Особенности липидного спектра сыворотки крови и полиморфизм аполипопротеинов В и Е в аспектах проблемы адаптации к условиям урбанизированной антропогенной среды

Туктарова, Ильсияр Авхатовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Особенности липидного спектра сыворотки крови и полиморфизм аполипопротеинов В и Е в аспектах проблемы адаптации к условиям урбанизированной антропогенной среды
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Особенности липидного спектра сыворотки крови и полиморфизм аполипопротеинов В и Е в аспектах проблемы адаптации к условиям урбанизированной антропогенной среды"

Ой

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи УДК 616-056.7:575.1:599.9

ТУКТАРОВА Ильсияр Авхатовна

ОСОБЕННОСТИ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА СЫВОРОТКИ КРОВИ И ПОЛИМОРФИЗМ АПОЛИПОПРОТЕИНОВ В и Е в аспектах проблемы адаптации к условиям урбанизированной антропогенной среды

03.00.04,- биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

УФА -1998

Работа выполнена в Отделе биохимии и цитохимии Уфимского научного центра РАН.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: доктор биологических наук,

профессор Э.К.

Хуснутдинова

кандидат биологических наук. О.Е. Мустафина

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Ф.Н. Гильмиярова

доктор биологических наук С. А. Башкатов

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Челябинская государственная медицинская академия.

Защита диссертации состоится "_" "_" 1998

года

в "_" час. "_1 мин. на заседании Диссертационного совета

(Д 084.35.01) при Башкирском государственном медицинском университете по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке БГМУ.

Автореферат разослан "_"_" 1998 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских Наук, профессор

З.Г. Давлетов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В современном мире значительная часть населения проживает в индустриальных городах и тенденция к росту численности городского населения сохраняется. В мегаполиса), человек подвержен "прессу загрязняющих факторов", ведет "городской" образ жизни, для которого свойственны высокие уровни психоэмоционального напряжения. В связи с этим города характеризуют как экстремальные для человека локусы жизни.

Проблема адаптации к условиям индустриального города или, другими словами, к условиям урбанизированной антропогенной среды (УАС) стала фундаментальной для многих естественных наук и приобрела первостепенное значение в области медико-биологических исследований. Ее актуальность обозначена созданием в международной научной программе ЮНЕСКО ("Человек и биосфера") специального направления: "Реакция человека на экологический стресс". В рамках проблемы значительный интерес представляют вопросы о возможностях физиологической (фенотипической) адаптации и вопросы динамики генофонда.

Огромный фактический материал, итог многолетних отечественных и зарубежных разработок, свидетельствует в пользу того, что в условиях УАС создаются предпосылки для чрезмерного напряжения адаптационных процессов, для их трансформации в патологические изменения. По мнению ряда исследователей, возможность успешной и долговременной адаптации к УАС проблематична, а рост заболеваемости является "платой за адаптацию", "вынужденной формой жизнедеятельности в особых условиях существования". Экологические факторы приобретают роль этиологических в формировании заболеваний, обуславливают развитие новых и неясных пока патогенетических путей (Горшков В.Г., 1991; Казначеев В.П., 1987,1991; Меерсон Ф.З., 1993; Тиунов J1.A., 1994; Раевич Б.А., 1995).

Проблема адаптации к условиям УАС несет в себе наряду с вопросами о возможностях физиологической (фенотипической) адаптации генетический контекст. Следует признать, что если физиологическая адаптация заключается в развитии процессов, обеспечивающих сохранение гомеостаза организма, то характеристики этих процессов, а следовательно и возможность успешной адаптации в конечном итоге, ограничены генетически детерминированными параметрами метаболических реакций. Адаптационная уязвимость зависит во многом от особенностей генотипа, от наличия в нем аллелей риска. Экологически неблагоприятные изменения среды обитания могут инициировать или потенцировать проявление эффектов аллелей риска, детерминирующих дефект или недостаточность структуры и функции белка, а следовательно и физиологической функции, и тем самым высвобождать механизмы наследственной предрасположенности к патологии (Алтухов Ю.П.,

1982, 1990, 1996; Рычков Ю.Г., 1996; Спицын В.А., 1985; Соловенчук Л.Л., 1996). Получены конкретные свидетельства того, что в связи с влиянием условий промышленного производства происходит стихийный отсев генотипов, наблюдается дивергенция населения по генетическим особенностям в зависимости от фактора профессиональной принадлежности (Цурикова Г.В., 1993; Рычков Ю.Г., Вагановская Е.В., 1996).

Становится очевидным, что для понимания процессов адаптации к столь сложному по своей структуре комплексному воздействию факторов У А С необходим анализ состояния ключевых гомеостатических систем организма в сочетании с исследованием генетического полиморфизма по локусам, детерминирующим параметры этих систем; методическим подходом в таком случае является скрининг среди населения.

В рамках обозначенной проблемы значительный интерес представляет исследование липидного гомеостаза сыворотки крови у жителей индустриального мегаполиса. Известно, что при воздействии различных факторов с участием липидов и липопротеидов реализуются различные стороны адаптации: регуляторные, пластические, энергетические и неспецифические. Другими словами, существует регуляция липидного гомеостаза со стороны центральной нервной системы, сами липиды и ЛП можно рассматривать как гуморальные факторы регуляции гомеостаза, ЛОНП являются транспортной формой энергетического субстрата, также с участием ЛВП происходит лизосомзависимая индукция синтеза белка для обеспечения процессов адаптации (Панин Л.Е., 1983, 1985, 1988,1995).

Наблюдается широкий генетический полиморфизм аполипопротеинов, структурно и функционально организующих ЛП-часгицу. Исследования по генетическому полиморфизму аполипопротеинов, его влиянию на липидный спектр сыворотки крови, на риск развития хронической патологии достаточно многочисленны (Погода Т.В., 1995; Пузырев В.П., 1997; Степанов В.А.,1992, 1997; Breslow J.,1989; Deeb S., 1986; Fisher E., 1989). В связи с их результатами можно предположить, что полиморфизм аполипопротеинов в условиях УАС может иметь адаптивную значимость как проявление общей биологической закономерности.

Цель исследования. Анализ особенностей фенотипической адаптации к УАС на уровне липидного гомеостаза сыворотки крови и изучение генетических эффектов УАС на уровне локусов аполипопротеинов В и Е.

Задачи исследования: 1) в выборках из городского и сельского мужского населения:

а) провести скрининг концентраций липидов в сыворотке крови;

б) изучить липопротеидный спектр сыворотки крови;

в) на основании результатов (а) и (б) выявить случаи нарушений липидного гомеостаза- дислипопротеинемии (ДЛП), провести их фенотипирование;

2) осуществить сравнительный анализ по параметрам липидного гомеостаза городских и сельских жителей;

3) изучить полиморфизм ДНК по локусам аполипопротеинов В и Е в выборках из городского и сельского мужского населения;

4) оценить роль генетического полиморфизма аполипопротеинов В и Е в детерминации концентраций липидов в сыворотке крови;

5) сопоставить по генетическому полиморфизму аполипопротеинов В и Е городское и сельское население, обозначить возможные "аллели адаптивной уязвимости".

Научная новизна работы. Впервые в республике Башкортостан проведен скрининг концентраций липидов в сыворотке крови в выборках из городского и сельского мужского населения. Описаны статистические параметры распределений концентраций общего ХС и ХС во фракциях липопротеидов, ТГ и КА; показано, что для липидов сыворотки крови наиболее адекватной статистической моделью распределения является логарифмически нормальное распределение. Изучена динамика концентраций липидов в связи с возрастом как у сельских, так и у городских жителей, что принципиально важно для понимания особенностей геронтогенеза в условиях мегаполиса. Методом дисперсионного анализа обосновано, что фактор "проживание в городе или на селе" оказывает на дисперсию концентраций ТГ и ХС ЛВП большее влияние, чем возрастные особенности.

Впервые для Башкортостана проведена оценка распространенности ДЛП, се фенотипов. Обнаружено, что у мужчин-горожан выше частота встречаемости нарушений липидного гомеостаза и фенотипов ДЛП, характеризующихся низким содержанием ХС и ТГ в сыворотке крови.

Установлено, что у жителей (мужчин) индустриального мегаполиса (г.Уфа) наблюдается повышение уровня ТГ, ХС ЛОНП и ХС ЛВП, что свидетельствует о реализации общих механизмов физиологической адаптации, в том числе и одного из ведущих механизмов: переключении энергетического метаболизма на липидный тип.

Изучен полиморфизм ДНК по локусам генов аполипопротеина В и аполипопротеина Е в выборках городских и сельских жителей (мужчин) Башкортостана. Показано влияние генетического полиморфизма аполипопротеинов на липидный спектр сыворотки крови. Впервые показана адаптивная значимость генетического полиморфизма аполипопротеинов В и Е в связи с влиянием такого фактора УАС, как "работа на нефтеперерабатывающем заводе".

Практическая значимость работы. Результаты исследования имеют как теоретическое так и практическое значение: они могут быть использованы для развития общей концепции долговременной адаптации и обозначения биохимических механизмов адаптации к условиям индустриального мегаполиса, помимо этого они могут быть применены в таких областях науки, как геронтология, популяционная и медицинская генетика.

Результаты исследования генетического полиморфизма аполипопротеинов В и Е могут иметь значение для медицинской практики в плане оценки риска атерогенеза и при профессиональном отборе на НПЗ.

Положения, выносимые на защиту.

1. У жителей индустриального мегаполиса параметры гомеостатической системы метаболизма и транспорта липидов в сосудистом русле изменяются; у значительной части городского мужского населения наблюдается ее дестабилизация.

2. Одним из механизмов фенотипической адаптации к условиям индустриального мегаполиса с развитой структурой химической и нефтехимической промышленности является увеличение в сыворотке крови концентраций ТГ и ХС ЛВП.

3. Генетический полиморфизм аполипопротеинов В и Е оказывает влияние на содержание липидов в сыворотке крови.

4. Фактором,- способствующим дивергенции городского мужского населения от сельского по элементам генетической структуры (локусы апоВ и апоЕ), детерминирующим уровень липидов в сыворотке крови, является "работа на нефтеперерабатывающем заводе".

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались и обсуждались на конференции "Современные методы диагностики и лечения заболеваний нервной системы" (Уфа, 1996), на 9-м Международном конгрессе "Genes, gene families and isozymes (San Antonio, Texas,1997), на конференции "Актуальные вопросы прикладной биохимии и биотехнологии." (Уфа, 1998).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Структура и объем работы. Диссертационная работа включает в себя следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение и обсуждение результатов работы, выводы, список литературы (250 работ, из их числа 100 публикаций зарубежных авторов). Работа изложена на 188 страницах машинописного текста, иллюстрирована 69 рисунками и 29 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом исследования служили образцы сыворотки крови и ДНК, полученные от непреднамеренно отобранных доноров-мужчин в возрасте от 20 до 60 лет (таблица 1). Забор крови производили в зимний (декабрь-апрель) период, в утренние часы из локтевой вены натощак (через 12 часов после последнего приема пищи). Сыворотку крови замораживали, замороженные образцы хранили при -30°С не более 6 месяцев. Свежую сыворотку использовали для электрофореза Л П. Препараты ДНК получали из 10 мл цельной венозной крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции (МаниатисТ., 1984).

Методические основы анализа липидного спектра сыворотки крови.

В сыворотке крови определяли содержание общего ХС и ХС во фракциях ЛП, ТГ стандартными методами (Колб В.Г., Камышников B.C.,1976; Burstein М. et al, 1979; Carlson L.A., 1963; Friedewold W. et al, 1972). Точность измерений концентраций липидов контролировали с помощью калибровочных материалов и сывороток, предоставленных Центром профилактической медицины МЗ России. Выявление и фенотипирование ДЛП проводили в соответствии с разработанными рекомендациями, используя, во-первых; общепринятые критерии, рекомендованные ВОЗ, во-вторых, принимали во внимание как границы условной популяционной нормы 10% и 90% отрезные точки эмпирических распределений концентраций ХС, ХС ЛВП, ХС ЛНП и 5%, 95% отрезные точки эмпирических распределений концентраций ТГ и ХС ЛОНП с учетом возрастных особенностей границ нормы (Климов А. Н., Никульчева Н.Г., 1980). Электрофорез ЛП проводили в градиенте концентраций полиакриламидного геля (Маграчева Е. А.., 1973; Людовичек И.А., 1979).

