Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Доноры оксида азота как модуляторы лекарственной резистентности опухолей

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Раевская, Татьяна Анатольевна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

I. Лекарственная резистентность злокачественных опухолей.

§ 1. Механизмы развития множественной лекарственной резистентности.

1). Роль Р-гликопротеина в формировании множественной лекарственной устойчивости.

2). Белок-переносчик, ассоциированный с множественной лекарственной резистентностью.

3). Глутатион-зависимые механизмы развития резистентности.

4). Роль ДНК-топоизомераз в лекарственной устойчивости.

5). Другие механизмы развития резистентности.

§ 2. Способы преодоления резистентности.

II. Роль оксида азота в организме человека.

§ 1. Участие оксида азота в различных биологических процессах.

§ 2. Биохимические основы цитотоксичности оксида азота.

§ 3. Оксид азота, рост опухолей и метастазирование.

§ 4. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота.

§ 5. Возможности использования доноров оксида азота в химиотерапии опухолей.

Глава II. Материалы и методы исследования.

Глава III. Результаты исследования и их обсуждение.

§ 1. Модулирующее лекарственную резистентность действие доноров оксида азота.

§ 2. Механизмы модулирующего МЛУ действия NO-донора из группы органических нитратов (препарата NMO).

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Доноры оксида азота как модуляторы лекарственной резистентности опухолей"

Актуальность проблемы. Одной из серьезнейших проблем современной химиотерапии опухолей является возникающая в процессе лечения частичная или полная резистентность к терапевтическому воздействию. Развитие резистентности опухолевых клеток одновременно к нескольким химиотерапевтическим препаратам с разной структурой и механизмами действия получило название множественной лекарственной резистентности. Множественная лекарственная устойчивость опухолей (МЛУ) возникает в результате естественной селекции и адаптивных изменений к действию химиотерапевтического препарата либо является исходно свойственной данным клеткам. Многие из лекарств, с которыми связан феномен МЛУ, широко используются в химиотерапии опухолей, что значительно ограничивает эффективность лечения.

МЛУ способна развиться очень быстро и определяется различными молекулярными изменениями, возможно сочетание нескольких механизмов устойчивости в одной клетке. Кроме того, имеет большое значение и гетерогенность популяции опухолевых клеток. Механизмы развития резистентности зависят от используемого препарата.

Препараты, применяемые в настоящее время в клинике для предупреждения развития резистентности или снижения степени резистентности обладают различными побочными эффектами, вследствие этого применение таких препаратов существенно ограничено.

Таким образом, поиск и разработка способов и методов модулирования лекарственной резистентности опухолей являются весьма актуальными.

В последнее время серьезное внимание исследователей привлекает двухатомный радикал - монооксид азота. Оксид азота - переносчик, регулирующий многочисленные процессы жизнедеятельности. Опубликовано огромное количество данных о его воздействии на ряд патологических процессов в организме, включая и рост злокачественных опухолей. Оксид азота обладает уникальной способностью вызывать или блокировать апоптоз - генетически запрограммированную гибель клеток, г результатом которой является избавление от нежелательных клеток, в том числе и опухолевых. Баланс между проапоптотическими и антиапоптотическими сигнальными механизмами, их активация или подавление при участии N0 определяет либо защитное действие оксида ^ азота на клетки, либо инициируемый им переход клеток в состояние апоптоза. Отсюда вытекает еще один аспект значения NO при онкологических заболеваниях. N0 обладает и другими видами воздействия на опухоль, включая ангиогенез и метастазирование.

В настоящее время опубликовано некоторое количество исследований посвященных изучению взаимосвязи оксида азота и лекарственной I резистентности. Некоторые исследователи, например, связывают начало развития МЛУ со сниженным синтезом оксида азота (Riganti С., Miraglia Е., et al., 2005). Показано, что ингибирование синтеза оксида азота при гипоксии способствует увеличению резистентности опухолевых клеток (Matthews N.E., Adams М.А., et al., 2001). Кроме того, применение доноров оксида азота может стимулировать экспрессию опухолевого супрессора гена р53 (Messmer U.K., et al., 1994).

Роль оксида азота в биологии злокачественных опухолей и возможность применения доноров оксида азота в терапевтических целях остается до конца непонятой и требует дальнейшего изучения.

Цель исследования. Целью настоящей работы являлось исследование возможности использования доноров оксида азота в качестве модуляторов лекарственной резистентности опухолей с целью повышения эффективности химиотерапии.

Задачи исследования.

1. Исследовать возможность использования доноров оксида азота для повышения химиотерапевтической чувствительности резистентных опухолей в эксперименте in vivo.

2. Изучить влияние донора оксида азота на процесс развития лекарственной резистентности в эксперименте in vivo.

3. Исследовать возможные механизмы модулирующего резистентность действия доноров оксида азота.

Научная новизна работы. Впервые в системе in vivo исследовано действие NO-доноров, как модуляторов лекарственной резистентности:

- впервые показана способность донора оксида азота из группы органических нитратов задерживать развитие резистентности в системе in vivo;

N - впервые показана способность доноров оксида азота повышать чувствительность резистентных экспериментальных опухолей с фенотипом МЛУ к цитостатикам в субтерапевтических дозах;

- впервые показано, что эффект повышения чувствительности резистентных опухолей к действию цитостатиков усиливается с увеличением числа NO-донирующих нитратных групп.

Практическая значимость работы.

Прикладной аспект работы связан с открывающимися возможностями использования доноров оксида азота для преодоления клинически неблагоприятного феномена МЛУ опухолей. Практическое применение доноров оксида азота в качестве адьювантов при цитостатической терапии опухолей будет способствовать задержке развития резистентности и повышению химиотерапевтической чувствительности.

Полученные данные открывают новое направление в исследовании биологической активности оксида азота, имеющее как фундаментальное, так и прикладное значение.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Раевская, Татьяна Анатольевна

Выводы.

1. Впервые установлена способность доноров оксцдд азота модулировать лекарственную резистентность экспериментальных опухолей. Выявлено два типа модулирующей активности доноров N0: способность задерживать развитие резистентности и повышать химиотерапевгтическую чувствительность опухолей с фенотипом МЯУ.

2. Показано, что под воздействием донора N0 из группы органических нитратов значительно замедляется развитие лекарственной резистентности к циклофосфану.

3. МО-доноры существенно увеличивают чувствительность МЛУ-штаммов лейкемии Р388 к различным традиционным противоопухолевым препаратам:

- саназол (МО-донор из группы нитротриазолов) в 3,7 - 5,8 раз повышает чувствительность различных МЛУ-опухолей к митомицину С;

- препарат ММО (МО-донор из группы органических нитратов) значительно увеличивает эффективность различных цитостатиков, применяемых в субтерапевтических дозах, что существенно увеличивает продолжительность жизни животных и приводит к появлению выживших животных.

4. Для МО-доноров из группы органических нитратов показана зависимость степени повышения химиотерапевтической чувствительности резистентных опухолей от увеличения числа МО-донирующих нитратных групп в структуре исследуемых соединений.

5. При исследовании механизмов действия эффекта модуляции лекарственной резистентности на примере препарата ММО показано:

- донор оксида азота активирует морфологически определяемый апоптоз, при этом уровень экспрессии белка р 53 не изменяется;

- при воздействии ММО на мембрану саркоплазматического ретикулума происходит снижение микровязкости липиднош бислоя и активности мембраносвязаннош фермента Са2+- шаивируемой М£2+- зависимой АТФазы СР, что указывает на

2+ изменение внутри- и внеклеточного баланса ионов Са .

6. Полученные данные свидетельствуют о перспективности клинического изучения доноров оксида азота.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Раевская, Татьяна Анатольевна, Черноголовка

1. Саприн А.Н., Калинина Е.В., Бабенко М.Д. Биохимические механизмы развития и регуляции мультилекарственной резистентности раковых клеток. Успехи биологической химии, 1996, 36: 213-265.

2. Химиотерапия злокачественных опухолей. Москва, «Медицина», 1977.

3. Zwelling L.A. DNA topoisomerase II as a target of antineoplastic drug therapy cancer. Metastasis Rev., 1985, 4: 263-276.

4. Simon S.M., Schindler M. Cell biological mechanisms of multidrug resistance in tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91: 3497-3504.

5. Гончарова С.А., Демидова H.C., Ширяева O.A., Шевцова В.H., Коновалова Н.П. Характеристика антрациклин-устойчивых штаммов лейкоза Р388. Эксперим. онкология, 1987, N 4, стр. 42-47.

