Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Динамика врожденных пороков развития до и после аварии на Чернобыльской АЭС

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Динамика врожденных пороков развития до и после аварии на Чернобыльской АЭС"

л'-

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН

о ОД

На правах рукописи

2 9 ЯН В 1939 УДК 616-056.7 : 575.224 : 612.014.482

Гинзбург Борис Григорьевич

Динамика врожденных пороков развития до и после аварии на Чернобыльской АЭС

03. 00.15 - Генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1999

Работа выполнена на кафедре медицинской генетики Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Научный руководитель: Действительны член РАМН, профессор Н.П.БОЧКОВ

Официальные оппоненты, доктор медицинских наук, профессор В.С.ЖУРКОВ доктор медицинских наук П.В.НОВИКОВ

Ведущее учреждение: Российская академия постдипломного образования

Защита диссертации состоится «__»__1999г.

в_часов на заседании Диссертационного совета (Д.001.16.01)

Медико-генетического научного центра РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медико-генетического научного центра РАМН.

Автореферат разослан «_»_1999 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор биологических наук, профессор

Л.Ф. КУРИЛО

су ".г-"V;;;лгт

Общая характеристика работы

Актуальность темы: Динамика изменения состояния окружающей среды вызывает обоснованную тревогу. Бурное развитие научно-технического прогресса способствовало появлению большого количества физических и химических агентов в окружающей среде. Определенная часть из них обладает мутагенным и тератогенным действием на человека. Данная ситуация требует постоянного контроля. Особенная актуальность данной проблемы определилась после аварии на Чернобыльской АЭС.

На сегодняшний день создана общая концепция генетического мониторинга с использованием эпидемиологического, цитогенетического, биохимического, молекулярно-генетического и клинико-генетического методов (Н.ГТ.Бочков и др., 1977,1989,1994; Ю.П.Алтухов, 1981; ЫЖМоИгепу^ег, 1980).

Одним из наиболее приемлемых методов постоянного контроля за наследственной изменчивостью в популяциях является определение частоты рождения детей с врожденными пороками развития (ВПР). Используя данный метод, ряд авторов провели оценку частот рождения детей с ВПР среди населения, проживающего на радиационно-загрязненных территориях после аварии на Чернобыльской АЭС (Г.ИЛазюк и др., 1990 - 1991; К.8рег1ш§, 1991; М.В.Федорова и др., 1997). Выявленное ими повышение частоты ВПР в радиационно - загрязненных районах нельзя однозначно связать с аварией вследствие отсутствия связи дозы облучения и эффекта.

Данные литературы указывают на значительные колебания частот ВПР, полученных разными авторами. Это связано, в основном, с различными методами учета и используемым регистром. Однако значительно меньшим колебаниям подвержены формы ВПР, которые имеют четко очерченный фенотип и хорошо диагностируются при рождении. К ним относятся: множественные врожденные пороки развития и «грубые» (синоним: модельные, сторожевые) ВПР (дефекты нервной трубки, расщелина губы и неба и ряд других), а также синдром Дауна. Использование только одного метода не может осветить в полной мере проблему индуцированного мутационного процесса. Поэтому в качестве второго метода можно

применить изучение зависимости числа врожденных морфогенетических вариантов (ВМГВ) от действия радиационных факторов. ВМГВ - это морфологическое изменение органов, выходящее за пределы вариации или находящиеся у крайних границ вариации его нормального строения, но не нарушающие функции органа. Не вызывает сомнений, что большая часть врожденных пороков развития элиминируется на пренагальных стадиях развития, и поэтому трудна для учета. Изучение ВМГВ у детей в совокупности с учетом ВПР даст более полную картину в оценке воздействия вредных факторов, поскольку ВМГВ не подвержены элиминации (Н.П.Бочков и др., 1994).

Цель работы: разработка комплексной системы мониторинга ВПР и ВМГВ и оценка этих показателей на территориях, загрязненных радионуклидами после аварии на Чернобыльской АЭС.

Задачи исследования:

1. Анализ демографических показателей Калужской области.

2. Расчет популяционно - генетической дозы облучения.

3. Организация комплексного мониторинга ВПР, ВМГВ и его проведение.

4. Оценка частоты рождения детей с ВПР в Калужской области до и после аварии на ЧАЭС.

5. Изучение числа ВМГВ у детей, родившихся и проживающих на территории с различной плотностью загрязнения радионуклидами и без осадков.

Научная новизна: В работе впервые применен комплексный подход в организации мониторинга с изучением ВПР и ВМГВ у детей в радиационно неблагополучной территории.

Практическая значимость:

1. Создание системы мониторинга ВПР и ВМГВ на территории Калужской области.

2. Определение частот ВПР в Калужской области.

Положения, выносимые на защиту:

1. Оценка динамики демографических процессов в Калужской области.

2. Система организации мониторинга ВПР и ВМГВ.

3. Сравнительная характеристика частот ВПР и числа ВМГВ у детей, проживающих на загрязненных радионуклидами и незагрязненных территориях Калужской области.

