Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Биологическая активность некоторых производных 5-нитроимидазола и адамантана и возможность коррекции металло-лигандного гомеостаза в эксперименте

ВАК РФ 03.00.07, Микробиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Соломка, Вадим Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Повышение эффективности лекарственных средств путем комплексообразования с эссенциальными металлами

1.2. Нарушение баланса микроэлементов при патологических процессах

ГЛАВА II. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. ИЗУЧЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 5-НИТРОИМИДАЗОЛА И АДАМАНТАНА

3.1. Определение антимикробной активности новых координационных соединений металлов in vitro

3.2. Изучение антимикробной активности новых биокомплексов in vivo

3.3. Определение фунгицидной активности производных 5-нитроимидазола

3.4. Определение токсичности координационных соединений цинка сульфата и кобальта сульфата с метронидазолом

3.5. Изучение биологической активности нового координационного соединения

3.6. Изучение влияния новых координационных соединений металлов на иммунный статус организма

ГЛАВА IV. ИЗУЧЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

МАЗЕЙ, СОДЕРЖАЩИХ БИОКОМПЛЕСЫ

4.1. Влияние мазевой основы на антимикробную активность мази, содержащей биокомплексы

4.2. Исследование ранозаживляющей активности мази, содержащий биокомплекс мгетронидазола с цинка (II) сульфатом

ГЛАВА V. НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА ЭССЕНЦИАЛЬНЫХ МЕТАЛЛОВ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ИНФИЦИРОВАННОЙ РАНЫ И ПУТИ КОРРЕКЦИИ БАЛАНСА БИОЭЛЕМЕНТОВ КООРДИНАЦИОННЫМИ

СОЕДИНЕНИЯМИ МЕТАЛЛОВ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

5.1. Нрушение обмена эссенциальных металлов при моделировании инфицированной раны

5.2. Пути коррекции нарушения баланса биоэлементов координационными соединениями металлов в эксперименте

ВЫВОДЫ

СПИСОК ОСНОВНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Биологическая активность некоторых производных 5-нитроимидазола и адамантана и возможность коррекции металло-лигандного гомеостаза в эксперименте"

В настоящее время, несмотря на прогресс в области медицины, проблема лечения гнойно-септических заболеваний далека от разрешения и в современных условиях представляет определенные трудности в связи с появлением резистентных и полирезистентных форм микроорганизмов к имеющимся антибактериальным препаратам.

Поиск новых биологически активных соединений становится все более продолжительным, дорогостоящим и менее результативным. В связи с этим повысился интерес к использованию препаратов, которые учитывали бы индивидуальные особенности организма больного (и в первую очередь состояние иммунной системы), специфику инфекционного процесса и стадии его развития.

Одним из факторов, осложняющих течение гнойной инфекции, является нарушение баланса микроэлементов (Авцын А.П. и соавторы, 1991). Поэтому в последние годы возрос интерес к исследованию роли биометаллов и биолигандов в важнейших процессах, протекающих в живом организме, а также к выявлению особенностей применения их для коррекции различных патологических состояний, связанных с нарушением эндогенного метаболизма биосубстратов.

Возможность создания на основе координационных соединений высокоэффективных препаратов вытекает из ряда принципиальных отличий в свойствах, наблюдаемых между биокомплексами и их исходными компонентами. Неорганические соли биометаллов не нашли широкого применения в медицине, так как биометаллы в составе неорганических солей проявляют относительно низкую биоактивность, обладая при этом довольно выраженной токсичностью. В то же время в подавляющем большинстве случаев высокая специфическая активность как металл-иона, так и лиганда проявляется в их координационных соединениях, т.е. в тех формах, которые являются наиболее приближенными к состоянию в живом организме.

Важной особенностью комплексообразования является появление новых свойств у целевых продуктов, которые не наблюдаются в случае исходных компонентов. Кроме того, возможность селективного изменения природы составных частей комплексных соединений позволяет выявить закономерности взаимосвязи типа состав-структура-биосвойства и является по сути основной в разработке путей направленного синтеза биокомплексов с заданной специфической активностью.

Известно, что многие наиболее часто употребляемые лекарственные средства склонны к реакциям комплексообразования, которые могут протекать in vivo с достаточной вероятностью, вызывая нарушение баланса микроэлементов клетки, обуславливая, тем самым, их токсическое действие и нарушая металло-лигандный гомеостаз, характерный для любого здорового организма.

В настоящее время повысился интерес к наиболее рациональному использованию уже известных лекарственных средств, а также к возможности их химической модификации в том числе к созданию комплексных соединений с эссенциальными металлами (Цинцадзе Г. В. с соавт., 1985, Дусматов А. Ф., 1990; Крисс Е. В. с соавт., 1986; Азизов М. А., 1969; Юнусходжаев А. Н., 1988; Калетина Н. И., 1988, 1991). Нередко координационные соединения эссенциальных металлов с лекарственными препаратами обладают не только большей биологической активностью по сравнению с исходными лигандами, но имеют и более широкий спектр действия.

Таким образом, одним из путей альтернативного решения поиска новых синтетических биологически активных соединений для целей коррекции нарушения содержания металлов, дефицит которых достоверно установлен при патологических процессах, остается до настоящего времени необходимость в целенаправленном синтезе новых эффективных и малотоксичных лекарственных средств.

Поэтому изучение биологической активности новых координационных соединений с металлами является важной задачей в связи с возможным их практическим использованием и может служить теоретической основой для целенаправленного синтеза соединений с заданными свойствами.

С целью изучения возможности коррекции металло-лигандного гомеостаза, связанного с нарушением эндогенного метаболизма биосубстратов при патологических процессах, был синтезирован ряд координационных соединений металлов для лечебно-профилактических целей и изучена их биологическая активность.

В качестве лигандов нами были выбраны лекарственные препараты (метронидазол и производное адамантана) и эссенциальные металлы (медь, цинк, кобальт, железо) в качестве металлов-комплексообразователей, нарушение баланса которых часто сопровождает течение патологических процессов.

Настоящая работа выполнена в соответствии с одним из научных направлений Курского государственного медицинского университета и кафедры химической технологии синтетических биологически активных веществ по проблеме «Медико-экологические информационные технологии» и по заказу Государственного комитета по охране окружающей среды г. Курска.

Целью работы является изучение специфических свойств новых производных 5-нитроимидазола и адамантана и возможности коррекции металло-лигандного гомеостаза в эксперименте на животных.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: "

- изучить специфическую активность новых координационных соединений (антимикробная и фунгицидная активность, токсичность, влияние на иммунный статус организма) и выявить среди них наиболее эффективные для получения в дальнейшем на их основе лекарственных препаратов;

- обосновать и экспериментально разработать состав мази на полимерной основе, содержащей координационные соединения цинка и кобальта сульфата и предназначенной для лечения местных гнойно-воспалительных процессов;

- изучить на модели инфицированной раны специфическую активность разработанных мазей;

- выявить вероятностно-нормальные уровни металлов и изменения их содержания в биообъектах при моделировании инфицированной раны;

- изучить возможность коррекции металло-лигандного гомеостаза новым биокомплексом при моделировании инфицированной раны;

- установить реактивные изменения в тканях и органах при введении нового биокомплекса с метронидазолом при лечении инфицированной раны в эксперименте.

Методы исследования. Для решения поставленных задач применен комплекс современных физико-химических, биологических, гистологических и математических методов, обеспечивающих реализацию экспериментальных исследований.

Научная новизна работы определяется:

- впервые изучена специфическая активность семи новых координационных соединений металлов с производными 5-нитроимидазола и адамантана;

- выявлено антимикробное и иммуномодулирующее действие новых биокомплексов метронидазола с цинка сульфатом и кобальта сульфатом, установлен их класс токсичности и рекомендовано к применению в дерматологии и косметологии;

- изучены реактивные изменения в органах и тканях при введении нового биокомплекса производного 5-нитроимидазола на фоне моделированной инфицированной раны;

- установлена в эксперименте на животных высокая ранозаживляющая активность мази на полиэтиленоксидной основе при лечении местных гнойно-воспалительных процессов в первой фазе течения раневого процесса.

- выявлены закономерности и прогностическая роль соотношений металлов в определении степени реактивности организма при нарушении металло-лигандного гомеостаза;

- установлена возможность коррекции эндоэкологии организма новыми координационными соединениями металлов в эксперименте на животных при моделировании инфицированной раны;

Практическая значимость работы.

1. Материалы проведенных исследований позволяют прогнозировать поиск путей модификации известных лекарственных препаратов и биологически активных соединений с целью получения нетоксичных эффективных антимикробных препаратов, не подавляющих естественный иммунитет человека.

2. Высокая биологическая активность новых комплексов позволяет предложить эти соединения для дальнейших испытаний в качестве препаратов выбора при лечении смешанной анаэробной и факультативной анаэробной инфекций, пиелонифрита, трихомонадного кольпита, местных гнойных ран.

3. Для профилактики и лечения местных гнойно-воспалительных процессов кожи в первой фазе их протекания предложена мазь, обеспечивающая выраженное антимикробное и ранозаживляющее действие, сокращающая сроки лечения.

4. Выявлена прогностическая роль соотношений металлов в определении степени реактивности организма при нарушении металло-лигандного гомеостаза и установлена возможность его коррекции новым биокомплексом метронидазола с цинком в эксперименте на животных при моделировании инфицированной раны.

5. Получено разрешение НПО «Косметология» на применение нового координационного соединения цинка сульфата с метронидазолом в дерматологии, косметологии и др.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на межкафедральной научной конференции Курского государственного медицинского университета (Курск, 2002г.), на научных конференциях Курского государственного медицинского университета (1999, 2000, 2001г.г.), на 2-ой международной научно-технической конференции «Медико-экологические информационные технологии-99» (г.Курск, Курский государственный технический университет, 1999г.), на 3-ей международной конференции «Экология и развитие Северо-Запада России» (Санкт-Петербург-Ладога-Онегаг 1998г.).

На защиту выносятся следующие положения:

1. Определены биологическая активность, токсичность, влияние на иммунный статус организма новых биокомплексов, содержащих эссенциальные металлы.

2. Специфическая активность нового биокомплекса метронидазола с цинком и его влияние на реактивные изменения в органах и тканях при моделировании инфицированной раны. *

3. Антимикробная и ранозаживляющая активность мазей на гидрофильных основах, содержащих новые биокомплексы, при лечении местных гнойно-воспалительных процессов.

4. Дана оценка изменения микроэлементного статуса организма по динамическим количественным показателям соотношений металлов в

12 биологическом материале с целью прогноза тяжести патологического процесса.

5. Методический прием коррекции внутренней среды организма новыми координационными соединениями металлов при моделировании инфицированной раны может рассматриваться как дополнительное обоснование для осуществления необходимых лечебно-профилактических мероприятий.

В литературном обзоре освящены вопросы повышения эффективности лекарственных средств путем комплексообразования с металлами и вопросы нарушения баланса микроэлементов при патологических процессах.