6. Шеллеи К., Экхардт Ш., Немет JI. Лекарственное лечение опухолевых заболеваний. Изд. Академии Наук Венгрии, Будапешт, 1975.

7. Dano К. Active outward transport of daunomycin in resistant Ehrlich ascites tumor cells. Biochim. Biophys. Acta, 1973, 323:466-483.

8. Inaba M., Kobayashi H., Sakurai Y., Johnson R.K. Active efflux of daunorubicin and adriamycin in sensitive and resistant sublines of P388 leukemia. Cancer Res., 1979, 39: 2200-2203.

9. Ueda K., Cardarelli C., Gottesman M.M., Pastan I. Expression of a full-length cDNA for the human «MDR1 » gene confers resistante to colchicine, doxorubicin and vinblastine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84: 3004-3008.

10. Sharom F.J., Yu X., Doige C.A. Functional reconstitution of drug transport and ATPase activity in proteoliposomes containing partially purified P-glycoprotein. J. Biol. Chem., 1993, 268(32): 24197-24202.

11. Broxterman H.J., Pinedo H.M., Kuiper C.M., Schuurhuis G.J., Lankelma J. Glycolysis in P-glycoprotein-overexpressing human tumor cell lines. FEBS Lett, 1989, 247: 405-410.

12. Ambudkar S.V., Cardarelli C.O., Pashinsky I., Stein W.D. Relation between the turnover number for vinblastine transport and for vinblastine-stimulated ATP hydrolysis by human P-glycoprotein. J. Biol. Chem., 1997, 272: 21160-21166.

13. Eytan G.T., RegefR., Assaraf Y.G. Functional reconstitution of P-glycoprotein reveals an apparent near stoichiometric drug transport to ATP hydrolysis. J. Biol. Chem., 1996, 271:3172-3178.

14. Naito M., Tsuruo T. Functionally active homodimer of P-glycoprotein in multidrug-resistant tumor cells. Biohem. Biophys. Res. Comm., 1992, 185: 284290.

15. Kast C., Canfield V., Levenson R., Gros P. Membrane topology of P-glycoprotein as determined by epitope insertion: transmembrane organization of the N-terminal domain of mdr3. Biochem., 1995, 34:4402-4411.

16. Horio M., Gottesman IVl.M., Pastan I. ATP-dependent transport of vinblastine in vesicles from human multidrug-resistant cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85:3580-3584.

17. Shapiro A.B., Ling V. ATP-ase activity of purified and reconstituted P-glycoprotein from Chinese hamster ovary cells. J. Biol. Chem., 1994, 269: 37453754.

18. Gottesman M. M. How cancer cells evade chemotherapy. Cancer Res., 1993, 53: 747-754.

19. Eytan G.D., Borgnia M.J., Regev R., Assaraf Y.G. Transport of polypeptide ionophores into proteoliposomes reconstituted with rat liver P-glycoprotein. J. Biol. Chem., 1994, 269: 26058-26065.

20. Sharom F.J., Lu P., Liu R., Yu X. Linear and cyclic peptides as substrates and modulators of P-glycoprotein: peptide binding and effects on drug transport and accumulation. Biochem J., 1998, 333: 621-630.

21. Chen C.J., Chin J.E., Ueda K., Clark D.P., Pastan I., Gottesman M.M., Roninson I.B. Internal duplication and homology with bacterial transport proteins in the mdrl (P-glycoprotein) gene from multidrug-resistant human cells. Cell, 1986, 47:381-389.

22. Gottesman M.M., Pastan I. Biochemistry of multidrug resistance mediated by the multidrug transporter. Annu. Rev. Biochem., 1993, 62: 385-427.

23. Невзглядова O.B., Шварцман П.Я. Множественная устойчивость эукариотических клеток, обусловленная Р-гликопротеидом. Молек. биол., 1992, 26:487-500.

24. Stahl F., Martinsson Т., Dahllof G., Levan G. Amplification and overexpression of the P-glycoproteine genes and differential amplification of three other genes in SEWA murine multidrug-resistant cells. Heredites, 1988, 108: 251258.

25. Scotto K.W., Biedler J.L., Melera P.W. Amplification and expression of genes associated with multidrug resistance in mammalian cells. Science, 1986, 232: 751755.

26. Capranico G., De Isabella P., Castelli C., Supino R., Parmiani G., Zunino F. P-glycoprotein gene amplification and expression in multidrug resistant murine P388 and В16 cell lines. Br. J. Cancer, 1989, 59: 682-685.

27. Choi K., Chen C.J., Kriegler M., Roninson I.B. An altered pattern of cross-resistance in multidrug- resistant human cells results from spontaneous mutations in the mdrl (P-glycoprotein) gene. Cell, 1988, 53: 519-529.

28. Kamimoto Y., Gatmaitan Z., Hsu J., Arias I.M. The function of gpl70, the multidrug resistance gene product, in rat liver canalicular membrane vesicles. J. Biol. Chem., 1989, 264: 11693-11698.

29. Dutt A., Heath L. A., Nelson A. P-glycoprotein and organic cation secretion by the mammalian kidney. J. Pharmacol. Exp. Therapeut., 1994, 269: 1254-1260.

30. Nakamura Y., Ikeda S., Furukawa T., Sumizawa T., Tani A., Akiyama S., Nagata Y. Function of P-glycoprotein expressed in placenta and mole. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997, 235: 849-853.

31. Borst P., Schinkel A. H. What have we learned thus far from mice with disrupted P-glycoprotein genes? Eur. J. Cancer, 1996, 32A: 985-990.

32. Bosch I., Dunussi-Joannopoulos K., Wu R. L., Furlong S. T. Croop J. Phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine behave as substrates for the human MDR1 P-glycoprotein. Biochemistry, 1997, 36: 5685-5694.

33. Wall D.M.P., El-Osta S., Tzelepis D., Bertoncello I., Kantharidis P., Chou S. T., Zalcberg J. R., Parkin J. D. Expression of mdrl and mrp in the normal B-cell homologue of B-cell chronic lymphocytic leukemia. Brit. J. Haematol. , 1997, 96: 697-707.

34. Nielsen D., Skovsgaard T. P-glycoprotein as multidrug transporter: a critical review of current multidrug resistant cell lines. Biochim. Biophys. Acta, 1992, 1139: 169-183.

35. Goldstein L.J., Pastan I., Gottesman M. M. Multidrug resistance in human cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1992, 12: 243-253.

36. Fisher G.A., Sikic B. J. Drug resistance in clinical oncology and hematology. Hematol. Oncol. Clin. North. Am., 1995, 9: 239-511.

37. Cole S.P.C., Bhardwaj G., Gerlach J.H., Mackie J. E., Grant C.E., Almquist K.C., Stewart A.J., Kurz E.U., Duncan M.V., Deeley R.G. Overexpression of atransporter gene in a multidrug-resistant human lung cancer cell line. Science, 1992, 258: 1650-1654.

38. Cole S.P.C., Deeley R.G. Multidrug resistance-associated protein: sequence correction. Science, 1993, 260: 879-883.

39. Jedlitschky G., Leier I., Buchholz U., Center M., Keppler D. ATP-dependent transport of glutathione S-conjugates by the multidrug resistance-associated protein. Cancer Res., 1994, 54: 4833-4836.

40. Leier I., Jedlitschky G., Buchholz U., Cole S.P.C., Deeley R.G., Keppler D. J. The MRP gene encodes an ATP-dependent export pump for leukotriene C4 and structurally related conjugates. Biol. Chem., 1994, 269: 27807-27810.

41. Gottesman M.M., Pastan I., Ambudkar S.V. P-glycoprotein and multidrug resistance. Curr. Opin. Genet. Dev., 1996, 6: 610- 617.

42. Stride B.D., Cole S.P.C., Deeley R.G. Localization of a substrate specificity domain in the multidrug resistance protein. J. Biol. Chem., 1999, 27(32): 2287722883.

43. Allen J.D., Brinkhuis R.F., van Deemter L., Wijnholds J., Schinkel Q.H. Extensive contribution of the multidrug transporters P-glycoprotein and Mrpl to basal drug resistance. Cancer Res., 2000, 60: 5761-5766.

44. Carr B.I. Pleiotropic drug resistance in hepatocytes induced by carcinogens administered to rats. Cancer Res., 1987, 47: 5577-5583.

