Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Биохимические механизмы эндокринных эффектов модуляторов уровня циклических нуклеотидов (экспериментальное исследование)

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Биохимические механизмы эндокринных эффектов модуляторов уровня циклических нуклеотидов (экспериментальное исследование)"

НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РЕГИОНАЛЬНЫХ ПРОБЛЕМ ПИТАНИЯ

Р Г ь"ОД.........

На правах рукописи

' г пнв

АБЛАЕВ Хайри Абдуроманович

БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ЭНДОКРИННЫХ ЭФФЕКТОВ МОДУЛЯТОРОВ УРОВНЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОТИДОВ

(экспериментальное исследование) 03.00.04. — биологическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Алматы — 1994 г.

Работа выполнена в Алматинском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте им. С. Д. Асфендиярова.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Плешкова С. М. доктор медицинских наук,, профессор Пичхадзе Г. М.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Тажибаев Ш. С. доктор медицинских наук, профессор Зельцер М. Е. доктор биологических наук, профессор Есырев О. В.

Ведущее учреждение — НИИ клинической и экспериментальной хирургии им. акад. А. Н. Сызганова М3 Республики Казахстан.

Защита диссертации состоится «________»____________1995 г.

в______часов на заседании специализированного совета

Д 53.28.01 в Научном центре региональных проблем питания НАН РК.

Адрес: 480008, г. Алматы, ул. Клочкова, 66.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра региональных проблем питания НАН РК.

Автореферат разослан «________>___________________1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

Е, Ю. Исмагилова

- з -

ОілдЛіі лАРаКТЬМСІШіА- раьош---------------------------------------

Актуальность проблемы» Появляются есе новые доказательства то~ го, что значительное число вазоактивпых средств может модулировать внутриклеточную концентрацію циклических нуклеотидов С ФедоровНіА, І07УІ Фёдоров Н<,А» і! др, 1990)г оСіособствовать перераспределению нонов, в частности, катионов кальция (-Барышников И.И, іт др», 1979; Богомолов В,М. и др*,1979; Бродус Л.В», ФроиеМ 1.А«Г 1985),

Ииклическпз цукгестады, а также1 катиояы кальции, как теперь

хорошо известно, являются вяутртцгеточн-шга посредниками действия 1

горкомов (Розен В.Б*, Смирнов А.Й., 1931; Ткачуй Б.Л., 1985), - !

Они занимают шзнїральїгое положена® а йехгшизяах синтеза и секреции ; гормонов, под их конїролем находятся' йроцевоы энергетичеокого об-меиа, граскэталировакияг, їранспорта кталорода, метаболической и ре« ологической ціункцші эритроцитов, кроветворения, агрегации трокбо- | цитов, раоояабленкя гладкой мускулатури, реакции пролиферации, воспаления, иимукксозд ( 1'одоров іі.А* к др»,1990 ).

Циклический адеиозтмтеофоочіат (цА!{£ ) обрзоуэтзя из АГФ лока-лиз-ованиок В' нэмбранэ клеток адэннлагщгклазга, акгивпруеной черзг , специфические рецепторы ооотаввсаупщинй гор!«ка!«1, В овса очэрздьг і цАМФ акеивируе* прогеилкиназу, которая кашмзйрувт феофорягкрогя» кие белков, как раотворэнных з цитоплазмо, так я овяаакних о нэп»

бранамп, изменяя их евойотва* активнооїь, а ооотвомтйонно я ннтеи-

> . ' ‘ 1 ' * г ' . * * . 1

ОИвЙОвїЬ ЦЭЛ0Г0 ряда кочевых процеоооа» ■ ..

Срок жизни циклических нуклеотидов, а оладокатольно, н прагс-т» 1 хптельнооть цА.Ч$ «йавиоимих реакций, контролируется фосфодаевїврзт

зой, превращазідеи цЛМФ а кзакгшшай нуклаоїнд АИ4«

. « - -

Лекарственные ербдотза кофеин, вуфиллин» резерпин, папаверин,

но-шпа, интенкордин, кавингон являются ингибиторами фоефодяэстераэы, благодаря чему они способствуют накоплению циклических нуклеотидов ■ в клерках, то есть могут воспроизводить эффекты гормонов, действующих с помощью цАШ. Следовательно, при воздействии указанного типа, лекарственных препаратов следует ожидать не только изменения сосудистой сопротивляемости, артериального давления, частоты и силы сер-‘ дечных сокращений, но под Сиянием может сформироваться сложная картина более или менее выраженных отклонений от норн; многих функциональных характеристик различных органов и тканей. Но, несмотря ла важность этих отклонений для понимания механизма действия модуляторов уровня циклических нуклеотидов на организм человека, для определения целесообразности их использования в том или другом конкретном случае и профилактики их побочных эффектов, они, то есть цАШь обусловленные эффекты ксенобиотиков, до сих пор не привлекют серьёзного внимания различных специалистов и потому остаются недостаточно исследованными.

Исходя из сказанного, представляется безусловной актуальность отмеченной -проблемы, разработка её открывает новое направление для изучения различных биохимических и функциональных характеристик, возникающих под воздействием ряда лекарственных средств, и прежде

всего модуляторов уровня циклических нуклеотидов.

.1 .

Изменения гормонального статуса,а-также количественные и. качественные сдвиги в окислительном метаболизме являются наиболее значащими и показательными для оценки устойчивости жиеотиого организма и его способности адаптироваться к неблагоприятным факторам внутренней и внешней среды, поэтому при применении модуляторов уровня циклических нуклеотидов первостепенную важность приобретают исследования эндокринной системы и энергетического обмена, в частности, реакшй его начальной стадии, активности ряда оисидорсдуктаэ,

участвующих я биологическом окислении-,

___Целью настоящей-работы было-зыяонить биохимические тх&нкзт

изменении состояния эндокринной системы к окислительного метаболизма при использовании рял,а вазоактишшх средств» ингкбирующк;: активность цюс^одиэстеразы. и не- оснсиэ полученных результатов разработать теоретические предпоеыш’ для соответствующих рекомендаций.

Главными задачами в предпринятых последованиях были слвду»те<? ?

1. Изучить показателе »арактеризувсіп? состояние щитовидно*,

' поджелудочной и надпочечных желёз, при введении животным

ингибиторов (¿юсфодиэотеразы, адренергических и антиадрер-ергических средств и выяснить механизмы возникающих при этом отклонений от нормы.

2. Определить особенности влияния различных иіігибиторов шоо-$одизстеразк на отдельные звенья эндокринной системы.

3. Исследовать характер и механизмы отклонении от нормы пока-зателеіА начальної! стадні: энергетического обмена, чиикла трикарбоновых кислот, терминальной цепи тканевого дыхания, пентозного , цикла, окисления аминокислот а от^ет на введение различным видам животных препаратов, приводящих изменениям содержания иАМ4> к катохолэминоз в тканям

4« ьыяснить состояние перекйкого олиолония липидов и антнок-оидантной защиты в тканях животных, получавших ингкбжтоп;.’ фоофодяаотеразы»

5. Иооледовать оооТояниэ миКрооомальной Коноокоигвназной сиотемн э печени жйяотнк'х Я№ аведэнн;: рэзорпине.,

Ь, На основе полученных результатов^ .ваг» творотячвокое чооо-ноййнив соотнатствуощих научно-практических рекомендаций.

Научная новизна проведенной работы заключается в следующем:

1. Показано, что в основе эндокринных эффектов ингибиторов фосфодиэстеразы лежат соответствующие изменения уровня циклических нуклеотидов и интенсивности окислительно-восстано-вихельных процессов ( гликолиза, цикла Кребса, пентозного цикла, активности дыхательных ферментов) в железах внутренней секреции.

2. Установлено ингибирующее действие резерпина на процессы пе-рекисного окисления липидов в печеш: и сердце, обусловленное стимулированием при этом активности ангиокисли^ельных ферментов, частности, супероксиддисмутазы.

3. Впервые показано стимулирование резерпином реакций гидрок-силирования и деметилирования ксенобиотиков в печени.

4. Показано, что ингибиторы фосфодиэслеразы, а также адренергические средства способствуют активации окислительного метаболизма в печени и сердце, обусловленной накоплением е тканях циклического А®, тиреоидных и стероидных гормонов.

5.Выявлены некоторые особенности биохимических ответов различ-

ных типов'тканей и видов животных на отдельные ксенобиоти—■ ки «гормональные препараты. ,

6.Впервые даНы теоретические обоснования необходимости учета изменений состояния эндокринной системы и энергетического обмена при применении ингибиторов фосфодиэстеразы.

Научно-практическая ценность работы. ‘

Результаты проведенных исследований имеют теоретическое значение для Понимания механизмов гормональных и- метаболических изменений, 'Ьозникащих. при назначении больным ингибиторов фосфодиэстеразы и адрснергических препаратов, модулирующих соответственно уровень цАШ> и катехоламиной, и позволяют'» пад-етить пути коррек-

ши выявляемых регуляторных и метаоолических сдвигов.Поскольку ингибиторы фосфодиэстеразы, ссооенно резерпин и кофеин, обладают ги-

— пертиреоидньм-и-гиперглюкокортикоидным-эффектам^-стготулкруют'ак-

тивность ант/окислительного фермента супероксиддисмутаок, усиливают липолиэ, ускоряют метаболизм глюкозы, то полученные данные позволили предложить рекомендации для использования указанных средств как в отдельности, так и в комбинаций друг с другом, при следующих обстоятельствах:

- для лечения некоторых форм ожирения, сопрововдающихся артериальной гипертензией;

- для лечения больных с тяжелой формой сахарного диабета.I ТИпа

- для профилактики и лечения воспалительных заболеваний, в пато-

генезе которых усиление перекисного окисления липидов играет существенную роль, ,

- при отравлениях различными.ксенобиотиками и ядамй, в метаболизме кшторых имеют место реакция гядроксилирования и деметилиров».-•:кг.,

- результаты работы могут быть пгполъзовами,з учебном процессе на кафедрах биохимии, фармакологии) патофизиологии» эндокринологии, внутренних болезней медицинских институтов !1мисгатутов уООЯврШЭР-зтвования врачей.

1'езультаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах биохимии, фармакологии и патофизиолог:«: ,Ъ:га-Лт;:нского и Целиноградское МедИШНСКИХ институтов.

Апробация работы. Основные результаты работа были представлен! на 43-ей конференции Алма-Атинского государственного кедкдансхогр института. ( Алма-Ата,1971),на 2-1:’,' V :...:з:;и».:ккс~ Р&епуЯла. вредней Азии к ¡'ш’ахсганп ( Фрупз;, „¿.-'л, ^ Нгззсшио« сьазд;»

-8 - • врачей-лаборантов ( Харьков, 1973), на Всесоюзной конференции по биохимия мышц С Ленинград, 1976), на 3-ем Всесоюзном биохимическом съезде £ Рига, 1974), на 45-ой научной конференции АГШ ( Алма-Ата, 1976),на конференции молодых учёных АГЫИ (Алма-Ата,1079), на 4-ом Всасозно.м биохимическом съезде (Ленинград, 1979), н. 3-ей конференции биохимиков Республик Средней Азии и Казахстана С Душанбе, 1281), на Республиканских конференциях эндокринологов Казахстана (Алма--Ата,1982 и 1989), на 4-ой конференции биохимиков Республик Средней Азии и Казахстана (Ашхабад,1986), на 2-ом съьзде эндокринологов .

Укр.ССР (Киев,1977), на конференции патофизиологов Казахстана(Алма- | ■ ■ . .1 -Ата,1991), на 2-ой Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний"(Гродно,1991), на заседании апроба-ционного Совета по специальности 03.00.04.-Биохимия при Нц РШ А(!‘$ СССР (Алма-ята, 1991).

Публикации. Но материалам диссертации опубликовано 33 работ в отечественных изданиях.

Структура диссертации. Диссертация состоит,из введения, четырёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 244 отечественных и 374 иностранных источников. Диссертация изложена на . страницах машинописи, иллюстрирована 51 таблицей, 21 рисунком и2 схемами.

■ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ШНОСИШЕ НА ЗАЩИТУ В качестве основных на защиту выдвигаются следующие лолоиенйя работы: ■

^ < - введение животным резерпина и кофеина сопровождается повыше. ' тем уровня цАШ в щитовидной железе и корковом веществе

надпочечников * значительным усилением в них протесов биологического окисления И Продукции СОСТЕвТСТВешт тиреоидных И :

. - 9 -

стероидных горг/онов, концентрация которых в органах и тканях также существенно^ возрастает;_______________________________ ' ‘

- резерпин оказывает ингибирующее воздействие на интенсивность тканевого дыхания в поджелудочной железе,и хотя при этом уровень цАМ*>, одного из важных компонентов, участвующих в процессах сек-

■■ реции панкреатических гормонов,существенно возрастает, содержание инсулина в сыворотке кроЕИ падает, концентрация другого гормона данной железы гюкагона при атом повышается;

- введение хчеотнш резерпина и кофеина способствует значитель-

ному накоплению в печени и сердце цАМ5, тиреоидных и стероидных гормонов, вследствие этого в указанных органах усиливаются реакции гликогенолиза, гликолиза, липолиза, пинтозофосфатного ■ цикла, окисления аминокислот, цикла трикарбововых кислот и тканевого дыхания; '

- - в условиях ик виво и ин вотро резерпин вызывает снижение ин-

тенсивности перекисного окисления липидов в печени и сердце, обусловленные появлением активности антиоксидантных ферментов, в частности супероксидцисмутазы; '

- стимуляция резерпином в условиях ин виво и ин витро интенсив-

ности гидроксилирования и деметиллрования ксенобиотиков свидетельствует об активации ингибиторами фосфодиэстеразы реакций >. микросоМальной монооксигенаэной системы; '

- адренергическое средств!» эфедрин повышает, а антиадренергичэо-киепрепараты аминазин, допегит и пропранолол понижают образование И содержание в ткани надпочечников Катехоламинов и глюко-корги котив благодаря соответс?руючкм из?л?йенйяМ в ней окислительно-восстановительных процессов, постярлта^их ШД5Н и экеи-ги«, необходимых длй синтеза я секреции гормонов;

- в характере эндокринных эффектов модуляторов уровни циквичвс-

- 10 - ' і:их нуклеотидов существенное значение имею? как их способность ингибировать фосфодиэстераэу, так и иеобенности их химической природы, физико-хшическкх свойств (если резерпин и кофеин оказывают гипертиреоидный аффект, то папаверин вызывает значительное снижение уровня тиротропина и тироксина в сыворотке крови).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ■аатетжалы и методы исследований. Экспериментальные исследования были проведены на половозрелых особях (преимущественно самцах) <;ооак, кроликов, ¡.юрских свинок и белых крыс. Всего в раооте было использовано около 500 нивотных.

Первую серию исследований составили .контрольные ¡кивотные, содержавшиеся, как и животные остальных серий, на стандартном рационе вивария. Вторая серия- изучение эндокринных и метаболических аффектов' резерпина ка 45 кроликах, 10 собаках и 45 морских свинках. Резерпин вводился животным с кормом, соответственно поО,Ю--0,15, 0,05-0,10 и 0,20-0,£о мг/кг массы тела в течете 14 дней.

В 3-ей серии 10 кроликам^ 10 собакам в течение 14 дней вводился кофеин внутримышечно по 50 и 30 мг/кг массы тела соответственно.

Поскольку введение животным резерпина и кофеина вызывало повышение уровня тиреоидных гормонов и кортизола в сыворотке крови, то для уточнения механизмов действия указанных препаратов 4-ой серии опытов у 30 кроликов и 8 собак воспроизводился тиреоидиновый ги~ пертиреоз по общепринятой модели; В 5-ой серии с'.помощыо едроно-кортикотропного гормона у 23 кроликов и7 собак вызывалась гипер-

- функция коры надпочечников, причём АК'Д1 начинали вводить с 4-5 еда-ниц на 1кг массы тела, после 3-го дня доза вводимого препарата повышалась на одну единицу каждый день. Животные забивались через

14 дней,когда содержшые тиреоидних гормонов и кортикостероидов в

' 'ití-ie.wí’e аз ух недсл-. , ¿ '.-ai. внолчлол tío 5 иг/u. ;.:acc;.; :í>-з"з;ч-й.1:,з!: сэрди эксперимент«

■ :.:r:,c:í: ie/jü допегсг1 , язт'г ■

сыворотке крови превосходило .исходную величину s 2-2,5 раз ti

Шестая- девятая серии исследований иьши проведены не. собака:.

.в.каждой, серии- было• испольэогглп'Яг''ТТя^ЪЪжТ.£л:едр;::; ъвопт внутр^'ъкэчно по iü мг/кг масса. 1 а: серии был применен ияпиимя-, r.o.'jp.

urcse !-:а протдкэгши диух нэд.зл?.

*“?отта получала с кортам по УХ ■

-Г.С!?А'„ 'и'.зотсы:.: С -ой серии п ’,?ч2П1а ü дна» вводили Оета-адрено-О’локатор пропранолол, или обзилан..Н(»п«гФуя с.?гу~ гссггслЛ;. .»сгцски« cl.¡uk;i »10 »Heows;, T^-pv; ncA;,Vi."m üoSvuai'/itr массы тела папаверина в течение I' дней. ,

tice указанные препараты вводились в нэтонсических, терапевтических дозах. .

В U-ой серии ( 10 морских свинок) животные получали по 0,3)

ыг/кг и 100 мг/кг массы тела соотвзтственно резерпина и папаверин» одноЕре:.:с:п;г,

!3 I2-J5 orar'tT*: •,ос“?до;5Р!"!г: • •■■чу - г:

•.'ззгрпгшогг, rTj'/í'vv.v, уно:. м .........у,- :

зовэкч !?0 Сэлкг пру; íf «¡3 г.'орскп:: сг-‘.':г\, кеплу ' средств и • С;г>*:• т:г.’:: r.í-T?r""

гпюубаски - 3% шку^.

В гг.бото провэдагась эизга c.r%£zz%£

Эндокринная система: содевшмэ алпонп»»«« ..

.•.•тэЗ.га. •• р.япьнова Т.В., 1907/. yvr?... »• * '.-с •< ¿сгатова И.Я., Панков Ю.я'.* 1955); бэлгговосвязагагнЯ - йод { Степанов B.C. ,1965), инсулиновая вктепкэсть гкззм! itpois í 55yi-:ob,

Н.А.,1964). С KO:*cr;bn гад^сй!?гу''.рл;’ ;•• ••: .

• г; cuSOrOTPC Kt-C-Г'И ■ :<р.:1■' <• 'V-*:-;.

связьтающсго гло5ул::!<а, нсп'^зелсу. у:.еу.“К:’ ■. г^í;;:п■ vli,Pnt»с: ..-on;. го гормона, вдрзнояортико*. pon;*.:-!?., апз?прэссаиа* &ar;ioi¿H3Hrta í*.

nt lü::v:. t: y.t;~ , :цг: iV .:"n. zzz:, o

; , i* --.y.

. ...

: :í'.ír;ír"Ti;::2,T

зстрадиола, тестостерона, активность ренина, концентрация циклических А№ и ГМФ в щитовидной железе, надпочечниках, поджелудоч» ' ной железе, печени и сердце. Определялась также относительная масса эндокринных органов. ,

йнергетические субстраты: исследовалась концентрация глпкозы * ( ортотолуидиновый и глюкоэоксидазный методы), гликогена в печени И сердце (saifter .1950) общих ЛИПИДОВ ¿Searsy , 1963), свободных жирных кислот С Duncombe ,1964), кетоновых тел С Покровский A.A., 1965).

Активность‘ферментов: определение активности дегидрогеназ цикла Кребса С изоцитрат-, альща-кетоглутарат-.сукцинат-.малат дегидрогеназы), лактат-,аль^аглицерофос^ат-.глутамат-,глюкозо--б-фоофат-, НАдН-дегидрогеназ в печени, сердце, поджелудочной железе и корковом веществе надпочечников проводилось неотетразоли-евкм методом в нашей модификации ( Аблаев X.А,,1968),содержание

, 1 I

цитохрома о и активность цитохроы" с-оксидазы исследовались спек- ( тро(£отометряческим методом ( см» Гатманоьа Е.Й., 1968), активность I щелочной уюс^атазн измерялась электрофотоколориметрическим мето- ; Дом С Колб Й,Г., Камышников В.С,, 1976).

Интенсивность переписного окисления липидов; содержание гидроперекисей липидов в печени и сердце проводилось по прописи Гавриловой В.£,и Машкорудной М.И. С 1983), концентрация малонового дй-альдегида изучалась также в печени и сердца ( Стальная И.Д,, Га-риаашшш I.P., 1977). для исследования активности су'пероксиддис-мутазы в органах животных бил Использован опектрофотометрический .метод С Дубинина Ь.Е., 1983). .

Состояние микросо*нальной оксигеназной системы исследолось по активности гидроксилазы и деметилази ксенобиотиков в печени морских свинок С см. Строев Ü.A. и др.,1986)

Для статистической обработки полученных результатов был использован традиционный способ(Асаткаки ВХ., 1955/_на_персонаьном. компьютере

РЕЗУЛЬТАТ!» ИССлЕ^ОВАНИЛ й ИХ СБСУЭДЬНКЬ'

Изменение состояния эндокринной системы под злиянчем .модуляторов__уровня циклических нуклеотидов.Было установлено, что при вве-

дении животным резерпина, кофеина и папаверина в течение 14 дней отмечается значительное повютенче ? 'гугг.гг:: урс~"П глохяксрхакавто-роидов (П-ОКС); отчётливое увеличение содержания белковосвязанного йода С БСИ) наблюдалось у резерпинизированных кроликов и собак. При назначении животным воех трёх указанных препаратов было обнаружено снижение концентрации инсулина в сыворотке крови. Повышение уровня БСИ было вполне сопоставимым с-таковым . пр.» тиреоидиновом гипертиреозе С табл. I.). При последнем содержание гормонального йода в сыворотке крови кролика возрастало в 2,3 раза, яря вселении резерпина- в,?,26 раза, а под плмянием коЗзкна - в 1,Ь раза. У собаки также отмечалось увеличение уровня тирзоидных гормонов, а именно: при тиреоидиновом гипертиреозя- в 3,3 раза, при рззерпини-зации -в 2ДИ раза, под влиянием кофеина- в.т.,5-1 разы,.

Как известно, уровень белковосвязанного йода является оОьен-тивным показателем состояния тиреоидной функция. Портверздеш'.ьм' данного положения ярились результаты исследовании, подученные с помощью радиоиммунологического метода. Было показано,что при ввв-дении резерпина концейтрация тироксина и трииЕодтиронина в сыворотке крови кролика возрастает соответственно в '¿,< и 2,?9 раза.

Ом з с те с тем оказалось, что при это« яеличкнп "ирс тройного : ор~ нона ( ПГ) в периферической крови не изивнявтся. Данной обстоятельство д.'кзг основан1« для прецполототм, что обьг-гго* рогг^Ясг«* ВИЯ резерпина является ПрСИМуЩССТПОННО но гипс$из (хотя Ш57 СЧМ-

- 14 - •

детельств о неспособности данного средства проникать в гипофиз^, Более предпочтительным кажется предположение, что резерпин стимулирует - путём накопления цАШ~ непосредственно функции тирео-штов.Введение животным резерпина способствовало также повышению концентрации ¿^-связывающего глобулина ( почти в 2раза), отсюда представляется реальной ещё одна возможность: резерпин повышает содержание в крови связанного, а не свободного тироксина, поэтому тиротропнсШ фунвдия аденогипофиза не тормозится механиз- ■ мсм обратной отрицательно?' связи ( известно, что такой способное® тыо обладают свободные тиреоидине гормоны..)

Таблица I.

Изменение состояния эндокринной системы у кроликов под влиянием резерпина, кофеина и гормональных препаратов. .

' { Ы ±М и % к контролю )

\ Показате 1 Серия ли

исслед©

вания

Адреналин 1

нмоль/л

Норадре- БОИ налин

нмоль/чмоль/л

11-ОКС

мкмоль/л

Инсулиновая !

активность ыг глюкозы/ЮО мг диафрагмы, ;

¡час, мл сывор. >

Контроль 4,90± 0,30 14,20*1,20 0,3710,04 0,1?±02 О.041 °>03

Сведение рэ- ’ I

зерийна 0,е0&),10 3,60*0,07 0,82*0,24 0,35*0,01 0,35^0,02 !

а

/«

14

' 25

226 197 55

Введение . ■

кофеина 3,92*0,43 «,95*0,92 0,70*0,01 0,46*0,01 0,40*0,03.

; % - 80 62 191 • 262 62 _ ’

О,е3*0,08 0,20*0,02 0,49* 0,01

230 П2х) 77

0,45*0,00 1,17*0,08 ;

Введение

тиреоидина

Въедете 6,00*0,31. 15,40*0,70

Г

122 108-

,х)

256 182

Ьри введении кролику резерпина не отклонялось от нормы также содержание адренокортикотропного гормона^АКТГ) вазопрессина..

-------выяснения" механизма-действия резерпина было исследован!.

содержание циклических нуклеотидов в тканях эндокринных желез, х. том числе и щитовидном железы. Известно, что цим# являете; внутриклеточном посредником действия ТТГ: все процессы синтеза и секреции тиреоидннх гормонов в тиреоцитах осуществляется при непосредственном участии данного нуклеотида, ^уракуловЛХ .¿972).Проведенные исследования показали, ч?? у рвзерпиниэированных кроль-ков концентрация цАМ» повышалась на 67 %, а цГМ» - на 28 % (.р> 0,5)8 цАМаг, - контроль - 92,50 - 47,00 пкмоль/ г ткани, введение резерпина - 173,0 - 54,0 пкмоль/г ткани железы. Наряду с этим было обнаружено увеличение относительной масбы щитовидной желези : при введении резерпина- на 40#, под влиянием кофеина - на 17 $ * Очевидно, гипертрофия и гиперплазия щитовидной железы, обнаруженные также Еланцевын А.Б, С 1965) у крыс» получавших резерпин по 2.5 иг/кг масоы тела в течение двух нэделйе >шез? прямое отношение накоплению цАМФ в тиреоидной тканис

Резерпин и кофеин оказывали такта гиперглвхокортикоидный эй>-4зхт! содержание 1I-0KC з оызоротет крови кролика под влиянием указанных препаратов возрастало ооотвемтвонно ка 9? % и 161 £

С си. табл. I.); концентрация кортизола у резерпикизировашшя кроликов увеличивалась на 60 % (заЗл, 2#). При гиперфункции корк надпочечников , выэаанной введение ЛКТГ, у кроликов отмечалось повышение уровня Л4)К0 на 156 %, Как уже приводилось, концентрация АКТГ в сыворотке крови кроликов, подучавших резерпин, практически но отклонялась от нормы, возможно. ??г?рпи!! ус.члйвпе;? коркозу« *>уиадив надпочечников, «оадейоздя neпооредзгагкне ка них» Ups исследовании уроаня ЦАМФ а ткани з *:’.х ее лез бия? уотацовдвнэ^ ч~с

Таблица 2.

Изменения уровня гормонов в сыворотке крови под влиянием резерпина, выявленные с помощью радиоим-мунологических методов I М±м и % к контролю)

Г" 1 ! И?¡Показатели ! ш! Животное 1 Г ! | Контроль \ Введение I : резерпина { % к котр.

I. АКТГ, мед/мл кролик 1,72і 0,16 1,Ь0± 0,09 е?х)

2. ТТГ, мед/мл II II II 0,71і 0,12 0,68± 0,66 96 х)

3. Вазопрессин, пкг/мл морская свинка 26,00і 8.70 29,4± 12,2 113х)

4. нмоль/л кролик ‘. 4<:,78І Ь,У6 У4.І /І 13,18 220

Ь. Тд» нмоль/л II и 3,931 о,45 10,96і!,12 279

ь. портизол, мкмоль/л И И 0,375і 0,07 0,577і 0,09 160

7. Инсулин, лмоль/л и » 277і 37 112- 42 41 .

в. Глюкагон, пмоль/л 1» 1« II,76і 2,4В 20,44* 6,2 174

9. Т4-СГ,нмоль/л и II 2,7і 0,90 4,60і 1,10 167 |

10. Эстрадиол, __ нмоль/л 11. лгиотензин II . . пкг/мл . 12 . Активность ренина,нг/мл/л II II 16,40- 1,20 19,80і 2,60 120х) !

, морская свинка и 1* 22,75і 4,57 6,63^ 2,42 78,80і К,70 6,93і 3,45 345 159х 5

ІЗ. Глюкоза,«коль/л кролик 4,90і 0,16 . 4,00±0',03 81

14.Гдвкагон/инсулин кролик '0,0440,006 0,1840,02 450

' * Примечание- х) ‘различия статистически недостоверные

„резерпин способствовал повышению содержания цАШ?.почти в 5 раз

( контроль - 65- 20, привведении резерпина -324±8І пкмоль/г тка-

— ни надпочечников), уровень цГ®'практйчёски_нё^тклонялсяот_нормы ( соответственно 22,5- 5,5 и 2160- 670 пкмиль/г ткани надпо чечников). Относительная масса надпочечников у кроликов, получавших резерпин, не изменялась, при введении кодеина она возрастала наЮ %, под влиянием АКТГ - на 24 %. Активность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, которая поставляет НАДФН, необходимый для синтеза кортикостероидов* считается одним из важнейших показателей, характеризующих степень кортнкостеройдогвнеза. При введении АКТГ она возрастала в корковом веществе надпочечников На 164 %, кофеина - на 70 %, резерпина - на 28 5?, а уровень ІІ-0КС увеличивался соответственно на 40 #,68 14 %. .. •

У собаки ф ункция коры надпочечников при введении кофеина и резерпина изменялась несколько иначе, чем у кролика; в частности, кофеин вызывал повышение уровня ІІ-0КС в плазме крови собаки в 1,62 раза, в печени- в2,35 раза, в сердце- в2,07 раза, - то есть происходило большее накопление глюкокортикостероимоз, чем у кролика. В то же время привведекля резерпиныинабл£далось увеличение содержания ІІ-0КС в печени кролика на 17%, в миокарде - на 26 у собаки концентрация данных гормонов в указанных органах снижа- , лась почти в 2 раза по сравнению с контролем. У собаки, очевидно, деградация глюкокортикостероидов происходила с большей скоростьп, чем у кролика; резерпинизированные собаки становились более вялыми» онивОлМанееэй охотой принимали корм, чем кролики. С другой стороны, тиреоидиновый гилортиреоз был более выражен у кроликов: у них происходила большая потеря массы тела, чем у собак. У кроликов наблюдалось болеэ значительное уменьшение гяикокортикосто-роїіДов в печени исердцо,- соответственно - на 26 % я 44 % по сравнению с нормой. Следовательно, была отмэчзна определённая вкдСьал особеНностьвлияния ингибиторов фосфодиэстеразы на живстный организм. ‘ '

' - 18 - .

Кроме циклического АШ и НАДФРГ для синтеза и секреции гормонов требуется энергия, которая извлекается из различных субстратов в основном оксидоредуктазами. Проведенные исследования показали, что в корковом веществе надпочечников сооак под влиянием АКТГ значительно стимулируется активность дегидрогеназ цикла трикарбоноЕЫх кислот: изоцитратдегидрогеназы (I- 35 %), альфа-кетоглугаратдегидро-геназы 1+ <¿6 %), сукцр.натдегидрогеназы С + 159 %), малатдегидроге-назы С+ 8 %), а также активность цитохром с оксидазы (+ 236 %), альдолазы (.-* 14У %) и лактатдегидрогеназы ( + Но %). Почти в такой «е мере изменялась активность указанных ферментов при введении кофеину. Усобаки введение резериинасопровождалось несколько мень-;шм повышением активности оксидоредуктаз в коре надпочечников, чем при действии АКТГ и кофеина ( в целом накл)- 100 %), а активность альдолазы практически не изменялась. В ¡такой же степени повышалась и концентрация 11-ОКС в ткани надпочечников и сыворотке крови.

Таким образом, модуляторы уровня циклических нуклеотидов резерпин и кофеин етимулир^ л синтез и секрецию гормонов щитовидной эвлазв и коры надпочечников, способствуя накоплению в тиреоцитах .ч адренокортикоцитах циклического АШ, который, в свою очередь, приводит к повышению активности окислительно-восстановительных ферментов, играющих центральную роль в энергетическом обмене.

Кофеин, и особенно резерпин, вызывали существенные изменения в содержании кагехолашнов в различных органах я тканях животных.

При введении резерпина и у кролика, и у собаки отмечалось резкое снижение в крови адреналина ( В 6-7 раз )и норадреналина (в 3-4 раза ).Такого же характера изменения наблюдалась при этом в печени и сердце. Механизм данного явления хорошо изучен,- если говорить коротко, он заключается в том, что под влиянием резерпина происходит быстрое ( возмо но, с участием ц/ш£ ) высвобождение

катехоламинов из их депо, свободные адреналин и норадреналин инактивируются моноаминоксидазой, в результате этого резко истощз-

----ются- запасы-катехолгмкнов'' в ‘разлячин*' органах' к' тканях' и''экЬттёйь~~

но тормозятся катехол-завнсимкз эффзкты, например, осл&оляетс.' сосудосуживага,ве действие норадрэпаланя. Кофзин вызывал менее дда- / матические изменения в уровне катехоламинов в тканях кролика и собаки .

Использованные в работе модуляторы урОЕМГ. ^клическш; нущюо-тияов вызывали также сугоестяеннн« пткггонемия ок нормы ®* пеятет»— иостл аодаелудооюй хелози. Ргооргил» и кофаш; снижали кксулиновуи активность плазш крови: соответственно на 45 и 38 %. Уменьшение данного показателя было характерно и для тиреоидинового гипертира-оза £-23 % ). Кортикотрпин способствовал повышению инсулиновой активности на 83 %. Содержание иммунореактнвиого инсулина в сыворотке крови кролика составлял только 41 % от контроля. Концентрация глюкагон» прк этом возрастала .чг 74 »; osíiküts:» :\лго::я"э;;/ инсулин увеличивалась в 4,5 раза. и%;.щъ!зтэе ’¡я іоне гтоыюужкешг, мшвриокагонекии и гкпэркортизолэ;-;;и уменьат-э гликею:я на IS 7,

( Р<0,05 ) при введении резерпина прздотазд.’хзссл, па nspsuíi г.згляд; неожиданным. Для выяснения механизма данного ^двта было яредпрння-то исследование содержания циклач?.са>у. нухлеотядов в псд-::^-

лу очной шлеэы. Било установленоt ”?о рзэзршшззция ир:дако. . сопровождается попечением уровня цДМб t» 4,8 ревя ( контроль -57,5-' 12,5, резерпин - Z<б %!,'■) пл^-іь/г ц.мьи!, содоргаїаз t£'.4í практически не отклонялось от нормы. Нельзя* конечно, не сказать* что ткань поджелудочной железы неоднородна m составу и изучение того или иНаго показателя б cutrc. ’..¡о“ -,а::!:гс ;-ruícя ос-

■;-?влл.е: С!е:а конкретного с:гэтп р.:г, г;;':р';ос', :-о гое rr- -;rj;r.r:yr;f:;^ нио уг-омпоч¡te ¿por'/-; ия,'О óiuío сгі°нь зиачіп-.'лчіїгі н r;j.-íriíтя v;"-.»:

■' <! К.! >"ГЛ>>!!ИП б:? Г ¡;Oíi:-'T ::И НОГГЛ! . ПГ-Г'ТЬ І'Н О >Л'І О4'-;;-'' ’!!!:•: í.f'íxa-

- 20 - . •

низмов действия ингибиторов фосфодиэстеразы на уровень инсулина бьшо бы неоправданным. Но даже если.принять, что резерпин способствует накоплению цШ6, одного из важнейших компонентов для секреции инсулина, в бета-клетках островков Лангерганса, нельзя только j

- , [

на основе такой посылки дать точный ответ, на вопрос, каков механизм резерпиновой гипоинсулкнемии на фоне отчётливо выраженной при этом стимуляции тиреоидной и адренокортикоидной функций. Некоторый '

свет на рассматриваемую проблему пролили результаты определения i

активности большой группы ферментов, участвующих в энергетическом обмене панкреатической ткаш: резерпин способствовал снижению активности изоцитратдегидрогеназы 5.-45 %), альфа-кетоглутаратдегид-рогеназы (-21 %),альдолазы (- 67%), цитохром с оксидазы ( -41 %). Только.активность сукцинатдегидрогеназы при этом повышалась (+16?^) Кофеин и АКТГ вызывали значительное-в 1,25-3,75 раза- увеличение -активности исследованных ферментов-. Исходя из сказанного, склады. вается представление, что резерпин оказывает токсическое дзйст-^ вие на процессы энергетшеского обмена в поджелудочной железе.

Ецё одним фактором, способствующим гипоинсулинемии, отмечен- !

nos выше резкое падение уровня катехоламинов, особенно, адренали- |

на, который через бета-адренорецепторы стимулирует секрецию инсу- !

лика. Обусловленный резерпинизацией гипертиреоз, очевидно, тоже !

сказывается на рассматриваемом показателе. Имеются данные о том, |

что при тиреотоксикозе содержание инсулина скитается не только в ;

плазме крови ( Иванова И.И., Лапшина В.И., 1972), но также в ост- '

ровкой ткани ( Иолторак В.В., 1983). Деградация инсулина эначи- ,

- тельно ускоряется при избытке ь организме С. а это является одним из наиболее характерных признаков резерпинизации животных) тирео-идных гормонов ( СлаЕНов В.Н. и др.,1978). !

1аким образом, в основе механизма уменьшения уровня инсулина

j.¡ с!«ороіьо кризи п'Л'. i3á?.^ci:4.: рзззршши ледат слгл>:лці!в нроцосгк' гздогликешш_\. изиеотно, что- глюкозя-и- еа -^стабплзіт-іГб.бса^Т’г г--ссігедимн для С!Ч!тзз-> р О': г.! ¡ínnv!\; ., :'í j :; с і' ’! "¡t м;:'.1;:-.

МОИОй^ ПО данным charles et al, ПОГЛСЦОГЙЭ І'ЛКЧОУ« Ь «?ї ГЛ-':'

Пі;и гкіісфіироо.зе je а:пу: надйо’Лі"'!'.» ¿„

гппоадреня.п«нем!*я, ^- •!■::ц-у::: нг-г^.'.ісл'.г;-:;.! .•

і ч-лео і:оіі у t- к от; оь’!;з- ¡ ' г; ■< и.1 •:* 1 ¿ >' іїі ..

действие папаверина на гормональный oTasvo прпкпцкт "* іриассп;ша н кшнииня « с:: -одеиядирт.

адикцйа,- снижал уровэкь ЇЇГ а сыворотка крови морских свшш;:

( контроль- U,Hí¡3- 0e0bi мкед/мл, папаверин- 0,08?- 0rüí¿I)t почт:: и два раза при этом падала хагзз тнрокоина* Причем была отмочит: определенная зависимость задектов папавпріша отпола животных, б частности* содэржаннэ íj в сыворотка крови под водвйсгвмием папаверин» у «емцса укярмезгось í-39 z)¡ * у csmíi: уввлФкшаздз.»

•>■ 75 їй» лvitTr;jт0 зг-охот""ггзориа :ij> oimiyjm-РУ'.!ТГ п п'лпмгся-г!! ’тпгуируг:: т:;"<'■:гд-ij;■;: ччіїчз . 'іил'л предпрна/п;. попытка изучить гсм&ї'^ронадшЛі псзпараїм ч ¡.:о«зіу.!-:

оишіки пслучали одиодззгеїт ртзсрями лэ 0»2І ¡;jvsv :>азси is.ig ;s u папаверин по 1и0мг/ст л то ггг’.'о двух вол. w.h), Ьыао паг.а.гьнз. '«fe ПГ5» совместней иополазоігаїгш г'Н:;: «»ce/vm з-'ачЕіальнз «зьиіе os-клонятся от норны показатели тнреоадиой шункни" и урогггь ■ игау-в сиворотко крови <v табл:::н согерггапяо zz кортизола крк ? »ток ііозр&оіадо в несколько меньшей степени однако, гликемия оставалась а пределах норны.

£¡ доступной литератур» е*?????С\-П7 :'.ак.-' >Лі:!ІЗ CBe¿8J!!!:5 О ВЛН-яики папаверина» использ^еког*} j сгдмъеэо?:: кля з ¡ív-'^hhüü.-íií с другими препарата!».« йа созтоянио ?ндокркпнсЛ оксїо?*к. Поэтому ксзие

- 22 - .

ролатать,что установленный надій факт заслуживает внимания, поскольку резерпин и папаверин широко используются для лечения гипертонической болезни, но чаще всего не вместе, а в комбинации сдругими препаратами. '

• Таблица 3.

Влияние резерпина и папаверина при использовании их порознь и совместно на состояние эндокринной системы морских свинок { М± м и % к контролю)*^ 1

Показатель уш • ' ! 1 Контроль і ‘ ' 1 Резерпин |Папаверин | Резерпин + папаверин

I. ЦОрТИЗОЛ, 1 0,50 ±0,05 0,86 ± 0,13 1,03 ±0,17 1,31 ±0,23

мкмоль/л ' 171% 205% 261 %

2. Т4, шло л ь/л 6в,8+б,84 144,0±22,0 32,7± 0,17 41,3 ±6,37

208 % 46 % 60 %

3. Тд, шаль/л 2,4 ±0,5 ?,0 ±0,9 3,1 ±0,7 4,2 ±0,6

292 % 129 % 175 %

4. Инсулин, 0,11 ±0,03 0,07 ^0,01 0,06 ±0,01 0,98± 0,02

нмоль/л 65 % 54 % 91 %

5.Глюкоза, 5,14 ± 0,25 4,85 ± 0,21 5,31 ±0,23 5,15 ±0,31

шоль/л 94 % юз йхх) 100 х*)

б. Прогестерон, , 9,7 ±1.7 7,4 ±2,2 12,7 ± 6,3 6,7 ± 2,2

нмоль/л 76 * хх) 131 %хк) ' 69 %хх)

7. Тестостерон,0,14 ¿0,04 0,08 ± 0,02 0,12 ±0,03 0,11 ± 0602

- • ; і шоль/л 57 $ 85 %ХХ) 78 %ХХ)

Примечания: х) - в ранной серии использованы самки, хх) - различия статистически недостоверные

- ?.з -

Одцмрв'.’вннсо назначение больным резерпина и папаверина нолет

— ослг.й[:ть_с;1докр:ш1шо_ о$^к*ы-указаииых препаратов» представляется "аккв перспйктяышм целенаправленный поиск таких рецептов модуляторов уровня циклических нуклеотидов, которые не изменяли бы существенно гормональны! статус»

Резерпин л другое вазоактивное средство папаверин оказыиали оп~ _Чч!злё!шсо -оздеисгвпе и ыа уровень половых х'ормонов в оывороткз крови: пппгйотароия » «“отосч'оро’п (с::. 726л. 2»), Кал было локаза-I- таолице v. *абл. при применении резерпина отне-

слось некоторое повышение концентрации в сьаоротке кроаи эстради-ола, на 5У % возрастала при этой активность ренина, что объясняется, по-видимому, накоплением в почках цАМФ под влиянием резерпина; M3J19CTH0,, что цАМФ стимулирует продукцию ренина (Sutherland,

1972; Giorioso et ai t 1989). Введение животным резерпина сопро-: ¿злилось пл:ч:леиибм .•! .1,5 раза, концентрации ангиотензина 1] в ои~

. vir;; цпч.и, а-шпоо дилснке сйязачо, очезидио, с повышением актив« ¡io-j'of)ы;-1. ;:ск чзчастно, ^¡.тализнрует прелрацение неак-;'.>;иго сн/ч.чтйг^ипогг-лг! ri viiwuije пептиды..

• »шито а гака>о аминазина, обзидана и долегита на сос~

■,imiwj f*.,Ur‘Ухитит систем;.1, 11'i,; показано о Таблице А», эфедрин сти-руо?. suisaaApeaspruutiCiWO ореди^ва аминазин, допегит и обэи-.¡ан » ппрпяачЗячг'« станете уг"ст~гс Плтооиоогь в-ид/ючечников собаки.

• II ичг:" ^¡. :!”П -Ил П in.aoi-.v !,!’ лСПЛОШЬ:) ;:'!а,"П1)ЧОЧННКах КЭТе™

холаминов и глпкокортикоотероидов. Поскольку при зтом имело место почти двухкратное повкиешш активности глпкозо<*б~шосфатд8гидрагена» u‘,ni'.r.;-h !Кч;1 л ¡з. -i ¡<o:j liA'iJi длд счнтоза гормонов кари

■ ■ :о ;m ..[¡¿олгнш представлязтся предположение.что

1 ¡.'-.'-.у:-. ¡I'/--':' .'iii f; ■:() р.,.'м.у;н стг рсидогеаоза» Антиадронергич^л"

1■.кониин uuauuaui1 ослабление образования катвхолами-

Влияние эфедрина, аминазина, обзидана и допегита Яа уровень гормонов надпочечников в органах и тканях собаки ( контроль - М - м, в остальных сериях-

- % к контролю )

!^| Показатели Адреналин ¡’и 1 се- 1 нмоль/кг ! ( рия исслед. ' 1 ! ] Норадреналин 111- ОКС ! нмоль/кг ( мкиоль/кг : !* 1 {гл-б-ад1 ¡‘ мкмоль !субс./г

I. Контроль 5230 + б!оД ' п о ч е Ч НИ 1 710 + 60 ’’ 24,6 + ¿,90 0,8^+0,07

2. Эфедрин * 82 П2х) 194 190

3. Аминазин 94х) 108х5 72 58

4. Обзидан о0к) Ю0Х) 102х1 72х)_ _ 202 . _ _ 7С^_

5._Допегит 29 50

I. Контроль К р о 5,50+0,50 в ь 9,55+1,10 0,265+0,022

2. Эфедрин 660 850 188 7вх>

3. Аминазин 70 67

4. Обзидан 80х) ВБх) 95х)

5. Допегит 35 50 70

I. Контроль П о ч 0,2340,06 е н ь 1,79+0,16 0,28+0,02

2. Эфедрин 231 ЗП 190

3. Аминазин 74х) 123х) 76х)

4. Обзидан 74х) 77х) 121х)

5. Допегит 75х) Ю7х) 133

- — - — — — ~ — — — — — — — — — — — — — — — — — — - — —

I. Контроль Сердце 0,52±0,07 2,6040,24 0,27*0,02

2. Эфедрин 256 221 172

3. Аминазин е?х> 79х) 69

4. Обзидан 76х) 64 ПЗх)

5. Допегит 91х) 71 124х >

Примечание - х) - различие статистически нздостовирное

¡■'.і г ;;::;оу. а угъниигинь со,:..с.^..г;ім;іЛ в крон:;; др\т;:п иршара**. иа. а і-оп 1‘р<уппы_нв_ оказывай?. ві_._ілєнноі>о . действия. .

.•с:л. і'итгг.солг.:.. :^^ :і іі-сксакортиксстерсадоз в исслодовкшшх органах и тканях.

'¡."•д і;.';илнпі\і змцздриаа иозрссгела г«і::го л ¿-І раза икгняниагь """•і’^гїгєнм '"’і'лп. тт'ятар^оновкт: кислот, особенно йти-фя - кето-

1 - ■. .: .:.г‘ і'і;.'/ і- і і і’, і,0 і'і'І її і \-\-y 1і і1 і • ' иа Д.ч-м''. п V-. Кг! і; Ь - -

ность альдолази, лактатдегидрогенады и цитохрсиоксидазы - в 2-2,5

иаоа о дишипим псшсиїсс пааіи^чо ни л ліил^ои ■

■-.нтиадренергические средства оказьшали слабое влияние на указанные ■'ооцесеы. Поскольку эфедрин способствует накоплению катехоламинов ¡і органах и тканях лсивотного организма, а антиадренергические препараты оказывает противоположный, хотя и не резко выраженный эффект, катехоламины активируют через вета-адренорецепторы адешлатциіслазу ■: г:-’:"!’с."2р” птсму увеличивая? хснцетрещк) цАі-Й? в клетках^ то мох-

1 > ■ " : і • 1 • і1 ’-у11 : (;;: ?•;; •: Г1 ¿:г 1 ^ і ь;.' і ' і іі'і л п іі і '■ і: (• ¿..»і111 *. її / И С.-і С Т с'Нїі

, . ■ ..і. , . .. ■ і-і'У 0.:г^.! :<

■ Іі І ' 'І сй' с - _ 11 ■. ‘ г; '.,н -1 ! 1.Г. , і і С І! сІДІ: П'і ¿1 ;

;■ 1 ;>.сі ,;іч; : і.п:¡!иі:гл рачли-іМ'’:; и'сіндорс.пуісгь.з.

" ! і. И '/.і '-'г і.’11!;;] : ІІ/ііЛш '/ИДОгі

НА СОСТОЯНИЕ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА

■ ‘ • 1'--зулмати ис-

следований показали, что резерпин и кофеин способствовали статистически дооторорнсчу снннению концентрации сьободных жирных кислот

. :і ” - (;Гі •М:;:'1,СЧ'7ЧЭП1 ¡0 1!Г: ?Ь%Н 34%

.. - ■ _• ■ ь' '' ■! Г-/и- і і:тоі-:гіі;.!і ■-ол лирьжглоя на

"-(.і и;1.: і:.-;, - ¡.о::::рі;:іиа и :и:;.чи'н;лы;о под ¡>лиянні:М ко-

1 '.5,; %) , • ! іггтіо;; ь - 0,^1Л',Уи мк:лолп/л).

У собаки содержание СйК снижалось при введении резерпина на 19 % (контроль - 0,39+0,04). Концентрация СЖК в печени кролика при введении резерпина и тиреоидина увеличивалась одинаково - на 25 %).

У собаки при гипертиреозе она возрастала на 38 %. В сердечной мышце изменения уровня СМ под влиянием резерпина и тиреоидина были менее выраженными: было отмечено повыщение его у кролика при введении тиреоидина (+23%). ,

Приведенные данные свидетельствуют о том, что резерпин й тиреоидин путем накопления цАШ способствуют ускорению липолиза в печени; освободившиеся при этом СйК из печени поступают в кровь, а из крови поглощаются другими органами, в частности сердцем. Они также позволяют предположить, что под влиянием резерпина и кофеина у животных усиливается Не только образование СЖ, но ускоряется и метаболизм их; определенная часть СЖК используется также для Превращения в кетоновые тела. Вызываемая резерпином и тиреоидином гипокнсулинемил, является, видимо, одной из основных причин, ускоряющих кетогенеэ. Снижение уровня инсулина и избыток тиреоидных гормонов, наблюдавшиеся, как было отмечено выше, при резерпиниза-ции животных, способствовали также ускорению метаболизма углеводов: при этом уровень глюкозы Б крови кролика падал на 19 %, содержание гликогена в печени достигало только 27 % от исходной величины, Е Б сердце - 49 %.

Влияние на активность Ферментов энергетического обмена. Как показано в таблицах 5 и 6, резерпин и кофеин вызывали в активности исследованных ферментов почти такие же изменения, как и тиреоидин.

В миокарде кролика под влиянием резерпина в наибольшей степени возрастала активность НАД- зависимой■алатдегидрогеназн ((/ДП -

;;п1яь-1.з резе^шна, кодеина >; тиреоидина на активность ----------дегидрогенаэ_\»¡¡(моль суост./г, 1:,ян) . альделазы I ед. о кст, /

■ ) .штохромоксидазы (-мкмоль ]исС,окисл./г, 1мин),

.одео-оние цитохрома 0 (мкмоль/г, 1шн) в ¡ниокарде кролика. ' ''^й)

• $ Ь^г.,./>м*т ■ ; . '• : />о.Ч1'рзль ;Росврп:ш Тлтсогг.тгттг • Кофсян

I.Изоцкт. ДГ 0 *С43-0,ии^ 0,1Ш ,ии3 0, и *3**-^0, ^0*3 0,041 -0,004

- -тп г> .ИЧ-ЛЛАО Т ЛОТ* П ТП (■ • » ¿10 1 Ч, ¿\«<* «м у О,»- ; ■ П л^±0, 04 1.43*0 Л*

о,':ст о, с? г; ;■■>:- \\у> МП/'- И,(|/ и.з/Ч)ДЗ

1. лклатДГ 0,06^0,01 0,35- 0,03^ ) 0,04Д),004 0,74^ 0,07

-.Глутам.ДГ О.бЬ^.Об 0,37- 0,03 0,61* 0,04 0,£>()* 0,07

¿. ЛактатДГ 0,93±0,Ю ¿¡,11±0,12 1,09- 0Д7 1,58± 0,15

/. Цитохрим С 1и,Ы)-и,2Ь ¿0,01 -1,о1 ^¡¿»ЗО^О^

и8. Цитохром-аза 1,8220,13 л,76- 0,28 2,34х 0,87

0. Альдолаза 0,69- 0,10 1,17- 0,01 1,09х 0,01 0,39х 0,08

‘'Л'яггс/'Л-;еск-) гИ:\ОС:' ОГ-г-рИОв

’ ,...' а Ш::.! ..г, . л.гг. ЛЛиОЦ. Л 'етогл.угарат'-

• ••г..;., :'и;паи чиыа'гелосгьунг.- о цтлмулйрошмш

:.;т. ¡Л:.'Л.;: ■ 1 |ЛЛ 'х I. Я ^Пор.1.;1; ^‘к.СК.Лч; иОН’.л;:., , ;\К :Л;К Г'НКД 1 .л!КиТ.)бо-■ I: : -л, .„у ;и:^,11.:;;:л I'С!:■ рал::гин;:ы ок!1с:г.что»!.ного метаболг.з-

• 1 г; Ы'.к-л; ;:Пи ■/'лО^ОДОпЧпПИДОБ и ашнокислот.

»уцЫНЪишМ ьоииимдась При У1 0« ''МКЖЯ ЯНТвЬСИКНОСТЬ ГЛИКОЛИЗа; 'активность лакгагдегядрогенаэы возрастала на 126 %, альдолааы - на

. .., ..„ко'.; и1..,сЧ',лч-|,1ич-:с';;'.и :оиладал другой

мид^/мии^ .-----1 ■’ у ■ ЛО Л, 6Г0 ':^ К М

активность одного из важнейших ферментов цикла Кребса увеличивалась более чем в V раз; ещё значительнее лоььышлась активность м&латде-

;■ '■ ■ ■ 7,:>;' « ¡1 отелани ‘Пыенялась ¿Ь'ГГИЫЮСТЬ

. 1 -..л:'т.:п: > --''V,; ¡л;ц 1-о::;с угели'шпалаоь

(+25 %), глутаматдегидрогенады (ГДП (+44 %), в такой же кзре уве- | личивалась мощность дыхательных ферментов - цитохрома "с" и цитох- I ром-с-оксидаэы. Несколько менее интенсивно, чем при введении резер- | пина, протекал в миокарде кроликов, получавших кофеин, гликолиз: активность ЛДГ повышалась на 69 %, ал ьд о лазы - на 28 %.

В печени кролика под влиянием резерпина особенно резко возра- , стала активность НАД-зависимых дегидрогеназ, - альфа-КЦГ (+607 %), ;

МЦГ (+587 %), ГДГ (1587 %), а также ИДГ сНАД (+200 %) и сукцинат- !

дегидрогеназы (+201 %). Повышалась и активность дегидрогеназ, ис- |

пользующих в качестве кофермента НДЦ®, особенно ВДГ (+810 %) и ГДГ (+ 40 %) (см.табл.6). Хотя схороси дегидрирования при этом изоцитрата и глюкозо~6-фосфата несколько падала (соответственно на 25 % й 10 %), общая активность НАДО-зависимых дегидрогеназ, исследованных нами, в 2,07 раза превосходила исходную величину.

Как и в случае с миокардом, введение животным кофеина вызывало резкое повышение скорости дегидрирования в цикле Кребсы и пен-тозо-фосфатном цикле (по активности 1‘л.-6~ЗДГ). В печени активность ИДГ (сМАД), альфа-ВДГ,- ОДГ, ВДГ (сНАД), ВДГ (сНОДр), ГДГ (сНДД),

1'ДГ (сНАДО) и 1*л.-6-ОДГ (сНАДО) возрастала соответственно в 3,6-6,3-3,2-8,0-3,6-1,0-1,в и 4,44 раза. /Арактер и степень стимулирования гликолиза практически были одинаковыми при введении резерпина и кофеина и такими же, как и в миокарде. Почти в два раза повы-валась активность цитохром-с-оксидазы. .

Как уже было показано б предыдущей части работы, и резерпин, и кофеин вызывают гипертиреоз-, а тиреоидине гормоны индуцируют синтез оолее 100 различных ферментных молекул, в том числе и окси-доредуктаз (Строев Е.А., 1986). Следовательно, стимулирование окислительного метаболизма при введении указанных средств можно объявить в определенной мере повышэнисм уровня тироксина и трийодтиро-

Изменешяактивности дегидрогеназ, альдолазы,______

цитохромоксидазы и содержание цитохрома с в печени кролика под влиянием резерпина, кофеина и тиреоидина (М+ед ), (единицы измерения - в таблице о.)

V

! -тл! Фермент ! Контроль ! Резерпин ! Тиреоидин ! Кофеин

1 ВДЧсНАд) 0,048+0,003 0,47+0,02 0,035»0,002 0,122+0,01

2. ЩГ(оНАЛ;*>) 0,52*0,09 0,4сМ),05 0,08^.0,01 0,52+0,06х)

о адг 0,157,0,02 1,18+0,03 0,183+0,015х) 1,05+0,01

4. СдГ , 0,44+0,001 0,047+0,003х> 0,121^0,01 0,14+0,02а

й. цЦГЧсНАд) и,133+0,001 0,92+0,08 0,045+0,005 1,06+0,12

6. ВДХсНАДб) 0,10+0,01 0,91+0,09 0,02 +0,003 0,35+0,04

7. ГДГ(сНАД) 0,152+0,012 1,07+0,12 0,064+0,004 0,223+0,02

3. ГДГ(сНАДе) 0,06+0,01 0,13+0,01 0,06+0,-007 0,069+0,01

ЛДГ 0,90+0,08 1,7 2+0,16 0,32^+0,041 1,27+0,14

■'0. Цитохшм с 1,9+0,17 4,84+0,47 3,99+0,13

л. ЦХокц. 0,9^5 + »04 I,9^+0,16 I,96+0,19

, 2. Альдолаза 0,70+0,01 1,76+0,12 1,46+0,11 1,14,0,09

73, Гл-бИГ 0.044^0,003 0,044), 003 ' 0,0 о2+\, ,007 0,196+0,023

74. Общая акт.

!1АД®-зав.Д1 Г 0,72+0,07 1,49+0,017 0,223+0,021 1,15+0,10

ir. il печение; :с) - различие ( статистически недостоверное

кина в органах и тканях животных. Кроме того, каш было установлено увеличение концентрации цАИ в печени и сердце кроликов, полу-

-шаких рсзаршш: в печени - на 97 %. в миокарде - ка 65 %, (контроль: пгчсг;: 1с3+35, сердца -- 27Ч;_+10? акмиль/г ткани). УроЕеиь

цГ;.й при оток снижался: в печени на 31 % (<¡149 пк.мол.-/г ткани),

в сердце - на 65 % (20+9 пкшль/г ткани). По результатам наших исследований, в условиях нн витро пАМК а также препараты, ингибирующие фосфодиэстеразу и способствующие тем самым накоплению данного нуклеотида в клетках, усиливали активность большинства называвшихся выше ферментов. Эта серия экспериментов была проведена на белых крысах (таблица ?).

. Таблица 7.

Влияние цАМ2, кофеина, резерпина и папа- ,

верина и\ \/|* (в концентрации 0,1 ммоль/л) ка активность дегидрогеназ в печени к сердце белых крыс, (М+го-по контрольной группе, % - по остальным группам) ,

№№ пп "1" " | Фермент Г г ^ Контроль { цАьаь | Кофеин г 1 1 Резерпин| Папаверин

I. ИДГ(сВД) Печень 0,067+0,008 П7х) 208

2. ИДГ (сНАДО) 0,049+0,005 147 249

3. л-едг 0,21+0,02 123х) 177 85х)

4. одг 0,497+0,050 125х) 258 И6х) 329

5. ВДГ (сНАД) 0,055+0,005 144 258 115х) 245

б. адг 0,36+0,04 209 242 118х) 121х'

7. ШдН-ДГ 0,70+0,08 255 127х)

I. пДР (сНлД) Сердце 0,061+С,и08 130 179

г. ВД1 (сНАДО) 0,075+0,009 254 169

3. Л-КДГ 0,167+0,001 127х) 170 110х'

4. и. 0«г ЦЦГ (сНЩ) 0,31+0,03 0,148+0,017 132 146 126 124х) И8х) 120х) 120*> 154

6. адг 0,305+0,03 149 99х) 127х) 212

7. НАДН-ДГ 0,78+0,07 130 109х ^

Примечание: х) - различия статистически недостоверные.

- ЗІ -

Как кг .ідстедьс ьуют г.олтегннкз даннке, кофеин и цА.'й примерно п одинаковгл силой отполируют, активность-дегидрогеназ-аякла- три=

'•арбоноы’х : лслст, г. тй.кке активность лактатдегидрогеназь: и флаво-протеида . ИАДп-дегидрогеназы, в то же время значительно мощнее, чем іх*зорп,:н папаверин, котор1-е, однако, также повышают интенсивность окислительно-восстановителы-шх р.:акций.

■> •¡йтс.'.атуро рель цЛ,*.!> з регуляции активности дегидрогеназ оовецена крайне скупо. Имеется сообщение о том, что цАМ5 повнгаает

ипптиг, кДД “ мАЛі В Явив НИ ШомаСГИНП А.'!., ІиІЛМРЦКвЯ

н.Г., 1976), при этом цАШ может в определенной степени стимулировать активность изоцитратдегидрогеназы в гомогенатах и изолированных митохондриях печени, сердца и мозга (ї^іуфанова Л.В., 1976). • исходя из известных механизмов регуляции других биохимических реакций с участием цАГЙ, можно полагать, что последгай активирует протешшшазу. которая в евся счсрзрь, осуществляя фосфолироЕаше чяликдах ¡'легочных се л ко в, чзменкат их структурные и фуикциокаль-свр^стра. -- лчапидно, таким же воздействия» подвергаются и ис-педииаиные нами дегидрогеназы.

чашш оЗпазом. сопоставляя способность ингибиторов шосфодиэс-"^г;2г.ї! стимулировать тяреоидну» и глш.жертикоидную функции и поспать Бпугг-яклаточнуп концентрацію іАШ, можно сделать заключение, что резерпин и кофеин, по крайней мерз, двумя путями усиливает •л'ор'оть шсшЛ ту&кевого дксаикя и і дшеолиза. Такое закяючеіше -араггор’їо ¡ш їслько для анергетяческого обиейа в органах и ткайях белых крыс и кроликов^ но, по всей видимости, й для собак, в печени и сердце последних при введении реэерйКта, ксфптшл И Тиреоидина. йя’;н ебнару-хйны міше г,є изменения р актлигости і#і,Г\ а- 1<ДҐ, СДГ, *ЙГ и ГДГ. активность ¡1Итохром-С“Скспдазы поавлзлась такде при йве-

дении собаке эфедрина в печени (+100 %} и сердце (+£4 %). пктиад-ренергическке средства (ашнааин, обзидон и допегвд) вызывали умеренное снижение данного показателя.

Повышение скорости той или иной ферментативной реакции, обнаруженное в условиях эксперимента может быть результатом усиления синъеза новых ферментных молекул и/или повышения молекулярной активности фермента. Существующие в настоящее время методы не позволяют определять непосредственно содержание большинства дыхательных ферментов и точно отдифференцировать, какая из двух возможностей

в тех или иных условиях реализуется. Все же мы полагаем, что обнару- Í . , i женные в наших исследованиях изменения (в основном, повышение) ак- j

тивности большой группы ферментов энергетического обмена дают осно- '■ вание предполагать о реализации обеих возможностей: тироодные гор- ¡ моны (их концентрация возрастает при введении резерпина и кофеина) ! ускоряют синтез новых белковых (ферментных) молекул, циклический ! аденозинмонофосфат (ингибиторы фосфодиэстеразы способствуют након- ' лению его в тканях), как было показано, стимулирует действие боль- ; шинства исследованных в работе ферментов. Поскольку величина указанных двух факторов под влиянием использованных модуляторов уровня циклических нуклеотидов в различных тканях изменяется неодинаково, то активность отдельных оксидоредуктаз и альдолазы в них возрастает по-разному. Имеют, конечно, место и определенные межзидо-вые особенности как характера, так и степени отклонений от нормы изучавшихся показателей.

Влияние на певекисное окисление липидов. Согласно полученным результатам, введение морским свинкам резерпина по 0,25 мг/кг массы тбла в течение 14 дней йпособстьовало снижению содержания продуктов ПОЛ в тканях организма: уровень диеновкх конъюгатов в печени ума.чьаался на 5tí % (контроль - 14,96^,57 нмалъ-г/), в сердце -

на 37 %% сс ,арканне налогового даальдогида падало в печени ка ;*і >

І аонїроль~_ д,04_“і,68. ¡шоль/ г ткаїш, в сердце- на 8^* %)^-В-усло-------------------------

чвях ші иихро резерпин та*жв способствовал ослаблению 1І0Л: уровень обоих показателей данного прцесса при инкубации с ОД ммоль препарата СНИКаЛСЯ на о-30 '¡о.

¿іонятно что концентрация продуктов перскисього окисления лшш-

^ 0 - ./І иОі.;ііО'чГГИ СБ00С'ДН0р1іДІ1х'^Л.Ь1і0.Г0 СліІСЛбтІЯ С НОТО-*

ка свободных радикалов) и от состояния антиоксидантной защиты, в

"?ТС£*.1 ¿и шал^ииОг» ИЬЛНв'і'ОЯ ^К'ГМгіНООТЬ ОVИ^О

тиддисиутази СОд), Проведенные исследования влияния резерпина на Активность СОд показали, что данное средство способствует повышений активности фермента в печени и сердце морских свинок соответственно на 163 % и 36 -¡о С контроль: печень- 10^7 -1Э,9 ед/г ткани. сердце - ¿¿¿,6 ~ ¿3,3). В Экспериментах ин витро резерпин, ко-,,,счи у, лу^-йллн::, таете ЯпДЧчС.кіІин иеиииі ингискторок ^ос ^одкио-ге-

і, .. ні/і',- і.-і'иї ЧЛі'/.ліииСТЬ СиД ¡ні УУ.) !«, р и -.¿.С/ ,«* СлОАОьй-1111 і ',1---> ’'.і'і і.-, '¿і'и ! і ¿‘ • ■ і < і.‘Т^ у С ’І’ и А П0р8~

М.СІІІІ и и '■ -и. /; г.. и 1-і л . ■ і і 11: і-і ^ і, і„1іЗ :І ГіСЛі.іл ...иоС і'іШГО Оуі'аН:чоМсі, а МОДУЛЯ-

:-оічут опи« 'іь^іапьі для профилактики данного

'! 'і-и/,..;)' >иГ'> / Ч >1 .¿ЛЬАиИОпалЬїіиМ Ііар^-

,41.’ііі'і ?: М «.

влияние резерпина на микрооомальние реакции» Исследование ин-*

; . ■ і- ігчлоші '■ ріі аіі)',.!їіі У и ДЄПІ//!Ь,!і;,'С,_,;ішт аШІДОШі-

ґ>ш<* .іолаоалие чїо реаврішн повышаем скорость'обеих реакций, ооо-* бенно гидрокошшрования анилина ( +■ 181 %) ( контроль- 1,55*0,25 нмоль/г ткани, рваерпии- V .чь ± <) % ичоль/гткырО. В условиях

1ІПігапопч./ {¡‘»рос л 7{'8£), !пч> ¡лмког.ор'гпкопдц являются

стимуляторами монооксигеназной ферментной системы печени; согласно нашим данным, резерпин повышает уровень котиэола в сыворотке крови и в печени, следовательно, обнаруженное ускорение гидроксилирующей способности печени может быть связано с гиперглюкокортикоидным эффектом резерпина. Вполне вероятно» что и цАШ> также стимулирует деятельность микросом печени, и поэтому модуляторы уровня циклических нуклеотидов могут быть использованы для ускорения метаболизма различных ксенобиотиков, попавших в организм в опасных дозах..

. ВЫВОДЫ

I. Ингибиторы фосфодиэстеразы резерпин и кофеин оказывают стимулирующее воздействие на щитовидную железу и корковый слой надпочечников, обусловленное интенсификацией ок^ислительно-восстанови-тельных процессе., в данных органах, а также повышением в определенной степени уровня циклического аденозинлконофосфата в них. Поскольку при введении резерпина ко егмечалось изменения концентрации ти-ротропина и одренокортикотропина в сыворотке крови, а содержание

• тироксинсвязыЕШощег J глобулина возрастает, то представляется возможным следующие механизмы откаченных явлений: .

а/ действие резерпина ыояот осуществляться непосредственно ны периферические эндокринные яелезы, на вовлекая в процесс соояеэтствукциз участки еденогипофиза; в/ могут при этом нарушаться механизмы обратной отрицательной связи между тирэокднымн и стероидными гормонами, с одной стороны, и тиротропной и адренокоргикотропной функциями передней доли гипофиза, с другой; _ в/ основиал касса гормонов щитовидной железы и коркового слоя иедпочзчников в сыБоротке крови может быть связана соответственно с тирэкскпосвязывшцим глобулином-и транскортинои.

"* :Г;ЄИ'.'о :-\йвотпл.; сспрсвоткдаогся і'Л

•-«!! чк;ец сзда^&лил.инсулина, и. инсулик.лзой - активности - сниок"*!«--------------------------

••реви, соу:-” л'лсім.чг.’!, о одлои птогол1 , сслаолелло:.: г:ро^есгсс: слл'л;--а и се.чреши вследствие угнетения пеакічи^ бтс"ог::тсс!:огг олііо.го-і: т л;:.'::;”.1. ' :■ іг:ус:с^с::ї:. - у. л-..;л\:пл:л,: -,ь-. ~

•.задании инегаиня я пйт>я<’!й*>к»’ЄС.":!::

• ". лл\л;;л.-. л ■.(■';.! = :■ сл..е.

личсского Аи\>, тиресидл^х гормонов н корі'икоетороидов в печени и

, .^глтттт-. ^ ~д--^ ^ ^ ,.жіЛ ■х,і„Уіліл.чгічгі'і:и і:г*р» '''т'о гі'л* ~ ’^Г Г ТП'1 ~ С1; С “

іл ..-бм:;на •: ^зогнг.аетсг состояние, по ряду характеристик сходное

• ;^-;поі)тирс03ом и гиперкоргициамом, еизьь.-аемкм введением тиресиди-

і', гаїренокортикотрогшна. '

4. В услониях ин витро адреномиметик эфедрин повышает, а анти-адренергические средства аминазина, пролранололи допегит понижают

^ІСТИБНОС'.''!, ,Т^пм*і«-т»пи . 7ТГТ7‘~П т Г. V Ч'ііОЛчі';',

' ' ■' •• і ■ ¡„-'і:. чл'и /> НИХ

' 1'" 1 • ” 1 " ‘ 1 1 1І 1 ; і ■ : Л.ОіГ(> І [ ¿'і і ЬІІС 1‘Ь~'

■■■ 1 ' 1:ку *.¡¿1. :.:пс;п И іі-оксп-

' , .(>}, -і '' .. ; .сии: .¡Iі іі іірсіїрі-нс-

■ ;..г ічгглііШ V ц; ;.! ЧЬл І’О^їШНОІ* П

органах и тканях животных.

'■ ■ 1 ■' ' ■ '•( С, Г .іі-'ІЧіі’ІиЛІ.ііО .. .'^іГ/Лі'ЛГ.уоТ , і) доне-

-и;.*, ^.чи,ка.зппА п иоаидана - умеренно угнетает активность штохром в оксидаэы в печени, я сердце. ■

V. Б условиях ин пгфпп гійш^ '-нг'гб;:тггі.т Ъ^одизот^щз;; ргзср-л .. ■ о !',М гі-'Пї і' ¡'; і ч: і-ьшйНі:о , В то

пнемя кяк ямвдчич и ".ибпгсл ■ г:"і::* ;:сь'н„ •;>:: лг нсістл .дегидрогеназ ,'х ¡’її/:;, л/1.'.':< ;х :-'і:о;\сг:. д*: #>цеі лдроголаль! і! НАі^і-дегіідрогена-

/

/

/

зы в органах и тканях киботных, следовательно, циклический АШ яв- . ляется одним.из важнейших внутриклеточных факторов, способствующих стил^уляции различных стадий энергетического обмена, в тем числе, и активности оксидоредуктаз.

8. В условиях ин витро и ин еибо резерпин, кофеин и эуфиллш повышают активность супероксидцисмутазы в печени и сердце, вследствие чего в них тормозятся процессы перекисного окисления липидов и снижается уровень малонового диальдегида и диеновых конъюгатоЕ.

9. Резерпин усиливает процессы гидроксилирования и деметилирования ксенобиотиков в печени, что свидетельствует о стимулировании ингибиторами фосфодиэстеразы активности микросомальной монооксиге-назной системы.

10- Различные по химической природе и физико-химическим свойствам ингибиторы фосфодиэстеразы оказывают неодинаковое влияние на отде'*ные звенья эндокринной системы: в отличие от резерпина, папаверина вызывает снижение уровня тиротропина и тироксина в сьторот-ке крови, а их комбинация способствует менее выраженным изменениям в гормональном статусе*

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поскольку назначений больным вазоактивных средств, изменяю-■ . , »

щих в органах и тканях концентрацию циклических нуклеотидов, может

сопровождаться значительными сдвигами в эндокринном статусе и окислительном метаболизме, то необходимым является эндокринологическое обследование в динамике больных, принимающих в точение продолжительного времени указанные препараты.

2. И Целях профилактики лекарственных эндокринспатий и нарушений --истала рнорь вводимые в медицинскую практику препараты

необходимо испытывать на способность изменять состояние системы

_ аденилатциклаза-цАШ- протеинкиназа и активность фосфодиэстерази,_______________

при ингибировании которой происходят накопление цАЙ и стимуляция иА;'.!5-за£Ислм.:х процессов в клетках.

о. Учитывая, что резерпин стимулирует, а папаверин подавляет тиреоидпу» функцию, целесообразно терапевтическое применение ::х ри артерлэльной гипертензии в комбинации друг с другом, так как при этом содержание тиреоидных гормонов в крови отклоняется от нор-:.г^ ¿¿.ралбппо, чем я случае их использования порознь.

4. Поскольку введение животным резерпина приводит к ускорению

метаболизма глюкозы {несмотря на отмечающуюся при этом гипоинсули-немию), представляется перспективным изучение возможности использования данного средства для снижения уровня гликемии у больных с тяжелой формой сахарного , ' -.

5. 'Гак как резерпин обладает выраженным липолитическим и анти-••¡кс:-! '1.8НТНЫМ эффзктама, то целесообразно клиническое исследование

ингибиторов фоефодиэстера.зц для лечения больных о некоторыми фор:.::.::п ожирения, особенно сопровождающимися артериальной гипертензией.

6. Поскольку в патогенезе ряда воспалительных стоматологичес-

ких заболеваний существенную роль играет усиление перекисного липидов из-за значитёльного снижения активности супероксиддисмутазы, то добавление их к лечебны.! зубным ластам может улучшить терапевтический пФЬекг. Представляется перспективным также изучение воз- •

мощности применения модуляторов уровня циклических нуклеотидов , посредством электрофореза при воспалительных поражениях различных '.'Вдстлор рм:тлюй лолост.',,

7. ».СХОДЯ Из ты'о, что введение животным реэерпинч соправо»-

дае I ся интенсификацией ¿еягельности микросомальной оксигеназной

, 'V-- '

- за -

оиогемы, матаболизирующей различные ксенобиотики, представляется целесообразным использование модуляторов уровня циклических нуклеотидов при отравлении чужеродными соединениями.

8. Целесообразно использование основних научныа результатов работы в учебном процэсое на кафедрах биохимии, фармакологии, эндокринологии, патофизиологии и внутренних болезней медициноких институтов и институтов усовершенствования врачей.

СіІЙСОК ОСНОВШХ ПУБЛИКАЦИЙ ИО ТЁМЕ ДИССЕРТАЦИЙ 1« Аблаев Х.А. «ункциональное состояние надпочечников собак при эндокринных нарушениях У/ дсопериментальная медицина.-Алма-Ата.- ,

С.А6-49. ' ’

2. Аблаев А,А. Содержание катехоламинов и П-оксикортикостеро- |

идов в органах итканях кроликов и собак при гормональных нарушениях. | // Материалы '¿-оЯ конференции республик Средней Азии и Казахстана. | Биохимия животных.- їрунзе.“ І976.-С.10-ІІ, 1

3. Аблаев Х.А. Активность ряда ферментов энергетического обмене. 1

в мышцах собаки и кроликов при гипер- и гяпофугкции надпочечных желёз// Материалы ¿сесовзной конференции по биохимии мышц.-Ленинград.- 1 1974.-С.£3. і

4. Аблаев Л.А., Разуикова а.«. Эндокринная система как единый

ансамбль // Материалы ¿-ой конференции биохимиков реопублик Средазй Азия и Казахстана. Биохимия животных.-*рунзв.~ 1976.- С.13-14. (

5. Аблаов Х.А«, Петрова Г,И., Разумкоаа Функциональное соо-

Тояние надпочечникові поджелудочной и щитовидной желёз и активность

дегидрогеназ а тканях кроликов при экспериментальном диабете, гипо-

-и гіпертиреозе // ферменты в лабораторной диагностике* Материалы 1-го гіоесосзного съезда врачеи-лаборантоа.- Харьков*-1У73.-т.1.-С5-6,

й.„ Айлгчч *»Аа К взаимодействию эндокринных желёз // Тезисы докладов 3-го Ёсесоазного биохимического с .зда.-Рига.-1974.-т.2.-С.75» /-* лблаев л.А,а Jierpo4ar.il., Солтыбаева~д«К7~Измёнения'активное^” гд сукцинатдегидрогеназ.ы, лактатдегидроганааы и альдолазы л орга-лак и тканях животных при гормональных нарушениях // Материалы ¿-ой конференции биохимиков республик Средней Азии и Казахстана» Биохимик .дивогних.-*ру нзе .-а.У7ь. -С. .¿2-аЭ.

с5„ Аблаев л.л., петрова Г.*1. Активность сукцицат,-малат,-и глю-л4,эи-й-ч<о«»а-*А«Х'^риГС4Й.зи в зргзпап “ ткгцях ссбакн при гормональных нарушениях // Тезисы докладов с-го съезда ¡эндокринологов ./СС?.-

~'1-иеэ<,-1577». С.8.

Ь1. лблаевА.А», Солтыбаева д.К. Активность ряда дегидрогеназ и альдолазы в органах и тканях животных при эндокринных нарушениях // Тезисы докладов 3-го биохимического съезда.-Рига,-1974.-т2.-С.76.

с. б лае а а.А., Петрова Г И., Разумкова и.«, Некоторие показатели

:заумодскотз:м эндокринных «ибз // Материалы 45—оп научной кон^е-ч;шнш АГИИ„-Алма-Ата.-¿97Ь~С.48-50„

■ 1„ Аблаев А „Л.,Петрова Г.Н. ->ровонь гормонов щитовидной келе; г' н надпочечников в крови различных видов животных // Тезис и док-чмон 44~о^ научной конференции А1М.“Алиа-Ата.-197й.-С»51-93.

.52« Аблаев Х.А., Петрова Г.И., Разумкова д.®4 Содержаниэ тирао-ч ц1п.х геряонов» катехоламинов и кяртккоотороидов в крови кроликов нри аллоксановом диабете и введении инсулина// Тезисы докладов 44-ой научной конференции АГмЙ.~Алма~Ата.-1972.-С.95«96. ,

ТЭ,. Аб."айй'<.-А. ■-“ункц.чрнмьмля яктивнопть надпочечников и подяо- ■

// Гезис!. „окладов 44-ои научной ::он.рсрениии АШ1.- Алма-Ата.-1У72 ♦ --С,УЗ-95.

_ Цй -

14. Аблаев Л.А», Петрова Г.Ш Видовые особенности реакции пашот- [ ного организма на факторы, вызывающие гипертиреоз // Вопросы эндо-крвдологии.-Алма-Ата.-1989,-С,67-70.

15. Аблаев А,А., Ьлабаева И, А., Нурахова A.A. Влияние резерпина на некоторые биохимические процессы в животном организма // Bon- ; Росы эндокринологии.-Алма-Ата,- 1989.- C.98-101.

16. Аблаев A.A. Содержание П-оксикортикостероидов в органах и ,

тканях собак при введении адренергических средств // Актуальные j

вопросы медицины.-1979.~ С.65-70. !

1 . !

17. Аблаев А,А., Петрова С.П., Солтыбаева Л.К. Активность альфа- 1

•»глицерофос^атдегидрогеназы в органах и тканях кроликов при различии Ных гормональных нарушениях // Вопросы мед. химик.-1579.~)i6,-С.583~6Е

18.Аблаев Х.А. К вопросу о грриональной регуляции процессов знер~ | готического обмена в норме и патологии // Патология эндокринной сио-i

. I

темы. Труды ШШ краевой патологии АН Каз ССР.** Алма-Ата,-1980,- :

т 4I.-C 124-130.

19. Аблаев А,А., Болховитйна Г.Г., Петрова Г.Ш Актианость ды- '

хательаых ферментов в органах итканях животных при избытке и недоо- j

татке инсулина Ц Здравоохранение Казахстана.- 1980.-£6.-С.44-40, ,

20. АкПивноогь НАд-зависнмой малатдегидрогеназы а органах £5

тканях csöac при гормональна нарушениях // Товисы научных сообща«

нвй Wo Всеооввного биохимического оъеада,-Ленинград.-1979.-тЗ.-С.33*34 *

■ 21* Аблаев X.Aé Влияние адренергических препаратов на ооото"

липа эндокринной оиотеми н активность ферментов энерготивевкого обмена // ¿ап, в МНИХИ 24.1с:.О,,80,- №3313-80, дел.

-4122. Аблаев Х.А., Петрова Г.'Л., Разумкова В.Влияние кобеина на уровень гормонов ¡итовидной, поджелудочной и надпочечных желёз и интенсивность процессов знеогетнчесю бмена в органах и тканях животных.// Деп. в ВИНИТИ.- 27.07.80 - "1313-80. деп.

23. Аблаев Х.А., Петрова Г.'Л. Содержание белковосвязанного иода в органах я тканях ивотных при различных гормональных нарупениях.// Деп. в ВШШТН,- 2Q.03.80,- М787-ЗС

24. Аблаев Х.А. Функциональное состояние эндокринной системы и активность бериентоЕ яергетического обмена при гормональных нарупениях.//Вкн.: "На главных направлениях lymmx исследований". Сборник научны* рабосАГМП.- Алиа-А?а.-19"1.-''..ICM23.

25. Аблаев Х.А., Петрова Г.И. Активность пиридин-зависимих ферментов в органах и ганях животных при различных гормональных статусах./Дезисы докл. 3-ей конференции юхимиков республик Средней Азии и Казахстана.-Дупанбе.- т.2. С. 137.

6. Аблаев Х.А., ЕлшщевА.Б., Петроваа Г71!. Влияние резерпина на йункциональное сос-яние щитовидной железы.// Вопрос« эндокринологии.-Алла» Ата.- 1982.-С.97-98.

7. Аблаев Х.А. Влияние адреномиметиков и адренолитиков на функциональное состояние адпочечников и окислительно-восстановительные процессы.// "Влияние химических и зических факторов окружающей среды на организм." - Алма-Ата,- 1983.-С. 154-156.

3. Аблаев Х.А., Елвбаева И.А., Нурахова А.Д. Биохимические механизмы липолитических $ектов резерпина. // Таи же.- С. 84-85. ■

3. Аблаев Х.А.. Петрова Г.И. Содержание гормонов щитовидной железы и надпочечников срови кроликов и собак при эндокринных нарушениях. // Сборния докладов биохимиков :аублик Средней Азии и Казахстана.- Апхабад.- 1986,- С.189- 190.

I. Аблаев Х.А., Еланцев А.Б., Петрова Г.И. Новый способ моделирования гппертиреоза В сборнике^: "Актуальные вопроси патофизиологии в современной медицине"-А.-АЛ990. 67. '

Аблаев Х.А. Сравнение изменений окислительно-восстановительных процессов при ертиреозе и гиперфункции коры надпочечников. // Там яе,- С.87.

. Пичхадзе Г.!!., Аблаев Х’.А. 0 возможности использования некоторых инпгибяторов ^одизстеразы для стимулирования антиоксидантной зациты.// Материалы 2-ой Всесовзной Ьеренции "Фармакологическая коррекция пшоксических состояний.-Гродно.~1991.-С.%.

-4233. Аблаев Х.А., Белоцерковский В.А. Механизмы гипертиреоидного эффекта резерпина. //Здравоохранение Казахстана^ 1991.- !Ш.- С. 48-51.

34. Аблаев Х.А., Ратманова Е.Я.. Зингерит Д.С. Некторые окислительно-восстанов ельнне ферменты в филогенезе позвоночных. // Труды 2-ой конференции биохимиков республик Средней Азии и Казахстана,- Тапкент.- 1967,- С. 213-2177

35. Аблаев Х7А. Некоторые окислительно-восстановительные ферменты в почках, печ и селезёнке позвоночных. // Труды 1-ой конференции биохимиков республик Средней

азни и Казахстана.- Алма-Ата,- 1966.- с. 70-71.

36. Верболович П.А., Двкова А.Л., Аблаев Х.А. О содержании гемоглобина, мио бина и активности ферментов тканевого дыхания в мышечной ткани птиц, и млекопит // Труда Всесоюзной конференции"Современные проблемы дыхания и клиники",- Иванов 1970.- т.1. - С. 304-306.

37. Аблаев Х.А. О соотношениях между содержанием миоглобина и активностью де геназ цикла Кребса в мыщцах позвоночных. // Тан же,- С. 354-358.

38. Аблаев Х.А, Активность дегидрогеназ цикла Кребса в филогенезе позвоночных, // Труда АНГЛ. - Алма-Ата.- 1969.- т.25. - С. 202-206.

39. Аблаев Х.А., Каипова З.Н. Активность дегидрогеназ цикла Кребса и каталаз) в тканях головного мозга и печени у некоторых видов позвоночных. // Материалы научной конференции»! АГМИ.- Алма-Ата.- 1973,- С. 415-417.

40. Аблаев XX ~ Нач» -дейсмуиь-сорвйрТ// Химия и жизнь,- 1980.- 16 С.2

41. Аблаев Х.А., Пичхадзе ОС К механизму влияния резерпина на состояние звд кринной системы. // Экспериментальная я клиническая фармакология,- 1992.- Н.-С

42 Аблаев Х.А. Механизмы действия гормонов { В схемах и рисунках}.- Алма-Ата-. 431 Аблаев Х.А., Пичхадзе Г.М. Ингибиторы фосфодиэстеразы и содержание инсуд в сыворотке крови. // Материалы 1-го Конгресса диабетологов Центральной Азии.

- 1994.- С. 14-15

. • -Ba-

laev H. Bichemical mechanisms of endocrinal effects of modulators on ■

- the level of cyclic nucleotids

In experiments on different types of animals Ijtudied aontent of hormones thyroid , pancreas & adernal glands as well as some hormones of hypophysis in blood , liYer , heart , adernal on intoduction of th rapeutic doses (reserpin, caffein , papaverin , dopegit, obsidan) .

Also studied content of energentic substrates (glygogen, glucose lipids, fatty acids,ketone bodies ) . Investigated activities of dy-hydrogenases of Kreb's cycle , pentose phosphpate cyclealfa-glyceroph sphate dehydrogenase , glutomite dehydrogenose, cytochrome "c" cytoch romeoxidases, basic phosphate in row of organs on exprimental animals Study of influence of reserpin on index of peroxidativeioxidatio of lipids (MDA.DF) & antioxidative systems (activity $0D )on hydro-oxylation & demetylation of xenonbiotics. In this work they used more than 50P animals.

Through investigation showed that vaso activatiors not only change the content of cyclic nucleotids but also catecholamines in tissues of animals . They in perticularly resrpin, caffein , papaverin accelerate contents of thyriods & steriods hormones, glwcdgonii.ln tissues & blood at that time concentration of insulin ; decreases.they supress the formation of insulin & accelerate its metobolism.Exposure of endocrinal effects of some biochemicals mech-nisms on modulator level of cyclic nuceotides & catecholamines . Hyperthyroidism by reserpin & caffein in animals caused intensificati of exchange of carbohyrates .lipids, amino acids .acceleration of I Krebs cycle pentose cycle .glycolysis .tissue respiration in liver heart & adernal. ,

* Cyclic AMP in vitro can accelerate activity of NAD

1 dependend dehydrogenases in tissues vasoprin can increases activity of v?0D owing to this descreases malon dealdehydes and D r in tissues 1 - It also increases velosity of hydro-oxidation & demethy-

lation of xenonbiotics .Basics of these indicated changes of differen processes of metobolism depends on putting on the level of thyriods, steroids hormons , catecholamines & also concentrations of cyclic nucleotides. .

Еблаев )[.}{.

циюідш нуюіеотидтер дагЕиінде модулятошрда

ЭНдОКШНДШ ЭСЕР1Н1Н ШОХИШЯВД МЕХАНИЗМI .

Вртурлі жануарларга вазоактивті заттардыц /резерпин, кофеин, г верин, допегит, обзидан/ терапефтер колданатын дозасын /мелшерін/ ендіру аркылы эксперимент жасай отырып, калканша, асказан асты /у! безі/, буйрек усті бездерініц гормондарын жэне кандагы, журектегі. бауырдагы, буйрек усті бездеріндегі гипофиздіц гормондарын зерттеї Сонымен катар энергиялык субстраттардын; /гликоген, -глюкоза, жалпы пидтер, май кышкылдары, кетон денелері/ мелшері аныкталда.

Эксперимент жургізген жануарлардыц кейбір органдарында сілтіл: фосфатазаныц, цитохромоксидазаныц, цитохром "с", глутаматдегидроп заньщ, альфа-глицерофосфатдегидрогеназаньщ, альдолазаныц, пентозас фатты циклдіц, Кребс цикліндегі дегидрогеназалардыц активтілігі а) талды. ;

ґ’езерпинніц, липидтердіц аскын тотыгы /перекисц/ керсеткіште’ Діда, Ді/ есері зерттелді. Ксенобиотиктердіц деметилденуіне, гидр сильденуіне жене тотыгуга карсы жуйє СОД аныкталда. Вртурлі жануа га вазоактивті заттарды ендіру аркылы эксперимент жасай отырып, з! жануарлар тканьдарында тек циклды нуклеотидтер мен катехоламиндер! мелшеріне асерін тигізіп коймайды, сонымен катар канда жэне кейбі тканьдерде тиреойдты жене стеройдты гормондардац, глюкагон мелшер а^тады, ал инсулиннін мелшері темендегені байкалды. Іануарларда р пин мен кофеингііц асерінен пайда болатын гипертиреоз зат алмасу п цестерініц кушейтетіндігі, асіресе бауырда, журекте, буйрек усті дерінде Кребс циклінін реакциялары, пентозды цикл, гликолиз, ткані дердіц тыныс алу жылдамдагы жеделдететіні байкалды. Циклді АМФ-ті витро енгізген кезде тканьдерде НАД-ка тауелді дегидрогеназаларда активтілігі артатындагы аныкталда. Резерпин СОД-тын активтілігін тырада, осыныц салдарынан тканьдердегі малон диальдегиді мен диен коньюгаттарыньщ мелшері азаяды, сонымен катар ксенобиотиктердін Д метилдену, гидроксилдену жылдамдагы артады. Зерттеу натижесінде б калган езгерістердіц метаболизмі тиреойдты, стеройдты гормондарда катехоламиндердіц жэне циклді нукле отидтердіц денгекінін езгеруін байланысты. ¿ір дарініц ззі кануарлардац тур ерекшелігінз байланы ортурлі есер ететіндігі аныкталда. Алынган мэлметтер даріге тэуел эндокринопатия даыымауы ушін міндетті турде дарілік препараттарда тест аркылы циклді нуклеотидтермен гормондардьщ керсеткішініи езг руін аныктау керек. . '

диссертацияньщ такырыбы бойынша 42 жумыс баспадан шыккан, тсігіф рім’Іятлгрі; жаналыгы ушін актіеі бас.