Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Анализ предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям у городских жителей по показателям липидного гомеостаза крови и полиморфизму генов-кандидатов
ВАК РФ 03.00.15, Генетика
Автореферат диссертации по теме "Анализ предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям у городских жителей по показателям липидного гомеостаза крови и полиморфизму генов-кандидатов"
На правах рукописи
МУСТАФИНА Ольга Евгеньевна
Анализ предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям у городских жителей по показателям липидного гомеостаза крови и полиморфизму генов-кандидатов
03.00.15 - генетика 03.00.04 - биохимия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук
Москва - 2004
Работа выполнена в Институте биохимии и генетики Уфимского научного
центра Российской академии наук
Научный консультант:
доктор биологических наук, профессор Э.К. Хуснутдинова
Официальные оппоненты:
доктор биологических наук, профессор В.В. Носиков доктор биологических наук, профессор С.С. Шишкин доктор биологических наук, профессор В.А. Спицин
Ведущая организация: Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН
Защита диссертации состоится « /С? » февраля 2004 г. в ¿"¿'часов на заседании Диссертационного совета Д 217.013.01 при Государственном научно-исследовательском институте генетики и селекции промышленных микроорганизмов по адресу: 117545, Москва, 1-й Дорожный проезд, д.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУП «ГосНИИгенетика».
Автореферат разослан «.^ » 2004 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета
кандидат биологических наук ¡^И/ / . / В.И. Щербакова
2004-4 26343
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Среди населения индустриально развитых регионов мира, главным образом среди жителей крупных городов, на протяжении нескольких последних десятилетий наблюдается значительный рост заболеваемости и смертности в связи с патологией сердечно-сосудистой системы. Природа феномена остается неясной. Рабочая гипотеза заключается в следующем. Значительный рост промышленности и чрезмерная урбанизация способствовали изменению условий среды обитания человека и образа его жизни за период времени, сравнительно малый в масштабах эволюции вида. Среди факторов среды появилось множество таких, с которыми человечество прежде не контактировало, интенсивность ряда факторов среды возросла, распространенными особенностями образа жизни стали гиподинамия, несбалансированное питание, нервно-эмоциональное напряжение. В связи с влиянием средовых факторов и особенностями образа жизни при снижении адаптационных возможностей организма и при наличии наследственной предрасположенности запускаются патогенетические механизмы заболеваний. Однако такого рода общие теоретические построения не подтверждены конкретными знаниями. Необходима информация о том, в чем именно заключаются реакции адаптации к антропогенной урбанизированной среде, к каким изменениям параметров гомеостаза они приводят, способствуют ли развитию сердечно-сосудистой патологии, а также о том, в связи с какими особенностями генотипа возрастает риск сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Получение таких знаний представляется сложной задачей. Рациональным подходом является оценка и сравнительный анализ параметров гомеостатических систем в выборках из населения, проживающего в разных условиях. Поиск генов предрасположенности основан на проведении анализа ассоциаций в исследованиях типа контроль - случай.
В плане изучения природы роста заболеваемости сердечно-сосудистой патологией у населения актуальной является оценка параметров липидного го-меостаза крови. Изменение концентраций липидов и липопротеинов в крови
является показателем реактивности всего организма в ответ на воздействие средовых факторов различной природы. С нарушениями липидного гомеостаза сопряжен атерогенез. Поэтому с целью оценки риска ССЗ проводятся широкомасштабные международные программы по скринингу концентраций липидов [Константинов ВВ. и др., 1993; Оганов Р.Г., 1990; Al-Mahroos F. et al., 2000; Bobak M. et al., 1999; Chadha S. et al., 1997; Namekata T. et al.; 1996; Iso H. et al., 2001; North K. et al., 2003; Pajak A. et al., 1997; Zoratti R., 2002]. В то же время работ, в которых изучается влияние техногенных факторов на липидный гомео-стаз, немного [Вострикова Е.А., 1993; Жасминов В.Г. и др., 1991; Игнатьева Т.П., 1992; Кулкыбаев Г. А., 1993; Kristal-Boneh E. et al., 1999,2002], а работы, в которых сравниваются параметры липидного гомеостаза населения, проживающего в разных условиях, в частности, городского и сельского населения, единичны [Campos H. et al., 1992, Celentano E. et al., 1999; Chadha S. et al., 1997].
В основе формирования фенотипа с повышенной чувствительностью к факторам среды и, как следствие, с повышенным риском заболевания может лежать полиморфизм генов. Поэтому отдельная сторона проблемы заключается в распознавании особенностей генотипа, в связи с которыми формируется предрасположенность к заболеваниям, т.е. по сути, в поиске генотипов "адаптивной уязвимости".
Современные знания о нормальной физиологии сердечно-сосудистой системы и представления об этиологии и патогенетических механизмах ССЗ позволяют отнести к генам-кандидатам ССЗ несколько десятков генов. Это гены метаболизма липидов, гены ренин-ангиотензиновой системы, гены кал-ликреин-кининового пути и другие. Многие из этих генов локализованы и сек-венированы. Сформированы базы данных о полиморфизме генов-кандидатов ССЗ в популяциях разных народов мира, проведен анализ ассоциаций полиморфных маркеров некоторых генов с риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) и эссенциальной гипертензии (ЭГ). Сведения о полиморфизме генов-кандидатов ССЗ в популяциях России ограничены результатами немногих работ, ассоциативные исследования проведены по некоторым полиморфным
маркерам в отдельных популяциях. Однако, принимая во внимание высокий уровень заболеваемости по сердечно-сосудистой нозологии и обусловленный им уровень смертности, нельзя не признать важность этих исследований для населения нашей страны.
В последние годы инфаркт миокарда (ИМ), как острое проявление ИБС, все чаще встречается в молодом возрасте, он является самой частой причиной внезапной смерти. В возрасте от 35 до 50 лет ИМ развивается в 50 раз чаще у мужчин, чем у женщин [Сыркин А.Л., 1998]. Одним из принципиально важных факторов риска ИБС и развития ИМ является ЭГ. Очевидно, что исследование природы ССЗ у мужчин является актуальной самостоятельной задачей/
В связи со сказанным выше были определены цели и задачи настоящего исследования.
Цель настоящего исследования заключалась в следующем
Провести анализ предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям у жителей крупного индустриального города: выявить особенности ли-пидного гомеостаза крови у городских жителей (мужчин) в сравнении с сельскими, провести анализ полиморфизма генов-кандидатов сердечнососудистых заболеваний, обозначить полиморфные маркеры, ассоциированные с эссенциальной гипертензией и ишемической болезнью сердца с развитием инфаркта миокарда в возрасте до 56 лет у мужчин.
Для достижения цели были поставлены такие задачи:
1. В выборках из городского (г. Уфа) и сельского (сельские районы Республики Башкортостан) мужского населения:
1.1. провести скрининг концентраций липидов (ТГ, общего ХС и ХС в составе липопротеинов) в сыворотке крови;
1.2. изучить фракционный и субфракционный состав липопротеинов сыворотки крови;
1.3. оценить частоту и разнообразие фенотипов дислипопротеидемий.
2. Охарактеризовать особенности липидного гомеостаза у городских жителей по сравнению с сельскими жителями.
3. Провести:
3.1. типирование по полиморфным маркерам генов аполипопротеинов В и Е (АРОВ, АРОЕ), липопротеинлипазы (LPL\ рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR), белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР), па-раоксоназы 1 (PON 1), ренина (REN), ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), ангиотензиногена (AGT), рецептора ангиотензина II первого типа (AT1R), химазы (СМА), альдостеронсинтазы (CYP11B2), эндотелиаль-ной синтазы оксида азота (eNOS) в популяциях русских и татар (г. Уфа);
3.2. сравнительный анализ популяций русских и татар с популяциями других народов мира по полиморфным маркерам перечисленных генов;
3.3. анализ ассоциаций полиморфных маркеров перечисленных генов с ише-мической болезнью сердца с развитием инфаркта миокарда в возрасте до 56 лет у мужчин;
3.4. анализ ассоциаций полиморфных маркеров перечисленных генов с эс-сенциальной гипертензией у мужчин.
Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное исследование метаболических и молекулярно-генетических основ предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии у населения крупного индустриального города (г. Уфа, Республика Башкортостан).
Результаты исследования расширяют представления о влиянии среды крупного индустриального города на липидный гомеостаз и позволяют охарактеризовать одну из сторон такого сложного явления, как адаптация к условиям антропогенной урбанизированной среды. На основании результатов исследования выдвинута гипотеза об адаптивной значимости увеличения содержания ТГ, ХС ЛВП у населения крупного индустриального города.
В выборках из городского и сельского мужского населения определены статистические параметры вариационных рядов концентраций общего ХС и ХС во фракциях ЛП, ТГ и коэффициента атерогенности (КА). Показано, что у жителей (мужчин) крупного индустриального города (г. Уфа) по сравнению с сельскими жителями, проживающими в том же регионе (Республика Башкорто-
стан), наблюдаются в рамках нормолипидемии сравнительно более высокие на протяжении длительного периода онтогенеза концентрации ХСЛВП (20-39 лет) и ТГ (20-49 лет), более низкие концентрации ХС ЛНП (20-29 лет).
Установлено, что у мужчин-горожан выше частота нарушений липидного гомеостаза в целом, но понижена частота встречаемости Иб фенотипа ГЛП и повышена частота встречаемости гиперальфалипопротеидемии, IV фенотипа ГЛП и фенотипов, характеризующихся низким содержанием ХС и (или) ТГ. Кроме того, среди мужчин-горожан по сравнению с мужчинами-сельчанами больше доля нормолипидемичных лиц, у которых в спектре липо-протеинов прослеживается сочетанное увеличение субфракций мелких ЛНП (ß2) и ЛВП (а2).
Полученные в результате данного исследования оценки параметров ли-пидного гомеостаза (концентрации ТГ, общего ХС, ХС во фракциях ЛП, особенности фракционного и субфракционного состава ЛП сыворотки крови), частот и фенотипического разнообразия ДЛП у городского (г. Уфа) и сельского населения Республики Башкортостан являются новыми фактическими данными, дополняющими результаты исследований по скринингу концентраций липидов у населения России и других стран мира, они вносят вклад в сумму знаний по "биохимической" эпидемиологии мирового народонаселения.
В популяциях русских и татар (г. Уфа) получены статистические оценки частот генотипов и аллелей по полиморфным маркерам генов-кандидатов ССЗг АРОВ, АРОЕ, LPL, LDLR, CETP, PONI, REN, АСЕ, AGT, AT1R, СМА, CYP11B2, eNOS. Эти сведения служат существенным пополнением знаний о полиморфизме генов-кандидатов ССЗ в различных этнических группах и вносят вклад в "геногеографию" народов мира.
В результате анализа ассоциаций полиморфных маркеров генов-кандидатов с ЭГ и ИБС с развитием ИМ в возрасте до 56 лет обнаружены генотипы риска этих заболеваний у городских жителей, мужчин, русских и татар по этнической принадлежности.
Научно-практическая значимость работы. Результаты исследования могут быть использованы в различных областях науки: в биохимии, в генетике, медицине. В целом они имеют значение для развития общетеоретических представлений о механизмах адаптации к условиям среды крупного индустриального города и о формировании в связи с ними предпосылок к развитию
ссз.
Полученные в данном исследовании результаты представляют собой новую информацию, которая имеет значение для разработки программ по профилактики ССЗ, общей заболеваемости и смертности. Важен тот факт, что среди жителей индустриального города, по сравнению с сельскими жителями прослеживается тенденция к понижению содержания ХС ЛНП в возрасте 20-29 лет и обнаружены фенотипы ДЛП, для которых характерно низкое содержание ХС и (или) ТГ, что необходимо учитывать при разработке мероприятий по профилактике ССЗ у горожан. Сведения об ассоциациях полиморфных маркеров генов-кандидатов с ЭГ и ИБС, осложненной ИМ в возрасте до 56 лет, можно рекомендовать для использования в системе медико-генетического консультирования с целью определения шансов развития этих заболеваний и их осложнений с учетом этнической принадлежности (русские, татары) и факторов риска (избыточная масса тела, курение, возрастные особенности, особенности профессиональной деятельности). Типирование по полиморфному маркеру гена вЖЗ может иметь значение для оценки риска ССЗ при профессиональном отборе на нефтеперерабатывающих заводах.
Материалы исследования могут быть использованы в учебно-методическом процессе на биологических и медицинских факультетах.
Реализация результатов исследования
Работа входит в программу научных исследований Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН. Материалы исследования использовались в учебном процессе в Башкирском государственном университете и в Башкирском государственном медицинском университете.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Статистические оценки концентраций общего ХС, ХС во фракциях ЛП, ТГ, характеризующие липидный гомеостаз крови мужского населения крупного индустриального города (г. Уфа) и мужского сельского населения (Республика Башкортостан)..
2. Между мужским населением крупного индустриального города (г. Уфа) и мужским сельским населением (Республика Башкортостан) по концентрациям липидов, соотношению фракций и субфракций ЛП, частоте и фенотипи-ческому разнообразию ДЛП существуют различия.
3. В связи с адаптацией к комплексу условий урбанизированной антропогеной среды у мужчин-горожан изменяются параметры липидного гомеостаза: на протяжении длительного периода онтогенеза возрастают, концентрации ХС ЛВП (20-39 лет), ТГ (20-49 лет), в возрасте 20-29 лет понижается, а в возрасте 50-59 лет повышается содержание ХС ЛНП; у значительной части городского населения развиваются ДЛП, что свидетельствует о дестабилизации го-меостатической системы метаболизма и транспорта липидов в крови.
4. Статистические оценки частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов АРОВ(EcoRI-ПДРФ в экзоне 29) ,АРОЕ(Argl58Cys, CyslJ2Arg), LDLR (микросателлит в экзоне 18), LPL (HindIII-ПДРФ в интроне 8), PON1 (GM92Arg), CETP(Val42Шe),AGT(T174M),АСЕ{I/Dв интроне 16), СМА (-1903G/A),REN(Mbol-ПДР®в интроне 9),AT1R (1166A/С,CYP11B2{-344T/Q, eNOS (минисателлит в интроне 4) в популяциях русских и татар (г. Уфа).
5. В популяции татар г. Уфы у мужчин с ИБС, осложненной ИМ в возрасте до 56 лет, ассоциированы полиморфные маркеры генов АРОЕ, LPL, LDLR, CETP, PON1, AT1R, с ЭГ — полиморфные маркеры генов АРОВ, СЕТР, PON1, AGT, REN, A T1R, CYP11B2, СМА, АСЕ.
6. В популяции русских г. Уфы у мужчин с ИБС, осложненной ИМ в возрасте до 56 лет, ассоциированы полиморфные маркеры генов АРОЕ, АРОВ, LPL, CETP, PON1, AGT, eNOS, АСЕ, с ЭГ—полиморфные маркеры генов АРОВ, LPL, LDLR, PON1, eNOS, AGT, REN,ATIR, CYPUB2, СМА, АСЕ.
Апробация работы. Материалы исследования были доложены, представлены стендовыми докладами или тезисами докладов на: 9th International congress of human genetics (Rio-de-Janeiro, 1996), 9th International congress "Genes, gene families and isozymes" (San Antonio, 1997), Конференции биохимиков Урала и Западной Сибири "Актуальные проблемы прикладной биохимии и биотехнологии" (Уфа, 1998), Конференции биохимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири "Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии" (Челябинск. 1999), 1-й Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100-летию со дня рождения А. Л. Мясникова (Москва, 1999), 31st Annual Meeting of the European Society of Human Genetics (Geneva, 1999), Симпозиуме "Экспериментальные и клинические проблемы атеросклероза" (Москва, 2000), Втором (четвертом) съезде Российского общества медицинских генетиков (Курск, 2000), 2-м Российском съезде ВОГиС (Санкт-петербург, 2000), 1-м Российском национальном конгрессе кардиологов "Кардиология, основанная на доказательствах" (Москва, 2000), Human Genome Meeting HGM'2000 (Vancouver, 2000), 32th Annual Meeting ofthe European Society of Human Genetics (Amsterdam, 2000), Всероссийской научно-практической конференции "Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии" (Москва, 2001), Международной конференции по гемореологии (Ярославль, 2001), 1-м Международном рабочем совещании "Биоразнообразие и динамика экосистем Северной Евразии: информационные технологии и моделирование" (Новосибирск, 2001), 10th International Congress of Human Genetics (Vienna, 2001), 6th Annual International Human Genome Meeting HGM'2001 (Edinburg, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов. "От исследований к клинической практике" (Санкт-Петербург, 2002), 3-м Съезде биохимического общества (Санкт-Петербург, 2002), Научно-практической конференции "Медицина будущего" (Краснодар-Сочи, 2002), 7th Annual Human Genome Meeting (Shanghai, 2002), 5th Balkan meeting on human genetics (Sofia, 2002).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 80 работ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 439 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов и библиографического списка использованной литературы (включает 581 работу отечественных и зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 76 таблицами и 32 рисунками и дополнена приложением (97 стр., 33 табл., 42 рис.).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалом для исследования служили образцы сыворотки крови (всего 1193) и ДНК (всего 940), полученные из венозной крови. Для проведения "ли-пидных" исследований кровь забирали у непреднамеренно отобранных мужчин, городских (г. Уфа, 886 человек) и сельских (сельские районы республики Башкортостан, 307 человек) жителей, в возрасте от 20 до 60 лет в соответствие с требованиями, предъявляемыми к забору крови для анализа липидных и ли-попротеидных спектров [Климов А. Н., 1980; Томпсон Г.Р., 1991].
Типирование по полиморфным маркерам генов-кандидатов проведено на выборке из 940 человек. Популяционные выборки состояли из 170 человек, русских (80) и татар (90) по этнической принадлежности. Для выяснения этнической принадлежности проводили индивидуальный опрос с уточнением национальности по обеим родительским линиям до 3-го поколения. Выборки больных ИБС, перенесших ИМ в возрасте до 56 лет (270 мужчин), и больных ЭГ (270 мужчин) формировались на базе Республиканского кардиологического диспансера г. Уфы. Диагнозы устанавливались на основании критериев экспертов ВОЗ. В контрольную группу отбирали практически здоровых мужчин в возрасте 20 — 62 года (230 мужчин), не родственных между собой, без признаков ССЗ в медицинском анамнезе, у которых артериальное давление по данным анамнеза и при повторных измерениях колебалось в пределах нормальных величин.
В соответствие с поставленными в исследовании задачами использованы следующие методы: спектрофотометрическое определение концентраций, липидов в сыворотке крови, иммунологические методы определения титра Р-белков в сыворотке крови, полимеразная цепная реакция синтеза ДНК (ПЦР), рестрикционный анализ, электрофорез липопротеинов в градиенте концентраций полиакриламидного геля, электрофорез амплифицированных фрагментов ДНК в полиакриламидном или агарозном гелях. Точность измерений концентраций липидов контролировали с помощью стандартных материалов и калибровочных сывороток. Выявление и фенотипирование ДЛП проводили в соответствии с разработанными рекомендациями [Климов А: Н., Никульчева Н.Г., 1980; Томпсон Г.Р., 1991]. ДНК вьщеляли из цельной венозной крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции [Johns M. et al., 1989]. Использованы олигонуклеотидные праймеры, синтезированные в фирме "Синтол". Эндонуклеазы и ДНК-полимераза Theimus aquaticus (Taq-полимераза) получены от фирмы "Бион" (Москва).
В работе обозначения генотипов и аллелей даны в соответствие с генетической номенклатурой (Guidelines foi Human Gene Nomenclature, 2002).
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ "Statistica foi Windows 5.0" (StatSoft). Были применены методы вариационной статистики, дисперсионный, регрессионный анализы, метод главных компонент. Использовали также пакеты программного обеспечения MS Excel, компьютерных программ "GENEPOF" и "RxC" [Уокенбах Д.Б 1996; Roff РА 1989]. Доверительные интервалы частот аллелей и генотипов рассчитывали на основе точной формулы с использованием F-распределения [Животовский Л.А., 1984]. При сравнении выборок по частотам генотипов и аллелей применяли точный двусторонний критерий Фишера. Относительный риск (OR — odds ratio) заболевания по конкретному аллелю или генотипу вычисляли как отношение шансов [Bland J. M., Altaian D.G., 2000].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
1. Анализ параметров гомеостатнческой системы метаболизма и транспорта липидов в крови у городского населения
1.1. Характеристика и сравнительный анализ липидных спектров крови у городского и сельского населения
В результате проведенного исследования получены статистические оценки вариационных рядов концентраций ТГ, общего ХС, ХС во фракциях ЛП, величины коэффициента атерогенности (КА) в выборках из мужского городского и сельского населения Республики Башкортостан (рис. 1). Они представляют значительный интерес для сравнения с аналогичными показателями населения разных регионов мира. Установлено, что эмпирические распределения концентраций липидов и величины КА соответствуют логарифмически нормальному типу распределения. В связи с этим первичные данные были преобразованы с помощью логарифмической функции для последующего статистического анализа.
Между выборками горожан и сельчан достоверны различия по статистикам концентраций липидов и величине КА (табл. 1). Более высокие концентрации ТГ и ХС ЛВП (в рамках нормолипидемии) у городских мужчин по сравнению с сельскими наблюдаются в разных возрастных группах, что указывает на значение подъема уровня ТГ и ХС ЛВП при адаптации к условиям индустриального города. Содержание ХС ЛНП понижено в возрастной группе 20-29 лет, а концентрации общего ХС, ХС ЛНП и величина КА у городских мужчин в сравнении с сельскими мужчинами достоверно выше в возрастной группе 50-59 лет.
Мы рассматриваем обнаруженный нами феномен достоверно большей концентрации ХС ЛВП у жителей г. Уфы по сравнению с сельскими жителями весьма значимым для понимания процесса адаптации к среде индустриального города с развитой химической и нефтехимической промышленностью.
Рис. 1. Графическое отображение результатов статистического анализа вариационных рядов концентраций липидов у мужчин, проживающих в городе и на селе
Примечание:г—величинапоказателяугородских, с —усельскихмужчин; *-анализировались значения показателей после преобразования с помощью логарифмической функции, к=70
Повышение концентрации ХС ЛВП свидетельствует о росте доли ЛВП Поскольку ЛВП в комплексе с лецитин-холестерин-ацилтрансферазой (ЛХАТ) и параоксоназой 1 принимают участие в антиоксидантной защите, предотвращая окислительную модификацию ЛНП, то увеличение доли ЛВП может быть компенсаторной реакцией в ответ на повышение интенсивности свободноради-кальных процессов и реакций перекисного окисления липидов, которыми сопровождается всякое длительное неблагоприятное воздействие. Полагают, что
Таблица 1
Относительные (в процентах от значений, отмеченных у сельских жителей) концентрации липидов в сыворотке крови и величины прогностического коэффициента атерогенности у нормолипидемичных мужчин-горожан
Показатель Возраст (годы)
20-29 30-39 40-49 50-59
ХС 99.3 109.2 96.5 110.8*
ХС ЛВП 117.5* 115.8* 106.2 105.1
ХС ЛНП 78.8» 100.8 82.7 111.8*
ХС лонп 119.7* • 125.1* 118.1* 96.12
ТГ 124.3* 116.4* 123.4* 91.3
КА 69.7 95.7 93.7 115.7*
Примечание: * -различия между городскими и сельскими жителями стати-стическизначимь((р <0.05)
способны акцептировать продукты перекисного окисления липидов из уже окисленных ЛНП и из окисленных клеточных мембран [Климов А.Н., Ни-кульчева Н.Г., 1999].
Полученные нами оценки концентраций липидов в сыворотке крови у городских жителей (г. Уфа) характеризуют особенности липидного гомеостаза, которые сформировались в связи с комплексным воздействием разнообразных факторов городской среды. Материалы исследования проанализированы с помощью метода главных компонент. Согласно результатам такого анализа, в целом, вариабельность концентраций липидов в сыворотке крови в выборках из мужского населения более чем на 70% обусловлена влиянием четырех фак-
торов "общего порядка", в связи с которыми происходит дивергенция по ли-пидному спектру городского и сельского мужского населения. Интерпретация двух из них не представляет труда: это уровень образовательного ценза и работа на нефтехимическом заводе (профессионально вредные условия труда); другие отражают, скорее всего, изменения в разных группах населения относительных долей многих отдельных факторов, влияющих на концентрацию липи-дов (особенности пищевого рациона, курение, гиподинамия, прием алкоголя и прочие), точный учет которых представляет определенные трудности при одномоментном обследовании).
В выборке нормолипидемичных рабочих нефтеперерабатывающего завода, в выборке инженерно-технических и научных работников по сравнению с группами городских жителей другой профессиональной ориентации наблюдаются более высокие значения концентраций ХС и ХС ЛНП и показателя КА и более низкие значения концентрации ХС ЛВП. Первые подвержены пролонгированному воздействию факторов производственной среды нефтеперерабатывающего завода, прежде всего экотоксикантов, а для вторых характерны высокие уровни психоэмоционольного напряжения. Можно полагать, что обе группы относятся к категории риска среди городского населения. Следует подчеркнуть, что хотя у горожан и наблюдается дивергенция по концентрациям лили-дов в связи с особенностями профессиональной деятельности и образовательным цензом, содержание и ТГ и ХС ЛВП у них выше, чем у сельских жителей.
1.2. Особенности спектров липопротеинов сыворотки крови у городского и
сельского населения
ЛП характеризуются гетерогенностью по размерам, плотности, электро-форетической подвижности, что обусловлено их физико-химическими свойствами. Субфракции ЛП, имеющие большую плотность и меньший размер, более подвержены окислению, способствуют атерогенезу и развитию его клинических проявлений [Климов А.Н., 1999; Kamigaki А. Ы а1., 2001].
Таблица 2
Результаты типирования электрофорсграмм липопротсинов сыворотки крови в выборках из городского и
сельского мужского населения по относительному содержанию фракций и субфракций
Фракция Фенотип
Нормолипидемия Дисли поп ротеидемия
116 Пб Гппер-а | Па IV
Тип электрофореграммы
1 2 3 4 5 б 7 8 9 10 И 12
пре-3 0 0 0 0 0 £ 7.5% < 7.5% >7.5% >7.5% >7.5% >7.5% >7.5%
Р,« Р«х Р«х Р<а Р<а Р>а Р>а Р>а Р<а Р<а Р«а Р»а Р£а
Субфракция
01, Р2 р1>р2 Р1>Р2 Р1<Р2 Р1<Р2 Р1<Р2 Р1>Р2 Р1<Р2 Р1>Р2 Р1<Р2 Р1<Р2 Р1>Р2 Р1>Р2
а1, а2 а1>а2 а1<а2 а1<а2 а1>а2 а1<а2 а1<а2 а1>а2 а1>а2 а1<а2 а1«а2 а1>а2 а1>а2
Выборка Частота типа электрофореграммы (%)
Село 30.00 36.66 1.33 4.00 4.00 0 1.33 3.33 7.33 2.66 8.66 1.33
Город 21.39* 0.78* 24.21* 4.20 7.81 0.95 0.56 7.42* 19.53* 1.95 7.80 3.12
Примечание:
"»" ("«") — знак означает, что величина одного показателя выше (ниже), чем другого более чем в 1.5раза; *—различия между выборками при сравнении показателей попарно статистически значимы (р<0 05)
При разделении ЛП сыворотки крови методом электрофореза в градиенте концентраций ПААГ обнаруживаются фракции пре-ß, ß и а; фракции ß и а, представлены двумя субфракциями: соответственно ßl, ß2 и al, a2. Субфракция al соответствует ЛВП-2 (размер частиц: ЛВП-2а — 8 8-9.7 нм, ЛВП-2Ь — 9.7-12 нм), субфракция а2 — ЛВП-3 (размер частиц: ЛВП-Зс — 7.2-7.8 нм, ЛВП-ЗЬ — 7.8-8.2 нм, ЛВП-За — 8.2-8.8 нм), субфракция ßl — ЛНП-1 (26 - 27 нм) и ЛНП-И (25.5-27.0 нм), субфракция ß2 — ЛНП типа IIIA (24.7-25.5 нм), ШВ (24.2-24.6 нм), IVA (23.3-24.1 нм), IVB (22.0-23.2 нм).