4. Возможности и условия использования учета ВПР и ВМГВ в мониторинговых системах.

Апробаиия работы состоялась на : Межлабораторном научном семинаре МГНЦ РАМН (ноябрь, 1998 г.)

Материалы и методы

Десять районов Калужской области - Ульяновский, Хвастовичский, Жиздринский, Людиновский, Думиничский, Куйбышевский, Кировский, Козельский, Мещовский и Перемышельский общей площадью около 4-х тысяч квадратных километров подверглись радиоактивному загрязнению вследствие аварии на Чернобыльской АЭС. Уровень загрязнения на данной территории колеблется от 1 до 15 Ки/км2. Наиболее обширные пятна радиоактивных осадков легли на Ульяновский, Жиздринский, Хвастовичский районы. На пострадавших территориях оказалось более 500 населенных пунктов. Более подробные сведения по радиоактивному загрязнению территории Калужской области в результате аварии на ЧАЭС содержатся в бюллетене Российского государственного медико-дозиметрического регистра.

Исходя из выше изложенных сведений, территорию Калужской области для проведения исследований решено разделить на две зоны.

В зону 1 вошли: Хвастовичский, Ульяновский, Жиздринский, Кировский, Людиновский, Думиничский, Мещовский, Козельский, Куйбышевский, Перемышельский районы (плотность загрязнения от 1 до 15 Ки/км2) -«загрязненная» зона.

В качестве контроля взята остальная территория области, которая в

последующем будет именоваться зоной 2. В данную нерадиоактивную зону вошли следующие районы: Бабышшскин, Барятинский, Боровский, Дзержинский, Малоярославецкий, Мосальский, Спас-Деменский, Сухиничский, Тарусский, Жуковский, Ферзиковский, Юхновский и Износковский районы и г. Калуга с пригородом. Город Обнинск исключен из исследования в связи с особенностями его медико-санитарного обслуживания.

При этом согласно нашим расчетам, для каждого человека, проживающего на загрязненной территории Калужской области с 1986 по 1997 год, суммарная эффективная доза на гонады за 12 лет составила около 7 мЗв.

Таким образом, впервые появилась возможность определить влияние малых доз радиации на генетический аппарат человека в зависимости от генетической популяционной дозы радиации. Ранее при проведении подобных исследований в России использовалась только плотность загрязнения территорий.

Для выполнения поставленных задач по формированию мониторинга, в радиационно-загрязенных и контрольных зонах, мы решили остановится на 6 нозологических формах, регистрируемых в международных и отечественных регистрах: с-м Дауна, spina bifida, анэнцефалия, атрезия пищевода, пороки прямой кишки и ануса, расщелина губы и/или неба.

Использование «модельных» ВПР в системах мониторинга объясняется, во-первых, точностью диагностики данных состояний за счет четких фенотипических проявлений. Во-вторых, имеется большая вероятность получения сведений об этих состояниях по архивным материалам, так как если это не деталь, которая обязательно регистрируется в показателях детской смертности, то это состояния, требующие хирургического вмешательства и, как правило, оформления инвалидности.

Анализ пилотных исследований за 1985-1986 годы показал недостаточную роль МГК в регистрации ВПР для проведения мониторинга. Изучив отечественную и зарубежную литературу, нами предложена система учета ВПР, исходя из организации здравоохранения Калужской области. В её основу заложено использование множественных источников информации.

1. Медико-генетическое консультирование (МГК) включало в себя данные о ВПР, полученные при выполнении врачом-генетиком

консультативной работы в различных ЛПУ г. Калуги и области. Основным регистрирующим документом при выполнении консультаций являлась медико-генегическая карта, рекомендованная Медико-генетическим центром РАМН (приложение 1). Данную регистрацию можно отнести к методу ранней текущей регистрации.

2. Отчетные материалы - ежемесячно врач-генетик, являясь членом областной ЛКК по разбору детской смертности, получал информацгао об умерших детях с ВПР.

3. Архивные материалы - в начале следующего года по архивным материалам Детской городской, Калужской областной, Детской областной больницам и Детской стоматологической поликлиники уточнялась информация о незарегистрированных случаях ВПР по МГК. При этом, для того чтобы недопустить повторов, тщательно анализировалась фамилия, дата рождения ребенка, фактическое и ожидаемое число ВПР по нозологическим единицам за год. Для данного анализа использовались следующие документы: в больницах - истории болезни (ф.ЗО); в патологоанатомическом отделении -протоколы вскрытий (ф.№ 013/у); материалы комиссии, устанавливающей инвалидность (медико-социалыюе заключение на ребенка инвалида -ф.080/у-96).

Данные, полученные по отчетным и архивным материалам, можно отнести к методу ретроспективной регистрации.

Таким образом, при формировании нашего регистра сведения о детях с «модельными» формами ВПР получены двумя методами:

- первый метод (ранняя текущая регистрация) - данные, полученные при проведении медико-генетического консультирования, в дальнейшем будут именоваться как МГК;

- второй метод (ретроспективная регистрация) - сведения, полученные по отчетам и архивам ЛПУ, в дальнейшем будут именоваться как Архив.