При фенотипировании ДЛП выделяли следующие группы: нормолипидемия, гиперальфа- ЛП, гипоальфа- ЛП, гипобета-ЛП, сочетание гиперальфа- с гипобета- ЛП, Па-, 116-, IV типы гиперлипопротеидемий (ГЛП), "другие" типы ДЛП (случаи с концентрациями ХС и/или ТГ не превышающими нижних пограничных значений при "нормальном" содержании других липидов).

Титры регуляторных Р-белков определяли по методу, разработанному в институте эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалея (Бартова Л.М. с соавт., 1989).

Таблица 1.

Категории обследованных мужчин

Категория Группа Шифр Численность

Жители Город 676

г. Уфы Разнорабочие или рабочие неквалифицированного физического труда РР 70

Слесари ремонтной базы речфлота или рабочие квалифицированного физического труда СРФ 93

Рабочие нефтеперерабатывающего завода или квалифицированные рабочие имеющие профессионально вредные условия труда РНПЗ 301

Инженерно-технические и научные работники, т.е. категория лиц с высокими образовательным и профессиональным цензами ИТНР 160

Прочие 52

Сельские жители Рабочие полуквалифицирован-ного и квалифицированного физического труда Село 307

Архангельский р-он Арх 102

Аургазинский р-он Аур 117 •

Абзелиловский р-он Абз 88

Все 983

Методы исследования полиморфизма ДНК локусов ano В и ano Е.

Анализ генетического полиморфизма осуществляли методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (Маниатис с соавт., 1984)]. Олигонуклеотидные праймеры синтезированы в фирме "Диа-М", эндонуклеазы й ДНК-полимераза Thermus aquaticus получены от фирмы "Бион" (Москва).

Амплификацию гипервариабельного региона, расположенного в 3'-нетранслируемой области гена апоВ (З'-минисателлита) проводили как описано в работе (Friedl W. et al, 1990). Использовали праймеры: 5'- ATG GAA ACG GAG AAA ТТА TG -3' 5'- ССТ ТСТ САС TTG GCA ААТ АС -3' Для генотипирования апоЕ использовались следующие праймеры (Hixson J., Vernier D., 1990):

5'- AGA TGC GGG САС GGC TGT TCA AGG A-3' 5' - CCC TCG CGA GCC CCG GCC TGG TAC AC -3' Продукт реакции (244 п.н.) подвергали рестрикции (рестриктаза Hhal); получали рестрикционные фрагменты размером в 91, 83, 72, 48, 38 п.н.

Методы статистического анализа результатов исследования.

Статистическую обработку результатов исследования выполняли на ПЭВМ ШМ (J- 648АР SIS UMA Pentium). Использовали пакеты программ статистического анализа "Statisticà for Windows 402 (разработана на основе программы "Statsoñ"), "Rows * Columns" (анализ достоверности различий при сравнении частот аллелей и генотипов по полиморфным локусам на основе алгоритма, описанного RofF P., Bentzen Р. (1989), а также программное обеспечение Microsoft Excel. Для проверки соответствия распределения аллелей и генотипов равновесию Харди-Вайнберга применяли критерий %2 (Животовский JI.A., 1991). Гипотезу о соответствии эмпирических распределений количественных признаков нормальному проверяли, используя критерий Колмогорова-Смирнова. Влияние генетического полиморфизма на уровень липидов анализировали методом дисперсионного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование лнпидного гомеостаза сыворотки крови.

Проведен скрининг концентраций липидов сыворотки крови в выборках из городского и сельского мужского населения Башкортостана. Показано, что наиболее адекватной статистической моделью распределения концентраций липидов в сыворотке крови является логарифмически нормальное распределение. Поэтому статистическому анализу данных предшествовала их трансформация

Log x 30

и и

X X

Min-Max 25%-75% Median value

Log x 30 26 22

I ±1.96*Std. Dev. E2S3 ±1.00*Std. Dev. • Mean

Примечание: г- величина показателя у городских, мужчин;

с- у сельских

Рисунок1. Графическое отображение результатов статистического анализа параметров липидного гомеостаза у мужчин проживающих в городе и на селе.

Таблица 2.

Результаты дисперсионного анализа влияния фактора "место проживания в городе или па селе " на показатели липидпого гомеостаза сыворотки крови у доноров-мужчин

Основные статистики ПОКАЗАТЕЛЬ

Концентр ация липи дов, мг/дл

Градации фактора ХС ХС ЛВП ХС ЛНП ХС ЛОНП ТГ КА

А("город") 203.75 52.25 121.46 25.41 124.41 3.26

Б ("село") 197.09 45.75 127.66 21.68 108.45 3.50

Вся выборка 201.50 50.24 123.37 24.25 119.45 3.33

2 Ьх 0.23 3.93* . 0.05 11.65* 12.46* 0.03

Гф 1.33 22.90 0.30 74.08 80.03 0.19

р 0.24 0 0.58 0 0 0.66

Примечание:

Их2 - показатель силы факториального влияния (%), Рф - отношение факториальной (или межгрупповой) дисперсии к остаточной (или внутригрупповой)- критерий оценки факториального влияния.

*- данные анализировались после преобразования с помощью логарифмической функции, в таблице для наглядности представлены нетрансформированные величины концентраций липидов и КА.

с помощью логарифмической функции; графическое отображение результатов анализа представлено на рисунке 1. Обнаружены различия между выборками городских и сельских мужчин по величинам медианы для ХС ЛВП, по средней арифметической для ХС ЛВП, ХС ЛОНП, ТГ. Прослеживаются также различия по квартальным значениям, по величинам минимальных и масимальных

значений показателей. Коэффициенты вариации ХС ЛНП, ХС ЛОНП, ТГ и КА заметно выше у горожан. Результаты сопоставления липидных спектров у горожан и сельчан с помощью дисперсионного однофакторного анализа показали, что фактор "проживание в городе или на селе " оказывает достоверное влияние на содержание ХС ЛВП, ТГ и ХС ЛОНП (таблица 2).Таким образом, очерчивается определенное звено липидного гомеостаза, с которым сопряжено влияние комплекса факторов индустриального города.

Важность исследования возрастных изменений концентраций липидов определяется геронтологическими.аспектами, участием таких изменений в атерогенезе по мере старения. Как показали результаты исследования, коэффициенты корреляций концентраций липидов с возрастными особенностями не превышают величины 0.5, т.е. относятся к категории слабых, статистически значимо с возрастом коррелирует содержание ХС и ТГ (рисунок 2). Динамика липидных ' показателей в связи с возрастом наилучшим образом описывается параболическими функциями, У сельских жителей после первоначального повышения концентраций липидов по возрастной шкале происходит их стабилизация (ХС ЛНП, КА, ТГ) и последующее понижение (ХС, ХСЛВП). У мужчин - горожан наблюдается

КА

0.42

Возраст

0.33

0.24

ХС 0.31 ТГ

Возраст

0.28,

.42

ХС 0.26 ТГ

-0.13

ХСЛВП

-0.36

ХСЛВП

-0.17

Рисунок 2.

Схема корреляций липидных показателей и возраста у городских (А) и сельских (Б) мужчин.

несколько иная возрастная динамика: тенденции к нарастанию концентраций ХС, ХС ЛНП и величины КА сохраняются и в самой старшей возрастной группе (50-59 лет), увеличиваются темпы прироста по возрастной шкале содержания ХС, КА, что в определенном смысле можно рассматривать как увеличение атерогенного риска, а в рамках проблемы геронтологии, как изменение возрастных норм, как признак ускорения процессов старения. Примечательно, что в обеих выборках содержание ХС ЛВП в связи с возрастом практически не изменяется. Рисунок 3 иллюстрирует относительную возрастную динамику величин липидных показателей у мужчин-горожан. Привлекает внимание тот факт, что в период 20-49 лет происходит снижение относительного уровня ХС' ЛВП в то время как относительное содержание ХС ЛОНП и ТГ остается стабильным.

145 130 115 100 85 70 55

— ХС -»-хслвп

-*-ХСЛНП -х-ХСЛОНП -Х-КЛ -•-ТГ —I—Село

20-29 30-39 40-49 50-59 Возрастная

группа (годы)

Примечание: за 100% приняты значения липидных показателей у сельских мужчин

Рисунок 3.

Возрастная динамика относительных величин липидных показателей у городских мужчин.

Факт увеличения концентрации ТГ (ХС ЛОНП) в сыворотке крови достаточно наглядно свидетельствует о жиромобилизующем эффекте. Другими словами, в связи с влиянием условий индустриального города реализуется один из важнейших механизмов фенотипической адаптации: переключение энергетического обмена с углеводного типа на липидный. Увеличение концентрации ХС ЛВП у городских мужчин по сравнению с сельскими мы наблюдали в разных профессиональных и возрастных группах, что, указывает на значение такой динамики при адаптации к УАС. Согласно точке зрения ряда исследователей (Панин Л.Е., 1985; Панин Л.Е., Поляков Л.М. с соавт., 1988) ЛВП вовлечены в формирование структурного следа адаптации: с участием ЛВП реализуются механизмы действия адаптивных гормонов, приводящие к дерепрессии генома и синтезу широкого спектра белков (лизосомзависимый механизм гормональной индукции синтеза белка).

Оценка урбоэкологического влияния по частотам нарушений липидного гомеостаза у городских и сельских мужчин Более чем у трети (34.8%) обследованных мужчин г. Уфы обнаружены случаи ДЛП различных фенотипов (рисунок 4). Примечательно, что и в других мегаполисах (Москва, Ленинград) выявлена столь же высокая частота встречаемости и широкий спектр ДЛП (Климов А.Н., 1995; Оганов Р.Г., 1990; Константинов В.В., 1993). Всякое отклонение показателей от уровня физиологической нормы принято рассматривать как компенсаторную реакцию на повреждение. Разнообразие диагностированных ДЛП свидетельствует о большой разнородности повреждений, о неоднозначности результатов патогенетического влияния условий индустриального города на уровне липопротеидного комплекса. В контексте данной работы важным является то, что у горожан частота ДЛП выше, чем у сельских жителей. Тестирование по титру регуляторных Р-беяков показало, что значительная часть ДЛП (88.4%) наблюдается на фоне глубоких нарушений гомеостаза. В изменениях липидного (липопротеидного) спектра сыворотки крови отражены, по всей видимости, результаты влияния комплекса факторов УАС на уровне всего организма. Следует подчеркнуть, что для населения г.Уфы широкое распространение ДЛП имеет неблагоприятное прогностическое значение. Так известно, что гиперхолестеринемия в популяциях является независимым фактором риска ИБС и маркером риска смертности от ИБС, гипохолестеринемия - маркером смертности от ИБС (в том числе и внезапной смерти), сочетающимся с факторами риска ССЗ (употреблением алкоголя, курением, гипертонией и другими), и маркером смертности от злокачественных новообразований. Повышение уровня ХС ЛВП сопровождается повышением общей

15 А

1- гиперальфа-ЛП 4-гипобета-ЛП

2- гипоальфа-ЛП 5-Па тип ГЛП

3- сочетание 1 с 4 б- ПЬ тип ГЛП

6 7 8

Фенотипы ДЛП

7- IV тип ГЛП

8- "другие" типы ДЛП

34.8

ДЛП

1- все случаи ДЛП,

2- ДЛП атерогенного характера

Рисунок 4. Частота встречаемости фенотипов дислипопротеидемий в выборках из мужчин, проживающих в г. Уфе и в сельской местности.

смертности и смертности от новообразований (Шестов Д.Е., 1983, Константинов В.В., 1993).

Таким образом, в связи с комплексным влиянием разных факторов У АС происходят изменения в липидном спектре сыворотки крови, увеличивается разброс значений липидных показателей, формируется более разветвленная и "жесткая" структура корреляций между концентрациями липидов и возрастом при том условии, что у горожан выше содержание и ТГ и ХС ЛВП. Если к этому наблюдению добавить и то, что среди горожан выше частота ДЛП, то можно сделать заключение о том, что система метаболизма и транспорта липидов в сыворотке крови переходит на иной уровень функционирования, развиваются процессы, направленные на ее разбалансирование, у значительной части населения наблюдается ее дестабилизация.

