Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Экогенетическое изучение генетико-биохимического полиморфизма при асбестозе
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Экогенетическое изучение генетико-биохимического полиморфизма при асбестозе"

б А

росииская академия медицинских наук всесоюзный научный щщо-генетическил центр_

На правах рукописи УДК 616-056.7:577.1:575

ЦУРИКОВА Галина Васильевна

ЭКОГЕНЕТКЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ГЕНЕТИКО-БИОХИНИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ПРИ АСБЕСТОЗЕ

03.00.15 - Генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени . кандидата медицинских наук

Москва - 1992

Работа выполнена - 'лаборатории^ экологической генетики Научного не дико-генетического центра РАМН

Научный руководитель: доктор биологических наук В.А.Сшщын

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Лунга И.Н.;

кандидат медицинских наук Дуброва Е.Ю.

Ведущая организация: Институт гигиены труда и профзаболеваний РАИН директор - акад.Измеров Н.Ф.

Защита диссертации состоится " _199£г..

в_час._мин. на заседании специализированного ученого совета

Д.001.16.01 НМГЦ РАМН (115478,Москва,ул.Москворечье, д.1).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Центра. Автореферат разослан "_"_^_1992г.

Ученый секретарь Специализированного ученого совета

д.м.н.Курило Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

В современных условиях сущестованмя общества человек подвергается комбинированному воздействию неблагоприятных экологических факторов среды (в том числе и производственных).

В этом отношении всесторонняя оценка отрицательного влияния асбеста на организм человека представляется весьма актуальной ввиду его повсеместной распространенности.

Несмотря на очевидность вредоносного воздействия на организм человека ( индукция пылевого бронхита, асбестоза, рака легкого), производство асбеста и его производных в нашей стране не только не сокращается, но и имеет тенденцию к возрастании.

Важное значение приобретает задача выявления лиц с врожденной высокой специфической чувствительностью к асбестовой пыли, поскольку при контакте с данной производственной вредностью исчерпаны возможности дальнейшего снижения ее концентрации с помоцью технологических и санитарно-технических средств. Медико-статистические оценки свидетельствуют, что от общего количества работагцих при соприкосновении с асбестом заболевает не более 3-12% из них-, при этом отсутствует строгая корреляция между продолжительностью и интенсивностью контакта (пылевая нагрузка), с одной стороны, и развитием заболевания у конкретного индивида - с другой.

При исследовании генетической предрасположенности или устойчивости лиц, контактирувдих с производственными вредностями, как в нашей стране, так и за рубежом, успешно применяется анатаз наследственного полиморфизма по отдельным биохимическим системам или их комплексу при одновременном определении количественных характеристик отдельных белков для выяснения возможной функциональной сопряженности.

Работ по изучению вклада генетической компоненты в развитие того или иного профессионального заболевания явно недостаточно, а комплексный подход к оценке генетической компоненты в определении профессионального риска не разработан в принципе. Учитывая важность рассматриваемой проблематики, комплексный анализ оценки вклада

генетической компоненты в развитие асбестоза может послужить основой для разработки нового подхода, методов и практических рекомендаций в отношении профессионального отбора, профилактики

широкораспространенных гаевмокониозов.

Цель и задачи исследования: Целью работы явилось выявление роли генетических факторов в предрасположенности к развитию асбестоза и выявления факторов риска и профессиональной пригодности индивидов, контглтирунжх с губастом.

Для достижения поставленной цели решалась следувдие задачи:

I.Определить фенотипические и генные частоты сывороточных белковых систем гаптоглобина (Нр), трансферрина (тг), альфа-I-антитрипсина (р1), 3-го компонента системы комплемента (СЗ), витенин-о-связывающего белка (ее), групп крови системы АВО, Резус-принадлежности (яь). а также эритроцитарных ферментов: кислой фосфатазы эритроцитов (АсРП, глиоксалазы (с1_о1) и фосфоглхжомутазы I (реи1) в группах а производственников, соприкасающихся с рассматриваемой вредностью-, б) лиц, пораженных адекватной профессиональной патологией и в) в тщательно Подобранной контрольной грусте индивидов из соответствухщих популяций.

2.Выявить особенности распределения комплекса этих генетических параметров, характеризущих исследованные группы.

3.На основании совокупных данных о генетическом полиморфизме исследованных белков вычленить факторы, идентифицирующие профессиональный риск и профессиональную пригодность индивидов, контактирующих с асбестом.

4.Оценить биодемографические показатели в группах больных асбестозом и рабочих, контактирующих; с асбестом, используя показатели максимально возможного потенциального отбора ( индекс Кроу).

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые не репрезентативных выборках выявлены генетические различия между грушами больных асбестозом и здоровых рабочих с большим стажем работа на асбестовом производстве .• показана также их дифференциация от контроля. В результате проведенного исследования установлен« статистически значимая ассоциация асбестоза с определенными аллелями локусов Нр, СЗ, р1, тг и рйм1.

По большинству информативных исследованных генетических систем ифференциация больных асбестозом и • рабочих оказалась ротивоположнонаправленкой. Полученные по двум независимым группам аблодений (г.Асбест и г.Егорьевск) факты служат аргументом в пользу уществования профессионального отбора по факторам, предрасполагающим : развитию асбестоза.

Впервые разработан комплексный метод оценки вклада генетических ¡акторов в развитие экологически обусловленного заболевания -юбестоза. Результаты могут послужить основой для разработки нового годхода и практических рекомендаций для профилактики шрокораспространенных пневмокониозов.

Апробация работы: Материалы диссертации были представлены на >вбочем совсща1®и Советского комитета по программе Н1ЕСК0 "Человек и йюсферэ" (сентябрь 1990г., Томск); на конференции "Медико-социальные I правовые аспекты охраны материнства и детства" (октябрь 1992г., ¡йатеринбург).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, збзора литературы, изложения материала и методов, результатов «следования и обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. 3абота изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 53 таблицы, 5 рисунков. Библиографический указатель вклвчает 199 «именований.

СОДЕРКАНПЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования При организации сбора материала учитывались следуссие обстоятельства: [.Согласно- материалам ВОЗ (1953) асбестоз является хорссо циагносцируемым профессиональным заболевогагем-,

2.Этой профессиональной патологией заболевают 3-12% от числа работающие в контакте с асбестом (Гладкова, 1989)¡известны ранние случаи асбестоза (т.е. в контакте с асбестом менее 5 лет) З.Онкогенная опасность асбеста (развитие рака легкого и мезэтелиомы плевры в результате воздействия асбеста);

4.При добыта и при переработка асбеста он является практически единственной профессиональной вредностью.

3

Принимая во внимание вышеперечисленные условия, в качест основных кокткнгектов для экогекетического исследования были вкОра

í )Вольные есбостозон и пылевым профессиональным бронхитом сшзииэ работники дзух производств: 1)завода асбесто-техническк изделий, г.Егорьевск, Московской об ласта, 2)комбината "Ураласбест" г.Асбест. Свердловской области.