45. Farber E. The multistep nature of cancer development. Cancer Res., 1984, 44: 4217-4223.

46. Mannervik В. The isoenzymes of glutathione transferase. Adv. Enzymol., 1985, 57:357-415.

47. Mannervik В., Danielson U.H. Glutathione transferases-structure and catalytic activity. CRC. Crit. Rev. Bichem., 1988, 23:283-287.

48. Горожанская Э.Г., Ларионова В.Б., Зубрихина Г.Н., Кормош Н.Г., Давыдова Т.В., Лактионов К.П. Роль глутатионзависимых пероксидаз в регуляции утилизации липопероксидов в злокачественных опухолях. Биохимия, 2001, 66:273-278.

49. Tsuchida S., Sekine Y., Shineha R., Nishihira Т., Sato K. Elevation of the placental glutathione S-transferase form (GST-pi) in tumor tissues and the levels in sera of patients with cancer. Cancer Res., 1989, 49: 5225-5229.

50. Tew K.D. Glutathion-associated enzymes in anticancer drug resistance. Cancer Res., 1994,54: 4313-4320.

51. Singh S.V., Nair S., Ahmad H., Awasthi Y.C., Krishan A. Glutathione S-transferases and glutathione peroxidases in doxorubicin-resistant murine leukemic P388 cells. Biochem. Pharmacol., 1989, 38: 3505-3510.

52. Gupta V., Singh S.V., Ahmad H., Medh R. D., Awasthi Y.C. Glutathione and glutathione S-transferases in a human plasma cell line resistant to melphalan. Biochem.Pharmacol., 1989,38: 1993-2000.

53. Suzukake K., Petro B.J., VisticaD.T. Reduction in glutathione content of L-PAM resistant L1210 cells confers drug sensitivity. Biochem.Pharmacol., 1982, 31: 121-124.

54. Hromas R.A., Andrews P.A., Murphy M.P., Burns C.P. Glutathione depletion reverses cisplatin resistance in murine L1210 leukemia cells. Cancer Lett., 1987, 4: 9-13.

55. Lee F.Y., Siemann D.W., Sutherland R.M. Changes in cellular glutathione content during adriamycin treatment in human ovarian cancer a possible indicator of chemosensitivity. Br. J. Cancer, 1989, 60: 291-298.

56. Горожанская Э.Г., Королева Е.Ю., Егорова Н.И., Ларионова В.Б., Гарин A.M., Кушлинский Н.Е. Роль глутатиона и глутатион-8-трансферазы в лекарственной устойчивости опухолей. Бюлл. эксперим. биол. мед., 1998, т. 125, N5, стр. 562-565.

57. Ishikawa Т., Ali-Osman F. Glutathione-associated cis-diamminedichloro-platinum (II) metabolism and ATP-dependent efflux from leukemia cells. J. Biol. Chem., 1993,268: 20116-20125.

58. Leier I., Jedlitschky G., Buchholz U., Keppler D. Characterization of the ATP-dependent leukotriene C4 export carrier in mastocytoma cells. Eur. J. Biochem., 1994, 220: 599-606.

59. Muller V., Meijer C., Zaman G.J. Overexpression of the gene encoding the multidrug resistance-associated protein results in increased ATP-dependent glutathione S-conjugate transport. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91: 1303313037.

60. Veneroni S., Zaffaroni N., Daidone M.G., Benini E., Villa R., Silvestrini R. Expression of P-glycoprotein and in vitro or in vivo resistance to doxorubicin and cisplatin in breast and ovarian cancers. Eur. J. Cancer, 1994, 30A: 1002-1007.

61. Jedlitschky G., Leier J., Buchholz U., Barnouin K., Kurz G., Keppler D. Transport of glutathione, glucuronate, and sulfate conjugates by the MRP gene-encoded conjugate export pump. Cancer Res., 1996, 56: 988-994.

62. Danks M. К., Yalowich J. С., Beck W. Т. Atypical multiple drug resistance in a human leukemic cell line selected for resistance to teniposide (VM-26). Cancer Res., 1987, 47:1297-1301.

63. Danks M. K., Schmidt C. A., Cirtain M. C., Suttle D. P., Beck W. T. Altered catalytic activity of and DNA cleavage by DNA topoisomerase II from human leukemic cells selected for resistance to VM-26. Biochem., 1988, 27: 8861-8869.

64. Pourquier P., Pommier Y. Topoisomerase I mediated DNA damage. Adv. Cancer Res., 2001, 80: 189-216.

65. Якубовская E.A., Габибов А. Г. Топоизомеразы. Механизмы изменения топологии ДНК. Молекул, биол., 1999, 33, №3, 368-384.

66. Drake F.M., Hofmann G.A., Bartus H.F., Mattern M.R., Crooke S.T., Mirabelli C.K. Biochemical and pharmacological properties of p-170 and p-180 forms of topoisomerase II. Biochemistry, 1989, 28: 8154-8160.

67. Giaccone G., Gazdar A. F., Beck H., Zunino F., Capranico G. Multidrug sensitivity phenotype of human lung cancer cells associated with topoisomerase II expression. Cancer Res., 1992, 52: 1666-1674.

68. Matsno K.-I., Kohno K., Takano H., Sato S.-I., Kiue A., Kuwano M. Reduction of drug accumulation and DNA topoisomerase II activity in acquired teniposide-resistant human KB cell lines. Cancer Res., 1990, 50: 5819-5824.

69. Alton P. A., Harris A. L. The role of DNA topoisomerases II in drug resistance. Brit. J. Haemotol., 1993, 85: 241-245.

70. Deffie A., Bosman A., Goldenberg J. Evidence for a mutant allele of gene for DNA-topoisomerase II in adriamycin resistant P388 murine leukemia cells. Cancer Res., 1989, 49: 6879-6892.

71. De Jong S., Zilstra J., Mulder N. Reduced DNA-topoisomerase II activity and drug-induced DNA cleavage activity in adriamycin resistant human small cell lung carcinoma cell line. Cancer Res., 1990, 50: 304-309.

72. Schneider E., Horton S., Yang C., Nakagawa M., Cowan K. Multidrug-resistance associated protein and reduced drug sensitivity of topoisomerase II in human breast carcinoma MCF-7 cells. Cancer Res., 1994, 54: 158-165.

73. Chan V. T. W., Ng S. W., Eder J. P., Schnipper L. E. Molecular cloning and identification of a point mutation in the topoisomerase II cDNA from an etoposide-resistant Chinese hamster ovary cell line. J. Biol. Chem., 1993, 268: 2160-2165.

74. Komatani H., Morita M., Sakaizumi N., Fukasawa K., Yoshida E., Okura A., Yoshinari T., Nishimura S. A new mechanism of acquisition of drug resistance by partial duplication of topoisomerase I. Cancer Res., 1999, 59: 2701-2708.

75. Dietel M. Second International Symposium on Cytostatic Drug Resistance. Cancer Res., 1993, 53: 2683-2688.

76. Toffoli G., Tumiotto L., Perin T., Viel A., Monfardini S., Boiocchi M. Multidrug- resistance in human colon carcinoma cell lines: biochemical mechanisms and complete reversion. Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res., 1992, 33: A2812.

77. Hindenburg A.A., Baker M.A., Gleyzer E., Stewart V.J., Case N., Taub R.N. Effect of verapamil and other agents on the distribution of anthracyclines and on reversal of drug resistance. Cancer Res., 1987, 47: 1421-1425.

78. Ramu A., Weentraub H. Differences in lipid composition of doxorubicine-sensitive and resistant P388 cells. Cancer Treat. Rep., 1984, 68: 637-641.

79. Holleran W.M., De Gregorio M.W., Ganapathi R., Wilbur J.R., Macher B.A. Characterization of cellular lipids in doxorubicin-sensitive and resistant P388 mouse leukemia cells. Cancer Chemother. Pharmacol., 1986, 17: 11-15.

80. Weisburg J.H., Roepe P.D., Dzehunov S., Scheinberg D.A. Intracellular pH and multidrug resistance regulate complement-mediated cytotoxicity of nucleated human cells. J. Biol. Chem., 1999, 274: 10877-10888.

81. Scanlon K.J., Kashani-Sabet M., Miyachi H., Sowers L.C., Rossi J. Molecular basis of cisplatin resistance in human carcinomas: model systems and patients. Anticancer Res., 1989, 9: 1301-1312.

82. Scanlon K.J., Kashani-Sabet M., Sowers L.C. Overexpression of DNA replication and repair enzymes in cisplatin-resistant human colon carcinoma HCT8 cells and circumvention by azidothymidine. Cancer Commun., 1989, 1: 269-275.