Регистрация ВПР по представленной методике проводилась за период с 1987 по 1997 год. Данный интервал определен тем, что авария на Чернобыльской АЭС произошла в апреле - мае 1986 года, таким образом, появление индуцированных эффектов в потомстве следовало ожидать - не ранее февраля 1987 года.

Далее в работе представлены результаты обследования 1033 ребенка,

1987-1995 года рождения, посещающих детские сады и начальную школу. Верхняя граница возраста детей определена сроками возможных эффектов от аварии на Чернобыльской АЭС, а нижняя возрастом при котором фенотип ребенка становится отчетливым. Из исследования были исключены дети переселенцев.

Обследование в зонах предусматривало полный осмотр детей для выявления врожденных морфогенетических вариантов (ВМГВ). Регистрировалось 77 четко распознаваемых согласно международным критериям ВМГВ (О.\Y.Smith ,1971, 1976; ЬДЧшку, 1985).

Череп и лицо: выступающий лоб, выступающий или плоский затылок, брахи - или долихоцефалия, плоская переносица, искривление носовой перегородки, открытые вверх ноздри, синофриз, две макушки, мыс «вдовы».

Рот: высокое небо, складчатый язык, макроглоссия, макро- или микростомия, ямки на нижней губе, гипер- или гипоплазия верхней и нижней челюсти.

Глаза: асимметрия размеров, эпикант, телеканг, гипо- или гипертелоризм, монголоидный или антимонголоидный разрез глаз, гетерохромия радужке, птоз, страбизм, экзофтальм, блефарофимоз.

Уши: асимметрия (по размеру, форме, расположению), макро- или микротия, низкорасположенные, ротированные назад, упрощенная форма, чашеобразные, оттопыренные, бороздки на ушной раковине, преаурикулярные выросты и фистулы.

Верхние конечности: брахи- или арахнодактилия, клинодактилия, камптодакгилия, короткие пятые пальцы, широкие первые пальцы, утолщение ногтевых фаланг, синдактилия, поперечная ладонная складка.

Нижние конечности: широкие первые пальцы, гипоплазия первых и пятых пальцев, частичная кожная синдактилия, сандалевидная щель.

Кожа и туловище: пятна «кофе с молоком», гемангиомы, витилиго, невусы, гипо- и гипертрихоз, алопеция, низкий рост волос на шее и лбу, короткая шея, широкое пупочное кольцо, умеренное расхождение прямых мышц живота, сакральная ямка.

В нашей работе проводилась альтернативная оценка каждого признака, даже если он измерительный или описательный.

Ряд демографических показателей: (национальный состав, рождаемость)

получены в областном комитете статистики, возраста рожениц выкопировывались из журналов регистрации в родильном доме.

Статистическая обработка наших данных проводилась с помощью стандартных методик вариационной статистики, описанными П.Ф.Рокицким (1973). При анализе данных по ВМГВ использовалась компьютерная программа Statistika 5.0.

Результаты исследования и их обсуждение

Для комплексной оценки длительного влияния радиационного загрязнения на частоту ВПР и ВМГВ у детей нами впервые проведен мониторинг «модельных» пороков развития и когортные исследования на наличие ВМГВ у детей, рожденных и проживающих на территориях с различной степенью загрязненности. Исследованием охвачен 11 -летний период (1987-1997гг.).

Изучение ряда демографических показателей (рождаемость, особенности возрастной структуры рожениц, национальный состав) является составной частью любого мониторинга (Н.П.Кулешов, 1982; Н.П.Бочков, 1994). В нашей работе данные показатели были использсзаны для характеристики изучаемых зон, расчетов частоты детей с ВПР и оценки встречаемости ВМГВ у детей.

Национальный состав. По данным Областного комитета статистики на территории Калужской области численность населения с 1994 по 1997 год в среднем составляла 1093 тыс. человек. Национальный состав относительно однороден. Основной национальностью является русская 94 %, остальные составляют от общего числа: 3% украинцы; 1% белорусы; 0,3% татары; цыгане, евреи и др. 1,7%.

Рождаемость. Социально-экономические потрясения последних лет привели к резкому падению рождаемости в России. Общий показатель рождаемости в России ныне является одним из самых низких среди Европейских государств - 9,3 на 1000 населения в 1995г., 8,9%0- в 1997г. В начале 60-х годов суммарный коэффициент рождаемости составлял в России 2,4, т.е. обеспечивал простое воспроизводство населения. В течение 70-х -80-х годов он колебался на уровне 1,9 - 2,1 ребенка на 1 женщину детородного возраста, но с 1991 г. началось резкое падение этого показателя, и в 1996 г. эн опустился до беспрецедентно низкого уровня - 1,280 (Р.К.Игнатьева,

В.И.Каграманов, 1997).

В исследуемых зонах Калужской области в 1985 году родилось 12832 детей, затем в 1987 году число родившихся детей составило 14018, а в 1997 году родилось только 7150 детей.