соприкасающиеся с асбестом на производстве (рабочие < завода АТй г.Егорьевск и комбината "Ураласбест" г.Асбест;

111)АдехЕаткые контрольные выборки из популяций г.Егорьевс] и г.Асбеста, не соприкасавшиеся с асбестом в профессионалы* маршруте.

Организация материала в дзух отдаленных и различных популяцконно-декогреф1ческом отношении регионах России позволяе апробировать получинны:) результаты на однотипность однонаправленность выявленных экогенетических закономерностей.

Исследуемые контингента были обследованы по комплекс медахс-гекетической программе: I) клиническое обследование (ос» терапевта, ЛОР-врача, рентгенологическое исследование грудкой клет исследование функции' внешнего дыхания), 2)био-деногрефичес анкетирование включало в себя данные о половой лринадлежнос возрасте, нацконельиости, месте рождения обследуемого, показате репродуктивной функции у женщин (возраст начала менархе и климак возраст при рождении первого и последнего ребенка, количес беременностей. родов, выкидышей, количество мертвороздений, родизлихся к умерших детей), 3) осуществлялся сбор образцов крови пс слэдуацего енэлиз* генетических полиморфных систем в цс определения генетической структуры изученных групп.

Уятодн лабораторной обработки материала

В качестве материала лабораторного исследования использовалас хровь, взятая из локтевой вены у пробанда.

Грутлтн крови ABO у. Rh определялись в полевых условия обтегтршятнии метод ara геиагглютинации с помощью антисывороток СП ГУЗ.Ч.

Свкоткпн системы гаптоглобина исследовались в 13% крахмаль геле по методу smit^íes «г. ai. fI955) методом электрофор

Анализ субтипов витамин-о-транспортирующего белка (t;<.) проводился с

использованием агарозного геля по методу Спицына, Титенко (I990i. Субтипкрование трансфзррина проводилось изоэлектсрофокусирозанием (ИЭФ) в агарозном геле по методу i>vk«-s. поиску awi). Определение субтипов альфа-I-антитрипсина ¡n¡ осуществлялось в IX агарозном геле по методу к unta ot л1. (г>78). Варианты третьего компонента системы комплемента типировались с помосц,и электрофореза в полиакриламидном геле по методу п мл ¿no et aj. nv.-o). Субтига фермента фосфоглюкомутазы-I i'í-hhi, идентифицировались методом

изоэлектрофокусирования в полиакриламидном геле с использованием амфолилов в градиенте рп 6,0 - 8,0 фирмы "рилпгыЫз - lkh"i Швеция) (Oopfklo cf al.,19ai: Иаг«э;с|пл л1 . , J ■»•/.:' В МОДИфЧКЯЦИИ r.'iootti

11 '>!'■>. Анализ полиморфизма системы кислой эритроцитерной фосфзтазы i r.c.in) проводили с помощью электрофореза в 13% крахмальном геле (ii.ii г i-., нчг Kínsoii, i''76). Анализ фенотипов гдиоксалазы (gi.ci i осуществляли с помощью электрофореза в полиакриламидном геле по методу Спицына i 1979;. Зоны ферментативной активности глиоксалазы выявлялись в соответствии с техникой Парра ■■.•<гг .м ii. ,v)7t> и Кюнля iKtümi »t.

¡i l . ..l'>77 i.

Уровни белков гаптоглобина, трансферрина и альфа-1-антитрилсина

исследовались посредством техкхки радиальной икяукодифузии с применением преципитируюаих антисизороток фирмы "r-¡,r ■.,.■!".

Статистическая обработка данных: частоты генов наследственных полиморфных систем рассчитывались из данных эмпирического фенотипического распределения методом максимального правдоподобия. Д~я систем с кодокинантным наследованием, а также для. локуса ABO в кахдпЯ выборке с помощью критерия —к*"—ггроводилась проверка соответствия наблюдаемых частот фенотипов теоретически, ожидаемым в соответствии с гипотезой равновесного распредехения. Достоверность различий в распределении генетических факторов между отдельными выборками определялась посредством теста на однородность. Генетические расстояния между изученными группами по совокупности локусоз оценивались по методу ¡u-i (1978, и Животовского (1933).

СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ,

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В ТАБЛИЦАХ Б - больные асОэстозом и пылевым бронхитом Рв - рабочие с пылевым стажем работы свьше 10 лет

( высокостажированкые ) Рм - рабочие с пылевым стажем работы менее 10 лет

'( малостажгоозанные ) К - ксктрс.тьная" б:,'Соска из полудяцни города, нз контактировав®

с асбестом в профессиональном маршруте к - число каблвдешЛ х2- критерий достоверности различий х2 - критерия достоверности отклонений от равновесия

н-к Харда - Вайнберга ?

<!.£.- число степензй свободы для х * - достоверногть рлздагкЯ на 95,05 уровне ** - достовеЪность оазлччкй на 99,ОЯ уровне ***. - достоверность различий на 99,95»'Уровне РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛВДОВЛКЖ и ИХ ОЕСУЕДЖИЕ

1.Со22нигелькап

характеристика

дискретного генетического

полиморфизма среди больных асбес-тозон. рабочих асбестотехкическо? промышленности и контрольной выборки жителей городов Егорьевска ? Асбёс.та, не контактировавших с производственной вредностью. Группы крови ABO:

Распределение Фекотипических и генных частот в изученных группах г.Егорьевска и г.Асбеста 1"рутаы | и [ Частоты "фенотипов | Частоты"

ХОТТ

Т) М I | V и \ л. J.1 Í

Ali i X V ) |

системы крови ABO

__Табл.1

reIÍOB r¿ hw

ттпгг

Рз Рм

39 %

74

%

225 %

222

"Т2 30,8 23

31,8 73

22.4 70

31.5

РВ Рм К

136

%

119

%

89 %

350

44

32,4 44

37.0 32

36,0 тчт

ЗЛ4

"ЖГ 51.3 32 43,2 96 42,7 96 43.2

59

43.4 44

37,0 28

31.5 122 34,Э

X 2,6 16 21,6 38 16,9 45

20,3

25 10,4 25 21.0 25 28,1 79 22,6

о

15.4 ■3 4.1 18 8,0 II 5,0

8

5,9 6

5.0 4

4,5 18

5.1

ТоГ2Б" .5341 .5700 .5439

.5581 .5974 .5825 .6013

Проведенный анализ фанотипических и генных частот системы кров!

К

ABO в выборках из двух разных городов показывает, что контингент больных асбестозом обнаруживает тенденции к узеллчсдац частоты фактора р и падение концентрации ч как в группах из г.Егорьазска так и в группах из г.Асбоста (см.табл.1-) ■

В таблице I демонстрируется явное обособление больных из популяции г.Егорьевска от всех остальных сравниваемых групп в плане увеличения у них частота Ас II) и ABclv). Эту же тенденцию, но выраженную значительно слабее можно наблюдать и для пациентов из г.Асбеста.

Система Резус (Rh):

Характер распределения фактсроз системы резус в анализируемых выборках из двух популяций с г.Егорьевск и г. Асбест) определяет особенности сопоставляемых когорт (табл.2). В группах из популяции г.Егорьевска частота рецессивного гена ь среда рабочих завода АТИ оказалась достоверно более низкой по сравнению с выборкой больных и контролем.

Табл.2

Частоты факторов Rh в исследованных группах из популяций _ г.Егорьевска и г.Асбеста_

Группы N Частоты Фенотипов Частоты генов

Rllt fth- 1 ó

S ь В Рв 1 ^ К 33 % 82 % 212 % 209 % ""¡¿У "' 81,8 75 91,5 IS5 91,98 178 85,2 Ь 13,2 7 8,5 17 8,02 31 14,8 .Ь/ЪЬ .7073 .7163 .6149 .ж-; .2922 .2832 .3351

Б 129 IOS 21 . 5355 i -

А /Э 84,7 16,3

с Рв ИЗ S3 14 .6480 .3520

б % 87,6 12,4

е Рм 85 81 4 .7831 ,21ьЭ

с % 95,3 4,7

т К 334 289 45 .6329 .3671

% 85,5 13,5

В г.Асбесте рабочие с малым статей работы в пылевых цехах также имеют значимо более низкую концентрацию аллеля j по сравнен;» с остальными группами подвергнувшимися такому анализу. Выявленные

различия могут свидетельствовать о направлению популяционно-генетических механизмах изменения частот фактора а I когортах рабочих, за счет миграции в производственном маршруте у. накоплении иь(-) лиц среди больных асбестозом. Также как и в случае анализа система АВО, более отчетливая дифференциация групп наблюдалаа при анализе серологического материала из г.Егорьевска. Гаптоглобин (Нр):

При сравнении выборки больных асбестозом из популяциз

г.Егорьевска с адекватной группой лиц, устойчивых в отнопзнии контакт!

с асбестом выявлено достоверно значимое различие в фенотилических I

генных частотах этого локуса: у пациентов установлено преобладание

аллеля Нр1, по сравнению с адаптированной группой (х2=П,4 р- 0,01)

Выборка больных асбестозом также резко отличается как от группы лиц <

небольшим стажем работы в пылевых цехах (х2-14,07 р < 0,01), так и о'

о

лиц контрольной выборки а -10,9 р < 0,01) (табл.3).

Распределение фенотилических и генных частот Нр в изученных выборках из г.Егорьевска и г.Асбеста Табл.3

Группы n Частоты Фенотипов Частоты генов x2 и.г .~1

1-1 2-1 2-2 Нр1 Нр2

^Рв е * ^ к 34 % 82 % 212 * 222 % 13 38,2 II 13,4 27 12,7 33 14,9 12 35,3 26 31.7 99 46,7 107 48,2 9 26.5 45 54.9 86 40.6 62 36,9 .5588 .2927 .3608 .3896 .4412 .7073 .6392 .6104 2,7 4,5* 0,03 0,04

А Б 129 25 63 41 .4380 .5620 0,01

% 19,3 48.8 31,8

б Рв ИЗ 6 51 56 .2788 .7212 1,69

% 5.3 45,1 49,6

1 Рм 93 15 38 40 .3656 .6344 1,32

% 16,1 40.9 43,0

т К 328 39 45 144 .3929 .6071 2,19

% 11.9 44.2 43.9

Контингента рабочих со значительным пылевым стажем ( более ]

лет) статистически значимо отличаются не только от-больных асбестозом, но к от калсстамфозанных рабочих ( по частоте Фенотипа Кр 2-2 -1-2,21 р<0,С5 ), и от контроля (х2-8,4 р^.05). В группе высокостажированных производственников (как из ЕгорьеБска, тазе и Асбеста) происходит накопление гомозигот типа 2-2 и соответственно аллеля Нр2. Наличие выраженного направленного градиента изменчивости частот гекез в ряду Рв > Рм > К > Б нюхе? свидетельствовать в пользу существования как самого факта профессионального отбора, так и его динамики. Неравновесность в распределении фзнотипических частот в выборке Рв (г.Егорьевск) ыожзт слулать подтверждением давления систематического фактора.

Направление и характер дифференциации изученных груш из Асбеста аналогичны полученным различиям на выборках из г.Егорьевска. Среди больных наблюдается увеличение частоты фенотипа Нр 1-1 и

т

соответственно акумулирование фактора Нр по отношению к остальным объединениям индивидов. Увеличение концентрации гомозигот 1-1 среди больных происходит в основном за счет уменьшения альтернативных гомозигот Нр 2-2. При анализе частот фенотипов и геноз меаду выборками больных асбестозом и высокостажирозанных рабочих, оказавшихся устойчивыми к действию асбеста, обнаружены статистически значимые отличия сх2«14,23 р<0,01).

Выборка рабочих с больсим пылевым стажем по частотам ге:;сз Нр оказалась также отличной от группы производственников, имеюссх небольшую пылевой нагрузку (х =6,5 р < 0,05).

В рамках рассмотрения генетических аспектов профессиональной патологии представлялось важным сравнить получение нами данные о дискретном генетическом полиморфизме Нр с имещейся в лаборатории информацией о непрерывно варьирующей количественной физиологической изменчивости в уровне сывороточного белка гаптоглобина. Как результат реакции на асбест, при значительном контакте с ¡см (у больных и высокостажированных рабочих) отмечается возрастание концентраций Нр для лиц всех фенотипов. Анализ дисперсий уровня белка Нр в крови в зависимости от конкретной генотаттеческой принадлежности таххе демонстрирует их возрастание в этих группах, особенно. Сольных асбестозом. Эта вариабельность в наибольшей степени выражена для

гомозиготных фенотипов Нр.

Таким образом, на основании данных о параллелизме в распределен частот факторов Нр в адекватных выборках из гг.Егорьевска и Асбес можно с определенной долей вероятности говорить о существовав: профессионального отбора в производственных когортах л контактирующих с асбестом.

Витамин-о-связывающий белок:(ос)

Данные о распределении фенотипических и генных част группо-специфического компонента демонстрируют сходство концентрациях распределения факторов этой системы как меж сравниваемыми ' группами в пределах каждого города, так и меж популяциями Егорьевска и Асбеста.

Трансферрин:(тг)

Наибольшее разнообразие во встречаемости вариантов траксферри отмечено в контрольной выборке из популяции г.Егорьевска. Одна проверка на гетерогенность не обнаружила статистически зкачик отличий по частоте« фахторов тг между группами больных есбестозом, одной стороны, высокостажированныии рабочими, и когортой ли проработавших в пылевых цехах АТИ менее 10 лет, а также контрольн выборкой из популяции г.Егорьевска-с другой (х2=5.78 ¿л.=6 р>0,05).

Табл.4

Распределение генных частот системы трянсферрина

в изученных выборках из популяции г.Егорьевска

Группы n Частоты генов хгни .«10

01 иг из 0 в

Б 32 "~.В7Ь0" ;ггъо и.ьь

Рв 83 .8554 .1265 .0060 .0060 .0060 0,87

Ри 208 .8394 .0962 .0072 .0024 .0048 3,2

К 223 .8453 .1211 .0135 .0112 .0090

Малое разнообразив вариантов трансферрина в группе болы асбестозом, по-видимому, объясняется ограниченностью выборки (табл.'

Анализируя вариабельность генных частот тf в Со. репрезентативных исследованных выборках из популяции г.Асбе< (табл.5)' можно видеть, что суммарная частота редких алле;

ю

траксферрина (т^СЗ, т^о и т^В) з группе больных асбеотозсм составляет 0,0664 по сравнения с величиной 0,0080 в когорте высокостажированных производствзкнкков, что оказалось статистически значимым различием при их сопоставлении (х2-Э,3 р<0,05). Изученные контингента рабочих с малым стажем производственной деятельности в пылевых цехах и контроля оказались статистически однородными при анализе системы тг (х2»0,61 р>0,05). Для группы имевсях большую пылевую нагрузку частота редких аллелей была наименьшей по сравнению с остальными выборками.

Различия между выборками больных и высокостажированных рабочих касаются не только пропорций редких вариантов и определяпдих их аллелей: в группе высокостажирозакных рабочих наблюдается аккумуляция гетерозигот и С1С2 по отношению к другим сравниваемым группам с .34 р<0.05).

Материалы, имевдиеся в базе данных лаборатории экогенетики по количественному содержанию тf в зависимости от его Фенотипической принадлежности демонстрируют, что в группе рабочих, длительно пребывающих в условиях асбесткаасенной среды. концентр сгля сывороточного трансфсрри-.а канализируется в вескча узких пределах. Однако, в группе больных отхэчеется некоторое падение уровня сывороточного трансферрина (х=3,258 ► 0,11 против х=3.355 Г С.12 г/л у высокостажированных рабочих). Пропорция болыкх асбестозом. км е г сих концентрацию сывороточного тг" менее 2г/л составляет 7,3% против 2,6« у рабочих с большой пылевой нагрузкой и 5« ерг-ди лиц контрел'.-пей выборки.

Распределение генных частот трансферрина в изученных выборках из популяции г.Асбеста ТаЗл.5

Группы n Частоты -енов 1 гг~ в.г.« 10 !

(л сг Со г> р

Б 128 .8359 .0977 .0352 .0195 .0117 3.4

Рв 112 .8259 .1652 .0045 .0045 0.9Э

Рм 84 .8452 .1190 .0238 .0060 .0000 1.3

К 327 .8700 .1040 .0163 .0046 .0045 1.06

Полученные в этом фрагменте работы результаты свидетельствуют о

и

неравнозначной восприимчивости к асбесту лиц носителей разных типов трансферрина: носители относительно редких форм (тг®*, т^ и ив) могут оказаться в больней мере восприимчивыми к вредоносному воздействию асбеста.

Система третьего компонента комплемента:(СЗ)

Сравнительный анализ генных частот системы СЗ в группах больных асбестозом и высокостажированных рабочих демонстрирует однородность в распределении аллельных концентраций. Однако эмпирическое распределение фенотипов СЗ компонента комплемента у больных асбестозом отклоняется от равновесного соотношения их частот за счет эксцесса относительно редких гомозигот рр и соответственного уменьшения доли гетерозигот рз <см. табл.6).

Табл.6

Распределение частот фенотипов и генов СЗ компонента

комплемента в изученных выборках из г.Асбеста

Группы N Частоты фенотипов Частоты генов х2

'5 Г> FS Г г СЗ' C3F d.f . = 1

Б 129 0-103 18 8 .8682 .1318 19,6***

Е - 97 30 2

% 79,8 14,0Р 6,2

Рв 74 57 16 I .8784 .1216 0,01

% 77,0 21,6 1.4

Рм 48 42 5 I .9271 .0729 2,53

С Л} 87,5 10,4 2.1

К . 329 285 41 3 .9286 .0714 1,2

% 86,6 12,5 0,9

Увеличение частоты фенотипа гг в выборке больных более чем в 4 раза по сравнению с контролем ножет свидетельствовать о функциональной недостаточности фактора С3«р по сравнению с экспрессией аллеля C3*s, что подтверждается информацией о высокой степени ассоциаций С3*р с рядом заболеваний различной ЭТИОЛОГИИ (wyatt. Julian. 1984; Dimopoulos

et. al.. r>p,4; Bemal et al.. 1'>R6)

Таким образом, факты свидетельствуют о дисбалансе в распределении фенотипов СЗ в когорте больных, где в селективном отношении гомозигота рр оказываются менее благоприятными для группы, находящейся под давлением профессионального фактора асбеста в отличии от возможно имеющих более высокую адаптивную ценность гетерозигог fs.

Система ингибитора протеиназ или альфа-1-актитрипскка (р I):_ Визуально фиксируемое уЕеличешю о выборке больных асбестозом лиц с фзнотипон М1МЗ альфа-1-елтитрипсина по отношению к остальным изученггым когортам из популяции г.Егорьевска, а тахле соответствующее превышение частота гена р;*МЗ окззолось статистически достоверно только при сопоставлении с произволствэккикаин большого стажа работы в пылевых цехах ; 1.-2,2 р<0,С5;.

Распределение генных частот альфа-1-антитрипсина в изучеткх

выборках из попу л я цкк г. Егорь е иска Т аб л . V

Группы N Частоты генов x"

р1м2 р:мз р13 р11- р11 и« .1. * . '-".о

Б 29 .7414 .1552 .1034 4.6

Рв 77 .7792 .1818 .0325 .0065 0,49

Рм 210 .7190 .1667 .0952 .0048 .0143 26,3**

К 222 .7410 .1577 .сен . ООСо .0090 .0023 .0023 14.4

Распределение частот генов альФа-Х-антитрилсина в ¡.ьучешсых выборках из популяции г.Асбеста Табл.8

Группы г* Частоты генов —- х~ ни' 1.. : о

. М 1 I ■; N ^ I Р!7

Б 129 . 7556 .1550 .0633 .0194 1.86

Рв 112 .7232 .1563 .1161 .0045 9.99

Рм 85 .7882 .16-17 .0412 .0039 6,87

к 328 .8095 . 1372 .0442 .0030 .0061 15,5

Изученные выборки (табл.7 и 8) оказывается однородными при сравнении их по соотношению наиболее распространенных аллелей. Основные различия между ними наблюдаются по кс;п;езгтрг:х^1ям редких аллелеЯ / из.

Несмотря на некоторую разнонапрааленпость в распределении факторов гч«М2 и р1 * КЗ в сопоставляемых когортах из г.Егорьевска и г.Асбеста можно прийти к вызоду об отсутствии редкого аллеломорфа I з

1.5

грушах высостажированных рабочих и Сольных асбестовом из обеих популяций при сравнении с контролен. Это свидетельствует об элиминации носителей pw в процессе профессионального маршрута при их контакте с асбестом. В представительной выборке больных из г.Асбеста, отмечено возрастания частоты в целом редкого фактора pi*s. определяющего пониженный уровень белка, по сравнению с другими группами обследованных, в частности - в А раза при сопоставлении с выоокостажированнкми липами (t=I,87).

Количественный анализ средних величин по уровням белка альфа-1-ентитртасина отчетливо демонстрирует, что в любом случае в группе больных асбестозом концентрация белка альфа-1-антитркпсина значительно увеличена в случае принадлежности ко всем генетическим разновидностям этого локуса (2,207 0,07 у больных и 1,91 + 0,06 г/л у высокостажированных рабочих). Наблюдаемое возрастание концентрации pi отражает физиологическую адаптацию организма в случае заболевания, когда секретпруется высокое содержание протеолитичесхих ферментов, действие которых доляно нейтрализоваться соответственно боями» объемом ингибитора протеиназ (pi). Основной вклад в увеличение уровн* экспрессии вносит аллель р;'-'^. Проведенный анализ также демонстрирует, что носители всех фенотипов, га исключением МШ 'реагируют н£ асбест-насыщенную среду посредством снижения концентрата самогс белка альфа-1-антигршсша < 1:^2,86 р.0,001).

Кислая фзсфатеза эритроцитов:iАсР)

В таблице S представлены результаты типирования кисло! эритроцитгрнся фосфатазы в изученных выборках из гг.Егорьевска i Асбеста.

Анализ фенотипического распределения вариантов AcPI из популяшя г.Егорьевска обнаруживает заметную тенденцию увеличения пропорцк Фенотипа АА кислой фосфатазы в выборке индивидов, импющи: профессиональное заболевание по сравнению с группой длительн работаюцих стажников (28% против 13,9Х) (t=I,62 р>0,05> Концентрация этого фенотипа в группе больных более, чен в 2. раз превышает таковую в сравниваемых грушах.. Частота гена АсР оказывается соответственно также увеличенной в груше больных п сравнению с остальными когортами. Встречаемость наиболее редког

1-1

трансферрина (т^СЗ, т^э к тмВ) в группе больных асбестовом составляет 0,0664 по сравнению с величиной 0,0030 в когорте Бксокостакфовакных производственников, что оказалось статистически значз---^м различием при их сопоставления (х~*9,3 р<0,05>. Изученные контингента рабочих с кал® стсжзм производственной деятельное": в пылевых цехах и контроля оказались статистически однородным;: при анализе системы тт (х2=0,61 р>0,05). Для группы лиц, имеющих большую пылевую нагрузку частота редких аллелей была найменьсей по сравнений с остальными выборками,

Различия между выборкам бо;:ьных и высокостажирозанных рабочих касаются не только пропорций редю^с вариантоз и определявших их аллелей: в группе высокостажированных рабочих наблюдается аккумуляция гетерозигот м С1С2 по отношению к другим сравниваемым группам (г.-1,94 р<0,05).

Материалы, имеющиеся в базе данных лаборатории экогенетики по количественному содержанию тг в зависимости от его Фенотиглческой принадлежности демонстрируют, что в группе рабочих, длптз.г.-ио пребывающих в условиях ас'естнасы^енной среды, концентрация сывороточного трансферрина канализируется в весьма узких пределах. Однако, в группе больных отаочаотся кс.которге падение урезая сывороточного трансферрина < ¿-3.253 * 0,11 против х--3,355 , 0,12 г/л у вкссхостеакровбкнкх рабочих). Пропорция есбостогсм, имззхзк

концентрацию сывороточного тг кзи-с 2г/.~ сос?са.-.г.от 7,3% прог/з 2, С* у рабочих с больной пылевой нагрузкой и 5" среда лиц контрольной выборки.

Распределение генных частот трансферрина в изученных выборках из популяции г.Асбеста Тг-.ол.5

Группы г: Частоты генов X . - 10

(Л С2 Со е

Б 128 .8359 .0977 .0352 .0195 .0117 3.4

Рв 112 .8259 .1652 .0045 .0045 0.99

Рм 84 .8452 .1190 .0233 .ссоо .озоэ I 3

К ЗГ;7 .3700 . 1040 . 01 ¿3 . С045 .0С45 1.05

Полученные в этом Фрагменте работы результата свидетельствуют о

неравнозначной восприимчивости к асбесту лиц носителей разных типов трансферрина: носители относительно редких форм (тгсз, и тгв) могут оказаться в болъпей мере восприимчивыми к вредоносному воздействию асбеста.

Система третьего компонента комплемента: (СЗ)

Сравнительный анализ генных частот системы СЗ в группах больных асбестозом и высокостажированных рабочих демонстрирует однородность в распределении аллельных концентраций. Однако эмпирическое распределение фенотипов СЗ компонента комплемента у больных асбестозом отклоняется от равновесного соотношения их частот за счет эксцесса относительно редких гомозигот рр и соответственного уменьшения доли гетерозигот рз (см. табл.6).

Табл.6

Распределе!ше частот фенотипов и генов СЗ компонента

комплемента в изученных выборках из г.Асбеста

Группы N Частоты фенотипов Частоты генов X2 HW d.f .=I

SS FS FF C3S C3F

Б 129 0-103 Е - 97 18 30 8 2 .8682 .1318 19,6»*«

Рв Рм К % 74 % 48 % 329 % У У, 8 67 77,0 42 87.5 285 86.6 14,0 16 21,6 5 10.4 41 12.5 ь,г I 1,4 I 2,1 3 0,9 .8784 .9271 .9286 .1216 .0729 .0714 0,01 2,53 1.2

Увеличение частоты фенотипа ff в выборке больных более чем в 4 раза по сравнению с контролем может свидетельствовать о функциональной недостаточности фактора C3*i- по сравнению с экспрессией вллеля C3*s, что подтверждается информацией о высокой степени ассоциаций C3*f с

рядом заболеваний различной ЭТИОЛОГИИ (Wyatt. Julian, 19Ö4; Oimopoulos et. al., 1*» B<t; rief nal et al.. 1'?0б)

Таким образом, факты свидетельствуют о дисбалансе в распределении фенотипов СЗ в когорте больных, где в селективном отношении гомозиготь er- оказываются менее благоприятными для группы, находящейся по/ давлением профессионального фактора асбеста в отличии от возможно имеющих более высокую адаптивную ценность гетерозигот fs.

Система ингибитора протеиназ и-ти альфа-1-антитрипсина (р1 ):.

■ Визуально фиксируемое увеличение п выборке больных асбестозом лиц с фзнотипом М1МЗ адьфа-1-аэтктртасинэ по отногсегаяз к остальным изучен;им когортам из популяции г.Егорьевска, а также соответствующее превышение частота гена р^МЗ оказалось статистически достоверно только при сопоставлении с производственниками большого стажа работы в пылевых цехах ч-.2.2 р<0,05..

Распределение генных частот альфа-1-антитрипсина в изученных

заборках из популяции г.Егорьевска Табл.7

Группы n Частоты генов -т- x" ни

РТМ2 Р1нз р^ Р1ь Р11

б 29 .7414 .1552 .1034 4,6

Рв 77 .7792 .1818 .0325 .0065 0,49

Рм 210 .7190 .1667 .0952 .0048 .0143 26,3**

к 222 .7410 .1577 .0311 .0003 .0090 .0023 .0023 14,4

Распределение частот генов альфа-1-антитрилсина з изученных выборках из популяции г.Асбеста Тс-Сл.8

Группы Частота геноз х" ни 1 •1. . -10

_

Б 129 .7550 .1550 .0693 .0194 1,еб

Рв 112 .7232 .1563 .1161 .0045 9,99

Рм 85 .7883 .1647 .0412 .0039 5,87

К 328 .8С95 . 1372 .0442 .0030 .С061 15,5

Изученные выборки (табл.? и 8) сказываются однородными при сравнении их по соотношению наиболее распространенных вллолеЯ. Основные различия между ними наблюдаются по концентрациям редких аллелей ? и

Несмотря на некоторую разконапрпзленность в распределении факторов р 1 *М2 и Р1«МЗ в сопоставляемых когортах из г.Егорьевска и г.Асбеста можно прийти к выводу об отсутствии редкого аллеломорфа с в

грушах высостажированных рабочих и больных асбестозом из обей попу л га при сравнении с контролен. Это свидетельствует об элиминаци! носителей гн*/ в процессе профессионального маршрута при их контакт« с асбестом, В представительной выборке больннх из г.Асбеста отмечено возрастание частоты в целом редкого фактора р:*з, определяющей пониженный уровень белка, по сравнению с другими группам! обследованных, в частности - в 4 раза при сопоставлении < высокостажированннми липами (1=1,87).

Количественный анализ средних величин по уровням белк; альфа-1-антитршсина отчетливо демонстрирует, что в любом случае : группе больных асбестозон концентрация белка альфа-1-антитркпсин' значительно увеличена в случае принадлежности ко всем генетически разновидностям этого локуса (2,20" 0,07 у больных и 1,91 + 0,06 г/л з высокостажированных рабочих). Наблюдаемое возрастание концентрации р; отражает физиологическую адаптацию организма в случае заболевания когда секретпруетси высокое содержание цротсслитическкх формантов действие которых долшо нейтрализоваться соответственно больви объемом ингибитора протеиназ ом). Оснозной вклад в увеличение уровн: экспрессии вносит аллель рг^. Проведенный анализ также демонстрирует что носители всех фенотипов, га исключением М1Ш реагируют н асбест-насыщенную среду посредством снижения концентрат« самоп белка альфа-1-антнтрмпсина ( ь-2,86 р.0,001).

Кислая фос-фатеза эритроцитов: (АсР)

В таблице 9 представлены результаты титрования кисло грптрсцктзрисй фосфатазы в изученных выборках из гг.Егорьевска ] Асбесте.

Анализ фенотилического распределения вариантов АсР1 из популяци г,Егорьевска обнаруживает заметную тенденцию увеличения пропорци Фенотипа АА кислой фосфатазы в выборке индивидов, имооди профессиональное заболевание по сравнению с группой длительн работавдих стажников (28% против 13,9%) (1=1,62 : р>0,05) Концентрация этого фенотипа в группе больных более, чем в ?. раз превышает твковую в сравниваемых группах, Частота гена АсР оказывается соответственно также увеличенной в группе больных п сравнению с остальными когортами. Встречаемость наиболее редхог

аллеля АсР*С несколько снижена в когорте больных асбестозом по сравнению с группой высокостзжирозшжых производственников.

распределение фенотипов и генов кислой фосфатозн эритроцитов, в

изученных впборхах ;:з популяций г.Егорьевска и г.Асб-еста

Группы Е г Б 0 р Рв ь е Рн в с К к n 25 % 79 С1 /Р 213 СР Л} 217 % Частоты генотипов Частоты генов ... . x ни вл .-3

аа ав АС ВЗ ВС СО АсР" АсР3 АсРс

7 28,0 II 13.9 27 12,7 23 12.9 8 32.0 32 40,5 103 48,4 74 34.1 I 1.3 10 4.6 9 36.0 30 38,0 72 33,8 85 39.2 I 4.0 5 6.3 II 5.1 19 8.8 I 0.4 .4400 .3481 .3685 .3226 .5400 .6139 .6056 .6060 .0200 .0380 .0258 .0714 3.5 1,5 8,3* 3,05

а ь 1^7 11 ЬУ Ы) у .зли .ьъЗь • ШЬ4 &,ь

% 8.7 44,9 39,4 7,1

а Рв 112 12 43 46 II .2991 .6518 .0491 6,1

% 10,7 38,4 4Т.Т 9.8

® Рм 84 II аз 29 6 .3571 .6071 .0357 3.9

(— 13,2 45.2 34,5 7.1

т к 328 34 ' ' 1 8 155 13 .2351 .6733 .0412 4,75

я 10, 4 33,8 2,4 47,6 5.8

Проведенный анализ на однородность в распределении фенотилических вариантов АсР1 в изученных выборках из популяции г.Асбеста свидетельствует об отсутствии статистических различий не,жду ними.

Глнсксалззз: (с^о!)

В табл. 1С представлеш результаты изучения полиморсизма эритроцитарного фермента глиоксалазы-1 в изученных выборках из двух популяций. Прежде всего следует обратить внимание на собственно мекг.олулял''.о:-:;-гые различия при сравнена групп Егорьевска и Асбеста з целом. Действительно, в любом случае частоты гена й1.о1 оказались вызе в изученных.выборках из г.Асбеста.

Сравнительный анализ генных частот не выязил различий в распределении факторов глиоксалазы-1 между сравниваемыми группами из г.Егорьевска.

При исследовании достаточно репрезентативной выборки больных из Асбеста обрезает на себя внимание. отклонение з распределена фенотилических частот от разновесного состояния (х2-15.4 р<0,001). Это

нарупение имеет место вследствии значительного дефицита гетерозигс 1-2 и соответственно избытка встречаемости гомозигот 1-1 и 2-2 исследуемой группе. Сходная тенденция, хотя и в менее выраженной фор» имеет место в когорте больных больных асбестозом из г.Егорьевска. Распределение фенотипов и генов си.о1 в изученных выборках 1 популяций г.Егорьевска и г.Асбеста ТаОл.И

Группы n Частоты Фенотипов Частоты генов xй

Е г Б о р Рз ь е Рм в с К к 1-1 1-2 2-2 г.1.,011 01.0.12 н^) <1.1. -1

24 % 79 $ 212 ег к 1Й7 3 12,5 5 6,3 18 8,5 12 9.5 8 33.3 31 39,2 83 39,1 45 35.4 13 54,2 43 54,4 III 52,4 70 55,1 .2917 .2595 .2807 .2717 .7033 .7405 .7193 .7283 0,89 0,03 0,19 1,39

а А Ш 0-21 Е-12 Зо 54 71 62 .3031 .ьуъу р'.О.О!

с 0 е Рв с т Рм К % ИЗ % 85 о* 327 вг * 16,5 1.6 14.2 II 12,9 52 15,9 27,6 44 33,9 46 54,1 139 42,5 55,9 53 46,9 28 32,9 136 41,6 .3363 .4000 .3716 .6637 .6000 .6284 1,84 1,38 2,64

Фосфоглюкомутаза-!:(рпм!)

Анализ распределения аллелей I и 2 ром1 показал значителы увеличение частоты фактора ро«12в выборке больных асбестозом сравнению с остальными группами из популяции Егорьевска (табл.1:

Статистическое сопоставление больных и высокостажиоованных рабо'

?

обнаруживает тенденций к достоверности различий между ними (х =5 при критической значении ^ л .-2 5,99 р<0,05). В выборках рабочю длительным лылзвын стажем имеет место падение частоты фактора рс по отновенип к другим изученным группам гг.Егорьевска и Асбе (тябл.П). Табл. II

Распределение электрофоретически идентифицируемых алле фосфоглюкомутазы-1 в изученное выборках из популяций г.Егорье

и г.Асбеста

Группы н Частоты генов ни

Е Гг.^ ГГ^

г о ~ 25 .5800 . ¿2СО 0,23

Р рт> Ь 80 .7312 о о о 1,02

е гч< В ■••■ 213 .6854 .3146 .0,36

к 218 .6720 0.03

А Б 126 .7302 . 2593 0,69

б Рэ е с Рн т ч 73 81 327 .7808 .6852 .6697 3303 0,12 0.281 0,339

Посредством метода изоэлектрофокусирования (ИЭСО проанализирован расширенный полиморфизм локуса р^м1 в этих г.е группах населения. Ан?лаз распределяю:;-: 4-х суба;..:олеЛ в исследуемых выборках

т ъ

дрмочстт?иг"г,?ф,что чг'стотв с'^ллоля р^к] 1 г?^ г?с"х гр^^'П'Бс^.^г^х группах оказывается весьма сходкой. Основные различия между группами больных, рабочими с различи»! стажем работы и контрольной выборксЯ

обнэругкщэ-отся ь р-:--:г:;:яделе:-:ии конц^^-рацли суболле-ля 10 .

фяуг-лтла ' Л п ппЛоЧНХ Д.Т/.'Г^'ЛЬНО

хонтахтируида с асбестом. Напротив, частоте этого аллеломорфа более, чем в 4 раза уменьшается в ЕЫборке профессиональных больных (ТРбл.12). А'плиг частот суОлтлелсЯ >'0.м1 в шбирм-л мидосгаияровэшшх рабочих и

КОНТРОЛЬНОЙ ГРУШ?9 ПОК?ЗУВ?еТ ИХ однороднее?1 Г? КОНЦСУ'.ТрЕ'.1ИЯЛ

изученных характеристик.

Синхронная исуокчизость аллеломорфе в двух разных

популяциях, риэконапрааленное и противоположное аккунулиревакие этого фактора среди больных бсбсстозсн и ^нтокгстахфоваисых рабочих свидетельствует в пользу существования профессионального •отбора ь зависимости от икдлБпдуалыых генетико-физиологических

Полученные данны? о кеовЕисЦ'?Н:-сстт! косит^тей отдельных 2ориаятоз р^м] к действию вредного производственного фактора асбеста находят

1 т

свое отражение и в результатах по изучению относительной активности и термостабильности различных фенотипов фосфоглюкомутазы-1. Активность ркмХ в зависимости от геногипической принадлежности ранжируется в следующем порядке: Р6М1 10 < рэм! 1в « рем1 26 < рём1 2а (эсасс!

Распределение субаллелей 1а, 16, 2а и 26 фосфоглюкомутазы в изученных выборках из популяции г.Егорьевска и г.Асбеста

Табл.12

группы n частоты генов

рвм1 ран2 2а РвМ1 26 рсм1

5 Б В Рв 6 Рм к К 25 80 213 218 .5400 .5750 .5962 .5665 .0400 .1563 .0392 .1055 .2600 .2125 .2606 .2798 .1600 .0562 .0540 .0482

А ь В Рв Ё РМ Т К 12ь 73 81 327 .6230 .5753 .5556 .5612 лип .2055 .1296 .1086 .2063 .1438 .2346 .2355 '■ ".ОЬ'ЗЬ"' .0753 .0802 .0948

Таким образом, совокупность накопленной информации о генетико-функциональной изменчивости фосфоглюкомутазы-1

свидетельствует о неравнозначности в реакции носителей разных Фенотипов ка агрессивное воздействие производственного фактора асбеста.

II.Биодемографические показатели как индикаторы генетической чувствительности к вредному производственному воздействию.

Программа этого фрагмента работы включала

генетико-демографическую информацию о 129 женщинах (как больных асбестозом, так и высокостажированных работниц), закончивших репродукцию и проработавших на асбестообогатительных фабриках и заводе асбестотехнических изделий комбината "Ураласбест" г.Асбеста Свердловской области.

Для количественной оценки интенсивности потенциального максимально-возможного естественного отбора были расчитаны параметры индекса Кроу (его»,1958).

Обе группы обследованных состояли преимущественно из высокостажированных лиц продолжительностью работы от 10 до 39 лет.

ЗЯ

Необходимо отметить, что при оценке детородной функции з выборке бодьных асбестозом было обнаружено 7 хекзу.н с диагнозом бэсплодне, что составляет 8,05% от величины всей выборки. В контрольной группе таких случаев выявлено не было. табл.13

Сревнктэльггыз биодемографическпс характеристики среди закокчявззх репродуктивный период >.-:е:-лдик, больных асбестозом и сравнительной группы хекцик-работниц

Показатель Контроль N = 42 Больные к-87 t ' 1

X ± тп а2 х + m а о

I.Репродуктивная функция:

а.Начало 15,81+0,31 4,06 15,31+0,22 4,28 1,28 1,05

б. Конец 48.40+0,55 12,5 47,78+0,52 23,1 о.ез 1.85

2.Берем-ти 7,48+0,81 27,4 5,7+ 0,46 18,8 1,91 1.46

3.Аборты 4,8+0,68 19,5 3,2+0,4 2,Г г ~ 1. о

4. Роды 2,24+0,14 0,77 2,22+0,15 I ,94 "Л о . V "

5.Род.дети 2,19+0,13 0,84 2.2+0,15 1,93 0,05

б.Екжив.дет 2,05+0,13 0,63 1,84+0,12 1,32 1,24 2.Г

7.У.чер. дети 0,14+0,03 0,27 0,45+0.11 1,13 2,21* 4.15*

8.Умер.до1г 0,05+0,03 0,05 0,24+0,07 0,51 - ~ ^ * 10,55*

9.Еыкидыаи 0,33+0,12 0,58 0,20+0.03 0.32 1,33 г * ' А , С1

Ю.Репродук- тшный перио,

а.Начало 22,9+0,73 22,3 20,9+0,8 56,3 1.75 2.55**

б.Конец 23,3+1.1 50,3 26,1+0,86 64,2 1.94 1,28

Статистически значимые различия между группами были обнаружены в среднем числе умерсих детей, приходящихся ка од;{у же кэшу и на достигших репродуктивного возрасте (см. табл.14). "¿¡к у больных асбестозом и число умерснх детей и их дисперсия сказались вы::о, чем в контрольной выборка (1=2,21 р<0,05 и г«Ю,2 при р<0,001).

На основании всей полученной биодемогра^ическсй у^ср^хая показано, что уровень потенциального естественного отбора в группе

больных асбестозом почти в 2 раза превышает таковой в контрольной выборке за счет компоненты, связанной с дифференциальной плодовитостью, что свидетельствует о неблагоприятно сложившейся биодемографической ситуации в когорте больных женщин (табл.15). Соотношение родившихся и умерших детей у больных асбестозом

и в сравнительной группе здоровых женщин_ Табл.14

Исследуемые Число Родилось Умерло X2

группы семей детей детей P

Больные асбестозом 87 191 31 (16,2%) 4,09* < 0,05

Сравните льн. груша 42 92 6 (6,5%)

Сравнительная характеристика потенциального отбора u tot) и его составляющих в выборках больных асбестозом и сравнительной группе женшин Табл. 15

Исследуемые выборки Число семей Pd Ps Im X if vf X tot

Больные асбестозом 87 0,74 0,26 0,35 1,84 0,39 1,32 0,88

Сравните льн. группа 42 0,77 0.23 0,30 2,05 0,15 0,63 0,49

Установленный факт может косвенно свидетельствовать о возможности существования биологических различий в восприимчивости к вредным внешнеередовым факторам, в том числе и агрессивному воздействию асбест-насыщенной среды.

III.Анализ генетических взаимоотношений между группами по комплексу изученных локусов

В предыдущих разделах были продемонстрированы различия между группами больных асбестозом и сравниваемыми выборками из двух географически различных регионов по отдельным изученным системам. При этом показано, что существуют достоверные отличия групп больных от лиц с большим пылевым стажем работы во вредных цехах, но не имеющих в анамнезе легочных заболеваний по таким генетическим системам как гаптоглобин (нр), трансферрин (tf), третий компонент комплемента (СЗ), альфа-i-антитрипсин (pí ), фосфоглюкомутаза i (pgmi) и группы крови abo Для выявления генетических отношений между группами в пространстве

20

факторов всего комплекса информативных изученных локусов были расчу.такы генетические расстояния по методу Еквотозсксго (1953).

Ка основании да.ч;ах анализа комплекса б зкогенетнчзсхн эффективных лскусов с последуг^ей кластеризацией 4 выборок: Сольные асбестозсм, рабочт:е с тшлзеым стажем работы Солее 10 лет и менее 10 лет, а также контрольной выборки из двух популяций получены результаты обнаруживающие закономерности, схематически представление ка рис.1, и 2

Сходство(г) Рис.1 __. 0,953_0,594_0,97В

Б-

Рм-К -Рв-

Рис.1 Дендрсграмна генетического сходства(г)

проанализированных выборок из г.Егорьевска 3 любом случае контрольные выборки из популяций обнаруживают наибольиее сходство с когортами лиц, незначительно по времени соприкасающиеся с асбестом. Напротив, мпксжальные различия с? кластера. вклэчащего контроль и мвлостветфовакких рабочих покезызахт больные асбестовом, с одной стерок::, и продолжительно контактируглдие с асбестом - с другой. Яри с том следует подчеркнуть, что эти с^зяк-й показывают взавюпротазонэлскньЗ (полярный) характер ду.псм:-.ки гл генетической структуры. Профессиональный отбор становится счст5ид.-:ым по прошествии 10 лет пылевого стаже при сс:."р;ассн0Еь:-^ с асбестом.

Рис.2

0.599

0.932

_I_

Е • К -Рм-Рв-

Рис.2 Дзвдрогранма генетического сходства (:-.) 1П»а::слйЗ,лХ)ОЗейньа: выборок иг г.Асбеста

ВЫВОДЫ:

1. Определена генетическая структура в когортах: а) больных асбестозон; б) производственников с разным стажем работы на предприятиях по добыче и переработке асбеста в гг.Егорьевске Московской области и Асбесте Свердловской области; в) адекватных популяционных контрольных грушах по полиморфизмам 10 генетических систем (группы крови - ABO, Резус,- сывороточные белки - гаптоглобин (Нр), трансферрин (tí), витамин-о-связывающий белок (г,с ), -.j-антитрипсин (pí), 3-й компонент комплемента (СЗ); эритроцитарные ферменты - кислая фосфатаза (AcPI), фосфоглюкомутаза (pumI) и глиоксалаза (gloI).

2. Когорта больных асбестозом статистически значимо дифференцируется от сравниваемых групп по локусам Нр, СЗ, pí, tf и pgmI, а также более высокой частотой встречаемости редких факторов трансферрина и альфа-1-антитрипсина.

3. Показана разнонаправленная поляризация изученных объединений в генетическом отношении (больных асбестозом и высокостажированных рабочих) от исходного кластера, включающего контроль и малостажированных производственников. Этот факт служит аргументом в пользу существования профессионального отбора в зависимости от генетических индивидуальных характеристик.

4. Концентрация белка альфа-1-антитрипсина падает при контакте с производственной вредностью независимо от фенотипической принадлежности. Дисперсия в уровне этого белка значительно возрастает у больных асбестозом в сравнении с контролем.

5. Параллельная оценка максимально возможного потенциального отбора в выборке больных асбестозом оказалась заметно выше (п:=0,88) по сравнению с группой высокостажированных работниц (it=0,49) за счет компоненты обусловливающей. дифференциальную плодовитость (н=0,39 у больных против if =0,15 у высокостажированных производственниц).

6. В качестве группы повышенного риска в отношении развития асбестоза при контакте с соответствующей профвредностью определены субъекты со следуодим сочетанием генотипов: Нр I-I, СЗ ff, tí CI-СЗ, • СД, СВ, pí Mis, Miz. Напротив, резистентными к воздействию асбеста являются носители следующих разновидностей: Нр 2-2, СЗ fs, pgmI 16.

22

■ а

Список работ, опубликованных по тэме диссертации:

1.Новые подходы к профилактике профессиональных заболеваний пылевой этиологии // Материалы 2-ой Всесоюзной конференции по пульмонологии, Винница, 1990, с.56 (в соавторстве с Титенко Н,В., Гладковой Е.В.)

2.Проявлений генов з условиях негативной антропогенной среды: избирательная генетически обусловленная чувствительность к асбесту // Вестник АМН СССР, 1992, м4, с.46-52 (в соавторстве со Спжцлтым В.А., Афанасьевой И.С.)

3.Биодемографические показатели как индикаторы генетической адаптации к вредному производственному воздействию // Гиг.труда и проф.заболевания, 1992, n6, с.28-30 (в соавторстве со Спицъгннч В.А, Гладковой Е.В., Минаевой О.П.)

4.Демографические показатели у женщин, хо.чтактируших с асбестом 'не производстве // Материалы конференции "Медико-социальные и правовые аспекты охраны материнства и детства"; Екатеринбург, .1992, с.119 (в соавторстве со Спицыным В.А., Гладковой Е.В.)

2J