83. Andrews P.A., Howell S.B. Cellular pharmacology of cisplatin: perspectives on mechanisms of acquired resistance. Cancer Cells, 1990, 2: 35-43.

84. Turchi J.J., Li M., Henkels K.M. Cisplatin-DNA binding specificity of calf high mobility group I protein. Biochem., 1996, 35: 2992-3000.

85. Miyashita T, Reed J.C. Bcl-2 oncoprotein blocks chemotherapy induced apoptosis in human leukemia cell line. Blood, 1993, 8: 151-157.

86. Hickman J.A., Potten C., Merritt J., Fisherr T. Apoptosis and cancer chemotherapy. Phil. Trans. R. Soc., 1994, 345: 319-325.

87. Campos L., Ronault J.P., Sabido O., Oriol P., Roubiu N., Vasselon S.A., Archimbaud E., Magaut G.P., Guyotat D. High expression of bcl-2 protein in acutemyeloid leukemia cells in associated with poor responses to chemotherapy. Blood, 1993,81:3091-3096.

88. Krajewska M., Moss S.F., Krajewski S., Song V., Holt P.R., Reed J.C. Elevated expression of Bcl-x and reduced Bak expression in primary rectal adenocarcinomas. Cancer Res., 1996, 56: 2422-2432.

89. Minn A., Rudin C.M., Boise L.H. Expression of Bcl-xL can confer multidrug resistant phenotype. Blood, 1995, 86:1903-1907.

90. Ogtermen T., Safa A.R. Down-regulation of apoptosis related bcl-2 but not bcl-xL or bax proteins in multidrug resistant MCF-7/ ADR human breast cancer cells. Int. J. Cancer, 1996, 67: 608-614.

91. Ford J.M., Hait W.N. Pharmacology of drugs that alter multidrug resistance in cancer. Pharmacol. Rev., 1990,42: 155-199.

92. Tsuruo T., Iida H., Tsukagoshi S., Sakurai Y. Overcoming vincristine resistance in P388 leukemia in vivo and in vitro through enhanced cytotoxicity of vincristine and vinblastine by verapamil. Cancer Res., 1981, 41: 1967-1972.

93. Merry S., Fetherston C.A., Kaye S.B., Freshney R.J., Plumb J.A. Resistance of human glioma to adriamycin in vitro: the role of membrane transport and its circumvention with verapamil. Br. J. Cancer, 1986, 53: 129-135.

94. Cairo M.S., Siegel S., Arias N., Sender L. Clinical trial of continuous infusion verapamil, bolus vinblastine and continuous infusion VP-16 in drug-resistant pediatric tumors. Cancer Res., 1989, 49: 1063-1066.

95. Dalmark M., Pals H., Johnsen A.H. Doxorubicin in combination with verapamil in advanced colorectal cancer. Acta Oncol., 1991, 30: 23-26.

96. Ozols R.F., Cunnion R.E., Klecker R.W., Hamilton T.C., Ostchega Y., Parrillo J.E., Young R.C. Verapermil and adriamycin in the treatment of drug-resistant ovarian cancer patients. J. Clin. Oncol., 1987, 5: 641.

97. Dalton W.S., Grogan T.M., Meltzer P.S. Drug resistance in multiple myeloma and non-Hodgkin's lymphoma: detection of P-glycoprotein and potential circumvention by addition of verapamil to chemotherapy. J. Clin. Oncol., 1989, 7: 415-424.

98. Bissett D., Kerr D.J., Cassidy J., Meredith P., Traugott U., Kaye S.B. Phase I and pharmacokinetic study of D-verapamil and doxorubicin. Br. J. Cancer, 1991, 64: 1168-1171.

99. Coon J.S., Knudson W., Clodfelter K., Lu B., Weinstein R.S. Solutol HS15, nontoxic polyoxyethylene esters of 12-hydroxystearic acid, reverses multidrug resistance. Cancer Res., 1991, 51: 897-902.

100. Genne P., Dimanche-Boitrel M.T., Mauvernay R.Y., Gutierrez G., Duchamp O., Petit J.M., MartinF., Chauffert B. Cinchonine, a potent efflux inhibitor to circumvent anthracycline resistance in vivo. Cancer Res., 1992, 52: 2797-2801.

101. Tsuruo T., Iida H., Tsukagoshi S., Sakurai Y. Increased accumulation of vincristine and adriamycin in drug-resistant P388 tumor cells following incubation with calcium antagonists and calmodulin inhibitors. Cancer Res., 1982, 42: 47304733.

102. Hait W.N., Afitab D.T. Rational design and pre-clinical pharmacology of drugs for reversing multidrug resistance. Biochem. Pharmacol., 1992, 43: 103-107.

103. Ganapathi R., Grabowski D. Enchancement of sensitivity to adriamycin in resistant P388 leukemia by the calmodulin inhibitor trifluoperazine. Cancer Res., 1983,43:3696-3699.

104. Dorr R.T., Liddil J.D. Modulation of mitomycin C -induced multidrug resistance in vitro. Cancer Chemother. Pharmacol., 1991, 27(4): 290-294.

105. Garrigos M., Mir L.M., Orlowski S. Competitive and non-competitive inhibition of the multidrug-resistance-associated P-glycoprotein ATPase further experimental evidence for a multisite model. Eur. J. Biochem., 1997, 244(2): 664673.

106. Daoud S.S., Juliano R.L. Modulation of doxorubicin resistance by valinomycin (NSC 122023) and liposomal valinomycin in Chinese hamster ovary cells. Cancer Res., 1989, 49: 2661-2667.

107. Twentyman P.R. Cyclosporins as drug resistance modifiers. Biochem. Pharmacol., 1992, 43: 109-117.

108. Demeule M., Laplante A., Murphy G.F., Wenger R.M., Beliveau R. Identification of the cyclosporin-binding site in P-glycoprotein. Biochemistry, 1998,37: 18110-18118.

109. Sikic B.J. Modulation of multidrug resistance: at the threshold. J. Clin. Oncol., 1993, 11: 1629-1635.

110. Alakhov V.Y., Moskaleva E.Y., Batrakova E.V., Kabanov A.V. Hypersensitizaton of multidrug resistant human ovaian carcioma cells by pluronic p85 block copolymer. Bioconjug. Chem., 1996, 7: 209-216.

111. Venne A., Li S., Mandeville R., Kabanov A., Alakhov V. Hypersensitizing effect of pluronic L61 on cytotoxic activity, transport, and subcellular distributon of doxorubicin in multiple drug-resistant cells. Cancer Res., 1996, 56: 3626.

112. Page M., Alakhov V.Y. Elimination of P-gp-mediated multidrug resistance by solubilization in pluronic micelles. Proc. Ann. Meet Am. Assoc. Cancer Res.,1992, A3302.

113. Evers R., Kool M., Smith A.J., van Deemter L., de Haas M., Borst P. Inhibitory effect of the reversal agents V-104, GF120918 and Pluronic 61 on MDR1 P-gp-, MRP1- and MRP2-mediated transport. Br. J. Cancer, 2000, 83: 366.

114. Miller D.W., Batrakova E.V., Kabanov A.V. Inhibition of multidrug-resistance-associated protein (MRP) functional activity with pluronic block copolymers. Pharm. Res., 1999, 16: 396-401.

115. Batrakova E.V., Li S., Elmquist W.F., Miller D.W., Alakhov V.Y., Kabanov A.V. Mechanism of sensitization of MDR cancer cells by Pluronic block copolymers: selective energy depletion. Br. J. Cancer, 2001, 85(12): 1987-1997.

116. Chervinsky D.S., Brecher M.S., Hoelcle M.J. Cremophor-EL enhances taxol efficacy in a multi-drug resistant CI300 neuroblastoma cell line. Anticancer Res.,1993, 13:93-96.

117. Regev R., Assaraf Y.G., Eytan G.D. Membrane fluidization by ether, other anesthetics and certain agents abolishes P-glycoprotein ATPase activity and modulates efflux from multidrug-resistant cells. Eur. J. Biochem. , 1999, 259: 1824.

118. Hamada H., Tsuruo T. Functional role for the 170- to 180-kDA glycoprotein specific to drug-resistant tumor cells as revealed by monoclonal antibodies. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1986, 83: 7785-7789.

119. Ford J.M. Experimental reversal of P-glycopritein-mediated multidrug resistance by pharmacological chemosensitisers. Eur. J. Cancer, 1996, 32A: 9911001.

120. Bosch I., Groop J.M. P-glycoprotein multidrug resistance and cancer. Biochem. Biophys. Acta, 1996, 1288: F37-F54.

121. Berger W., Elbling L., Hauptmann E., Micksche M. Expression of the multidrug resistance-associated protein (MRP) and chemoresistance of human non-small-cell lung cancer cell. Int. J. Cancer, 1997, 73: 84-93.

122. Calvert P., Yao K.S., Hamilton T.C., O'Dwyer P.J. Clinical studies of reversal of drug resistance based on glutathione. Chem. Biol. Interact., 1998, 111112: 213-224.

123. Bunting K.D., Lindhahl R., Townsend A.J. Oxazaphosphorine-specific resistance in human MCF-7 breast carcinoma cell lines expressing transfected rat class 3 aldehyde dehydrogenase. J. Biol. Chem., 1994, 269: 23197-23203.

124. Colvin M., Russo J.E., Hilton J., Dulik D.M., Fenselau C. Enzymatic mechanisms of resistance to alkylating agents in tumor cells and normal tissues. Adv. Enzyme Regul., 1988, 27: 211-221.

125. Bilim V.N., Tomita Y., Kawasaki T., Takeda M., Takahashi K. Adriamycin (ADM) induced apoptosis in transitional cell cancer (TCC) lines accompanied by p21 WAF1/CIP1 induction. Apoptosis, 1997,2:207-213.

126. Osaki M., Tatebe S., Goto A., Hayashi M., Oshimura M., Ito H. 5-Fluorouracil (5-FU) induced apoptosis in gastric cancer cell lines: role of the p53 gene. Apoptosis, 1997, 2: 221-226.

127. Groninger E., de Graaf S.S.N., Meeuwsen de Boer G. J., Suiter W. J., Poppema S. Vincristine-induced apoptosis in vivo in peripheral blood mononuclear cells of children with acute lymphoblastic leukaemia (ALL). Br. J. Haematol. , 2000, 111: 875-878.

128. Kroemer G., Reed J.C. Mitochondrial control of cell death. Nature Med., 2000,6: 513-519.

129. Reed J.C. Dysregulation of apoptosis in cancer. J. Clin. Oncol. , 2000, 17: 2941-2953.

130. Nicholson D.W. From bench to clinic with apoptosis-based therapeutic agents. Nature, 2000, 407:810-816.

131. Majlessipour F., Avramis I.A., Kwock R., Weinberg K.I., Avrami V.I. The combination region of idarubicin and taxotere is effective against human drug-resistant leukemic cell lines. Anticancer Res., 2002, 22: 1361-1368.

132. Rose P.G., Mossbruger K., Fusco N., Smrekar M., Eaton S., Rodriguez M. Gemcitabine reverses cisplatin resistance: demonstration of activity in platinum-and multidrug-resistant ovarian and peritoneal carcinoma. Gynecol. Oncol., 2003, 88: 17-21.

133. Harrington K.J., Lewanski C.R., Stewart S.W. Liposomes as vehicles for targeted therapy of cancer. Part.2: Clinical development// Clinical Oncology, 2000, 12: 16-24.

134. Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии. Успехи современной биологии, 2001, т. 121, N 5, 464-475.

135. Krishna R., Mayer L.D. The use of liposomal anticancer agents to determine the roles of drug pharmacodistribution and P-glycoprotein (PGP) blockade in overcoming multidrug resistance (MDR). Anticancer Res., 1999, 19(4B): 28852891.

136. Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells. FASEB J., 1992,6: 3051-3064.

137. Snyder S.H. Nitric oxide: first in a new class of neurotransmitters. Science, 1992,54: 171-178.

138. Palmer R.M.J., Rus D.D., Ashton D.S., Moncada S. L-arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide in endothelium dependent relaxation. Biochem. Biophys. Res. Comm., 1988, 153: 1251-1256.

139. Geller D.A., Billiar T.R. Molecular biology of nitric oxide synthases. Cancer Metastasis Rev., 1998, 17: 7-23.

140. Nakane M., Schmidt H.H.W., Pollock J.S., Forstermann U., Murad F. Cloned human brain nitric oxide synthase is highly expressed in skeletal muscle. FEBS Lett., 1993,316: 175-180.

141. Janssens S.P., Shimouchi A., Quertemous T., Bloch D.B., Bloch K.D. Cloning and expression of a cDNA encoding human endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide synthase. J. Biol. Chem., 1992, 267: 14519-14522.

142. Griffith O.W., Stuehr D.J. Nitric oxide synthases: properties and catalytic mechanism. Annu. Rev. Physiol., 1995, 57: 707-736.

143. Nathan C., Xie Q.W. Regulation of biosynthesis of nitric oxide. J. Biol. Chem., 1994,269: 13725-13728.

144. Marietta M.A. Nitric oxide synthase: aspects concerning structure and catalysis. Cell, 1994, 78: 927-930.

145. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetilcholine. Nature, 1980, 288: 373-376.

146. Radomski M.W., Palmer R.M.J., Moncada S. The anti-aggregating properties of vascular endothelium: interactions between prostacyclin and nitric oxide. Br. J. Pharmacol., 1987, 92: 639-646 .

147. Calver H., Collier J., Vallance P. Nitric oxide and cardiovascular control. Exp. Physiol., 1993:303-326.

148. Brune B., Messmer U.K., Sandau K. The role of nitric oxide in cell injury. Toxicol. Lett., 1995, 82-83, 233-237.

149. Garthwaite J. Glutamate, nitric oxide and cell-cell signalling in the nervous system. Trends Neurosci. ,1991, 14: 60-67.

150. Kolb H., Kolb-Bachofen V. Nitric oxide a pathogenetic factor in autoimmunity. Immunol. Tod., 1992, 13: 157-160.

151. Liew F.Y., Cox F.E.G. Nonspecific defence mechanism: the role of nitric oxide. Imunoparasitol. Tod., 1991, A 17-21.

152. Porsti I., Paakkari I. Nitric oxide-based possibilities for pharmacotherapy. Ann. Med., 1995, 27: 407-420.

153. Стокле Ж.-К., Мюлле Б., Андриацитохайна Р., Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов. Биохимия, 1998, т.63, 7: 976-983.

154. Wink D.A., Grisham М., Mitchell J.B., Ford Р.С. Direct and indirect effects of nitric oxide in chemical reactions relevant to biology. Methods. Enzymol. , 1996, 268: 12-31.

155. Wink D.A., Hanbauer I., Grisham M.B., Liebmann J., Krishna M., Ford P.C., Mitchell J.B. Chemical biology of nitric oxide: regulation and protective and toxic mechanisms. Curr. Top. Cell. Regul., 1996, 34: 159-187.

156. Lancaster J.R., Hibbs J.B. EPR demonstration of iron- nitrosyl complex formation by cytotoxic activated macrophages. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87: 1223-1227.

157. Roy В., Lepoivre M., Henry Y., Fontecave M. Inhibition of ribonucleotide reductase by nitric oxide derived from thionitrites: reversible modifications of both subunits. Biochemistry, 1995, 34: 5411-5418.

158. Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих. Успехи биол. химии, 1995,35: 189-228.

159. Kosaka Н., Uozumi М., Tyuma I. The interaction between nitrogen oxides and hemoglobin and endothelium-derived relaxing factor. Free Rad. Biol. Med., 1989,7: 653-658.

160. Недоспасов Н. А. Биогенный N0 в конкурентных отношениях. Биохимия, 1998, т.63, 7: 881-904.

161. Clementi Е., Meldolesi J. The cross-talk between nitric oxide and Ca 2+: a story with a complex past and promising future. Trends in Pharmacological Sciences, 1997, v. 18, 8:266-269.

162. Garthwaite J., Boulton C.L. Nitric oxide signaling in the central nervous system. Annu. Rev. Physiol., 1995, 57: 683-706.

163. Lincoln T.M., Komalavilas P., Cornwell T.L. Pleiotropic regulation of vascular smooth muscle tone by cyclic GMP-dependent protein kinase. Hypertension, 1994, 23: 1141-1147.

164. Schmidt H.H. NO; CO and OH. Endogenous soluble guanylyl cyclase-activating factors. FEBS Lett., 1992, 307: 102-107.

165. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота. Биохимия, 1998, т.63, 7: 939-947.

166. Radi R., Beckman J.S., Bush К.М., Freeman B.A. Peroxynitrite induced membrane lipid peroxidation: the cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide. Arh. Biochem. Biophys., 1991, 288: 481-487.

167. Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах. Биохимия, 1998, т.63, 7: 924-938.

168. Radi R., Beckman J.S., Bush К.М., Freeman B.A. Peroxynitrite oxidationof sulfhydryls. The cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide. J. Biol. Chem., 1991, 266: 4244-4250.

169. Burney S., Caulfleld J.L., Niles J.C., Wishnok J.S., Tannenbaum S.R. The chemistry of DNA damage from nitric oxide and peroxynitrite. Mutat. Res., 1999, 424 (1-2): 37-49.

170. Shapiro R., Dubelman S., Feinberg A.M., Crain P.F., McCloskey J. Isolation and identification of cross-linked nucleosides from nitrous acid treated deoxyribonucleic acid. J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 302-303.

171. Lewis R.S., Tamir S., Tannenbaum S.R., Deen W.M. Kinetic analysis of the fate of nitric oxide synthesized by macrophages in vitro. J. Biol. Chem., 1995, 270: 29350-29355.

172. Salgo M.G., Stone K., Squadrito G.L., Battista J.R., Pryor W.A. Peroxynitrite causes DNA nicks in plasmid pBR322. Biochem. Biophys. Res. Commun. , 1995, 210: 1025-1030.

173. Asahi M., Fuji J., Suzuki K., Seo H.G., Kuzuya T., Hori M., Tada M., Fuji S., Taniguchi M. Inactivation of glutation peroxidase by nitric oxide. Implication for cytotoxicity. J. Biol. Chem., 1995, 270: 21035-21039.

174. Wink D.A., Laval J. The Fpg protein, a DNA repair enzyme, is inhibited by the biomediator nitric oxide in vitro and in vivo. Carcinogenesis, 1994, 15: 21252129.

175. Laval F., Wink D.A., Laval J. A discussion of mechanisms of NO genotoxicity implication of inhibition of DNA repair proteins. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 1997, 131: 175-191.

176. Granger D.L., Hibbs J.B., Perfect J.R., Durack D.T. Metabolic fate of L-arginine in relation to microbiostatic capability of murine macrophages. J. Clin. Invest., 1990, 85: 264-273.

177. Nucoshiba T., deRojas-Walker T., Tannenbaum S.R., Demple B. Roles of nitric oxide in inducible resistance of Escherichia coli to activated murine macrophages. Infection and Immunity, 1995,63: 794-798.

178. Richter C., Gogvadze V., Schlapbach R., Schweizer M., Schlegel J. Nitric oxide kills hepatocytes by mobilizing mitochondrial calcium. Biochem. Biophys. Res. Comm., 1994, 205: 1143-1150.

179. Zhang J., Dawson V.L.O., Dawson T.M., Snyder S.H. Nitric oxide activation of poly(ADP-ribose)synthetase in neurotoxicity. Science, 1994, 263: 687-689.

180. Nathan C.F., Hibbs J.B. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity. Curr. Opin. Immunol., 1991, 3: 65-70.

181. Farias-Eisner R., Sherman M.P., Aeberhard E., Chaudhuri G. Nitric oxide is an important mediator for tumoricidal activity in vivo. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1994,91: 9407-9411.

182. Hibbs J.B., Vavrin Z., Taintor R.R. L-arginine is required for expression of the activated macrophage effector mechanism causing selective metabolic inhibition in target cells. J Immunol., 1987, 138: 550-565.

183. Stuehr D.J., Nathan C.F. Nitric oxide: a macrophage product responsible for cytostasis and respiratory inhibition in tumor target cell. J. Exp. Med., 1989, 169:1543-1555.

184. Sveinbjornsson B., Olsen R., Seternes O.M., Seljelid R. Macrophage cytotoxicity against murine meth A sarcoma involves nitric oxide-mediated apoptosis. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996, 3: 643-649.

185. Mullins D.W., Alleva D.G., Burger C.J., Elgert K.D. Taxol, a microtubule-stabilizing antineoplastic agent, differentially regulates normal and tumor bearing host macrophage nitric oxide production. Immunopharmacology, 1997, 1: 63-73.

186. Wang B., Xiong Q., Shi Q., Le X., Abbruzzese J.L., Xie K. Intact nitric oxide synthase II gene is required for interferon-beta-mediated suppression of growth and metastasis of pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res., 2001, 61: 71-75.

187. Alleva D.G., Burger C.J., Elgert K.D. Tumor-induced regulation of suppressor macrophage nitric oxide and TNF-alfa production. Role of tumor-derived IL-10, TGF-beta, and prostaglandin E2. J. Immunol. , 1994, 153: 16741686.

188. Vodovotz Y. Control of nitric oxide production by transforming growth factor-betal: mechanistic insights and potential releavance to human disease. Nitric Oxide, 1997, 1:3-17.

189. Maeda H., Kuwahara H., Ichimura Y., Ohtsuki M., Kurakata S., Shiraishi A. TGF-beta enhances macrophage ability to produce IL-10 in normal and tumor-bearing mice. J. Immunol., 1995, 155:4926-4932.

190. Gardner T.E., Naama H., Daly J.M. Peritoneal and splenic macrophage functions in the tumor-bearing host. J. Surg. Res., 1995, 59: 305-310.

191. Lejeune P., Lagadec P., Onier N., Pinard D., Ohshima H., Jeannin J. F. Nitric oxide involvement in tumor-induced immunosuppression. J. Immunol., 1994, 152: 5077-5083.

192. Dinapoli M.R., Calderon C.L., Lopez D.M. The altered tumoricidal capacity of macrophages isolated from tumor-bearing mice is related to reduce expression of the inducible nitric oxide synthase gene. J. Exp. Med., 1996, 183: 1323-1329.

193. Cui S., Reichner J.S., Mateo R.B., Albina J.E. Activated murine macrophages induce apoptosis in tumor cells through nitric oxide-dependent or- independent mechanisms. Cancer Res., 1994, 54: 2462-2467.

194. Yim C.Y., McGregor J.R., Kwon O.D., Bastian N.R., Rees M., Mori M., Hibbs J.B.Jr., Samlowski W.E. Nitric oxide synthesis contributes to IL-2-induced antitumor responses against intraperitoneal Meth A tumor. J. Immunol. , 1995, 155: 4382-4390.

195. Fukumura D., Yonei Y., Kurose I., Saito H., Ohishi T., Higuchi H., Miura S., Kato S., Kimura H., Ebinuma H., Ishi H. Role of nitric oxide in Kupffer cellmediated hepatoma cell cytotoxicity in vitro and ex vivo. Hepatology, 1996, 24: 141-149.

196. Curley S.A., Roh M.S., Feig B., Oyedeji C., Kleinerman E.S., Klostergaard J. Mechanisms of Kupffer cell cytotoxicity in vitro against the syngeneic murine colon adenocarcinoma line MCA26. J. Leukoc. Biol., 1993, 53: 715-721.

197. Thomsen L.L., Miles D.W., Happerfield L., Bobrow L.G., Knowles R.G., Moncada S. Nitric oxide synthase activity in human breast cancer. Br. J. Cancer, 1995, 72:41-44.

198. Thomsen L.L., Lawton F.G., Knowles R.G., Beesley J.E., Riveros-Moreno V., Moncada S. Nitric oxide synthase activity in human gynecological cancer. Cancer Res., 1994, 54: 1352-1354.

199. Coobs C.S., Brenman J.E., Aldape K.D., Bredt D.S., Israel M.A. Expression of nitric oxide synthase in human central nervous system tumors. Cancer Res., 1955,55:727- 730.

200. Jenkins D.C., Charles I.G., Thomsen L.L., Moss D.W., Holmes L.S., Baylis S.A., Rhodes P., Westmore K., Emson P.C., Moncada S. Roles of nitric oxide in tumor growth. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92: 4392-4396.

201. Kojima M., Morisaki T., Tsukahara Y., Uchiyama A., Matsunari Y., Mibu R., Tanaka M. Nitric oxide synthase expression and nitric oxide production in human colon carcinoma tissue. J. Surg. Oncol., 1999, 70: 222-229.

202. Thomsen L.L., Miles D.W. Role of nitric oxide in tumor progression: lessons from human tumours. Cancer Metastasis Rev., 1998, 17: 107-118.

203. Dong Z., Staroselsky A.H., Qi X., Xie K., Fidler I.J. Inverse correlation between expression of inducible nitric oxide synthase activity and production of metastasis in K-1735 murine melanoma cells. Cancer Res., 1994, 54: 789-793.

204. Chinje E.C., Stratford I.J. Role of nitric oxide in growth of solid tumours: a balancing act. Essays Biochem., 1997, 32: 61-72.

205. Li L.M., Kilbourn R.G., Adams J., Fidler I.J. Role of nitric oxide in lysis of tumor cells by cytokine-activated endothelial cells. Cancer Res., 1991, 51: 25312535.

206. Ziche M., Morbidelli L. Nitric oxide and angiogenesis. J. Neurooncol., 2000, 50: 139-148.

207. Pipili-Synetos E., Sakkoula E., Haralabopoulos G., Andriopoulou P., Peristeris P., Maragoudakis M.E. Evidence that nitric oxide is an endogenous antiangiogenic mediator. Br. J. Pharmacol., 1994, 111: 894-902.

208. Xie K., Fidler I.J. Therapy of cancer metastasis by activation of the inducible nitric oxide synthase. Cancer Metastasis Rev., 1998, 17 (1): 55-75.

209. Shi Q., Huang S., Jiang W., Kutach L.S., Ananthaswamy H.N., Xie K. Direct correlation between nitric oxide synthase II inducibility and metastatic ability of UV-2237 murine fibrosarcoma cells carrying mutant p53. Cancer Res., 1999, 59: 2072-2075.

210. Murphy M.T. Nitric oxide and cell death. Biohem. Biophys. Acta, 1999, 1411 (2-3): 401-414.

211. Burney S., Tamir S., Gal A., Tannenbaum S.R. A mechanistic analysis of nitric oxide-induced cellular toxicity. Nitric oxide, 1997, 1 (2): 130-144.

212. Messmer U.K., Lapetina E. Nitric oxide-induced apoptosis in RAW264.7 macrophages is antagonized by protein kinase C- and protein kinaseA- activating compounds. G., Brune B. Mol Pharmacol., 1995, 47: 757-765.

213. Higoshimoto Y., Saito S., Tong X. -H., Hong A., Sakaguchi K., Appella E., Anderson C.W. Human p53 is phosphorylated on serines 6 and 9 in response to DNA damage-inducing agents., J. Biol. Chem., 2000, 275: 23199-23203.

214. Messmer U.K., Ankarcrona M., Nicotera P., Brune B. P53 expression in nitric oxide-induced apoptosis. FEBS Lett., 1994, 355: 23-26.

215. Brune B., Götz C., Messmer U.K., Sandau K., Hirvonen M.R., Lapetina E.G. Superoxide formation and macrophage resistance to nitric oxide-mediated apoptosis. J. Biol. Chem., 1997, 272 (11): 7253-7258.

216. Brune B., von Knethen A., Sandau K.B. Nitric oxide (NO): an effector of apoptosis. Cell Death Differ., 1999, 6: 969-975.

217. Kaufmann S. Induction of endonucleolytic DNA cleavage in human acute myelogenous leukemia cells by etoposide, camptothecin, and others cytotoxic anticancer drugs: a cautionary note. Cancer Res., 1989, 49: 5870-5878.

218. Messmer U.K., Reimer D.M., Reed J.C., Brune B. Nitric oxide induced poly(ADP-ribose)polymerase cleavage in RAW 264.7 macrophage apoptosis is blocked by Bcl-2. FEBS Lett., 1996, 384: 162-166.

219. Albina J.E., Martin B.-A., Henry W.L.Jr., Louis C.A., Reichner J.S. B cell lymphoma-2 transfected P815 cells resist reactive nitrogen intermediate-mediated macrophage-dependent cytotoxicity. J. Immunol., 1996, 157: 279-283.

220. Messmer U.K., Reed J.C., Brune B. Bcl-2 protects macrophages from nitric oxide-induced apoptosis. J. Biol. Chem., 1996, 271: 20192-20197.

221. Kim Y.M., de Vera M.E., Watkins S.C., Billiar T.R. Nitric oxide protects cultured rat hepatocytes from tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis by inducting heat shock protein 70 expression. J. Biol. Chem., 1997, 272: 1402-1411.

222. Uno H., Arakawa T., Fukuda T., Yuh. , Fujiwara Y., Higuchi K., Inoue M., Kobayashi K. Nitric oxide stimulates prostaglandin synthesis in cultured rabbit gastric cells. Prostaglandins, 1997, 53: 153-162.

223. Kim Y.M., Bergonia H., Lancaster J.R.Jr. Nitrogen oxide-induced autoprotection in isolated rat hepatocytes. FEBS Lett., 1995, 374: 228-232.

224. Kim Y.M., Talanian R.V., Billiar T.R. Nitric oxide inhibits apoptosis by preventing increases in caspase-3-like activity via two distinct mechanisms. J. Biol. Chem., 1997, 272 (49): 31138-31148.

225. Dimmeier S., Haendeler J., Nehls M., Zeiher A.M. Suppression of apoptosis by nitric oxide via inhibition of interleukin-1 beta-converting enzyme (ICE)-likeand cysteine protease protein (CPP)-32-Iike proteases. J. Exp. Med., 1997, 185: 601-607.

226. Kim P.K., Zamora R., Petrosko P., Billiar T.R. The regulatory role of nitric oxide in apoptosis. Int. Immunopharmacol, 2001, 1: 1421-1441.

227. Brune В., von Knethen A., Sandau K.B. Nitric oxide and its role in apoptosis. Eur. J. Pharmacol., 1998, 351: 261-272.

228. Kolb J.P. Mechanisms involved in the pro- and anti-apoptotic role of NO in human leukemia. Leukemia, 2000, 14: 1685-1694.

229. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях. Вестник РАМН, 2000, 4: 3-5.

230. Cook J.A., Krishna M.C., Pacelli R., DeGraff W., Liebmann J., Mitchell J.B., Russo A., Wink D.A. Nitric oxide enhancement of melfalan-induced cytotoxicity. Br. J. Cancer, 1997, 76 (3): 325-334.

231. Винк Д. А., Водовоз Й., Кук Дж. А., Кришна М.С., Ким С., Коффин Д., ДеГрафф В., Делюка A.M., Либманн Дж., Митчелл Дж. Б. Значение химических свойств оксида азота для лечения онкологических заболеваний. Биохимия, 1998, 7: 948-957.

232. Laval F., Wink D.A. Inhibition by nitric oxide of the repair protein, 06-methylguanine-DNA-methyltransferase. Carcinogenesis, 1994, 15: 443-447.

233. Nierodzik M.L., Kajumo F., Karpatkin S. Effect of thrombin treatment of tumour cells on adhesion of tumor cells to platelets in vitro and tumor metastasis in vivo. Cancer Res., 1992, 52: 3267-3272.

234. Radomski M.W., Moncada S. The biological and pharmacological role of nitric oxide in platelet function. Adv. Exp. Med. Biol., 1993, 344: 251-264.

235. Powell J.A., Mohamed S.N., Kerr J.S., Monsa S.A. Antiangiogenesis efficacy of nitric oxide donors. J. Cell Biochem., 2000, 80: 104-114.

236. Ankarcrona M., Dypbukt J.M., Brune B., Nicotera P. Interleukin-1 beta-induced nitric oxide production activates apoptosis in pancreatic RINm5F cells. Exp. Cell Res., 1994, 213: 172-177.

237. Pervin S., Singh R., Gau C.L., Edamatsu H., Tamanoi F., Chaudhuri G. Potentiation of nitric oxide-induced apoptosis of MDA-MB-468 cells by farnesyltransferase inhibitor: implications in breast cancer. Cancer Res., 2001, 61(12): 4701-4706.

238. Ogura T., Tatemichi M., Esumi H. TNF-alfa mediates inducible nitric oxide synthase expression in human neuroblastoma cell line by cisplatin. Biochem and Biophys Res. Comm., 1997, 233: 788-791.

239. Son K., Kim Y.M. In vivo cisplatin-exposed macrophages increase immunostimulant -induced nitric oxide synthesis for tumor cell killing. Cancer Res., 1995, 55: 5524-5527.

240. Lind D.S., Kontaridis M.I., Edwards P.D., Josephs M.D., Moldawer L.L., Copeland E.M. Nitric oxide contributes to adriamycin's antitumor effect. J. Surg. Res., 1997,2:283-287.

241. Muenhen H.J., Aggarwal S.K. Enhanced immune system activation after treatment with novel antineoplastic platinum agents. Anticancer Res., 1998, 4A: 2631-2636.

242. Mullins D.W., Alleva D.G., Burger C.J. Elgert K.D. Taxol, a microtubule-stabilizing antineoplastic agent, differentially regulates normal and tumor-bearing host macrophage nitric oxide production. Immunopharmacology, 1997, 1: 63-73.

243. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. 1980, Москва, «Медицина», под ред. Софьиной З.П., Сыркина А.Б. стр. 73.

244. Duke R.C., Cohen J.J. Morphological and biochemical assays of apoptosis, p.3.17.1-3.17.16. In J.E. Coligan (ed.), Current protocols in immunology. John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. 1992.

245. Ching J.C.Y., Jones N.L., Ceponis P.J.M., Karmali M.A., Sherman P.M. Escherichia coli shiga-like toxins induce apoptosis and cleavage of Poly(ADP-Ribose) Polymerase via in vitro activation of caspases. Infection and immunity, 2002, 4669-4677.

246. Ритов В.Б., Мельгунов B.M., Комаров П.Г., Алексеева О.М., Акимова Е.И. Интегральные белки мембран саркоплазматического ретикулума скелетных мышц кролика и карпа. ДАН СССР, 1977, т. 233, N 4, стр. 730-733.

247. Ритов В.Б. Биохимия, 1971, т. 36, стр. 393.

248. Sakano К., Kimura R., Shibamoto Y, et al. A nitrotriazole derivative AK-2123 as a hypoxic cell sensitizer. Radiosensitiz. Newsletter, 1986, v.5, 1-3.

249. Kagiya Т., Nishomoto S-I., Sakano K., et al. Prediction of hypoxic radiosensitizing activity of nitroazoles in vivo based on chemical and pharmacokinetic data. Proc. 2nd Japan-China Bilateral Symp. on Radiosensitization. 1986, p.24.

250. Konovalova N.P., Diatchkovskaya R.F., Volkova L.M., Kagiya T.V. Radiosensitizer AK-2123 as modulating agent in the chemotherapy of experimental metastases. Neoplasma, 1995, v. 42, p. 119-122.

251. Konovalova N.P., Diatchovskaya R.F., Volkova L.M., et al. Novel action of radiosensitizer AK-2123 as a chemosensitizer of anticancer drugs in antileukemia activity in vivo. Radiosenitization Newsletter. 1991, v. 10, p. 1-4.

252. Гончарова C.A., Демидова H.C., Ширяева O.A. и др. Характеристика антрациклин-устойчивых штаммов лейкоза Р388. Экспериментальная онкология, 1987, т.9, стр. 42-47.

253. Emanuel N.M., Konovalova N.P., Diatchkovskaya R.F. Potential anticancer agents nitroxil derivatives of rubomycin. Neoplasma, 1985, 32: 285-92.

254. Демидова H.C., Гончарова C.A., Чернова О.Б., Копнин Б.П., Гудков А.В. Амплификация генов в лейкозных клетках мыши с приобретенной in vivo множественной лекарственной устойчивостью. Генетика, 1987, т 23, 17971805.

255. Demidova N.S., Ilynskaya G.V., Shiryaeva O.A. et al. Decreased sensitivity of multidrug-resistant tumor cells to cisplatin is correlated wih sorcin gene co-amplification. Neoplasma, 1995,42:195-201.

256. Berridge M.J., Lipp P., Bootman M.D. The versatility and universality of calcium signaling. 2000, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 1:11-21.

257. Parekh H.K., Deng H.B., Choudhary K., Houser S.R., Simpkins H. Overexpression of sorcin, a calcium-binding protein, induces a low level of paclitaxel resistance in human ovarian and breast cancer cells. Biochem. Pharmacol., 2002, 63(6): 1149-58.

258. Lahiri M., Martin J.H. Reduced expression of endothelial and inducible nitric oxide synthase in a multidrug resistant variant of the MCF-7 human breast cancer cell line. Oncol. Rep., 2004, 12(5): 1007-11.

259. Roninson I.B., Chaudhary P.M., Shtil A.A. Invention disclosure, NIH number 0577703-94-0006.

260. Shtil A.A. Signal transduction pathways and transcriptional mechanisms as targets for prevention of emergence of multidrug resistance in human cancer cells. Current Drug Targets, 2001, 97: 57-77.

261. Штиль A.A. Развитие множественной лекарственной устойчивости как срочный ответ клетки на экзогенные воздействия. Биологические мембраны, 2003, т.20, N 3, р. 236-243.

262. Chandary P.M., Roninson I.B. Induction of multidrug resistance in human cells by transient exposure to different chemotherapeutic drugs. J. Nat. Cancer Inst., 1993, 85:632-639.

263. Dimmeler S., Zeiher A.M. Nitric oxide and apoptosis: another paradigm for the double-edged role of nitric oxide. Nitric Oxide: Biology and Chemistry, v.l, N 4, p.275-281, 1997.

264. Matthews N.E., Adams M.A., Maxwell L.R., Gofton Т.Е., Graham C.H. Nitric oxide-mediated regulation of chemosensitivity in cancer cells. J. Natl. Cancer Inst., 2001, 93(24): 1879-85.

265. Riganti C., Miraglia E., Viarisio D., Costamagna C., Percarmona G., Ghigo D., Bosia A. Nitric oxide reverts the resistance to doxorubicin in human colon cancer cells by inhibiting the drug efflux. Cancer Res., 2005, 65(2): 516-25.

266. Каледин В.И., Николин В.П., Агеева Т.А., . Вопросы онкологии, 2000, т.46, стр. 588-593.

267. Reed Е. Cisplatin. Cancer Chemother. Biol. Response Modif., 1999, 18: 145152.

268. Kotamraju S., Konorev E.A., Joseph J., Kalyanaraman B. Doxorubicin-induced apoptosis in endothelial cells and cardiomyocytes is ameliorated by nitronespin trapsand ebselen. J. Biol. Chem., 2000, v.275, 43: 33585-33592.

269. Kaneto H., Fujii J., Seo H.G., Suzuki K., Matsuoka Т., Nakamura M., Tatsumi H., Yamasaki Y., Kamada Т., Taniguchi N. Apoptotic cell death triggered by nitric oxide in pancreatic beta-cells. Diabetes, 44: 733-738, 1995.

270. Ankarcrona M., Dypbukt J.M., Brune В., Nicotera P. Interleukin-1 beta-induced nitric oxide production activates apoptosis in pancreatic RINm5F cells. Exp. Cell Res., 213:172-177,1994.

271. Fehsel K., Kroncke K.D., Meyer K.L., Huber H., Wahn V., Kolb-Bachofen V. Nitric oxide induces apoptosis in mouse thymocytes. J. Immunol., 155: 28582865, 1995.

272. Shami P.J., Sauls D.L., Weinberg J.B. Schedule and concentration- dependent induction of apoptosis in leukemia cells by nitric oxide. Leukemia, 1998, 12(9): 1461-1466.

273. Rajagopalan R., Kagiya T.V., Nair C.K. Radiosensitizer sanazole (AK-2123) enhances gamma-radiation-induced apoptosis in murine fibrosarcoma. Radiat. Res., 2003, 44: 359-65.

274. Wang X., Zalcenstein A., Oren M. Nitric oxide promotes p53 nuclear retention and sensitizes neuroblastoma cells to apoptosis by ionizing radiation. Cell Death Differ., 2003, 10(4): 468-76.

275. Messmer U.K., Ankarcrona M., Nicotera P., Brune B. p53 expression in nitric-induced apoptosis. FEBS Lett., 1994, 355: 23-6.

276. Ритов В.Б. Молекулярная организация и механизм функционирования Са2+- зависимой АТФазы саркоплазматического ретикулума. В кн.: Итоги науки и техники. Биологическая химия. М., 1977, т.111, стр. 1-77.

277. Владимиров Ю.А. Кальциевые насосы живой клетки. Соросовский образовательный журнал, 1998, N 3, стр. 20-27.

278. Padar S., van Breemen С., Thomas D.W., Uchizono J.A., Livesey J.C., Rahimian R. Differential regulation of calcium homeostasis in adenocarcinoma cell line A549 and its taxol-resistant subclone. Br. J. Pharmacol., 2004, 142: 30516.

279. Vilpo J., Koski Т., Vilpo L. Calcium antagonists potentiate P-glycoprotein-independent anticancer drugs in chronic lymphocytic leukemia cells in vitro. Haematologica, 2000, 85(8): 806-13.

280. Sergeev I.N. Calcium as a mediator of 1,25-dihydroxyvitamin D3-induced apoptosis. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2004, 89-90: 419-25.

281. Karwatsky J., Lincoln M.C., Georges E. A mechanism for P-glycoprotein-mediated apoptosis as revealed by verapamil hypersensitivity. Biochemistry, 2003, 42: 12163-73.