Таким образом, отмечается снижение рождаемости за исследуемый период почти в два раза. Данная ситуация отражает общероссийские тенденции рис. 1.

______________________________________I

Рнс.1 Динамика рождаемости в Калужской области

Возраст рожениц. По результатам исследоваши можно отметить, что в исследуемых зонах отмечались однородные процессы изменения возраста рожениц, что дает нам право полученные сведения на территории Калужской области представить суммарно табл. 1.

Таблица 1. Распределение рожениц в зависимости от возраста в Калужской области

Возраст рожениц 1986 Возоаст рожениц в % по годам от общего числа. 1995

1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994

<20 9 11 12 14 16 16 18 18 19 19

20-24 39 38 37 42 39 40 40 42 42 43

25-29 31 30 29 26 26 24 23 22 21 22

30-34 15 16 16 14 14 14 13 13 12 11

35+ 6 6 6 5 5 5 6 6 5 6

Представленные сведения показывают увеличение доли рожениц в возрасте до 20 лет с 9 до 19 % и в возрасте 20 - 24 года с 39 до 43%. При этом в динамике отмечается снижение доли рожениц в возрасте 25 - 29 лет сЗ 1 до 22 % и с 15 до 11 % в возрасте 30 - 34 лет. Число рожениц в возрасте 35 лет и старше на протяжении 10 лет остается стабильным и составляет в среднем 6%. Таким образом, можно отметить , что среди рожениц возрос удельный вес первородящих, а процент женщин, имеющих вторые и последующие роды, сократился, что обусловило снижение рождаемости в исследуемом регионе почти в два раза.

Снижение числа повторных родов отмечено и по России в целом (Р.К.Игнатьева и В.И.Каграманов, 1997). Так, в 1995 г. на долго первых родов приходилось 59,7 %, вторых - 28,5 %, третьих - 7,6 %, четвертых и более -всего 4,1 %.

Далее отмечается, что на протяжении длительного времени возраст рожениц 35 лет и старше в среднем остается в пределах 6 % от общего числа. Использование данного показателя дает возможность органам управления здравоохранения провести расчет необходимых затрат для организации инвазивной пренатальной диагностики с целью выявления плодов с хромосомными аномалиями.

Сравнение демографических показателей среди рожениц в Калужской области с данными по европейским странам приведены в табл.2.

Таблица 2. Распределение рожениц по возрасту в популяциях (% от общего числа)

Возраст рожениц Е1ЛЮСАТ 1980- 1994г Калужская область 1995г

<20 3,0 19

20-24 16,7 43

25-29 36,7 22

30-34 30,3 11

35+ 13.3 6

Из табл. 2 видно, что возраст рожениц в Калужской области о существенно отличается от европейских стран в сторону «омоложения» рожениц.

10

Мониторинг ВПР

Из полученных нами данных были сформированы две группы. В первую группу (МГК) вошли сведения о «модельных» ВПР, полученные при выполнении консультативной работы врачом-генетиком, вторую группу (Архив) составили отчеты и данные архивов ЛПУ. Соотношение двух групп по годам представлены в табл. 3.

Таблица 3. Структура регистрации ВПР у детей с 1987 по 1997 год

Годы Всего случаев МГК Архив

К-во случаев % К-во случаев %

1987 38 16 42,1 22 57,9

1988 51 26 50,9 25 41,1

1989 31 13 41,9 18 58,1

1990 36 19 52,8 17 47,2

1991 43 22 51,2 21 48,8

1992 26 16 61,5 10 38,5

1993 29 12 41,4 17 58.6

1994 41 22 53,7 19 46,3

1995 39 20 51,3 19 48,7

1996 42 22 52,4 20 47,6

1997 29 19 65,5 10 34,5

Анализируя материалы, можно отметить, что процент случаев, зарегистрированных на консультативном приеме, возрос с 42 % в 1987 году до 65,5 % в 1997 году. Данное развитие ситуации можно считать благоприятным по следующим причинам. Во-первых, увеличивается точность постановки диагноза, так как используются кроме клинического наблюдения, цитогенетические методы диагностики. Во-вторых, семья получает информацию о причинах рождения больного ребенка, вероятности повторения данного случая в семье и возможности профилактики врожденной патологии в будущем.

Таким образом, в нашем мониторинге ВПР использовались два метода -начальный этап текущей регистрации н ретроспективный метод.

Внедрение и организация медико-генетической помощи населению предусматривает создание на базе подразделений медико-генетической

службы регистров врожденной и наследственной патологии. Однако информированность как врачей разных специальностей, так и населения в значимости этой службы недостаточна. Пилотные исследования, проведенные нами, направленные на формирование регистра на основе МГК, показали неполноту учета четких нозологических единиц.

Использование двух систем регистрации ВПР дополняет друг друга. При этом учет ВПР по МГК оставляет систему открытой во времени для регистрации ВПР. Данное обстоятельство является существенным преимуществом предложенной нами системы мониторинга.

В следующей табл. 4 нами представлены данные, характеризующие полученную информацию за 11 лет с учетом нозологических форм.

Таблица 4. Структура нозологических форм мониторинга ВПР

МГК Архив

Синдромы Всего К-во случаев % К-во случаев %

1. С-м Дауна 144 114 79,2 30 20,8

2. Spina bifida 62 31 50 31 50

3. Анэнцефалия 33 20 60,6 13 39,4

4. Атрезия пищевода 13 4 30,8 9 69,2

5. Пороки прямой кишки 25 9 36 16 64

и ануса

6. Расщелина губы и/или 128 20 15,6 108 84,4

неба

Всего 405 198 48.9 207 51,1

Анализ полученных сведений показал, что при проведении консультативной работы врачом-генетиком регистрируется большая часть с-ма Дауна (79,2%) и анэнцефалии (60,6%). В то же время расщелина губы и/или неба, пороки прямой кишки и ануса, атрезия пищевода (несмотря на фенотипическую значимость) в основном регистрируются по другим источникам. Следовательно, формирование мониторинга ВПР на базе МГК - перспективно, но на сегодняшний день регистрируемые случаи ВПР должны

подтверждаться и дополняться из других источников. В среднем соотношение данных нашего регистра, полученных в группе МГК и Архив приблизительно равно и составляет 50 %.

Таким образом, можно отметить, что: формирование систем мониторинга ВПР на базе структурных подразделений медико-генетической службы обеспечивает открытость системы, точность диагностики ВПР, проведение генетико-эпидемиологических наблюдений и возможность семей получить специализированную помощь; при сборе данных о детях и плодах с ВПР необходимо использовать как можно больше источников информации, что в конечном счете обеспечивает полноту регистрации.

Частоты «модельных» ВПР Учет ВПР проводился согласно раннее определенным зонам. В зоне 1 (плотность загрязнения от 1 до 15 Ки/км1 по '"Сэ) средняя суммарная эквивалентная доза на гонады составила за 12 лет около 7 мЗв. Зона 2 была определена, как относительно чистая по радионуклидным факторам, в которой воздействие на гонады в основном определялось только фоном. Соотношение частот ВПР по зонам с 1987 по 1997г. и за период с 1985 по 1986 годы представлено в табл. 5.

Таблица 5. Соотношение частот «модельных» ВПР в Калужской области (на 1000 новорожденных)

Нозологические формы Зоны (1987-1997гг.) ВПР за

1 2 (1985-1986 гг.)

1. с-м Дауна 1,32 1,32 1,16

2. Spina bifida 0,56 0,57 0,26

3. Анэнцефалия 0,27 0,31 0,07

4. Атрезия пищевода 0,06 0,14 0,11

5. Пороки прямой кишки и ануса 0,28 0,19 0,18

6. Расщелина губы и /или неба 1,7 0,98 0,94

Как видно из табл. 5, существенных различий в частотах ВПР по зонам не отмечается. Частоты ВПР по зонам хорошо согласуются также с таковыми по области за 1985 - 1986 год. Для подтверждения нашего вывода проведено

сравнение полученных частот выборок по тесту Хг. Полученные значения приведены в табл.6.

Таблица 6. Сравнение частот «модельных» синдромов но Хг между зонами и выборкой 1985-1986 года

Выборки Значение теста X2

Зона 1 и Зона 2 0,98694

Зона 1 и Калуж. обл. (1985 -1986г) 0,8973

Зона 2 и Калуж. обл. (1985 -1986г) 0,94246

Исходя из представленных в табл. 6 данных, суммарно по всем порокам различий по тесту X2 не выявлено. При попарном анализе частот пороков в зонах с помощью нормированного критерия Уилкоксона, выявлены статистически значимые различия по частоте расщелины губы и/или неба между зоной I и зоной 2, для других нозологичеосих форм разшшчтш нет. Результаты статистического анализа приведены в табл. 7.

Таблица 7. Сравнение частот расщелине губы и /или неба по нормированному критерию Уилкоксона - \У*

Частоты на 1000 родившихся

Годы

зона 1 зона 2

1987 1,03 0,77

1988 1,20 0.81

1989 0,90 0,74

1990 0.99 0,71

1991 2,14 1,32

1992 1,21 0,75

1993 2,77 1,23

1994 3,37 1,80

1995 2,82 1,21

1996 2,17 1,30

1997 1,57 0,57

V/* 2,36

р<0,02

Далее нами был проведен корреляционный анализ между накопленной эффективной дозой и частотами отдельных «модельных» форм ВПР в зоне 1 по годам (табл. 8).

Таблица 8. Корреляционный анализ между накопленной эффективной дозой и частотами ВПР в зоне 1

Годы Эффек. доза С-м Дауна Spina bifida Анэнцефалия Атрезия пищевода Пороки прямой кишки и ануса Расщелина губы и/или неба

1987 3,878 0,81 0 0,27 0,27 0,82 1,03

1988 4,495 1,8 0,6 0 0 0,3 1,2

1989 4,933 1,53 0,6 0,3 0 0 0,9

1990 5,265 1,31 0,33 0 0 0 0,99

1991 5,532 1,43 0 0 0 0,71 2,14

1992 5,795 1,62 0 0 0 0 1,21

1993 5,958 1,39 0 0,46 0 0 2,77

1994 6,138 1,4 0,94 0 0 0,47 3,37

1995 6,256 0,47 1,41 0,94 0 0,94 2,82

1996 6,414 2,17 2,71 1,08 0 0,54 2,17

1997 6,562 0,53 0,53 0,53 0,53 0,53 1,57

Коэффициент корреляции - г* -0,0672 0,2835 -0,1577 -0,616 -0,484 -0,087

* Значение р> 0,05

Значимой зависимости частоты «модельных» ВПР от суммарной эквивалентной дозы на гонады не выявлено.

Таким образом, в нашем исследовании показано отсутствие значимого различия между зонами по суммарной частоте ВПР и по пяти отдельным формам. Однако есть различия между зонами по частоте расщелины губы и/ или неба, при этом частота в зоне 1 выше, чем в зоне 2. Для уточнения, какие именно факторы влияют на увеличение частоты данной патологии, потребуется дальнейшее проведение исследовательских работ в зоне 1.

Сравнение полученных нами частот с выборками других регистров приводим в табл. 9.

Таблица 9. Сравнение часто ты «модельных» ВПР в Калужской области с данными других регнстров(1000 новорожденных)

Нозологические формы Зона Данные по России и ближнему зарубежью. Европейские частоты Мировые частоты

1 2

1. с-м Дауна 1,32 1.32 0,46-1,72 0,61-2,11 0.49- 1,5

2. Spina bifida 0,56 0,57 0,29-0,89 0,18-1,82 0,18- 1,55

3. Анэнцефалия 0,27 0,31 0,08-0,49 0,04-1,39 0,04 -1,82

4. Атрезия 0,10-0,37

0,06 0,14 0,03-0,23 0.03 - 0,37

пищевода

5. Пороки

прямой кишки 0,28 0,19 0,03-0.18 0,07-0,41 0,07 - 0,46

и ануса

6. Расщелина

губы и /или 1,7 0,98 0,63-1,39 1,01-2,30 0,40 - 2,70

неба

Сравнение результатов нашего исследования с данными по России показывает, что в зоне 1 несколько выше частота пороков развития прямой кишки и ануса, расщелин губы и неба, однако при сравнении наших данных с частотами в Европейских и других международных регистрах можно отметить, что выявленные частоты ВПР по Калужской области укладываю гея в размах спонтанных колебаний учитываемых форм ВПР.

Для оценки динамики изучаемых нами «модельных» ВПР во времени были рассмотрены суммарные частоты (табл. 10).

Таблица 10. Суммарные частоты модельных ВПР в зоне 1, зоне 2 и в целом по Калужской области за период с 1987 - 1997г. (на 1000 новорожденных)

Годы Зона 1 Зона 2 Калуж. обл.

1987 3,26 2,52 2,71

1988 3,91 3,84 3,86

1989 3,37 2,53 2,45

1990 2,64 3,30 3,13

1991 4,28 4,08 4,13

1992 2,83 2,86 2,85

1993 4,62 3,34 3,70

1994 6,09 4,60 5,0

1995 6,6 4,34 5,0

1996 8,13 5,03 5,8

1997 4,26 3,98 4,1

Корреляционный анализ показал следующие коэффициенты: между зоной 1 и зоной 2 = 0,85; зоной 1 и Калуж. обл. = 0,98; зоной 2 и Кал уж. обл. = 0,93. Данные показатели при р <0,01 характеризуют однородность влияния во времени процессов на частоту ВПР в обследуемых территориях. Для наглядности динамику ВПР по годам представляем в виде рис. 2.

годы

[—»—Зона 1 —Зона 2 ^ДКапух. обп. мши Линейный (Калуж. обл.) |

Рис. 2 Динамика суммарных частот изучаемых ВПР в зоне 1, зоне 2 и в целом по Калужской области

Наблюдаемые на рисунке кривые представляют собой на первый взгляд периодический тип изменения частот ВПР. Для корректности такого вывода

необходимо провести математическое моделирование. В зонах в целом отмечается общая тенденция к увеличению пороков развития. Возможно, что этот факт объясняется правилом: чем ретроспективнее исследование, тем более заниженные цифры получает исследователь.

Таким образом, можно сделать вывод, что воздействие в течение 12 лет на гонады суммарной эффективной дозы в 7 мЗв на каждого жителя, проживающего в зоне Калужской области с плотностью загрязнения от 1 до 15 Кн/км2 по I37Cs, не привело к увеличению частоты «модельных» врожденных пороков развития за исследуемый период. Данный вывод дает нам возможность объединить между собой имеющиеся выборки и получить базовые частоты ВПР в Калужской области.

Базовые частоты «модельных» ВПР на 1 ООО новорожденных в Калужской области составили: с-м Дауна -1,32; spina bifida - 0,57; анэнцефалия - 0,30; атрезия пищевода - 0,12; пороки прямой кишки и ануса- 0,23; расщелина губы и/или неба -1,17.

Оценка частоты ВМГВ в радиашюнно загрязненных и относительно чистых зонах Нами предпринята попытка определить зависимость частоты ВМГВ среди детей, от плотности загрязнения территорий радионуклидами и средней суммарной дозы на гонады каждого человека. Для этого как и при определении частоты ВПР использовались данные бюллетеня Российского государственного медико-дозиметрического регистра и наши расчеты эквивалентной дозы.

Обобщенные данные величины выборок и соотношение полов по двум зонам представлены в табл. 11.

Таблица 11. Величины выборок и соотношение пола детей в зонах

Зона Мальчики Девочки Всего Соотношение полов, %

Мальчики Девочки

1 257 245 502 51.2 48.8

2 275 246 531 52.8 47.2

Всего 532 501 1033 51.5 48.5

Согласно табл. 11 величины выборок примерно одинаковы во обеих зонах. Привести всю информацию на каждого ребенка, полученную при осмотрах, из-за большого объема материала не представляется возможным. Наиболее оптимальным вариантом является изложение суммарных результатов распределения детей в зависимости от числа ВМГВ по зонам.

В табл. 12 представлены абсолютные числа детей, у которых обнаружено соответствующее число ВМГВ, и проценты от общего числа по рассматриваемой зоне. Процентные соотношения детей с разным числом ВМГВ позволяют наглядно сравнивать полученные в двух зонах результаты.

Таблица 12. Распределение детей в зависимости от числа ВМГВ в зонах.

Число ВМГВ Зона 1 Зона 2

мальчики девочки мальчики девочки

число % число % число % число %

0 122 47,47 146 59,59 103 37,45 108 43,90

1 89 34,63 72 29,39 91 33,09 79 32,11

2 30 11,67 23 9.39 44 16,00 43 17,48

3 10 3.89 4 2,04 31 11,27 11 4,47

4 4 1,56 4 1,45 4 1,63

5 1 0,39 1 0,41

6 2 0,73

7

8

9 1 0,39

Всего 257 100 245 100 275 100 246 100

Чтобы не перечислять все различия и сходства в табл. 12, приводим для наглядности распределение детей (отдельно по мальчикам и девочкам) но зонам в виде графиков (рис.3 и рис.4).

Распределение мальчиков в зависимости от числа ВМГВ (рис.3)

число В М ГВ вяя*Зона 1 «ДяДЗона 2~|

Распределение девочек в зависимости от числа ВМГВ (рис.4)

число ВМГВ I

| вяаизонз 1 ДДЗона 2 | |

Как видно из рис. 3 и 4 , распределение детей в зависимости от пола и числа ВМГВ в зонах 1 и 2 различаются. Однако для выводов недостаточно визуального сравнения кривых, необходима обоснованная статистическая проверка достоверности различии. Математическая обработка наших данных была проведена с помощью стандартных методов в программе Statistica 5.0.

Анализ типа распределения выборочных данных показал хорошее соответствие данных, распределению Пуассона, что могло бы служить

подтверждением гипотезы о случайности возникновения ВМГВ. Сравнение средних значений ВМГВ по разнополым выборкам показало существенно большее значение данного показателя у мальчиков по обеим зонам, причем это различие статистически значимо на уровне 0,04. Соответствующие данные приведены в табл. 13.

Таблица 13. Сравнение средних значений для разнополых выборок по I-критерню.

ЗОНЫ Меап1 Меап2 1-уа1ие сИ- Р

1 0,813230 0,530612 3,412867 500 0,000695

2 1,090909 0,890244 2,128840 519 0,033738

где:

Меап1 - среднее значение ВМГВ для мальчиков, Меап2 - среднее значение ВМГВ для девочек, ЬУа1ие - значение ^критерия, с1Г - число степеней свободы, р - уровень значимости.

Вследствие этого рассмотрение выборок мальчиков и девочек с учетом влияния зоны проводилось раздельно табл. 14 - 15.

Таблица 14. Базовая таблица дисперсионного анализа для мальчиков.

Источник Вариации 88 иг МБ Г-га1ю р-1еуе!

Между группами 10,24335 1 10,24335 8,304202 0,004116

Внутри Групп 653,7623 530 1,233514

где:

88 - сумма квадратов,

с!Г - число степеней свободы,

М8 - средние квадраты,

Б - Р - отношение,

р - уровень значимости.

Базовая таблица дисперсионного анализа подтверждает общее влияние

зоны на вероятность возникновения ВМГВ у мальчиков на высоком уровне значимости р-0,004.

Таблица 15. Базовая таблица дисперсионного анализа для девочек.

Источник вариашш с1Г МЗ Р-гаНо р-1еуе1

Между группами 15.87580 1 15,87580 20,69889 0,000007

Внутри групп 375,0570 489 0,766988

где:

- сумма квадратов, с1£ - число степеней свободы, МБ - средние квадраты, Б - Р-отношение, р - уроиень значимости.

Базовая таблица дисперсионного анализа подтверждает общее влияние зоны на вероятность возникновения ВМГВ у девочек на очень высоком уровне значимости р=0,000007.

Следоватеыю, можно сделать общий вывод о существенном различии 1-й и 2-й зон по степени влияния на образование ВМГВ как у мальчиков, так и у девочек, на общем уровне статистической значимости около 0,004. Частота ВМГВ выше в зоне 2 по сравнению с зоной 1.

Таким образом, длительное влияние малых доз радиации не привело к увеличению частоты врожденных морфогенетических вариантов у детей, родившихся и проживающих на территориях выпадения радиоактивных осадков.

Сравнение наших результатов с данными, изложенными в работе Т.И.Субботиной (1994), демонстрирует однородность процессов, влияющих на частоту ВМГВ.

Сравнительная характеристика методов определения частоты ВПР и частоты ВМГВ

Общим для двух методов в нашей работе является использование в

качестве индикации экологических воздействий на человека клиническо-морфологических проявлений фенотипа. Набор синдромов и ВПР (с-м Дауна, spina bifida, анэнцефалия, атрезия пищевода, пороки прямой кишки и ануса, расщелина губы и/или неба), использованных в нашем мониторинге, обеспечивает возможность учета методом текущей и ретроспективной регистрации, при этом предложенная нами система учета ВПР не требует перестройки и нововведений в существующую систему здравоохранения. Кроме того в популяции учитываются как проявления мутагенеза (с-м Дауна), так и мультифакторное (в том числе тератогенное) воздействие (spina bifida, анэнцефалия, атрезия пищевода, пороки прямой кишки и ануса, расщелина губы и/или неба). Сравнивая точность учета BI1P и ВМГВ необходимо отметить, что «модельные» ВПР за счет крайнего проявления при регистрации менее всего подвержены ошибке, что дает возможность разным исследователям вести работу в течение длительного времени. При использовании альтернативного учета ВМГВ среди детей исследование должно быть выполнено одним исследователем, чтобы исключить возможные различия в оценках ВМГВ по причине индивидуальных «подходов» к диагностике.

Главным недостатком учета ВПР на фоне снижающейся рождаемости является необходимость длительного накопления информации на больших территориях, с помощью которой можно провести расчет частот ВПР и оценить сложившуюся экологическую ситуацию. При оценке числа ВМГВ, наоборот можно получить результаты в течение короткого времени. В нашем случае затраченное на исследование рабочее время составило 1,5 месяца.

Таким образом, применение двух методов изучения клинико-морфологических проявлений фенотипа - учета ВПР и ВМГВ среди детей -показало в нашей работе, действенную возможность использования данного подхода в системе мониторинга врожденной патологии. Исходя из этого, можно рекомендовать предложенную нами систему мониторинга для широкого внедрения.

ВЫВОДЫ

1. Формирование мониторинга на базе медико-генетической службы обеспечивает открытую систему регистрации врожденных пороков развития, точную их диагностику для оказания специализированной помощи.

2. Получено подтверждение о необходимости использования множественных источников информации при создании баз данных о детях и плодах с врожденными пороками развития для обеспечения полноты регистрации.

3. Среди рожениц Калужской области с 1986 но 1996 год возрос удельный вес первородящих, а процент женщин, имеющих вторые и последующие роды, сократился, что обусловило снижение рождаемости в исследуемом регионе почти з два раза.

4. Воздействие п течение 12 лет на гонады суммарной эффективной дозы в 7 мЗв на каждого жителя, проживающего в зоне Калужской области с плотностью загрязнения от 1 до 15 Ки/км2 по 137Cs, не привело к увеличению частоты «молельных» врожденных пороков развития за исследуемый период.

5. Базовые частоты «модельных» врожденных пороков развития на 1000 новорожденных в Калужской области составили: с-м Дауна -1,32; spina bifida - 0,57; анэнцефалия - 0,30; атрезия пищевода - 0,12; пороки прямой кишки и ануса- 0,23; расщелина губы и/или неба -1,17.

6. Длительное влияние малых доз радиации не привело к увеличению частоты врожденных морфогенетических вариантов у детей, родившихся и проживающих на территориях выпадения радиоактивных осадков.

7. Показано преимущество комплексного использования двух методов оценки клинико-морфологических изменений фенотипа (врожденных пороков развития и врожденных морфогенетических вариантов) в системе мониторинга врожденной патологии в экологически неблагополучных районах.

Синеок опубликованных работ по теме диссертации

1. Гинзбург Б.Г. Врожденные пороки развития на территории Калужской области за период с 1986 - 1995 годы. Материалы Калужской научно-практической конференции: «Медико-психологические, радиоэкологические и социально-экономические аспекты ликвидации последствий аварии на ЧАЭС по Калужской области». 1996, С. 165-167.

2. Гинзбург Б.Г. Врожденные пороки развития на территориях, загрязненных радионуклидами после аварии на Чернобыльской АЭС. Российский вестник перинатологии и педиатрии 1998,2:34.

3. Гинзбург Б.Г. Генетический мониторинг в системе оценки последствий аварии на Чернобыльской АЭС. Тезисы докладов конференции «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей». Москва 1998, С. 104.