Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Эффекты искусственной гипергликемии при полифакторных воздействиях

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Эффекты искусственной гипергликемии при полифакторных воздействиях"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК 1ЕДЙ®1&СВДЖЙ РАДИОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

1 6 ПКТ 19П5

На правах рукописи

[К: 616.153.455:615.849.12:615.015.16

УЛЬЯНЕНКО Степан Евгеньевич

ЭФФЕКТЫ ИСКУССТВЕННОЙ ГИПЕРГЛИКЕМИИ ПРИ ПОЛИФАКТОРНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ

(Экспериментальное исследование) 03.00.01 - радиобиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Обнинск 1995

Работа выполнена в Медицинском радиологическом научном центре Российской академии медицинских наук

ils.) чный консультант: доктор биологических наук,

профессор КОНОПЛЯННИКОВ А.Г.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор ДАРЬЯЛОВА С.Л. доктор биологических наук , профессор РЯБЧЕНКО Н.И. доктор биологических наук, профессор СЫНЗЫНЫС Б.И.

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт

химической физики РАН

Защита состоится 14 ноября 1995 г. в 11-оо ч. на заседании диссертационного совета Д 001.11.01. в Мсдицинск радиологическом научном центре РАМН (249020, Обнинск, Калужской обл., ул.Королева,4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МРНЦ РАМН.

Автореферат разослан " " 1995 г.

Ученый секретарь совета, доктор медицинских наук

В.А. Куликов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность направления исследований.

Поиск новых эффективных средств и методов терапии онкологических больных остается одной из самых важных задач современной мсдицииы. Наряду с проблемами и успехами лучевой, химиотератш, оперативных хирургических вмешательств, являюпщхся основными методами в арсенале противоопухолевых лечебных мероприятий, все более широкое применение находит внедрение комбинированных и сочетаниях воздействии, схем полифакторной терапии. Акцентируя внимание на проблемах повышения эффективности лучевой терагаш, следует подчеркнуть такие радиобиологические аспекты, как изучение возможности использоваши редко- и плотнононизирующих излучений при лечении онкологических больных с решщтиыми и мстастазщэутощимн опухолями; примеиише различных радиомодификаторов ( электрон-акцепторных соединений, гипертермии, низких доз ионизирующих излучений, лазерного излучения, в качестве фактора, снижающего степень луче-вого повреждения нормальных тканей, модифицирующих эффектов

кратковременной искусственной птергликемии [Ггл] и других физических и химических агентов), совершенствование планирования режимов и схем лучевого воздействия. То есть, всех тех либо действующих в сочетании с лучевыми воздействиями агентов, либо адыовашов, которые позволяют повышать толерантность нормальных тканей и снижать радиорезистентность злокачественных опухолей.

Благодаря работам С.П.Ярмоненко и его школы, Млоп Агскппс, В.С.Шапота, С.П.Оашского, С.Ф.Фрадааша, И.И.Истомшт и многих других исследователей в последнее десятилетне достигнуты значительные успехи в использовании кратковременной индуцированной птергликем1ш в качестве адьюванта ллчевой терапии, особегаю в сочетании с пшф-термическими воздействиями. При этом исследованы вопросы влияния птергликемци на состояхше кровотока и микро-циркуляцип, изменения меж- и внутриклеточного рН, клеточный цикл н изменения внутриопухолевой температуры. Ряд последних исследований

посвящен химиосенсибилизирующим эффектам кратковременной индуцированной птергликемии (С.П.Осинский), состоянию микроциркуляции и кровотока при модификации птерглшеемией термолучевых воздействий (С.В.Козин), роли гормональной регуляции при введении в организм больших количеств глюкозы (Ю.П.Истомин), анализу результатов клинического применения полирадномодификашш (Э. А.Жаврид). В меньшей степени изучены проблемы использования птергликемии в сочетании с гипертермией и редкоионизирующими излучениями и ее влияния на метастазирование опухолевых клеток. Имеются лишь отдельные сведения об изменениях глшсолитических процессов в опухолевых тканях при создании пшергликешш, также как и данные об усилении действия некоторых противоопухолевых препаратов на фоне введения глюкозы. Для различных локализаций злокачественных новообразований получены обнадеживающие клинические данные об эффективности применения курсов лучевой терапии в сочетании с пшертермическими и гипергликемическими воздействиями, которые наиболее ярко проявляются в отношении непосредственных и ближайших результатов лечения.

В то же время, далеко не полностью сформированы научные представления о механизмах радиомодифицнрующего действия 1шдуцирова1шой пшергликешш, роли гликолшических преобразовашш в нормальных и малипшзирован-ных клетках и тканях при воздействии глюкозы и ионизирующего излучения; о роли гормональной регуляции в эффектах птергликемии. Много неясного остается и при анализе эффектов сочетанных воздействий облучения и пшергликешш. В первую очередь это относится к проблемам рецидивирования и метастазировашш опухолевых клеток, возможности и целесообразности использования кратковременной

искусственной птергликемии в сочетании с плотноионизирующими излучениями, к изучению механизмов взаимодействия пшергликемш1 и химиопрепаратов различных классов. Все это позволяет сделагь заключите о необходимости и целесообразности проведения комплексного

экспериментального исследования по нзучсшпо слияния искусственной nmcpiликемии как компонента полпфакторной терапии на нормальные и опухолевые ткани, что важно не только для изучения механизмов взаимодействия противоопухолевых агентов в схемах полифакторных воздействий, но и для выработки подходов к оптимизации схем и режимов лечения, включающих потерглшеемню.

Цель настоящего диссертационного исследования заключается в экспериментальном комплексном изучении эффектов кратковременной искусственной птсргликсмии на нормальные и опухолевые ткани in vivo в качестве фактора, модифицирующего редко- и плотноиошпнругощие излучения, эффективность применения радиофармпрспаратов, а также в оценке роли птсргликсмии при полифакторных воздействиях, включающих действие диапюстнческих и лечебных химиопрепаратов.

Задачи исследования:

- изучение закономерностей радиомодафнцирующего действия кратковременной искусственной птергликемии;

- оценка основных эффектов термораднотератш опухолей при дополнительном применении пшерглнкемш!;

- нсследоваш1е возможности использования .птергликемии в сочеташш с действием быстрых нейтронов;

- выяснение ролл птсргликсмии при фракционированных и сочетанных гамма-нейтронных воздействиях;

- оценка влияния птерглнкемин на метастазирование и рещ1Д1Ш1фова1П1е опухолевых клеток;

- выявление особешюстей изменения фармакокннетическнх параметров и эффективности биологически активных препаратов в условиях птергликемш1;

- определение радиобиологических предпосылок для оптимизации режимов и схем полифакторной лучевой терапии, включающей воздействия шпергликсмин и противоопухолевых химиопрепаратов.

Уровень тучной новизны представленных данных определяется новыми научными сведашями и полученными на основе их анализа закономерностями, ai именно:

- установлены основные закономерности изменения радио-моднфнцнрующего эффекта птерглнкешш на нормальные и опухолевые ткани в зависимости от последовательности, кратности п дозы вводимой глюкозы;

- определены режимы и схемы применения птсргликстш при фракционированных воздействиях; показаны преимущества суточного расщепленного курса введения глюкозы, позволяющего максимально защищать нормальные ткани и повышать величину терапевтического выигрыша при лучевой терапии;

- исследованы условия метастазирования и рещ1Див1гроваш1я опухолевых клеток при полифакторных воздействиях, включающих гапергликемшо и гипертермию, установлены закономерности, позволяющие уменьшать риск метастазированця;'

- оценены критерии и выявлены закономерности радио-модцфицирующих эффектов кратковременной индуцированной птерглнкешш при воздействии на опухолевые и нормальные ткани in vivo быстрых нейтронов ядерного реактора;

- изучены фармакокинетические параметры ряда меченых радионуклидами лекарственных и радиофармпрепаратов на фоне гипергликемпи и определены закономерности изменения их распределения, накопления и элиминирования из органов и тканей; выявлена пришцшиальная возможность целенап-равлешюй модификации трогаюсти лекарственных препаратов посредством введения экзогенной глюкозы;

- на лабораторных животных установлены механизмы сверх-адднтавного взаимодействия гипергликешш и противоопухолевых препаратов блеомицепша А5 и диспана;

- разработаны и обоснованы высокоэффективные схемы полифакторных воздействий для экспериментальной лучевой терапии модельных опухолей.

Практическая значимость работы. Результата экспериментальных исследовашш, анализ собственного и литературного материала позволили расширить научные представления о роли экзогенной глюкозы в полифакторной тератш опухолей и предложить подходы,

использование которых в клинической лучевой терапии опухолей будет приводить к улучшению результатов лечения:

- системное действие кратковременной индуцированной гипергликемии на оргашпм и локальное действие на нормальные н опухолевые ткани реализуется через механизмы аддитивного и ашергаческого взаимодействия как с редко-, так и с плотноионнзируклцими излучениями избирательно в отношении опухолей;

- применение гнперглнкешш в сочетании с быстрыми нейтронами повышает в 1,3 раза противоопухолевую эффективность ионизирующего излучешп практически вне зависимости от размера экспериментальных опухолей;

- модификация птергликемией фракниошфовашюго гамма-нейгрошюго излучения позволяет более чем в 2 раза повышать фактор терапевтического вышрьппа при лечегаш злокачес гвешплх новообразовашш;

- испо;1ьзова1п1е экзогенной глюкозы в сочетании с химнопре-паратами оказывает влияние на распределите, тропноеть и эффективность действия ряда лекарственных и диагностических препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Кратковременная искусственная гипергликемия обладает выраженным радиомодифицирующим эффектом на нормальные и опухолевые ткани, причем ее действие зависит от футпашонального состояшм тканей и органов, последовательности и дозы применяемых воздействий, при этом эффект их взаимодействия сохраняется при шггервале между воздействующими факторами вплоть до суток.

2. Эффекты швдуцированной пшергликемш! реализуются как посредством системного действия глюкозы на организм, так и за счет ее преимуществешюго потребления опухолью по сравнению с нормальными тканями, что создает внутриклеточные метаболические предпосылки усиления лучевого повреждения злокачественных опухолей через изменения кровотока н активирование биохимических гликолитических процессов, спижение рН н напряжения

кнслорода, мобилизацию гормопасных. регуляторных систем.

3. При применении кратковременной пшерглнкешш в сочеташш с быстрыми нейтронами ядфного реактора возможно модифицировать их относительную био.тошчсск}то эффективность (ОБЭ) и фактор терапевтического выигрыша (ФТВ). Наиболее эффективным оказалось использование гапергликемни в схемах сочетанных гамма-нейтронных воздействий.

4. Влияние экзогенной глюкозы на фармакокинетнку ряда лекарственных препаратов проявляется в модификации фармакологического действия исследованных соединений и оценивается по изменению констант перераспределения препаратов в системах кровь/орган, нормальная/опухолевая ткань, скорости элиминирования, времени полувыведения препаратов из организма, повышении целенаправленной тропносш веществ к опухолевой ткаш!, что, как следствие, ведет к сверхаддптнвному противопухолсвому эффекту взаимодействия ионизирующего излучения, хнмнопрепарата и гнпергликемии.

Новое научное направление. Совокупность представлешплх в настоящей работе экспериментальных данных, их анализ, теоретические обобщения и выводы можно рассматривать как создание нового научного направления, заключающегося в исследовашш закономерностей радиомодифнцирующего и фар-макокинетнческого воздействия кратковременной искусственной птерглшеемии на нормальные и опухолевые ткани в схемах полифакторной терагаш, которое имеет существенное значение для использования птерглнкемии в комплексной противоопухолевой терагаш, включающей воздействие плотно-иош1знрующих излучений, птертермш1 и фармаколотчсских препаратов различных классов.

Связь с основными научными направлениями работы института. Настоящее псследоваш1е выполнено в рамках ОНТ "Модификатор" н "Бионейтрон" (N/N 01.86.0 084883; 01.86.0 084882; 01.9.10 008406) на протяжении последних

десяти лет. Ашютация досссртащш утверждена Ученым советом института и Проблемной комиссией "Радиобиология" Научного совета по мсдшошскоп радиолопш и лучевой диагностике РАМН в ноябре 1989 г. Специальность 03.00.01 -"радиобиология".

Апробация работы. ...

Основные положсш1я днссертациошюй работы доложены на XI Всесоюзном съезде рентгенологов и радиологов (Таллин, 1984); YII съезде онкологов УССР (Симферополь, 1985); Второй Всесоюзной конференции по фармакоюшетике (Каунас, 1987); Первом Всесоюзном симпозиуме "Метастазировагше злокачественных опухолей" (Киев, 1987); Международном симпозиуме "Melatonin: general biological and oncoradiological aspccts" (Обшшск,1992); II

Радиобиолоппеском с i,езде (Киев, 1993); Белорусско-Японском международном симпозиуме (Минск, 1994); Всероссийском совещашш "Ядерная энергетика и промышленность" (Обшшск,1994).

Структура и объем работы.

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав собственных результатов и их обсуждения, заключашя, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 327 источников - из них 257 иностранных. Материалы работы изложены на 267 страшщах, содержат 37 рисунков, схем и 25 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Экспериментальные исследования выполнены на белых нелинейных крысах, самцах, массой 150-230 грамм, полученных из питомника "Столбовая" (Московская область). Животные содержались в стационарных условиях вивария на стандартных кормовых рационах. В ходе выполнения исследований как в хронических, так и острых опытах было использовано более пяти тысяч животных. Опытные группы формировали мшшмум из 5-8-и животных на одну точку, что позволяло оценить статистическую значимость результатов.

В качестве экперименгальных злокачественных опухолей были выбраны модельные опухолевые штаммы саркомы М-1, саркомы 45, радбомиосаркомы РА-2А. Опухоли первых двух штаммов характеризуются веретенообразной формой клеток, слабой степенью васкуляргоацин, редким (практически отсутствующим) метастазнрованием опухолевых клеток в органы и ткани.Через 13-17 суток после подкожной имплантащш кусочка опухолевой ткани опухоли достигали объема примерно 1 см.куб. Самопроизвольное рассасывание опухолей, достштпих объема более 1 смлсуб., наблюдали менее, чем в 1% случаев. Опухоль растет в виде плотных узлов, ограниченных от окружающих тканей капсулой. Метастазы при росте саркомы 45 не наблюдаются. В отличие от этих штаммов, опухолевые клетки рабдомносаркомы РА-2А после перевивки легко диссешшируют в организме и в 80-90 процентах случаев дают метастазы в легкие. Проявле1ше метастазов обнаруживается уже на 5-7 сутки после имплантащш, когда объем первичной опухоли не превышет, как правило, 0,3 - 0,5 смлсуб. На эти же сроки после перевивки внутри опухоли РА-2А появляются некротические зоны. Средняя продолжительность жизни крыс с имплантированными опухолями саркомой М-1 и саркомой 45 составляла примерно 35-45 суток, а с рабдомиосаркой РА-2А - 2530 суток.

Модельные опухолевые штаммы получали из лаборатории опухолевых штаммов ВОНЦ АМН СССР . Материал для перевивки опухолей брали после первого пассажа. Животных -доноров наркотизировали, выделяли опухоль и переносили ее в

чатку Петри со средой Хсикса , в которую предварительно были добавлены антибиотики. Опухоли препарировали на мелкие кусочки, размером примерно 1,5 х 1,5 х 0,2 мм , предварительно удалив пекротизированные и повреждешшые зоны опухолевой ткани. Кусочки опухоли вводили под кожу бедра крысы с помощью тлы с внутренним диаметром порядка 1,5 мм. После имплантации, начиная с 10-х суток, измеряли объемы опухолей по формуле БсЬгек :

У=(й * Ъ * с)*у?6; где: а, Ь, с - линейные размеры опухоли, У-объем опухоли.

Основным критерием эффективности воздействий в условиях кратковременной искусственной птергликемии служило изменение динамики роста опухолей. Средн'многочисленных критериев оценки противоопухолевой эффективности действия ионизирующих излугсшш (время у.хвоашя объема опухолей, сроки дорасташгя до определенного объема, время чистой задсржю1 роста опухолей, длительность ремиссии или регрессии, коэффициент торможения роста и др., предпочтение было отдано шггсхральному показателю (81) представляющему собой площадь под кривой в координатах: относительный объем опухолей - сроки после воздействия. Последний критерии использовали при сравнении противоопухолевой эффективности различных режимов воздействий.

Оценку состоя1шя кожи, предварительно депилировашюн на бедре крыс, проводили визуально три раза в неделю. Степень лучевого повреждешм кожи (СЛПК), попадающей в поле облучения, оцешюали по специально разработанной шкале, в основу которой положены рекомендации ВОЗ. Предложена система кодов (от 1 до 10) в зависимости от выявленных повреждении кожи: от пороговой эритемы до обширной язвы и некроза тканей. При расчете принимались во внимание размер поврежденной поверхности и сроки проявления реакций. Степень тяжести острых'лучевых поврежедсний кожи выражали в баллах (М), по формуле:

М = (И - 1) 100 + (100 - 2,5 п), где: N - код пчевой реакщш кожи, п - сутки проявления реакщш. Этот прием позволял количественно шгтерпретировать данные, выражая их через величину площади под кривой изменения

СЛПК после воздействия (Бк). Бзк - интегральный показатель, отражаюнцш как процесс развития лучевых повреждений, так и их восстановление (наблюдение, в основном, закашшвалось 40-ми сутками после воздействия). Об адектватности избранных критериев задачам исследования свидетельствуют факты линейной зависимости доза-эффект как после облучешы быстрыми реакторными нейтронами , так и после гамма-излучения. С увеличением дозы нейтронов С Л ПК (а, следовательно, и возрастает быстрее, чем после

воздействия гамма-излучения. Для нормальной кожи кривые описываются следующими параметрами:

у = 1150+ 320 х, (г= 0.85), после облучения гамма-квантами (20-40 Гр);

у = -3300 + 2400х, (г= 0.94) , после облучения нейтронами (2-10 Гр).

Анализ зависимостей $1 н Бзк от дозы локального облучешы позволил показать, что эти зависимости характеризуются коэффициентами положительной корреляции, весьма близкими к единице.

Источники ионизирующих излучений.

Радаотерапевтическая установка "Луч-1", (60-Со), с мощностью дозы порядка 2 Гр/мин была использована в качестве основного источника редконошгеирующих излучений. Животных облучали в специально сконструированных плексиглассовых контейнерах, позволяющих одновременно локально облучать в поле 10 х 10 см конечности четырех крыс с опухолью. В зависимости от требовашш экспериментов поглощенные дозы варьировали в широком диапазоне от 2 до 40 Гр.

Источником плотноионнзирующих излучешш служили быстрые нейтроны деления реактора БР-10 (Физико-энсргети-ческий институт, г. Обнинск). Средняя энергия пучка нейтронов составляла 0,85 МэВ, мощность экспозшцюшюй дозы 0,165 Гр/мин при работе реактора на мощности 6 МВт, вклад гамма-состав-ляющей не превышал 5%.

Локальное облучение осуществляли в тех же контейнерах, что и для "Луч-1", адаптированных, к горизонтальному пучку.

Открытые источтки ионизирующих излучений.

При изучении влияния кратковременной пшерглшсемш1 на фармакокинетику препаратов былн использованы различные радионуклиды в индикаторных. количествах, преимущественно

мягкие бета- и гамма-излучатели, входящие в состав радио-фармпрепсратов диагностического и терапевтического ряда. Характеристика конкретных изотопов и условия их применения описаны в соответствующих главах результатов собственных исследований.

Источники тионизирующих излучений.

В сериях экспериментов с индуцированной птертермией была использована высокочастотная установка "Луч-30 " (40,68 МГц)- С помощью дазлсктрипсских всгавок на электродах создавали лока.тътто птертермгао в опухоли в условиях проведения экспериментов ш \т\'о - . Температуру регистрировали под ложем опухоли посредством

предварительно отаалибровашюго терморезистора. В отдельных случаях гипертермические воздействия осуществляли в водяной бане. Температуру в опухоли поддерживали на уровне 42,0+.0,5° С в течение 30-60 мин.

Кратковремешшя искусственная гипедгликемия.

Гнпергликемшо (Ггл) в крови животных (до уровня 22 ммоль/л и выше) создавали путем преимущественно внут-рибрюнпшного ( в/б ) введения 40% раствора глюкозы за 3- 5 введешш с интервалом 30 шш из расчета 10,4 г/кг массы тела животного. В сери! отдельных экспериментов дозовые нагрузки глюкозы варьировали в широком диапазоне от (1,0 до 12,5 гЛсг).

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Дозовые зависимости ностлучсвой динамики роста опухолей в условиях кратковременной шпергликемин.

Было показано, что гипергликемия (10,4 г/кг, внутри-брюшинное введение за 3-5 раз с 30 М1Ш интервалом) значительно усиливает ингибирование роста саркомы 45 при сочетании с гамма-излучением. Задержка роста опухоли при облучешш в дозе 25 Гр равна В суткам, при действии радиации на фоне птергликемш! - 18 сут, а при создании Ггл сразу после лучевого воздействия - 30 сут. Иными словами, фактор усиления противоопухолевого действия излучения по данному критерию в первом случае составляет 2.25, во втором - 3.75. На рис.1 показана дозовая зависимость противоопухолевого эффекта гамма-излучения в сочетании с пшергликемией, создаваемой после облучения (в качестве критерия испрльзовано время удвоения объема опухолей). Продемонстрировано, что степень радиомоднфицнр\тощего эффекта птергликемш! возрастает с увеличением дозы излучения.

В то же время, применение искусственной кратковременной птергликемш! в пострадиационном периоде не является , на наш взгляд, оптимальным вариантом сочетания данных факторов, поскольку не позволяет в полной мере реализовать ее радиопротекторное действие на нормальные ткани, попадающие в зону лучевого воздействия. Показано (рис.2.), что введение глюкозы перед облучением в дозах начиная, с 5 г/кг, приводит к достоверному снижению степени тяжести острых лучевых повреждешш кожи. При этом радиозащитный эффект сохраняется, но выражен гораздо меньше и при обратной последовательности воздействующих фактров.

Анализ закономерностей радоомодифицирующих эффектов птергликемии на стадии ремиссии-регрессии опухолей позволил установить, что:

- радиомодифицирующее действие искусственной птергликемии проявляется, когда концентрация глюкозы в крови поддерживается на уровне 22 и более ммоль/л в течение нескольких часов, т.е. эффективность пшергликемш! имеет пороговый характер;

Тд <51|тки)

13 й 10 СГр)

Р11С.1.

РАДИОМОДИФИЦИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ИСКУССТВЕННОЙ ГИПЕРГЛИКЕМИИ (Юг/кг) ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ДОЗАХ ЛОКАЛЬНОГО ОБЛУЧЕНИЯ.

По оси ординат: время удвоения объема опухолей после

воздействия, сутки;

по оси абсцисс: доза облучения , Гр.

Кривые 1 и 2 - облучение в условиях птергликемни и без нее, соответственно.

3 *к

(у) 10000-

7500

5000

1

\

\

\ у=1оаоо - -400 г=-о.е

¿У I

\

|Гц=31* У 'I* К 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 <х>

Рис.2.

УМЕНЬШЕНИЕ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ЛУЧЕВЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ КОЖИ ЗА СЧЕТ ВВЕДЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ

В РАЗЛИЧНЫХ ДОЗАХ. По оси ординат: Б$к - баллы степени тяжести повреждений кожи, как площадь под кривой развития лучевых реакций в срок до 21 суток после облучения (усл.ед.);

по оси абсцисс: доза вводимой после облучения глюкозы, г/кг. К - контрольная 1руппа (воздействие гамма-излучения в дозе 30 Гр на фоне введения физиологического раствора)..

- степень радиомодифициру тощего эффекта птергликемии возрастает с увеличешюм дозы излучения, причем большая выраженность эффекта получена для опухолей относительно меньшего объема;

- радномодифицнрующее действие гипергликешш в первую очередь зависит от последовательности воздействия гипергликешш и ионизирующего излучения.

Противоопухолевый эффект птергликемии после облучения выше в 1,5-2 раза, чем при введении глюкозы перед действием излучения. В то же время радиопротекторные свойства Ггл в отношении нормальных тканей реализуются при преимущественном введении глюкозы перед облучением;

- способ и длительность введяшя глюкозы не являются определяющими факторами для усиления радиопоражаемост злокачественных опухолей и радиозащиты нормальных тканей. В терапевтическом плане более оптимальным является создание условий для региональной гипергликешш, обуславливающих градиент радоомодифицирукяцего эффекта между

нормальными и опухолевыми тканями, попадающими в поле излучения.

Влияние птергликемии на рецидивирование и метастазирование опухолей.

Эффективность сочетанного воздействия гипергликемии и излучения, как следует из уравнений, приведенных в таблице 1, характеризу ется, с од ной стороны; отсекаемым отрезком по оси ординат (косвенный критерий фракции выживших клеток) и, с другой стороны, утлом наклона кривых (коэффициент при переменной х). Послед ний показатель тем выше, чем меньше противоопухолевая эффективность воздействия и чем больше скорость роста опухолей на стадии рецидивировать*. Приведенные в таблице уравнения свидетельствуют о том, что при модификации радиобиологических эффектов гамма-излучения глюкозой с увеличением ее дозы в диапазоне от 3 до 17 г/кг происходит возрастание скорости повторного роста опухолей относительно меньшего объема, когда гапергликемию создавали до облучения, тогда как при введении глюкозы после действия радиации зависимость становится линейной с отрицательным наклоном. Для опухолей с исходным объемом 2.3 см.куб. продемонстрирована обратная зависимость регистрируемого эффекта от дозы. В отличие от опухолей малого объема, эффективность падает с увеличением дозы глюкозы при создании птергликемии после облучения.

Таблица 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ РЕГРЕССИОННОГО АНАЛИЗА ЗАВИСИМОСТЕЙ ВЛИЯНИЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ВВЕДЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ И ДЕЙСТВИЯ ГАММА-ИЗЛУЧЕНИЯ (30 Гр) НА РЕЦИДПВИРОВАНИЕ ОПУХОЛЕЙ РАЗЛИЧНОГО ОБЪЕМА ОТ ДОЗЫ ВВОДИМОЙ ГЛЮКОЗЫ.

Исходный объем Уравнения линейной регрессии

(смлсуб.) глюкоза перед глюкоза после

облучения

0.3+0.1 у=0.08+1.63*0.001 х; у=0.10 - 1.44*0.001 х;

(г=0.88) (г= - 0.14)

2.3+0.4 у=0.04-0.72*0.001 х; у=0.02+0.43*0.01 х;

(г— - 0.61) (г=0.99)

у -угол наклона кривых в уравнениях зависимости динамики роста опухолей (логарифм относительного объема) на стадии рецидивнрования от срокоз после воздействия (14-30^ сутки), х - доза вводимой глюкозы, г/кг; г - коэффициент корреляции.

Группа Доза глюкозы Уравнения регрессии

1 3.5 г/кг у-0.06-0.013 х;г=-0.99,

2 10.4 г/кг . у=0.16 - 0.049 х; г=-0.86,

3 12.5 г/кг у=0.04+0.016 х; г=0.99

где: у - угод наклона кривых динамики роста опухолей на стадии рецидивировання, х - исход}п.и1 объем опухолей (0.3 - 2.5 см .куб.), г - коэффициент корреляции уравнешш рарессип. ' . ->•"

Сопоставляя значения козффюагентов наклона кривых дана-МЮ1 роста опухолей на стадии рещадширования, была выявлена зависимость радиомодифицирукяцего эффекта при различных дозах вводимой глюкозы от исходного объема опухолей на момент воздействия ( нижняя часть табл.1, рис.3). Проанализированы данные нескольких серий экспериментов в группах животных со средами объемами 0.3, 1.0, 1.6 и 2.3 см.куб. Максимальная эффективность сочетанного воздействия по критерию снижения скорости рецидивирования опухолей показана для случая создания птерглнкемии сразу после облучения (доза глюкозы 10.4 г/кг). В тоже время, при увеличении глюкозной нагрузки до 12,5 г/кг наиболее чувствительными к сочетанному воздействию оказываются, напротив, опухоли с меньшим исходным объемом.

Закономерный повышенный интерес вызывают вопросы влияния искусственной гиперглпкемии на процессы метас-тазировашхя опухолевых клеток, поскольку до настоящего времени в литературе встречаются противоречивые данные по этому поводу.

В таблице 2 приведены данные о влиянии Ггл на рост и метас-тазирование рабдошюсаркомы при трехкратном гипер-гликемнческом воздействии на различные сроки роста опухоли. Показано, что искусственная гипергликемия снижает риск образовашгя метастазов в легких, причем эффективность воздействия зависит от сроков, на которые после имплантации первичной опухоли начинали пшергликемические воздействия.

На рисунке 4 представлены данные о влиянии раздельного и сочетанного воздействия излучения и птерглнкемии на противоопухолевую эффективность и метастазирования радбо-миосаркомы РА-2. Проведенные исследования позволили заключить, что использование Ггл в качестве модификаторов лучевого воздействия не усиливает метастазирование. Можно предположить, что антиметастатическое действие гапер-гликемии реализуется через системное действие на организм, влияя на циркуляцию клеток и их способность к адгезии.

Рис. 3.

ЗАВИСИМОСТЬ РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ОПУХОЛЕЙ РАЗЛИЧНОГО ОБЪЕМА ПОСЛЕ ДЕЙСТВИЯ ГАММА-ИЗЛУЧЕНИЯ (30 Гр) И ДОЗЫ ВВОДИМОЙ ГЛЮКОЗЫ По оси ордннат: коэффициент, характеризующий наклон кргшых в ураьчешмх зависимости динамики роста опухолей от сроков после воздействия (14-30 сутки); по оса абсцисс: доза вводимой глюкозы, г/кг.

Таблица 2.

Влияние гипергликемии на рост н мстастазпрование

рабдоиносаркомы РА-2. Критерш1 оценки Ггл создавали 1рехкратно на суткн воздействии

Объем опухолей на 26-е сутки, см .куб. Процент торможения роста опухолей Ч астота метас-тазпрования (°о) Интенсивность метастазн-рования

* - показатели достоверно (р<0.05) отличаются от уровня в контроле.

после нмплантащт Контроль 3,5,7 4,6,8 5,7,9

25.0+3.0 14.1 ¿2.4* 13.3+2.0 17.3+2.!

0 44.0+12.8 47.0+12.9 43.0+13.3*

93.0+6.9 20.0+10.3* 60,0+12.8* 43.0±13.3*

15.4+5.5 7.0+4.5 6.9+2.4* 23.0+16.4

Рнс.4

М!Г! .\С-ТА1ПРОВ.\1ПП-: И РОСТ Рл-2 ПОСЛЕ РАЗДЕЛЬНОГО U СОЧЕГАННОГОВОЗДБЛСТВИЯ Ггл И 1"АММА-ПЗЛУЧЕНМ>1. Л • частота метзета шровання: В - интенсивность метастазировання; С - процент животных с полной регрессией опухолей; Д - средний объем опухолей через 3 недели после воздействия; К - контроль; I - Ггл; II - гамма-излучение, 40 Гр; III - Ггл и излучение. * - различия между контрольной и опытной группой достоверны.

Одапм из агентов полифакторной терапии являются плот-ноионизирующие излучения. Применение в лучевой терапии нейтронов спектра деления, обосновывается, в том числе, и преодолением радиорезистентности пшоксических клеток. В этом плане интерес вызывала задача изучения возможности усиления биологической эффективности нейтронного облучения искусственной гипергликемией. В качестве источника излучения были использованы нейтроны реактора БР-10, относительная биоло-пгаеская эффективность которых варьирует в диапазоне от 7.5 до 3.8 в зависимости от объекта, дозы однократного излучения, режима воздействия, критерия оценки.

На рисунке 5 приведены обобщенные данные о величине радиомоднфицирующего эффекта кратковременной

искусственной гипергликемии гамма- (доза 30 Гр) и нейтронного (6 Гр) излучения. Видно, что степень модификации зависит как от качества излучения, так и порядка воздействующих факторов. Фактор уменьшения дозы в случае создания гипергликемии после облучения нейтронами составил величину 1.30, а ОБЭ возросла на 1/3 . Создание гипергликемии до облучения нейтронами практически не изменяет ОБЭ по противоопухолевому эффекту, но существенно (3.6 против 5.9 без модификатора) снижает ее для лучевых повреждений кожи. За счет последнего обстоятельства значительно возрастает фактор терапевтического выигрыша (до. 1-9). Увеличение ФТВ получено и для обратной последовательности - пшергликемия после нейтронов. Но в этом случае выигрыш обеспечивается за счет увеличения ОБЭ по реакции опу-холей. Применение гипергликемии при фракционированном нейтронном и особенно гамма-нейтронном излучении еще больше расширяет терапевтический интервал.

В практическом плане дм лучевой терапии опухолей с использованием нейтронов могут быть полезными такие сведения, полученные в настоящей работе:

Рис.5

МОДИФИКАЦИЯ ГИПЕРГЛИКЕМИЕИ НЕЙТРОННОГО И ГАММА-ИЗЛУЧЕНИЙ. •

Верхняя часть: степень тяжести лучевых повреждений кожи (Ээк); Нижняя часть: противоопухолевая эффективность (81) - тем выше, чем меньше площадь под кривой динамики роста опухолей, Цифрами обозначены группы: I - облучение без введения глюкозы;, ¡1 - гипергликемия перед облучением; Ш - гкпсрглнкемия после облучения. Условия облучения: доза гамма-излучения 30 Гр, нейтронов - 6 Гр.

Рнс.6.

ИЗМЕНЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ БЛЁОМИЦЕТИНА В КОНЕЧНОСТИ ЖИВОТНЫХ В УСЛОВИЯХ ГИПЕРГЛИКЕМИИ.

По оси. ординат: радиоактивность меченого препарата, имп/мин; по оси абсцисс: сроки исследования после введения препарата, ч. Цифрами обозначены кривые: 1 - динамика содержания блеомицетина в условиях гипергликемии; 2 - тоже, без введения глюкозы.

- при создании гнпергликемии после облучения нейтронами ОБЭ по критершо противоопухолевой эффективности значительно возрастает;

- создание птерглнкемии до обличения нейтронами практически не изменяет ОБЭ по противоопухолевому эффекту, но существенно, в 1.7 раза, снижает ее для лучевых повреждений кожи;

- введение глюкозы сразу после гамма-нейтронного воз-действияг оказалось наиболее эффективным ятя хвелнчашя коэффициента терапевтического выигрыша (2 25) за счет как усиления угнетения роста опухолей, так и существешюго ос-лаблеш!я .паевых повреждений кожи. Не менее эффективна и последовательность воздсйствш! нейтроны - птергликемня -гамма-радиация, однако в последнем случае вышрыш достигается пофедством максимальной защиты кожи, тогда как действие на опухоль менее выражено.

Влияние пшергликсмии на фармакокинетику и эффективность биологически активных соединений.

Распределение, накопление и выведение различных препаратов из органов и тканей, тропность к патологическим очагам являются решающими критфиямн для разработки схем и режимов их применения. Поэтому актуальным направлением исследовательской деятельности, наряду с синтезом новых препаратов, становится и рациональное использование имеющегося арсенала тфапевтических и диагностических средств в сочетают с различными модификаторами, в частности, птфгликемией. Данные, полученные в результате наружной радиометрии конечностей животных (без опухолей) в группах без введения глюкозы и в условиях гипфгликемии, приведены на рисунке 6.' Крысам внутрибрюнншно вместе с раствором глюкозы вводили -блеомицешн в суммарной активности 0.8 МБк на животное. На все фоки исследования, количество БЛМ в конечкосщ крысы при гипфгликешш в 2 -2.5 раза выше, чем без введения глюкозы. Только чфез 72 ч после введения меченою препарата эти различия

тше.тир\ются за счет того, что к этому сроку радиоакти препарат практтгаески полностью выводится из организма рисунке 7 приведены данные, свидельств^тощис о выявлс .пшенной зависимости между степенью замедления выве, меченого антибиотика из организма и количеством ввод глюкозы. При этом, эффект удержания меченого БЛМ сохран вплоть до 48 ч.

Исследования кинетики радиоактивного антибиотика омнцспша в организме жлвогных. в условиях кратковрем( нскусствешюй птергликемии позволили установить, чтс замедляет его выведение из организма, увеличивает почс клиренс и (рис.8) - тропность БЛМ, изменяет тропность препар легким и опу холевой тканн. Последнее обстоятельство подтвер; усилением противоопу холевого действия блеомицетнна посред кратковременной искусственной птергликешш, причем от сверхаддитивный эффект взаимодействия. Эффект накоп препарата опухолевой тканью саркомы 45 в условиях птергли также установлен для цитрата галлия и радиосенсибилиз гемисукщшата метранидазола.

На рисунке 9 представлены кривые изменения содер; мелатошша в крови, почках и опухолевой ткани с а] контрольных животных и крыс, перенесших за сутки до н изучения фармакокинетикн З-Н-мелатощша процедуру кусственной птергликемии. Показано, что пшергликемия оказ модифицирующее действие как «а поступление мелатошша в ] так н на почечный клиренс. В ближайшие 30 шш после вв< меченого соединения у контрольных крыс поступление прела] почки примерно в два раза выше, чем у животных, перен птерглнкемшо. На фоне максимального содержания мелаток крови в обеих группах животных в опу холевую ткань крыс пос поступает приблизительно в 4 раза препарата больше, 1 контрольных.

Установленный нами факт многократного превышени ту тления мелатошша в опухоль в блпжайшне сроки посл< введешм имеет место н для противоопухолевого препарата "д! на срок исследования 1 ч, хотя в последнем случае эффект выражен.

Рис.7 .КОРРЕЛЯЦИЯ Л1ЕВДУ СТЕПЕНЬЮ ЗАМЕДЛЕНИЯ ВЫВЕДЕНИЯ БЛЕОМИЦЕТИНА II УРОВНЕМ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ.

Ло оси ординат: А - отношение счета радиоактивности конечности з условиях I "гл к аналогнченому показателю в контроле (1); В - концентрация глюкозы в крови, ммоль/л (2); то оси абсцисс, доза введенной глюкозы, г/кг,

Рис.8. ВЛИЯНИЕ Ггл НА РАСПРЕДЕЛЕНИЕ Б ОРГАНИЗМЕ ЖИВОТНЫХ И ТРОПНОСТЬ К ОРГАНАМ МЕЧЕНОГО БЛЕОМИЦЕТИНА.

По оси ординат: удельная активность препарата в % от введенной активности; по оси абсцисс: сроки исследования после введения соединения,ч.

■И| -I

0.3 1.0

1Л •

1,0 •

-Мт>

1.9

Опухоль

14

Рис. 9 ВЛИЯНИЕ ГИПЕРГЛИКЕМИИ НА СОДЕРЖАНИЕ МЕЛАТОНИНА В ОРГАНАХ И ТКАНЯХ КРЫС-ОПУХОЛЕНОСИТЕЛЕЙ.

По оси ординат: содержание меченого мелатоннна в % от введенной активности на 1 г ткани; по оси абсцисс: сроки исследования после введения препарата,ч. ** - различия между группами достоверны .

Таблица 3.

ВЛИЯНИЕ ГИПЕРГЛИКЕМИИ НА СКОРОСТЬ ЭЛИМИНИРОВАНИЯ ПРЕПАРАТОВ РАЗЛИЧНЫХ КЛАССОВ ИЗ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ.

Орган, МЕЛАТОШШ ДПСНАП АРБИДОЛ

ткань К Ггл К Ггл К Г гл

Мышца - - 1.5+0.2* 6.5+0.7 5.3±0.6* 2.4+0.3

Кровь 1.2+0.1 0.9+. 1 3.8+0.4 3.3+0.3 1.9+0.3 1.8+0.2

Селезенка 1.2+0.1 0.9+0.1 2.0+0.3 1.5+0.2 5.0+0.6 4.2+0.5

Почки 1.1+0.2 1.2+0.2 1.7+0.2 1.7+0.2 1.8±0.2* 2.5+0.3

Печень 1.6+0.2 1.8±0.3 1.6+0.2 1.5±0.2 3.6+0.4 4.6±0.6

Опухоль 1.3+0.2 1.2+0.1 3.0+0.4* 1.8+0.2 3.3±0.4 4.0+0.5

Примечание: для дисиана коэффициент элиминирования рассчитывался по соотношешпо содфжаш!я препарата в органах на фоки 60 мин/! 80 мнн, для арбидола и мелатошша -на фоки 60 мга|/360 мнн.

* - различия между контрольной группой и опытной (после Ггл) достовфиы (р<0.05).

В табшщу 3 сведены данные об изменетш юшетики различных препаратов после гипергликемш!. Выраженное ускорение элимшшрования препаратов за счет гапергликсмин из мышечной шани выявлено для диспана, тогда как для арбидола, напротив, отмечено замедление его выведения. Из печешх наиболее быстро выводится арбидол, при этом Ггл еще более активизирует этот процесс, тогда как на содержание в этом органе диспана и мелатошша эффект предварительного введешхя глюкозы практически не сказывается. Сопоставляя изменение сдержания препаратов в 1фови, можно отметить общую тенденцию к некоторому снижению скорости выведения препаратов из организма после Ггл.

Весьма важными в практическом плане могут оказаться полученные нами сведения о двухкратном накоплении диспана в опухолевой ткани на срок 3 ч и полуторакратном замедлении скорости его элиминирования из опухоли у животных после птергликемического воздействия, поскольку данный препарат предназначен для противоопухолевой терагаш.

Таким образом:

- пшергликемня оказывает существенное влияние на распределение и накопление препаратов в различных органах, а также их элиминирование в зависимости от последовательности введения растворов глюкозы и изучаемых соединений, что может быть использовано при разработке схем химио- и комбинированной терапии;

- эффект модификации фармакокинелгческих параметров препаратов пшергликемией сохраняется в течение суток после ее создания;

- установлена линейная зависимость между накоплением меченых соединений в ряде органов (в том числе в опухолевой ткани) от дозы вводимой глюкозы;

- изменение накопления, тропности и пролонгащш удержания препаратов в различных органах позволяет сделать заключение о возможности направленной модификации фармакокинетикн посредством создания птерглшеемин. Последнее обстоятельство имеет наибольшее значение для противоопухолевых препаратов и электронакцепторных соединений (в частности, блеомицетина, диспана н сукщшата метронидазола в отношешш опухолевой ткани), что, как следствие, ведет к сверхаддитивному противопухолевому эффекту взаимодействия ионизирующего излучения, химиопрепаратов и гипергликемш!.

Ападиз собствсшюго экспериментального материала и данных .штературы о механизмах действия ионизирующего изл\чсш1я, и таких модификаторов лучевого воздействия, как экзогенная глюкоза, гипертермия, электрон-акцепторные соединения и цитостатики, позволяет выделить важные точки реализации сочстаниых ээфсктов, которые можно использовать для повышения притивоопухолевой эффективности. Для случая с искусственной птергликемией следует отметить, что в зависимости от дозы вводимой глюкозы и, как следствие, степеш! вызываемых при этом изменений, эффект модификации будет усиливаться от потенцшгоующего до сверхаддитивного. Так, одш! из основных механизмов действия экзогенной глюкозы состоит в изменешш проницаемости клеточных мембран. По этому критерию вполне возможно ожидание аддитивного взаимодействия излучения, птергликемш!, шггостатиков и спшуляшш импульсным электромагнитным полем (СИЭП).

Обращает на себя внимание значаще подкисления клеточной среды в мехаш1змах интерфазной гибели клетки. Активизация гликолиза, накопление лактата и снижение рН при возденствш! экзогенной глюкозы, вероятно, являются имешю теми триггерами, которые ведут к шггерфазной габели к легок опухолей при комбинированном действии излучения и ги-Пфгликсмю!. Можно выделить и другие точки приложения для реализации потенциала Ггл - активизация лизосомальных пщ-ролаз, нарчтпегаю транспортных функций биомембран, влияние на клеточный цикл. В случае с химиопрепаратами роль экзогенной глюкозы заключается, во-первых - в изменешш условий поступления препаратов в клетку и их выведения вследствие нар\шепия функции клеточных мембран; во-вторых - в метаболических нарушашях, ведущих к повышению концентрации водородных ионов, т.е. - в формировании оптимальных условий для активизащш действия препаратов различных классов.

Значение искусственной гипергликемии в качестве агента полнфакторных воздействий заключается не только в локальном избирательном действии на злокачественные клетки и усилении эффекта ионизирующих излучений, но и во многом определяется системным действием на оргашпм. Сдержашюе отношетше к искусствешюй гипергликемш! в плане ее клинического использования обусловлено, < как правило, большими

объемами вводимых в организм растворов ииокозы и трудностями достижения пороговых значений закисления и инга-б!фоваш!я мнкроциркуляции опухолевых тканей. В то же время, как показывают результаты настоящего экспериментального исследования, терапевтический потенциал экзогенной глюкозы далеко не исчерпан. Анализ закономерностей действия Ггл и ионизирующего излучения указывает на то, что не только снижение рН и нарушение шпсроциркулящш определяют уровень и эффективность взаимодействия данных факторов.

Дальнейшее пути оптимизации применения птерпшкемии лежат в использовашш схем полифакторной терагпш, что повлечет за собой уменьшение дозовых глюкозных нагрузок на организм, позволит перейти к региональному введению растворов глюкозы, использованшо средств гормональной регуляции гапергликемии, грамотном прнменешш ее в сочетании с ионизирующими излучениями различного качества, гипертермией, химнопрепаратами и лрупшн факторами физической природы.

Выводы:

1. Кратковременная швдуцированная гапергликемия, вызываемая введением растворов глюкозы в организм, существенным образом модифицирует эффекты ионизирующего излучения на злокачественные опухоли, выраженность которых зависит от состояния облучаемых тканей и последовательности воздействия пшерглнкешш и ионизирующего излучения.

2. Самостоятельное введение растворов глюкозы в количествах как приводящих к гапергликемии, так и в более низких дозах (однократно и при фракццошфовашш), практически не влияет на динамнку роста экспериментальных опухолей и не оказывает стимулирующего действия на реццдив1фование опухолей после облучения.

3. Степень усиления противоопухолевой эффективности радиационного воздействия в условиях кратковременной гипогликемии линейно зависит от дозы вводимой глюкозы в диапазоне от 2,5 до 17,5 г/кг

4. Противоопухолевая эффективность птергликемии, ииду-щфуемон после действия рсдкоиоиизирующего излучения, в 1,5 -2 раза выше в сравнении с обратной последовательностью. В то же время радоопротскторныс свойства Ггл в отношегаш нормальных тканей реализуются при преимущественном введении глюкозы перед облучением, что указывает на целесообразность применения расщепленной схемы создания птергликемии.

5. Объем опухоли, а, соответствешю, и стадия опухолевого роста, играют существенную1 роль в радиомодцфшщрующем ответе кратковременной искусствешюй гапфглнкемии при действш1 гамма-излучешы. Опухоли с исходным объемом более 2 см.куб. менее чувствительны к сочеташюму воздсйствшо изл)чашя и птергликемии по фавненшо с опухолями меньшего объема в отличи с от распропранстюй точки зрения, в противоположность действию птфТфмии. Степень радиомодофищфующего эффекта птфгликемии возрастает с увеличением дозы излучения, причем больший эффект продемонстрирован для опухолей относительно меньшего объема.

6. Модификация пшфг.пгкемией действия иошгафующих излучений, пшфтфмш! и химиопрепаратов на опухолевые ткашх проявляется при достижешш пороговых уровней ингиб1Гровання микрощфкуляции, снижения рН и р02, изменешш клеточного метаболизма. Из этого следует, что способ введашя глюкозы - внутривенный, внутриартфиальный (репюналыю), либо эндолимфатический, не столь существеннен, а определяющими факторами являются ее доза и би од оступн ос тъ.

7. Использование кратковременной шщуцнрованной пшф-гликемин и пшфтфмци в качестве адыовантов лучевого воздействия не ус1шшает мстастазирование рабдомиосаркомы РА-2 в лепше, напротив, при фракциошфовашп>1х воздействиях отмечено уменьшение частоты и шпенсивности образования метастазов. В последнем случае действие экзогсшюй глюкозы реализуется, по-видимому, чфез ее вшшше на щфкуляцпю клеток в кровяном русле н их способность к адгезии.

8. Гнперглнкемия, при введении глюкозы после облучения, повышает относительную биологическую эффективность нейтронного излучения по противоопухолевому действию на 30%. Создание птергликемии до облучения нейтронами практически не изменяет их противоопухолевую ОБЭ, но существенно, в 1.7 раза, снижает ее для лучевых повреждении кожи, что приводит к значительному возрасташпо фактора терапевтического выигрыша (до 1.9). Причем, в отличие от действия гамма-излучения, эффективность нейтронного излучения в условиях птергликемии практически не зависит от объема опухолей.

9. Введение глюкозы сразу после комбинированного гамма-нейтронного воздействия обуславливает терапевтический выигрыш (2.25) как за счет усиления угнетешы роста опухолей, так и существенного ослабления лучевых повреждений кожи.

10. Экзогенная глюкоза оказывает существешюе влияния на распределение и накопление препаратов различных классов в органах и тканях экспериментальных животных, причем эффект модификации фармакокинетических параметров препаратов птергликемиен сохраняется в течение суток после ее создания.

11. Зависимость накоплашя лекарственных и диагностических, соединений в ряде органов (в том числе в опухолевой тканн) от дозы вводимой глюкозы позволяет осуществлять направленную модификацию фармакоишетики, изменение грогаюсги и повышение эффективности применения лекарственных средств в условиях птергликемии. Последнее обстоятельство имеет наибольшее терапевтическое значите для противоопухолевых препаратов (например, в отношении накопления в опухолевой тканн блеомицепша и диспана).

12. Действие экзогенной глюкозы на организм животных-опу-холеносителен, выявляемое с помощью высокочувствительных методов оценки фармакокинетических параметров препаратов, имеет практически для всех изученных органов направленность, сходную с действием тотального гамма-излучения в дозе 10-50 сГр и стимуляцией импульсным элеюфомашнтным полем, что позволяет рассматривать данные физические агенты в качестве перспективных адыовантов комплексных терапевтических воздействий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКрВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Ульяценко С.Е., Суршюв Б.П., Рожков М.Ф. Радиосен-спонлнзнруютсс действие СВЧ-птсргсршт на саркому-45.// В сб.:Восстановитслы1ые м компенсаторные процессы при лучевых поражениях. / -Л.,-1979,-С.40-4Ь

2. Ульяненко С.Е.,Карпова H.A.,Суршюв Б.П.,Рудаков И.А. Влияние сочетанного действия микроволновой птертермш! и рентгеновскою облучашя на некоторые биохимические системы жпвотных-опухолспосителей. // В сб.: Радиобиологические основы лучевой теарпии./-Л.-1980.-11 ч,-С.71-72.

3. Нестеренко B.C., Ульяненко С.Е. Влияшхе саркомы 45 на дифференцировку стволовых клеток эпителия тонкой кшпкн крыс.// В сб.: Радиобиологические основы лучевой тсрагап1./-Л.-1980.-Il4.-C.100-101.

4. Ульяненко С.Е., Зяблнцкий В.М., Маслешшкова Р.Л. и др. Влияние локального воздействия гамма-излучеши и микроволн на систему крови.// Мед.радиология.-1980.-№6.-С.81-82.

5. Ульяненко С.Е., Суршюв Б.П., Рудаков И.А. Сочетанное действие СВЧ-птертермш1 н рентгеновского излучения на рост саркомы 45.// Бюлл.экспер.биол.мед.-1981.-№4.-С.471-473.

6. Ульяненко С.Е., Суршюв Б.П., Карпова H.A. Некоторые биохимические показатели сыворотки крови крыс-опухоле-носителей после сочеташюго воздействия СВЧ-гипфТфмин и рентгеновского излучения.// Мед.раднол.-1981 .-№5.-С.29-32.

7. Рудаков И.А., Ульяненко С.Е.,Рудакова С.Ф. н др. Биохимические, иммунолопиеские и гематологические сдвиги при СВЧ-гипфтсрмш! в экспфименте.// В сб.: Прнменешю пшфТфмш1 и гипфгликемии в комплексном лечешш злокачес гвешпдх новообразовашш./ -MimcK.-1981 .-С. 156-160.

8. Ульяненко С.Е., Суршюв Б.П. Зависимость радиосен-сибилизирующего действия СВЧ-пшфТфмш1 от экспозшцш.// В сб.: Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях./-Л.-1982.-С.226-227.

9. Ульяненко С.Е.,Суршюв Б.П. Реактивность биохимических систем опухоли при локальном тфморадиовоздействии.// Мед. радоолошя./-1984.-№3.-С.71 -12.

10. Ульяненко С.Е., Суршюв Б.П. Влияние локальною тсрмо-радновоздействия на ферментативную активность гадролаз опухолевой ткахш.// Бюяя.экспер. бнол. мед.-1984.-№7.-С.39-41.

11. Ульяненко С.Е.,Сурннов Б.П. Влияние жзфовой эмульаш на эффективность терморадпотерагаш саркомы 45.// В сб.: XI Всесоюзный съезд рентенологов и радиологов./-М.-Таллин.-1984.-С.65.

12. Саламатина H.A.,Ульяненко С.Е.,Деденков А.Н. Влияние ш-пергликешш на пропшоопухолевое действие гамма-облучения. // Мед.раднология.-1984.-№6.-С.37-38.

13. Саламатина H.A., Ульяненко С.Е., Деденков А.Н. Модификация комбхппфованного действия иохвхзхфующего излучения и гипертермии птергликемическим воздействием.//В сб.: Радиация и организм./-Обшшск.-1984.-С.61 -63.

14. Ульяненко С.Е.,Саламатина H.A., Деденков А.Н. Повышение эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей птертермическими и шпергликемическими воздействиями.// В сб.: Вопросы клин, и экспер. онкологии./ -Фрунзе.-1984.-С .149151.

15. Ульяненко С.Е.,Сур1Шов Б.П. Эффекты сочеташюго действия пнонизирующей радиахцш и СВЧ-гипертермни на саркому 45.// В сб.:УИ съезд онкологов УССР /-Киев.-1985.-С.344-346.

16. Ульяненко С.Е.,Салама*пша H.A.,Деденков А.Н. Метас-тазхфовахше и рост рабдомиосаркомы крыс при воздействии пшергшпсешш, пхпертермии и иохшзхфующего излучеш!я. // -Мед.раднология.-1985.-М10.-С.67-71.

17. Ульяненко С.Е., Петриев В.М., Деденков А.Н. Распределение 57-Со-блеомицепша в организме экспериментальных животных в условиях птергликемии. // Антибиотики и мед. биотехнология,- 1987.-№7.-С.517-520.

18. Ульяненко С.Е., Петриев В.М., Деденков А.Н. Эффективность противоопухолевого действия блеомицетина в условиях кратковременной птергликемии.// Антибиотики и мед. биотехнолошя. - 1987.-№7.-С.548-550.

19. Ульяненко С.Е.,Саламатина H.A., Деденков А.Н. Метас-тазхфование опухоли РА-2 хфи полифакторных воздействиях. // В сб.: Метастаз1фование злокачествехшых опухолей. Новые подходы./- Киев.-1987.-С.132.

20. Дедапсов А.Н., Мардьшский Ю.С., Ульяненко С.Е. и др. Экспериментальное обоснование и клинические результаты применения кратковременной гипергликемЦи в схемах полифакторной тсратш злокачествеш1ых опухолей. // Мед. радиология,-1987.-№9.-С. 77-81.

21. Ульяненко С.Е. Изменешю фармакоюшетнки меченого блеомицстина в оргаш!змс крыс при искусственной птер-гликемии. // В сб.: Фармакоюшстические исследования при создашш и применении лекарственных средств./ -Каунас.-1987. -

11 ч. -С. 402-404.

22. Ульяненко С.Е., Петриев В.М. Влияиис пшергликемшг на распределение блеомицепша в организме крыс. // В сб.: Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии./ -Черноголовка.-1987.-С. 132-134.

23. Кузнецова М.Н., Ульяцснко С.Е. ОБЭ нейтронов реактора БР-10 по противоопухолевому эффекту и острым лучевым реакциям кожи. // Мед. радиология, 1989,- N 5,-С. 45-48.

24. Кузнецова М.Н., Ульяненко С.Е., Сысоев A.C. Развитие острых лучевых реакщш кожи крыс после облучения реакторными нейтронами. // Мсд.раднологня,- 1990,-N 7,-С.43-45.

25. Ульяненко С.Е. Особенности радаомодифицируюего действия индуцированной птерглнкемшь // Тез.докл. XII Всесоюзного съезда рентгенологов и радиологов. / -Мед. радиология,- 1990,-N 10, С. 14.

26. Ульяненко С.Е.,Кузнецова М.Н., Обатуров Г.М. Радиобиологические аспекты применения нейтронов реактора БР-10 для лучевой терапии злокачественных опухолей. // В сб.: Быстрые нейтроны в лучевой терапии злокачественных опухолей /- Томск,-1991,-С.80-82 .

27. Физико-тсхнические, радиобиологические и клинические аспекта испо.тьзовагам быстрых нейтронов реактора в лучевой терагаш онкологических больных. // В сб.:Быстрые нейтроны в лучевой терагаш злокачественных опухолей./- Томск,-1991,-С.8-

12 .(авторы: Цыб А.Ф.,Мардынскш1 Ю.С., Обатуров Г.М.,Сысоев A.C., АндреевВ.Г., Ульяненко С.Е.).

28. Ульяненко С.Е., Политюкова Н.А. Радиомодифшшрующес действие пшфгшпсемш1: зависимость от дозы глюкозы и объема опухолей. II Мед. радиология, -I991,-Nl,-C.21-23.

29. Авторское свидетельство:"Устройство для дистанционной нейтронной терашш". N 1762945, заявка 4822660, регистрация 22.05.92 (авторы: Литяев В.М., Мардынский Ю.С., Разумовскш! С.А., Сысоев А.С„ Ульяненко С.Е.).

30. Petrova G.A., Ulyanenko S.E. Character of melatonin distribution into organ of rats with tumours under influence of ionizing irradiation. // In:"Melatonin: General biological arid oncoradiological aspects", Proc.Int.Symp.,1992, Obninsk,Russia, P. 74-77.

31. Ульяненко C.E., Петрова Г.А., .Деденков A.H. Действие иотшзирующего излучения на распределение мелатошша в организме крыс с саркомой М-1. II Мед. радиология,-1993,-N 5, С .47-50.

32 Влияние радиации в малых дозах на фармакокинетику лекарствашых препаратов. /У Тез.докл. II Радиобиологического съезда / -Киев, -1993, -С. 1021-1022. (авторы: С.Е.Ульянснко, В.А. Ядровская, Г.А.Петрова, Е.П.Савнна, А.Н.Деденков).

33. Кузнецова М.Н., Ульяненко С.Е., Обатуров Г.М. Интерпретация радиобиологических данных для использования нейтронного пучка быстрого ядфного реактора в лучевой Тфагаш. // В сб.: Матфналы II Радиобиол. съезда, /-Киев,-1993,-С.556-557.

34. НеГпроштя тфапия на исследовательском реакторе МПР// В сб.: Ядфная энфгетика и промышленность. -1994,-Обшшск,-Р.384-385; (С.П.Белов, В.В.Кузин, М.Н.Ланцов, В.М.Литяев, И.П.Матвеенко, В.П.Радченко, Н.А.Соловьев, .Н.Шарапов, А.С.Сысоев, С.Е.Ульяненко).

35. Примснеш1с нейтронных пучков ядфных. реакторов в лучевой тфашш опухолей. // В сб.: Ядфная энфгетика и промышленность./ -1994,-Обнинск,стр.488-489; ( авторы: А.Ф. Цыб, В.В.Кузин, Ю.С.Мардынский, Г.М.Обатуров, В.А.Соколов, А.С.Сысоев, С.Е.Ульяненко, И.А.Гулидов, Т.С.Цыб, Н.П. Никулин, Е.А.Крючков, С.П.Капчигашев, И.М.Чершгчсико).

36. Uliancnko S.E., Jadrovskaja V.A., Pctrova G.A., Savina E.P., Dedenkov A.N. The use of pharmacokinetic paramètre of labelled substances for indication of low levels radiation ciTccts. // In: 2nd International Conference "Radiobiological Consequences of nuclear accidents "/- Moscow, -1994.-P.289.

37. Ulianenko S.E., Jadrowskaja V.A., Petrova G.A., Savina E.P. The changes in pharmacokinetic parametrs of pharmaceuticals after the relative low levels doses of irradiation. // In.:Abstracts by the authors of Belarus-Japan Symposium "Acute and Late Consequences of Nuclear Cattastrophes: Hiroshima-Nagasaki and Chernobyl" /-1994,- Minsk,-P.l 12.

38. Ульяненко C.E., Деденков A.H. Влияние радиащш на фар-макоюшетику лекарственных препаратов. // В кн.: Актуальные вопросы влняшы на оргашпм лучевой энергтш (ионизирующее н лазерное излучение)./-!995.-Смоленск.-С. 130-137.