В данной работе обнаружено значительное разнообразие спектров ЛП в выборках из городского и сельского населения. По соотношению фракций и субфракций ЛП все наблюдаемые варианты электрофореграмм ЛП удалось подразделить на 12 типов, из них семь типов характерны для нормолипиде-мичных лиц, а пять для лиц с ДЛП. При этом отмечены определенные параллели между типами ЭФГ ЛП и фенотипами ДЛП (табл. 2). В результате проведенного исследования нашли, что среди нормолипидемичных горожан по сравнению с сельчанами значительно выше (24.21% и 1.33%, соответственно) частота лиц с электрофореграммой типа 3, то есть тех лиц, у которых в спектре ЛП доля a-ЛП превышает долю ß-ЛП, а доли "мелких" субфракций ß2 и а2 выше доли "крупных" субфракций ßl и al.
1.3. Сопоставление городского и сельского населения по частотам и фенотипическому разнообразию дислипопротевдемий
Установлено, что городское мужское население отличается от сельского по частоте ДЛП в целом и по разнообразию фенотипов ДЛП (табл. 3). Выявлены ДЛП, которые характеризуются тем, что концентрации ХС и (или) ТГ не превышают нижних пограничных значений, мы обозначили их как "другие" ДЛП.
В контексте данной работы важным является то, что у горожан частота ДЛП в целом выше, чем у сельских жителей. Однако у горожан не прослеживается существенно большей частоты потенциально атерогенных ДЛП, а наблюдаемые особенности спектра фенотипов ДЛП сопряжены главным образом
Таблица 3
Спектры дислипопротеидемий в выборках из городского и сельского мужского населения
Фенотип ДЛП Город Село
С1 Р1±5р(%) С1
Гиперальфа- ЛП 6.8 ±1.3* 1.9—12.7 2.3 ±1.3 0.28 — 10.3
Гипоальфа- ЛП 6.8 ± 1.2 1.9—12.7 6.1 ±2.1 0.5—13.0
Гипобета- ЛП 2.7 ±0.8 0.4 — 6.9 — —
Сочетание гиперальфа-с гипобета- ЛП 0.9 ±0.5 0.1—3.9 0.8 ± 0.7 0.05—4.5
На тип ГЛП 6.3 ±1.3 1.5 — 11.9 3.8 ±1.7 0.6 — 9.6
Пб тип ГЛП 2.3 ± 0.7* 0.6 — 6.2 7.7 ± 2.3 1.4—15.2
IV тип ГЛП 5.0 ± 1.1 0.7—10.2 — —
"Другие" типы ДЛП 4.5 ±1.0. 0.5 — 9.5 — —
Недифференцированные по фенотипу случаи ДЛП - 34.8 ±2.4* 25.0 — 44.9 20.7 ±3.5 11.0 — 31.3
Потенциально атерогенные фенотипы ДЛП 19.9 ±2.1 11.9—28.6 17.6 ±3.3 8.5—27.6
Примечание: * — различия по частоте ДЛП между группами статистически значимы (р ¿0.05); С1— доверительный интервал —р+ йД ЛП -липопротеидемия, ГЛП- гиперлипопротеидемия.
с повышением частот фенотипов "низкого" уровня ХС и ТГ (гипобета-ЛП, "другие") и с гиперальфа-ЛП, которые являются также маркерами повышенной некардиальной смертности и смертности от онкологических заболеваний.
1.4. Оценка состояния гомеостаза у городских жителей по титру регуляторных Р-белков
Р-белки, как продукты катаболитного расщепления клеточных рецепторов, играют существенную роль в регуляции гомеостаза организма, причем уровень Р-белков коррелирует со степенью тяжести его нарушений. У здорового взрослого населения титры Р-белков не зависят от возраста и национальности. Нормальный уровень Р-белков в венозной крови соответствует титру от 1:3000 до 1:16000; титр 1:16000 — пограничная величина между нормой и патологией [Кульберг А.Я., 1991].
Таблица 4
Доли лиц с различными титрами регуляторных Р-белков при нормо- и дислипопротеидемии в выборке из городского мужского населения
Титры Р-белков Группа
НЛП ДЛП
р| ± (%) С1 Р, ± Б0 (%) С1
1:8000 19.23 ± 1.93 11.75 — 27.30 11.62±2.19* 3.36 — 21.29
1:16000 67.31 ±2.29 57.93 — 76.35 51.16±3.41* 37.51—64.77
1:32000 9.62 ± 1.44 4.12—15.88 34.88±3.25* 22.14 — 48.18
1:64000. 3.85 ± 0.94 0.30 — 8.26 2.33±1.03 0.15 — 7.99
Примечание: * различия группы дислипидемичных мужчин с группой нор-молипидемичных (НЛП) статистически значимы (р <0.05)
В данном исследовании показано (табл. 4), что среди мужчин-горожан большую долю составляют лица с пограничными (1:16000) титрами Р-белков, как среди лиц с ДЛП (51.16%), так и среди нормолипидемичных лиц (67.31%). В связи с такого рода результатами следует, что у значительной части городского мужского населения наблюдается дестабилизация гомеоста-за организма.
При ДЛП наблюдается уменьшение в 1.65 раза доли лиц с нормальным (1:8000) и в 1.31 раза с пограничным (1:16000) титрами и существенное, в 3.63 раза, увеличение доли лиц с высоким титром (1:32000) Р-белков. Такая динамика является закономерной, поскольку ДЛП, как известно, формируются в связи с дестабилизацией и нарушениями гомеостаза в целом. В то же время 11.62% ДЛП у горожан сочетается с нормальным (1:8000) титром Р-белков, т.е. представляют собой нарушения липидного гомеостаза, не связанные с нарушениями других гомеостатических систем.
2. Маркеры генов-кандидатов сердечно - сосудистых заболеваний в популяциях русских и татар: общая характеристика полиморфизма и анализ ассоциаций с эссенциальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, осложненной инфарктом миокарда, у мужчин
2.1. EcoRl-полиморфизм длин рестрикционных фрагментов в экзоне 29 гена аполипопротеина В
В популяции русских аллели APOB*R2 (наличие сайта рестрикции) и APOB*R1 (отсутствие сайта рестрикции) найдены с частотами 87.50% и 12.50%, генотипы APOB*R2/*R2, APOB*R 1/*R1 и APOB*Rl/*R2 с частотами 76.56%, 1.56% и 21.88% (наблюдаемое распределение частот генотипов соответствует теоретически ожидаемому равновесному распределению: у?=0.04, Р=0.999). Оценки гетерозиготности и PIC составляют 0.220 и 0.195. В попу-
ляции татар частоты аллелей APOB*R1 (11.00%) и APOB*R2 (89.00%) практически совпадают с частотами аллелей в популяции русских, частоты генотипов APOB*R2/*R2, APOB*R1/*RMAPOB*R1/*R2pww соответственно 82.00%, 4.0% и 14.00% (х2=0.865, Р=0.688). Уровень гетерозиготности в популяции татар составляет 0.198, PIC — 0.177. По распределению частот генотипов между популяциями русских и татар статистически значимых различий не выявлено -(Х2=1.683, Р=0.471). Сопоставление результатов исследования с данными литературы показало, что популяции русских и татар по характеристикам EcoRl-ПДРФ гена АРОВ близки популяциям народов европеоидной и негроидной групп, но отличаются от популяций народов монголоидной группы.
Согласно результатам анализа ассоциаций, в популяции русских у мужчин, носителей генотипаAPOB*R1/*R2, повышен риск ИБС с развитием ИМ в возрасте до 56 лет при ожирении (OR = 2.70, CIOR 1.05 - 6.92, Р = 0.045). Также в популяции русских у мужчин этот полиморфный маркер ассоциирован с ЭГ: аллель APOB*R1 маркирует повышенный риск (OR = 2.05, CIOR 1.11 - 3.77, Р = 0.027), тогда как аллель APOB*R2 (OR = 0.49, CIOR 0.26 - 0.90, Р = 0.027) и генотип APOB*R2/*R2 (OR = 0.50, CIOR 0.24 - 0.90, Р = 0.05) — пониженный риск ЭГ. В популяции татар у мужчин сравнительно больший риск ЭГ соотносится с аллелем APOB*R1 (OR = 2.20, CIORI-06 - 4.56, Р=0.044) и генотипом APOB*R1/*R2 (OR = 2.60, CIOR 1.01 - 6.82, Р = 0.050), меньший риск ЭГ, также как и в популяции русских, соотносится с генотипом APOB*R2/*R2 (OR = 0.38, CIOR 0.16 - 0.92, Р = 0.033).
2.2. Полиморфизм микросателлита в экзоне 18 гена рецептора липопротеинов низкой плотности
Согласно полученным оценкам, в популяции русских с наибольшей частотой встречается аллель LDLR*106 (59.80%), в гораздо меньшем числе случаев — аллели LDLR*108 (10.78%) и LDLR*U2 (28,43%), тогда как аллель LDLR*U4 является редким (0,98%), а аллель LDLR*110 не найден вовсе; с
разной - частотой представлены. семь - генотипов: LDLR*106/*112 (43,14%), LDLR*106/*106(31.37%),LDLR*106/*108(13.73%),LDLR*U2/*112(5.88%), LDLR*108/*112(1.96%c),LDLR*108/*114(1.96%c),LDLR*108/*108(1.96%c). В
популяции татар обнаружены аллели LDLR*106(56.12%), LDLR*108 (6.12%), LDLR*112(35.71%),LDLR*114(2.04%) и генотипы:LDLR*106/*112(42,86%), LDLR*106/*106(30.61%),LDLR*U2/*112(12.25%),LDLR*106/*108(4.08%), LDLR*106/*114(4.08%),LDLR*108/*112(4.08%),LDLR*108/*108(2.04%).
Наблюдаемые распределения частот генотипов в популяциях соответствует теоретически ожидаемым равновесным распределениям (русские: х2==3.90, Р = 0.879; татары: %2 = 3.08, Р = 0.838). Гетерозиготность по данному полиморфному локусу составляет 0.555 в популяции русских и 0.559 в популяции татар, величина показателя PIC характеризуется значениями 0.541 и 0.551. Сведений о полиморфизме микросателлита гена LDLR в популяциях других народов мира нами не найдено.
Обнаружено, что в популяции татар шансы развития ИБС с ИМ в возрасте до 45 лет выше у мужчин, гомозиготных по аллелю RLDL*106 (OR = 3.5, CIOR 1-23 -10.15, Р = 0.011). В то же время, в популяции русских у мужчин наблюдается ассоциация с ЭГ: генотип RLDL*106/*112 связан с пониженным риском ЭГ (OR = 0.46, CIOR 0.21 -0.96, Р = 0.035), генотип RLDL*106/*106с повышенным риском такого клинического варианта ЭГ, которому не сопутствуют ГЛЖ и ИМ (OR = 4.04, CIOR 1.42 -11.74, Р = 0.005).
23. Полиморфизм в кодонах 112 (Cys-Mrg) и 158 (Arg-ïCys)
гена аполипопротеина £
В популяции русских аллели АРОЕ*2, АРОЕ*3 и АРОЕ*4 найдены с частотами 5.56%, 83.33% и 11.11%. Из шести генотипов в большем числе случаев представлен генотип- АРОЕ*3/*3 (72.22%), частота генотипа АРОЕ*3/*4 составляет 16.67%, генотипа АРОЕ*2/*3 — 5.56%, а частота каждого из остальныхтрехгеиотипов,АРОЕ*2/*2,АРОЕ*2/*4иАРОЕ*4/*4,—
всего 1.85% (х2=1.557, Р=0.962). Оценки гетерозиготности и PIC равны 0.293 и 0.269. В популяции татар аллели АРОЕ*2, АРОЕ*3 и АРОЕ*4 выявлены в 2.88%, 80.77% и 16.35% случаев, генотипы АРОЕ*2/*2 и АРОЕ*2/*4 не найдены, генотипы АРОЕ*2/*3, АРОЕ*3/*3, АРОЕ*3/*4 и АРОЕ*4/*4 найдены с частотой 5.77%, 63.46%, 28.85% и 1.92% соответственно (х2=0.239, Р=0.973). Оценка гетерозиготности в популяции татар равна 0.323, показатель PIC — О 284. По распределению частот генотипов популяции русских и татар статистически значимо не различаются (х2=0.963, Р=0.681). В популяции русских наблюдается возрастная динамика частот генотипов: среди здоровых лиц в возрасте 45 лет и старше частота встречаемости генотипа АРОЕ*2/*3 составила 22.22%, в группе здоровых лиц моложе 45 лет— 1.89% (Р=0.013).
Негры (Нигерия) Индейг" rrnîAi -30 - t Малайцы (Сингал
Чегры (США)
Арабы
-О-Е*2'
Индийцы (Сингапур)
Греки (Кипр)
/
Китайцы (Тайвань) г
Испанцы
Японцы г
I—7—| Русские (г. Уфа)
Эвенки (Россия) ^
Гренландия^
Финны
'—Г
Поляки
) Татары (г. Уфа)
Венгры
Шведы -—_ i , H
Исландцы- —ЛДатчане
Немцы
Рис. 2. Графическая интерпретация градиента частот аллелей АПОЕ*4 и АРОЕ*2 гена АРОЕ в популяциях русских, татар и в популяциях некоторых других народов мира
В данном исследовании проведено сопоставление распределений частот аллелей АРОЕ в 21 популяции народов мира, включая популяции русских и татар. Популяции русских и татар по частотам аллелей АРОЕ*4 и АРОЕ*2 занимают промежуточное положение между популяциями народов Южной (греки, испанцы) и Северной Европы (финны, шведы) и, как и другие популяции народов европеоидной группы, отличаются от популяций народов монголоидной и негроидной групп (рис. 2).
Согласно результатам проведенного исследования, у мужчин в популяции русских аллель АРОЕ*4 (ОЯ = 2.45, С10К 1.06 - 5.74, Р = 0.024), а у мужчин в популяции татар генотип АРОЕ*4/*4 (ОЯ= 17.85, С1ОЯ 2.25 - 141.7, Р = 0.01) соотносятся с повышенным риском ИБС, осложненной развитием ИМ в возрасте до 45 лет. Кроме того, в популяции русских у мужчин, носителей генотипа АРОЕ*3/*3> шансы заболевания в возрасте до 45 лет понижены (ОЯ = 0.33, С1ОЯ0.13 - 0.80, Р = 0.008). У больных, русских по этнической принадлежности, с генотипом АРОЕ*3/*4 повышен (ОЯ = 3.64, С1ОЯ 1.31 -10.19, Р = 0.009), а у больных с генотипом АРОЕ*3/*3 понижен (ОЯ=0.20, С1ОЯ 0.07 - 0.59, Р = 0.001) риск кардиогенного шока (КПП). Наличие крупноочагового ИМ уже предполагает поражение, как минимум, одной коронарной артерии, но в случае осложнения ИМ развитием КПП, вероятно, можно говорить о большей выраженности и распространенности атеросклероза венечных сосудов.
С риском ЭГ в популяциях русских и татар у мужчин полиморфные маркеры в экзоне 4 гена АРОЕ не ассоциированы.
2.4. ИШШ-полиморфизм длин рестрикционных фрагментов в нитроне 8 гена липопротеинлипазы
В популяции русских с низкой частотой (5.0%) представлены лица, гомозиготные по отсутствию сайта рестрикции (ЬРЬ *Н1/*Н1), тогда как лица,
гомозиготнные по наличию сайта рестрикции (LPL*H2/*H2\обнаруживаются гораздо чаще (51.67%), и доля гетерозиготных лиц также достаточно высока (43.33%). Частота.аллеля LPL*H2 (73.33%) превышает частоту аллеля LPL*H1 (26.67%). Наблюдаемое распределение частот генотипов соответствует теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди-Вайнберга (%2 = 0.196, Р = 0.932). Значение гетерозиготности составляет 0.394, оценка PIC — 0.315. В популяции татар генотипы LPL*H2*H2, LPL*H1/*H2 и LPL*H1/*H1 обнаруживаются в 36.84%, 56.14% и 7.02% случаев (х2= 1.413, Р = 0.505), аллели LPL*H2 и LPL*H1, соответственно в 64.91% и 35.09% случаев. Оценка гетерозиготности равна 0.460, оценка PIC
— 0.352. Между собой по распределению частот генотипов популяции русских и татар не отличаются (х2 = 2.889, Р = 0.241).
Анализ материалов исследования в сравнении с данными литературы показал, что по распределениям частот генотипов между популяциями разных народов мира, включая популяции русских и татар, наблюдаются статистически значимые различия. Однако какой-либо ярко выраженной тенденции в распределении частот генотипов, связанной с этническими особенностями или географическим регионом не прослеживается.
В популяции русских у мужчин, гомозиготных по аллелю LPL*H2, по-вышен-риск ИБС с ИМ в возрасте до 40 лет (OR = 3.5, CIOR 1.13 - 11.07, Р = 0.017). В популяции татар у мужчин с генотипом LPL *H2/*H2 шансы ИБС с развитием ИМ возрастают в связи с фактором табакокурения (OR = 2.46, CIOR 1.1.09 — 5.60, Р = 0.024), а влияние возраста на риск заболевания не прослеживается. Полиморфный маркер гена LPL в популяции татар у мужчин не ассоциирован с ЭГ. В популяции русских он соотносится с таким вариантом заболевания, как ЭГ в сочетании с ожирением и ГЛЖ: у больных мужчин с таким клиническим фенотипом повышены частоты генотипа LPL*H1/*H2 (OR=3.35, CIOR 1.23 - 9.12, р=0.018) и аллеля LPL*H1 (OR=2.5, CIOR 1.27 -4.96, Р=0.011), понижены частоты генотипа LPL*H2/*H2 (OR= 0.18, CIOR 0.06
- 0.59, Р=0.004), и аллеля LPL*H2 (OR = 0.40, CI0R 0.20 - 0.79, Р=0.011).
2.5. Полиморфизм кодона 192 (Gin -+Arg) гена параоксоназы 1
В популяции русских частоты обнаружения генотипов PONJ*A/*At PON1*A/*B и PON1*B/*B составляют 51.39%, 43.06% и 5.56% (х =0.585, Р = 0.727), частоты аллелей PON1*A и PON1*B — 72.92% и 27.08%. В популяции татар генотипы PON1*A/*A и РОШ*А/*В выявлены в 43.84% и в 47.95%, а генотип PON1 *В/*В в 8.22% случаев (%2 = 0.444, Р = 0.804), частоты аллелей PON1*A и PON1*B составляют соответственно 67.81% и 32.19%. По распределению частот генотипов популяции схожи (х2= 1.10, Р = 0.602). Оценки гетерозиготности для популяций русских и татар составляют 0398 и
Татары (г. Уфа)
80——.
Негры,-
-Ь-*А/*А
-а-*А/*В
-^Русские (г.Уфа) „^«д^д
Г ,60- -
Индусы (Нью-Дель
Китайцы (Сингал
'Белое население1 Австралии
Гаттериты
" Испанцы (Коста-Риха)
Рис. 3. Графическая интерпретация градиента частот генотипов полн-мофного маркера Glnl92Arg гена PON1 в популяциях русских, татар и в популяциях некоторых других народов мира
0.440, а показателя PIC 0.317 и 0.341 соответственно. По распределению частот генотипов популяции русских и татар схожи с популяциями других народов европеоидной группы (рг.с. 3). Известно, что популяции разных народов мира подразделены по частотам генотипов полиморфного маркера Glnl92Arg гена PON1. Популяции народов европеоидной группы, популяция турок и, в особенности, популяция индусов характеризуются преобладанием в спектре частот генотипов частоты генотипа PON1*A/*A [AynacioglyA. et al., 1999; Pati N., 1998]. Напротив, в популяциях народов монголоидной группы (китайцы, японцы) и в популяции негров частота генотипа PON1 *А/*А ниже, чем частота генотипа PON1 *В/*В [Ito Т. et al., 2001; Markus et al., 2001; Sanghera D., 1997].
Согласно результатам данного исследования в популяции русских среди мужчин шансы ИБС с развитием ИМ в возрасте 50-55 лет повышены у носителей генотипа PON1*B/*B (OR = 8.70, CIOR 2.37 - 33.45, Р = 0.0003) и понижены у носителей генотипа PON1*A/*B (OR = 0.26, CIOR 0.08 - 0.80, Р = 0.009). В популяции татар относительный риск ИБС с развитием ИМ в возрасте до 56 лет среди мужчин повышен у носителей генотипа PON1*A/*B (OR = 2.21, CIOR 1.09-4.50, Р = 0.023) и понижен у носителей генотипа PONJ*A/*A (OR = 0.39, CIOR 0.18 - 0.83, Р = 0.012). В обеих популяциях у мужчин с полиморфным маркером Glnl92Arg гена PON1 ассоциирован риск ЭГ. С повышенным риском ЭГ соотносится генотип PON1 *В/*В и в популяции русских (OR=3.48, CIOR 1.08 - 11.85, Р = 0.024) и в популяции татар (OR = 2.60, CIOR 1-08 - 7.08, Р = 0.047), но в популяции татар риск ЭГ в большей мере повышен у мужчин с отягощенной по ССЗ наследственностью (OR = 4.45, CIOR 1.38-14.51,Р = 0.006).
2.6. Полиморфизм кодона 421 (Val -Ile) гена белка-переносчика эфиров
холестерина
Аллели СЕТР*1 и СБТР*Ув популяции русских найдены с частотами 66.89% и 33.11%, в популяции татар с частотами 67.14% и 32.86%. В популя-
циях русских и татар частота генотипа CETP*V/*Iсоставляет 50.0% и 51.43%, частота генотипа СЕТР*1/*1 — 41.89% и 41.43% и частота генотипа CETP*V/*V— 8.11% и 7.14% соответственно. Эмпирические распределения частот генотипов в популяциях не отличаются от теоретически ожидаемых (русские: х2" 0.150, Р » 0.879, татары: х2 = 0.250, Р = 0.989). Между собой по распределению - частот генотипов популяции схожи (х2= 0.060, Р = 0.999). Оценки гетерозиготности и PIC в популяциях практически совпадают: 0.446 и 0.345 в популяпии русских, 0.444 и 0.344 в популяции татар. Параметры полиморфизма Val421Ile гена СЕТР в популяциях других народов не изуче-ны.Согласно результатам проведенного исследования, у мужчин с генотипом СЕТР*1/*1, русских по этнической принадлежности, увеличен риск ИБС с развитием ИМ в возрасте до 45 лет (OR = 3.41, CIOR 1.01 -11.65, Р = 0.049). В популяции татар у мужчин с генотипом СЕТР*1/*1 риск ИБС с ИМ в возрасте до 56 лет повышен (OR = 2.32, CIOR 1.11 - 4.43, Р = 0.017), тогда как у носителей генотипа CETP*V/*Iпонижен (OR = 0.38, CIOR 0.19 - 0.79, Р = 0.006). Также в популяции татар у мужчин полиморфизм Val421Ile гена СЕРТассоциирован и с риском ЭГ, при этом повышенный риск заболевания1 соотносится с генотипом CETP*I/*I (OR=1.84, CIOR 0.99- 3.42, Р = 0.042), пониженный риск — с генотипом CETP*V/*I (OR = 0.48, CI0R0.26 - 0.90, Р = 0.019).
2.7. Полиморфизм кодона 174 (Thr->Met) гена ангиотензиногена
В популяции русских частоты аллелей AGT*T и AGT*M составляют 90.30% и 9.70%, частоты генотипов>AGT+T/*T,AGT*T/*M,AGT*M/*M-82.09%, 16.42% и 1.49% (х2 = 0.036, Р = 0.998). В популяции татар аллели AGT*T и AGT*M выявлены в 92.21% и 7.79% случаев, генотипы AGT*T/*T, AGT*T/*M, AGT*M/*M - в 84.42%, 15.58% и 0% случаев (х2 =0.040, Р = 0.998). Значения гетерозиготности в популяции русских (0.177) несколько. выше, чем в популяции татар (0.145); величины показателя PIC в этих популяциях составляют 0.160 и 0.133.
Полученные в данном исследовании оценки частот аллелей и генотипов, показателя гетерозиготности и PIC полиморфизма 77 74M гена AGT в популяциях русских и татар (г. Уфа) оказались близкими к таковым в некоторых других популяциях народов мира (русских г.Москвы, испанцев, немцев, французов, японцев и арабов).
Как показал анализ ассоциаций в данном исследовании, в популяции русских у мужчин с генотипом AGT*T/*M повышен риск ИБС с ИМ в возрасте до 56 лет (OR = 2.82, С10я 1.34 - 6.04, Р = 0.003 ), а также риск ЭГ с манифестацией в возрасте 45 лет и старше (OR = 8.57, CI0R 2.09 - 35.59, Р = 0.002); у носителей генотипа AGT*T/*T понижен риск ИМ в том случае, если нет сопутствующей артериальной гипертензии (OR = 0.42, CIor0.20 - 0.90, Р = 0.017), а также понижен риск ЭГ в возрасте 45 лет и старше (OR= 0.12, CIor 0.03 - 0.48, Р = 0.002). В популяции татар ассоциации маркера Т174Мгена AGT с ИБС не обнаружено. Однако в этой популяции, также как и в популяции русских, у мужчин в связи с генотипом AGT*T/*M повышен (OR=4.37, CI0R 1.52-19.85, Р = 0.024), а в связи с генотипом AGT*T/*Tпонижен (OR = 0.20, CIor 0.05 - 0.67, Р = 0.012) риск ЭГ с манифестацией в возрасте 45 лет и старше.
2.8. Mbol - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов в интроне 9 гена ренина
В популяции русских частоты генотипов REN*M1/*M1, REN*M1/*M2 и REN*M2/*M2 составляют 59.15%, 29.58% и 11.27% (%2 = 1.55, Р = 0.477), частоты аллелей REN*M1 и REN*M2 — 73.94% и 26.06%, оценки гетерозиготности и PIC равны соответственно 0.388 и 0.311. В популяции татар геногипы REN*M1/*M1, REN*M1/*M2 и REN*M2/*M2 выявлены в 63.38%, 28.17% и 8.45% случаев (х2 = 0.994, Р = 0.615), аллели REN*M1 и REN*M2 — в 77.46% и 22.54% случаев; Гетерозиготность и показатель PIC в популяции татар имеют несколько меньшие значения (0.352 и 0.288), чем в популяции русских.
MboI-ПДРФ в интроне 9 гена REN практически не изучен в популяциях народов мира. Получены оценки частот генотипов и аллелй в популяции арабов (Арабские Эмираты) и в выборке из «белого населения» Сан-Франциско [Frossard P. et al., 1998; Frossard P. et al., 1999]. Согласно результатам проведенного нами сравнения, популяции русских и татар по параметрам полиморфизма гена REN близки к населению Сан-Франциско, европейцам по происхождению, и отличаются от популяции арабов.
В популяции русских генотип REN*M1/M2 является генотипом повышенного риска ЭГ у мужчин с отягощенным по ССЗ семейным анамнезом (OR = 3,44, CIor 1 -57 - 7.54, Р = 0.003). В популяции татар риск ЭГ увеличен у мужчин с генотипом REN*M1/M2 (OR = 2.08, CIor 1-13 - 3.81, Р = 0.022) и уменьшен у носителей генотипа REN*M1/M1 (OR = 0.50, CIOR0.28 - 0.90, Р = 0.027), независимо от наследственной отягощенности по ССЗ.
2.9. Инсерционно-делеционный полиморфизм в интроне 16 гена ангиотензин-превращающего фермента
Частоты • генотипов в популяции русских составили 27.94% (ÀCE*D/*D), 42.65% (ACE*I/*D) и 29.41% (ACE*I/*I), частоты аллелей 49.26% (ACE*D) и 50.74% (АСЕ*!). В популяции татар оценки частот генотипов и аллелей близки к таковым в популяции русских: 22.47% (ACE*D/*D), 51.69% (ACE*I/*D) и 25.84% (АСЕ*!/*!), 48.31 (ACE*D) и 51.69% (АСЕ*!). Эмпирические распределения частот генотипов не отличаются от теоретически ожидаемых (русские: х2 = 0.606, Р = 0.741, татары: = 0.100, Р = 0.956). Величины гетерозиготности и PIC составили 0.504 и 0.375 в популяции русских и 0.502 и 0.375 в популяции татар.
Сравнительный анализ результатов исследования ■ с литературными данными показал, что популяции русских и татар по распределению частот генотипов полиморфного маркера I/D гена АСЕ схожи с популяциями некоторых народов европеоидной и негроидной групп, но отличаются от популя-
Рис. 4. Графическая интерпретация градиента частот генотипов поли-мофного маркера 1/Ю гена АСЕ в популяциях русских, татар и в популяциях некоторых других народов мира
ции китайцев [Barley J. et al., 1994 Kiizanova О. et al., 1997; Steeds R. et al., 2001]. В популяциях японцев, китайцев, индусов, в отличие от популяций народов европеоидной и негроидной групп частота генотипа АСЕ*1/*1 превышает частоту генотипа ACE*D/*D (рис. 4) [Ashavaid Т. et al., 2000; Ishigami T.etaL,1995;LeeE., 1994].
Согласно результатам анализа ассоциаций, в популяции русских у мужчин генотип АСЕ*1/*1 соотносится с пониженным (OR = 0.45, CIOR 0.24 -0.86, Р = 0.011) риском ИБС с развитием ИМ в возрасте до 56 лет. В популяции татар у мужчин полиморфизм 1/D гена АСЕ не имеет отношения к риску развития ИБС с ИМ до 56 лет. У носителей генотипа АСЕ*1/*1 риск ЭГ пони-
жен и в популяции русских (OR = 0.31, CIor 0.14 - 0.70, Р = 0.005) и в популяции татар (OR = 0.29, CI0R 0.12 - 0.67, Р = 0.003). Риск ЭГ в возрасте до 45 лет у мужчин повышен в связи с генотипом ACE*I/*D в популяции русских (OR = 2.18, CIor 1.08 - 4.41; Р = 0.035) и в связи с генотипом ACE*D/*D в популяции татар (OR = 2.84, CIor 1.39 - 5.78, Р = 0.006). Шансы ЭГ у мужчин с генотипом ACE*D/*D в популяции татар возрастают при избыточной массе тела (OR = 2.29, CI0r 1.06 - 4.93, Р = 0.003) или при ожирении (OR = 4.48, CIor 1.71-13.89, Р = 0.042).
2.10. Полиморфизм в области промотора (-1903G-+A) гена хнмазы
В популяции русских.частоты аллелей СМА*А и СМАЮ составили 68.18% и 31.82%, частоты генотипов СМА*А/*А, CMA*A/*G и CMA*G/*G — 45.45%, 44.45% и 9.09% (х2 = 0.102 Р = 0.945). Гетерозиготность в этой популяции оценивается величиной 0.437, а показатель PIC — величиной 0.340. В популяции татар аллели СМА*А и• СМА*G обнаруживаются с частотами 67.22% и 32.78%, генотипы СМА*A/*A, CMA*A/*G и CMA*G/*G с частотами 45.56%, 43.33% и 11.11%, а оценки гетерозиготности и PIC равны 0.443 и 0.344. По распределению частот генотипов популяции русских и татар схожи друг с другом (х2 = 0.190, Р = 0.919).
Полиморфизм -1903G/A гена СМА охарактеризован в популяциях немцев и поляков [Pfeufer A. et al-, 1996; Zychma M. et al, 2000]. Популяции русских и татар существенно разнятся по частотам генотипов маркера -1903G/A гена СМА от популяции поляков (русские - поляки: х2 = 10.46, Р = 0.0052; татары - поляки: х2= 12.07, Р = 0.0022), а их различия с популяцией немцев близки к статистически значимым (русские - немцы: х2 = 5.70, Р = 0.054; татары - немцы: х2 - 5.50, Р = 0.063).
Согласно результатам анализа данных, в популяции русских маркер -1903G/A гена СМА ассоциирован с риском ЭГ в возрасте 40 лет и старше у мужчин; генотипом повышенного риска является генотип СМА *A/*G
(0R= 3.03, CIor 1.14 - 8.04, P = 0.032) генотипом пониженного риска - генотип С MA *А/*А (OR = 0.29, CI0R 0.097 - 0.86, Р = 0.017). В популяции татар у мужчин, носителей генотипа СМА *G/*G, повьппен риск ЭГ в возрасте 40 лет и старше (OR =11.35, CIor 1.40-91.93, Р = 0.006),. у носителей генотипа СМА*А/*А понижен риск ЭГ в возрасте до 40 лет (OR = 0.39, CI0r 0.14 - 1.00, Р = 0.038).
2.11. Полиморфизм 1166А/С гена рецептора ангиотензина II первого типа
В популяции русских частоты аллелей AT1R*A и AT1R*C составляют 82,14% и 17.86%, а частоты генотипов A TIR *А/*А, AT1R*A/*C, AT1R*C/*C— 65.71%, 32.86%, 1.43% (х2 = 0.435, Р = 0.895). В популяции татар аллели AT1R*A и AT1R*C выявлены в 88.67% и 11.33% случаев, генотипы AT1R*A/*A, AT1R*A/*C и ATIR*C/*C соответственно в 80.00%, 17.33% и 2.67% случаев (х2 = 0.484, Р = 0.870). По распределению частот генотипов различия между популяциями русских и татар близки к статистически значимым (х2 = 4.79, Р = 0.073). В популяции татар по сравнению с популяцией русских выше частота- генотипа- AT1R*A/*A и ниже частота генотипа AT1R*A/*C, меньше оценка гетерозиготности (0.202 относительно 0.295). Соответственно и величины показателя PIC в этих популяциях отличаются: 0.250 в популяции русских и 0.181 в популяции татар.
В популяциях разных народов мира в спектре частот генотипов превалирует частота генотипа AT1R*A/*A, тогда как частота генотипа AT1R*C/*C не превышает 10% и, более того, в популяции китайцев его частота составляет всего 0.57%, а в популяции индусов этот генотип не обнаружен [Ashavaid T. et al., 2000].
В популяции русских у мужчин полиморфный маркер 1166А/С гена AT1R не ассоциирован с риском ИМ, но связан с риском ЭГ при избыточной массе тела: генотипом повышенного риска ЭГ у лиц с избыточной массой тела является генотип AT1R*A/*C (OR = 2.36, C10R 1.01 - 5.05, P = 0.033), гено-
типом пониженного риска — генотип ЛТШ*А/*А ((Ж = 0.38, С1оя 0.17 - 0.88, Р = 0.021).
В популяции татар у мужчин найдена ассоциация данного полиморфного маркера с ИБС, осложненной ИМ, и с ЭГ. Риск заболеваний повышен у носителей генотипа АТШ*А/*С (ИБС: (Ж = 3.54, С1оя 1.38 - 9.13, Р=0.005; ЭГ: (Ж = 2.94, С1(ж 1.49 - 5.80, Р = 0.002), понижен, у носителей генотипа АТ1Я*А/*А (ИБС: (Ж = 0.31, С10я 0.12 - 0.76, Р=0.006; ЭГ: (Ж =0.36, Ос® 0.19 - 0.69, Р = 0.002). Примечательно, что риск ЭГ в возрасте 45 лет и старше (СЖ = 7.67, С10я 1.52 - 38.70, Р = 0.011) выше, чем в возрасте до 45 лет (СЖ = 2.27, С10я 0.96 - 5.35, Р = 0.047). В популяции татар у мужчин относительный риск ЭГ у носителей генотипа АТШ*А/*С повышен как при нормальной, так и при избыточной массе тела, однако при нормальной массе тела он выше ((Ж = 6.57, С1<ж 2.48 —17.43, Р = 0.0002), чем при избыточной массе тела ((Ж = 2.24, С1оя 1.09 - 5.48, Р = 0.032). Можно полагать, что в основе наблюдаемых ассоциаций полиморфного маркера 1166А/С гена АТ1Я с ССЗ в популяциях двух разных этнических групп, проживающих в условиях одного и того же города, могут лежать, по крайней мере, две разные категории причин, одна их них имеет отношение к повышенной массе тела и риску ЭГ, другая обуславливает в популяции татар ассоциацию с заболеванием при нормальной массе тела.
2.12. Полиморфизм в области промотора (-344Т—*С) гена альдостеронсинтазы
В популяции русских частоты генотипов СУР*С/*С, СУР*С/*Т и СУР*Т/*Т составляют 26.03%, 46.58% и 27.40% (х2 = 0.110, Р = 0.954), частоты аллелей СУР*С и СУР*Т— 49.32% и 50.68%. В популяции татар генотипы СУР*С/*С, СГР*С/*Т и СУР*Т/*Т выявлены в 21.13%, 52.11% и 26.76% случаев (х2 = 0.114, Р = 0.950), аллели СУР*С и С1ГР*Т— в 47.18% и 52.82% случаев. По распределению частот генотипов популяции не отличаются друг от
друга (Х2 ~ 0.595, Р = 0.740). Величины гетерозиготности и показателя PIC в популяциях практически совпадают: 0.503 и 0.375 в популяции русских, 0.502 и 0.374 в популяции татар.
Сопоставление по распределению частот генотипов популяций русских и татар с популяциями некоторых других народов мира позволил сделать следующие наблюдения. Как и в популяциях русских и татар в популяциях немцев, французов, финнов генотип CYP*C/*T встречается с большей частотой по сравнению с генотипами CYP*C/*C и CYP*T/*T [Brand Е. et al., 1998; Hautanen A. et al., 1999; Schunkert H. et al., 1997]. В отличие от этого, в популяции японцев (представителей монголоидной группы народов) чаще по сравнению с другими обнаруживается гомозиготный генотип CYP*T/*T (56.82% относительно 24.20% - 30.90% в других популяциях) [Tamaki S. et al., 1999].
В популяции русских у мужчин с генотипом CYP*C/*C понижен риск развития ЭГ в возрасте 45 лет и старше (OR = 0.22, C10r 0.04 - 0.90, Р = 0.039). Повышенный риск развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных ЭГ мужчин ассоциирован с генотипом CYP*T/*T (OR = 3.81, CIorI.06- 5.72, Р = 0.042)". В популяции татар у мужчин с генотипом CYP*T/*T увеличен риск ЭГ в возрасте 40 лет и старше (OR = 2.42, CIor 1.06 — 5.90, Р = 0.045).
2.13. Полиморфизм минисателлита в интроне 4 гена эндотелиальной синтазы оксида азота
Согласно полученным оценкам, в популяции русских частоты генотипов eNOS*A/*A, eNOS*A/*B и eNOS*B/*B равны 1.47%, 27.94% и 70.59% (X2 = 0.363, Р = 0.932), частоты аллелей eNOS*A и eNOS'B — 15.44% и 84.56%, а в популяции татар частоты этих генотипов составляют соответственно 0%, 28.17% и 71.83% (х2 = 1.245, Р = 0.697), частоты аллелей - 14.08%
и 85.92%. Оценки гетерозиготности и PIC в популяции русских составили соответственно 0.263 и 0.227, в популяции татар — 0.244 и 0.213.
Популяции русских и татар по параметрам полиморфизма мшшсател-лита гена eNOS близки к популяциям русских Сибири, турок, к населению Австралии (европейцам по происхождению), но отличаются от популяции японцев, в которой, в отличие от популяций народов европеоидной группы, сравнительно ниже частоты аллеля eNOS*A, генотипа eNOS*A/*B, а генотип eNOS*A/*A не обнаружен [Wang Y. et al, 1999].
В популяциях русских у мужчин риск ИБС, осложненной ИМ в возрасте до 56 лет, повышен у носителей генотипа eNOS*A/*B, не подверженных табакокурению, но с артериальной гипертензией (OR= 6.65, CIOR 11.1-55.43, Р=0.024) или с избыточной массой тела (OR = 3.80, CI0R 1.01 - 15.77, Р=0.042). В популяции татар у мужчин, носителей генотипа eNOS*A/*B, курящих и имеющих профессионально вредные условия труда (работа на нефтеперерабатывающем заводе), риск ИБС с развитием ИМ понижен (OR = 0.06, CIOR 0.01-0.45, Р=0.011).
С риском ЭГ полиморфный маркер гена eNOS ассоциирован у мужчин в популяции русских, но не в популяции татар. При этом генотип eNOS*B/*B является генотипом пониженного (OR = 0.31, CIOR 0.15-0.66, Р = 0.001), а генотип eNOS*A/*B генотипом повышенного риска (OR = 2.74, CIOR 1.28 -5.86, Р = 0.005) ЭГ в возрасте до 40 лет у мужчин, русских по этнической принадлежности.
2.14. Анализ ассоциаций с риском инфаркта миокарда и эссенциальной гипертензии по сочетаниям генотипов полиморфных маркеров генов-кандидатов
В контрольной группе и в группах больных были проанализированы и сопоставлены сочетания генотипов по анализируемым в работе полиморфным маркерам генов-кандидатов ССЗ.
В популяции русских у мужчин выявлены следующие сочетания генотипов по полиморфным маркерам генов-кандидатов, ассоциированные с риском ИБС (с развитием ИМ) или с ЭГ: АРОЕ*3/*3 и ШОЬ*106/*!08 (ИМ в возрасте 45 -55 лет, (Ж = 0.08, С10к 0.01 - 0.58, Р = 0.006), АРОЕ*3/*4 и 1Р1*Н2/*Н2 (ИБС с развитием ИМ в возрасте до 45, 011 = 6.17, С10В. 1.17-42.94, Р=0.026), РОИ*А/*В и СУР11В2*С/*С (ЭГ в возрасте 45 лет и старше, 011=0.11, С1оя 0.01 - 0.98, Р = 0.031), АвТ*Т/*М и СМАЮ/Ю (ЭГ, 01?. = 12.62, С10я 1.37 - 232.14, Р = 0.024).
В популяции татар у мужчин выявлены такие сочетания генотипов по полиморфным маркерам генов-кандидатов, ассоциированные с риском ИБС (с развитием ИМ) или с ЭГ: ЬРЬ*Н2/*Н2 и еЫОБ*В/* (ИБС с ИМ при табакокурении, 011 = 4.75, С1ок 1.41-16.98, Р = 0.009), ЬРЬ*Н1/*Н2 - еЫОБ*А/*В (ИБС с ИМ при табакокурении, 011=0.14, С10я 0.02 - 0.87, Р = 0.030), ЬРЬ*Н2/*Н2 и еЛг05*В/* (ИБС с ИМ у табакокурящих лиц, имеющих к тому же профессионально вредные условия труда, 011=8.57, С1оя 1.48 - 56.57, Р = 0.012), РОЫ*В/*В и СЕТР*1/*1 (ЭГ, 011=7.83; С10ц 1.71 - 35.85, Р=0.002), РО№В/*В и СУРПВ2*Т/*Т (ЭГ в возрасте 40 лет и старше, ОЛ= 11.02, С1ой0.62 - 196.14, Р=0.049), АвТ*Т/*Ми АТШ*А/*С (ЭГ, ОЯ = 13.23, С1<ж 1.66 - 105.70, Р = 0.003), ЯШ*М1/*М2 и СМА*0/Ю (ЭГ, 011=28.05, С10к 1.62-485.97, Р = 0.0003).
39
ВЫВОДЫ
1. Получены статистические оценки концентраций липидов в крови, частот встречаемости.дислипопротеидемий.у городского (г.Уфа) и сельского, мужского населения (Республика Башкортостан). Они представляют собой новые сведения в области "биохимической эпидемиологии" населения > России и имеют значение для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний у жителей конкретного региона..
2. Обнаружены достоверные различия по параметрам липидного гомеостаза крови между мужским городским и сельским населением. Они заключаются в сравнительно более высоких на протяжении длительного периода онтогенеза концентрациях ХС ЛВП (20-39 лет) и ТГ (20-49 лет), более низкой концентрации ХС ЛНП (20-29 лет) у мужчин-горожан. Реализуется общая биологическая закономерность: в связи с процессами адаптации к комплексу условий крупного индустриального города гомеостатическая система переходит на новый уровень функционирования.
3. Установлено, что частота нарушений в системе метаболизма и транспорта липидов в крови у жителей индустриально развитого города выше, чем у сельских жителей. Среди мужчин-горожан по сравнению с мужчинами-сельчанами больше доля нормолипидемичных лиц, у которых в спектре липопротеинов прослеживается сочетанное увеличение субфракций мелких ЛНП (02) и ЛВП (а2), и больше доля лиц с дислипопротеидемиями; 88.4% дислипопротеидемий у мужчин-горожан наблюдается на фоне пограничных или высоких титров регуляторных Р-белков, т.е. в связи с дестабилизацией или нарушениями гомеостаза организма.
4. По частотам фенотипов дислипопротеидемий население индустриально развитого города отличается от сельского населения: среди мужчин-горожан понижена частота встречаемости Пб фенотипа ГЛП и повышена частота встречаемости гиперальфалипопротеидемии, IV фенотипа ГЛП и фенотипов, характеризующихся низким содержанием ХС и (или) ТГ.
5. Впервые в популяциях двух этнических групп, русских и татар, охарактеризован полиморфизм по отдельным маркерам 13 генов-кандидатов ише-мической болезни сердца и эссенциальной гипертензии: АРОВ (EcoRl-ПДРФ), LPL (ЯЫГП-ПДРФ), LDLR (микросателлит), APOE (Argl58Cys, CyslUArg), CETP(Val421Ile), PON1 (Glnl92Arg),AGT(T174M), CMA(-1903G/A), ACE(I/D), Л£ЩМЬо1-ПДРФ),AT1R (1166A/Q, CYP11B2 (-344T/C), eNOS (минисателлит). Показано, что в связи с полиморфизмом этих генов формируется предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям у мужчин в популяциях русских и татар. Полученные данные представляют собой новые сведения о генофонде народов России и вносят вклад в "геногеографию" народов мира.
6. Установлено, что с ишемической болезнью сердца (с развитием инфаркта миокарда в возрасте до 56 лет) в популяции русских у мужчин ассоциированы полиморфные маркеры генов АРОВ, LPL, APOE, PON1, CETP, AGT, АСЕ, eNOS. Относительный риск заболевания повышен у носителей reнотиповAPOB*R1/*R2,ZPZ*H2/*H2,PON1*B/*B,CETP*I/*I, AGT*T/*M, eNOS*A/*B и понижен у носителей генотиповАРОЕ*3/*3, PON*A/*B,AGT* T/* T, ACE*I/*I.
7. Обнаружено, что с ишемической болезнью сердца (с развитием инфаркта миокарда в возрасте до 56 лет) в популяции татар у мужчин ассоциированы полиморфные маркеры генов LPL, LDLR, APOE, PON1, CETP, A T1R. Относительный риск заболевания повышен у носителей генотипов LPL*H2/*H2, LDLR* 106/* 106, АРОЕ*4/*4, PON*A/*B, CETP*I/*I, AT1R*A/*Cи понижен у носителей генотипов LPL*HJ/*H2, PON*A/*A, CETP*V/*I, A T1R *A/*A.
8. Показано, что с эссенциальной гипертензией в популяции русских у мужчин ассоциированы полиморфные маркеры генов АРОВ, LPL, LDLR, PON, AGT, АСЕ, CMA, REN, AT1R, CYP11B2, eNOS. Относигельныйрискзаболе-вания повышен у носителей генотипов LPL*H1/*H2, LDLR* 106/* 106, PON*B/*B, AGT* T/*M, ACE*I/*D, CMA *A/*G, REN*M1/*M2, AT1R *A/*C,
CYP11B2*T/*T, eNOS*A/*B и понижен у носителей' генотипов APOB*R2/*R2, LPL*H2/*H2, LDLR*106/*112, AGT*T/*T, ACE*I/*I, CMA*A/*A,AT1R*A/*A, CYP11B2*C/*C, eNOS*B/*B.
9. Установлено, что с эссенциальной гипертензией в популяции татар у мужчин ассоциированы полиморфные маркеры генов АРОВ, СЕТР, PON, AGT, ACE, CMA, AT1R, REN, CYP11B2. Относительный риск заболевания повышен у носителей- генотипов APOB*Rl/*R2, CETP*I/*I, PON*B/*B, AGT*T/*M, ACE*D/*D, CMA*G/*G, AT1R*A/*C, REN*M1/*M2, CYP11B2*T/*T и понижен у носителей генотипов APOB*R2/*R2, CETP*V/*I, AGT*T/*T, ACE*I/*I, CMA*A/*A, AT1R*A/*A, REN*M1/*M1.
10.Ассоциации полиморфных маркеров генов АРОВ, LPL, LDLR, АРОЕ, СЕТР, PONI, AGT, CMA, ACE, REN, AT1R, CYP11B2, eNOS с эссенциальной гипертензией и ишемической болезнью сердца с развитием инфаркта миокарда наблюдаются в связи с факторами риска (возрастом, избыточной массой тела, табакокурением, профессионально вредными условиями труда).
СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Мустафина О.Е., Тукгарова ИА., Нафикова BJL, Рафиков Х.С. Распространенность дислипопротевдемий в выборке из мужского населения, проживающего в городе и на селе. // Медицина труда и пром. экоп. -1995.- №8. -С. 10-13.
2. Мустафина О.Е., Туктарова ИА, Нафикова В.Л., Рафиков Х.С., Хуснут-динова Э.К. Распространенность дислипопротеидемий в выборках из городского и сельского мужского населения Башкирии. // Здравоохранение Башкортостана. -1996. - № 5. - С. 49 - 52.
3. Мустафина OJE., Туктарова И. А., Нафикова ВЛ., Рафиков Х.С. Динамика
уровня липидов в сыворотке крови у городских жителей. // Медицина труда и пром. экол. -1996. - №1. - С. 16 - 20.
4. Mustafina О., Pushkaryova A., Slominsky P., Tuktarova I., Khusnutdinova Е., Limborska S. Insertion/deletion polymorphism angiotensin-converting enzyme gene in families of patients with myocardial infarction. // 9th International congress ofhuman genetics. - Rio-de-Janeiro, 1996. - P.73.
5. Мустафина O.E., Туктарова НА., Нафикова В Л., Хуснутдинова Э.К., Ва-линуров Р.Г., Рафиков Х.С. Распространенность дислипопротеидемий среди рабочих, занятых в производстве высших жирных спиртов. // Медицина труда и пром. экол. - 1997. - №2. - С. 16 -19.
6. Туктарова ИА, Мустафина О.Е., Хуснутдинова Э.К. Влияние производственных факторов нефтеперерабатывающего завода на липопротеидный спектр.//Медицина труда и пром. экол. - 1997.- №11.- С. 17— 20.
7. Мустафина О.Е., Хуснутдинова Э.К., Туктарова И А, Пушкарева А.Э. О концепции наследственной предрасположенности к ишемической болезни сердца.//Здравоохранение Башкортостана. - 1997.— №6.- С. 38— 46.
8. Mustafina О., Khusnutdinova E., Pushkaryova A., Tuktarova I. Investigation of genetic factor coronary heart disease risk. // 9th International congress of genes, gene families and isozymes. - San Antonio, 1997. - P. 216.
9. Mustafina O., Pushkareva A., Tuktarova I., Khusnutdinova E. Investigation of apolipoproteins and angiotensine-converting enzyme genetic polymorphism with coronary heart diseases. // International Congress ofMolecular Medicine. - Berlin, 1997.- P.131.
10. Мустафина O.E., Туктарова И. А., Хуснутдинова Э.К. О липидном гомео-
стазе у жителей индустриального мегаполиса. // Материалы конференции биохимиков Урала и Западной Сибири "Актуальные вопросы прикладной биохимии и биотехнологии". - Уфа, 1998. - С. 103 -106.
11. Мустафина О.Е., Туктарова ИА, Хуснутдинова Э.К.. Изучение роли генетического полиморфизма аполипопротеина В в вариабельности концентра-
ций липидов сыворотки крови у мужчин. // Материалы конференции биохимиков Урала и Западной Сибири "Актуальные вопросы прикладной биохимии и биотехнологии". - Уфа, 1998. - С. 74 - 76.
12. Мустафина О.Е., Туктарова И А, Камалтдинова ГЛ., Пушкарева А.Э., Мингазетдинова JLFL, Хуснутдинова Э.К Полиморфизм гена ангиотензин-преврашающего фермента при гипертонической болезни. // 5-й Российский конгресс 'Человек и лекарство". - Москва, 1998. - С.335.
13. Mustafina О., Pushkaryova A., Tuktarova I., Khusnutdinova E. Investigation DNA polymorphism potential gene-candidates for coronary heart disease in Ufa male population. // 30* Annual Meeting ofthe European Society ofHuman Genetics. - Lisbon, Portugal, 1998. - P. 75.
14. Kamaltdinova G., Mustafina O., Pushkaryova A., Tuktarova I., Khusnutdinova E. Association of angiotensin-converting enzyme gene DNA polymorphism with cardiovascular diseases in Ufa male population. // 30th Annual Meeting of the European Society ofHuman Genetics. - Lisbon, Portugal, 1998. - P. 89.
15. Victorova Т., Khusnutdinova E., Khidiatova I., Mustafina O., Galeeva A. Analysis of gene differentiation of populations of the Volga-Ural region in Russia. // 30th Annual Meeting ofthe European Society ofHuman Genetics. Lisbon, Portugal, 1998-P. 274.
16. Хуснутдинова Э.К, Хидиятова ИМ., Викторова Т.В., Галеева Ai>., Мустафина О.Е. Анализ генетической дифференциации башкир и народов Волго-Уральского региона по данным о полиморфных маркерах ядерного генома. // Генетика. -1999. - № 6. - С. 707 - 712.
17. Хуснутдинова Э.К, Викторова Т.В., Мустафина О.Е., Галеева А.Р. Комплексная оценка генетической безопасности населения республики Башкортостан. // Материалы Всероссийской научно-практической - С. 117-123.
18. Мустафина О.Е., Туктарова ИА, Пушкарева А.Э., Хуснутдинова ЭК.Ис-следование полиморфных локусов генов аполипопротеинов В и Е, ангио-тензин-конвертирующего фермента в связи с инфарктом миокарда. // Материалы 1 всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100-летию со дня рождения А.Л. Мясникова. - Москва, 1999. -№55.-С. 48.
19. Мустафина О.Е., Хуснутдинова Э.К., Туктарова И А., Калимуллина Л.Б. Особенности липидного гомеостаза у населения города с развитой структурой нефтеперерабатывающего производства. // Материалы конференции биохимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири "Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии". - Челябинск, 1999. — С. 257 - 260.
20. Мустафина О.Е., Хуснутдинова Э.К., Туктарова ИА Полиморфизм липопротеидного спектра сыворотки крови у мужчин, проживающих в городе с развитой нефтеперерабатывающей промышленностью. // Материалы конференции биохимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири "Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии".- Челябинск, 1999. - 276 - 278.
21. Мустафина О.Е., Туктарова И.А., Пушкарева А.Э., Хуснутдинова Э.К. Исследование полиморфизма З'-минисателлита гена аполипопротеи-наВ у мужчин, перенесших инфаркт миокарда. // Кардиология. -1999.-№10.-С. 46-51.
22. Габитов Н.И., Мустафина О.Е., Туктарова ИА, Хуснутдинова Э.К. Генетические факторы риска при гипертонической болезни. // Здравоохранение Башкортостана. -1999.-№ 3. - С. 10 -15.
23. Мустафина О.Е., Туктарова ИА, Камалтдинова ГЛ., Габитов Н.И., Хуснутдинова Э.К. Полиморфизм ангиотензин I- превращающего фермента у мужчин с гипертонической болезнью. // Здравоохранение Башкортостана. -1999,-№6.-С. 21-25.
24. Mustafina О., Tuktarova I., Pushkaryova A., Gabitov N.. Khusnutdinova E. // Investigation of genetic factors of disease risk in Bashkortostan. / 31я Annual meeting of the European Society of Human Genetics. Geneva, Switzerland, 1999. Final programme and abstracts. // European J. of Human genetics. - 1999. - V. 7. -№547.-P.134.
25. Мустафина О.Е., Туктарова ИА, Габитов Н.И., Бикмеева А.М., Насибул-лин Т.Р., Карунас А.С., Хуснутдинова 3JC. Ассоциации полиморфных ДНК-локусов генов аполипопротеинов В и Е, ангиотензин-превращающего фермента с артериальной гипертензией у русских и башкир. // Материалы симпозиума "Экспериментальные и клинические проблемы атеросклероза". - Москва, 2000. - С. 28 - 29.
26. Мустафина О.Е., Туктарова ИА, Габитов Н.И., Полюдова ОЛ, Бикмеева А.М., Хуснутдинова ЭК. Анализ ассоциаций полиморфных ДНК-локусов генов аполипопротеинов и ангиотензин-превращающего фермента с артериальной гипертензией у башкир. // Второй (четвертый) съезд Российского общества медицинских генетиков. Тез. док. Часть 2. - Курск, 2000. - С. 94.
27. Khusnutdinova E., Mustaiina О., Tuktarova I., Bekmeyva A. Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene in the Volgo-Ural population of Russia. // Human Genome Meeting. - Vancouver, 2000. - № 184. - P.49.
28. Mustafina O., Tuktarova I., Khusnutdinova E. Analysis of the associations between apolipoprotein E polymorphism, blood pressure and serum lipid variables in ethnic group Bashkirs. / 32th Annual Meeting ofthe European Society of Human Genetics, Amsterdam, 2000. Final programme and abstracts. // European J. ofHuman genetics. - 2000. - V.8. - P.78.
29. Мустафина OK, Туктарова ИЛ., Бикмеева A.M., Шагисултанова ЕЛ, На-сибуллин Т.Р., Хуснутдинова Э.К Изучение генов-кандидатов кардиова-скулярных заболеваний в популяциях Волго-Уральского Региона. // Первое международное рабочее совещание "Биоразнообразие и динамика экоси-
стем Северной Евразии: информационные технологии и моделирование" (WITA-2001) Тез. док. - Новосибирск, 2001. - С. 123.
30. Мустафина О.Е., Насибуллин ТР., Шагисултанова Л.И., Туктарова И.А, Полюдова OJL, Хуснутдинова Э.К. Поиск генетических маркеров артериальной гипертонии на основе анализа ассоциаций с полиморфными ДНК-локусами. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции • "Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии" - Москва, 2001. - С.43-44.
31. Мустафина О.Е., Насибуллин Т.Р., Шагисултанова Л.И., Туктарова ИЛ., Полюдова О.Н., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций ДНК-полиморфных локусов с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. // Материалы международной конференции по гемореологии. — Ярославль, 2001 - С.77.
32. Мустафина О.Е., Хуснутдинова Э.К. Липидный спектр сыворотки крови в условиях разных антропоэкосистем. Исследования в Башкортостане (монография). — Уфа: «Тилем»,2001.-211с.
33. Мустафина О.Е., Туктарова ИА., Бикмеева А.М., Насибуллин Т.Р., Хуснутдинова ЭК. Исследование инсерционно-делеционного полиморфизма' гена ангиотензин-превращающего фермента в популяциях Волго-Уральского региона. // Генетика. - 2001. - №3. - С. 426 - 431.
34. Мустафина ОБ., Туктарова ИА, Бикмеева A.M., Насибуллин ТР., Хуснутдинова Э.К. Исследование полиморфизма гена аполипопротеина Е в популяциях Волго-Уральского региона. // Генетика. - 2001. - № 4 - С. 558 - 563.
35. Мустафина О.Е., Шагисултанова ЛИ., Насибуллин ТР., Туктарова ИЛ., Бикмеева A.M., Полюдова О. Л, Хуснутдинова Э.К. Полиморфизм миниса-теллита гена эндотелиальной синтазы оксида азота: исследование в популяциях Волго-Уральского региона и анализ ассоциаций с инфарктом миокарда и эссенциальной гипертензией. // Генетика. - 2001. - №5. - С. 668 - 674.
36. Шагисултанова Л.Л, Мустафина O.E., Туктарова ИД Хуснутдинова Э.К. HindIII-полиморфизм гена липопротеинлипазы и риск развития инфаркта миокарда. // Мол. ген. микробиол. вирусол. - 2001. - №3. - С. 18 - 22.
37. Мустафина OJ5., Шагисултанова Л.И., Туктарова ИЛ., Хуснутдинова Э.К.. Исследование ассоциаций HindlH--полиморфизма геналипопротеинлипазы с развитием инфаркта миокарда у жителей республики Башкортостан. // Мол. биол. - 2001. - №3. - С. 339 - 343.
38. Mustafina O.E., Shagisultanova E. I., Nasybullin T.R., Tuktarova LA, Bik-meeva AM., Khusnutdinova E.K. Analysis of associations ofHindlll restriction fragment length polymorphism of lipoprotein lipase gene with myocardial infarction in Bashcortostan populations. // 10th International congress of human genetics. - Vienna, 2001. - P.354.
39. Mustafina OJE., Shagisultanova E. I., Nasybullin T.R., Tuktarova LA., Bik-meevaAM., Poludova O.N., Khusnutdinova E.K. Polymorphism candidate genes in populations of Russia, Volga-Ural region. // Human Genome Meeting. -Edinburg,2001.-P.177.
40. Мустафина OJ3., Насибуллин Ti\, Шагисултанова Л.И., Асадуллина Г.В., Туктарова ИА., Хуснутдинова Э.К. Поиск ассоциаций полиморфных маркеров ряда генов-кандидатов с эссенциальной гипертензией и инфарктом миокарда в популяциях Волго-уральского региона. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике». - Санкт-Петербург, 2002. — Р. 278.
41. Мустафина О.Е., Туктарова НА., Шагисултанова Е.И., Цысина K.H., Ниг-матуллина А.Э., Хуснутдинова ЭХ Исследование генетической предрасположенности к инфаркту миокарда: анализ ассоциаций с полиморфными локусами генов-кандидатов атеросклероза. // Материалы Ш съезда биохимического Общества. - Санкт-Петербург, 2002. - С. 24.
42. Насибуллин T.P., Мустафина О.Е., Туктарова ИА, Хуснутдинова ЭК. Поиск генетических маркеров эссенциальной гипертензии на основе анали-
за ассоциаций с полиморфными ДНК-локусами. // Научно-практическая конференция «Медицина будущего». - Краснодар-Сочи, 2002. - С. 88.
43. Хуснутдинова Э.К., Мустафина О.Е., Танеева А.Р. Медико-генетическое исследование населения территорий, прилегающих к зоне затопления Юмагузинского водохранилища. // Экологические аспекты Юмагузинского водохранилища. Сб. статей. Уфа: «Тилем», 2002. - С. 125 -150.
44. Мустафина О. Е., Насибуллин Т. Р., Хуснутдинова Э. К. Связь полиморфного маркера Т174Мгена ангиотензиногена с эссенциальной гипертензией у русских и татар Башкортостана. // Мол. Биол. - 2002. - №4. - С. 599 -604.
45. Асадуллина Г. В., Туктарова И. А., Мустафина О. Е., Хуснутдинова Э. К. Связь полиморфного маркера -344Т/С гена альдостеронсинтетазы с эссенциальной гипертензией.//Мол. Биол.-2002.-№5.-С. 701 -703.
46. Мустафина О. Е., Шагисултанова Е. И., Туктарова И. А., Хуснутдинова Э. К. Полиморфизм гена аполипопротеина Е и риск развития инфаркта миокарда. // Мол. Биол. - 2002. - №5. - С. 675 - 682.
47. Мустафина О. Е., Тхаркахова 3. Н., Бикмеева А.М., Хуснутдинова Э. К. Ан-гиотензин-превращающий фермент; Полиморфизм гена и риск многофакторных заболеваний. // Мед. генетика. - 2002. - №5. - С. 215 - 221.
48. Shagisultanova Е., Mustafina О., Tuktarova I., Nasybullin Т., Kamaletdinova G., Khusnutdinova E. Genetic risk of myocardial infarction in the case of smoking and professionally hazardous labor condition. // Human Genome Meeting. -Shanghai, 2002. - №332. - P. 170.
49. Narsyboullin Т., Tuktarova I., Tkharkakhova Z., Mustafina O., Khusnutdinova E. Renin-angiotensin system gene polymorphisms and risk of development of essential hypertension // 5 Balkan meeting on human genetics. - Sofa, 2002. - P. 47.
50. Mustafina O., Narsyboullin Т., Tuktarova I., Bikmeeva A., Agljamova A., Nigmatullina A., Cisina K., Khusnutdinova E. Screening of polymorphic markers of candidate genes of common complex diseases: studies in populations of Russia Volga-Ural region. // 5 Balkan meeting on human genetics. -Sofia, 2002.-P. 152.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ЭГ — эссенциальная гипертензия
ХС — холестерин
ТГ — триглицериды
ЛНП — липопротеины низкой плотности
ЛВП — липопротеины высокой плотности
ЛОНП — липопротеины очень низкой плотности
КА — коэффициент атерогенности
ПДРФ — полиморфизм длины рестрикционных фрагментов
АРОВ —аполипопротеин В
АРОЕ — аполипопротеин
LPL — липопротеинлипаза
LDLR — рецептор ЛНП
СЕТР — белок-переносчик эфиров ХС
PON1 —параоксоназа 1
REN — ренин
АСЕ — ангиотензин-превращающий фермент
AGT — ангиотензиноген
AT IR — рецептор ангиотензина II первого типа
СМА — химаза
CYP11B2 — алъдостеронсинтаза
eNOS — эндотелиальная синтаза оксида азота (NOS3)
р1 — частота показателя
sp — ошибка р,
Cl — (confidence interval) — 95% доверительный интервал
п — численности
Р — вероятность
PIC — информационное содержание полиморфизма
OR — (odds ratio) — отношение шансов
МУСТАФИНА Ольга Евгеньевна
Анализ предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям у городских жителей по показателям липидного гомеостаза крови
и полиморфизму генов-кандидатов
03.00.15-генетика 03.00.04-биохимия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук
Издательская лицензия № 0177 от 10 06.96 г.
Подписано к печати 14.10.2003 Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 3,2. Тираж 100 экз. Заказ № 288
450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, Башкирский государственный медицинский университет
m _ РНБ Русский фонд
»--764
2004-4 26343
Содержание диссертации, доктора биологических наук, Мустафина, Ольга Евгеньевна
Список сокращений и обозначений.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Концепция факторов риска заболеваний.
1.2. Липидный и липопротеидный состав крови, и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
1.2.1. Особенности липидного и липопротеидного состава крови как отражение процесса адаптации.
1.2.2. Дислипопротеидемии и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
1.3. Генетические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Материалы исследования.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Методы определения концентраций липидов в сыворотке крови.
2.2.2. Электрофорез липопротеинов.
2.2.3. Фенотипирование дислипопротеидемий.
2.2.4. Определение титров регуляторных Р-белков.
2.2.5. Выделение ДНК из венозной крови человека.
2.2.6. Амплификация полиморфных ДНК-локусов.
2.2.7. Электрофорез амплифицированных фрагментов ДНК.
2.3. Статистическая обработка результатов исследования.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Анализ параметров гомеостатической системы метаболизма и транспорта липидов в крови у городского населения.
3.1.1. Анализ особенностей липидного спектра крови у городского населения.
3.1.1.1. Характеристика липидного спектра крови у городского населения.
3.1.1.2. Характеристика липидного спектра крови у сельского населения.
3.1.1.3. Сравнительный анализ липидных спектров крови у городского и сельского населения.
3.1.2. Анализ спектра липопротеинов крови у городского и сельского населения.
3.1.3. Сравнительный анализ спектров фенотипов дислипопротеидемий у городского и сельского населения.
3.1.4. Оценка состояния гомеостаза у городских жителей по титру регуляторных Р-белков.
3.2. Исследование молекулярно-генетических основ предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям.
3.2.1. Общая характеристика полиморфизма маркеров некоторых генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний в популяциях русских и татар.
3.2.1.1. £соЛ1-полиморфизм длин рестрикционных фрагментов в экзоне 29 гена аполипопротеина В.
3.2.1.2. Полиморфизм микросателлита в экзоне 18 гена рецептора липопротеинов низкой плотности.
3.2.1.3. Полиморфизм кодонов 112 (Cys—>Arg) и 158 (Arg-^Cys) гена аполипопротеина Е.
3.2.1.4. Я/гаЛН-полиморфизм длин рестрикционных фрагментов в интроне 8 гена липопротеинлипазы.
3.2.1.5. Полиморфизм кодона 192 (Gin —>Arg) гена параоксоназы 1.
3.2.1.6. Полиморфизм кодона 421 (Val —>Пё) гена белка-переносчика эфиров холестерина.
3.2.1.7. Полиморфизм кодона 174 {Thr->Met) гена ангиотензиногена.
3.2.1.8. МЪо\ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов в интроне 9 гена ренина.
3.2.1.9. Инсерционно-делеционный полиморфизм в интроне гена ангиотензин-превращающего фермента.
3.2.1.10. Полиморфизм в области промотора (■-1903G—+A) гена химазы.
3.2.1.11. Полиморфизм 1166А/С гена рецептора ангиотензина II первого типа.
3.2.1.12. Полиморфизм в области промотора (-344Т—+С) гена альдостеронсинтазы.
3.2.1.13. Полиморфизм минисателлита в интроне 4 гена эндотелиальной синтазы оксида азота.
3.2.2. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров некоторых генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний с ишемической болезнью сердца.
3.2.2.1. Анализ ассоциаций ЕсаЯЬполиморфного маркера гена аполипопротеина В с ишемической болезнью сердца.
3.2.2.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера гена рецептора липопротеинов низкой плотности (микросателлита в экзоне 18) с ишемической болезнью сердца.
3.2.2.3. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров Argl58Cys, Cysll2Arg гена аполипопротеина Е с ишемической болезнью сердца.
3.2.2.4. Анализ ассоциаций //шс/Ш-полиморфного маркера гена липопротеинлипазы с ишемической болезнью сердца.
3.2.2.5. Анализ ассоциаций полиморфного маркера Glnl92Arg гена параоксоназы 1 с ишемической болезнью сердца.
3.2.2.6. Анализ ассоциаций полиморфного маркера Val421Ile гена белка-переносчика эфиров холестерина с ишемической болезнью сердца.
3.2.2.7. Анализ ассоциаций полиморфного маркера Т174М гена ангиотензиногена с ишемической болезнью сердца.
3.2.2.8. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 1/D гена ангиотензин-превращающего фермента с ишемической болезнью сердца.
3.2.2.9. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 1166А/С гена рецептора ангиотензина II первого типа с ишемической болезнью сердца.
3.2.2.10. Анализ ассоциаций полиморфного маркера гена эндотелиальной синтазы оксида азота (минисателлита в интроне 4) с ишемической болезнью сердца.
3.2.3. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров некоторых генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний с эссенциальной гипертензией.
3.2.3.1. Анализ ассоциаций £соЛ1-полиморфного маркера гена аполипопротеина В с эссенциальной гипертензией.
3.2.3.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера гена рецептора липопротеинов низкой плотности (микросателлита в экзоне 18) с эссенциальной гипертензией.
3.2.3.3. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров Argl58Cys,
Cysl 12Arg гена аполипопротеина Е с эссенциальной гипертензией.
3.2.3.4. Анализ ассоциаций #/тШ1-полиморфного маркера гена липопротеинлипазы с эссенциальной гипертензией.
3.2.3.5. Анализ ассоциаций полиморфного маркера Glnl92Arg гена параоксоназы 1 с эссенциальной гипертензией.
3.2.3.6. Анализ ассоциаций полиморфного маркера Val421Ile гена белка-переносчика эфиров холестерина с эссенциальной гипертензией.
3.2.3.7. Анализ ассоциаций полиморфного маркера Т174М гена ангиотензиногена с эссенциальной гипертензией.
3.2.3.8. Анализ ассоциаций М>о1-полиморфного маркера гена ренина с эссенциальной гипертензией.
3.2.3.9. Анализ ассоциаций полиморфного маркера I/D гена ангиотензин-превращающего фермента с эссенциальной гипертензией.
3.2.3.10. Анализ ассоциаций полиморфного маркера -1903G/A гена химазы с эссенциальной гипертензией.
3.2.3.11. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 1166А/С гена рецептора ангиотензина II первого типа с эссенциальной гипертензией.
3.2.3.12. Анализ ассоциаций полиморфного маркера -344Т/С гена альдостеронсинтазы с эссенциальной гипертензией.
3.2.3.13. Анализ ассоциаций полиморфного маркера гена эндотелиальной синтазы оксида азота (минисателлита в интроне 4) с эссенциальной гипертензией.
3.2.4. Анализ ассоциаций с ишемической болезнью сердца и эссенциальной гипертензией по сочетаниям генотипов полиморфных маркеров некоторых генов-кандидатов.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ВЫВОДЫ.
Введение Диссертация по биологии, на тему "Анализ предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям у городских жителей по показателям липидного гомеостаза крови и полиморфизму генов-кандидатов"
Актуальность проблемы. Среди населения индустриально развитых регионов мира на протяжении нескольких последних десятилетий наблюдается значительный рост заболеваемости и смертности в связи с патологией сердечно-сосудистой системы. Развитие общих представлений о природе наблюдаемого феномена происходит на основе синтеза известных концепций адаптации, гомеостаза, общей патологии, факторов риска муль-тифакториальных заболеваний, которые в целом представляют обширную теоретическую базу, позволяющую анализировать сопряженность роста заболеваемости и смертности населения с антропогенными модификациями окружающей среды. Рабочая гипотеза заключается в следующем. Патогенетические механизмы заболевания запускаются в связи с влиянием соответствующих средовых факторов риска при снижении адаптационных возможностей организма и при наличии наследственной предрасположенности.
Значительный рост промышленности и чрезмерная урбанизация способствовали изменению условий среды обитания человека и образа его жизни за период времени, сравнительно малый в масштабах эволюции вида. Среди факторов среды появилось множество таких, с которыми человечество прежде не контактировало, интенсивность ряда факторов среды возросла, распространенными особенностями образа жизни стали гиподинамия, несбалансированное питание, нервно-эмоциональное напряжение. В связи с сочетанным и пролонгированным воздействием множества разнообразных по природе факторов антропогенной урбанизированной среды создаются условия для трансформации реакций адаптации в патологические изменения, в болезнь. Вследствие широкого распространения факторов риска реализуется также наследственная предрасположенность к заболеваниям. "Платой за адаптацию", "вынужденной формой жизнедеятельмости в особых условиях существования" — так образно называют изменение здоровья населения. Однако, общие теоретические построения не подтверждены конкретными знаниями о том, в чем именно заключаются реакции адаптации к условиям антропогенной урбанизированной среды и каковы условия их трансформации в патогенетические, способствующие развитию сердечно-сосудистой патологии, в связи с какими особенностями генотипа возрастает риск заболевания. Получение таких знаний представляется сложной задачей. Поскольку невозможно создать адекватную экспериментальную модель рациональным подходом является оценка и сравнительный анализ параметров гомеостатических систем в выборках из населения, проживающего в разных условиях. Поиск генов предрасположенности основан на проведении анализа ассоциаций в исследованиях типа контроль - случай.
В плане изучения природы роста заболеваемости сердечнососудистой патологией у населения индустриально развитых регионов актуальной является оценка параметров липидного гомеостаза крови. Метаболизм и транспорт липидов в крови осуществляется в рамках сложной гомеостатической системы с элементами саморегуляции и соподчинения нейрогуморальной регуляции. Она является очень гибкой гомеостатической системой; ее параметры варьируют в широких пределах, т.е. наблюдается значительная норма реакции. Традиционно внимание к изучению липидного гомеостаза крови обусловлено в значительной мере тем, что с его нарушениями сопряжен атерогенез. Однако не принимается во внимание то, что именно на уровне липидного гомеостаза сыворотки крови реализуются в целом регуляторные, пластические, энергетические и неспецифические стороны адаптации. Изменение концентраций липидов и липо-протеинов (ЛП) в крови является показателем реактивности всего организма при воздействии средовых факторов разной природы. С целью оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) проводятся международные программы по скринингу концентраций липидов в крови [Константинов В.В. и др., 1993; Оганов Р.Г., 1990; Шестов Д.Е., 1983; А1-Mahroos F. et al., 2000; Bobak M. et al., 1999; Chadha S. et al., 1997; Namekata T. et al.; 1996; Iso H. et al., 2001; North K. et al., 2003; Pajak A. et al., 1997; Zoratti R., 2002]. В то же время работ, в которых изучается влияние техногенных факторов на липидный гомеостаз, немного, а работы, в которых сравниваются параметры липидного гомеостаза населения, проживающего в разных условиях, в частности, городского и сельского населения, единичны [Campos Н. et al., 1992, Celentano Е. et al., 1999; Chadha S. et al., 1997].
В процессе адаптации реакции отдельных гомеостатических систем и всего организма в целом формируется в связи с особенностями генотипа. Полиморфизм генов может лежать в основе формирования фенотипа с повышенной чувствительностью к факторам среды и, как следствие, с повышенным риском заболевания. Поэтому отдельная сторона проблемы заключается в распознавании особенностей генотипа, в связи с которыми формируется предрасположенность к ССЗ, т.е. по сути, в поиске генотипов "адаптивной уязвимости".
Современные знания о нормальной физиологии сердечно-сосудистой системы и представления об этиологии и патогенетических механизмах ССЗ позволяют отнести к потенциальным генам-кандидатам ССЗ несколько десятков генов. Это гены аполипопротеинов, гены ренин-ангиотензиновой системы, гены калликреин-кининового пути, гены ионных каналов, гены эидотелинов, гены молекул адгезии, гены метаболизма липидов и углеводов, гены факторов роста и гормонов, тромбоксанов и простагландинов, гены симпатической нервной системы и другие. Многие из этих генов локализованы и секвенированы. Собраны обширные базы данных о полиморфизме генов-кандидатов ССЗ, в популяциях разных народов мира проведен анализ ассоциаций полиморфных маркеров некоторых генов с риском ишемической болезни сердца (ИБС) и эссенциапьной гипертензии (ЭГ). В то же время показано, что у населения разных клима-то-географических регионов, в популяциях разных народов мира "констелляции" полиморфных ДНК-локусов, предрасполагающих к патологии, могут иметь различную конфигурацию. Поэтому необходимо проводить молекулярно-генетические исследования многофакторных заболеваний в разных регионах мира и с учетом этнической принадлежности. В настоящее время сведения о полиморфизме генов-кандидатов в популяциях России весьма ограничены, ассоциативные исследования проведены по немногим полиморфным маркерам генов-кандидатов ССЗ в отдельных популяциях. Нами проводятся такого рода исследования в этнических группах в Республике Башкортостан. Принимая во внимание высокий уровень ССЗ и обусловленный ими уровень смертности, нельзя не признать важность этих исследований для населения нашей страны. В связи с изучением мо-лекулярно-генетических основ ССЗ будет связан дальнейший успех в раскрытии их природы, в понимании причин пандемии, и в разработке эффективных основ профилактики с учетом генетической конституции и особенностей образа жизни отдельного индивида.
В последние годы, как острое проявление ИБС, все чаще встречается инфаркт миокарда (ИМ) в молодом возрасте. Причем, в возрасте от 35 до 50 лет ИМ развивается в 50 раз чаще у мужчин, чем у женщин [Сыр-кин A.JL, 1998]. Именно вследствие преждевременной ИБС, отягощенной развитием ИМ в возрасте до 56 лет наблюдается прогрессивный рост смертности среди мужчин. Одним из принципиально важных факторов риска ИБС является ЭГ. Патогенез ЭГ до конца не понятен. Очевидно, что исследование природы этих ССЗ у мужского населения является актуальной самостоятельной задачей.
В связи со сказанным выше были определены цели и задачи исследования.
Цель настоящего исследования заключалась в следующем.
Провести анализ предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям у жителей крупного индустриального города: выявить особенности липидного гомеостаза крови у городских жителей (мужчин) в сравнении с сельскими, провести анализ полиморфизма генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний, обозначить полиморфные маркеры, ассоциированные с эссенциальной гипертензией и ишемической болезнью сердца с развитием инфаркта миокарда в возрасте до 56 лет у мужчин.
Для достижения цели были поставлены такие задачи:
1. В выборках из городского (г.Уфа) и сельского (сельские районы Республики Башкортостан) мужского населения:
1.1. провести скрининг концентраций липидов (ТГ, общего ХС и ХС в составе липопротеинов) в сыворотке крови;
1.2. изучить фракционный и субфракционный состав липопротеинов сыворотки крови;
1.3. оценить частоту и разнообразие фенотипов дислипопротеидемий.
2. Охарактеризовать особенности липидного гомеостаза у городских жителей по сравнению с сельскими жителями.
3. Провести:
3.1. типирование по полиморфным маркерам генов аполипопротеинов В и Е {АРОВ, АРОЕ), липопротеинлипазы (LPL), рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR), белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР), параоксоназы 1 {PON У), ренина (REN), ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), ангиотензиногена (AGT), рецептора ангиотензина II первого типа (ATIЯ), химазы (СМА), альдостеронсин-тазы (CYP11В2), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в популяциях русских и татар (г. Уфа);
3.2. сравнительный анализ популяций русских и татар с популяциями других народов мира по полиморфным маркерам перечисленных генов;
3.3. анализ ассоциаций полиморфных маркеров перечисленных генов с ишемической болезнью сердца с развитием инфаркта миокарда в возрасте до 56 лет у мужчин;
3.4. анализ ассоциаций полиморфных маркеров перечисленных генов с эссенциальной гипертензией у мужчин.
Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное исследование метаболических и молекулярно-генетических основ предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии у населения крупного индустриального города (г. Уфа, Республика Башкортостан).
Результаты исследования расширяют представления о влиянии среды крупного индустриального города на липидный гомеостаз и позволяют охарактеризовать одну из сторон такого сложного явления, как адаптация к условиям антропогенной урбанизированной среды.
В выборках из городского и сельского мужского населения определены статистические параметры вариационных рядов концентраций общего ХС и ХС во фракциях ЛП, ТГ и коэффициента атерогенности (КА). Показано, что у жителей (мужчин) крупного индустриального города (г. Уфа) по сравнению с сельскими жителями, проживающими в том же регионе (Республика Башкортостан), наблюдается в рамках нормолипидемии повышение концентраций ТГ, ХС ЛОНП и ХС ЛВП. Установлено, что у мужчин-горожан выше частота нарушений липидного гомеостаза в целом и частоты фенотипов дислипопротеидемий (ДЛП), характеризующихся низким содержанием ХС и ТГ в сыворотке крови.
На основании результатов исследования выдвинута гипотеза об адаптивной значимости увеличения содержания ТГ, ХС ЛВП у населения крупного индустриального города.
Полученные в результате данного исследования оценки параметров липидного гомеостаза (концентрации ТГ, общего ХС, ХС во фракциях ЛП, особенности фракционного и субфракционного состава ЛП сыворотки крови), частот и фенотипического разнообразия ДЛП у городского (г. Уфа) и сельского населения Республики Башкортостан являются новыми фактическими данными, дополняющими результаты исследований по скринингу концентраций липидов у населения России и других стран мира, они вносят вклад в сумму знаний по "биохимической" эпидемиологии мирового народонаселения.
В популяциях русских и татар (г. Уфа) получены статистические оценки частот генотипов и аллелей по полиморфным маркерам генов-кандидатов ССЗ: АРОВ, АРОЕ, LPL, LDLR, СЕТР, PON 1, REN, АСЕ, AGT, AT1R, СМА, CYP11B2, eNOS. Эти сведения служат существенным пополнением знаний о полиморфизме генов-кандидатов ССЗ в различных этнических группах и вносят вклад в "геногеографию" народов мира.
В результате анализа ассоциаций полиморфных маркеров генов-кандидатов с ЭГ и ИБС с развитием ИМ в возрасте до 56 лет обнаружены генотипы риска этих заболеваний у городских жителей, мужчин, русских и татар по этнической принадлежности.
Научно-практическая значимость работы. Результаты исследования могут быть использованы в различных областях науки: в биохимии, в генетике, медицине. В целом они имеют значение для развития общетеоретических представлений о механизмах адаптации к условиям среды крупного индустриального города и о формировании в связи с ними предпосылок к развитию ССЗ.
Полученные в данном исследовании результаты представляют собой новую информацию, которая имеет значение для разработки программ по профилактики ССЗ, общей заболеваемости и смертности. Важен тот факт, что среди жителей индустриального города, по сравнению с сельскими жителями прослеживается тенденция к понижению содержания ХС ЛНП в возрасте 20-29 лет и обнаружены фенотипы ДЛП, для которых характерно низкое содержание ХС и (или) ТГ, что необходимо учитывать при разработке мероприятий по профилактике ССЗ у горожан. Сведения об ассоциациях полиморфных маркеров генов-кандидатов с ЭГ и ИБС, осложненной ИМ в возрасте до 56 лет, можно рекомендовать для использования в системе медико-генетического консультирования с целью определения шансов развития этих заболеваний и их осложнений с учетом этнической принадлежности (русские, татары) и факторов риска (избыточная масса тела, курение, возрастные особенности, особенности профессиональной деятельности). Типирование по полиморфному маркеру гена eNOS может иметь значение для оценки риска ССЗ при профессиональном отборе на нефтеперерабатывающих заводах.
Материалы исследования могут быть использованы в учебно-методическом процессе на биологических и медицинских факультетах.
Реализация результатов исследования
Работа входит в программу научных исследований Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН. Материалы исследования использовались в учебном процессе в Башкирском государственном университете и в Башкирском государственном медицинском университете.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Статистические оценки концентраций общего ХС, ХС во фракциях ЛП, ТГ, характеризующие липидный гомеостаз крови мужского населения крупного индустриального города (г. Уфа) и мужского сельского населения (Республика Башкортостан).
2. Между мужским населением крупного индустриального города (г. Уфа) и мужским сельским населением (Республика Башкортостан) по концентрациям липидов, соотношению фракций и субфракций ЛП, частоте и фенотипическому разнообразию ДЛП существуют различия.
3. В связи с адаптацией к комплексу условий урбанизированной антропо-геной среды у мужчин-горожан изменяются параметры липидного го-меостаза: на протяжении длительного периода онтогенеза возрастают концентрации ХС ЛВП (20-39 лет), ТГ (20-49 лет), в возрасте 20-29 лет понижается, а в возрасте 50-59 лет повышается содержание ХС ЛНП; у значительной части городского населения развиваются ДЛП, что свидетельствует о дестабилизации гомеостатической системы метаболизма и транспорта липидов в крови.
4. Статистические оценки частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов АРОВ (£соД1-ПДРФ в экзоне 29), АРОЕ (Argl58Cys, Cysll2Arg), LDLR (микросателлит в экзоне 18), LPL (//ш<////-ПДРФ в интроне 8), PON1 (Glnl92Arg), СЕТР (Val421Ile), AGT (J 174М), АСЕ (I/D в интроне 16), СМА (•-1903G/A), REN (М>о1-ПДРФ в интроне 9), AT1R (1166А/С), CYP11B2 (■-344Т/С), еМ95(минисателлит в интроне 4) в популяциях русских и татар (г. Уфа).
5. В популяции татар г. Уфы у мужчин с ИБС, осложненной ИМ в возрасте до 56 лет, ассоциированы полиморфные маркеры генов АРОЕ, LPL, LDLR, СЕТР, PON1, AT1R, с ЭГ — полиморфные маркеры генов АРОВ, СЕТР, PON1, AGT, REN, AT1R, CYP11B2, СМА, АСЕ.
6. В популяции русских г. Уфы у мужчин с ИБС, осложненной ИМ в возрасте до 56 лет, ассоциированы полиморфные маркеры генов АРОЕ, АРОВ, LPL, СЕТР, PONJ, AGT, eNOS, АСЕ, с ЭГ — полиморфные маркеры генов АРОВ, LPL, LDLR, PON1, eNOS, AGT, REN, AT1R, CYP11B2, СМА, АСЕ.
Заключение Диссертация по теме "Генетика", Мустафина, Ольга Евгеньевна
ВЫВОДЫ
1. Получены статистические оценки концентраций липидов в крови, частот встречаемости дислипопротеидемий у городского (г. Уфа) и сельского мужского населения (Республика Башкортостан). Они представляют собой новые сведения в области "биохимической эпидемиологии" населения России и имеют значение для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний у жителей конкретного региона.
2. Обнаружены достоверные различия по параметрам липидного гомеостаза крови между мужским городским и сельским населением. Они заключаются в сравнительно более высоких на протяжении длительного периода онтогенеза концентрациях ХС ЛВП (20-39 лет) и ТГ (20-49 лет), более низкой концентрации ХС ЛНП (20-29 лет) у мужчин-горожан. Реализуется общая биологическая закономерность: в связи с процессами адаптации к комплексу условий крупного индустриального города гомеостатическая система переходит на новый уровень функционирования.
3. Установлено, что частота нарушений в системе метаболизма и транспорта липидов в крови у жителей индустриально развитого города выше, чем у сельских жителей. Среди мужчин-горожан по сравнению с мужчинами-сельчанами больше доля нормолипидемичных лиц, у которых в спектре липопротеинов прослеживается сочетанное увеличение субфракций мелких ЛНП ((32) и ЛВП (а2), и больше доля лиц с дислипопротеидемиями; 88.4% дислипопротеидемий у мужчин-горожан наблюдается на фоне пограничных или высоких титров регуляторных Р-белков, т.е. в связи с дестабилизацией или нарушениями гомеостаза организма.
4. По частотам фенотипов дислипопротеидемий население индустриально развитого города отличается от сельского населения: среди мужчин-горожан понижена частота встречаемости Нб фенотипа ГЛП и повышена частота встречаемости гиперальфалипопротеидемии, IV фенотипа ГЛП и фенотипов, характеризующихся низким содержанием ХС и (или) ТГ.
5. Впервые в популяциях двух этнических групп, русских и татар, охарактеризован полиморфизм по отдельным маркерам 13 генов-кандидатов ишемической болезни сердца и эссенциальной гипертензии: АРОВ (£соЯ1-ПДРФ), LPL (ЯшсЛН-ПДРФ), LDLR (микросателлит), АРОЕ (Argl58Cys, Cysll2Arg), СЕТР (Val421Ile), PON1 (Glnl92Arg), AGT (TI74M), СМА (--1903G/A), ACE (I/D), REN (Мю1-ПДРФ), AT1R (1166A/Q, CYP11B2 (■-344T/Q, eNOS (минисателлит). Показано, что в связи с полиморфизмом этих генов формируется предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям у мужчин в популяциях русских и татар. Полученные данные представляют собой новые сведения о генофонде народов России и вносят вклад в "геногеографию" народов мира.
6. Установлено, что с ишемической болезнью сердца (с развитием инфаркта миокарда в возрасте до 56 лет) в популяции русских у мужчин ассоциированы полиморфные маркеры генов АРОВ, LPL, АРОЕ, PON1, СЕТР, AGT, АСЕ, eNOS. Относительный риск заболевания повышен у носителей генотипов APOB*RI/*R2, LPL*H2/*H2, PONl*B/*B, CETP*I/*I, AGT*T/*M, eNOS*A/*B и понижен у носителей генотипов АРОЕ*3/*3, PON*A/*B, AGT*T/*T, ACE*I/*I.
1. Обнаружено, что с ишемической болезнью сердца (с развитием инфаркта миокарда в возрасте до 56 лет) в популяции татар у мужчин ассоциированы полиморфные маркеры генов LPL, LDLR, АРОЕ, PON1, СЕТР, AT1R. Относительный риск заболевания повышен у носителей генотипов LPL*H2/*H2, LDLR*106/*106, APOE*4/*4, PON*A/*B, CETP*I/*I, AT1R*A/*C и понижен у носителей генотипов LPL*H1/*H2, PON*А/*А, СЕТР * V/*I, AT1R *А/*А.
8. Показано, что с эссенциальной гипертензией в популяции русских у мужчин ассоциированы полиморфные маркеры генов АРОВ, LPL, LDLR, PON, AGT, АСЕ, СМА, REN, AT1R, CYP11B2, eNOS. Относительный риск заболевания повышен у носителей генотипов LPL *Н1/*Н2, LDLR*106/* 106, PON*B/*B, AGT*T/*M, ACE*J/*D, СМА*A/*G, REN*M1/*M2, AT1R*A/*C, CYP11 B2*T/*T, eNOS*A/*B и понижен у носителей генотипов APOB*R2/*R2, LPL*H2/*H2, LDLR* 106/* 112, AGT*T/*T, ACE*I/*I, CMA*A/*A, AT1R*A/*A, CYP11B2*C/*C, eNOS*B/*B.
9. Установлено, что с эссенциальной гипертензией в популяции татар у мужчин ассоциированы полиморфные маркеры генов АРОВ, СЕТР, PON, AGT, АСЕ, СМА, AT1R, REN, CYP11B2. Относительный риск заболевания повышен у носителей генотипов APOB*Rl/*R2, СЕТР*1/*1, PON*B/*B, AGT*T/*M, ACE*D/*D, CMA*G/*G, AT1R*A/*C, REN*M1/*M2, CYP 11B2*T/*T и понижен у носителей генотипов APOB*R2/*R2, CETP*V/*I, AGT*T/*T, ACE*I/*I, CMA*A/*A, ATIR*A/*A, REN*M1/*M1.
10.Ассоциации полиморфных маркеров генов АРОВ, LPL, LDLR, АРОЕ, СЕТР, PON1, AGT, СМА, АСЕ, REN, AT1R, CYP11B2, eNOS с эссенциальной гипертензией и ишемической болезнью сердца с развитием инфаркта миокарда наблюдаются в связи с факторами риска (возрастом, избыточной массой тела, табакокурением, профессионально вредными условиями труда).
Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Мустафина, Ольга Евгеньевна, Уфа
1. Алексеенко А.С., Бельченко Д.И., Волков B.C. и др. Артериальная ги-пертензия и атерогенные расстройства метаболизма липидов. // Клин, мед. 1978.-№11.-С. 111-118.
2. Арабидзе Г.Г., Чихладзе Н.М., Сергакова Л.М., Яровая Е.Б. Структурное и функциональное состояние миокарда левого желудочка у больных с первичным альдостеронизмом. // Тер. архив. 1999. - № 9. - С. 13-19.
3. Баевский P.M. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. М.: Медицина. -1979. - 298 с.
4. Бартова Л.М. Кулагина Н.Н., Маргулис Г.У. и др. Методические рекомендации по определению Р-белков в сыворотке (плазме) крови человека. М.: АМН СССР, 1989. - 7 с.
5. Белова Л. А. Ангиотензин 11-образующие ферменты. // Биохимия. -2000.-№12.-С. 1589-1599.
6. Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. / Под ред. С.Е. Се-Ф верина М.: Наука, 1981. - 166 с.
7. Бовтюшко В.Г., Поддубский Г.А. Определение количественной меры риска развития атеросклероза у людей, работающих в экологически неблагоприятных условиях. // Междунар. Мед. обзоры. -1994.-№4.-С. 273 -278.
8. Бойцов С.А. Десять лег поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы // Артериальная гипертензия. — 2002. Т.8. - № 5. - С. 23 - 25.
9. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistica. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. М.: Информационный изда• тельский дом "Филинъ", 1997. 592 с.
10. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: Медицина, 1997.-С. 147- 162.
11. Вострикова Е.А. Особенности липидного спектра крови у работников промышленных предприятий Кузбасса. // Автореф. дис.канд. мед. наук. Томск, 1993 - 24 с.
12. Вуд П.Д., Хаскелл В.Л., Фарквар Д.В. Факторы, определяющие уровень липопротеидов высокой плотности в плазме // Липопротеины высокой плотности и атеросклероз / Климова А.Н., Леви Р. М.: Медицина, 1983. - С. 177 - 188.
13. Галлер Г., Ганефельд М., Яросс В. Нарушения липидного обмена. Диагностика, клиника, терапия. М.: Медицина, 1979. - 335 с.
14. Гатагонова Т.М. Особенности липидного состава сыворотки крови у рабочих, занятых в производстве свинца. // Мед. труда и пром. экология. 1994. -№ 12.-С. 17-21.
15. Гомазков О. А. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ. М.: "Материк Альфа", 2000. - 143 с.
16. Гомеостаз и регуляция физиологических систем организма / Под ред. В.П. Нефедова. Новосибирск: Наука, 1992. - 349 с.
17. Гомеостаз на различных уровнях организации биосистем / Под ред. Новосельцева В.Н. Новосибирск.: Наука, 1991. - 232 с.
18. Горев Н.Н., Черкасский Л.Г. Возраст, гипертензия и атеросклероз. — М.: Медицина, 1988. 202 с.
19. Горенков Р.В. Обзор журнала "American journal of indusnrial medicine". 1991. - № 3,4. // Мед. труда и пром. экология. - 1993. - № 2. -С. 29-32.
20. Горшков В.Г. Экологические проблемы современной цивилизации // Матер. 29 зим. шк. Петербург, ин-та ядер, физ, физ. атом, ядра и элемент, частиц. Санкт-Петербург, 1995. - С. 3 - 29.
21. Гуль И.Р., Зербино Д.Д. Новое направление практической медицины -экологическая патология человека // Актуальные проблемы экол. и зоокультуры. М.: Моск. гос. акад. вет. мед. и биотехнол., 1995. - С. 179-181.
22. Диденко В.А., Симонов Д.В. Связь концентрации инсулина в крови с состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и клинической картины гипертонической болезни. // Тер. архив. 1999. - № 1. -С. 26-31.
23. Жасминов В.Г., Соколова М.А., Эльгаров А.А. Особенности липидного спектра у горнорабочих. // Кардиология. 1991. - Т. 31. - №8. -С. 45-47.
24. Животовский JI.A. // Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991.139 с.
25. Жуйко Н.М. Содержание инсулина и состояние липидного обмена при воздействии свинца и ограниченной двигательной активности. // Гигиенические вопросы производства цветных металлов в Казахстане. Алма-ата, 1987. - С. 149 - 152.
26. Жуковский Г.С. Связь некоторых основных факторов риска с распространенностью ИБС у мужчин в возрасте 40-59 лет. // Тер. арх.- 1981.-№1.-С. 70-78.
27. Иванов В.В., Климацкая Л.Г. Метаболические аспекты действия на организм индустриальных химических соединений. Красноярск, 1982. - 130 с.
28. Игнатьева Т.П. Распределение основных факторов риска в возникновении ишемической болезни сердца у рабочих нефтехимиков Башкортостана // Дис. канд. мед. наук -Екатеринбург, 1992.150 с.
29. Ильинский Б.В. О взаимоотношении атеросклероза и гипертонической болезни. // Сб. вопр. Кардиол. Л., 1969. - С. 3 1 - 38.
30. Казначеев В.П. Проблемы экологической патологии: что такое хроническое заболевание? // Актуальные проблемы современной клиники: Науч. труды Новосибирск. Мед. ин-та. Новосибирск: Наука, 1991.-С.5-23.
31. Казначеев В.П. Современные аспекты адаптации. Новосибирск: Наука, 1980. - 192 с.
32. Казначеев В.П., Спирин Е.А. Космопланетарный феномен человека. -Новосибирск: Наука, 1991.-304 с.
33. Климов А. Н., Никульчева Н.Г. Дислипопротеидемии и методы их диагностики // Дислипопротеидемия и ишемическая болезнь сердца / Под. ред. Е.И. Чазова, А.Н. Климова. М.: Медицина, 1980. - С. 26- 82.
34. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Санкт-Петербург: Питер, 1999. - 512 с.
35. Коган А.С., Гончар A.M., Куликов Л.К. Гиперфункция надпочечников: принципы и методы коррекции. Новосибирск: Наука, 1988. -207 с.
36. Колб В.Г., Камышников B.C. Клииическая биохимия. Минск: Беларусь, 1976.-С. 56-58.
37. Королева Е.Г. Экотоксикологические исследования последствий техногенного загрязнения. // Токсикол. вестн. 1995. - № 1. - С. 15-20.
38. Кулкыбаев Г. Л. Липиды сыворотки крови при хронической фосфорной интоксикации в условиях разнохарактерного питания. // Вопросы питания. 1993. -№1. С. 34 - 38.
39. Кульберг Л.Я. Новые теоретические и методические принципы оценки состояния здоровья при гигиенических исследованиях. // Вестник АМН СССР. 1991.- № 1.-С. 19-23.
40. Кульберг А.Я. Регуляторные Р-белки новая медико-биологическая проблема // Регуляторные Р-белки при инфекционных и других заболеваниях. - М.: АМН СССР, 1991. - С. 3 - 9.
41. Кучеренко Н.Е., Васильев А.Н. Липиды. Киев: Выща шк., 1985. -305 с.
42. Липиды. Структура, биосинтез, превращения и функции. М.:Наука, 1997. 184 с.
43. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология. СПб: Наука, 2000. -119 с.
44. Липовецкий Б.М., Константинов В.О. Холестерии крови и сердце человека. СПб: Наука, 1993. - 127 с.
45. Людовичек И.Л., Манько В.П., Пидченко Л.П. Методика количественной оценки фракций липопротеидов с использованием диск-электрофореза в полиакриламидном геле. // Лаб. дело. 1979. — № 3. -С. 186-187.
46. Маграчева Е. А. Разделение липопротеидов сыворотки крови методом дискового электрофореза в полиакриламидном геле. // Вопр. мед. химии. 1973.- № 6. - С. 652 - 655.
47. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Криводубская Т.Ю. и др. Анализ полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией. // Кардиология. — 2000. -№4 С. 100-105.
48. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: Механизмы и защитные эффекты адаптации. М.: СП Интер. Союз, 1993. - 355 с.
49. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981. -287 с.
50. Милославский Я.М., Меньшиков В.В., Большакова Т.Д. Надпочечники и артериальная гипертония. М.: «Медицина», 1971. - 260 с.
51. Минушкина Jl.О., Затейтикова А.Д., Хотченкова Н.В. и др. Активность ренин-альдостероновой системы и особенности структуры и функции миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией. // Кардиология. 2000. - № 9. - С. 23 - 26.
52. Мравян С.Р., Григорьева Ы.М. Факторы риска ИБС у некоторых категорий лиц умственного труда и промышленных рабочих. // Медицина труда и пром. экол. 1994. - №2. - С. 27 - 31.
53. Мравян С.Р., Григорьева Н.М. Факторы риска ИБС у некоторых ка-тсгорий лиц умственного труда и промышленных рабочих. // Медицина труда и пром. экол. 1994. - №2. - С. 27 - 31.
54. Мясников АЛ. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. М.: Медицина, 1965.-450 с.
55. Никитин В.П., Бабенко И.А. Липиды и липидный обмен в онтогенезе. // Успехи совр. биол. 1987. - Т. 104. - С. 331 - 345.
56. Оганов Р.Г. Первичная профилактика ишемической болезни сердца. М.: Медицина, 1990. - 160 с.
57. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск: Наука, 1983.-232 с.• 72. Панин Л.Е. Гомеостаз и питание человека в условиях Сибири и Севера. // Экол. человека. 1995. -№ 2. - С. 75 - 81.
58. Панин Л.Е. Липопротеиды крови: новые перспективы в регуляции обмена веществ. // Бюлл. СО АМН СССР. 1985. - № 5. - С. 52 - 58.
59. Панин Л.Е., Поляков Л.М., Розуменко А.А., Биушкина Н.Г. Транспорт стероидных гормонов липопротеидами сыворотки крови. // Вопр. мед. химии. 1988. -№ 5.-С. 56-58.
60. Парфенова Е.В., Дьяконова Е.Г., Масенко В.П. и др. Содержание в крови гормонов, нейромедиаторов и гипертрофия левого желудочка у больных гипертонической болезнью. // Кардиология. 1995. - № 7.
61. Патарая К.Н., Силагадзе Л.С., Ониашвили Н.И. и др. Метаболическая зависимость факторов окружающей среды (свинец) на липид-ный обмен в эксперименте. // Изв. акад. Наук ГССР, сер. биол. — 1988. -№ 5. -С. 325 328.
62. Патрушев Л.И. Экспрессия генов. М.: Наука, 2000. -527 с.
63. Перова Н.В. и др. Показатели спектра липопротеидов у подростков с первичной артериальной гипотонией. // Кардиология. 1990. - №6 -С. 54- 58.
64. Петрина С.Н., Юшина Л.В. Роль липидов в адаптационных реакциях организма на экстремальные воздействия. // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1989. № 3. - С. 51 - 53.
65. Погода Т.В. и др. Аллельные варианты генов апоВ и апоС-П у больных ишемической болезнью сердца и у здоровых лиц в московской популяции. // Генетика. 1995. - Т. 3 1. - С. 1007 - 1012.
66. Подколзин А.А., Донцов В.И. Теория, физико-химические и биологические основы действия факторов "малой интенсивности". // Тез докл. 1 Всерос. Конф.: Мед. — биол. вопр. нормал. и патол. Старе• ния. Москва, 1993. М., 1994. - С. 48 - 50.
67. Положенцев С.Д., Руднев Д.А. Биохимические аспекты медицинской географии. // Медицинская география и здоровье. / Под ред. А.Ф. Трешникова. Л.: Наука, 1989.-С. 100- 109.
68. Постнов АЛО. Молекулярная биология ренина: возможности супрессии ренин-ангиотензиновой системы. // Кардиология. 1995. -№ 10. -С. 46-51.
69. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука, 1997. - 224 с.
70. Пузырев К.В. Клинико-генетическое исследование факторов предрасположенности к эссенциальной гипертензии и идиопатической гипер• трофической кардиомиопатии. // Автореф. дис. канд. мед. наук. 1. Томск, 1999-24 с.
71. Ратнер Н.А., Герасимова Е.Н., Герасименко П.П. Гиперальдостеро-низм. М.: Медицина, 1968. - 180 с.
72. Сингер М., Берг П. Гены и геномы. Т.2. М.: Мир, 1998. -С 183 — 197.
73. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырёв В.П. и др. Ассоциация полиморфизма 174М гена ангиотензиногена с коронарным• атеросклерозом. // Мол. Биол. 2001. - Т. 35. - №1. - С. 14-28.
74. Степанов В.А., Пузырев В.П., Лемза С.В. и др. Взаимосвязь структурных вариантов гена аполипопротеина В с ишемической болезнью сердца и уровнем липидов плазмы крови. // Генетика. 1995. — Т. 31 - № 3. - С. 405 -409
75. Степанов В.А., Пузырев В.П., Марусин А.В. Рестрикционный полиморфизм локуса Аро В у населения г. Томска. // Генетика. 1997. — Т.ЗЗ - № 7. - С. 1001 - 1004.
76. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. М.: Мед. Информ. агенство, 1998. — 398 с.
77. Тиунов Л.Л. Биохимические механизмы адаптации и компенсации нарушенных функции при действии на организм химических веществ. И Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. М.: Наука, 1987. -С. 366 -381.
78. Токарь А.В., Чаяло П.П., Рудая Э.С. Возрастные особенности содержания липидов и липопротеидов крови у больных гипертонической болезнью.//Тер. Архив. 1980. - №10. - С. 11-15.
79. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии / пер.: Tompson G.R. A handbook of hyperlipidaemia. London, 1989. - Merck Sharp & Dohme-Chib-ret AG, 1991. - 250 c.
80. Уокенбах Д. Библия пользователя EXEL для Windows 95. / Пер. с англ. М.Л. Шенделевой и др.- Киев: Диалектика, 1996. 574 с.
81. Холодова Ю.Д., Чаяло П.П. Липопротеины крови. Киев: Наук, думка, 1990.-206 с.
82. Чистяков Д.А., Демуров JI.M., Кондратьев Я.Ю. и др. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваниях в московской популяции. // Мол. Биол. 1998. - Т. 32. -№3. - С. 410 - 415.
83. Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н и др. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и сердечно-сосудистые заболевания. // Терапевтический архив. 2000. - № 4. - С. 27-30.
84. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И. Генетические маркеры гипертонической болезни. // Генетика. 1999. - Т. 35 - № 5. С. 565 - 573.
85. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Моисеев B.C. и др. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в московской популяции связан с гипертонической болезнью. // Мол. Биол. 1999. - Т. 33. - №4. - С. 592 -594.
86. Чистяков Д.А., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. и др. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и микроангиопатии при инсулиизависимом сахарном диабете. // Генетика. 1999. - Т. 35, №9.-С. 1289- 1293.
87. Шадрина М. Изучение генетических факторов риска ИБС: Дис. канд. биол. наук. М., 1990. - 167 с.
88. Шадрина М.И., Сломинский П.А., Жидко Н.И., Перова Н.В., Лимбор-ская С.А. Анализ полиморфизма гена ангиотензиногена у больных ИБС московской популяции. // Генетика. 1997. Т. 33. -№8. - С. 21 - 26.
89. Шарафутдинова Н.Х. Пенсионеры и причины смерти в зависимости от места проживания и прежнего места работы. // Мед. труда и пром. экология. 1995. - № 12. - С. 11 - 13.
90. Шахов Ю.А. и др. Половые гормоны при дислипопротеидемиях и отклонениях артериального давления у мальчиков 11-12 лет. // Кардиология. 1989. - Т. 29. - №3 - С. 54 - 58.
91. Шевцов С.П., Кучинский А.П. Дзеранова Н.Я., Кцоева Т.В., Фомичева К.В., Ковалев Ю.Р., Щварц Е.И. Анализ ДНК-полиморфизмов генов аполипопротеинов АПОВ и АПОСЗ у больных инфарктом миокарда. // Мол. ген., микробиол. и вирусол. 1994. - №3. - С. 33 - 36.
92. Шестов Д.Е. Итоги четырехлетнего проспективного наблюдения за популяциями с СССР // Липопротеиды высокой плотности и атеросклероз. / Под ред. А.Н.Климова, Р.И. Леви. М.: Медицина, 1983. -С. 306-318.
93. Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни. // Артериальная гипертензия. 2002. - Т. 8. - N 3. С. 45 - 50.
94. Шулутко Б.И. Артериальная гипертензия. СПб: Гиппократ, 2001. — 382 с.
95. Эпидемиология и факторы риска ишемической болезни сердца / Под ред. А.Н. Климова. Л.: Медицина., 1989. - 174 с.
96. Юренев А.П. и др. Оценка функционального состояния миокарда у больных гипертонической болезнью и гиперальдостеронизмом. // Кардиология. 1997. - № 9. - С. 22 - 25.
97. Янно Л.В., Пименова М.Н., Осипова И.В. Систематизация материалов и сведений об отдаленных последствиях воздействия на организм человека химических веществ. // Мед. труда и пром. экология. 1993.-№7-С. 14-21.
98. Adachi Т., Wang X. Association of extracellular-superoxide dismutase phenotype with the endothelial nitric oxide synthase polymorphism. // FEBS Letters. 1998.-V. 433.-P. 166- 168.
99. Agarwal V., Gupta В., Singhal U., Bajpai S. Examination stress: chages in serum cholesterol, triglycerides and total lipids. // Indian J Pharmacol. -1997.-V. 41.-P. 404-408.
100. Agellon L., Quinet E., Gillette Т., et al. Organization of the human cholesteryl ester transfer protein gene. // Biochemistry. 1990. — V. 29. -P. 1372-1376.
101. Agellon L., Walsh A., Hayek Т., et al. Reduced high density lipoprotein cholesterol in human cholesteryl ester transfer protein transgenic mice. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 266. - P. 10796 - 10801.
102. Agerholm-Larsen В., Nordestgaard В., Tybjaerg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease. Meta-analysis of small and large studies in whites. // Artrioscler. Tromb. Vase. Biol. 2000. - V. 20.1. P. 484-492.
103. Agerholm-Larsen В., Nordestgaard B.G., Schnohr P. et. al. CETP mutations in Caucasians with high or low HDL cholesterol. // XII th International Symposium Atherosclerosis. 2000. Abst. P.217.
104. Ahn Y., Kamboh M., Aston C. et al. Role of common genetic polymorphisms in the LDL receptor gene in affecting plasma cholesterol levels in the general population. // Arterioscler .Thromb. 1994. - V. 14. - P. 663 - 670.
105. Ahn Y., Kamboh M., Hamman R. et al. Two DNA polymorphisms in the lipoprotein lipase gene and their associations with factors related to cardiovascular disease. // J. Lipid Res. 1993. - V.34. - P. 421 - 428.
106. Ahn Y., Valdez R., Connor A. et al. Genetic risk factors for the New World Syndrome in the Mvskoke (Greek) of Oklahoma. // Am. J. Phys. Anth. Suppl.- 1992.-V. 14.-P. 42.
107. Akar N., Akar E., Cin S. et al. Endothelial nitric oxide synthase intron 4, 27-bp repeat polymorphism in Turkish patients with deep vein thrombosisand cerebrovascular accidents. // Thrombosis Research. 1999. - V. 94. -P. 63 - 64. .
108. Al-Mahroos F., Al-Roomi R., McKeigue P. Relation of high blood pressure to glucose intolerance, plasma lipids and educational status in an Arabian Gulf population. // Int. J. Epidemiol. 2000. - V. 29. - P. 71 - 76.
109. Alvarez R., Reguero J., Batalla A. et al. Angiotensin-converting enzyme and angiotensin II receptor 1 polymorphisms: association with early coronary disease. // Cardiovasc. Res. 1998. - V. 40. - P. 375 - 379.
110. American Heart Association: Heart and Stroke Facts Statistical. Suplement. 1995.-P.2- 15.
111. Anderson J., King G., Bair T. et al. Association of lipoprotein lipase gene polymorphisms with coronary artery disease. // J. Am. Coll. Cardiol. -1999.- V.33.- P. 1013-1020.
112. Anderson K.M., Castelli W.P., Levy D. Cholesterol and mortality. 30 years of follow-up from the Framingham study. // JAMA. 1987. - V. 257.1. P. 2176- 2180.
113. Anstey K., Christensen H. Education, activity, health, blood pressure and apolipoprotein E as predictors of cognitive change in old age: a review. // Gerontology. 2000. - V. 46. - P. 163 - 177.
114. Antikainen M., Murtomaki S., Syvanne M. et al. The Gln-Arg 191 polymorphism of the human paraoxonase gene (HUMPONA) is not associated with the risk of coronary artery disease in Finns. // J. Clin. Invest. 1996. — V.98.-P. 883 - 885.
115. Arai Т., Yamashita S., Sakai N., et al. A novel nonsense mutation (G181X) in the human cholesteryl ester transfer protein gene in Japanese hyperal-phalipoproteinemic subjects. // J. Lipid. Res. 1996. - V. 37. - P. 2145 -2154.
116. Arakawa К., Urata H. Hypothesis regarding the pathophysiologycal role of alternative pathways of agiotension II formation in atherosclerosis. // Hypertension. 2000. - V. 33. - P. 638 - 641.
117. Ashavaid Т., Shalia K., Nair K. et al. ACE and ATIR gene polymorphisms and hypertension in Indian population. //J. Clin. Lab. Anal. 2000.1. V. 14.-P. 230-237.
118. Atzmon G., Gabriely I., Greiner W., et al. Plasma HDL Levels Highly Correlate With Cognitive Function in Exceptional Longevity. //J. Gerontol. Biol. Sci. Med. Sci. 2002. - V. 57. - P. 712 - 715.
119. Auerbach В., Bisgaier C., Wolle J. et al. Oxidation of low-density lipoproteins greatly enhances their association with lipoprotein lipase anchored to endothelial cell matrix.//J. Biol. Chem. 1996.-V. 271.-P. 1329 -1335.
120. Austin M., Breslow J., Hennekens C. et al. Low-density lipoprotein subclass pattern and risk of myocardial infarction. // LAMA. 1988. - V. 260. -P. 1917.
121. Austin M., Hokanson J., Brunzel J. Characterization of low-density lipoprotein subclasses: methodologic approaches and clinical relevance. // Curr Opin. Lipidol. 1994. - V. 5. - 395 - 403.
122. Austin M., Hokanson J., Edvards K. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. // Am.J. Cardiol. 1998. - V. 81. - P. 7B - 12B.
123. Austin M., King M., Vranizan K., Krauss R. Atherogenic lipoprotein phe-notype. A proposed genetic marker for coronary heart disease risk. // Circulation. 1990. - V.82. - P. 495.
124. Austin M., McKnight В., Edwards K. et al. Cardiovascular disease mortality in familial forms of hypertriglyceridemia: A 20-Year Prospective Study. // Circulation. 2000. - V. 101 - P. 2777.
125. Aynacioglu A., Cascorbi I., Mrozikiewicz P., et al. Paraoxonase 1 mutations in a Turkish population. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1999.1. V. 157.-174- 177.
126. Aynacioglu A., Kepekci Y. The human paraoxonase Gln-Argl92 (Q/R) polymorphism in Turkish patients with coronary artery disease. // Inter. J. Cardiology. 2000. - V. 74. - P. 33 - 37.
127. Badenhop R., Wang X., Wilcken D. Angiotensin converting enzyme genotype in children and coronary event in their grandparents. // Circulation. -1995.-V.91.-P. 1655-1658.
128. Barbagallo C., Averna M., Frada G. et al. Plasma lipid, apolipoprotein and Lp(a) levels in elderly normolipidemic women: relationships with coronary heart disease and longevity. // Gerontology. 1995. - V. 41 - P. 260 - 266.
129. Barley J., Blackwood A., Carter N. et al. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism: association with ethnic origin. //J. hyper-tens. 1994. -V. 12. - P. 955 - 957.
130. Barley J., Blackwood A., Miller M. et al. Angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism, blood pressure and the renin-angiotensin system in Caucasian and Afro-Caribbean peoples. // J. Hum. Hypertens. 1996. -V. 10.-P.31 -35.
131. Barter P. CETP and atherosclerosis. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2000. V. 20. - P. 2029 - 2031.
132. Barter P., Brever H., Champan M. et al. Cholesteryl Ester transfer protein. A novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - V. 23. - P. 160 - 176.
133. Barzilai N., Gabriely I., Gabriely M. et al. Offspring of centenarians have a favorable lipid profile. // J Am Geriatr Soc. 2001. - V. 49. - 76-79.
134. Benetos A., Gautier S., Ricard S. et al: Influence of Angiotensin-Converting Enzyme and Angiotensin 11 Type 1 Receptor Gene Polymorphisms on Aortic Stiffness in Normotensive and Hypertensive Patients. // Circulation. 1996. - V. 94. - P. 698 - 703.
135. Beohar N., Damaraju S., Prather A. et al. Angiotensin-1 converting enzyme genotype DD is a risk factor for coronary artery disease. // J. Investing Med. -1995. V.43. - P. 275 - 280.
136. Bernard S., Moulin Ph., Lagrost L. et al. Association between plasma HDL-cholesterol concentration and TaglB CETP gene polymorphism in non-insulin-dependent diabetes mellitus. // J. Lipid Res. 1998. - V. 39. -P. 59-65.
137. Biggard S., Chin D., Fauchon M. et al. Association of genetic polymorphisms in the ACE, ApoE and TGF beta genes with early onset ischemic heart disease. // Clin. Cardiol. 1998. - V. 21. - P. 831 - 836.
138. Bishop Т., Sham P. Analysis of multifactorial disease. BIOS: Ltd, 2000. - 345 P.
139. Blackburn H. Coronary disease prevention. // Advance Cardiol. 1977. -V. 20.-P. 10-26.
140. Bland J. M., Altman D.G. The odds ratio. // BMJ. 2000. - V. 320. -P. 1468.
141. Blatter M., James R., Messmer S. et al. Identification of a distinct human high-density lipoprotein subspecies defined by a lipoprotein-associated protein, K-85: identity of K-85 with paraoxonase. // Eur. J. biochem. 1993. -V. 211. - P. 871 -879.
142. Bobak M., Hense H., Kark J. et al. An ecological study of determinants of coronary heart disease rates: a comparison of Czech, Bavarian and Israeli men. // Int. J. Epidemiol. 1999. - V.28. - P. 437 - 444.
143. Bojko E.R., Larsen T.S. Changes in the serum lipid profile in man during 24 months of arctic residence. // Int. J. Circumpolar. Health. 1999.1. V. 58.- P. 170- 175.
144. Bolinder G., Noren A., de Faire U., Wahren J. Smokeless tobacco use and atherosclerosis: an ultrasonographic investigation of carotid intima media thickness in healthy middle-aged men. // Atherosclerosis. 1997. - V. 132. -P. 95- 103.
145. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X., Fery I., Charru A., ClauserE., Tiret L., Cambien F., Corvol P., Soubrier F. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension. // Hypertension. — 1994.-V. 24.-P. 63-69.
146. Bonnardeaux A., Nadaud S., Charru A. et al. Lack of evidence for linkage of the endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension. // Circulation. 1995. - V.91. - P. 96 - 102.
147. Brand E., Chatelain N., Mulatero P. et al. Structural analysis and evaluation of the aldosterone synthase gene in hypertension. // Hypertension. — 1998. -V. 32.-P. 198-204.
148. Brown M., Inazu A., Hesler C. et al. Molecular basis of lipid transfer protein deficiency in a family with increased high-density lipoproteins. // Nature. 1989. - V. 342. - P. - 448 - 451.
149. Bruin de A. Biochemical toxicology of environmental agents // Elsevier Worth. Holland. Biomedical PGS. 1976.-P. 1544.
150. Burchfiel C., Abbott R. Sharp D. et al. Distribution and Correlates of Lipids and Lipoproteins in Elderly Japanese-American Men: The Honolulu Heart Program. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - V. 16. - P. 1356- 1364.
151. Burstein M., Scholnick H.R., Morfin R. Rapid method for isolation of lipoproteins from human serum by precipitation with polyanions // J. Lipid res. 1979. - V. 11. - P. 583.
152. Bush Т., Riedel D. Screening for total cholesterol. Do the national cholesterol education program recommendations detect individuals at hight risk of coronary heart disease? // Circulation. 1991. - V.83. - № 4. — P. 1287 - 1293.
153. Cambien F., Alhenc-Gelas F., Herbeth B. et al. Familial resemblance of plasma angiotensin-converting enzyme level: the Nancy study. //Am. J. Hum. Genet. 1988. - V. 43. - P. 774 - 780.
154. Cambien F., Costerousse O., Tiret L. et al. Plasma level and gene polymorphism of angiotensin-converting enzyme in relation to myocardial infarction. // Circulation. 1994. - V. 90. - P. 669 - 676.
155. Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et al. Deletion polymorpism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. //Nature. 1992. -V. 359. - P. 641 - 644.
156. Campos H., Lopez-Miranda J., Rodriguez C. et al. Urbanization elicits a more atherogenic lipoprotein profile in carriers of the apolipoprotein A1.-2 allele than in A-IV-1 homozygotes // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997.-V. 17.-P. 1074- 1081.
157. Campos H., Mata L., Siles X. et al. Prevalence of cardiovascular risk factors in rural and urban Costa Rica // Curculation. 1992. - V. 85. — P. 649-658.
158. Cariolou M., Kokkofitou A., Manoli P. et al. Underexpression of the apoli-poprotein E2 and E4 alleles in the Greek Cypriot population Of Cyprus. // Genet. Epidemiol. 1995. - V. 12. - P. 489 - 497.
159. Carlson L. Determination of serum triglycerides. // Atherosclerosis. Res. 1963.-V.3.-P. 334-336.
160. Castelli W. Epidemiology of triglycerides. A view from Framingham. // Am. J. Cardilol. 1992. - V. 70. - P. 3H.
161. Castelli W. Lipid risk factors and ischaemic heart disease. // Ateroscle-rosis 1996. -V. 124 (Suppl.). - P. S1 - S9
162. Castelli W. The triglyceride issue: a view from Framingham. // Am. Heart J. 1986.- V.l 12.-P. 432-437.
163. Castelli W., Anderson K. A population at risk: prevalence of high cholesterol levels in hypertensive patients in the Framingham study. // Am. J. Med. 1986. - V.80. - P. 23 - 32.
164. Castelly W. Cholesterol and lipids in the risk coronary artery disease: Framingham Heart Study. // Can. J. Cardol. 1988. - V.4 (Suppl A). -P. 5A- 10A.
165. Caughey G., Schaumberg Т., Zerwek E. et al. The human mast cell chy-mase gene (CMA1): mapping to the cathepsin G/granzyme gene cluster and lineage restricted expression. // Genomics. 1993. - V. 17. - P. 614 -620.
166. Caughey G., Zerwek E., Vanderslice P. Structure, chromosomal assignment, and deduced amino acid sequence of human gene for mast cell chy-mase. // J Biol Chem. 1991. - V. 266.- 12956- 12963.
167. Caughey G.H., Schaumberg Т.Н., Zerwek E.H. et al. The human mast cell chymase gene (CMA1): mapping to the cathepsin G/granzyme gene cluster and lineage restricted expression. // Genomics. 1993. - V. 17. - P. 614 — 620.
168. Caulfield M., Lavender P., Ncwell-Price J. et al. Linkage of the angiotensi-nogen gene locus to human essential hypertension in African Caribbeans. // J. Clin. Invest. 1995. - V. 96. - P. 687 - 92.
169. Chadha S., Gopinath N., Shekhawat S. Urban-rural differences in the prevalence of coronary heart disease and its risk factors in Delhi. // Bull. Word Health Organ. 1997. - V. 75. - P. 31 - 38.
170. Chamberlain J., Thorn J., Oka K. et al. DNA polymorphism at the lipoprotein lipase gene: association in normal and hypertriglyceridaemic subjects. // Atherosclerosis. 1989. - V. 79. - P. 85.
171. Charbit M., Blazy I., Gogusev J. et al. Nitric oxide and the renin angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat. // Pediatr. Nephrol. 1997.-V. 11. - P. 617 - 622.
172. Chauffert M., Larghero J., Ngohou-Botum K. et al. DNA polymorphisms of apolipoprotein В in the population of Senegal. // Ann. Hum. Genet. 1997. - V. 61.-P. 525 - 529.
173. Chen L., Easteal S. Renin locus restriction fragment length polymorphism. //Hum. Genet. 1989. - V. 82. - P. 302.
174. Chiang F., Hsu K., Tseng C. Association of the rennin gene polymorphism with essential hypertension in a Chinese population. // Clin. Genet. 1997. -V. 51.-P. 370-374.
175. Chiodini В., Barlera В., Franzosi M. et al. APO В gene polymorphisms and coronary artery disease: a meta-analysis. // Atherosclerosis. 2003. - V. 167.-P. 355-366.
176. Choong M., Sethi S., Koay E. Effects of intragenic variability at 3 polymorphic sites of the apolipoprotein В gene on serum lipids and lipoproteins in multiethnic Asian population. // Hum. Biol. 1999. - V. 71. - P. 381 -397.
177. Cole S., Aston C., Hamman R., Ferrell R. Association of a PvuII RFLP at the lipoprotein lipase locus with fasting insulin levels in Hispanic men. // Genet Epidemiol. 1993.-V. 10.-P. 177-188.
178. Condor S., Condor W., Sexton G. The effects of age, body weight and family relationships on plasma lipoproteins and lipids in men, women and children of randomly selected families. // Circulation. 1982. - V. 65. — P. 1290- 1298.
179. Corbo R., Vilardo Т., Ruggeri M. et al. Apolipoprotein E genotype and plasma levels in coronary artery disease. A case-control study in the Italian population. // Clin. Biochem. 1999. - V. 32. - P. 217 - 222.
180. Corel la D., Guillen M., Saiz C. et al. Associations of LPL and APOC3 gene polymorphisms on plasma lipids in a Mediterranean population: interaction with tobacco smoking and the APOE locus I I J. Lipid Res. 2002. - V. 43. -P. 416-427.
181. Criqui M., I leiss G., Cohn R., et al. Plasma Triglyceride Level and Mortality from Coronary Heart Disease. // N. Engl. J. Med. 1993. - V. 328. - P. 1220-1225.
182. Cumming A., Robertson F. Polymorphism at the apoprotein-E locus in relation to risk of coronary disease. // Clin. Genet. 1984. - V. 31. -P. 310-313.
183. Curnow K., Pascoe L., White P. Genetic analysis of the human type-1 angiotensin II receptor // Mol. Endocrinol. 1992. - V. 6. - P. 1113-1118.
184. Davies E., Bonnardeaux A., Lathrol M., Corvol P., Clauser E., Soubrier F. Angiotensin II (type-1) receptor locus: CA repeat polymorphism and genetic mapping. // Hum. Mol. Genet. 1994. - V. 3. - P. 839.
185. Davies E., Holloway Ch.D., Ingram M.C. et al. Aldosterone excretion rate and blood pressure in essential hypertension are related to polymorphic differences in the aldosterone synthase gene CYP11B2. // Hypertension. -1999.-V. 33.-P. 703-707.
186. Davis C., Gordon D., LaRosa J. et al. Correlations of plasma high-density lipoprotein cholesterol levels with other plasma lipid and lipoprotein concentrations. // Circulation. 1980. - V. 62. - P. IV24 - 30.
187. De Benedictis G., Leone O., Falcone E. et al. RFLPs of the АРОВ gene: comparative study between Greeks and southern Italian peoples. // Hum. Biol. 1993.-V. 65.-401-411.
188. De Knijff P., van den Maagdenberg A., Frants R., Havekes L. Genetic heterogeneity of apolipoprotein E and its influence on plasma lipid and lipoprotein levels. //Hum. Mutat. 1994. V. 4. - P. 178 - 194.
189. Deeb S., Failor A., Broun B. et al. Molecular genetics of apolipoprotein and coronary heart disease. // Cold Spring Harbor Simposia on Quantitative Biology. -1986. -LI. P. 403 - 409.
190. Deeb S.S., Peng R. Structure of the human lipoprotein lipase gene. I I Biochemistry. 1989. V.28. - P.4131 - 4135.
191. Dekker M., Van Duijn C. Prospects of genetic epidemiology in the 21st century. // European. Journal of Epidemiology 2003. - V. 18. - P. 607 -616.
192. Delanef L.F., Benlian P., Guerassimenco O. et. al. A common Ile405Val mutation in the cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene associated with longevity. // 1 llh International Symposium on Atherosclerosis. 1997. Abst. P.65.
193. Devereux R., Reichek N. Echocardiographic determination of levt ventricular mass in men. Anatomic validation of the method. // Circulation. 1977. -V. 55.-P. 613-618.
194. Doria A., Warram J., Krolewski A. Genetic predisposition to diabetic nephropathy: evidence for a role of the angiotensin I-converting enzyme gene. // Diabetes. 1994. - V. 43. - 690 - 695.
195. Drayna D., Lawn R. Multiple RFLPs at the cholesteryl ester transfer protein (CETP) locus. // Nucleic Acids Res. 1987. - V. 15. - P. 4698.
196. Durrington P.N., Mackness В., Mackness M.I. Paraoxonase and atherosclerosis. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - V. 21. - P. 473 - 480.
197. Dzida G. Restriction fragment length polymorphism of human renin gene in essential hypertension. // Pol. Arch. Med. Wewn. 1996. - V. 96. -P. 105-10.
198. Dzimiri N., Meyer B. F., Hussain S.S. et al. Relevance of apolipoprotein E polymorphism for coronary artery disease in the Saudi population. // Arch. Pathol. Lab. Med.- 1999.-V. 123.-P. 1241 1245.
199. Eckardstein A., Nofer J., Assmann G. High density lipoproteins and arteriosclerosis. Role of cholesterol efflux and reverse cholesterol transport. // Arterioscler. Thromb. Vase. Bio. 2001. - V. 21. - P. 13 - 27.
200. Edwards Л., Hammond I I., Jin L., Caskey C., Chakraborty R. Gcnetic variation at five trimeric and tatrameric tandem repeat loci in four human population groups. // Genomics. 1992. - V. 12. — P. 241 - 253.
201. Eggertsen G., Tegelman R., Ericsson S. et al. Apolipoprotein E polymorphism in healthy Swedish population variation of allele frequency with age and relation to serum lipid concentrations. // Clin. Chem. 1993. - V. 39. -P. 2125-2129.
202. Ehnholm C., Lukka M., Kuusi T. et al. Apolipoprotein E polymorphism in the Finnish population: gene frequencies and relation to lipoprotein concentrations . // J. Lipid. Res. 1986. - V. 27. - P. 227 - 235.
203. Eichholzer M., Stahelin H., Gutzwiller F. et al. Association of low plasma cholesterol with mortality for cancer at various sites in men: 17-y follow-up of the prospective Basel study. // Am. J. Clinical Nutrition. 2000. — V.71. -P. 569-574.
204. Eichner J. Dunn Т., Perveen Z. et al. Apolipoprotein E Polymorphism and Cardiovascular Disease: A HuGE Review. // Am. J. Epidemiol. 2002. -V. 155. - P. 487-495.
205. Eichner J. Dunn Т., Perveen Z. et al. Apolipoprotein E Polymorphism and Cardiovascular Disease: A HuGE Review. // Am. J. Epidemiol. 2002. -V. 155.-P. 487-495.
206. Eichner J., Kuller L., Orchard T. et al. Relation of apolipoprotein E pheno-type to myocardial infarction and mortality from coronary artery disease. // Am. J. Cardiol. 1993.-V.71.-P. 160-165.
207. Engeli S., Negrel R., Sharma A. Physiology and pathophysiology of the adipose tissue rennin-angiotensin system. // Hypertension. 2000. - V. 35. -P. 1270-1277.
208. Eto M., Watanabe K., Makino I. Increased frequencies of apolipoprotein c2 and c4 alleles in patients with ischemic heart disease. // Clin. Genet. 1989. - V. 36.-P. 183-188.
209. Evans A., Poirier O., Kee F. et al. Polymorphisms of the angiotensin converting enzyme gene in subjects who die from coronary heart disease. // Q. J. Med. 1994. - V. 87. - P. 211 - 214.
210. Evans A., Zhang W., Moreel J.F. et al. Polymorphisms of the apolipo-protein В and E genes and their relationship to plasma lipid variables in healthy Chinese men. // Hum. Genet. 1993. - V. 92. - P.191 - 197.
211. Fardella C., Claverie X., Vignolo P. et al. T235 variant of the angiotensi-nogen gene and blood pressure in the Chilean population. // J. Hypertens. -1998.-V. 16.-P. 829-833.
212. Faure-Delanef L., Baudin В., Beneteau-Burnat B. et al. Plasma concentration, kinetic constants, and gene polymorphism of angiotensin I-converting enzyme in centenarians. // Clin. Chem. 1998. - V. 44. - P. 2083 - 2087.
213. Fernandaz-Llama P., Poch E., Oriola J. et al. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and essential hypertension. // Am. J. Hypertension. 1998. - V. 11. - P. 439 - 444.
214. Fernandaz-Llama P., Poch E., Oriola J. et al. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and essential hypertension. //Am. J. Hypertension.- 1998.-V. 11.-P. 439-444.
215. Ferrario C. The renin-angiotensin system: importance in physiology and pathology. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. - V. 15, Suppl 3.1. P. SI -5.
216. Fredrickson D., Lees R. A system for phenotyping hyperlipoproteinemia. // Circulation. 1965.- V.31.- P. 321 -327.
217. Friedewold W.T., Levy R.J., Friedricson D.S. Estimation of the concen-ration of low density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentifuge. // Clin. Chem. — 1972. V. 18. - P. 499.
218. Friedl W., Ludwig E.H., Paulweber В., et. al. Hypervariability in a minisatellit 3' of the АРОВ gene in patients with the coronary heart disease compared normal controls. // J. Lipid. Res. 1990. - V. 31. - P. 659-665.
219. Frikke-Schmidt R., Nordestgaard В., Agerholm-Larsen B. et al. Context-dependent and invariant associations between lipids, lipoproteins, and apol-ipoproteins and apolipoprotein E genotype. // J. Lipid Res. 2000. - V. 41. -P. 1812- 1822.
220. Frossard P., Hill S., Elshahat Y. et al. Associations of angiotensinogen gene mutations with hypertension and myocardial infarction in galf population. // Clin. Genet. 1998. - V. 54. - P. 285 - 293.
221. Frossard P., Kane J., Malloy M. Renin gene Mbol dimorphism is a discriminator for hypertension in hyperlipidaemic subjects. // Hypertens. Res. 1999.-V. 22.-P. 285-289.
222. Frossard P., Lestringant G., Elshahat Y. An Mbol two-allele polymor-physm may implicate the human rennin gene in primary hypertension. // Hypertens Res. 1998. - V. 21. - P. 221 - 225.
223. Frossard P., Malloy M., Lestringant G. Haplotypes of human rennin gene associated with essential hypertension and stroke. // J. Hum. Hypertension. -2001.-V. 15.-P. 49-55.
224. Fukami H., Okunishi H., Miyazaki M. Chymase: it's pathological roles andinhibitors. // Current Pharmaceutical Design. 1998. - V. 4. - P. 439 -453.
225. Funke H., Wiebusch I I., Fuer L. et al. Identification of mutations in the ф cholesteryl ester transfer protein in Europeans with elevated high densitylipoprotein cholesterol. // Circulation. 1994. - V. 90. - P. 1241.
226. Furlong В., Henderson A.H., Lewis M.J. Endothelium-derived relaxing factor inhibits in vitro platelet aggregation. // Brit. J. Pharmacol. 1987. -V. 90.-P. 687-692.
227. Fusegawa Y., Kelley K., Sawyer J. et al. Influence of dietary fatty acid composition on the relationship between CETP activity and plasma lipoproteins in monkeys. // J. Lipid Res. 2001. - V. 42. - P. 1849 - 1857.
228. Gambino R., Scaglione LM Alemanno N. et al. Human lipoprotein lipase gene Hindlll polymorphism in young patients with myocardial infarction. //• Metabolism. 1999. - V. 48. - P. 1157 - 1161.
229. Gardemann A., Fink M., Strieker J et al. ACE I/D gene polymorphism: presence of the ACE D allele increases the risk of coronary artery disease in younger individuals. // Atherosclerosis. 1998. - V. 139. - P. 153 - 159.
230. Gardemann A., Philipp M., Hess K. et al. The paraoxonase Leu-Met54 and Gln-Argl91 gene polymorphisms are not associated with the risk of coronary heart disease. // Atherosclerosis. 2000. - V. 152. - P. 421 - 431.
231. Gardmann A., Strieker J., Hume J. et al. Angiotensinogen T174M and M235T gene polymorphisms are associated with the extend of coronary atherosclerosis.//Aterosclerosis. 1999.-V. 145. - P. 309 - 314.
232. Garg U., I Iassid A. Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. // J. Clin. Invest. 1989. - V. 83. - P. 1774- 1777.
233. Garter A.M., Browner W.S., HuHey S.B. Cholesterol screening in asymptomatic adults. // Ann Intern Med. 1996. - V. 1124. - P. 518 - 531.
234. Geisel J., Weisshaar В., Oette K. et al. A new Ара LI restriction fragment length polymorphism in the low density lipoprotein receptor gene. // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1988. - V. 26. - P. 429 - 433.
235. Gemmill R., Drabkin H. Report of The Second International Workshop on Human Chromosome 3 Mapping. // Cytogenet. Cell Genet. 1991. - V. 57.-P. 162-166.
236. Genest J., Ordovas J., McNamara J. et al. DNA polymorphism of the apolipoprotein В gene in patients with premature coronary heart disease. // Atherosclerosis. 1990. - V. 82. - P. 7 - 17.
237. Gerdes C., Gerdes L., Hansen P. Faergeman O. Polymorphisms in the lipo-piotein lipase gene and their associations with plasma lipid concentrations in 40-year-old Danish men. // Circulation. 1995. - V. 92. - P 1765 -1769.
238. Gerdes L., Gerdes S., Hansen P. et al. The apolipoprotein E polymorphism in Greenland Inuit in its global perspective. // Hum. Genetics. 1996. - V. 98.-P. 546-550.
239. Gerdes L., Klausen I., Sihm I. et al. Apolipoprotein E polymorphism in Danish population compared to findings in 45 other study populations. // Genet. Epidemiol. 1992. - V. 9. - P. 155 - 167.
240. Girerd X., Hanon О., Mourad J. et al. Lack of association between rennin-angiotensin system, gene polymorphism, and wall thickness of the radial and carotid arteries. // Hypertension. 1998. V. 32. - P. 579 - 583.
241. Gonzales O., Fernandes C., Gonzales F. et al. Two expressive polymorphisms on the endothelial nitric oxide synthase gene (intron 4, 27 bp repeat and -786 T/C) and the venous thromboembolism. // Thromb. Res. 2000. -V. 99. P. 563 - 566.
242. Gordon D. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. // Circulation. 1989. - V. 79. - P. 8 -15.
243. Gotoda Т., Kinoshita M., Shimano H. et al. Cholesteryl ester transfer protein deficiency caused by a nonsense mutation detected in the patient's macrophage mRNA. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - V. 194.-P. 519-524.
244. Gotto A.M. Low High-Density Lipoprotein Cholesterol as a Risk Factor in Coronary Heart Disease: A Working Group Report. // Circulation. 2001. -V. 103.-P.2213 -2218.
245. Greenberg S., Diecke F., Peevy K. et al. Release of norepinephrine from adrenergic nerve endings of blood vessels is modulated by endothelium-derived relaxing factor. // Am. J. Hypertens. 1990. - V.3. - P. 211 - 218.
246. Gregg R., Zech L., Schaefer E. et al. Abnormal in vivo metabolism of apolipoprotein E in humans. // J. Clin. Invest. 1986. - V. 78. - P. 815 - 821.
247. Griendling K.K., Murphy T.J. Alexander R.W. Molecular biology of the rennin-angiotensin system. // Circulation. 1993. - V. 87. - P. 18161828.
248. Grundy S., Balady G., Criqui M. et al. Primary prevention of coronary heart disease: guidance from Framingham. // Circulation. 1998. - V. 97.1. P. 1876-1887.
249. Grundy S.M. Cholesterol, atherosclerosis and coronary heart disease. -New York: Gower Medical Publishing, 1990. P. 17-24.
250. Gudnason V., Kakko S., Nicaud V. et al. Cholesteryl ester transfer protein gene effect on CETP activity and plasma high-density lipoprotein in European populations. // European J. of Clin. Investigation. 1999. - V. 29. -P. 116- 128.
251. Gumprecht J., Zychma M., Grzeszczak W. et al. Angiotensin I-converting enzyme and chymase gene polymorphisms relationship to left ventricular mass in type 2 diabetes patients. // Med. Sci. Monit. 2002. - V. 8.1. P. CR603 CR606.
252. Haim M., Benderly M., Brunner D. et al. Elevated Serum Triglyceride Levels and Long-Term Mortality in Patients With Coronary Heart Disease:
253. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Registry. // Circulation. -1999.-V. 100.-P. 475-482.
254. Hajjar D.P., Nicholson A.C. Atherosclerosis. // American Scientist. 1995. - V.8.-P. 460-467.
255. Hallman D., Boerwinkle E., Saha N. et al. The apolipoprotein E polymorphism: a comparison of allele and effects in nine populations. // Am. J. Hum. Genet. 1991. - V. 49. - P. 338 - 349.
256. Hansen P. DNA polymorphism at the apo В gene locus association with plasma lipid concentrations ischaemic heart disease. // Dan. med. bull.-1994.-V. 41.-P. 448-459.
257. Hansen P., Klausen I.C., Lemming L. et. al. АРОВ gene polymorphism in ischaemic heart disease and hypercholesterolemia: effects of age and sex. // Clin. Genet. 1994. - V. 45. - P. 78 - 83.
258. Hautanen A., Toivanen P., Manttari M. et al. Joint effects of an aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and classic risk factors on risk of miocardial infarction. // Circulation. 1999. - V. 100. - P. 2213 - 2218.
259. Hayek Т., Masucci-Magoulas L., Jiang X. et al. Decreased early atherosclerotic lesions in hypertriglyceridemic mice expressing cholesteryl ester transfer protein transgene. //J. Clin. Invest. 1995. - V. 96. - P. 2071 — 2074.
260. Hegele R., Brunt J., Connely P. et al. A polymorphism of the paraoxonase gene associated with variation in plasma lipoproteins in a genetic isolate. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. - V. 18. - P. 89 - 95.
261. Hegele R., Harris S., Hanley Л. et al. Angiotensinogen Gene Variation Associated With Variation in Blood Pressure in Aboriginal Canadians. // Hypertension. 1997. - V. 29.-P. 1073 - 1077.
262. Hegele R., Nakamura Y., Emi M. et al. Two RFLPs at the lipoprotein lipase (LPL) gene. // Nucleic. Acids. Res. 1989. - V. 7. - P. 10146.
263. Hegele R.A., Brunt H., Connelly Ph.W. Genetic and biochemical factors associated with variation in blood pressure in genetic isolate. // Hypertension. 1996. - V. 27. - P. 308 - 312.
264. Hegele R., Huang L., Herbert P. et al. Apolipoprotein В gene DNA poli-morphisms associated with myocardial infarction. // New Engl. J. Med. -1986. V. 315.- P. 1509- 1515.
265. Heijmans В., Westendorp R., Lagaay A. et al. Common paraoxonase gene variants, mortality risk and fatal cardiovascular events in elderly subjects. // Atherosclerosis. 2000. - V. 149. - P. 91 - 97.
266. Heinecke J.W., Lusis A.J. Paraoxonase-gene polymorphisms associated with coronary heart disease: support for the oxidative damage hypothesis? // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V. 62. - P. 20 - 24.
267. Heinzmann C., Ladias J., Antonarakis S. et al. RFLP for the human lipoprotein lipase (LPL) gene: HindlH. // Nucleic Acids Res. 1987. - V. 15. - P. 6763.
268. Heiss G., Johnson N., Reiland S. et al. The epidemiology of plasma high-density lipoprotein cholesterol levels. The Lipid Research Clinics Program Prevalence Study. Summary. // Circulation. 1980. - V. 62. - P.l 16-136.
269. Heizmann C., Kirchgessner Т., Kwiterovich P. et al. DNA polymorphism haplotypes of human lipoprotein lipase gene: possible association with high density lipoprotein levels.//Hum. Genet.- 1991.- V. 86. P. 578-584.
270. Henrion D., Amant C., Benessiano J. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with an increased vascular reactivity inthe human mammary artery in vitro. //J. Vase. Res. 1998. - V. 35. — P. 356-362.
271. Herrmann S., Blanc H., Poirier O. et al. The Gln/Arg polymorphism of human paraoxonase (PON 192) is not related to myocardial infarction in the ECTIM Study. // Atherosclerosis. 1996. - V. 126. - P. 299 - 133.
272. Hingorani A., Brown M. A simple molecular assay for the C1166 variant of the angiotensin II type 1 receptor gene. // Biochem. Biophys. Res. Com-mun. 1995. - V. 213. - P. 725 - 729.
273. Hingorani A., Jia H., Stevens P. et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms influence blood pressure and the response to angiotensin converting enzyme inhibition. // J. Hypertens. 1995. - V. 13. - P. 1602 -1609.
274. Hiraga I I., Oshima Т., Watanabe M. et al. Angiotensin I-Converting Enzyme Gene Polymorphism and Salt Sensitivity in Essential Hypertension. // Hypertension. 1996. - V. 27. - P. 569 - 572.
275. Hixon J. Apolipoprotein E polymorphisms effect atherosclerosis in young males.//Arterioscler. Thromb. 1991. - V. 11.-P. 1237- 1244.
276. Hixson J., Vernier D. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal. //J. Lipid Res. 1990. - V. 31. -P. 545-548.
277. Hobart P., Fogliano M., O'Connor B. et al. Human renin gene: structure and sequence analysis. // PNAS. 1984. - V. 81. - P. 5026 - 5030.
278. Hokanson J. Lipoprotein lipase gene variants and risk of coronary disease: a quantitative analysis of population-based studies. //J. Clin. Lab. Res. — 1997. -V. 27.-P. 24-34.
279. Huang L., Muller D., Bruns G., Breslow J. Mapping of the АРОВ gene to chromosome 2p and demonstration of two-allele RFPL. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. - V. 83. - P. 644 - 648.
280. Huang P., Kostulas K., Huang W. et al. Lipoprotein lipase gene polymorphisms in ischaemic stroke and carotid stenosis. // Eur. J. Clin. Invest. -1997.-V. 27.-P. 740-742.
281. Humbert R., Adler D., Disteche C. et al. The molecular basis of the human serum paraoxonase activity polymorphism. // Nat. Genet. 1993. - V. 3. -P. 73 - 76.
282. Ignarro L., Buga G., Wood K. et al. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - V. 84. - P. 9265 - 9269.
283. Ihara M., Urata H., Kinoshita A. et al. Increased chymase-dependent angiotensin II formation in human atherosclerotic aorta. // Hypertension. 1999. -V. 33.-P. 1399- 1405.
284. Imai Y., Morita H., Kurihara H. et al. Evidence for association between paraoxonase gene polymorphisms and atherosclerotic diseases. // Atherosclerosis. 2000. - V. 149. - P. 435 - 442.
285. Imazu M., Yamabe Т., Yamamoto H. et al. Relationship of ApoE pheno-type to the prevalence and incidence of hypertension. // Circulation. — 1994.-V. 90.-P. 503 -510.
286. Inazu A., Brown M., I Iesler C. et al. Increased high-density lipoprotein levels caused by a common cholesteryl-ester transfer protein gene mutation. // N. Engl. J. Med. 1990. - V. 323. - P. 1234 - 1238.
287. Irwig M., Siles X., Gotto A. Plasma lipids and other cardiovascular risk factors in Costa Rican adolescents. // Rev. Panam. Salud. Publica. — 2000.-V. 8.-P. 234-241.
288. Ishigami Т., Umemura S., Iwamoto T. et al. Molecular variant of angiotensi-nogen gene is associated with coronary atherosclerosis. // Circulation.1995.-V. 91.-P. 951 -954.
289. Iso H., Naito Y., Sato S., Kitamura A. et al. Serum Triglycerides and Risk of Coronary Heart Disease among Japanese Men and Women. // Am. J. Epidemiol. 2001. - V. 153. - P. 490 - 499.
290. Ito Т., Yasue H., Yoshimira S. et. al. Paraoxonase gene Glnl92Arg (Q192R) polymorphism is associated with coronary artery spasm. // Hum. Genet. 2002. - V. 110. - P. 89 - 94.
291. Iwai N., Shimoike H., Ohmichi N. et al. Angiotensinogen gene and blood pressure in the Japanese population. // Hypertension. 1995. — V. 25. - P. 688-693.
292. Jemaa R., Fumeron F., Poirer O. et al. Lipoprotein lipase gene polymorphism: association with myocardial infarction and lipoprotein levels, the ECTIM study. // J. Lip. Res. 1995. - V. 36. - P. 2141.
293. Jeppesen J., Hein H., Suadicany P., Geintellberg F. Triglycerides concentration and ischaemic heart disease: an eight-year follow-up in the Copenhagen Male Study. // Circulation. 1998. - V. 97. - P. 1029 -1036.
294. Jeunemaitre X., Lifton R.P., Hunt S.C. et al. Absence of linkage between the angiotensin-converting enzyme locus and human essential hypertension. // Nat. Genet. 1992. - V. 1. - P. 72 - 75.
295. Jeunemaitre X., Rigat В., Charru A. et al. Sib pair linkage analysis of renin gene haplotypes in human essential hypertension. // Hum. Genet. 1992. -V. 88.-P. 301 -306.
296. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y.V. et al. Molecular basis of human hypertension: Role of angiotensinogen. // Cell. 1992 - V. 71. - P. 169- 180.
297. Jian M., Cao X., Huang J. et al. Polymorphism of angiotensin I converting enzyme gene in the older Chinese: linked to ambulatory blood pressure levels and circadian blood pressure rhythm. // Int J Cardiol. 1996. - V. 55.-P. 33-40.
298. Johns M., Paulus-Thomas J. Purification of human genomic DNA from whole blood using proteinase К treatment followed by phenol-chloroform extraction. // Anal. Biochem. 1989. - V. 180. - P. 276 - 278.
299. Jones A., Dhamrait S., Payne J. et al. Genetic Variants of Angiotensin II Receptors and Cardiovascular Risk in Hypertension. // Hypertension. — 2003.-V. 42. P.500 - 506.
300. Kaare H., Thelle В. Association between blood pressure and serum lipids in population. The troms study. // Circulation. 1991. - V. 83. - P. 1313.
301. Kamboh M., Bunker C., Aston C. et al. Genetic association of five apolipo-protein polymorphisms with serum lipoprotein-lipid levels in African blacks. // Genet. Epidemiol. 1999. - V. 16. - P. 205 - 222.
302. Kamboh M., Sepehrnia В., Ferrell R.E., Genetic studies of human apolipoproteins. VI. Common polymorphisms of apolipoprotein E in blacks. // Dis. Markers. 1989.-V. 7.-P. 49-55.
303. Kamigaki A., Siscovick D., Schwartz S. et al. Low Density Lipoprotein Particle Size and Risk of Early-Onset Myocardial Infarction in Women. // Am. J. Epidemiol. 2001. - V. 153. - P. 939 - 945.
304. Kannel W. Contributions of the Framinghan study to the conquest of coronary artery disease. // Amer. J. Cardiol. 1988. - V. 62. - P. 11 09 -1112.
305. Kannel W., Neaton J., Wentworth D. et al. Overall and coronary heart disease mortalilty rates in relation to major risk factors. // Am. Heart J. -1986.-V. 112.-P. 825 -836.
306. Kaplan BA, Kell JE. Socioeconomic factors and cardiovascular disease: a review of the literature. // Circulation. 1993. - V. 88. - P. 1973 - 1998.
307. Kaspar К., Krauss В., Krauss R. Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogeneity // J. Lipid Res. 2002. - V. 43. - P. 1363 -1379.
308. Kaufman L., Vargas A., Coimbra J. et al. Apolipoprotein В genetic variability in Brazilian Indians. // Hum. Biol. 1999. - V. 71. - P. 87 - 98.
309. Kauma H., Savolainen M., Rantala A. et al. Apolipoprotein E phenotype determines the effects of alcohol on blood pressure in middle-aged men. // Am. J. Hypertension. 1998. - V. 11. - P. 1334 - 1343.
310. Kcavney B. Genetic epidemiological studies of coronary heart disease. // Int. J. Epidemiol. 2002. - V. 31. - P. 730 - 736.
311. Kennon В., Petrie J., Small M., Connell J. Angiotensin-converting enzyme gene and diabetes mellitus. // Diabet Med. 1999. - V. 16. - P. 448 - 458.
312. Kcsaniemi Y.A., Miettinem T.A. Metabolic epidemiology of plasma cholesterol. // Ann. Clin. Res. 1987. - V. 20. - P. 26 - 31.
313. Kesteloot H., Huang D., Yank X. et al. Serum lipids in the People's Republic of China: comparison of Western and Eastern populations. // Arteriosclerosis. 1985. - V. 5. - P. 427 - 433.
314. Keys A. Seven countries: a multivariate analysis of death and coronary heart disease. Cambridge, Massachusetts and London, England, 1980.
315. Kikuya M., Sugimoto K., Katsuya T. et al. A/Cl 166 gene polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor (ATI) and ambulatory blood pressure: the Ohasama Study. // Hypertens. Res. 2003. - V. 26. - P. 141-145.
316. Kim H., Krege J., Kluckman K. et al. Genetic control of blood pressure and the angiotensinogen. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V. 92. - P. 2735 -2739.
317. Kivimaki M., Leino-Arjas P., Luukkonen R. et al. Work stress and risk of cardiovascular mortality: prospective cohort study of industrial employees. // BMJ 2002. - V. - 325. - P. 857 - 857.
318. Ко Y., Ко Y., Wang S. et al. The Gln-Arg 191 polymorphism of the human paraoxonase gene is not associated with the risk of coronary artery disease among Chinese in Taiwan. // Atherosclerosis. 1998. - V. 141. - P. 259 -264.
319. Ко Y-L, Ко Y-S, Wu S-M et al. Interaction between obesity and genetic polymorphisms in the apolipoprotein CIII gene and lipoprotein lipase gene on the risk of hypertriglyceridemia in Chinese. // Hum. Genet. 1997. - V. 100.-P. 327-333.
320. Kokkonen J., Sarinen J., Kovanen P. Angiotensin II formation in the human heart: an ACE or non-ACE-mediated pathway? // Ann. Med. 1998. -V.30(Suppl)-P.9- 13.
321. Komiya I., Yamada Т., Takara M. et. al. Lysl73Arg and -344T/C variants of CYP11B2 in Japanese patients with low-renin hypertension. // Hypertension. 2000. - V. 35. - P. 699 - 703.
322. Kotelevtsev Y., Clauser E., Corvol P., Soubrier F. Dinucleotide repeat polymorphism in human angiotensinogen gen. // Nucl. Acids. Res. 1991. -V. 19.-P. 6978.
323. Kottke В., Moll P., Michels V., Weidman W. Levels of lipids, lipoproteins, and apolipoproteins in a defined population. // Mayo. clin. proc. 1991.-V. 66.-P. 1198- 1208.
324. Kotze M., Langenhoven E., Retief A. et al. Haplotypes identified by 10 DNA restriction fragment length polymorphisms at the human low density lipoprotein receptor gene locus. // J. Med. Genet. 1989. - V. 26. - P. 255 -259.
325. Kowalska A., Wiechmann I., Walter H. Genetic variability of apolipoprotein E in a Polish population. // Human. Biology. 1998. - V. 70. - P. 1093- 1099.
326. Kozlowska A., Sadurska В., Szymczyk T. Effect of dichlorvos onplasma lipids and postheparin lipolytic plasms activity in rats. // Arch.
327. Toxicol. 1988. - V. 62 - P. 227 - 229.i
328. Krege J., Kim H., Moyer J. et al. Angiotensin-converting enzyme gene mutations, blood pressure, and cardio-vascular homeostasis. // Hypertension. 1997. - V. 29. - P. 150 - 157.
329. Kreisberg R., Oberman A. Lipids and Atherosclerosis: Lessons Learned from Randomized Controlled Trials of Lipid Lowering and Other Relevant Studies. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - V. 87. - P. 423 - 437.
330. Kristal-Boneh E, Coller D., Froom P. et al. The association between occupational lead exposure and serum cholesterol and lipoprotein levels. // Am. J. Public. Health. 1999. - V. 89. - P. 1083 - 1087.
331. Krizanova O., Obdrzalkova D., Polakova H. et al. molecular variants of the rennin-angiotensin system component in the Slovak population. // Physiol. Res. 1997. -V. 46. - P. 347 - 361.
332. Kuivenhoven J., Jucema J., Zwindermann A. et al. The role of a common variant of the cholesteryl ester transfer protein gene in the progression of coronary atherosclerosis. // N. Engl. J. Med. 1998. - V. 338. - P. 86 - 93.
333. Kupari M., Hautanen A., Lankinen L. et al. Associations between human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and left ventricular size, mass, and function. // Circulation. 1998. - V. 97. - P. 569 - 575.
334. Kurtz T. Transgenic models of hypertension: useful tools or unusual toys? // J. Clin. Invest. 1993. - V. 91. - P. 741.
335. Kuusi Т., Niemen M., Taskinen M. Apolipoprotein E polymorphism and coronary artery disease. Increased prevalence of apolipoprotein E-4 in an-giographically verified coronary patients. // Atheroscl. 1989. - V. 9. — P. 237-241.
336. La Du В., Aviram M., Billecke S. et al. On the physiological role(s) of the paraoxonases. // Chcmico-Biological Interactions. 1999. - V. 119.1. P. 379-388.
337. Lacolley P., Gautier S., Poirier O. et al. Nitric oxide synthase gene polymorphisms, blood pressure and aortic stiffness in normotensiv and hypertensive subjects. // J. Hypertension. 1998. - V. 16. - P. 31 - 35.
338. Lander E., Schork N. Genetic dissection of complex traits. // Science. -1994. V. 265. - P. 2037 - 2047.
339. Lannfelt L., Viitanen M. et al. Apolipoprotein E genotype determines survival in the oldest old (85 years or older) who have good cognition. // Arch. Neurol. 1996. - V. 53 - P. 418 - 422.
340. Lapidus L. Ischaemic heart disease, strouk and total mortality in women. // Acta med. Scand. 1985. -Suppl. 705. - 42 p.
341. Laplaud P., Dantoine Т., Chapman M. Paraoxonase as a risk marker for cardiovascular disease: facts and hypotheses. // Clin. Chem. Lab. Med. — 1998.-V. 36.-P. 431-441.
342. Lecha M., Dolk X. Environmental Health Perspectives, upplements. -1993.-Vol. 101.-P. 153 157.
343. Lee E. Population genetics of the angiotensin-converting enzyme in Chinese. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1994. - V. 37. - P. 212 - 214.
344. Lenzen H.J., Assmann G., Buchwalsky R. Schulte H. Association of apolipoprotein E polymorphism, low density lipoprotein cholesterol and coronary heart disease. // Clin. Chem. 1986. - V. 32. - P. 778 -781.
345. Levy R. Changing perspectives in the prevention of coronary artery disease. // Amer. J. Cardiol. 1986. - V. 57. - P. 166 - 176.
346. Li S., Oka K., Galton D. et al. Pvu-II RFLP at the human lipoprotein lipase gene locus. // Nucleic. Acids. Res. 1988. - V. 16. - P. 2358.
347. Lindgren F. Analysis of lipids and lipoproteins (Perkins E.G., ed) American oil chemists' soc., Champaign, SL., USA. 1975. - P. 204 - 223.
348. Liu S., Ma J., Ridker P. et al. A prospective study of the association between APOE genotype and the risk of myocardial infarction among apparently healthy men. // Atherosclerosis 2003. - V. 166. - P.323 - 329.
349. Ludwig E., McCarthy В., Frield W. High-resolution analysis of a hyper-variable region in the human apolipoprotein В gene. // Am. J. Hum. Genet. 1989.-V. 45.-P. 458-464.
350. Ludwig E., Ward R. Candidate genes for blood pressure regulation and risk of heart disease.//Amer. J. Phys. Anthropol. 1994. V. 18.-P. 131-132.
351. Ludwig E.H., Blackhart B.D., Pierotti V.R. DNA sequence of the human apolipoprotein В gene. // DNA. 1987. - V. 6. - № 4. - P. 363 - 372.
352. Lusis A., Zollman S., Sparkes R., Klisak I., Mohandas Т., Drayna D., Lawn R. Assignment of the human gene for cholesteryl ester transfer protein to chromosome 16ql2-16q21.//Genomics. 1987.-V. 1.-232-235.
353. Maccann D., Benjamin G., Wilkinson C. et al. Plasma lipid concentrations during episodic occupational stress. // Ann. Behav. Med. 1999 - V. 21. -P. 103- 110.
354. Mackness В., Davies G., Turkie W., Lee E. et al. Paraoxonase Status in Coronary Heart Disease. Are Activity and Concentration More Important Than Genotype? // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - V. 21. - P 1451 - 1457.
355. Mackness В., Durrington P., Abuashia B. et al. Low paraoxonase activity in type II diabetes complicated by retinopathy. // Clin. Sci. 2000. - V. 98. -P 355 -363.
356. Mackness В., Durrington P.N., Mackncss M.I. Human serum paraoxonase. // Gen. Pharmac. 1998. - V. 31. - P. 329 - 336.
357. Mackness M., Mackness В., Durrington P.N. et al. Paraoxonase: biochemistry, genetics and relationship to plasma lipoproteins. // Current Opinion in Lipidology. 1996. - V. 7. - P. 69 - 76.
358. Mackness M., Mackness В., Durrington P.N. et al. Paraoxonase and coronary heart disease. // Current Opinion in Lipidology. 1998. - V. 9.1. P. 319-324.
359. Mahley R., Palaoglu K., Atak Z. et al. Turkish Heart Study: lipids, lipoproteins, and apolipoproteins. // J. Lipid Res. 1995. - V. 36. - P. 839 - 859.
360. Malaguarnera M., Giugno I., Ruello P. et al. Lipid profile variations in a group of healthy elderly and centenarians. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 1998. - V. 2. - P. 75-79.
361. Markus H., Kapozsta Z., Ditrich R. et al. Increased Common Carotid In-tima-Media Thickness in UK African Caribbeans and Its Relation to Chronic Inflammation and Vascular Candidate Gene Polymorphisms. // Stroke. 2001. - V. 32. - P. 2465 - 2471.
362. Masharani U., Frossart P.M. Mbol RFLP at the human rennin (REN) gene locus. // Nucl. Acids. Res. 1988. - V. 16. - P. 2357.
363. Mattei M., Hubert C., Alhenc-Gelas F. Angiotensin converting enzyme gene is on chromosome 17. //Cytogenet. Cell. Genet. 1989. - V. 51. -P. 1041.
364. Matti U., Sarkkinen E., Kervinen K., Kesaniemi A. Apolipoprotein E phe-ф, notype and blood pressure. // Lancet. 1994. - V. 8888. - P. 57.
365. Mattu R., Needham E., Morgan R. et al. DNA variants at the LPL gene locus associate with angiographically defined severity of atherosclerosis and serum lipoprotein levels in Welsh population. // Arteriosc. Thromb. — 1994. -V. 14.-P. 1090.
366. Mead J., Cryer A., Ramij D. Lipoprotein lipase, a key role in atherosclerosis? // FEBS Lett. 1999. - V. 462. - P. 1 - 6.
367. Mettimano M., Romano-Spica V., Ianni A. et al. AGT and ATIR gene polymorphism in hypertensive heart disease. // Int. J. Clin. Pract. 2002. -V. 56.-574-577.
368. Millar J.S., Lichtenstein. A.H., Cuchel M. et al. Impact of age on the metabolism of VLDL, IDL, and LDL apolipoprotein B-100 in men. // J. Lipid Res. 1995.-V. 36.-P. 1155 - 1167.
369. Mitchell R.J., Earl L., Bray P. et al. DNA polymorphisms at the lipoprotein lipase gene andtheir association with quantative variation in plasma hight-density lipoproteins and triacylglycerides. // Hum Biol. 1994. - V. 66. -P. 383 -397.
370. Moncada, S., Palmer R., Higgs E. NO: physiology, pathophysiology and pharmacology. // Pharmacol. Rev. 1991. - V. 43. - P. 109 - 142.
371. Morise Т., Takeuchi Y., Takeda R. Frequency of renin gene restriction fragment length polymorphism in hypertensives with a genetic predisposition to hypertension. // Horm. Res. 1994. - V. 41. - P. 218 - 221.
372. Morise Т., Takeuchi Y., Takeda R. Rapid detection and prevalence of the variants of the angiotensinogcn gene in patients with essential hypertension. // J. Intern. Med. 1995. - V. 237. - P. 175 - 180.
373. Morita Т., Ito H., Suehiro T. et al. Effect of polymorphism of endothelial nitric oxide synthase gene in Japanese patients with IgA nephropathy. // Clin. Nephrol. 1999. - V. 52. - P. 203 - 209.
374. Mulder H., Geel P., Schalij V. et al. DD ACE gene polymorphism is associated with increased coronary artery endothelial dysfunction: the PREFACE trial // Heart. 2003. - № 89. - P. 557 - 558.
375. Murthy V., Julien P., Gagne C. Molecular pathobiology of the human lipoprotein lipase gene. // Pharmacol. Ther. 1996. - V. 70. - P. 101 -135.
376. Myant N., Gallagher J., Barbir M. et al. Restriction fragment length polymorphism in the apo В gene in relation to coronary artery disease. // Atherosclerosis. 1989. - V. 77. - P. 193 - 201.
377. Naftilan A., Williams R., Burt D. A lack of genetic linkage of renin gene restriction fragment length polymorphisms with human hypertension. // Hypertension. 1989. - V. 14. - P. 614 - 618.
378. Nakagami H., Ikeda U., Maeda J. et al. Coronary artery disease and endothelial nitric oxide synthase and angiotensin-converting enzyme gene polymorphisms. //J. Thromb. Thrombolysis. 1999. - V. 8. - P. 191 - 195.
379. Nakajima Т., Inoue I., Cheng Т., Lalouel J. Molecular cloning and functional analysis of a factor that binds to the proximal promoter of human an-giotensinogen. // J. Hum. Genet. 2002. - V. 47. - P. 7 - 13.
380. Nakajima Т., Jorde L., Ishigami T. et al. Nucleotide diversity and haplotype structure of the human angiotensinogen gene in two populations. // Am. J. Hum. Genet. 2002. - V. 70. - P. 108 - 123.
381. Nakano Y., Oshima Т., Hiraga H. et al. DD genotype of the angiotensin I-converting enzyme gene is a risk factor for early onset of essential hypertension in Japanese patients. // J. Lab. Clin. Med. 1998. - V. 131.1. P. 502-506.
382. Namekata T; Moore D; Knopp R et al. Cholesterol levels among Japanese Americans and other populations: Seattle Nikkei Health Study. //J. Athero-scler. Thromb. 1996.-V. 3. - P. 105 - 113.
383. Napoli C., Lerman L., Sica V. et al. Microarray analysis: a novel research tool for cardiovascular scientists and physicians // Heart. 2003. -V. 89. -P. 597 - 604.
384. National Cholesterol Education Program. Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). // Circulation. 1994. - V. 89.1. P. 1333 1445.
385. Nishimura H., Hoffmann S., Baltatu O. et al. Angiotensin I converting enzyme and chymase in cardiovascular tissues. // Kidney Int. 1996. - V. 55 (Suppl).-P. S18-S23.
386. Nishiuma S., Kario K., Kayaba K. et al. Effect of the angiotensinogen gene Met235-»Thr variant on blood pressure and other cardiovascular risk factors in two Japanese populations. // J. Hypertens. 1995. - V. 13. - P. 717- 722.
387. Nofer J., Kehrel В., Fobker M. HDL and arteriosclerosis: beyond reverse cholesterol transport. // Atherosclerosis. 2002. - V. 161. - P. 1-16.
388. North K., Howard В., Welty T. et al. Genetic and Environmental Contributions to Cardiovascular Disease Risk in American Indians: The Strong Heart Family Study. // Am. J. Epidemiol. 2003. - V. 157. - P. 303 - 3 14.
389. Novoradovsky A., Brantly M., Waclawiw M. et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase as a Potential Susceptibility Gene in the Pathogenesis of Emphysema in a 1-Antitrypsin Deficiency. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 1999. V. 20.-P. 441 -447
390. O'Connell B.J., Genest J. High-Density Lipoproteins and Endothelial Function.//Circulation. 2001. - V. 104.-P 1978- 1983.
391. O'Connor P., Zysow В., Schoenhaus S. et al. Prebeta-1 HDL in plasma of normolipidemic individuals: influences of plasma lipoproteins, age, and gender. // J. Lipid. Res. 1998. - V. 39. - P. 670 - 678.
392. Odawara M., Tachi Y., Yamashita K. Paraoxonase polymorphism (Gin 192-Arg) is accociated with coronary heart disease in Japanese noninsulin-dependent diabetes mellitus. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - V. 82.- P. 2257 2260.
393. Ohnishi Y., Tanaka Т., Yamada R. et al. Identification of 187 single nucleotide polymorphisms (SNPs) among 41 candidate genes for ischemic heart disease in the Japanese population. // Hum. Genet. — 2000. V. 106. P. 288-292.
394. Oka K., Tkaleevic 'Г., Nakano H. et al. Structure and polymorphic map of the human lipoprotein lipase gene. // Biochim. Biophys. Acta. 1990. V. 1049.-P. 21 -26.
395. Okura Т., Kitami Y., Hivvada K. Restriction fragment length polymorphisms of the human rennin gene: association study with a family history of essential hypertension. // J. Hum. Hypertensin. 1993. - V. 7. - P. 457 -461.
396. Okura Т., Kitami Y., Hiwada K. Restriction fragment length polymorphisms of the human rennin gene: association study with a family history of essential hypertension. // J. Hum. Hypertensin. 1993. - V. 7. - P. 457 -461.
397. Ombres D., Pannitteri G., Montali A. et al. The Gln-Argl92 polymorphism of human paraoxonase gene is not associated with coronary artery disease in Italian patients. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - V. 18.-P. 1611 - 1616.
398. Ordovas J. Genetic polymorphisms and activity of cholesterol ester transfer protein (CETP): should we be measuring them? // Clin. Chem. Lab. Med. -2000.-V. 38.-P. 945 -949.
399. Ordovas J. Mini-symposium: lipid and protein disorders: biochemistry and molecular genetics. HDL Genetics: Candidate Genes, Genome Wide Scans and Gene-Environment Interactions. // Cardiovascular Drugs and Therapy. -2002.-V. 16.-P. 273-281.
400. Ortlepp J., Janssens U., Bleckmann F. et al. A chymase gene variant is associated with atherosclerosis in venous coronary artery bypass grafts. // Coron. Artery. Dis. 2001. - V. 12. - P. 101 - 107.
401. Ostcrop A., Kofflard M., Sandkuijl L. et al. AT, receptor A/C1'66 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy. // Hypertension. 1998. - V. 32. - P. 825 - 830.
402. Paillard F., Chansel D., Brand E. et al. Genotype-phenotype relationships for the renin-angiotensin-aldosterone system in a normal population. // Hypertension. 1999. - V. 34. - P. 423 - 429.
403. Рака L., Goldberg I., Obunike J. et. al. Perlecan mediates the antiproliferative effect of apolipoprotein E on smooth muscle cells. // J. Biol. Chem. -1999. V. 274. - P. 36403 - 36408.
404. Palmer R., Ferrige A., Moncada S. Nitric oxide induces cultured cortical neuron apoptosis. // Nature. 1987. - V. 327. - P. 524 - 526.
405. Pati N., Pati U. Paraoxonase gene polymorphism and coronary artery disease in Indian subjects. // Inter. J. Cardiology. 1998. - V. 66. - P. 165 — 168.
406. Paulweber В., Friedl W., Krempler F. et al. Association of DNA polymorphism at the apolipoprotein В gene locus with coronary heart disease and serum very low density lipoprotein levels. // Arteriosclerosis. -1990.1. V. 10.-P. 17-24.
407. Peach I I.G., Bath N.E. Prevalence and sociodemographic determinants of cardiovascular risk in a rural area. // Aust. J. Rural. Health. 1999. - V. 7. - P. 23 - 27.
408. Peackock R., Dunning A., Hampsten A. et al. АРОВ gene polymorphisms, lipoprotein and atherosclerosis; study of young myocardial infraction survivors and healthy population-based individuals. // Clin. Genet. 1994.1. V. 46.-P. 88-91.
409. Pfeufer A., Busjahn A., Vergopoulos A. et al. Chymase gene locus is not associated with myocardial infarction and is not linked to heart size or blood pressure. // The Am. J. of Cardiol. 1998. - V. 82. - P. 979 -981.
410. Pfeufer A., Osterziel K-J., Urata H., et al. Angiotensin-converting enzyme and heart chymase gene polymorphisms in hypertrophic cardiomyopathy. // The Am. J. of Cardiol. 1996. - V. 78. - P. 362 - 364.
411. Pfohl M., Koch M., Enderle M.D. et. al. Paraoxonase 192 Gln/Arg gene polymorphism, coronary artery disease, and myocardial infarction in type 2 diabetes. // Diabetes. 1999. - V.48. - P. 623 - 627.
412. Pieruzzi F., Abassi Z.A. Keiser H.R. Expression of rennin-angiotensin system components in the heart, kidney, lungs of rats with experimental heart failure. // Circulation. 1995. - V. 92. - P. 3105 - 3112.
413. Ping Y., Lan P., Wang S. Polymorphisms of the human lipoprotein lipase gene: possible with lipid levels in patients with coronary heart disease in Beijing area.//Chin. Med. Sci. J. 1996.-V. 11. - P. 157 - 161.
414. Porto P., Garcia S., Dieuzeide G. et al. Renin-angiotensin-aldosterone system loci and multilocus interactions in young-onset essential hypertension. // Clin. Exp. Hypertens. 2003. V. 25. - P. 117 - 130.
415. Prasad A., Narayanan S., Waclawiw M. et al. The insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene determines coronary vascular tone and nitric oxide activity. // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. -V.36.-P. 1579- 1586.
416. Quinct E., Tall A., Ramakrishnan R., Rudel L. Plasma lipid transfer protein as a determinant of the atherogenicity of monkey plasma lipoproteins. //
417. Rapp J., Wang S., Dene H. A genetic polymorphism in the renin gene of Dahl rats cosegregates with blood pressure. // Science. 1989. - V. 243. -P. 542-544.
418. Raynolds M., Bristow M. Angiotensin- converting DD genotype in patients with ischaemicor idiopathic dilated cardiomyopaty. // Lancet. -1993. V. 342. - P. 1073 - 1075.
419. Razzaghi I I., Aston С., Hamman R., Kamboh M. Genetic screening of the lipoprotein lipase gene for mutations associated with high triglyceride/low HDL-cholesterol levels. // Hum. Genet. 2000. - V. 107. - P. 257 - 267.
420. Rigat В., Hubert C., Corvol P., Soubreir F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (depeptidyl-carboxypeptidase 1). // Nucl. Acids. Res. 1992. -V. 20.-P. 1433.
421. Roff P., Bentzen P. The statistical analysis of DNA polymorphism chi 2 and problem of small samples. // Mol. Biol. Evol. 1989. - V.6. - P. 539 - 545.
422. Rosvall M., Ostergren P., Hedblad B. et al. Work-related psychosocial factors and carotid atherosclerosis. // Int. J. Epidemiol. 2002. - V. 31. —1. P. 1169- 1178.
423. Rotimi C., Cooper R., Olufemi Ogunbiyi et al. Hypertesion, serum angio-tensinogen, and molecular variants of the angiotensinogen gene amang Nigerians. // Circulation. 1997. - V. 95. - P. 2348 - 2350.
424. Rotimi C., Morrison L., Cooper R. et al. Angiotensinogen gene in human hypertension: lack of an association of the 235T allele among African Americans. // Hypertension. 1994. - V. 24. - P. 591 - 594.
425. Ruiz J., Blanche H., Cohen N. et al. Insertion/Deletion Polymorphism of the Angiotensin-Converting Enzyme Gene is Strongly Associated with Coronary Heart Disease in Non-Insulin- Dependent Diabetes Mellitus. // PNAS. 1994. - V. 91. - P. 3662 - 3665.
426. Ruiz J., Blanche H., James R.W. et al. Gln-Argl92 polymorphism of paraoxonase and coronary heart disease in type 2 diabetes. // Lancet. -1995.-V. 345.-P. 869-872.
427. Rutherford S., Nyholt D., Curtain R. et al. Association of a low density lipoprotein receptor microsatellite variant with obesity. // Int. J. Obes. Relat. Me-tab. Disord. 1997. - V. 21. - P. 1032 - 1037.
428. Saha N., Heng J., Humphries S. DNA polymorphism apolipoprotein В gene are associated with obesity and serum lipids in healthy Indians in Sin-gapure.//Clin. Genet. 1993. - V. 44. - P. 113 - 120.
429. Sakai N., Yamashita Sh., Hirano K. et al. Frequency of exon 15 missence mutation (442D:G) in cholesteryl ester transfer protein gene in hyperal-phalipoproteinemic Japanese subjects. // Atherosclerosis. 1995. - V. 114. -P. 139-145.
430. Samani M. Molecular genetics of susceptibility to the development of hypertension. // Brit. Med. Bull. 1994. - V. 50. - P. 260 -271.
431. Sanghera D., Saha N., Aston C.E. et al. Genetic polymorphism of paraoxonase and the risk of coronary heart disease. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997.-V. 17.-P. 1067- 1073.
432. Saxena U., Klein M., Vanni T. et al. Lipoprotein lipase increases low density lipoprotein retention by subendothelial cell matrix. //J. Clin. Inv. -1992.-V. 89.-P. 373 -397.
433. Scacchi R., Corbo R.M., Rickards O. et al. Apolipoprotein В and E genetic polymorphism in the Cayapa Indians of Ecuador. // Hum. Biol. 1997. -V. 69. - P. 375 - 382.
434. Schmidt S., Ritz E. Genetics of the rennin-angiotensin system and renal diseases: a progress report. // Curr. Opin. Nephrol Hypertens. 1997. — V. 6.-P. 146- 151.
435. Schmidt S., Van Hooft I.M.S., Grobbee D.E. et al. Polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene is apparently not related to high blood pressure: Dutch Hypertension and Offspring Study. //J. hypertens. -1993.-V. 11.-P. 345 -348.
436. Schunkert H., Hengstenberg Ch., Holmer S.R. et al. Lack of association between a polymorphism of the aldosterone synthase gene and left ventricular structure. // Circulation. 1999. - V. 99. - P. 2255 - 2260.
437. Sen-Banerjee S., Siles S., Campos H. Tobacco smoking modifies association between Gln-Argl92 polymorphism of human paraoxonase gene and risk of myocardial infarction. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. -V. 20.-P. 2120-2126.
438. Senti M., Tomas M., Marrugat J. et al. Relationship of age-related myocardial infarction risk and Gln/Arg 192 variants of the human paraoxonase 1 gene: the REGIGOR study. //Atherosclerosis. 2001. - V. 156. - P. 443 -449.
439. Sethi A., Nordestgaard В., Tybjaerg-Hansen A. Angiotensinogen gene polymorphism, plasma angiotensinogen, and risk of hypertension and ischemic heart disease: a meta-analysis. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003.-V. 23. - P. 1269-1275.
440. Sheu W., Lee W., Jeng C. et al. Angiotensinogen gene is associated with insulin resistance in nondiabetic men with or without coronary heart disease. // Am. Heart. J. 1998. - V. 136. - P. 125 - 131.
441. Shimo-Nakanishi Y., Urabe Т., MD, Hattori N. et al. Polymorphism of the Lipoprotein Lipase Gene and Risk of Atherothrombotic Cerebral Infarction in the Japanese.//Stroke.-2001.-V. 32. P. 1481 - 1483.
442. Shiwaku К., Gao T.Q., Hojo N. ct al. Low levels of cholesterol and systolic blood pressure in Japanese with the apolipoprotein E2/3 genotype. // Clin. Chem. Acta. 1999.-V. 284. - P. 15-23.
443. Simons L.A., Simons J., Jones A.S The interactions of body weight, age, cigarette smoking and hormone usage with blood pressure and plasma lipids in an Australian community. // Aust. N. Z. J. Med. 1984. - V. 14. -215-221.
444. Smith D., Hart C. Life-Course Socioeconomic and Behavioral Influences on Cardiovascular Disease Mortality: The Collaborative Study. // Am. J. Public. Health. 2002. - V. 92. - P. 1295 - 1298.
445. Smith G., Ebrahim S. 'Mendelian randomization': can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease? // Int. J. Epidemiol. 2003. - V. 32. - P. 1 - 22.
446. Smith L. Another cholesterol hypothesis: Cholesterol as antioxidant. // Tree Radic. Biol, and Med. 1991. - V. 11.-P. 47-61.
447. Smith P., Steeds R., Channer K. et al. Constitutive endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and risk of myocardial infarction. // XX Congress of the European society of Cardiology. 1998. Abst. P. 2063.
448. Sneddon J., Vane J. Endothelium-derived relaxing factor reduces platelet adhesion to bovine endothelial cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1988. V. 85.-P. 2800-2804.
449. Song G., Han G., Chae J. et al. The effects of cholesterol ester transfer protein gene and environmental factors on the plasma high density lipoprotein cholesterol levels in the Korean population. // Mol. Cells. 1997. — V. 7. -P. 615-619.
450. Soubrier F., Jeunemaitre X., Rigat B. et al. Similar frequencies of renin gene restriction fragment length polymorphisms in hypertensive and nor-motensive subjects. // Hypertension. 1990. - V. 16. - P. 712 - 717.
451. Sparkes R., Zollman I., Klisak T.G. et al. Human genes involved in lipoly-sis of plasma lipoproteins: mapping of loci for lipoprotein lipase to 8p22 and hepatic lipase to 15q21.//Genomics. 1987.-V. l.-P. 138-144.
452. Staessen J., Wang J., Ginocchio G., Petrov V. et al. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk. // J. Hypertension. 1997. - V. 15. - P. 1579 - 1592.
453. Stengard J., Zebra K., Pekkanen J. et al. Apolipoprotein E polymorphism predicts death from coronary heart disease in longitudinal study of elderly Finnish men. // Circulation. 1995. - V. 91. - P. 265 - 269.
454. Stepanov V., Puzyrev V., Karpov R. et al. Genetic markers of coronary artery disease in Russian population. // Hum. Biol. 1998. - V. 70. - P. 47 -57.
455. Stocks J., Thorn J., Galton D. Lipoprotein lipase genotypes for a common premature termination codon mutation detected by PCR-mediated site-directed mutagenesis and restriction digestion. // J. Lipid Res. 1992. -V.33.-P. 853-857.
456. Stuart A., Rosenzweig C., Rosenzweig F. DNA Microarrays: Implications for Cardiovascular Medicine. // Circ. Res. 2002. - V. 91. - P. 559 - 564.
457. Su С., Yang H., Lin С. et al. Arterial blood pressure and blood lipids as cardiovascular risk factors and occupational stress in Taiwan. // Int. J. Cardiol. 2001. - V. 81. -P. 181 - 187.
458. Szombathy Т., Szalai C., Katalin B. et al. Association of angiotensin II type 1 receptor polymorphism with resistant essential hypertension. // Clin. Chim. Acta. 1998. - V. 269. - P. 91 - 100.
459. Szpirer C., Riviere M., Szpirer J. et al. Chromosomal assignment of human and rat hypertension candidate genes: type 1 angiotensin II receptor genes and the SA gene. // J. Hypertension. 1993. - V. 11. - P. 919 - 925.
460. Takahashi K., Jiang X., Sakai N. et al. A missense mutation in the cholesteryl ester transfer protein gene with possible dominant effects on plasma high density lipoproteins. // J. Clin. Invest. 1993. - V. 92. - P. 2060 -2064.
461. Tamaki S., Iwai N., Tsujita Y., Kinoshita M. Genetic polymorphism of CYP11B2 gene and hypertension in Japanese. // Hypertension. 1999. — V.33.-P. 266-270.
462. Tamir I., Hess G., Glueck C. et al. Lipid and lipoprotein distribution in white children ages 6-19 years. The Lipid Research Clinics Program Prevalence Study. // J. Clin. Dis. 1981. - V. 34. - P 27 - 39.
463. Tamminen M., Kakko S., Kesaniemi Y., Savolainen M. A polymorphic site in the 3' untranslated region of the cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene is associated with low CETP activity. // Atherosclerosis. 1996.1. V. 124.-P. 237-247.
464. Tani K., Ogushi F., Kido H. et al. Chymase is a potent chemoattractant for human monocytes and neutrophils. // J. Leukoc. Biol. 2000. - V. 67. -585 -589.
465. Teh E., Dolphin P., Breckenridge W., Tan M. Human plasma CETP deficiency: identification of a novel mutation in exon 9 of the CETP gene in a
466. Caucasian subject from North America. // J. Lipid. Res. 1998. - V. 39. -P. 442-456.
467. Tenkanen L; Sjoblom T; Kalimo R. et al. Shift work, occupation and coronary heart disease over 6 years of follow-up in the Helsinki Heart Study. // Scand. J. Work. Environ. Health. 1997. - V. 23 - P. 257 - 265.
468. Thomas G. Young R., Tomlinson B. et al. Renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms and hypertension in Hong Kong Chinese. // Clin. Exp. Hypertension. 2000. - V. 22. - P. 87 - 97.
469. Tikkanen J.M., Helio T. Genetic variants of apolipoprotein B: relation to serum lipid levels and coronary artery disease among the Finns. // Annals of Medcine. 1992. - V. 24. - P. 357 - 361.
470. Tiret L., Bonnardeaux A., Poirier O. et al. Synergistic effects of angio-tensin-converting enzyme and angiotensin-II type 1 receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction. // Lancet. 1994. - V. 334. -P. 910-913.
471. Tiret L., Rigat В., Visvikis S et al. Evidence from combined segregation and linkage analysis that a variant of the angiotensin-I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE level. // Am. J. Hum. Genet. 1992. -V. 51.-P. 197-205.
472. Top P.J. et al. Single-spin density ultracentrifugation vs gradient gel electrophoresis: two methods for detecting low-density-Iipoprotein heterogeneity compared. // Clin. Chem. 1991. - V. 37. - P. 853 - 858.
473. Tyroler H.A. Serum lipoproteins as risk factors: recent epidemiologic studies in individuals with and without prevalent cardiovascular disease. // Ibid. 1990.-V. 11.-P. 21 -23.
474. Ueno Т., Shimazaki E., Okamoto A. et al. Polymorphism of paraoxonase in patients with cerebrovascular disease and coronary artery disease in Japanese population. // 11th International Symposium on Atherosclerosis. 1997. -P. 83.
475. Umans J., Levi R. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure. // Ann. Rev. Physiol. 1995. - V. 57. - P. 771 - 790.
476. Umemura S., Nyui N., Tamura K. et al. Plasma angiotensinogen concentrations in obese patients. // Am. J. Hypertens. 1997. - V. 10. - P. 629 — 633.
477. Urata H., Kinoshita A., Misono K. et al. Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin II-forming enzyme in the human heart. // J. Biol. Chem. 1990. - V. 265. - 22348 - 22357.
478. Urata H., Boehm K., Philip A. et al. Cellular localization and regional distribution of an angiotension II-forming chymase in the heart. // J. Clin. Invest. 1993.-V. 91.- 1269- 1281.
479. Urata H., Healy В., Stewart R.W. et al. Angiotensin II — forming pathways in normal and failing human hearts. // Circulation Res. 1990. — V. 66. - P. 883 - 890.
480. Urata H., Strobel F., Ganten D. Widespread tissue distribution of human chymase. // J. Hypertens. Suppl. 1994. - V. 12. - S17 - S22.
481. Utermann G., Hardenig A., Zimmere F. Apolipoprotein E phenotypes in patients with myocardial infarction. // Hum. Genet. 1984. - V. 65. -P. 237-241.
482. Uwabo J., Soma M., Nakayama T. et al. Association of a variable number of tandem repeats in the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with essential hypertension in Japanese. // Am. J. Hypertens. 1998. - V. 11.—1. P. 125- 128.
483. Van der Gaag M., Van Tol A., Scheek L. et al. Daily moderate alcohol consumption increases serum paraoxonase activity: a diet-controlled, ran• domized intervention study in middle-aged men. // Atherosclerosis. 1999.-V. 147.-P. 405-410.
484. Van Geel P., Pinto Y., Voors A. et al. Angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with anincreased response to angiotensin II in human arteries.//Hypertension. -2000. V. 35.-P. 717-721.
485. Van Haperen R., Waard M., Van Deel E. et al. Reduction of Blood Pressure, Plasma Cholesterol, and Atherosclerosis by Elevated Endothelial Nitric Oxide. // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. - P. 48803 - 48807.
486. Vidal M., Romero J., Vanhoutte P. Endothelium-derived relaxing factor inhibits renin release.//Eur. J. Pharmacol. 1988.-V. 149.-P. 401 -402.
487. Walker W., Whelton P.K., Saito H. et al. Relation between blood pressure and rennin, rennin substrate, angiotensin II, aldosterone and urinary sodium and potassium in 574 ambulatory subjects. // Hypertension. 1979. - V. 1. -P. 287-291.
488. Wang K., He J., Xie Y. Studies on human apolipoprotein E genetic isoforms and their phenotypes among the Chinese population. // Proc. Clin. Acad. Med. Sci. Peking Union Med. Coll. 1987. - V. 2. - P. 133 - 139.
489. Wang W., Glenn C., Zhang W. et al. Exclusion of angiotensinogen gene in • molecular basis of human hypertension: sibpair linkage and associationanalyses in Australian anglo-caucasians. // Am. J. Med. Genet. 1999. -V. 87. - P. 53 - 60.
490. Wang X., Mahaney M., Sim A. et al. Genetic contribution of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels. // Atheroscl. Thromb. Vase. Biol. 1997.- V. 17.-P. 3147-3153.
491. Wang X., Sim A., Badenhop R. et al. A smocking-dependent risk of coronary artery disease associated with the polymorphism of endothelial nitric oxide synthase gene. // Nat. Med. 1996. - V. 2. - P. 41 - 45.
492. Wang Y., Kikuchi S., Suzuki H. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in intron 4 affects progression of renal failure in nondiabetic renal diseases. // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. - V. 14. - P. 2898 -2902.
493. Wang Y., Marsden P.A. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1995. - V. 4. - P. 12 - 22.
494. White P., Hautanen A., Kupari M. Aldosterone synthase (CYP11B2) poly-• morphism and cardiovascular function. // J. of Steroid Biochemistry & Molecular Biology. 1999. - V. 69. - P. 409 - 412.
495. Wick U., Witt E., Engel W. Restriction fragment length polymorphisms at the apoprotein genes Al, СП I and B-100 and in the 5-flanking region of the insulin gene as possible markers of coronary heart disease. // Clin. Genet. — 1995.-V. 47.-P. 184- 190.
496. Wiecek A; Kokot F. Does industrial environment influence the prevalence of arterial hypertension, plasma cholesterol and uric acid concentration and activity of the renin-aldosterone system? // Przegl. Lek. 1996. - V. 53. -P. 356-359.
497. Williams P. et al. Correlation of plasma lipoproteins with LDL subfraction by particle size in men and women. II J. Of lipid research. 1992. — V. 33. -P. 765 -774.
498. Williams R. et al. Multigenic human hypertension: evidence for subtypes and for haplotypes. // J. Hypertens. 1990. - V. 8 (suppl 7). - P. S39 -S46.
499. Wink D., Mitchel J. Chemical biology of nitric oxide: insights into regulatory, cytotoxic, and cytoprotective mechanisms of nitric oxide. // Free Radical Biol. Med. 1998. - V. 25. - P. 434 - 456.
500. Wright J., Harding J. Important roles for angiotensin III and IV in the brain rennin-angiotensin system. // Brain Research Reviews. 2000. - V. 25. — P. 96-124.
501. Yahashi Y., Kario K., Shimada K., Matsuo M. The 27-bp repeat polymorphism in intron 4 of the endothelial nitric oxide synthase gene and ischemic stroke in a Japanese population. // Blood Coagul Fibrinolysis. 1998. - V. 9. -P. 405-409.
502. Yamashita S., Hirano K., Sakai N., Matsuzawa Y. Molecular biology and pathophysiological aspects of plasma cholesteryl ester transfer protein. // Biochim. Biophys. Acta. 2000. - V. 1529. - P. 257 - 275.
503. Yamashita S., Sakai N., Hirano K. et al. Molecular genetics of plasma cholesteryl ester transfer protein. // Curr. Opin. Lipidol. 1997. - V. 8.1. P. 101 110.
504. Yarnell J., Yu S., Patterson C. et al. Family history, longevity, and risk of coronary heart disease: the PRIME Study. // Int. J. Epidemiol. 2003. -V. 32.-P. 71-77.
505. Ye P., Pei L., Wang S. Polymorphisms of the human lipoprotein lipase gene: possible assotiation with lipid levels in patients with coronary heart disease in Beijing area. // Chin. Med. Sci. 1996.-V. 11. - P. 157 - 161.
506. Ye. P., Chen В., Wang S. et al. The association of polymorphisms of the apolipoprotein В gene with coronary heart disease in Han Chinese. // Atherosclerosis. 1995. - V. 117. - P. 43 - 50.
507. Zee R., Ying L., Morris B. Association and linkage analyses of fragment length polymorphisms for the human rennin and antithrombin III genes in essential hypertension. // J. Hypertension. 1991. - V. 9. - P. 825 - 830.
508. Zhu X., Chang Y., Yan D. et al. Associations Between Hypertension and Genes in the Renin-Angiotensin System // Hypertension. 2003. V. 41. -P. 1027-1034.
509. Zoratti R. A review on ethnic differences in plasma triglycerides and high-density-lipoprotein cholesterol: is the lipid pattern the key factor for the low heart disease rate in people of African origin? // Eur. J. Epidemiol. 1998. - V. 14.-P. 9-21.
510. Zuliani G., Hobbs H. Dinucleotide repeate polymorphism at the 3' end of the LDL receptor gene. // Nucl. Ac. Res. 1990. - V. 18. - P. 4300.
511. Zuliani G., Hobbs H. EcoNI polymorphism in the human cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene. // Nucleic. Acids Res. 1990. V. 18.1. P. 2834.
512. Zychma M., Zukowska-Szczechowska E., Lacka В., and Grzeszczak W. Angiotensinogen M235T and chymase gene CMA/B polymorphisms are not associated with nephropathy in type II diabetes. // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - V. 15. - 1965 - 1970.
-
Мустафина, Ольга Евгеньевна
-
доктора биологических наук
-
Уфа, 2004
-
ВАК 03.00.15
- Изучение молекулярно-генетических основ предрасположенности к рассеянному склерозу: анализ ассоциаций с полиморфными маркерами генов-кандидатов
- Вовлеченность полиморфизма генов сигнального каскада арилгидрокарбонового рецептора и биотрансформации ксенобиотиков в развитие гипертонической болезни и ее осложнений
- Биохимические и генетические маркеры изменения активности антиоксидантной системы крови при ишемической болезни сердца
- Особенности липидного спектра сыворотки крови и полиморфизм аполипопротеинов В и Е в аспектах проблемы адаптации к условиям урбанизированной антропогенной среды
- Исследование молекулярной природы семейной гиперхолестеринемии среди жителей Петрозаводска и Санкт-Петербурга