Анализ дивергенции городских и сельских жителей по уровню липидов сыворотки крови методами многомерной статистики

Результаты, кластерного анализа мужского населения показали, что по уровню липидов (ТГ и ХС ЛВП) наблюдается дифференциация как между группами горожан, так и между группами сельчан, а также в целом городского и сельского населения (рисунок 5). С помощью многофакторного дисперсионного анализа было показано, что достоверное влияние на липидный спектр, на его холестериновую компоненту, но не на ТГ, у мужчин-горожан оказывают некоторые хорошо учитываемые социально-демографические факторы, такие как район проживания в городе, профессиональный и образовательный цензы. У ИТНР и у рабочих НПЗ отмечаются более неблагоприятные "проатерогенные" соотношения концентраций липидов, чем у разнорабочих или у рабочих другого профиля: наблюдаются сравнительно более высокие концентрации ХС. ХС ЛНП, более низкие концентрации ХС ЛВП.

Результаты скрининга липидных показателей у городских и сельских мужчин проанализированы также и методом главных компонент. Идентифицировано три фактора общего порядка, играющих существенную роль в дивергенции как мужского населения в условиях города, так и в целом городского населения от сельского. Интерпретация двух из них не затруднительна: это факторы высокого уровня профессионального и образовательного цензов, работа на нефтехимическом заводе; третий фактор, скорее всего, отражает изменение пропорций социально-демографических показателей, характеризующих образ жизни, что также способствует дивергенции по липидному спектру городского и сельского мужского населения. Работа на НПЗ означает прежде всего длительный контакт с различными агентами химической природы, а фактор высокого

А: Триглииериды

РНГО АБЗ АУГ АРХ СРФИГНР РР

Б: Холестерин ЛВП

ИТНР АУР РНПЗ АБЗ АРХ СРФ РР

Рисунок 5.

Графическая интерпретация результатов кластерного анализа мужского населения по некоторым параметрам липидного гомеостаза

сыворотки крови.

образовательного и профессионального цензов - значительные психоэмоциональные нагрузки.

Взаимосвязь полиморфизма ДНК по локуеу апоВ (3'-У№ТН) с концентрацией лнпидов в сыворотке крови.

Среди обследованных мужчин идентифицировано 13 аллелей З'-минисателлита гена апоВ (включающих от 28 до 52 тандемных повторов) и 28 генотипов. Распределение частот аллелей имеет типичный для европеоидов характер (Погода Т.В с соавт., 1995; Хуснугдинова Э.К., 1997; Бека II. е1 а1., 1992): апоВ 34 и апоВ 36 встречаются с наибольшей частотой, в сумме составляющей более 50% (рисунок 6).

Взаимосвязь полиморфизма З'-минисателлита гена апоВ с уровнем липидов в сыворотке крови проанализирована методом дисперсионного анализа. В качестве организованных факторов учитывались такие особенности, как число тандемных повторов в аллеле ("длина аллеля"), сумма числа повторов в двух аллелях генотипа (фактор "сумма числа повторов" -СЧП), наличие или

50 п

В 28 ИЗО В 32 □ 34

40 -

В 36

Город

Село

НПЗ

Рисунок 6.

Диаграммы частот встречаемости аллелей З'-минисателлита гена апо В в выборках из мужского населения.

отсутствие в генотипе аллеля апоВ 34 (фактор "±апоВ 34"). Все три фактора вносят статистически достоверный вклад в вариабельность липидных показателей. Показатель силы влияния (р<0.05) фактора "длина аллеля" на содержание ХС составил 9.04%, ХС ЛНП - 6.93%, ХС ЛОНП- 9.08%, ТГ - 9.54%, ХС ЛВП - 6.48% и на величину КА -7.27% (р<0.05). Кривые регрессии концентраций липидов в зависимости от числа повторов в З'-минисателлите гена апоВ описываются уравнением экспоненциальной (показательной) функции: содержание ХС и ХС ЛНП практически не изменяется при числе повторов от 28 до 40 и заметно нарастает в диапазоне от 40 до 50 повторов, при общей тенденции к увеличению сравнительно более выраженная динамика концентраций ТГ (соответственно и ХС ЛОНП) отмечается в диапазоне от 38 до 52 повторов, прослеживаются "постепенное" понижение содержания ХС ЛВП и повышение величин КА в диапазоне от 28 до 52 повторов.

Фактор СЧП вносит вклад в дисперсию концентраций ТГ (29.87%), ХС ЛОНП (28.04), ХС (18.22%), ХС ЛНП (12.94%), ХС ЛВП (11.39%) и величины КА (10.21%). Динамика уровня липидных показателей в связи с увеличением СЧП в генотипе (в отличие от фактора "длина аллеля") наилучшим образом аппроксимируются функциями линейной регрессии: прослеживается нарастание концентраций ХС, ХС ЛНП,. ТГ, величины КА и понижение концентрации ХС ЛВП. Коэффициенты корреляции между СЧП в генотипе и содержанием липидов относятся к категории слабых: 0.21 (ХС ЛНП, 0.18 (ХС), -0.17 (ХС ЛВП ), 0.17 (КА), 0.13 (ТГ), 0.13 (ХС ЛОНП).

У лиц, имеющих в генотипе аллель апоВ 34, отмечены достоверно более низкие концентрации ХС, ХС ЛНП, меньшие величины КА; помимо этого, отмечается тенденция к понижению концентрации ТГ и повышению концентрации ХС ЛВП (р<0.1). Согласно результатам дисперсионного анализа влиянием фактора "+апоВ 34" обусловлено 1.78%±0.29% дисперсии ХС (р<0.05), 1.30%±0.29% дисперсии ХС ЛНП (р<0.05).

Таким образом, существует взаимосвязь между полиморфизмом З'-минисателлита гена апоВ и особенностями липидного спектра сыворотки крови. При этом можно обозначить конкретные детерминанты: сумма числа тандемных повторов аллелей в генотипе, число тандемных повторов в аллеле, наличие-отсутствие аллеля апоВ 34.

Взаимосвязь полиморфизма ЛПК по локусу апоЕ с концентрацией лигшдов в сыворотке крови.

В выборках обследованных мужчин идентифицировано 5 из 6 возможных общих генотипов апоЕ. Редкий генотип Е2/2 не был обнаружен. Наблюдается распределение генотипов и аллелей апоЕ

такое же в основных чертах, какое показано для других регионов мира (Fisher Е.А, 1989; Friedlander Y., 1996) : с наибольшей частотой встречается аллель еЗ, гомозигота ЕЗ/З, гетерозиготы ЕЗ/2 и Е4/3 (рисунок 7). Согласно результатам дисперсионного анализа статистически значим (р<0.05) вклад полиморфизма апоЕ в дисперсию концентраций ХС (h2=6,14%) и ХС ЛНП (h2-6,87%). Влияние полиморфизма апоЕ на уровень ХС и ХС ЛНП иллюстрирует рисунок 8.

100 -i 80 60 40

1еЗ I е2 1е4

% 100

0 Е 3/3 SE 3/2 SE4/3 □ Е4/2 ■ Е4/4

Рисунок 7.

Диаграммы частот встречаемости аллелей и генотипов ano Е в трех группах мужского населения.

Аналиг генетической дивергенции городских и сельских жителей по данным о полиморфизме ДНК локусов апоВ и апоЕ

Проведено сопоставление rio распределению частот генотипов и аллелей апоВ и апоЕ выборок городских и сельских жителей между

хс

(мг/дл)

300

N П П П Всд

■ч* т ^ ^

ы ы ы ы выборка

хелнп

(мг/дл)

Вся

-т г^, -т '•Т _

Ы ы Ы Ы выборка

Рисунок 8.

Динамика концентраций тотального холестерина и холестерина ЛНП в ряду генотипов ano Е.

Фактор 2 Rotation: Varimax raw

Extraction: Principal components

НПЗ

СЕЛО ф

ГОРОД ф

0-65 0.64 0.66 0.68 0.70 0.72 0.74 0.76

Фактор 1

Рисунок 9.

Геометрическая интерпретация матрицы главных компонент по данным о генетическом полиморфизме апоВ и апоЕ.

собой и с выборкой рабочих НПЗ. Обнаружено, что у рабочих НПЗ по сравнению с другими группами понижена (р<0.05) сумма частот встречаемости аллелей 3'- минисателлита гена апоВ с числом повторов 38-52 (рисунок 6). Также, у рабочих НПЗ достоверно ниже частота встречаемости е4- аллеля апоЕ (рисунок 7). Между городскими донорами и сельскими жителями достоверных различий по частотам аллелей апоВ и апоЕ не прослеживается. С помощью такого метода многомерной статистики, как метод главных компонент провели ординацию групп по частотам аллелей мульти- (3-минисателлит- апоВ) и трехаллельного (апоЕ) локусов, т.е. по генетической структуре. Геометрическая интерпретация матрицы главных компонент изображена на рисунке 9. Очевидно, что происходит дифференциация мужского населения по элементам генетической структуры (локусы апоВ и апоЕ), детерминирующим уровень липидов в сыворотке крови; ее ведущим фактором является работа на нефтехимическом заводе.

Таким образом, анализ всего массива полученных нами данных позволяет сделать ряд выводов.

ВЫВОДЫ

1. У жителей (мужчин) индустриального мегаполиса наблюдаются изменения статистических параметров, характеризующих состояние гомеостатической системы метаболизма и транспорта липидов в сосудистом русле. Реализуется общая биологическая закономерность: система переходит на новый уровень функционирования в измененных экологических условиях.

2. В связи с влиянием факторов индустриального мегаполиса с развитой структурой нефтехимического производства (г.Уфа) динамика лигшдного спектра сыворотки крови заключается в повышении концентраций ТГ, ХС ЛОНП, ХС ЛВП. Наблюдаемый жиромобилизующий эффект свидетельствует о возрастании роли липидов в энергетическом обмене, служит' индикатором формирования неспецифической компоненты долговременной адаптации: переключении энергетического обмена на липидный тип.

3. У мужчин-горожан обнаружено увеличение частоты встречаемости ДЛП (34.8%) по сравнению с сельскими жителями (20.7%), своеобразие спектра фенотипов ДЛП. Большая часть ДЛП (88.4%) наблюдается на фоне высоких титров регуляторных Р-бслков, т.е. на фоне дестабилизации общего гомеостаза организма. Эти факты служат доказательством напряжения адаптационных процессов у значительной части городского мужского населения.

занимающихся преимущественно умственным трудом и у рабочих нефтеперерабатывающего завода по сравнению с мужчинами другой профориентации отмечается более высокое содержание общего ХС, ХС ЛНП и более низкое содержание ХС ЛВП .

5. Установлено, что полиморфизм гипервариабельного локуса гена аполипопротеина В (З'-ЛТ^ТЯ) оказывает влияние на уровень ляп идо в в сыворотке крови у мужчин: число повторов в аллеле 3'-минисателлита свыше 38, соответственно и высокая сумма числа повторов в генотипе (84 и выше), отсутствие в генотипе аллеля апоВ 34 являются неблагоприятными признаками, так как способствуют "классической" потенциально атерогенной , динамике липидного спектра.

6. Генетический полиморфизм аполипопротеина Е оказывает влияние на липидный спектр сыворотки крови у мужчин: с наличием аллеля е2 ассоциируются более низкие, а с наличием аллеля е4 более высокие уровни ХС и ХС ЛНП.

7. Фактором, способствующим дивергенции городского мужского населения от сельского по элементам генетической структуры (локусы аполипопротеинов В и Е), детерминирующим уровень липидов в сыворотке крови, является работа на нефтехимическом заводе. У рабочих нефтехимического завода наблюдается понижение суммы частот встречаемости аллелей З'-минисателлита гена аполипопротеина В с числом повторов свыше 38 и частоты аллеля аполипопротеина Е е4, что позволяет назвать их маркерами "адаптационной уязвимости".

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Мустафина O.E., Туктарова И.А.. Валитова Р.Х., Рафиков Х.С. Распространенность дислипопротеидемий в подвыборке мужчин г. Уфы // Матер, конф. "Региональные проблемы здоровья населения."-Новокузнецк, 1991,- С.89.

2. Мустафина O.E., Туктарова H.A.. Нафикова В.Л. Дислипопротеидемия у. рабочих химического производства. // Сб.: "Актуальные вопросы неврологии нейрохирургии и медицинской генетики."- Уфа. 1994,-С. 103.

3. Мустафина O.E., Туктарова H.A.. Нафикова В.Л., Рафиков Х.С. Распространенность дислипопротеидемий в выборке из мужского населения, проживающего в городе и на селе. II Медицина труда и пром. экология.-1995.-№8,- С.10-14.

4. Мустафина O.E., Туктарова И.А.. Нафикова В.Л., Рафиков Х.С. Динамика уровня липидов в сыворотке крови у городских жителей //Медицина труда и пром. экология,- 1996,- №1,- С. 16-20.

5. Мустафина O.E., Туктарова И.А.. Нафикова В.Л., Рафиков Х.С., Хусиутдинова Э.К. Распространенность дислипопротеидемий в выборках из городского и сельского мужского населения Башкирии II Здравоохранение Башкортостана.- 1996.-№ 4-5. -С.49-52.

6. Мустафина O.E., Э.К., Туктарова И.А.. Пушкарева А.Э., Нафикова В.Л. Исследование генетических факторов риска ИБС // Матер, республ. конф."Актуальные вопросы клиники внутренних болезней"-Уфа, 1996,-С. 82-83.

7. . Мустафина O.E., Туктарова И .А.. Пушкарева А.Э., Нафикова

B.Л. Хусиутдинова Э.К. Полиморфизм аполипопротеина Е при ишемической болезни сердца // Матер, кодф. "Современные методы диагностики и лечения заболеваний нервной системы",- Уфа, 1996.-

C.21-23.

8. Mustafina О., Khusnutdinova Е., Pushkaryova A., Tuktarova Т. Investigation of genetic factor coronary heart disease risk II 9 th Intern. Congress of genes, gene families and isozymes.- San Antonio, Texas - 1997-Abstr. 216.

9. Мустафина O.E., Туктарова И.А.. Нафикова В.Л., Хусиутдинова Э.К., Валинуров Р.Г., Рафиков Х.С. Распространенность дислипопротеидемий среди рабочих, занятых в производстве высших жирных спиртов // Медицина труда и пром. экология,- 1997.- №2.-С.16-19.

10. Туктарова И.А.. Мустафина O.E.,, Хуснутдинова Э.К. Влияние производственных факторов нефтеперерабатывающего завода на липопротеидный спектр И Медицина труда и пром. экология,- 1997.-№11. С. 17-20.

11. Туктарова И.А., Мустафина O.E., Хуснутдинова Э.К. Изучение липидного спектра сыворотки крови и полиморфизма ДНК "генов-кандидатов" ишемической болезни сердца среди населения республики Башкортостан // Матер, конф. " Состояние здоровья и организация медицинской помощи населению в регионе с развитой нефтехимической промышленностью." - Стерлитамак, 1997,- С. 41-42.

12. Мустафина O.E., Туктарова И. А.. Нафикова В.Л., Хуснутдинова Э.К. Изучение роли генетического . полиморфизма аполипопротеина В в вариабельности концентрациий липидов сыворотки крови у мужчин // Матер, конф. биохимиков Урала и Западной Сибири "Актуальные вопросы прикладной биохимии и биотехнологии."- Уфа, 1998,- С.74-76.

13. Мустафина O.E., Туктарова И .А.. Нафикова В.Л., Хуснутдинова Э.К. О липидном гомеостазе у жителей индустриального мегаполиса // Матер, конф. биохимиков Урала и Западной Сибири "Актуальные вопросы прикладной биохимии и биотехнологии."- Уфа, 1998,- С.103-106.

Туктарова Ильеияр Авхатовна

ОСОБЕННОСТИ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА СЫВОРОТКИ КРОВИ И ПОЛИМОРФИЗМ АПОЛИПОПРОТЕИНОВ В И Е в аспектах проблемы адаптации к условиям урбанизированной антропогенной среды

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Лицензия№ 0225 от 10.06.97г.

Подписано в печать 23.09.9S г. Формат 60x84/16. Бумага типографская № 1. Компьютерный набор. Отпечатано на ризографе. Усл.печл. 1,3. Уч.-изд.л. 1,7. Тираж 100 ;>кз. Заказ476.

Редакционно-издатепьский центр Башкирского университета Множительный участок Башкирского университета 450074. Уфа, ул.Фрунзе, 32. Тел.: (3472)236-710

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Туктарова, Ильсияр Авхатовна

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ. 4

ВВЕДЕНИЕ. 7

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Концепция долговременной адаптации. 13

1.2. Урбанизированная антропогенная среда - специфическая экстремальная среда обитания. Хронический токсический стресс как потенциально доминирующая адаптационная реакция организма на ее воздействие. 22

1.3. Роль липидного гомеостаза в формировании фенотипи-ческой адаптации.

1.3.1. Общая характеристика липидов и липопротеидов сыворотки крови. 28

1.3.2. Динамика липидного спектра сыворотки крови в системе адаптационных реакций организма. 33

1.4. Адаптивная значимость генетического полиморфизма

1.4.1. Общие представления об адаптивной значимости генетического полиморфизма. 38

1.4.2. Генетический полиморфизм аполипопротеина В. 42

1.4.3. Генетический полиморфизм аполипопротеина Е. 50

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы.

2.2. Методические основы анализа липидного спектра сыворотки крови.59

2.3. Методы исследования полиморфизма ДНК локусов аполипопротеинов В и Е.63

2.4. Методы статистического анализа результатов исследования.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Исследование липидного гомеостаза сыворотки крови

3.1.1. Анализ результатов скрининга липидных показателей сыворотки крови у сельских жителей. 68

3.1.2. Анализ результатов скрининга липидных показателей сыворотки крови у мужчин, проживающих в условиях индустриального мегаполиса. 82

3.1.3. Сравнительный анализ липидных спектров сыворотки крови городских и сельских жителей. 97

3.1.4. Оценка урбоэкологического влияния по частотам на рушений липидного гомеостаза у городских и сельских мужчин. 111

3.2. Полиморфизм ДНК и липидный спектр сыворотки крови

3.2.1. Изучение роли генетического полиморфизма апо-липопротеина В (З'-УШИ) в вариабельности концентраций липидов в сыворотке крови у мужчин. 117

3.2.2. Изучение роли генетического полиморфизма аполипопротеина Е в вариабельности концентраций липидов в сыворотке крови у мужчин. 136

3.3. Анализ генетического полиморфизма аполипопротеинов В и Е у городского и сельского населения.143

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. 153

ВЫВОДЫ. 171

Введение Диссертация по биологии, на тему "Особенности липидного спектра сыворотки крови и полиморфизм аполипопротеинов В и Е в аспектах проблемы адаптации к условиям урбанизированной антропогенной среды"

В современном мире значительная часть населения проживает в индустриальных городах и тенденция к росту численности городского населения сохраняется. Формирование городов сопряжено с концентрированием промышленного производства и, по сути, все крупные города представляют собой "города-заводы". Огромные территории трансформировались в урбанизированные антропогенные ландшафты и сформировался новый тип среды обитания, который имеет признаки специфической экосистемы. В ее рамках человек подвержен "прессу загрязняющих факторов", ведет "городской" образ жизни, для которого свойственны высокие уровни психоэмоционального напряжения. В связи с этим города характеризуют как экстремальные для человека локусы жизни [1, 4043, 140, 143]. Акцентируя внимание на особенностях происходящих среди городского населения социально-демографических процессов, подчеркивая их влияние на состояние и судьбу генофонда Ю.Г.Рычков ввел понятие "урбанизированная популяция" [94, 95].

Проблема адаптации к условиям урбанизированной антропогенной среды (УАС) стала фундаментальной для многих естественных наук и приобрела первостепенное значение в области медико-биологических исследований. Разработанные к настоящему времени представления об адаптации организма к воздействию разнообразных факторов составляют теоретическую основу для интерпретации отдельных аспектов поставленной проблемы, но не позволяют обозначить самого существа и, по-видимому, нового качества взаимоотношений с УАС на организменном и популяционных уровнях. Также и всесторонняя исчерпывающая характеристика условий УАС, необходимая для описания ее структуры и обозначения теоретически возможного (вероятностного) механизма действия, имеет ограниченное значение без конкретных знаний о последствиях влияния У АС на физиологических, метаболических и генетических уровнях. В то же время накопленный фактический материал свидетельствует в пользу того, что в условиях УАС существует "синдром антропогенного напряжения" и, возможно, дисадаптация подобно тому, как существует "синдром полярного напряжения" [29, 82]. Так, урбанизированная популяция отличается высоким уровнем и прогрессирующим ростом психосоматической заболеваемости и смертности. Хроническая патология в условиях УАС захватывает практически все возрастные и профессиональные слои населения. Из поколения в поколение среди городского населения наблюдаются многочисленные неблагоприятные последствия воздействия факторов УАС: гонадо-, эмбрио-, нейро-, иммуно-, гепато-, кардиотоксические и другие. По мнению ряда исследователей, возможность успешной и долговременной адаптации к УАС весьма проблематична, а рост заболеваемости является "платой за адаптацию", "вынужденной формой жизнедеятельности в особых условиях существования". Полагают, что эволюционно сложившиеся и генетически детерминированные механизмы биологической адаптации становятся неадекватными; более того, в связи с влиянием УАС искажаются регуляторные механизмы самого процесса адаптации, теряется их значение как отражающих и опережающих действительность. Экологические факторы приобретают роль этиологических в формировании заболеваний, обуславливают развитие новых и неясных пока патогенетичеких путей [28, 42, 43, 78 ].

В связи с вышеизложенным становится очевидным, что для понимания процессов адаптации к столь сложному по своей структуре комплексному воздействию факторов УАС необходим анализ состояния основных гомеостатических систем организма; методическим подходом в таком случае является скрининг параметров гомеостатических систем организма среди городского населения.

Проблема адаптации к условиям УАС несет в себе наряду с вопросами о возможностях физиологической (фенотипической) адаптации и генетический контекст. Если физиологическая адаптация заключается в развитии на различных уровнях организации процессов, обеспечивающих сохранение гомеостаза организма, то характеристики этих процессов, а следовательно и возможность успешной адаптации в конечном итоге, ограничены генетически детерминированными параметрами метаболических реакций. Адаптационная уязвимость зависит во многом от особенностей генотипа, от наличия в нем аллелей риска. Экологически неблагоприятные изменения среды обитания могут инициировать или потенцировать проявление эффектов аллелей риска, детерминирующих дефект или недостаточность структуры и функции белка, а следовательно и физиологической функции, и тем самым высвобождать механизмы наследственной предрасположенности к патологии [14, 15, 94].

Исследованию липидного гомеостаза в норме и при патологии, в связи с влиянием вредных привычек (курение, особенности диеты и т.д.) посвящено значительное число исследований. Сравнительно с этим, лишь в отдельных работах обсуждается влияние на липидный спектр крови техногенных производственных факторов. Вопрос о том, что уровень липидов в сыворотке крови у городских жителей наряду с другими причинами обусловлен процессами долговременной адаптации и дисадаптации к комплексному воздействию факторов УАС не дискутируется. Единичны исследования, в которых бы сравнивалось городское и сельское население по уровню липидов в сыворотке крови. Однако сама сопряженность таких масштабных явлений, как загрязнение среды обитания, широкое распространение среди населения психосоматической патологии и дальнейший прогрессирующий рост сердечно-сосудистых заболеваний свидетельствует о влиянии экологических факторов на липидный гомеостаз.

Цель исследования. В связи со сказанным выше цель исследования заключалась в анализе особенностей фенотипической адаптации к УАС на уровне липидного гомеостаза сыворотки крови и в анализе генетических эффектов УАС на уровне локусов аполипопротеинов В и Е.

Были поставлены следующие задачи:

1) в выборках из городского и сельского мужского населения: а) провести скрининг концентраций липидов в сыворотке крови; б) изучить липопротеидный спектр сыворотки крови; в) на основании результатов (а) и (б) выявить случаи нарушений липидного гомеостаза- дислипопротеинемии, провести их фенотипирование;

2) осуществить сравнительный анализ по параметрам липидного гомеостаза городских и сельских жителей;

Впервые для Башкортостана проведена оценка распространенности ДЛП, ее фенотипов. Обнаружено, что у мужчин-горожан выше частота встречаемости нарушений липидного гомеостаза и фенотипов ДЛП, характеризующихся низким содержанием ХС и ТГ в сыворотке крови.

В целом полученные нами результаты расширяют представления о влиянии экологических факторов на липидный гомеос.таз и позволяют охарактеризовать одну из сторон такого сложного явления, как адаптация к УАС.

Определение частоты встречаемости отдельных фенотипов ДЛП позволяет оценить степень неблагополучия по общей заболеваемости и потенциальной смертности городского и сельского населения региона.

Положения, выносимые на защиту.

1. У жителей индустриального мегаполиса параметры гомеостатической системы метаболизма и транспорта липидов в сосудистом русле изменяются, у значительной части городского мужского населения наблюдается ее дестабилизация.

4. Фактором, способствующим дивергенции городского мужского населения от сельского по элементам генетической структуры (локусы апоВ и апоЕ), детерминирующим уровень липидов в сыворотке крови, является "работа на нефтеперерабатывающем заводе".

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Туктарова, Ильсияр Авхатовна

ВЫВОДЫ

2. В связи с влиянием факторов индустриального мегаполиса с развитой структурой нефтехимического производства (г. Уфа) динамика липидного спектра сыворотки крови заключается в повышении концентраций ТГ, ХС ЛОНП, ХС ЛВП. Наблюдаемый жиромобилизующий эффект свидетельствует о возрастании роли липидов в энергетическом обмене, служит индикатором формирования неспецифической компоненты долговременной адаптации: переключения энергетического обмена на липидный тип.

3. У мужчин-горожан обнаружено увеличение частоты встречаемости ДЛП (34.8%) по сравнению с сельскими жителями (20.7%), своеобразие спектра фенотипов ДЛП. Большая часть ДЛП (88.4%) наблюдается на фоне высоких титров регуляторных Р-белков, т.е. на фоне дестабилизации общего гомеостаза организма. Эти факты служат доказательством напряжения адаптационных процессов у значительной части городского мужского населения.

4. На содержание общего ХС и ХС в составе ЛВП и ЛНП у городских жителей оказывают влияние особенности профессиональной деятельности и уровень образовательного ценза. У мужчин, занимающихся преимущественно умственным трудом и у рабочих нефтеперерабатывающего завода по сравнению с мужчинами другой профориентации отмечается более высокое содержание общего ХС, ХС ЛНП и более низкое содержание ХС ЛВП.

5. Установлено, что полиморфизм гипервариабельного локуса гена аполипопротеина В (З'-УКТЯ) оказывает влияние на уровень липидов в сыворотке крови у мужчин: число повторов в аллеле 3'-минисателлита свыше 38, соответственно и высокая сумма числа повторов в генотипе (84 и выше), отсутствие в генотипе аллеля апоВ 34 являются неблагоприятными признаками, так как способствуют "классической" потенциально атерогенной динамике липидного спектра.

7. Фактором, способствующим дивергенции городского мужского населения от сельского по элементам генетической структуры (локусы аполипопротеинов В и Е), детерминирующим уровень липидов в сыворотке крови, является работа на нефтеперерабатывающем заводе. У рабочих нефтеперерабатывающего завода наблюдается понижение суммы частот встречаемости аллелей З'-минисателлита гена аполипопротеина В с числом повторов свыше 38 и частоты аллеля аполипопротеина Е е4, что позволяет назвать эти полиморфные локусы маркерами "адаптационной уязвимости".

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Туктарова, Ильсияр Авхатовна, Уфа

1. Агаджанян Н.А. Проблема адаптации и экология человека.// Экология человека. Основные проблемы.- М.: Наука., 1988,- С.93-103.

2. Айтбаев Т.Х. Изменение некоторых показателей липидного обмена при изолированном и комбинированном воздействии фтористого водорода, сернистого ангидрида и сероводорода в различных концентрациях. // Гигиена труда и проф. заболевания.- 1984.- № 6. С. 16-19

3. Алтухов Ю.П. Биохимическая генетика популяций и эволюция./ Молекулярные механизмы генетических процессов, М.: Наука, 1982.-С.89-112.

4. Алтухов Ю.П., Курбатова О.Л. Проблемы адаптивной нормы в популяциях человека. // Генетика.-1990.- Т. 26, № 4. -С. 583-597.

5. Алтухов Ю.П., Корочкин Л.И., Рычков Ю.Г. Наследственное биохимическое разнообразие в процессах эволюции и индивидуального развития. //Генетика. -1996.- Т.32. -№11,- С. 1450-1473.

6. Антонов В.Б. Антропогенные экологические болезни // Клин, мед.-1993,-№4.-С. 15-19.

7. Бартова Л.М. Кулагина H.H., Маргулис Г.У. и др. Методические рекомендации по определению Р-белков в сыворотке (плазме) крови человека,- М.: АМН СССР, 1989,- 7 С.

8. Безель B.C., Большаков В.Н., Воробейчик Е.Л. Популяционная экотоксикология. М.: Наука, 1994. - 80 С.

9. Биологические мембраны./ Под ред. Д.С. Парсонса. М.: Атомиз-дат, 1978.- С. 98-99.

10. Биохимия липидов и их роль в обмене веществ./ Под ред. С.Е. Северина М.: Наука, 1981.- 166 С.

11. Браун А.Д., Моженок Т.П. Неспецифический адаптационный синдром клеточной системы. Л.: Наука, 1987. - 232 С.

12. Бовтюшко В.Г., Поддубский Г.А. Определение количественной меры риска развития атеросклероза у людей, работающих в экологическинеблагоприятных условиях // Междунар. Мед. обзоры.-1994.- Т.2,- № 4,-С.273-278.

13. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistica. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows.- М.: Информационный издательский дом "Филинъ", 1997.- 592 С.

14. Бочков Н.П. Генетика человека (наследственность и патология). М.: Медицина. 1978. - 377 С.

15. Бочков Н.П. Клиническая генетика.-М.:Медицина.-1997.-С.147-162

16. Войтенко В.П. Балансовый наследственный полиморфизм и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в популяциях семнадцати стран Европы. 1. Корреляционный анализ. // Генетика. -1984. Т. 20.- № 3. -С. 512-518.

17. Вострикова Е.А. Особенности липидного спектра крови у работников промышленных предприятий Кузбасса. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени канд.мед.наук. Томск. 1993.

18. Галлер Г., Ганефельд М., Яросс В. Нарушения липидного обмена. Диагностика, клиника, терапия /пер. Ю.И. Коршиковой. М.Медицина.-1979.- 335 С.

19. Гатагонова Т.М. Особенности липидного состава сыворотки крови у рабочих, занятых в производстве свинца// Мед.труда и пром. экология.-1994,-№ 12.-С.17-21.

20. Герасимова E.H., Перова Н.В. Саморегуляция функционального состояния липопротеидов высокой плотности и нарушение ее при гипо-альфахолестеринемии (Обзор) // Вопр. мед. химии,- 1985,- № 1.- С. 32-40.

21. Гинзбург Э.Х. Описание наследования количественных признаков. -Новосибирск: Наука, 1984.- 247 С.

22. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов JI.A. Общие механизмы токсического действия. М. : Медицина, 1986.- 280С.

23. Гольдштейн Дж. JL, Браун М.С. Генетические аспекты болезни. -В кн. Внутренние болезни. М.: Медицина, пер. с англ., 1993. С.133-159.

24. Гомеостаз на различных уровнях организации биосистем / Под ред. Новосельцева В.Н.// Новосибирск.: Наука, сиб.отд., 1991,- 232 С.

25. Гомеостаз и регуляция физиологических систем организма / Под ред. В.П. Нефедова.- Новосибирск: Наука, сиб. отд., 1992.- С. 1-35.

26. Горенков Р.В. Обзор журнала "American journal of indusnrial medicine".-1991.-№ 4. // Мед.труда и пром.экология.-1993.-№ 2,- С.29-32.

27. Горшков В.Г. Экологические проблемы современной цивилизации // Физ.атом.ядра и элемент. Частиц.: Матер. 29 Зим.шк.Петербург, ин-та ядер.физ.- Санкт-Петербург, 1995.- С.3-29.

28. Гуль И.Р., Зербино Д.Д. Новое направление практической медицины экологическая патология человека // Актуальные проблемы экол. и зоокультуры.-М.: Моск. гос. акад. вет. мед. и биотехнол., 1995.-С.179.

29. Деряпа Н.П., Рябинин И.Ф. Адаптация человека в полярных районах Земли. JL: Медицина, 1977,- 296 С.

30. Дислипопротеидемия и ишемическая болезнь сердца / Под. ред. Е.И. Чазова, А.Н. Климова. М.: Медицина, 1980. - 312 С.

31. Долматова И.Ю. Вариабельность активности отдельных форм полиморфных ферментов и белков при действии на организм человека экзогенных факторов химической природы : Автореф. дис. на соиск уч. ст. кан. биол. наук. -Уфа, 1990. 24 С.

32. Жасминов В.Г., Соколова М.А., Эльгаров A.A. Особенности ли-пидного спектра у горнорабочих. // Кардиология. 1991. - Т. 31.- №8. -С. 45-47.

33. Животовский JI.A. Популяционная биометрия. М.:Наука.-1991 .271 С.

34. Жуйко Н.М. Содержание инсулина и состояние липидного обмена при воздействии свинца и ограниченной двигательной активности. / Гигиенические вопросы производства цветных металлов в Казахстане. Алма-ата: 1987.-С.149- 152.

35. Иванов В.В. Метаболические аспекты действия на организм индустриальных химических соединений .- Красноярск, 1982,- С. 17-19.

36. Иванов В.И. Соотношение наследственных и средовых факторов в происхождении неинфекционных болезней человека // Цитология и генетика,- 1996.-Т.30.- №1. С. 36-42.

37. Иванова И.Г., Поляков Л.М., Панин Л.Е. Взаимодействие липо-протеидов сыворотки крови со стероидными гормонами // Укр. биохим. журн.-Т.бЗ.- № 3,- С.103-105.

38. Игнатьева Т.П. Распределение основных факторов риска в возникновении ишемической болезни сердца у рабочих нефтехимиков Башкортостана // Дис. канд. мед. наук Екатеринбург, 1992.- 150 С.

39. Казначеев В.П. Современные аспекты адаптации.- Новосибирск: Наука. Сиб. Отд., 1980. 192 С.

40. Казначеев В.П. Очерки теории и практики экологии человека. -М.: Наука, 1983. -260 С.

41. Казначеев В.П. Проблемы экологической патологии: что такое хроническое заболевание ? // Актуальные проблемы современной клиники: Науч. труды Новосибирск. Мед. ин-та. Новосибирск: Наука. Сиб. Отд., 1991.- С.5-23.

42. Казначеев В.П., Спирин Е.А. Космопланетарный феномен человека. Новосибирск: Наука. Сиб. отд., 1991. - 304 С.

43. Калинина А. М., Чазова Л.В. , Перова Н.В. и др. О повышенном риске смерти от ишемической болезни сердца у мужчин с низкой концентрацией в крови общего холестерина и холестерина низкой плотности // Тер. архив. 1993. - №4. - С. 27-32.

44. Каплан Е.Я., Цыренжапова О.Д., Шантанова Л.Н. Оптимизация адаптивных процессов организма.- М.: Наука, 1990,- 92 С.

45. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Фенотипирование гиперлипопро-теинемий // Кардиология. 1974.- № 12.- С. 103-113.

46. Климов А. Н., Никульчева Н.Г. Дислииопротеидемии и методы их диагностики // Дислипопротеидемия и ишемическая болезнь сердца / Под. ред. Е.И. Чазова, А.Н. Климова. М.: Медицина, 1980. - С.26-82.

47. Климов А.Н., Васильева JI.E., Маковейчук Е.Р., Лозовский В.Т. и др. Зависит ли содержание холестерина в клетках крови от его уровня в плазме?// Биохимия,- 1994,- Т. 59,- № 1. С. 69-78.

48. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. Санкт-Петербург: "Питер", 1995,- 298 С.

49. Колб В.Г., Камышников B.C. Клиническая биохимия,- Минск: Беларусь, 1976. С.56-58.

50. Корешкин А.И. Адаптация и деадаптация. Санкт-Петербург: Изд. Санкт-Петербург.ун-та, 1992. -235 С.

51. Королева Е.Г. Экотоксикологические исследования последствий техногенного загрязнения // Токсикол. вестн.-1995.- № 1,- С. 15-20.

52. Кошечкин В.И. и др. Влияние генетических факторов на изменчивость концентраций липидов и липопротеидов в плазме крови. // Кардиология,- 1980.- № 3. -С.72-76.

53. Кравченко С.А., Малярчук С.Г., Лившиц Л.А. Популяционно-генетическое исследование аллельного полиморфизма гипервариабельной области гена аполипопротеина В у населения разных регионов Украины // Цитология и генетика. 1996.- Т.30.- № 5ю- С. 35-41.

54. Кульберг А.Я. Новые теоретические и методические принципы оценки состояния здоровья при гигиенических исследованиях // Вестник АМН СССР.- 1991.-№ 1. С.19-23.

55. Кульберг А .Я. Регуляторные Р-белки новая медико-биологическая проблема // Регуляторные Р-белки при инфекционных и других заболеваниях,- М.: АМН СССР, 1991,- С. 3-9

56. Кулкыбаев Г. А. Липиды сыворотки крови при хронической фосфорной интоксикации в условиях разнохарактерного питания . // Вопросы питания. 1993,- №1. С. 34-38.

57. Лакин Г.Ф. Биометрия // М.: Высшая школа. 1990. - 352 С.

58. Ленинджер А. Основы биохимии. М.: Мир, 1985,- 325 С.

59. Липиды. Структура, биосинтез, превращения и функции. М.-1997.-184 С.

60. Липопротеиды высокой плотности и атеросклероз / Под ред. Климова А.Н. (СССР), Леви Р. (США). М.: Медицина. - 1983. - 320 С.

61. Людовичек H.A., Манько В.П., Пидченко Л.П. Методика количественной оценки фракций липопротеидов с использованием диск-электрофореза в полиакриламидном геле // Лаб. дело. 1979,- № 3. -С.186-187.

62. Маграчева Е. А. Разделение липопротеидов сыворотки крови методом дискового электрофореза в полиакриламидном геле// Вопр.мед.химии. 1973.- № 6. - С. 652-655.

63. Маниатис Т., Фрис Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М.: Мир. - 1984.- 489 С.

64. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика.- М.: Наука. 1981,287 С.

65. Меерсон Ф.З., Твердохлеб В.П., Никоноров A.A. и др. Роль подавления активности 7-а-гидроксилазы холестерина печени в возникновении стрессовой дислипопротеидемии // Кардиология. -1988 № 9,-С.85-87.

66. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: Механизмы и защитные эффекты адаптации. М.: СП Интер. Союз, 1993.- 355 С.

67. Мравян С.Р. , Григорьева Н.М. Факторы риска ИБС у некоторых категорий лиц умственного труда и промышленных рабочих // Медицина труда и пром. экол.- 1994,- №2. С. 27-31.

68. Науменко Т.Е. Степень влияния комплекса факторов городской среды на состояние здоровья человека. 10 объедин. Пленум сов. и респ. ком. по прогр. ЮНЕСКО "Человек и биосфера" // Тез. докл. Всес. конф., 7- 9 июня 1988. Алма-Ата. - 1988. - С. 173.

69. Нефть и здоровье, часть 1. (Под ред. JI.M. Карамовой). Уфа: Уф-НИИ МТиЭЧ, 1993.- 408 С.

70. Никонова A.JL, Погода Т.В., Метельская В.А. и др. Наследственный дефект апоВ-100 как причина гиперхолестеренемии при ишемиче-ской болезни сердца // Кардиология.- №2. С. 97-103.

71. Никитин В.П., Бабенко H.A. Липиды и липидный обмен в онтогенезе//Успехи совр. биол,- 1987.-Т.104.- вып.3(6).- С. 331-345.

72. Новорадовский А.Г., Агапова Р.К., Спицын В.А., Щекотихина Ю.А., Исполатов А.Д. Изучение межлокусных взаимодействий по серии генов маркеров в выборках с различным уровнем здоровья. // Генетика.-1992,- Т.28.- № 4. С. 166-174.

73. Новорадовский А.Г., Агапова Р.К., Спицын В.А., Исполатов А.Д., Шенин В.А. Экогенетический подход к исследованию адаптации и здоровья человека. // Генетика.-1992.- Т.28,- №4. -С. 176-185

74. Оганов Р.Г. Первичная профилактика ишемической болезни серд-ца.-М.: Медицина, 1990.- 160 С.

75. Окружающая Среда и здоровье человека / Под ред. А.Д. Лебедева. -М.: Наука, 1979. С. 8-15, 113-150.

76. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск: Наука. Сиб.отд-е, 1983. - 232 С.

77. Панин Л.Е. Липопротеиды крови: новые перспективы в регуляции обмена веществ // Бюлл. СО АМН СССР.- 1985,- № 5,- С. 52-58.

78. Панин Л.Е., Поляков Л.М., Розуменко A.A., Биушкина Н.Г. Транспорт стероидных гормонов липопротеидами сыворотки крови // Вопр. мед. химии.- 1988.- № 5,- С. 56-58.

79. Панин Л.Е. Гомеостаз и питание человека в условиях Сибири и Севера//Экол. человека.- 1995.- № 2.- С. 75-81.

80. Патарая К.Н., Силагадзе Л.С., Ониашвили Н.И. и др. Метаболическая зависимость факторов окружающей среды (свинец) на липидный обмен в эксперименте И Изв-я акад. Наук ГССР, сер.биол. 1988.-№ 5. -С. 325-328.

81. Парфенова Н.С., Шестов Д.Б. Аполипопротеины плазмы крови и их полиморфизм как маркеры и предикторы атеросклероза // Кардиология.- 1995,-№4,-С. 41-47.

82. Перова Н.В., Метельская В.А., Бубнова М.Г. и др. Изменение показателей атерогенности липопротеидов под влиянием экзогенных воздействий в зависимости от фенотипа аполипопротеина Е // Кардиоло-гия.-1995,- №4.-С.12-18.

83. Петрова С.Н. Некоторые закономерности генетико-биохимической адаптации населения к условиям города с развитой химической промышленностью // Дис. уч. ст. канд. биол. наук,- Уфа, 1998.- 170 С.

84. Петрина С.Н., Юшина Л.В. Роль липидов в адаптационных реакциях организма на экстремальные воздействия // Патол. физиол. и экс-перим. терапия,- 1989. № 3.- С. 51-53.

85. Погода Т.В., Никонова А.Л., Колосова Т.В. и др. Аллельные варианты генов апоВ и апоС-Н у больных ишемической болезнью сердца и у здоровых лиц в московской популяции // Генетика. 1995.- Т. 31.- С. 1007-1012.

86. Подлесная А.И. Современные тенденции в химической экологии // Медицина труда и пром.экология.- 1993.- №7-8,- С. 27-32.

87. Подколзин A.A., Донцов В.И. Теория, физико-химические и биологические основы действия факторов "малой интенсивности" // Мед.биол. вопр. нормал. и патол. старения: Тез докл. 1 Всерос. Конф., Москва, 1993.-М., 1994.-С. 48-50.

88. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука. Сиб. предприятие РАН, 1997. - 224 С.

89. Раевич Б.А., Гурвич Е.Б. Региональные и локальные проблемы химического загрязнения окружающей среды и здоровья населения // Мед. труда и пром. экология.- 1995.- № 9,- С. 23-29.

90. Рафиков Х.С. Популяционно-генетическая характеристика народов Волго-Уральского региона // Дисс. уч. ст. доктора биол. наук. М.1993.- 87 С.

91. Рычков Ю.Г., Балановская. Е.В. Концепция эколого-генетического мониторинга населения России. // Успехи современной генетики,- М.: Наука, 1996 №. 20.-С. 3-37.

92. Рычков Ю.Г. Сравнительное изучение генетического процесса в урбанизированной и изолированной популяции.// Вопросы антрополо-гии.-1979,- №.63,- С. 3-21.

93. Салерно А. Биохимический полиморфизм. // Молекуляно-генети-ческие механизмы генетических процессов.- М., 1982.- С. 139-146.

94. Саноцкий И.В. Теория и практика противохимической защиты среды обитания человека // Вест. акад. мед. наук СССР.- 1991.- № 1,- С.4.

95. Сапов И.А., Новиков B.C. Неспецифические механизмы адаптации человека. Л.: Наука, 1984. - 146 С.

96. Сидоров Ю.А. Физиологические аспекты индивидуальной экоа-даптации человека. // Физиол. ж. 1994. - Т.80,- № 6. - С. 70-79.

97. Соловенчук JI. JI. Популяционно-генетические механизмы адаптации человека // Успехи соврем, генетики. 1996.- вып. 20. С. 62-112.

98. Спицин В.А., Новорадовский А.Г. Перспективы развития экологической генетики человека // В кн. Антропология .медицине. - М.: Наука, 1989,-С. 37-51.

99. Стакишайтис Д.В., Янчаускене С.М., Ивашкявичене Л.И. и др. Атерогенез и содержание аполипопротеина Е в сыворотке крови // Кардиология. -1993.- №3- С. 14-18.

100. Степанов А.Е., Краснопольский Ю.М., Швец В.И. Физиологически активные липиды.- М.: Наука, 1991,- 136 С.

101. Степанов В.А., Лемза С.З., Пузырев В.П. Генетика нарушений метаболизма липопротеинов.- Томск: ТГУ, 1992. 141С.

102. Степанов В.А., Пузырев ВП., Лемза C.B. и др. Взаимосвязь структурных вариантов гена аполипопротеина В с ишемической болезнью сердца и уровнем липидов плазмы крови. // Генетика. 1995. - Т. 31, №3. С. 405-409

103. Степанов В.А. , Пузырев В.П., Марусин A.B. Рестрикционный полиморфизм локуса Аро В у населения г. Томска. // Генетика. 1997. -Т.33, №7. - С. 1001-1004.

104. Страйер Л. Биохимия.М.: Мир,1984.-Т.2.-308 С.

105. Структура, биосинтез и превращение липидов в организме животного и человека. / Материалы симпоз. М.: Наука, 1978.- 285 С.

106. Сургучев А.П. Полиморфизм генов человека, методы его выявления и связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Вопр. молек. химии.- 1989.-№2.-С. 16-23.

107. Творогова М.А., Саатов A.A., Яровая Е.Б. и др. Аполипопротеин Е у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология.-1994.- №7,-С. 35-38.

108. Тимофеев-Ресовский H.B. Связь между геном и внешним признаком (феноменология проявления генов). Избранные труды под ред. О.Т. Тазенко и В.И. Иванова. - М.: Наука, 1996. - С. 59-84.

109. Тинсли И. Поведение химических загрязнителей в окружающей среде. М: Мир, 1982.- 237 С.

110. Титов В.Н. Механизмы развития гиперлипопротеидемии при действии глюкокортикоидов и эстрогенов // Автореф. дис. уч. ст. д-ра мед. наук. Москва, 1981.- 54 С.

111. Титов В.Н. Конформация аполипопротеина В-100, структура и функциональная классификация липопротеидов низкой плотности // Биохимия.- 1996.-Т.61, № 1. С.3-23.

112. Титов В.Н. Сложные липиды кровотока: функциональная роль и диагностическое значение // Лаб. дело.- 1997,- №12 . С.3-12.

113. Тиунов Л.А. Биохимические механизмы адаптации и компенсации нарушенных функций при действии на организм химических веществ. // Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. М.: Наука, 1987.- С.366-381.

114. Тиунов Л.А., Кустов В.В., Трахтанберг И.М., Шафран Л.М. Адаптация и проблемы экологической токсикологии // Экология и токсикология. Сб. материалов 4 пленума правления ВНОТ .- Ярославль, 1990,-С. 15-21.

115. Тиунов Л.А., Шафран Л.М., Кузьмин A.A. Некоторые проблемы биохимической токсикологии // Токсикол. вестник.-1994.- № 4.- С.2-8.

116. Тиунов Л.А. Некоторые вопросы молекулярной токсикологии // Вестник акад. мед. наук. 1991.- № 1.- С. 8-12.

117. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии / пер.: Tompson G.R. A handbook of hyperlipidaemia.- London, 1989. Merck Sharp & Do-hme-Chib-ret AG- 1991

118. Уланова И.П., Халепо А.И. Научная сессия РАМН по проблеме "Химия и здоровье". Механизмы токсического действия веществ, загрязняющих окружающую среду. // Мед. труда и пром. экол. 1994. - № 10.-С. 33-35.

119. Уокенбах Д. Библия пользователя EXEL для Windows 95 / Пер. с англ. M.JI. Шенделевой и др.- Киев: Диалектика, 1996.- 574 С.

120. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. Т.З. М.: Мир, 1990.-366 С.

121. Формазюк В.Е., Осис Ю.Г., Деев А.И. и др. Влияние перекисного окисления липидов на структуру сывороточных липопротеидов// Биохимия. 1983. -Т.48,- №. 2. - С.331-338.

122. Харрис Г. Основы биохимической генетики. М.: Наука, 1973. -327 С.

123. Холодова Ю.Д., Чаяло П.П. Липопротеины крови. Киев: Наук, думка, 1990,- 206 С.

124. Хочачка П., Сомеро Д. Биохимическая адаптация. М.: Мир, 1988,- 568 С.

125. Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетическая характеристика популяции башкир и других народов Волго-Уральского региона / Дис. уч. ст. доктора биол.наук.- Москва, 1997,- 343 С.

126. Хьюстон А. Дисперсионный анализ.- М.: Статистика, 1971.- 88 С.

127. Цурикова Г.В. Экогенетическое изучение генетико-биохимичес-кого полиморфизма при асбестозе. //Автореф. к.м.н. М. - 1992. - 23 С.

128. Чернышов В.А., Целуйко В.И. Регуляция экспрессии аполипо-протеинов // Цитология и генетика.-1994.- Т.25.-№ 5.- С.-65-74.

129. Чернядьева И.Ф., Титов В.Н. Роль белок-липидного взаимодействия в формировании и метаболизме липопротеидов в сосудистом русле//Успехи совр.биол.-1987.- Т.103.-№2.- С. 189-206.

130. Шадрина М.И. Изучение генетических факторов риска ишемиче-ской болезни сердца // Дис. уч. ст. канд. биол. наук.-Москва, 1997.-114 С.

131. Шарафутдинова Н.Х. Пенсионеры и причины смерти в зависимости от места проживания и прежнего места работы // Мед. труда и пром. экология .- 1995.-№ 12,-С.11-13.

132. Шевцов С.П., Кучинский А.П., Дзеранова Н.Я. и др. Анализ ДНК-полиморфизмов генов аполипопротеинов АПОВ и АПОС 3 у больных инфарктом миокарда // Мол. генет., микробиол. и вирусол,-1994,-№3,-С.33-36.

133. Шестов Д.Е. Итоги четырехлетнего проспективного наблюдения за популяциями с СССР // Липопротеиды высокой плотности и атеросклероз / Под ред. А.Н.Климова, Р.И. Леви. М.: Медицина, 1983. -С.306-318.

134. Экологический опыт человечества: прошлое в настоящем и будущем// Междунар. Конф.- М.: Междунар. Акад. Информат, 1995.- С. 56.

135. Эпидемиология и факторы риска ишемической болезни сердца / Под ред. А.Н. Климова. Л.: Медицина. Ленингр.отд-ние, 1989.- 174 С.

136. Янно Л.В., Пименова М.Н., Осипова И.В. Систематизация материалов и сведений об отдаленных последствиях воздействия на организм человека химических веществ // Мед. труда и пром.экол.-1993.-№ 7.-С.14.

137. Яншин А.Л., МелуаА.И. Уроки экологических просчетов. М.:Мысль 1991.-429 С.

138. Aalto-Setala К., Tikkanen M.R., Xba I- and Ag polymorphisms of the apolipoprotein В gene locus are associated with serum cholesterol and LTL- cholesterol levels in Finland // Atherosclerosis.- 1988,- № 1-2,- P 47-54.

139. Arn M. J.M. et al. Characterization of five new mutants in the carboxylterminal domain of human apolipoprotein E : no cogregation with hyperlipidemia //Am. J. Hum. Genet.- 1993.- У. 52.- P. 937-946.

140. Beckman G., Cedorgren B. Transferrin С subtypes and occupational photodermatosis of the face // Hum. Hered. 1985. - Vol. 35. - P. 89-94.

141. Beckman G., Nordenson J. Transferrin C2 and Radiation Induced Chromosomal // Hum. Hered. - 1985. - Vol. 35. - P. 89-94.

142. Berg K. DNA polimorphism at the APOB locus is associated wiht lipoprotein level // Clin. Genet. 1986.- V.30.- P.515-520.

143. Breslow J.L. Familial disorders of high density lipoprotein metabolism. In: Sciver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D (ed) The metabolic basis of inherited disease // Mc.Graw. Hill.: New York, 1989.- P.1251-1264.

144. Bruin de A. Biochemical toxicology of environmental agents // Elsevier Worth. Holland. Biomedical PGS.-1976,- P.1544.

145. Burstein M., Scholnick H.R., Morfin R. Rapid method for isolation of lipoproteins from human serum by precipitation with polyanions // J. Lipid res.-1979,- V. 11.-P.583.

146. Bush Trudy L., Riedel Denise . Screening for total cholesterol. Do the national cholesterol education program recommendations detect individuals at hight risk of coronary heart disease?// Circulation.- 1991. V.83. -№ 4.- P. 12871293.

147. Butler R. The Ag- system, a genetic polymorphism of human low density lipoprotein , and its application in forensic serology // Advances in Forensic Science .- 1990.- V.3. P. 133-159.

148. Campos H., Mata L., Siles X. et al Prevalence of cardiovascular risk fac-torsin rural and urban Costa Rica // Cumulation.- 1992.- V.85.- № 2.-P. 649-658.

149. Carlson L.A. Determination of serum triglycerides // Atherosclerosis. Res.- 1963. -V.3.- P. 334-336.

150. Chan L. The apolipoprotein multigene family: structure, expression, evolution and molecular genetics // Klinish Wochen -schrift.- 1989.- V. 67. P. 225 - 237.

151. Chan L. Mutations in the apolipoprotein B -100 gene: an important underlying cause of familially transmitted hypercholesterolemia and premature arteriosclerosis?//Am. J. of Card.- 1989. -V. 63.- P. 740-742.

152. Chan L. Apolipoprotein B, the major protein component of triglycerid-rich and low density lipoproteins // J. of Biol. Chem.- 1992.- V. 267.- P. 2562125624.

153. Corder E.N., Saunder A.M., Strittmatter W.J. et. al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families // Science.- V.261.- P.921-923.

154. Corder E.N., Saunders A.M., Rich N.J. Protective effect of apolipoprotein E type 2 for late onset Alzheimer disease // Nat. Genet.- 1994,- V. 7.-P.180-184.

155. Gumming A.M. , Robertson F .W. Polymorphism the apolipoprotein- E locus in relation to risk of coronary disease // Clin. Genet.-1984,- Y.65. P. 310313.

156. Darnfors C., Nillson J., Protter A. et al. RFLPs for the human apolipoprotein B gene : Hinc II and Pvu II // Nucl. Acid Res. 1986. -V.14.- P. 7135.

157. De Benedictis C., Rose G., Passarino G. et al. Mspl and EcoRI restriction fragment length polymorphism of the apo B gene in a samole population from Southern Italy // Atti. assos. genet. Ital 1989,- V.35.-P. 93-94.

158. Deeb S., Failor A., Brown B.G. et. al. Molecular genetics of apolipoproteins and coronary heat disease // Cold Spring Harbour Symp. Quant. Biol.: N.Y.-1986.- Y.51. P.403-409.

159. Deka R., Chakraborty R., De Croo S.et al. Characteristic of polymorphism at a VNTR locus 3/ to the apolipoprotein B gene in five human populations//Am. J. Hum. Genet. 1992.-V. 51.- P. 1325-1333.

160. De Kniff P., Kaptein A., Boomsma D. Apolipoprotein E polymorphism affects plasma levels of lipoprotein( a) // Atheroscl.- 1991,- V. 90. P. 169-174.

161. De Kniff P., Van den Maagdenberg A., Frants R. R., Havekes L.M. Genetic heterogeneity of apolipoprotein E and its influence on plasma lipid and lipoprotein levels //Hum. mutat.-1994.- V.4io- № 3,- P. 178-194.

162. Dunning A.M., Tikkanen M.J., Ehnholm C. et al. Relationships between DNA and protein polymorphisms of apolipoprotein B // Hum. Genet.- 1988,- V. 78.-№ 4,- P 325-329.

163. Ehnholm C., Lukka M., Kuusi. Et al. Apolipoprotein E polymorphisms in the Finnish population: gene frequencies and relation to lipoprotein concentrations // J. Lipid Res.- 1986,- N26.- P.227-235/

164. Eriksson S. Studies in alpha-1-antitrypsin deficiency// Acta. Med. Scand.- 1965.-Vol. 177. P. 175.

165. Eriksson S. Proteases and protease inhibitor in chronic obstructive lung disease // Acta. Med. Scand. 1978. - Vol. 203. - ?6. - P. 449-455.

166. Eto M., Watanabe K., Ishii K. Reciprocal effects of apolipoprotein E alleles (e2 and e4 ) on plasma lipid levels in normolipidemic subjects // Clin. Genet.- 1986,- V. 29,- P. 477-484.

167. Evans A.E., Zhang W., Moreel J.F., Bard J.M. et al. Polymorphisms of the apolipoprotein B and E genes and their relationship to plasma lipid variables in healthy Chinese men // Hum. Genet.- 1993.-V. 92,- P. 191-197.

168. European Atherosclerosis Society. Strategies for the prevention of coronary heart disease // Europ. Heart J.- 1987.-V.8.- P.77-88.

169. Fagerhol M.K., Cox D.W. The Pi polymorphism: Genetics, biochemical and clinical aspects of human alphai-antitrypsin // Adv. in Hum. Genet. 1981. - V. 11,-P. 1-62.

170. Farese R.V., Linton M.F.,Young S.Y. Apolipoprotein B gene mutations affecting cholesterol levels // J. Intern. Med.- 1992.- V. 231 .- P. 643 652.

171. Fisher E.A. Gene polymorphisms and variability of human apolipoproteins // Ann. Rev. Nutr.- 1989. -V.9.- P.139-160.

172. Friedl W., Ludwig E.H., Paulweber B., et. al. Hypervariability in a minisatellit 3' of the APOB gene in patients with the coronary heart disease compared normal controls // J. Lipid Res.- 1990.- V. 31.- P. 659-665.

173. Friedewold W.T., Levy R.J., Friedricson D.S. Estimation of the concenration of low density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentifuge // Clin. Chem. 1972. - V.18. - P.499.

174. Galton D.J., Ferns G.A. Candidate genes for atherosclerosis // Genetic factors in atherosclerosis.- Basel: Karger, 1989.- P.95-109.

175. Genest J.J., Ordovas J.M., McNamara J.R. et al. DNA polymorphism of the apolipoprotein B gene in patients with premature coronary heart disease // Atherosclerosis.- 1990.- V.82.- P.7-17.

176. Groenewegen W., Krul E., Schonfeld G. Apolipoprotein B-52 mutation associated with hypobetalipoproteinemia is compatible with a misaligned pairing deletion mechanism // J. Lipid. Res.- 1993,- V.34.-№ 6. P. 971-981.

177. Grundy S.M. Cholesterol, atherosclerosis and coronary heart disease.-New York: Gower Medical Publishing, 1990.- P 17-24.

178. Hamsten A., Iselius I., Dahlen G., Faire U. de. Genetics and cultural inheritance of serum lipids, low and high density lipoprotein cholesterol and serum apolipoproteins A-I, A-II and B // Atherosclerosis.-1986,- Y. 60. P. 199208.

179. Hansen E.S. Shared risk factors for cancer and atherosclerosis a review of the epidemiological evidence //Mutat. Res. Rev. Genet. Toxicol.- 1990.-V.239, №3.-P. 163-179.

180. Hansen P.S., Klausen I.C., Lemming L. et. al. APOB gene polymorphism in ischaemic heart disease and hypercholesterolemia: effects of age and sex // Clin. Genet. -1994.- V. 45.- P. 78-83.

181. Hansen P.S. DNA polymorphism at the apo B gene locus association with plasma lipid concentrations ischaemic heart disease // Dan. med. bull.-1994. Y.41. № 4.- P. 448-459.

182. Hixson J.E., Vernier D.T. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hha III J. of Lip.Res.-1990. -Y.31. -P.545-548.

183. Huang L.S., Muller D.A., Bruns G.A., Breslow J.L. Mapping of the APOB gene to chromosome 2p and demonstration of two-allele RFPL // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1986. V. 83.- P. 644-648.

184. Huang L.S., Gavish D., Breslov J. Sequence polymorphism in the human apoB gene at position 83447 // Nucl. acid, res.- 1990.- V.18.-№ 19,- P. 5922.

185. Jane A.C., Jane E.E., Ilyas K. et al. Apo E allele frequencies in younger (age 42-50) and older (age 65-90) women // Genet, epidemiol. 1993.- V.10.- P. 27-34.

186. Innerarity T.L., Mahley R.W., Weisgraber K.H. et al. Familian defective apoprotein B-100 : a mutation of apolipoprotein B that causes hypercholesterolemia//J. of Lip. Res.- 1990. -V. 31. P. 1337-1349.

187. Kamboh M.I., Ferrell R.E. Genetic studies of human apolipoproteins // Hum. hered.- 1990.- V.40.- P. 193-207.

188. Kane J.P. APOB : structural and metabolic heterogeneity // Ann. Rev. Physiol. 1983.- V.45.- P. 637-650.

189. Kesaniemi Y.A., Miettinem T.A. Metabolic epidemiology of plasma cholesterol // Ann. Clin. Res.- 1987,- V. 20.- № 1-2,- P. 26-31.

190. Kishimoto Y., Yamada S., Hirayama C. An association between ai-AT phenotypes and chronic liver disease // Human Genetics.- 1990.- V. 84. P. 136.

191. Kottke B.A., Moll P.P., Michels V.V., Weidman W.H. Levels of lipids, lipo-proteins, and apolipoproteins in a defined population // Mayo clin. proc.-1991.- Y.66.-P. 1198-1208.

192. Krontiris T.G. Minisatellites and human disease // Science.-1995.-V. 269, №5231,- P. 1682-1683.

193. Krul E., Kinoshita M., Talmud P., et al. Two distinct truncated apolipoprotein B species in kindered with hypobetalipoproteinemia // Arteriosclerosis.-1989.-Y.9.- P. 956-958.

194. Lecha M., Dolk X. // Environmental Health Perspectives, supplements. -1993. Vol. 101 (suppl. 2). - P. 153-157.

195. Law A., Wallis S.C., Powell L.M., Pease R.J. Common DNA polymorphism within coding sequence of APOB gene associated with altered lipid level//Lancet. 1986. -№1.- P. 1301-1302.

196. Law S.W., Grant S.M., Higuchi K. et. al. Human liver APOBIOO cDNA: complete nucleic acid and derived amino acid sequence // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1986. -V. 83. P. 8142-8146.

197. Lehtimaki T., Moilanen T., Viikari J. et al. Apolipoprotein E phenotypes in Finnish youths : a cross sectional and 6- year follow -up study // J. Lipid Res. - 1990,-V. 31,- P. 487-495.

198. Lenzen H.J., Assmann G., Buchwalsky R., Schulte H. Association of apolipoprotein E polymorphism , low density lipoprotein cholesterol and coronary heart disease / Clin. Chem.- 1986,- V.3 2.- P. 778-781.

199. Luc G., Bard J.-M., Arveiler D. et al. Impact of apolipoprotein E polymorphism on lipoproteins and risk of myocardial infarction: the ECTIM study// Arterioscler. and thrombosis.- 1994.- V. 14.- № 9.- P. 1412-1419.

200. Ludwig E.H., Blackhart B.D., Pierotti V.R. DNA sequence of the human apolipoprotein B gene // DNA.-1987.- V. 6.- № 4.- P. 363-372.

201. Ludwig E.H., McCarthy B.J. , Frield W. High-resolution analysis of a hypervariable region in the human apolipoprotein B gene // Am. J. Hum. Genet.- 1989.- V. 45. P. 458-464.

202. Ludwig E.H., Haubold K., McCarthy B.J. Analysis of two different tandem repetitive elements within the human apolipoprotein B // J. Lipid Res. -1990. V. 30. P. 374-379.

203. Mahley R.W., Innerarity T.L., Rail S.C. Plasma lipoproteins: apolipoprotein structure and function // J. Lipid Res. 1984. V. 25. - P.1277-1284.

204. Mahley R.W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology // Science. 1988,- V. 240. - P.622-630 .

205. Mahley R.W., Innerarity T.L., Rail S.C. et al. Apolipoprotein E: genetic variants provide insights into its structure and function // Curr. Opin Lipidol.-1990.-№ 1. P. 87-95.

206. Marz W., Ruzicka V., Fisher E. et al. Typing of 3' hypervariable region of the apolipoprotein B gene: approaches, pitfalls and applications // Electrophoresis.-1993,-№ 14,-P. 169-173.

207. Mathew C. The isolation of molecular weight eucariotic DNA. // Metods in molecular biology // Ed. Walker J.- N-Y, L.: Human Press, 1984.-V. 2,- P. 31-34.

208. Mulvihill J.J. Clues to ecogenetics from clinical observations // Envir. and Mol. Mutagenes.-1991.- Y. 17, Suppl. №9.- C. 87.

209. Myant N., Gallagher J., Barbir M. Restriction fragment length polymorphism in the apo B gene in relation to coronary artery disease // Atherosclerosis. 1989,- V. 77.- № 3. - P.- 193-201.

210. Nikkila E. Metabolic and endocrine control of plasma high density lipoprotein .- In: High density lipoproteins and atherosclerosis / Eds Gotto A., Miller N., Oliver M. Amsterdam: Elsevier, 1978. - P. 177-192.

211. Olsson A., Rossner s. Effects of oxandrolone on plasma lipoproteins and the intravenous fat tolerance in man // Atherosclerosis.- 1974.-V. 19.- P.3 37-346.

212. Ordovas J.M., Litwack Klein L., Wilson P.W. et al. Apolipoprotein E isoform phenotyping methodology and population frequency with identification of apo El and apo E5 isoforms //J. Lipid. Res.- 1987. -V. 28.- P. 371-380.

213. Paulweber B., Friedl W., Krempler F. et al. Association of of DNA polymorphism at the apolipoprotein B gene locus with coronary heart diseaseand serum very low density lipoprotein levels // Arteriosclerosis.- 1990. V.10.-P.17-24.

214. Peackock R., Dunning A., Hampsten A., et al. APOB gene polymorphisms, lipoprotein and atheriosclerosis; study of young myocardial infraction survivors and healthy population-based individuals // Clin. Genet.-1994. y. 46.-P. 88-91.

215. Pedersen J., Berg K. Interaction between low density lipoprotein receptor (LDLR) and apolipoprotein E ( apoE) alleles contributes to normal variation in lipid levels // Clin. Genet. 1989.- V. 35.- P. 331-337.

216. Pouliot M., Despres J., Dionne F. Apo B-100 gene EcoRI polymorphism, relations to plasma lipoprotein changes associated with abdominal visceral obesity // Arteriosclerosis and trombosis.- 1994.-V. 14,- № 4,- P.527-533.

217. Powers D.A, Lauerman T., Crawford D., DiMichele L. Genetic mechanisms for adapting to changing environment // Annu. Rev. Genet. Palo Alto.- 1991. -Vol. 25.- P. 629-659.

218. Price W., Kitchin A., Burgon P. DNA restriction fragment lenght polymorphism as markers of familial coronary heart disease // Lancet.- 1989,- № 8652,- P. 1407.

219. Scott J., Pease R., Powell L. et.al. Apolipoprotein B gene: plasma cholesterol and atherosclerosis // Mol.Pathol.: Symp., Dec., 1986.- London, 1987.-P.155.

220. Scott J. The genetics of apolipoprotein B // J. Drug. Dev.- 1990,- V. 3.-№ l.-P. 47-55.

221. Siest G., Pillot T. Et al. Apolipoprotein E: important gene and protein to follow in laboratory medicine// Clin, chem.- 1995.-Y. 41.- № 8,- P. 1068-1086.

222. Sing C., Davignon J. Role of the apolipoprotein E polymorphism in determining normal plasma lipid and lipoprotein variation // Am. J. Hum. Genet.- 1985,- V. 37,- P. 268-285.

223. Smith Leland L. Another cholesterol hypothesis: Cholesterol as antioxidant // Tree Radic. Biol, and Med. -1991.-V. 11.- №1.- P. 47-61.

224. Steinmetz A. Clinical implications of the apolipoprotein E polymorphism and genetic variants: current methods for apo E phenotyping //Ann. biol. clin.1991.-V. 49,- P. 1-8.

225. Talmud P.J., Barni N., Kessling A.M. et al. Apolipoprotein B gene variants are involved in the determination of serum cholesterol levels: study in normo- and hyperlipidaemic individuals // Atherosclerosis.- 1987,- V. 67.- P. 8189.

226. Tikkanen J.M., Huttunen J.K., Ehnholm C., Pietinen P. Apolipoprotein E 4 homozygosity predisposes to serum cholesterol elevation during high fat diet // Arte-riosclerosis.-1990 .- Y. 10,- № 2.- P. 285-289.

227. Tikkanen J.M., Helio T. Genetic variants of apolipoprotein B: relation to serum lipid levels and coronary artery disease among the Finns // Annals of Medcine.1992,-V. 24,-P. 357-361.

228. Tiret L., Knijft P., Menzel H.-J. et al. Apo E polymorphism and predisposition to coronary heart disease in youths of different European populations the EARS study // Arterioscler and Thrombosis 1994,- V. 14. - № 10.- P. 16171624.

229. Tyroler H.A. Serum lipoproteins as risk factors: recent epidemiologic studies in individuals with and without prevalent cardiovascular disease // Ibid.-1990,- V.ll.-P. 21-23.

230. Utermann G. Apolipoprotein E phenotypes and hyperlipidemia // Hum. Genet.- 1984.- V. 65.-P. 232-236.

231. Utermann G., Hardenig A., Zimmere F. Apolipoprotein E phenotypes in patients with myocardial infarction // Hum. Genet.- 1984,- V. 65. P. 237-241.

232. Utermann G. Apolipoprotein E polymorphism in health and disease // Am. Heart J.- 1987.-V. 113.- P. 433- 440.

233. Wang X.L., Schlapfer P.A., Ma Y.I. et al. Apolipoprotein B: the Ag immunogenetic polymorphism coincides with a T-to -C substitution at nucleotide 1981, creating Alul restriction site // Arteriosclerosis .- 1988.-V. 8.-P.429 435.

234. Weber W. Influence of heredity on human sensitivity to environmental chemicals // Environ, and mol. Mutagenes.- 1995,- Y. 25,- Suppl.- № 26.- P. 102.

235. Wolf U. The genetic contribution to the phenotype // Hum.Genet.-1995,-V. 95, №2.-P. 127- 148.

236. Xu G., Tikkanen M.J., Huttunen J.K. et. al. APOB signal peptide ins/del polymorphism is associated with Ag epitopes and involved in determination of serum triglycerides levels // J. Lipid Res.- 1990. V. 31,- P. 1255- 1261.

237. Yanage H., Shimakura Y., Yamanouchi Y. et al. Association of hypercholesterolemia and apolipoprotein E4 in school children // Clin. Genet.-1990,-Y. 38.-P. 264-269.

238. Ye.P., Chen B., Wang S. et. al. The association of polymorphisms at a VNTR locus 3' to the apolipoprotein B gene with coronary heart disease in Chinese population // Clin. Med. Science J.- 1995. V.10. - № 2.- P. 63-69.

Информация о работе

Туктарова, Ильсияр Авхатовна
кандидата биологических наук
Уфа, 1998
ВАК 03.00.04

Диссертация

Особенности липидного спектра сыворотки крови и полиморфизм аполипопротеинов В и Е в аспектах проблемы адаптации к условиям урбанизированной антропогенной среды - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы