ree., 2006); в том же 2006 г. в ДР Конго было зарегистрировано 100 случаев легочной чумы (Wkly Epidem. Ree, 2006). Летом 2009 года сообщалось о случаях легочной чумы на Северо-Западе Китая (WHO | Plague in China, 2009). В июле 2010 года в Перу зарегистрировано 17 случаев чумы (WHO | Plague in Peru, 2010). При возможностях современного транспорта и широких международных связях реальна угроза завоза заболевания в Россию в течение срока инкубации у инфицированных и возникновения вспышки заболевания среди людей.

Рекомендуемый в настоящее время арсенал средств этиотропной терапии чумы определен МУ 3.4.2552-09 (2009). Для большинства антибактериальных препаратов доказана эффективность не только в экспериментах на животных, но и при лечении чумы у людей (Perlman D.C. et al., 2002; Boulanger L.L. et al., 2004). К настоящему времени показано снижение эффективности антибактериальной терапии при экспериментальной чуме у мышей, вызванной антигенизмененными (FI", FITox") штаммами возбудителя (Рыжко И.В. с соавт., 1998 и др.). При этом доказана нецелесообразность применения таких препаратов, как ампициллин, тетрациклин, доксициклин, т.к. они не освобождают макроорганизм от инфекта (FI" вариант возбудителя), что может вызвать рецидив инфекции (Люкшина Е.Ю., 2004). Поиск антибиотиков, эффективных при инфекции, вызванной не только типичным в антигенном отношении возбудителем, но и его вариантами, утратившими способность продуцировать капсульный антиген FI, является актуальным.

Сообщения В. Rasoamanana et al. (1989), E.F. Lyamuya et al. (1992), J.D. Wong et al. (2000), T.V. Inglesby et al. (2000) об устойчивости клинических изо-лятов чумного микроба к стрептомицину, тетрациклину, триметоприму, ри-фампицину и обнаружение трансмиссивной множественной лекарственной устойчивости, кодируемой R-плазмидами, у двух культур возбудителя, вызвавших случаи заболевания чумой на о. Мадагаскар (Galimand М. et al., 1997; Guyoule et al., 2001), вызывают большую озабоченность специалистов и требуют внедрения в практику лечения чумы новых высокоэффективных антибактериальных препаратов. Кроме того, в настоящее время имеется реальная угроза биотерроризма, а чумной микроб (особенно его антигенизмененные формы) представляет наибольшую опасность (Онищенко Г.Г. с соавт., 2000; Воробьев А.А., 2001; Гремякова Т.А., 2004).

Цель работы

Провести оценку эффективности антибактериальных препаратов из группы аминогликозидов (нетилмицин), карбапенемов (имипенем, меропе-нем), цефалоспоринов III-IV поколений (цефиксим, цефтибутен, цефепим), фторхинолонов II-III-IV поколений (ломефлоксацин, левофлоксацин, мок-сифлоксацин) и отбор наиболее перспективных для этиотропной терапии чумы; стандартизировать методы определения антибиотикограмм чумного микроба.

Основные задачи исследования

- нетилмицина в сравнении с другими аминогликозидами;

- имипенема и меропенема (карбапенемы) в сравнении с ампициллином;

- цефиксима, цефтибутена (цефалоспорины III поколения), цефепима (IV поколения) в сравнении с ранее изученными цефтриаксоном, цефотакси-мом, цефтазидимом;

- фторированных хинолонов — ломефлоксацина, левофлоксацина, мок-сифлоксацина в сравнении с ранее изученными ципрофлоксацином, офлок-сацином, пефлоксацином.

3. Оптимизировать методические подходы к определению антибиотикограмм возбудителя чумы с учётом обязательного проведения внутреннего лабораторного контроля качества исследования и разработать критерии интерпретации результатов (чувствительность/устойчивость) для трех питательных сред: агар Мюллера-Хинтона, Хоттингера, АГВ.

Научная новизна

В ходе исследований впервые доказано:

- штаммы чумного микроба независимо от фенотипа (20 FI+ и 30 FI") чувствительны к представителю аминогликозидов — нетилмицину, карбапе-немам (имипенему, меропенему), цефалоспоринам III-IV поколений (цефик-симу, цефепиму, цефтибутену), фторхинолонам (ломефлоксацину, левофлок-сацину, моксифлоксацину);

- нетилмицин — аминогликозид, устойчивый к действию инактивирую-щих ферментов, высокоэффективен при экспериментальной чуме, обусловленной как FI+, так и FI" штаммами возбудителя, и перспективен в качестве средства этиотропной терапии этой инфекции;

- при наличии чувствительности чумного микроба in vitro к карбапене-мам штаммы возбудителя вызывают у белых мышей инфекционный процесс, при котором эффективность имипенема и меропенема сопоставима с ампициллином, что не позволяет рекомендовать карбапенемы для профилактики и лечения чумы, дополнительно учитывая их высокую стоимость;

- сравнительное изучение эффективности оральных форм цефалоспо-ринов III поколения цефиксима и цефтибутена выявило значительные преимущества первого по показателям ЕД5о, эффективности при инфекции, вызванной не только FI+, но и FI" возбудителем, в то время как цефтибутен, обеспечивая 90-100 % выживание мышей, при лечебных дозах, соответствующих максимальным терапевтическим человекодозам, не санирует в достаточной мере макроорганизм от инфекта. В связи с этим, для экстренной профилактики и лечения чумы может быть перспективен только цефиксим;

- цефепим (цефалоспорин IV поколения) высокоэффективен при экспериментальной чуме белых мышей, обусловленной как FI+,TaK и FI" возбудителем, может пополнить арсенал средств этиотропной терапии чумы;

- ломефлоксацин не имеет преимуществ перед ципрофлоксацином, оф-локсацином и может использоваться в максимальных терапевтических дозах и сроком не менее 7 сут.;

- в отличие от ранее изученных фторхинолонов (ципрофлоксацина, оф-локсацина, пефлоксацина) левофлоксацин и моксифлоксацин высокоэффективны не только при инфекции, обусловленной типичным по антигенному составу штаммом чумного микроба, но и в 5-дневной профилактике экспериментальной чумы, вызванной FI" вариантом возбудителя, обеспечивая санацию макроорганизма от инфекта (контрольное внутрибрюшинное введение выжившим мышам гидрокортизона).

В результате проведенных исследований впервые:

- разработаны ориентировочные схемы экстренной профилактики, лечения бубонной, септической и легочной форм чумы нетилмицином, цефикси-мом, цефепимом, ломефлоксацином, левофлоксацином и моксифлоксацином;

- стандартизированы условия определения антибиотикограмм возбудителя чумы для трех питательных сред (две отечественного производства); разработаны критерии интерпретации результатов исследования — отнесения штаммов к разряду чувствительных/устойчивых на основе сопоставления чувствительности штаммов чумного микроба in vitro и эффективности антибактериальных препаратов in vivo; даны диапазоны значений МПК и зон ин-гибиции роста для 50 антибиотикочувствительных штаммов возбудителя чумы.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показано, что высокая чувствительность штаммов чумного микроба к антибактериальным препаратам, в частности к карбапенемам (имипенему, меропенему), цефтибутену, не всегда коррелирует с высокой эффективностью in vivo и особенно, если инфекция вызвана возбудителем с FI" фенотипом. Это свидетельствует о возможности применения для экстренной профилактики и лечения чумы только тех антибактериальных препаратов, эффективность которых доказана в терапии экспериментальной чумы.

Сравнительное изучение эффективности антибактериальных препаратов позволяет определить приоритетность их выбора для этиотропной терапии чумы: в группе аминогликозидов - нетилмицин; в группе беталактамов — цефтриаксон, цефиксим, цефепим; в группе фторхинолонов — левофлокса-цин, моксифлоксацин.

Разработаны: 1) методические рекомендации «Ориентировочные схемы применения цефепима и цефиксима для экстренной профилактики и лечения чумы, вызванной типичными штаммами чумного микроба и их антигенизме-ненными (FI") вариантами»; 2) методические рекомендации «Ориентировочные схемы применения ломефлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксаци-на для экстренной профилактики и лечения чумы, вызванной типичными штаммами чумного микроба и их антигенизмененными (FI") вариантами», рассмотрены Учёным Советом Ростовского НИПЧИ и утверждены директором института (протокол № 14 от 18.12.2009 г.).

Основные положения, выносимые на защиту

1. При анализе антибиотикограмм 20 FI+ и 30 FI" штаммов чумного микроба определена их чувствительность к нетилмицину (группа аминогликозидов), к карбапенемам (имипенем, меропенем), цефалоспоринам III поколения - цефиксиму, цефтибутену, цефалоспорину IV поколения - цефепиму и фторхинолонам — ломефлоксацину, левофлоксацину и моксифлоксацину.

2. При экспериментальной чуме белых мышей, вызванной возбудителем с и БГ фенотипом, показана высокая эффективность нетилмицина, цефиксима, цефепима, что позволяет считать их перспективными для расширения арсенала средств этиотропной терапии чумы в отличие от карбапене-мов, эффективность которых сравнима с ампициллином, но стоимость значительно выше.

3. Представитель фторхинолонов ломефлоксацин по эффективности сравним с ранее изученными ципрофлоксацином и офлоксацином и может быть использован в максимальных терапевтических дозах курсом не менее 7 сут., в то время как левофлоксацин и моксифлоксацин более эффективны, санируют макроорганизм от возбудителя и перспективнее в экстренной профилактике чумы при курсе 5 сут.

Апробация работы

Результаты исследования по теме диссертации были доложены'на:

- научных конференциях молодых ученых Ростовского-на-Дону научно-исследовательского противочумного института в 2008-2010 гг.;

- заседаниях Ученого совета РостНИПЧИ 2009-2010 гг.;

- Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения» — Санкт-Петербург, 2008 г.;

- IX Межгосударственной научно-практической конференции государств-участников СНГ «Современные технологии в реализации глобальной стратегии борьбы с инфекционными болезнями на территории государств-участников содружества независимых государств» — Волгоград, 2008 г.;

- IV Общероссийской научной конференции «Современные проблемы науки и образования», Москва, 2009 г.;

- научно-практической конференции молодых ученых и специалистов научно-исследовательских учреждений Роспотребнадзора «Биологическая безопасность в современном мире», Оболенск, 2009 г.;

- XI Международном конгрессе МАКМАХ/Е8СМГО по антимикробной терапии, Москва, 2009 г. (где получена грамота за первое место среди по-стерных сообщений); ,

- научно-практической конференции «Современные аспекты эпидемиологического надзора и профилактики особо опасных и природно-очаговых болезней», посвященной 75-летнему юбилею ФГУЗ «Иркутский научно-исследовательский противочумный институт Сибири и Дальнего Востока», Иркутск, 2009 г.;

- юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию Ростовского научно-исследовательского института микробиологии и паразитологии «Актуальные вопросы инфекционной патологии», Ростов-на-Дону, 2009 г.;

- XII Международном конгрессе МАКМАХ/Е Б СМГО по антимикробной терапии, Москва, 2010 г.;

- научно-практической школы-конференции молодых ученых и специалистов научно-исследовательских организаций Роспотребнадзора «Современные технологии обеспечения биологической безопасности», Оболенск, 2010 г.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликованы 11 работ, в том числе 3 в периодических изданиях из перечня ведущих рецензируемых научных журналов, утвержденных ВАК Министерства образования и науки России и рекомендованных для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание искомой ученой степени.

Структура работы

Диссертация изложена на 186 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 320 библиографических источника, из которых 181 - отечественных, 139 - иностранных. Работа проиллюстрирована 55 таблицами.

Заключение Диссертация по теме "Микробиология", Тришина, Алёна Викторовна

149 ВЫВОДЫ

1. Установлена чувствительность 20 Р1+ и 30 " штаммов чумного микроба к нетилмицину, карбапенемам (имипенему, меропенему), цефалос-поринам Ш-1У поколений (цефиксиму, цефтибутену, цефепиму), фторхино-лонам (ломефлоксацину, левофлоксацину, моксифлоксацину).

2. Доказана высокая эффективность представителя аминогликози-дов — нетилмицина при экспериментальной инфекции, вызванной как Р1+, так и " возбудителем, что определяет перспективы его применения для этиотропной терапии чумы.

4. Цефиксим - цефалоспорин III поколения для применения внутрь перспективен, прежде всего, для экстренной профилактики чумы и ступенчатой терапии инфекции, вызванной как БГ1, так и " возбудителем, в то время как цефтибутен не может быть рекомендован в связи с тем, что его использование не освобождает макроорганизм от инфекта.

7. Левофлоксацин и моксифлоксацин в отличие от других фторхинолонов обеспечивают 90-100 % -ную выживаемость мышей, инфицированных и " вариантами возбудителя, при курсе применения 5 сут., освобождая макроорганизм от возбудителя, в связи с чем перспективны для экстренной профилактики и лечения чумы.

8. Установлено, что мутанты чумного микроба, устойчивые к нали-диксовой кислоте, вызывают инфекционный процесс, не поддающийся лечению фторхинолонами.

9. Разработаны ориентировочные схемы применения нетилмицина, цефиксима, цефепима, ломефлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина в целях экстренной профилактики и лечения бубонной, септической, легочной форм чумы.

10. Стандартизированы условия определения антибиотикограмм возбудителя чумы для трёх питательных сред (две отечественного производства); предложены контрольные штаммы; разработаны критерии интерпретации результатов исследования—отнесения штаммов к разряду чувствительных/ устойчивых на основе сопоставления чувствительности штаммов чумного микроба in vitro и их эффективности in vivo; даны диапазоны значений МПК и зон ингибиции роста для 50 антибиотикочувствительных штаммов возбудителя чумы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предложенные методы стандартизации определения антибиоти-кограмм и критерии чувствительности/устойчивости чумного микроба к антибактериальным препаратам рекомендованы для специализированных лабораторий, имеющих разрешение на работу с микроорганизмами I группы патогенности.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Тришина, Алёна Викторовна, Ставрополь

1. Айкимбаев, A.M. Лечение чумы / A.M. Айкимбаев, A.M. Дмитровский // Организация эпиднадзора при чуме и меры ее профилактики: Матер. межгос. науч.-практ. конф. Алма-Ата, 1992. - Т. 1. - С.3-5.

2. Акимович, В.В. Варианты чумного микроба, не образующие кап-сульного антигена / В.В. Акимович, Л.Н. Шанина // Вопр. микробиол. и лаб. диагн. особо опасн. инф. Саратов, 1965. - С. 54 - 58.

3. Андреева, И.В. Применение меропенема при лечении тяжелых инфекций у детей / И.В. Андреева, О.У. Стецюк, P.C. Козлов // Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. 2008. - Т. 10, № 4. - С. 1-9.

4. Анисимов, А.П. Факторы Yersinia pestis, обеспечивающие циркуляцию и сохранение возбудителя чумы в экосистемах природных очагов. Сообщение 1 / А.П. Анисимов // Мол. генет., микробиол. и вирусол. 2002. - № 3. - С. 3-23.

5. Анисимов, А.П. Факторы Yersinia pestis, обеспечивающие циркуляцию и сохранение возбудителя чумы в экосистемах природных очагов. Сообщение 2 / А.П. Анисимов //Мол. генет., микробиол. и вирусол. 2002. - № 4. - С. 3-11.

6. Антипин, А.Н. Особеннсоти диагностики и лечения внебольничной пневмонии, вызванной Legionella pneumophilla / А.Н. Антипин, С.Л. Арсенин, М.А. Прилуцкая и др. // Российские медицинские вести. 2004. - № 2. - С. 23-31.

7. Арутюнов, Ю.И. Уроки эпидемии чумы в Индии / Ю.И. Арутюнов, Э.А. Москвитина, Б.Н. Мишанькин // Эпидемиол. и инф. болезни. 2004. -№ 1.-С. 12-18.

8. Афанасьева, Г.А. Структура и биологические эффекты эндотоксинов грамотрицательных бактерий / Г.А. Афанасьева, Н.П. Чеснокова // Эпидемиол. и инф. болезни. 2008. - № 5.-С. 61-64.

9. Ашмарин, И.П. Статистические методы в микробиологических исследованиях / И.П. Ашмарин, A.A. Воробьев. JL, 1962. - 180 с.

10. Баженов, М.И. Активность нетилмицина в сравнении с другими аминогликозидами в отношении штаммов чумного микроба в опытах in vitro / М.И. Баженов, А.И. Щербанюк, JI.H. Макаровская и др. // Вопр. противо-эпидем. защиты.-М., 1983.-Вып. 31. -С.330-338.

11. Базанова, Л.П. О роли блох — основных и второстепенных переносчиков чумы в циркуляции возбудителя в сибирских природных очагах (обзор) / Л.П. Базанова, Т.И. Иннокентьева // Мед. паразитол. и паразитар. болезни. - 2008. - № 3. - С. 54-60.

12. Балахонов, C.B. Новые плазмидовары штаммов возбудителя чумы, изолированных в Монголии /C.B. Балахонов, С. Цэнджав, А. Эрденебат // Мол. генет., микробиол. и вирусол.-1991. № 11. - С. 27-29.

13. Беженцева, В.В. Сравнительная активность метациклина в профилактике и лечении чумной инфекции / В.В. Беженцева, А.И. Щербанюк, JI.H. Макаровская //Вопр. противоэпидем. защиты. М., 1978. - Вып. 28. - С. 197-200.

14. Белобородов, В.Б. Биотерроризм: Диагностика и лечение сибирской язвы / В.Б. Белобородов // Инф. антимикроб, тер. 2001. - № 3 (6). - С. 164-168.

15. Белобородова, Н.В. Клинико-микробиологическая эффективность моксифлоксацина при лечении инфекционного эндокардита / Н.В. Белобородова, Д.А. Попов, E.H. Бачинская и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2006. - Т. 51, № 9-10. - С.33-39.

16. Белобородова, Н.В. Новые показания для новых фторхинолонов: моксифлоксацин при лечении нозокомиальных инфекций / Н.В. Белобородова, Д.А. Попов, Т.Ю. Вострикова и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2009. - Т. 54, №1-2.-С 25-30.

17. Белоусова, Ю.Б. Формулярная система в антибиотикотерапии / Ю.Б. Белоусова, Е.А. Ушкалова // Антибиотики и химиотепраия. 2001. - Т. 46, № 11.-С. 23-35.

18. Блатун, JI.A. Применение нового препарата из группы фторхинолонов ломефлоксацина (Максаквина) при лечении больных с раневой инфекцией / JI.A. Блатун, И.А. Гришина, A.M. Светухин, В.П. Яковлев // Антибиотики и химиотерапия. 1994. -№ 4. - С. 37-39.

19. Бондарева, Н.С. Новые фторхинолоны: особенности антимикробного действия и фармакокинетика / Н.С. Бондарева, C.B. Буданов // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - Т.43, № 8. - С. 28-33.

20. Бондарева, Т.А. Исследование эффективности современных фтор-хинолонов в отношении возбудителя сапа в опытах in vivo / Т.А. Бондарева, И.В. Борисевич, В.Б. Калининский и др. // Журн. микробиол., эпидемиол. и имму-нобиол . 2009. - № 3. - С. 10-13.

21. Бондарева, Т.А. Сравнительная оценка эффективности современных фторхинолонов при лечении экспериментальной туляремии / Т.А. Бондарева, В.Б. Калининский, И.В. Борисевич и др. // Пробл. особо опасн. инф. Саратов, 2008.-№3(97).-С. 43-45.

22. Бондаренко, В.М. «Острова» патогенности бактерий / В.М. Бонда-ренко // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2001. - № 4. - С. 67-74.

23. Боярский, А.Я. Статистические методы в экспериментальных медицинских исследованиях/ А.Я. Боярский. М.: Медгиз, 1955. - 262 с.

24. Брюханова, Г.Д. Актуальные аспекты эпидемиологии и микробиологии чумы в современных условиях: автореф. дис.д-ра. мед. наук / Брюханова Галина Дмитриевна. Ставрополь, 2004. - 50 с.

25. Бугаева, O.K. Антибиотики (рифампицин, аминогликозиды) и хи-ноксалин в экстренной профилактике экспериментальной чумы: автореф. дис.канд. мед. наук / Бугаева O.K. Ростов н/Д, 1981. - 20 с.

26. Воробьев, A.A. Оценка вероятности использования биоагентов в качестве биологического оружия / A.A. Воробьев // Эпидемиол. и инф. болезни. -2001.-№6.-С. 54-56.

27. Воробьев, A.A. Современные проблемы биологической безопасности / A.A. Воробьев //Идеи Пастера в борьбе с инф.: Матер. 3-й Международ. конф, посвящ. 80-лет. ин-та им. Пастера. СПб., 2003. -С. 157.

28. Галкин, Д.В. Карбапенемы через 20 лет после открытия: современные микробиологические и клинические аспекты / Д.В. Галкин // Клин, микро-биол. и антимикроб, химиотер. 2007. - Т. 9, № 2. - 21 с.

29. Генес, B.C. Таблицы достоверных различий между группами наблюдений по качественным показателям: Пособие по статистической обработке результатов наблюдений и опытов в медицине и биологии / B.C. Генес. -М.: Медицина, 1964. 80 с.

30. Гремякова, Т.А. Структурно-функциональная вариабельность антигенов Yersinia pestis и методология конструирования противочумных имму-нопрофилактических препаратов: автореф. дис. д-ра мед. наук / Гремякова Т.А. Оболенск,2004. - 40 с.

31. Джекобе, М. Новые подходы к оптимизации антимикробной терапии инфекций дыхательных путей с использованием фармакокинетических / фармакодинамических параметров / М. Джекобе // Клин, микробиол. и антимикроб. химиотер. 2004. - Т. 6, № 1. - С. 22-31.

32. Дмитровский, A.M. Вакцинация и течение чумы / A.M. Дмитровский, Т.С. Шишкина, И.В. Кугач, Ж.М. Исин // Профилакт. и меры борьбы с чумой: Матер, межгос. науч. практ. конф., посвящ. 100 -лет. откр. возб. чумы. - Алматы, 1994. - Ч. 1. - С. 23-25.

33. Дмитровский, A.M. Патогенез, клинические проявления, современные принципы лечения и система медицинской помощи больным чумой: автореф. дис.д-ра. мед. наук / Дмитровский Андрей Михайлович. Алматы, 1997. 44 с.

34. Дмитровский, A.M. Проявление чумы при заражении через рот: абдоминальная форма / A.M. Дмитровский // Профилакт. и меры борьбы с чумой: Матер, межгос. науч.-практ. конф., посвящ. 100-лет. откр. возб. чумы. -Алматы, 1994.-Ч. 1.-С. 13-15.

35. Дьяков, С.И. Химиотерапевтическая активность ципрофлоксацина и ломефлоксацина при ингаляционном способе заражения туляремией белых мышей / С.И. Дьяков, В.П. Бубнов, И.К. Лебедева и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т. 45, № 6. - С. 17-20.

36. Ермольева, З.В.Чувствительность холерных вибрионов к антибиотикам / З.В. Ермольева, Е.А. Ведьмина, Л.С. Подосинникова и др. // Антибиотики.- 1969.—Т. 14, №4-С. 330-336.

37. Зубков, М.Н. Эффективность и безопасность левофлоксацина при инфекциях нижних дыхательных /М.Н. Зубков // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - Т.49, № 5. - С. 31-37.

38. Какижанова, М.А. Полусинтетические пенициллины в профилактике и лечении экспериментальной чумы, вызванной чувствительными и устойчивыми к антибиотикам формами возбудителя: автореф. дис.канд. мед. наук / Какижанова М.А. Ростов н/Д, 1971, 21 с.

39. Калининский, В.Б. Эффективность хинолонов в отношении Y. pes-tis / В.Б. Калининский, Н.Т. Васильев, С.М. Юдин // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - Т. 34, № 7. - С. 521 - 523.

40. Касаткина, И.В. Изучение возможности сочетанного использования амикацина с другими препаратами в профилактике и лечении чумной инфекции / И.В. Касаткина, А.И. Щербанюк, JI.H. Макаровская // Вопр. противоэпидем. защиты. 1990. - № 35 (II). - С. 23-28.

41. Касаткина, И.В. Изучение эффективности новых хинолонов — ци-профлоксацина и пефлоксацина при экспериментальной чуме / И.В. Касаткина, А.И. Щербанюк, JI.H. Макаровская, Е.И. Падейская// Антибиотики и химиотерапия. 1993. - Т.38, № 1. - С. 42 - 45.

42. Касаткина, И.В. Хромосомная устойчивость чумного микроба к хинолонам/ И.В. Касаткина, А.И. Щербанюк, JI.H. Макаровская // Антибиотики и химиотерапия. 1991. — Т. 36, N8. - С. 35-37.

43. Козлов, P.C. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии. Вып. 2 / P.C. Козлов, A.B. Дехнич. - Смоленск: МАК-МАХ, 2007. - 608 с.

44. Козлов, P.C. Современные тенденции антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: что нас ждет дальше / P.C. Козлов, О.У. Стецюк, И.В. Андреева // Интенсивная терапия. -2007. Т. 3, № 4. - С. 57-69.

45. Козлов, P.C. Эртапенем представитель новой группы карбапене-мов. / P.C. Козлов, A.A. Никулин // Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. -2009.-Т. 11,№ 11.- 16 с.

46. Козлов, С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей / С.Н. Козлов, JI.C. Страчунский. М., - 2009. - 448 с.

47. Кокушкин, A.M. Социальные и биологичекие аспекты эпидемиологии чумы: автореф. дис.д-ра мед. наук // Кокушкин Александр Михайлович. Саратов, 1995. - 45 с.

48. Корганов, Я.Н. Сульфамонометоксин и ортосульфин в профилактике и лечении экспериментальной чумы белых мышей / Я.Н. Корганов, Г.О. Попова, И.В. Рыжко // Вопр. противоэпидем. защиты. М., 1976. - Вып. 26. - С 203-208.

49. Коробкова, Е.И. Лечение чумы / Е.И. Коробкова, З.Е. Малинина // Тр. ин-та «Микроб». Саратов, 1958. - Вып. 2. - С.389-400.

50. Коробкова, Е.И. Химиотерапевтическое действие стрептомицина при экспериментальной чуме / Е.И. Коробкова // Журн. микробиол., эпидеми-ол. и иммунобиол. 1946. -№ 8-9. -С.50-56.

51. Крюков, А.И. Результаты применения Таваник (левофлоксацин) при остром гайморите / А.И. Крюков, A.A. Сединкин, К.В. Герасимов // Вестник оториноларингологии. 2003. - Т. 1. - С. 30-31.

52. Кутырев, В.В. Актуальные проблемы особо опасных инфекционных болезней и санитарная охрана территорий в современных условиях / В.В. Кутырев // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммуннобиол. — 2008 . № 1. - С. 17-23.

53. Кутырев, В.В. Генетический анализ факторов вирулентности возбудителя чумы: автореф. дис.д-ра мед. наук / Кутырев Владимир Викторович- Саратов, 1992. — 38 с.

54. Лабораторная диагностика опасных инфекционных болезней: Практическое руководство. М., 2009. - 472 с.

55. Ларина, B.C. Стрептомициноустойчивые культуры чумного микроба, выделенные в Монгольской республике от больных, леченных стрептомицином / B.C. Ларина // ВПЗН. 1962. - № 4. - С.380-388.

56. Леви, М.И. Серологические исследования при чуме: Сообщение VII: Реакция нейтрализации антител / М.И. Леви, А.Г. Момот // Сб. науч. работ Элистинской противочум. станции. —Элиста, 1961. -Вып. 2. -С. 207-214.

57. Лёде, Г. Левофлоксацин в сравнении с другими режимами антимикробной терапии при лечении госпитализированных пациентов с пневмонией / Г. Лёде // Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. 2007. - Т. 9, № 3. - С. 268-278.

58. Люкшина, Е.Ю. Экспериментальное обоснование подходов к этиотропной терапии чумы, вызванной антигенизмененными штаммами возбудителя; автореф. дис.канд. мед. наук / Люкшина Елена Юрьевна. Ростов-на-Дону, 2004. - 22 с.

59. Макаровская, Л.Н. Антибиотики в профилактике экспериментальной чумы / Л.Н. Макаровская // Антибиотики. 1959. - №3. - С.85-89.

60. Макаровская, Л.Н. Лечение экспериментальной чумы антибиотиками / Л.Н. Макаровская // Антибиотики: Экспериментально-клиническое изучение-М., 1956.-С. 199-202.

61. Макаровская, Л.Н. Эффективность рифампицина при экспериментальной чумной инфекции / Л.Н. Макаровская, А.И. Щербанюк, O.K. Бугаева // Антибиотики и химиотерапия. 1993. - Т. 38, № 7. - С. 34 - 36.

62. Макаровская, Л.Н. Эффективность цефотаксима при экспериментальной чумной инфекции / Л.Н. Макаровская, А.И. Щербанюк, И.В. Касаткина, В.А. Зурабян // Антибиотики и химиотерапия. 1992.-Т. 37, № 11. - С. 24-26.

63. Малинина, З.Е. Действие стрептомицина на чумной микроб: автореф. дис.канд. мед. наук / Малинина З.Е. Саратов, 1953. — 23 с.

64. Марамович, A.C. Оценка эпидемиологического риска заноса чумы в регион Сибири и Дальнего Востока / A.C. Марамович, С.А. Косилко, Г.А.Воронова и др.// Журнал инфекц. патологии. 2009. - Т. 16, № 3. - С.36-41.

65. Мединская, Е.Г. Невиграмон в профилактике и лечении экспериментальной чумы, обусловленной чувствительными и полиантибиотикорези-стентными формами возбудителя: автореф. дис.канд. мед. наук / Мединская Елена Григорьевна. Ростов н/Д, 1974. - 19 с.

66. Мединская, Е.Г. Устойчивость чумного микроба к невиграмону и некоторые свойства Nalr вариантов возбудителя / Е.Г. Мединская, А.И. Щерба-нюк // Вопр. противоэпидем. защиты. М., 1974. - Вып. 24. - С. 297-303.

67. Нечецкая, P.M. Лечение экспериментальной первичной легочной чумы стрептомицином: автореф. дис.канд. мед. наук / Нечецкая P.M. Саратов, 1955. - 17 с.

68. Нечецкая, P.M. Лечение экспериментальной первичной легочной чумы стрептомицином / P.M. Нечецкая // Тр. Ростовского н/Д НИПЧИ. Ростов н/Д, 1956.-Т.П.-С. 17-24.

69. Николаев, Н.И. Чума (клиника, диагностика, лечение и профилактика) / Н.И. Николаев. М.: Медицина, 1968.-240 с.

70. Носков, И.Ю. Эффективность монотерапии моксифлоксацином у военнослужащих с пневмониогенным сепсисом / И.Ю. Носков, В.А. Руднов. Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. - 2009. - Т. 11, № 2, приложение 1. - 28 с.

71. Оншценко, Г.Г. Биотерроризм как национальная и глобальная угроза / Г.Г. Оншценко, JI.C. Сандахчиев, C.B. Нетесов, C.B. Щелкунов // Журн. микробиол., эпилемиол. и иммунобиол.-2000. № 6. - С. 83-85.

72. Онищенко, Г.Г. Природные очаги чумы Кавказа, Прикаспия,

73. Средней Азии и Сибири / Г.Г. Онищенко, В.В. Кутырев, Н.В. Попов и др. -М.: Медицина, 2004. 192 с.

74. Онищенко, Г.Г. Противодействие биотерроризму как новая проблема эпидемиологии / Г.Г. Онищенко, Ю.М. Федоров, Н.Г. Тихонов и др. // Эпидемиол. и инф. болезни.-2003 № 2. - С. 4-6.

75. Онищенко, Г.Г. Террор под микроскопом: Главный государственный санитарный врач РФ Геннадий Онищенко об угрозе биотерроризма / Г.Г. Онищенко //Российская газета. 2004. - № 14 (3391). - С. 1.

76. Определение чувствительности возбудителей опасных бактериальных инфекций (чума, сибирская язва, холера, туляремия, бруцеллез, сап, мелиоидоз) к антибактериальным препаратам. Методические указания МУК 4.2.2495 09. - М., 2010. - 59с.

77. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: Методические указания МУК 4.2.1890-04. М., 2004. - 91с.

78. Падейская, E.H. Антимикробный препарат широкого спектра действия ломефлоксацин (Максаквин ®): итоги 10-летнего применения в клиниках России / E.H. Падейская // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - Т. 45, № 1. - С. 39-44.

79. Падейская, E.H. Фармакокинетика левофлоксацина как основа режима дозирования и оптимизации схем лечения / E.H. Падейская // Качественная клин, практ. 2005. - № 2. - С. 55-68.

80. Падейская, E.H. Фторхинолоны / E.H. Падейская, В.П. Яковлев // М., Биоинформ. 1995. - 208 с.

81. Падейская, E.H. Фторхинолоны в клинике инфекционных заболеваний / E.H. Падейская // Инф. антимикроб, тер. 2005. - № 7. - С. 107-114.

82. Падейская, E.H. Фторхинолоны: значение, развитие исследований, новые препараты, дискуссионные вопросы / E.H. Падейская // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - Т. 43, № 11. - С. 38-44.

83. Покровский, В.И. Особенности клиники, диагностики и лечения на современном этапе / В.И. Покровский, В.В. Малеев, Ю.Ф. Щербак // Тер. архив. 1995. - Т. 67, № 11. - С.3-5.

84. Покровский, В.И. Эволюция инфекционных болезней в России в XX веке / В.И. Покровский, Г.Г.Онищенко, Б.Л. Черкасский. М.: Медицина, 2003.-664 с.

85. Попов, Н.В. Прогноз эпизоотической активности природных очагов чумы Российской Федерации на 2008 г. / Н.В. Попов, В.Е. Безсмертный, Н.Л. Новиков и др. // Пробл. особо опасн. инф. Саратов, 2008. - № 1 (95). -С. 13-17.

86. Попов, Н.В. Прогноз эпизоотической активности природных очагов чумы Российской Федерации на 2010 г. / Н.В. Попов, В.Е. Безсмертный,

87. B.П. Топорков и др. // Пробл. особо, опасн. инф. Саратов, 2010. - №1 (103).1. C.24-28.

88. Попов, Н.В. Современное состояние и прогноз эпизоотической активности природных очагов чумы Российской Федерации на 2007 г. / Н.В. Попов, В.Е. Безсмертный, Н.Л. Новиков и др. // Пробл. особо опасн. инф. -Саратов, 2007. Вып. 1 (93). - С. 11-16.

89. Решедько, Г.К. Активность нетилмицина в отношении грамотрица-тельных возбудителей в стационарах России / Г.К. Решедько, Е.Л. Рябкова, исследовательская группа POCHET // Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. -2009.-Т. 11. № 2 . - С. 32.

90. Решедько, Г.К. Возможность применения нетилмицина при терапии нозокомиальных инфекций / Г.К. Решедько // Фарматека. 2008. - №.19 (173). - 7 с.

91. Решедько, Г.К. Механизмы резистентности к аминогликозидам у нозокомиальных грамотрицательных бактерий в России: результаты многоцентрового исследования / Г.К. Решедько // Клин, миробиол. и антимироб. химиотер. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 111-125.

92. Решедько, Г.К. Нетилмицин / Г.К. Решедько // Клин, микробиол. и антимикроб. химиотер.-2007. Т. 9, № 3. - С. 253-267.

93. Романов, В.Е. Оценка эффективности антибактериальных препаратов при лечении экспериментальной бубонной формы чумы у обезьян / В.Е. Романов, В.И. Евстигнеев, Н.Т. Васильев и др. // Антибиотики и химиотерапия. -2001.-Т.46,№8.-С. 6-8.

94. Рубинштейн, П.Л. Изучение стрептомициноустойчивых и стреп-томицинозависимых вариантов возбудителя чумы / П.Л. Рубинштейн // Антибиотики. 1956. - № 2. - С.50-53.

95. Рубинштейн, Э. Биотерроризм: значение антимикробных препаратов / Э. Рубинштейн //Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. 2001. - Т. 3, № 4. - С.290-300.

96. Руднев Г.П. Клиника чумы / Г.П. Руднев. М., Л., 1940. - 270 с.

97. Руднев, Г.П. Клиника чумы // Многотомное рук-во по микробиол., клинике и эпидемиол. инф. бол-ней / Г.П. Руднев. М.: Медицина, 1966. - T.VII, Гл. III. - С. 105-115.

98. Руководство по клинике, диагностике и лечению опасных инфекционных болезней / Под. ред. В.И. Покровского, К.С. Иванова. М., 1994. -220 с.

99. Рыжко, И.В. Вирулентность устойчивых к рифампицину и хиноло-нам мутантов из штаммов чумного микроба с Fra+ и Fra" фенотипом / И.В. Рыжко, А.И. Щербашок, Э.Д. Самоходкина и др. // Антибиотики и химиотерапия. -1994.-Т. 39, №4.-С. 32-36.с

100. Рыжко, И.В. Влияние антибиотикоустойчивости хромосомного типа у чумного микроба на частоту выявления К-коньюгантов / И.В. Рыжко, А.И. Щербанюк, Б.Н., Мишанькин // Вопр. противоэпидем. защиты. М., 1978. - Вып. 28. - С. 34-44.

101. Рыжко, И.В. Особенности этиотропной терапии чумной инфекции, вызванной атипичными штаммами возбудителя с БГ фенотипом / И.В. Рыжко, Э.Д. Самоходкина, Р.И. Цураева и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1998. -Т. 43, №9.-С. 24-28.

102. Рыжко, И.В. Цефтриаксон в профилактике и лечении экспериментальной чумы // И.В. Рыжко, JI.JI. Попова, Э.Д. Самоходкина // Актуал. пробл. химиотер. бактер. инф.: Тез. докл. Всесоюз. конф. М., 1991. - Ч. 3. - С. 557-558.

103. Рыжко, И.В. Цефтриаксон в профилактике и лечении экспериментальной чумы // И.В. Рыжко, Э.Д. Самоходкина, Т.А. Жигалова // Антибиотики и химиотерапия. -1993. Т. 38, № 1. - С. 39-41.

104. Самойлова, JI.B. Предупреждение и лечение первичной легочной чумы в эксперименте/ JI.B. Самойлова, A.C. Васенин, Н.И. Николаев, С.М. Навашин // ВПЗН. 1971. - № 20. - С.77-82.

105. Самоходкина, Э.Д. Доксициклин в профилакт. экспериментальной чумы, обусловленной Fra " вариантами штамма возбудителя / Э.Д. Самоходкина, И.В. Рыжко, А.И. Щербанюк // Антибиотики и химиотерапия. — 1992.-Т. 37, № 11. — С.26-28.

106. Сергевнин, В.И. Механизмы и пути передачи возбудителей инфекционных и паразитарных болезней человека / В.И. Сергевнин // Эпидемиол. и инф. болезни. 2004. - № 3. - С. 51-53.

107. Сидоренко, C.B. Бета-лактамные антибиотики // C.B. Сидоренко, C.B. Яковлев //Рус. мед. журн. 1997. - Т.5, № 21. - С. 1367-1381.

108. Сидоренко, C.B. Резистентность микроорганизмов и антибактериальная терапия / C.B. Сидоренко // Рус, мед. журн.-1998. Т. 6, № 11. - С. 717725.

109. Сидоренко, C.B. Сравнительная активность меропенема и других антибиотиков в отношении возбудителей нозокомиальных инфекций / C.B. Сидоренко, С.П. Резван, С.А. Грудинина и др. // Антибиотики и химиотерапия. -1998. Т. 43, №1.- С. 4-14.

110. Сидоренко, C.B. Цефтриаксон: есть ли будущее? / C.B. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия. 2006. - Т. 51, № 8. - С. 3-9.

111. Сидоренко, C.B. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделении реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей / C.B. Сидоренко, С.П. Резван, JI.B. Еремина и др. // Антибиотики и химиотерапия. -2005. Т. 50, № 2-3. - С. 33-41.

112. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей./JI.C. Страчунский, С.Н. Козлов. М.: Боргес, 2002. - 436 с.

113. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: справочник. -М.:АстраФармСервис, 2009. 1760 с.

114. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: справочник. М.:АстраФармСервис, 2010. - 1728 с.

115. Страчунский, Л.С. Моксифлоксацин: настоящее и будущее в ступенчатой терапии / Л.С. Страчунский, A.B. Веселов, В.А. Кречников // Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. 2003. - Т. 5, № 1. - С. 19-31.

116. Суворова, М.П. Современное значение пероральных цефалоспори-нов / М.П. Суворова, C.B. Яковлев // Инф. антимикроб. тер.-2002. Т. 4, № 4. - С. 121-124.

117. Тинкер, Л.А. Сочетанное применение химиотерапевтических препаратов в профилактике и лечении экспериментальной инфекции: автореф. дис. .канд. мед. наук / Тинкер Л еонид Александрович . Ростов н/Д, 1978. - 23 с.

118. Тихонов, Н.Г. Биологический терроризм (проблемы противодействия) / Н.Г. Тихонов, A.B. Липницкий // Природно-очаг. инф. в Нижнем Поволжье: Сб. науч. тр. Волгоград, 2000. - С.265-271.

119. Топорков, В.П. Динамика заболеваемости чумой в мире / В.П. Топорков, Л.Н. Величко, А.Е. Шиянова, О.В. Кедрова // Пробл. особо опасн. инф. Саратов, 2008. - Вып. 3 (97). - С. 22-25.

120. Ушкалова, Е.А. Фармакотерапия бактериальных инфекций / Е.А. Ушкалова, А.Я. Ивлева, А.Г. Арутюнов, В.П. Фисенко. М., 2002. - 154 с.

121. Филиппов, A.A. Изучение плазмидного состава штаммов возбудителя чумы из разных природных очагов / A.A. Филиппов, Н.С. Солодовников, Л.М. Куклева, O.A. Проценко // Журн. микробиол., эпидемиол. и имму-нобиол. 1992. -№ 3. - С. 10-13.

122. Фомина, И.П. Современное значение орального цефалоспорина III поколения цефиксима в терапии бактериальных инфекций / И.П. Фомина, Л.Б. Смирнова // Инф. антимикроб, тер. 2002. - Т. 4, № 3. - С. 83-90.

123. Чучалин, А.Г. Нозокомиальная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей./ А.Г. Чучалин, А.И. Синопальников, Л.С. Страчунский и др. 2005. - 54 с.

124. Щербанюк, А.И. Комбинированное использование хинолонов с другими антибиотиками в лечении экспериментальной чумной инфекции / А.И. Щербашок, И.В. Касаткина, И.В. Рыжко // Антибиотики и химиотерапия. 1994. -Т. 39, №5.-С. 38-401

125. Щербанюк, А.И. Сочетанное действие рифампицина с ампициллином на чумной микроб в опыте in vitro и при экспериментальной чуме белых мышей / А.И. Щербашок, Л.Н. Макаровская, Н.М. Щеглакова // Вопр. противоэпидем. Защиты. 1976. - № 26. - С. 197-202.

126. Щербанюк, А.И. Эффективность новых хинолонов при аэрогенной экспериментальной чуме белых мышей / А.И. Щербанюк, Н.В. Лозовой, И.В. Касаткина, В.В. Пасюков // Антибиотики и химиотерапия. 1994. - № 6. -С. 13-14.

127. Яковлев, В.П. Антибактериальные препараты группы фторхиноло-нов /В.П. Яковлев //Рус. мед. журн. 1997. - Т. 5, № 21. - С. 1405-1413.

128. Яковлев, В.П. Клиническая фармакология фторхинолонов / В.П. Яковлев, C.B. Яковлев // Клин. фарм. тер. 1994.-Т. 3, № 2. - С. 53-58.

129. Яковлев, В.П. Рациональная антимикробная фармакотерапия: Руководство для практикующих врачей / В.П. Яковлев, C.B. Яковлев. М., 2003. - 1008 с.

130. Яковлев, В.П. Современные фторхинолоны (ципрофлоксацин, ле-вофлоксацнн) в лечении инфекций кожи и мягких тканей / В.П. Яковлев, A.M. Светухин, JI.A. Блатун, С.А. Ухин // Антибиотики и химиотерпаия. 2004. - Т. 49, № 8-9. - С. 57-65.

131. Яковлев, В.П. Ступенчатое применение моксифлоксацина при лечении больных с инфекцией кожи и мягких тканей / В.П. Яковлев, JI.A. Балтун, С.А. Ухин и др. // Инф. антимикроб, тер. 2007. - № 1. - С. 11-14.

132. Яковлев, С.В. Клиническая фармакология цефалоспоринов IV поколения / С.В. Яковлев //Рус . мед. жур. 1998. - Т. 6, № 22. - С. 1449-1457.

133. Яковлев, С.В. Критический анализ (З-лактамных антибиотиков для больничного формуляра / С.В. Яковлев // Рус. мед. жур. 2007.-Т. 15, № 22 (303). -С. 1643-1647.

134. Яковлев, С.В. Левофлоксацин. Новый антимикробный препарат группы фторхинолонов / С.В. Яковлев, В.П. Яковлев. М., 2006. - 240 с.

135. Alvarez-Sanchez, В. Obtain best usage of meropenem dose in severe infections. Results of an observational multicenter study / B. Alvarez-Sanchez, F. Al-vare-Lerma, J. Romero et al. // Rev. Esp. Quimioter. 2008. - Vol. 21, №3. - P. 143148.

136. Andersen, N.F. Piperacillin -resistant Escherichia coli bacteriemia: relation to empiric therapy and clinical outcome / N.F. Andersen, J. Muller, N.A. Peter-slund // Scan. J. Infect. Dis. 2005. - Vol. 37, № 2. - P. 90-95.

137. Anisimov, A.P. Intraspecific diversity of Yersinia pestis / A.P. Anisimov, L.E. binder, G.B. Pier // Clin. Microbiol. Rev. 2004. - Vol. 17, № 2. - P. 434-464.

138. Anisimov, A.P. Treatment of plague: promising alternatives to antibiotics / A.P. Anisimov, K.K. Amoako // J. Med. Microbiol. 2006. - Vol. 55 - P. 1461 - 1475.

139. Ausel, L., Therisod H., Karibiani D. et. al.// FEBS Lett. 2000. - Vol. 465, №1.- P. 87-92.

140. Begier E.M. Pneumonic plague cluster, Uganda / E.M. Begier, G. Asiki, Z. Anywaine et al. // Emerg. Infect. Dis. 2006. - № 3. - P. 460-466.

141. Benenson, A.S. Communicable and infectious diseases. Plague treatment / A.S. Benenson New-York, 1976.

142. Bhatia R.S. Typhoid fever not responding to ciprofloxacin therapy / R.S. Bhatia // Assoc. Physicians India. 1992. - Vol. 40. - P. 705-706.

143. Bonfiglo, G. Recent developments in carbapenems / G. Bonfiglo, G. Russo, G. Nicoletti // Expert Opin. Investig. Drugs. 2002. - № 11. - 529-544.

144. Boulanger, L.L. Gentamicin and tetracyclines for the treatment of human plague: review of 75 cases in New Mexico, 1985-1999 / L.L. Boulanger, P. Et-testad, J.D. Fogarty et al. // Clin. Infect. Dis. -2004. -Vol. 38. P. 378-385.

145. Broussard, L.A. Biological agents: weapons of warfare and bioterror-ism / L.A. Broussard // Mol. Diagn. 2001. -Vol. 6, № 4. - P. 323-333.

146. Brubaker, R.R. From physiology to genetics to genomic to physiology / R.R. Brubaker // 8-th Int. Sympos. on Yersinia. Turcu, Finland, 2002. - P. 45.

147. Brubaker, R.R. The genus Yersinia: biochemistry and genetics of virulence / R.R. Brubaker //Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1972. - Vol. 57. - P. 111158.

148. Bryan, J.P. In vitro activities of tosufloxacin and A-56620 against pathogens of diarrhea / J.P. Bryan, C. Waters, J. Sheefield et al. // Antimicrob. Ag. Chemother. 1990. - Vol. 34, № 2. - P. 368-370.

149. Burmistr, A. Laboratory pneumonia plague / A. Burmistr // Ann. Int. Med. -1962. -Vol. 56, № 5. -P. 789-800.

150. Burrows, T. Virulence determinants in Pasteurella pestis and Pasteu-rella pseudotuberculosis / T. Burrows // Proc. Symp. Held during Diamond Jubilee of the Haffkine Institute in Bombey. Bombey, 1959. - P. 14 - 17.

151. Butler, D. India ponders the flaws exposed by plague / D. Butler // Nature. -1994. -Vol. 372, № 6502. -P. 119.

152. Butler, T. Clinical study of bubonic plague. Observation of the 1970 Vietnam epidemic with emphasis on coagulation studies, skin histology and electrocardiograms / T. Butler // Amer. J. Med. 1972. - Vol. 53, № 3. - P.268-276.

153. Butler, T. Plague and other Yersinia infection / T. Butler. New York; London, 1983.-P. 3-220.

154. Butler, T. Plague into 21 st Century / T. Butler // Clin. Infect. Dis. -2009 Vol. 49.-P. 736 - 742.

155. Byrne, W.R. Antibiotic treatment of experimental pneumonic plague in mice / W.R. Byrne, S.L. Welkos, M.L. Pitt et al. // Antimicrob. Agents and Chemother. 1998. - Vol. 42, № 3. - P. 675 - 681.

156. Cantey, J.R. Plague in Vietnam. Clinical observations and treatment with kanamycin / J. R. Cantey // Arch. Int. Med. 1974. - Vol. 133, № 2. - P. 280-283.

157. Chen, R.T. Streptomycin in bubonic plague / R.T. Chen // Chinese Med. J. Shanghai. 1949. - Vol. 67, № 8. - P. 442.

158. Chocarro, A. Treatment of tularemia with ciprofloxacin / A. Chocarro, A. Gonzalez, I. Garcia // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol. 31. - P. 623.

159. Cohen, R. Pneumonic plague in an untreated plague vaccinated individual / R. Cohen, G.R. Stockard // J. Amer. Med. Ass. 1967. - Vol. 202, № 4. - P. 365 - 366.

160. Conrad, F. A recent epidemic of plague in Vietnam / F. Conrad, F. Le Cocq, R. Krain//Arch. Int. Med. 1968. - Vol. 122, № 3. - P. 193 - 198.

161. Crook, L.D. Plague: a clinical review of 27 cases / L.D. Crook, B. Tempest//Arch. Intern. Med. 1992. - Vol. 152. - P 1253-1256.

162. Darwin, Z.P. Clinical features of plague in the United States: the 19691970 epidemic / Z.P. Darwin, A.Z. Kirsch, R.S. Williams, W.P. Reed // J. Inf. Dis. -1971. Vol. 124, № 4. - P.376-379.

163. Drozdov, I.G. Virulent non-capsulated Yersinia pestis variants constructed by insertion mutagenesis / I.G. Drozdov, A.P. Anisimov, L.V. Samoilova et al. // J. Med. Microbiol. 1995. - Vol. 42, № 4. - P. 264 - 268.

164. Dunbar, L. Efficacy of 750-mg, 5 day levofloxacin in the treatment of community-acquired pneumonia caused by atypical pathogens / L. Durban, M. Kha-shab, J. Kahn et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2004. - Vol. 20. - P.555-563.

165. Edwards, S.J. Cost-utility analysis comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections in intensive care / S.J. Edwards, H.E. Campbell, J.M. Plumb // Eur. J. Health. Econ. 2006. - Vol. 7. - P. 72-78.

166. Edwards, S.J. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections / S.J. Edwards, C.E. Emmas, H.E. Campbell // Curr. Med. Res. Opin. 2005. - Vol. 21. - P. 785-794.

167. Estrade, F. Premiers cas de peste pulmonaire traitse par la streptomycine / F. Estrade // Presse. Med. 1951. - Vol. 59, № 17. - P. 328.

168. Flarman, A.L. Multiple lung cavities in a 12-year-old girl with bubonic plague, sepsis and secondary pneumonia / A. L. Flarman, R.R. Spenser, S. Steward // Amer. J. Med.-1986. Vol. 80, № 6. - P. 1191-1193.

169. Frean, J.A. In vitro activities of 14 antibiotics against 100 human isolates of Yersinia pestis from a Southern African plague focus/ J.A. Frean, L. Arntzen, T. Capper et al // Antimicrob. Ag. Chemother. 1996. - Vol. 40. - P.2646-2647.

170. Fricke, W.F. Comparative genomics of the Inc A/C multidrug resistance plasmid family / W.F. Fricke, T.J. Welch, P.F. McDermott et al. // J. Bacterid. 2009.-Vol. 191, № 15.-P. 4750-4757.

171. Gage, K.L. Natural history of plague: perspectives from more than a century of research / K.L. Gage, M.G Kosoy // Annu. Rev. Entomol. 2005.-Vol. 50. - P. 505-528.

172. Galimand, M. Multidrug resistance in Yersinia pestis mediated by a transferable plasmid / M. Galimand, A. Guiyoule, G. Gerbaud et al. // The New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337, №10. - P. 677 - 680.

173. Garber, E.D. Genetic studies on the development of streptomycin resistance in P. pestis / E.D. Garber, K. Noble, N. Carouso // J. Bacterial. 1953. -Vol. 65, № 5. - P.485-489.

174. Girard, G. La sterptomycine dans la peste pulmonaire experimentale du cobaye / G. Girard// Bull. Soc. Pathol. Exot. 1949. - Vol. 42, № 7-8. - P. 339.

175. Girard, G. Le traitement de la peste pulmonaire par les antibiotique fiin-giques. A propos de 25 cas traites a Madagascar / G. Girard // Rev. Colon, de Med. et de Chir. 1952. - Vol. 24, № 206. - P. 174.

176. Guiyoule, A. Transferable plasmid-mediated resistance to streptomycin in a clinical isolate of Yersinia pestis / A. Guiyoule, G. Gerbaud, C. Bachrieser et al. // Emerg. Infect. Dis. 2001. - Vol. 7, № 1. - P. 43-48.

177. Hacker, J. Pathogenicity islands of virulent bacteria: structure, function and impact on microbial evolution / J. Hacker, G. Blum-Oehler, I. Muhldorfen, H. Tschape // Mol. Microbiol. 1997. - Vol. 23, № 6. - P. 1089-1097.

178. Haddad, Ch. Streptomycin in bubonic plague / Ch. Haddad, A. Valero // Brit. Med. J. 1948. - Vol. 1, № 4560. - P. 1026 - 1027.

179. Hammond, M.L. Ertapenem: a group 1 carbapenem with distinct antibacterial and pharmacological properties / M.L. Hammond // J. Antimicrob. Chemother. -2004. Suppl. - P.117-119.

180. Heddurshetti, R. Pulmonary manifestations of bioterrorism/ R. Hed-durshetti, W. Pumpradit, L.I. Lutwick // Curr. Infect. Dis. Rep. 2002. - Vol.3, № 3.-P. 249-257. $

181. Herbert, D. Streptomycin in experimental plague/ D. Herbert // Lancet. 1947. - Vol. 252, № 6454. - P.626-630.

182. Hooper, D.C. Fluoroquinolone antimicrobial agents / D.C. Hooper, J.S. Wolfson//New Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 384-394.

183. Human plague in 1998 and 1999 // Wkly Epidemiol. Record. Vol. 75, №42.-P. 337-343.

184. Human plague in 2000 and 2001 // Wkly Epidemiol. Record. 2003. -№ 16.-P. 130-136.

185. Inglesby, T.V. Plague as a Biological Weapon / T.V. Inglesby, D.T. Dennis, D.A. Henderson et al. // J. Amer. Med. Assoc.-2000. Vol. 283, № 17. - P. 2281-2290.

186. Ivanov, M.I. Vaccination of mice with a Yop translocon complex elicits antibodies that are protective against infection with FI Yersinia pestis / M.I. Ivanov, B.L.Noel, R. Rampersaud et al. // Infect. Immun. - 2008. - Vol. 76, №11. - P. 51815190.

187. Jayaraman, K.S. Indian confirms identity of plague / K.S. Jayaraman // Nature. 1995. - Vol. 373, № 6516. - P. 650.

188. Jones, R. Comparative activity of doripenem and three other carbape-nems tested against gram-negative bacilli with various beta-lactamase resistance mechanisms / R. Jones, H. Sader, T. Fritsche // Diagn. Micr. Inf. Dis. 2005. - № 52.-P. 71-74.

189. Kalmeter, G. Aminoglycoside toxicity: a review of clinical studies published between 1975-1978 / G. Kalmeter, Y. Dahlager // J. Antimicrob. Chemother. -1984. Vol. 13, Suppl A.

190. Karamchandani, P.V. Streptomycin in human plague, composed with other treatment / P.V. Karamchandani, K.S. Rao // Lancet. 1949. - Vol. 256, № 6542. - P. 96.

191. Kessler, R.E. Cefepime microbiologic profile and update / R.E. Kessler // Pediatr. Infect. Dis. L. 2001. - Vol. 20. - P. 331-336.

192. Kool, J.L. Risk of person-to-person transmission of pneumonic plague / J.L. Kool // Clin. Infect. Dis. 2005 - Vol. 40. - P. 1166 - 1172.

193. Kuberski, T. A case of plague successfully treated with ciprofloxacin and sympathetic blockade for treatment of gangrene / T. Kuberski, L. Robinson, A. Schurgin // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol. 36, № 4. - P. 521-523.

194. Launay, O. Typhoid fever due to a Salmonella typhi strain of reduced susceptibility to fluoroquinolones / O. Launay, Van J.C. Nguyen, A. Buu-hoi, J.F. Acar// Clin. Microbiol. Infect. 1997. - Vol.3. - P. 542-544.

195. Lawton, W.D. Studies on the antigens Pasteurella pestis and Pasteurel-la pseudotuberculosis / W.D. Lawton, I.M. Fukui, M.I. Surgalla // Immunology. -1960. Vol. 84, № 5 . - P. 475-479.

196. Lerner, A.M. Randomized, controlled trial of the comparative efficacy, auditory toxicity, and nephrotoxicity of tobramicyn and netilmicin / A.M. Lerner, M.P. Reyes, L. Cone et al. // Lancet 1983. - Vol.1. - P. 1123-1126.

197. Levin, W. Two cases of pneumonic plague. Recovery of one case treated with streptomycin / W. Levin, B.Y. Becker, B. Horwitz // South Afr. Med. J. 1948. -Vol. 22, № 22. - P. 699-703.

198. Luft, F.C. Netilmicin: a review of toxicity in laboratory animals / F.C. Luft // J. Int. Med. Res. 1978. - Vol. 6, № 4. - P. 286-299.

199. Lyamuya, E.F. Laboratory studies on Yersiniapestis during the 1991 outbreak of plague in Lushoto, Tansania / E.F. Lyamuya, P. Nyanda, H. Mohammedali, F. Mhalu // J. Trop. Med. Hyg. -1992. -Vol. 95, № 5. -P. 335-338.

200. Margolis, D.A. Case report: septicemic plague in a community hospital in California/ D.A. Margolis, J. Burns, S.L. Reed et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg.-2008. Vol. 78, № 6. - P. 868-871.

201. McCrumb, F.R. The chemotherapy of experimental plague on the primate host / F.R. McCrumb, A. Larson, K.R. Mayer // J. Inf. Dis. 1953. - Vol. 93, № 3. - P. 273-287.

202. Memish, Z.A. Less usual indications Mycobacterial, Brucella, Yersinia, Francisella and other infections / Z.A. Memish , M.W. Mah.// Fluoroqinolone Antibiotics. Basel, 2003. - P. 239-249.

203. Meyer, K.F. Plague. Streptomycin, its nature and practical application / K. F. Meyer, S.F. Quan.-Baltimore, 1949. P. 349-407.

204. Moellering, R.S. The carbapenems: new broad spectrum beta-lactam antibiotics / R.S. Moellering, G.M. Eliopoulos, D.E. Sentochnic // J. Antimicrob. Chemother. -1989. Vol. 24, Suppl A.-P.1-7.

205. Morb. Mortal. Wkly. Rep. Imported plague New York City, 2002 // MMWR. - 2003. - Vol. 52, № 31. - P.725-728.

206. Mwengee, W. Treatment of plague with gentamicin in doxycicline in a randomized clinical trial in Tanzania / W. Mwengee, T. Butler, S. Mgemd et al. // Clin. Infect. Dis. 2006.-Vol. 42.-P. 614-621.

207. Nemec, A. Aminoglycoside resistance of Acinetobacter baumannii hospital strains in the Czech Repuplic / A. Nemec, M. Maixnerova // Klin. Microbiol. Infect. Lec. 2004. - Vol. 10. - P.2223-2228.

208. Nguen Van, J.C. Low-level resistance to fluoroquinolones among Salmonella and Shigella / J.C. Nguen Van, F.W. Goldstein // Clin.Microbiol.Infect.-2000.-VoL6.-P.231.

209. Nguen-Van-Ai. Un nouveau medicament dans le traitement de la peste / Nguen-Van-Ai, H.D. Hanh, P.V. Le N.V. Dien // Rapport Ann. Fonction. Technique. Annee 1971 Viet-Nam, Saigon, 1971. P. 22-37.

210. Nicolau, D.P. Carbapenems: a potent class of antibiotics / D.P. Nicolau // Expert Opin. Pharmacother. 2008. - Vol. 9, № 1. - P. 23-37.

211. Paget, J.E.Toxicity tests / J.E. Paget, Y.M. Barnes // Evaluation of drug activities pharmacometris. — London, 1964. — Vol. 1. — P. 135-167.

212. Pardillo, F.E. Powerful bactericidal activity of moxifloxacin in human leprosy / F.E. Pardillo, J. Burgos, T.T. Fajardo et al. // Antimicrob. Ag. Chemother. -2008. Vol. 52, № 9. - P. 3113-3137.

213. Paterson, D. Antibiotic therapy for Klebsiella pneumonia bacteremia: implications of production of extended-spectrum {3-lactamases / D. Paterson, W.C. Ko, A. V. Gottberg et al. // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol. 39. - P. 31037.

214. Perlman, D.C. Imported plague. New York City, 2002 / D.C. Perlman, R. Primas, B. Raucher et al. // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2003.-Vol. 52, №31.-P. 725-728.

215. Plague // Wkly Epidemiol. Record. 1994. - Vol. 69, № 39. - P. 289291.

216. Plague // Wkly Epidemiol. Record. 2002. - Vol. 77, № 9. - P. 69 - 76.

217. Plague // Wkly Epidemiol. Record. 2005. - Vol.81, № 42. - P. 397398.

218. Plague // Wkly Epidemiol. Record. 1994. - Vol. 69,, № 42.-P. 316.

219. Plague in China // http:// www. who.int / csr/don/200908l 1/en/index.html.

220. Plague in Peru // http:// www.who.int/csr/don/20100810/en

221. Plague, Democratic Republic of the Congo // Wkly Epidemiol. Record. 2006. - Vol. 80, №10. - P. 86.

222. Pollitzer R. Plague / R. Pollitzer. Geneva, 1954. - 682 p.

223. Prins, J.M. Antibiotic-induced endotoxin release in patients with gramnegative urosepsis: A double-blind study comparing imepenem and ceftazidime / J.M. Prins, M.A. Van Agtmael, E.D. Kuijper et al. // J. Infect. Dis. 1995. - Vol. 172. - P. 886-891.

224. Quan, S. Streptomycin in experimental plague / S. Quan, L. Foster, A Larson, R. Meyer//Proc. Soc. Exp. Biol. a. Med. 1947. - Vol. 663. - P. 528.

225. Quenee, L.E. Yersinia pestis caf 1 variants and the limits of plague vaccine protection / L.E. Quenee, Cornelius C.A., Ciletti N.A. et al. // Infect. Immun. 2008. - Vol. 76, №5. - P. 2025-2036.

226. Rasoamanana, B. Sensibilité de Yersinia pestis aux antibiotiques: 277 souches isolees a Madagascar entre 1926 en 1989 / B. Rasoamanana, P. Coulanges, P. Michel, N. Rasolofonirina // Arch. Inst. Pasteur Madagascar. 1989. - Vol. 56. -P. 37-53.

227. Ratsitorahina, M. Epidemiological and diagnostic aspects of the outbreak of pneumonic plague in Madagascar / M. Ratsitorahina, S. Chanteau, L. Ra-halison et al.// Lancet. 2000. - Vol. 355, № 9198. - P. 111 - 113.

228. Ratsitorahina, M. Seroepidemiology of human plague in the Madagascar highlands / M. Ratsitorahina, L. Rabarijaona, S. Chanteau, P. Boisier // Trop. Med. Int. Health. 2000.-Vol. 5, № 2. - P. 94-98.

229. Relman D.A. Bioterrorism preparing to fight the next war / D.A. Relman // N. Engl. J. Med. -2006. - Vol.354.-P. 113-115.

230. Reyn, C.F. Bubonic plague from exposure to a rabbit: a documented case and a review of rabbit-associated plague cases in United States / C.F. Reyn, A.M. Barnes, N.S. Weber, V.G. Hodgin // Amer. J. Epidemiol. 1976. - Vol. 104, № l.-P. 81 -87.

231. Rodloff, A.C. Two decades of imipenem therapy / A.C. Rodloff, E.J.C. Goldstein, A. Torres // J. Antimicrob. Agents. 2006. - Vol.58. - P. 916-929.

232. Rodrigues, C. Ciprofloxacin breakpoints in enteric fever-time to revise our susceptibility criteria / C. Rodrigues, Njai Kumar, J. Lalwani, A. Mehta // Indian J. Med. Microbiol. 2008. - Vol. 26, № 1. - P. 91.

233. Roig, J. Legionnaires' disease: a rational approach to therapy / J. Roig, J. Rello // J. Antimicrob. Chemother. 2003. - Vol. 51, № 5. - P. 1119-1129.

234. Ronald, A.R. A clinical evaluation of nalidixic acid in urinary tract infections / A.R. Ronald, M. Turec, R.Y. Petersdorf// New Eng. J. Med. 1986. - Vol. 275. -P. 181.

235. Rosenstiel, N. Quinolone antibacterials. An update of their pharmacology and therapeutic use / N. Rosenstiel, D. Adam // Drugs. 1984. - Vol. 47. - P. 872-902.

236. Rowe, B. Ciprofloxacin and typhoid fever / B. Rowe, L.R. Ward, EJ. Threlfall // Lancet.-1992. Vol. 339. - P.740.

237. Russel, P. Doxycycline or ciprofloxacin prophylaxis and therapy against experimental Yersinia pestis infection in mice / P. Russel, S.M. Eley, R.Y. Manchee, R. Tibale // J. Antimicrob. Chemother. 1996. - Vol. 37, № 4. - P.'769-777.

238. Seal, S.C. Pneumonic plague cases in Calcutta and Gaya / S.C. Seal // Ind. Med. Gaz. 1949. - Vol. 84, № 4. - P. 162 - 170.

239. Smith, M.D. In vitro antimicrobial susceptibilities of strains of Yersinia pestis / M.D. Smith, S.X. Vinh, N.T. Hoa et al. // Antimicrob. Ag. Chemother. -1995. -Vol. 39. -P.2153-2154.

240. Sokhey, S.S. Aureomycin and Chloromycetin in the treatment of experimental plague / S.S. Sokhey, M.K. Habbu // Ind. J. Med. Res. 1950. - Vol. 32, № 2. -P. 197-201.

241. Speck, R.S. Studies on the experimental epidemiology of respiratory infections / R.S. Speck, H. Wolochow // J. Inf. Dis. 1957. - Vol. 100, № 1. - P. 58-69.

242. Stenseth, N. Ch. Plague: past, present and future / N. Ch. Stenseth, B.B. Atshabar, M. Begon et al. // PloS Medicine. 2008. - Vol. 5, №1. - P. e 3.

243. Steward, J. Efficacy of the latest fluoroquinolones against experimental Yersinia pestis / J. Steward, M.S. Lever, P. Russel et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2004. - Vol. 24, № 6. - P. 609-612.

244. Tidhar, A. The NlpD lipoprotein is a novel Yersinia pestis virulence factor essential for the development of plague / A. Tidhar, Y. Flashner, S. Cohen et al. // PLOS ONE. 2009. - Vol. 4, № 9. - P.e7023.

245. Umasankar, S. A case of ciprofloxacin-resistant typhoid fever. Communicable Disease Report / S. Umasankar, R.A. Wall, J.A. Berger // Cdr Rev. -1992.-№2.-P.139-140.

246. Welch, T.J. Antimicrobial resistance in plague: an emerging public health risk / T.J. Welch, W.F. Fricke, P.F. McDermott et al. // PLOS ONE. 2007. -Vol. 2, №3.-P.l - 309.

247. Wiedemann, B. Mechanisms of quinolone resistance / B. Wiedemann, P. Heisig // Infection. 1994. - Vol. 22, Suppl. 2. - P. 73-79.

248. Williams, I.E. Atypical plague bacilli isolated from rodents, fleas and man/ I.E. Williams, D.N. Harrison, T.I. Quan et al. //Amer. J. Public. Health. 1978. -Vol. 58.-P. 262-264.

249. Williams, J.S. Chronic infections in laboratory rodents from inoculation of nonencapsulated plague bacilli (Yersinia pestis) / J.S. Williams, D.C. Cava-naugh // Experimentia. 1983. - Vol. 39, № 4. - P. 408 - 409.

250. Williams, J.S. Potential for rat plague from nonencapsulated variants of the plague bacilli {Yersinia pestis) / J.S. Williams, D.C. Cavanaugh // Experimentia. 1984. - Vol. 40. - P. 739 - 740.

251. Willke, A. Resistance of Salmonella and Shigella / A. Willke, D. Aram, F. Cokca et al. // Clin. Microbiol. Infect. 1999. - Vol. 5. - P. 588-590.

252. Winter, C.C. An unusual strain of P. pestis isolated from a fatal human case of plague / C.C. Winter, W.B. Cherry, M.D Moody // Bull. WHO. 1960. -Vol. 23, № 2-3. - P. 408-409.

253. Wong, J.D. Susceptibilities of Yersinia pestis strains to 12 antimicrobial agents / J.D. Wong, J.R. Barash, R.F. Sandfort, J.M. Janda // Antimicrob. Ag. Chemother. 2000. - Vol. 44, № 7. - P. 1995-1996.

254. Yu, V. Levofloxacin efficacy in the treatment of community-acquired le-gionellosis / V. Yu, R. Grenberg, N. Zadeikis et al. // Chest.-2004. Vol. 125. - P. 2135-2139.

255. Zhanel, G.G. Ertapenem: review of a new carbapenem / G.G. Zhanel, C. Jonanson, J.M. Embil et al. // Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. 2005. - Vol. 3. - P. 23-39.

256. Zhanel, GG. Comparative review of the carbapenems / G.G. Zhanel, R. Wieble, L. Dilay et al. // Drugs. 2007. - Vol. 67. - P. 1027-1052.

Информация о работе

Тришина, Алёна Викторовна
кандидата биологических наук
Ставрополь, 2011
ВАК 03.02.03

Диссертация

Экспериментальная оценка перспектив расширения арсенала средств этиотропной терапии чумы за счет новых представителей различных групп антибактериальных препаратов - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы