Аутоантитела к фактору роста нервов при нарушениях развития нервной системы

Краснолобова, Светлана Александровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Аутоантитела к фактору роста нервов при нарушениях развития нервной системы
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Аутоантитела к фактору роста нервов при нарушениях развития нервной системы"

На правах рукописи

КРАСНОЛОБОВА Светлана Александровна

АУТОАНТИТЕЛА К ФАКТОРУ РОСТА НЕРВОВ ПРИ НАРУШЕНИЯХ РАЗВИТИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (В ЭКСПЕРИМЕНТЕ И КЛИНИКЕ)

03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 2005

Работа выполнена в ГУ Научном центре психического здоровья РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Т.П.Клюшник Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор Р.Р.Лидеман

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор А.А.Болдырев

доктор медицинских наук, профессор М.Г. Узбеков

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится " ОнАаЛХг 2005 года в часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.13 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117198, ГСП, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.8

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу. 117198, ГСП, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6

Автореферат разослан года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.203.13 канд. фарм. наук, доцент л * Т.П.Лагуткина

1502.$

mnoi

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. По современным представлениям в основе ряда нервно-психических заболеваний человека лежат структурно-функциональные нарушения, возникающие на ранних этапах развития мозга (GTaham М., et al., 1987, Reiss A.L., et al., 1993, Weinberger D.D., 1995, Alva-Moncayo E., et al., 2004). Первым клиническим проявлением таких нарушений является изменение последовательности, ритма и темпа процесса созревания основных нервно-психических функций, которое носит название психического дизонтогенеза. В зависимости от преобладающего влияния того или иного этиологического фактора различают психический дизонтогенез экзогенной, эндогенной и социальной, или депривационной природы (Вроно М.Ш., 1979, Ковалев В.В., 1981, Проселкова М.О., 1996).

Исследования последних лет убедительно свидетельствуют о вовлеченности иммунной системы в формирование нарушений развития мозга. На это вовлечение указывает, в частности, выявление высокого уровня аутоантител к различным антигенам нервной ткани у детей с перинатальными нарушениями ЦНС (Poletaev A.V., 1996, Грудень М.А., и др., 1998, Сергиенко

С нашей точки зрения, одним из наиболее "перспективных" нейроантигенов при изучении аутоиммунных реакций является фактор роста нервов (ФРН) - белок, который играет ключевую роль в процессе созревания и дифференцировки ряда клеточных элементов нервной ткани (Levi-Montalcini R., 1987, Longi F.M. et al., 1993, Crowley С. et al., 1994, Bibel M., Barde Y.A.,

2000). В экспериментальных исследованиях неоднократно показано, что связывание ФРН антителами на ранних этапах развития приводит к возникновению различных структурных аномалий в развивающейся нервной системе (Levi-Montalcini R., Booker В., 1960, Rohrer Н., et al., 1988, Ruit K.G., et al., 1992). Высокий уровень аутоантител (ААТ) к ФРН выявлен при различных патологических состояниях и заболеваниях, обусловленных нарушением развития нервной системы, таких как ранняя детская шизофрения, ранний детский аутизм, болезнь Ретга, кардионейропатии (Туркова И.Л., 1998, Козловская Г.В. и др., 2000, Ларионова А.Л. и др., 2000, Klushnik Т.Р., et al.,

2001). Однако, детальных исследований роли этих ААТ при различных формах нарушения развития нервной системы, включая динамическое наблюдение за этим показателем в ходе развития, до настоящего времени не проводилось. Не изучалась также взаимосвязь между уровнем ААТ к ФРН у детей с нарушением развития нервной системы и их матерей. Для решения этих вопросов нами было использовано два взаимодополняющих друг друга подхода.

Суть первого - экспериментально-биологического подхода - состояла в том, чтобы выяснить, способны ли антитела к ФРН повлиять на пренатальное развитие нервной системы и на поведение молодых животных.

Выполнение данного раздела работы позволило сформулировать гипотезу о возможной патогенетической роли нарушений

Н.С. и др., 2000).

развития нервной системы, проявляющихся на клиническом уровне в форме психического дизонтогенеза, а также наметить пути ее проверки.

Эта проверка была осуществлена на основе реализации второго -клинико-биологического подхода. Его суть состояла в выявлении и анализе корреляций между уровнем ААТ к ФРН в крови детей с психическим дизонтогенезом различной природы и особенностями их клинического состояния, а также между уровнем ААТ к ФРН в крови этих детей и их матерей.

Полученные при выполнении данного раздела работы результаты подтвердили справедливость сформулированной выше гипотезы о возможной патогенетической роли ААТ к ФРН в формировании нарушений развития нервной системы. Вместе с тем, данный вывод не исключает возможности участия ААТ к иным антигенам нервной ткани в формировании этих нарушений.

ЦЕЛЬ НАСТОЯЩЕЙ РАБОТЫ - изучение роли аутоиммунных реакций к ФРН в формировании нарушений развития нервной системы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить в эксперименте на мышах линии ВАЬВ/с влияние материнских антител к ФРН на поведенческие реакции и общее физическое развитие молодых животных.

2. Определить уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови здоровых детей первых месяцев и лет жизни.

3. Определить уровень сывороточных ААТ к ФРН у детей первого года жизни с психическим дизонтогенезом различной природы (экзогенной, эндогенной и депривационной).

4. Исследовать уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови детей с психическим дизонтогенезом в возрастной динамике во взаимосвязи с особенностями их нервно-психического развития.

5. Определить уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови матерей детей с психическим дизонтогенезом и проанализировать взаимосвязь между уровнем этих ААТ у матерей и различными клиническими вариантами психического дизонтогенеза у их детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведено сравнительное изучение уровня ААТ к нейротрофину ФРН у детей с различными формами психического дизонтогенеза в возрастной динамике в зависимости от характера дальнейшего развития и тяжести исходного нарушения, а также исследована взаимосвязь этого показателя у детей и их матерей. Выявленные клинико-биологические корреляции, а также результаты экспериментальных исследований на животных свидетельствуют о вовлеченности ААТ к ФРН в процесс формирования нарушений развития нервной системы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Выявленные в работе взаимосвязи позволяют использовать показатель уровня ААТ к ФРН в сыворотке крови детей первых месяцев жизни в качестве иммунохимического маркера нарушения развития нервной системы.

Наблюдение за уровнем ААТ к ФРН в крови детей первых месяцев и лет жизни дает возможность использовать этот показатель в качестве дополнительного дифференциально-диагностического, а также прогностического показателя развития детей.

Выявление высокого уровня ААТ к ФРН в крови женщин является фактором риска рождения у них детей с теми или иными нарушениями развития нервной системы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ проведена на научной конференции НЦПЗ РАМН, РГМУ и Института аллергологии и клинической иммунологии 1 октября 2004 г. Материалы диссертации доложены и обсуждены на IX конференции "Нейроиммунология" (Санкт-Петербург, 2000 г.), П Российской конференции "Нейроиммунопатология" (Москва, 2002 г.), Международной научно-практической школе-конференции "Цитокины. Воспаление. Иммунитет" (Санкт-Петербург, 2002 г.), I Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2002 г.).

По материалам диссертации опубликовано семь печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация включает следующие разделы: "Введение", "Обзор литературы", "Материалы и методы исследования", "Результаты исследования", "Обсуждение результатов", "Выводы", "Список литературы" (¡¿У/ источников, из них /ОН работ отечественных и ШЗарубежных авторов). Работа изложена на /^/страницах машинописного текста, иллюстрирована^ рисунками и /^таблицами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы. Экспериментальные животные. В работе использовали половозрелых самок мышей линии Balb/c массой 18±2 г (п=23), полученных из питомника "Крюково-Центральное".

Группы пациентов. В исследование были включены дети и их матери: 155 здоровых детей (70 мальчиков и 85 девочек); 166 детей (85 мальчиков и 81 девочка) с психическим дизонтогенезом экзогенной природы (задержкой психомоторного развития); 84 ребенка (40 мальчиков и 44 девочки) с психическим дизонтогенезом эндогенной природы (искажением психического развития); 38 детей (17 мальчиков и 21 девочка) с психическим дизонтогенезом депривационной природы (депривационными расстройствами); 52 матери здоровых детей; 57 матерей детей с психическим дизонтогенезом экзогенной природы, 67 матерей детей с психическим дизонтогенезом эндогенной природы.

Возраст здоровых детей составил от 1 месяца до 6 лет; детей с психическим дизонтогенезом (экзогенной и эндогенной природы) - от 2 месяцев до 3 лет, детей с психическим дизонтогенезом депривационной природы - от 1 до 4 лет, матерей обследованных детей - от 18 до 35 лет.

Критерием отбора здоровых детей являлось отсутствие у них каких-либо признаков патологической психической и неврологической симптоматики, а также инфекционных и аутоиммунных заболеваний.

Клинический осмотр здоровых детей осуществляли при диспансерном обследовании, проводимом в детской поликлинике №117 г. Москвы. Дети с психическим дизонтогенезом экзогенной природы находились на стационарном или амбулаторном лечении в психоневрологическом отделении НЦЗД РАМН (рук. отделения - д.м.н., профессор Маслова О.И.); дети с психическим дизонтогенезом эндогенной природы - на амбулаторном лечении в отделе по изучению психической патологии детского возраста НЦПЗ РАМН (рук. отделения - Козловская Г.В.). Клиническое обследование детей с психическим дизонтогенезом депривационной природы проводилось сотрудниками отдела по изучению психической патологии детского возраста НЦПЗ РАМН в детском доме №15 г. Москвы.

Наблюдение за детьми с психическим дизонтогенезом экзогенной и эндогенной природы проводили в динамике: первое клинико-биологическое обследование было проведено в возрасте от 2 месяцев до 1 года, повторное - по истечении 1-2 лет.

Материалом для исследования служила сыворотка крови животных и обследованных пациентов (детей и их матерей). Забор крови у детей осуществляли с согласия их родителей.

Методы. Выделение и очистка ФРН. Выделение ФРН проводили из спермы быка по методике Harper G.P. et al. (1982). Концентрацию выделенного ФРН определяли методом Лоури (Lowry O.N., et al., 1951). Для анализа степени чистоты препарата ФРН использовали метод SDS-электрофореза по Леммли (Laemmli U.K., et al., 1970).

Иммунизация и тестирование животных. Животные были разделены на три группы. Самок 1 группы иммунизировали ФРН, самок 2 группы - бычьим сывороточным альбумином (СА) ("Sigma", США). Каждый антиген вводили четырехкратно в дозе 10 мкг в 300 мкл физраствора в полном адъюванте Фрейнда (ПАФ) подкожно в 5-6 точек в зоны лимфатических узлов с интервалом 14 дней. Животные 3 группы (контрольной) получали инъекции физраствора также в ПАФ.

По достижении высокого уровня антител (AT) самок спаривали с самцами. Полученное потомство (п=42) в возрасте 1 месяца взвешивали, тестировали на уровень AT, а затем изучали их поведенческие реакции в следующих тестах: "Открытое поле" (ОП) (Серединин С.Б. с соавт., 1998), "Приподнятый крестообразный лабиринт" (ПКЛ) (File S.E., 1984), "Горячая пластина" (Eddy N.B., LeimbachD., 1953).

Метод иммуноферментного анализа. Для определения уровня ААТ к ФРН в сыворотке крови человека и животных использовали вариант твердофазного иммуноферментного анализа, разработанный в лаборатории молекулярной биохимии НЦПЗ РАМН (рук. лаборатории - д.м.н. Клюшник Т.П.). Детекцию связавшихся с ФРН компонентов сыворотки проводили с использованием

антител к суммарным иммуноглобулинам IgG + IgM человека (мыши). Уровень сывороточных ААТ к ФРН оценивали в единицах оптической плотности.

Статистическая обработка результатов. Для статистической обработки результатов был использован пакет программ Statistika для Windows (версия 6.0). Определяли среднее значение показателей (М) и среднее квадратичное отклонение (о). Сравнение групповых различий проводили с использованием t-критерия Стьюдента и U-критерия Манна-Уитни. Для определения корреляционных связей использовали коэффициент линейной корреляции Пирсона (г) и коэффициент корреляций Слирмана (R).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Экспериментально-биологическое исследование

Антитела к ФРН и СА в крови иммунизированных самок мышей и их потомства. Результаты определения уровня АТ к белкам ФРН и СА в сыворотке крови самок исследуемых групп и их потомства представлены на рис 1. Из представленных данных видно, что высокий уровень АТ в крови самок 1 и 2 группы (0.84 ± 0.24 О и 1.86 ± 0.18 Б соответственно) сопровождается повышением соответствующих АТ в крови потомства (0.4 ± 0 17 Б и 1.66 + 0.59 Б соответственно (р<0.001 для обеих групп)).

! *

- достоверные отличия от контрольной группы (р<0.001)

антитела к фактору роста антитела к сывороточному нервов альбумину

Рис.1. Уровень антител к ФРН и СА в сыворотке крови иммунизированных самок мышей и их потомства.

Выраженность иммунного ответа на СА была в несколько раз выше, чем на ФРН как у взрослых животных, так и у их потомства, что, вероятно, связано с различной иммуногенностью этих антигенов для мышей.

Влияние антител к ФРН и СА на общее физическое развитие молодых животных. Для исследования влияния АТ на общее физическое развитие молодых животных было проведено их взвешивание в возрасте 1 месяца. Средний вес мышат 1 и 2 группы составил 11 ± 4 г и 13 ±1.5 г соответственно и был достоверно ниже веса детенышей контрольной группы (16 ± 2 г) (р<0.01 для 1 и 2 группы). Выявлены достоверные отличия между весом детенышей 1 и 2 группы (р<0.05). При проведении корреляционного анализа выявлена обратная зависимость между уровнем АТ к ФРН в крови молодых животных и их весом (Я = - 0.91, р<0.001).

Полученные результаты свидетельствуют, что АТ к ФРН и, в меньшей степени, к СА в крови молодых животных существенно замедляют их физическое развитие.

Влияние антител к ФРН и СА на двигательную активность молодых животных. Результаты исследования поведения молодых животных в "Открытом поле" представлены на рис. 2.

Из представленных результатов видно, что существенное увеличение общей двигательной активности животных наблюдается в 1 и 2 группах (41 ± 3.8, 37 ± 9.2 усл.ед. соответственно) по сравнению с контролем (19 ± 1П усл.ед.) (р<0.05 для 1 и 2 группы).

30 20

* - достоверные отличия от контрольной группы (р<0.05)

контроль

1 группа

2 группа

Рис.2. Общая двигательная активность мышей различных групп в условиях

"Открытого поля".

Влияние антител к ФРН и СА на процесс обучения молодых животных. На рис.3 представлены результаты тестирования животных в ПКЛ на протяжении 6 экспериментальных дней, отражающие динамику временного периода, необходимого животным исследуемых групп для нахождения корма.

Можно видеть, что в 1 -й день эксперимента животным всех исследуемых групп потребовалось затратить примерно одинаковое время на нахождение корма (343 ± 224, 308 ± 248, 340 ±241 секунд соответственно). Однако, уже со 2-го дня, в каждой группе наблюдалось достоверное сокращение периода

времени, необходимого для взятия пшци по сравнению с 1-м экспериментальным днем (180 ± 190,175 ± 191 и 146 ± 192 секунд, р<0.05 для всех групп). К 6-му дню эксперимента животным 1 и 2 группы требовалось достоверно большее количество времени для нахождения корма (51 ± 47 и 43 ± 48 секунд), чем контрольным животным (19 ± 20 секунд) (р<0.01 для 1 и 2 группы). При этом наибольший показатель был характерен для животных 1 группы, развитие которых протекало на фоне высокого уровня АТ к ФРН.

-1 группа —0— 2 группа —О—контроль

* _

достоверные отличия от

контрольной группы (р<0.01); # - достоверные отличия от показателя в исследуемых группах в 1-й день эксперимента (р<0.05)

Рис. 3. Динамика временного интервала до нахождения корма мышами разных групп в приподнятом крестообразном лабиринте.

Проведение повторного исследования в ПКЛ через 21 день после окончания основного эксперимента показало, что животным 1 группы требуется значительно больше времени для нахождения корма, чем контрольным животным (386 ± 219 и 209 ± 195 секунд соответственно, р<0.01), что свидетельствует о полной утрате полученного навыка у животных с высоким уровнем антител к ФРН и его частичном сохранении у контрольных животных. Животные 2 группы (с высоким уровнем антител к СА) занимают по данному показателю промежуточное положение, не достигая достоверных отличий от показателя контрольной группы (316 ± 204, р=0.07) (рис.3).

Таким образом, установлено, что АТ к ФРН, присутствующие в крови молодых животных на ранних этапах развития, существенно ухудшают их обучаемость и способность к сохранению приобретенного навыка. Подобным эффектом, хотя и менее выраженным, обладают и АТ к СА.

Влияние антител к ФРН и СА на порог болевой чувствительности молодых животных. Результаты определения порога болевой чувствительности молодых животных в тесте "Горячая пластина" представлены на рис. 4

Можно видеть, что латентный период реакции облизывания лапки у животных 1 группы составил 128 ± 40 секунд, что существенно превышало

аналогичный показатель у животных 2 группы и контроля (63 ± 40 и 54 ± 24 секунды, р<0.05, р<0.01 соответственно).

180 у

140 ■

8 120 -

| 100 -

Ф с 80 -

60 -

е а 40 -

20 -

0 -

♦ - достоверные отличия от контрольной группы (р< 0.01);

# - достоверные отличия между 1 и 2 группами (р<0,05)

контроль

1 группа

2 групп«

Рис.4. Результаты тестирования мышей различных групп на "Горячей пластине".

Таким образом, проведенное нами экспериментальное исследование позволило, во-первых, выявить наличие взаимосвязи между уровнем АТ в крови самок мышей и их потомства (на примере ФРН и СА), во-вторых, показать, что высокий уровень АТ к ФРН оказывает существенное влияние как на физическое развитие молодых животных, так и на их поведенческие реакции (двигательную активность, обучение, память) и болевую чувствительность.

Оказалось, что АТ к СА, также как и АТ к ФРН замедляют физическое развитие и процесс обучения экспериментальных животных, хотя "сила воздействия" АТ к альбумину значительно слабее по сравнению с АТ к ФРН (даже при условии значительно более высокого их титра в крови животных). Полученные результаты позволяют предположить, что избыточный уровень АТ не только к антигенам нервной ткани, но и к другим белкам оказывает неблагоприятное влияние на развитие и функционирование нервной системы.

Клиник п -би ол огическое исследование

ААТ к ФРН в сыворотке крови здоровых детей в первые месяцы и годы жизни. Результаты, отражающие изменение уровня ААТ к ФРН у здоровых детей в течение первого года и первых шести лет жизни, представлены на рис. 5.

Можно видеть, что в сыворотке крови здоровых детей присутствуют ААТ к ФРН В течение первого года жизни, начиная с первого месяца, наблюдается постепенное нарастание уровня этих ААТ в сыворотке крови (с 0.39 О - в 1-й месяц до 0.62 Б - в 12 месяцев, р<0.05).

0,8

в 0,7 ы

| | о,6 . Ё 1 8 Ё 0,5 ч л « 0,4 #1

1 0,3 > Гг

0,2

# - достоверные отличия от показателя в 12 месяцев (р<0.05)

О 1 2 3 4 5 в 7 8 6 10 11 12 13 Месяцы

Рис. 5. Динамика уровня ЛАТ к ФРН в сыворотке крови здоровых детей в первые месяцы и годы жизни.

Наблюдаемое постепенное нарастание уровня ААТ к ФРН в сыворотке крови ребенка, вероятно, является отражением созревания нервной и иммунной систем.

Результаты определения уровня ААТ к ФРН в сыворотке крови у здоровых детей в течение первых шести лет жизни представлены на рис. 6.

0,9

х" а

в 0,8 ш

5 *

ж с 0,7

ё 5 8 Ё

й '

I 0,5

0,4

3 4 Годы

Рис.6. Уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови здоровых детей в первые годы жизни.

Начиная с первого года жизни, уровень ААТ к ФРН в крови здоровых детей остается практически постоянным на протяжении всего исследованного возрастного периода, варьируя в интервале от 0.66 О до 0.79 Б.

На основании полученных данных были вычислены средние "нормальные" значения содержания ААТ к ФРН в различных возрастных группах детей.

ЛАТ к ФРН в крови детей с психическим дизонтогенезом экзогенной природы.

Результаты определения уровня ААТ к ФРН у детей с психическим дизонтогенезом экзогенной природы приведены на рис.7.

При первом обследовании среднее содержание уровня ААТ к ФРН в сыворотке крови детей с психическим дизонтогенезом экзогенной природы составило (0.95 ± 0.21 О), что достоверно превышало показатель контрольной группы (0.55 ± 0.14 О, р<0.001). Проведение корреляционного анализа выявило наличие клинико-биологической взаимосвязи между уровнем ААТ к ФРН и степенью тяжести ЗПМР у обследованных детей (К=0.54, р< 0.01).

При повторном обследовании все дети были разделены на 2 подгруппы в соответствии с динамикой развития: 1-я подгруппа - с позитивной динамикой развития, 2-я подгруппа - с отсутствием таковой. Для каждой из обследованных подгрупп был определен средний уровень ААТ к ФРН (рис.7).

Первое обследование Повторное обследование

* - достоверное отличие от соответствующего возрастного контроля (р< 0.001);

# - достоверное отличие между 1 и 2 подгруппами (р< 0.001)

Рис. 7. Уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови детей с психическим дизонтогенезом экзогенной природы и у здоровых детей в динамике.

В 1 подгруппе (69%) средний уровень ААТ к ФРН достоверно снизился по сравнению с первоначальным показателем (0.75 + 0.16 О, р< 0.01) и не отличался от показателя соответствующего возрастного контроля (0.76 ±0.1 И). В этой подгруппе выявлена значимая отрицательная корреляционная связь между уровнем ААТ к ФРН и возрастом ребенка (Я = - 0.33, р< 0.05).

Во 2 подгруппе (31%) уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови, по-прежнему, оставался высоким (0.96 ± 0.18 Б), достоверно превышая аналогичный показатель в контроле (р< 0.001) и в 1 подгруппе (р< 0.001)

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют, что нарушения развития, наблюдаемые на первом году жизни у детей с психическим дизонтогенезом экзогенной природы, сопровождаются повышением уровня сывороточных ААТ к ФРН, коррелирующим с тяжестью повреждения мозга. К 2-3 годам жизни выявленные нарушения в большинстве случаев

компенсируются. Улучшение клинического состояния детей сопровождается снижением уровня сывороточных ААТ к ФРН. В случае отсутствия позитивной динамики развития уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови ребенка остается повышенным.

ААТ к ФРН в крови детей с психическим дизонтогеиезом эндогенной природы. Результаты определения уровня ААТ к ФРН у детей с психическим дизонтогеиезом эндогенной природы, т.е. имеющих наследственную отягощенность по психическим заболеваниям, представлены на рис.8.

При первом обследовании уровень ААТ к ФРН у обследованных детей составил 1.04 ± 0.31 Б, (р<0.001), что достоверно превышало соответствующий показатель как контрольной группы (0.55 ± 0.14 О, р<0.001), так и группы с экзогенным психическим дизонтогеиезом (0.95 ± 0.21 0,р<0.05).

При повторном обследовании все дети были разделены на 2 подгруппы в зависимости от динамики психического развития, Для каждой подгруппы был определен уровень ААТ к ФРН (рис.8).

I 1* §

|1,25

»0,75

| 0,5

Я л

|0,25

< 1-я подгруппа и 2-я подгруппа о контроль

*- достоверное отличие от 4 соответствующего возрастного контроля (р< 0.01); # - достоверное отличие между 1 и 2 подгруппами (р< 0.05)

Первое обследование Повторное обследование

Рис. 8. Уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови детей с психическим дизонтогеиезом эндогенной природы и здоровых детей в динамике.

У детей 1 подгруппы (78%) при повторном обследовании были выявлены шизотипические расстройства. Уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови таких детей оставался намного превышающим контрольные показатели (1.03 ± 0.21 Д р<0.01)

У детей 2 подгруппы (22%) наблюдалась относительная компенсация выявленных ранее нарушений. У этих детей наблюдались преимущественно транзиторные неврозоподобные симптомы. Уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови этих детей существенно снизился по сравнению с первоначальным показателем (0.86 ± 0.09 В, р<0.05), однако, по-прежнему, превышал показатель в контрольной группе (р<0.01).

Таким образом, для психического дизонтогенеза эндогенной природы характерно более значительное повышение уровня ААТ к ФРН по сравнению с

таковым при экзогенном психическом дизонтогенезе, а также в контрольной группе. Нарушения, выявляемые у большинства детей этой группы, носили прогредиентный характер и сопровождались перманентным повышением уровня ААТ к ФРН. Относительная компенсация выявленных нарушений у остальных детей сопровождалась относительным снижением уровня сывороточных ААТ к ФРН.

Выявленные клинико-биологические корреляции между уровнем ААТ к ФРН и особенностями клинического состояния детей с психическим дизонтогенезом как экзогенной, так и эндогенной природы свидетельствуют о вовлечении этих ААТ в формирование нарушений развития нервной системы.

Вероятно, повышение уровня ААТ к ФРН у детей с психическим дизонтогенезом свидетельствует об общности некоторых патогенетических звеньев формирования этих нарушений. Вместе с тем, очевидно, что в патофизиологические процессы, определяющие развитие изученных форм психического дизонтогенеза, а также выявленную в нашем исследовании различную динамику уровня ААТ к ФРН, определяющий вклад вносит генетическая составляющая.

ААТ к ФРН в крови детей с психическим дизонтогенезом депривационной природы. Уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови детей с психическим дизонтогенезом депривационной природы не отличался от контрольного 0.76 ± 0.16 Б и составил 0.79 ± 0.12 Б (р=0.32).

Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии аутоиммунного компонента (по крайней мере, в отношении ФРН) в патогенезе психического дизонтогенеза, причиной которого являются социальные факторы.

ААТ к ФРН в сыворотке крови матерей обследованных детей с психическим дизонтогенезом. На рис.9 приведены результаты определения уровня сывороточных ААТ к ФРН у матерей обследованных детей с психическим дизонтогенезом экзогенной (1 группа) и эндогенной природы (2 группа) и матерей здоровых детей (контроль).

6 *

8 ------ ----- -----------т* -

И •* ■'

■

Г'- п I 1

м ■

I 0,6 ---,---,-ИИ-;

# - достоверное отличие между

I обследованными группами (р< 0.05).

* - достоверное отличие от контрольной группы (р< 0.001).

контроль 1 группа 2 группа

Рис. 9. Уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови матерей детей с психическим дизонтогенезом экзогенной и эндогенной природы и матерей здоровых детей.

Уровень ААТ к ФРН в крови матерей 1 и 2 группы составил 0.93 ± 0.17 Б и 1.02 ± 0.23 Б и был достоверно выше аналогичного показателя в контрольной группе (0.78 ± 0.13 Б, р<0.001). Наиболее высокий показатель был характерен для матерей детей с психическим дизонтогенезом эндогенной природы, достоверно отличаясь от соответствующего показателя у матерей обследованных детей с экзогенным дизонтогенезом (р<0.05). Выявлена клинико-биологическая взаимосвязь между уровнем ААТ к ФРН у матерей и их детей в обеих группах (11=0.29,11=0.48 соответственно, р<0.05).

Выявленная взаимосвязь между уровнем сывороточных ААТ к ФРН у матерей и их детей с психическим дизонтогенезом, а также данные, представленные в литературе, позволяют предположить возможность связывания ФРН плода материнскими антителами, проникающими через плаценту во время беременности, что может служить одной из причин формирования структурно-функциональных нарушений в развивающейся нервной системе. Таким образом, увеличение уровня ААТ к ФРН в крови женщин является фактором риска нарушения развития нервной системы у их детей.

Совокупность результатов, полученных в ходе проведенных экспериментально-биологического и клинико-биологического исследований, подтверждают высказанную гипотезу об участии аутоиммунных реакций (в виде повышения уровня ААТ к ФРН) в формировании нарушений развития нервной системы. Эти нарушения создают основу для ряда нервно-психических заболеваний, а конкретная форма их клинических проявлений определяется еще недостаточно выясненной совокупностью факторов, и, прежде всего, генетических.

ВЫВОДЫ:

1. Показано, что АТ к ФРН, циркулирующие в периферической крови беременных самок мыши, нарушают процесс развития нервной системы плода. Это проявляется в возникновении выраженных отклонений в поведении молодых животных.

2. Выявлено присутствие ААТ к ФРН в сыворотке крови здоровых детей; содержание этих ААТ постепенно нарастает после рождения ребенка, выходя на стационарный уровень к 6 - 7 месяцу жизйй.

3. Психический дизонтогенез экзогенной природы в первый год жизни ребенка сопровождается статистически значимым повышением уровня сывороточных ААТ к ФРН (р<0.001), коррелирующим с тяжестью клинической симптоматики (11=0.54, р<0.01). Нормализация развития детей с признаками психического дизонтогенеза экзогенной природы, наблюдаемая у 70% детей на протяжении первых трех лет жизни, сопровождается снижением уровня ААТ к ФРН в сыворотке крови (р<0 01).

4. Для психического дизонтогенеза эндогенной природы характерно выраженное и перманентное повышение уровня сывороточных ААТ к ФРН (р<0.01).

5. У детей с психическим дизонтогенезом депривационной природы не выявлено повышения уровня ААТ к ФРН в сыворотке крови.

6. Выявлено повышение уровня ААТ к ФРН в сыворотке крови матерей обследованных детей с психическим дизонтогенезом экзогенной и эндогенной природы. Содержание уровня этих ААТ в крови женщин и их детей коррелирует между собой (R=0.29, R=0.48 соответственно, р<0.05).

7. Анализ совокупности полученных данных приводит к заключению об участии аутоиммунного процесса (в виде образования ААТ к ФРН) в патогенезе ряда дизонтогенетических нарушений нервной системы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Ишханова С.Ю., Маслова О.И., Ермакова (Краснолобова) С. А., Клюшник Т.П. "Аутоантитела к нейротрофинам при дисгенезиях мозга". // IX конференция "Нейроиммунология": Материалы конференции, г.Санкт-Петербург, 24-27 апреля 2000 г - СПб.: Изд-во Института мозга человека РАН, 2000. - С.51-52.

2. Щербакова И.В., Хачатрян Л.Г., Краснолобова С.А., Клюшник Т.П. "Аутоиммунный и воспалительный компоненты при специфических и неспецифических задержках психомоторного развития у детей". //II Российская конференция "Нейроиммунопатология": Тезисы докладов, г.Москва, 21-23 мая 2002 г - М.: Изд-во РАМН, 2002. С.86-87

3. Краснолобова С.А, Ларионова АЛ., Клюшник Т.П. "Осложненная герпетической инфекцией беременность: высокий уровень аутоантител к фактору роста нервов в крови новорожденных, сопряженный с электрической нестабильностью миокарда" // Цитокины и воспаление: Материалы международной научно-практической школы-конференции "Цитокины. Воспаление. Иммунитет", г. Санкт-Петербург, 21-26 июня 2002 г. - СПб.: Изд-во "Медмассмедиа", 2002. -Т.1. - №2. -С.118.

4. Щербакова ИВ., Хачатрян Л.Г., Краснолобова С.А., Клюшник Т.П. "Новый подход к диагностике и прогнозу темповой задержки психомоторного развития". // I Всероссийский конгресс "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии": Материалы конгресса, г.Москва, 16-19 октября 2002 г. - М.: Ред-издат. группа "TTC", 2002. -С. 136.

5. Клюшник Т.П., Ишханова С.Ю., Краснолобова С.А., Лидеман P.P. "Динамика уровня аутоантител к фактору роста нервов у детей с дисгенезиями мозга". // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2002. - №5. -С.49-51.

6. Щербакова И.В., Хачатрян Л.Г., Краснолобова С.А., Лидеман P.P., Клюшник Т.П. "Иммунный статус детей с нарушениями психомоторного развития". // Журнал неврологии я психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2003. -№6. -С.43-46.

7 Щербакова И.В., Краснолобова С.А., Отман И.Н., Сарманова З.В., Хачатрян Л.Г., Клюшник Т.П. "Факторы врожденного и приобретенного иммунитета у детей с задержками психомоторного развития". // Научно-практический журнал "Клинико-лабораторный консилиум". -2004. -№2. -С.6-8.

Краснолобова Светлана Александровна (Россия)

Аутоантитела к фактору роста нервов при нарушениях развития нервной системы (в эксперименте и клинике).

Исследовали роль аутоантител к фактору роста нервов (ААТ к ФРН) в формировании нарушений развития нервной системы в эксперименте и клинике. Результаты экспериментального исследования показали, что высокий уровень ААТ к ФРН в крови беременных самок мышей оказывает существенное влияние на физическое развитие и поведенческие реакции потомства. Определен уровень ААТ к ФРН в крови детей первого года с клиническими признаками психического дизонтогенеза и их матерей, а также исследована динамика уровня этих антител в зависимости от природы дизонтогенеза и возможности компенсации выявляемых нарушений в последующие 2-3 года. Повышение уровня ААТ к ФРН в крови детей первого года жизни (в совокупности с клиническими признаками) может служить объективным маркером нарушения развития нервной системы ребенка. В случае компенсации нарушений и нормализации развития в последующие годы наблюдается также снижение уровня этих антител. Высокий уровень ААТ в крови женщин является фактором риска рождения у них детей с вероятными нарушениями развития нервной системы. Выявленные клинико-биологические корреляции свидетельствуют о возможной патогенетической роли ААТ к ФРН в формировании нарушений развития нервной системы.

Svetlana A. Krasnolobova (Russia)

Autoantibodies to nervous growth factor in the neurodevelopment disturbances (in experiment and clinic).

The role of autoantibodies to nerve growth factor (AAb to NGF) in the formation of the neurodevelopmental disturbances has been studied. It was shown in that the high level of AAb to NGF in blood of the pregnant mice influences on the physical development and behaviour of their pups. The level of AAb to NGF in blood of children aged 0-1 with different forms of psychical dysontogenesis and their mothers was detected. This level was investigated in follow-up study according to the possibility of the compensation of these disturbances by the age of 3. It was shown that the increase of the level of AAb to NGF might be considered (together with some clinical signs) as an objective molecular marker of the neurodevelopmental disturbances. The compensation of the disturbances and the normalization of children development was accompanied by the moderate rise of AAb to NGF to control values. The high level of AAb to NGF in blood of women can be risk factor of the neurodevelopmental disturbances in their newborns. Our results suggest a pathogenetic role of AAT to NGF in the formation of the neurodevelopmental disturbances.

Принято к исполнению 03/03/2005 Исполнено 04/03/2005

Заказ № 636 Тираж 100 экз

ООО «П-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 (095) 318-40-68 www autoreferat ш

Р-4 1

РНБ Русский фонд

2006-4 13026

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Краснолобова, Светлана Александровна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. ФРН и его роль в развитии и функционировании нервной системы

2. Антигенные особенности мозга и механизмы запуска аутоиммунных реакций

3. Психический дизонтогенез и его проявления у детей раннего возраста

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Материалы

1.1. Экспериментальные животные

1.2. Группы пациентов

1.3. Приготовление образцов сыворотки крови

2. Методы

2.1. Выделение и очистка ФРН из спермы быка

2.2. Определение концентрации белка

2.3. SDS-электрофорез в полиакриаламидном геле

2.4. Денситометрирование полиакриламидных гелей

2.5. Иммунизация животных

2.6. Определение уровня ААТ к ФРН и СА в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа

2.7. Поведенческие эксперименты

2.7.1. Тест "Открытое поле"

2.7.2. Тест "Приподнятый крестообразный лабиринт"

2.7.3. Тест на способность к сохранению и удержанию информации

2.7.4. Тест "Горячая пластина"

2.8. Статистическая обработка результатов

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Выделение ФРН

1.1. Выделение и очистка ФРН из спермы быка

1.2. SDS-электрофорез в полиакриламидном геле

2. Экспериментально-биологическое исследование

2.1. AT к ФРН и СА в крови иммунизированных самок мышей и их потомства

2.2. Влияние AT к ФРН и СА на общее физическое развитие молодых животных

2.3. Влияние AT к ФРН и СА на двигательную активность и уровень эмоциональности молодых животных

2.4. Влияние AT к ФРН и С А на процесс обучения молодых животных

2.5. Влияние AT к ФРН и С А на порог болевой чувствительности молодых животных

3. Клинико-биологическое исследование

3.1. ААТ к ФРН в сыворотке крови здоровых детей в первые месяцы и годы жизни

3.2. ААТ к ФРН в сыворотке крови детей с психическим дизонтогенезом экзогенной природы

3.2.1. ААТ к ФРН в крови детей с психическим дизонтогенезом экзогенной природы (первое обследование)

3.2.2. ААТ к ФРН в крови детей с психическим дизонтогенезом экзогенной природы (повторное обследование)

3.2.3. ААТ к ФРН в сыворотки крови матерей обследованных детей с психическим дизонтогенезом экзогенной природы

3.3. ААТ к ФРН в сыворотке крови детей с психическим дизонтогенезом эндогенной природы 80 3.3.1. ААТ к ФРН в крови детей с психическим дизонтогенезом эндогенной природы (первое обследование)

3.3.2. ААТ к ФРН в крови детей с психическим дизонтогенезом эндогенной природы (повторное обследование)

3.3.3. ААТ к ФРН в сыворотки крови матерей обследованных детей с психическим дизонтогенезом эндогенной природы 86 3.4. ААТ к ФРН в сыворотке крови детей с психическим дизонтогенезом депривационной природы

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Аутоантитела к фактору роста нервов при нарушениях развития нервной системы"

По современным представлениям в основе ряда нервно-психических заболеваний человека (шизофрения, умственная отсталость, синдром Ретга, детский церебральный паралич, некоторые формы эпилепсии) лежат структурно-функциональные нарушения, возникающие на ранних этапах развития мозга (Graham М., et al., 1987, Reiss A.L., et al., 1993, Weinberger D.D., 1995, Alva-Moncayo E., et al., 2004). Первым клиническим проявлением таких нарушений является изменение последовательности, ритма и темпа процессов созревания основных нервно-психических функций, которое носит название психического дизонтогенеза. В зависимости от преобладающего влияния того или иного этиологического фактора различают психический дизонтогенез экзогенной, эндогенной и социальной, или депривационной природы (Вроно М.Ш., 1979, Ковалев В.В., 1981, Проселкова М.О., 1996).

Исследования последних лет убедительно свидетельствуют о вовлеченности иммунной системы в формирование нарушений развития мозга. На это вовлечение указывает, в частности, выявление высокого уровня аутоантител к различным антигенам нервной ткани у детей с перинатальными нарушениями ЦНС (Poletaev А.В., 1996, Грудень М.А. с соавт., 1998, Сергиенко Н.С. с соавт., 2000).

R., 1987, Longi F.M. et al., 1993, Crowley C. et al., 1994, Bibel M., Barde Y.A.,

2000). В экспериментальных исследованиях неоднократно показано, что связывания ФРН антителами на ранних этапах развития приводит к возникновению различных структурных аномалий в развивающейся нервной системе (Levi-Montalcini R., Booker В., 1960, Rohrer Н., et al., 1988, Ruit K.G., et al., 1992). Высокий уровень аутоантител (AAT) к ФРН выявлен при различных б патологических состояниях и заболеваниях, обусловленных нарушением развития нервной системы, таких как ранняя детская шизофрения, болезнь Ретта, нарушения ритма сердца при синдроме Романо-Уорда и синдроме слабости синусового узла, ранний детский аутизм (Туркова И.Л., 1998, Козловская Г.В. с соавт., 2000, Ларионова А.Л. с соавт., 2000, Klushnik Т.Р., et al., 2001). Однако, детальных исследований, касающихся изучения роли этих ААТ при различных формах нарушения развития нервной системы, выявляемых в раннем возрасте, а также динамического наблюдения за этим показателем в ходе развития до настоящего времени не проводилось. Не изучалась также взаимосвязь между уровнем ААТ к ФРН у детей с нарушениями развития нервной системы и их матерей. Для решения этих вопросов нами было использовано два взаимодополняющих друг друга подхода.

Суть первого - экспериментально-биологического подхода - состояла в том, чтобы выяснить, способны ли антитела к ФРН повлиять на пренатальное развитие нервной системы мыши и на поведение молодых животных. Следует отметить, что эксперименты такого рода были проведены впервые.

Выполнение данного раздела работы позволило сформулировать гипотезу о возможной патогенетической роли ААТ к ФРН в формировании нарушений развития нервной системы, проявляющихся на клиническом уровне в форме психического дизонтогенеза, а также наметить пути ее проверки.

Эта проверка была осуществлена на основе реализации второго -клинико-биологического подхода. Его суть состояла в выявлении и анализе корреляций между уровнем ААТ к ФРН в крови детей с психическим дизонтогенезом и особенностями их клинического состояния (формой и/или этапом психического дизонтогенеза, его тяжестью), а также между уровнем ААТ к ФРН в крови этих детей и их матерей.

Полученные при выполнении данного раздела работы результаты подтвердили справедливость сформулированной выше гипотезы о возможной патогенетической роли ААТ к ФРН в формировании нарушений развития нервной системы. Вместе с тем, данный вывод не исключает возможности участия в формировании этих нарушений ААТ к иным антигенам нервной ткани.

На основании вышесказанного цель настоящей работы состояла в изучении роли аутоиммунных реакций к ФРН в формировании различных форм нарушений развития нервной системы.

Задачи исследования:

1. Изучить в эксперименте на мышах линии BALB/c влияние материнских антител к ФРН на поведенческие реакции и общее физическое развитие молодых животных.

2. Определить уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови здоровых детей первых месяцев и лет жизни.

Научная новизна результатов исследования.

Впервые проведено сравнительное изучение уровня ААТ к нейротрофину ФРН у детей с различными формами психического дизонтогенеза в возрастной динамике, в зависимости от характера их дальнейшего развития и тяжести исходного нарушения, а также исследована взаимосвязь этого показателя у детей и их матерей. Выявленные клинико-биологические корреляции, а также результаты экспериментальных исследований на животных свидетельствуют о вовлеченности ААТ к ФРН в процесс формирования нарушений развития нервной системы.

Практическая значимость.

Выявленные в работе взаимосвязи позволяют использовать показатель уровня ААТ к ФРН в сыворотке крови детей первых месяцев жизни в качестве иммунохимического маркера, свидетельствующего о нарушении развития их нервной системы.

Полученные результаты послужили основой для разработки лабораторного варианта иммунохимической тест-системы, которая апробирована в качестве дополнительного способа диагностики перинатальных поражений нервной системы в Научном центре здоровья детей РАМН.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Краснолобова, Светлана Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Показано, что AT к ФРН, циркулирующие в периферической крови беременных самок мыши, нарушают процесс развития нервной системы плода. Это проявляется в возникновении выраженных отклонений в поведении молодых животных.

3. Психический дизонтогенез экзогенной природы в первый год жизни ребенка сопровождается статистически значимым повышением уровня сывороточных ААТ к ФРН (р< 0.001), коррелирующим с тяжестью клинической симптоматики (R=0.54, р< 0.01). Нормализация развития детей с признаками психического дизонтогенеза экзогенной природы, наблюдаемая у 70% детей на протяжении первых трех лет жизни, сопровождается снижением уровня ААТ к ФРН в сыворотке крови (р< 0.01).

6. Выявлено повышение уровня ААТ к ФРН в сыворотке крови матерей обследованных детей с психическим дизонтогенезом экзогенной и эндогенной природы. Содержание уровня ААТ в крови женщин и их детей коррелирует между собой (R=0.29, R=0.48 соответственно, р< 0.05).

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Краснолобова, Светлана Александровна, Москва

1. Андрианов О.С. О теоретических аспектах онтогенеза мозга. // Физиологический журнал. -1987.-№ 2. -С. 184-188.

2. Антонов А.Г., Гейне В. Перинатальная патология. -М.: Медицина, 1984. -198 с.

3. Баженова О.В. Диагностика психического развития детей первого года жизни. М.: Издательство МГУ, 1986. -91 с.

4. Башина В.М. Аутизм в детстве. -М.: Медицина, 1999. -С. 113-116.

5. Башина В.М. Ранняя детская шизофрения (статика и динамика). -М.: Медицина, 1980. -246 с.

6. Беляева И.А., Гусев Е.И., Чехонин В.П., Демина T.JI. и др. Гематоэнцефалический барьер. // Ж. неврологии и психиатрии им С.С.Корсакова. -1999. -№8. -С.57-62.

7. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера. -М.: Медицина, 1983. -480 с.

8. Бурбаева Г.Ш. Физиологически активные белки мозга как возможные маркеры психических заболеваний. // Вестник АМН. -1992. -№7. -С.51-54.

9. Вартанян М.Е. Иммунологические компоненты патогенеза психических болезней. -1983. В кн.: Биологическая психиатрия. -М.: Издательский дом "РМ-Веста", 1999. -С.152-160.

10. Бахрушина С.В., Ананьева Е.П., Шинкарев А.С. Естественные аутоантитела против МР65 и АСВР14/18 и формирование нервной системы крыс в онтогенезе. // Ж. высшей нервной деятельности. -2002. Т.52. -Вып.4. -С.502-507.

11. Вилков Г.А., Трапезичева К.А., Силецкий О .Я. и др. Биохимические и ультраструктурные изменения в мозге животных при интрацистернальном введении ликвора больных шизофренией. // Вопросы мед. химии. -1986. -Т.2. -С.91-93.

12. Виноградова О.С. Нейронаука конца второго тысячелетия: смена парадигм. // Ж. высшей нервной деятельности. -2000. -Т.50. -Вып.5. -С.743-774.

13. Володин Н.Н., Чехонин В.П., Тоболин В.А., Рогаткин С.О., Кашпарев И.А. Состояние гематоэнцефалического барьера у новорожденных детей различных сроков гестации в норме и при патологии. // Педиатрия. -1989. -№3. -С. 10-14.

14. Вроно М.Ш. Детская шизофрения и дизонтогенез (клинический аспект). В кн.: Проблема шизофрении детского и подросткового возраста. -М.: Медицина, 1986. -Т.З. -С.3-13.

15. Вроно М.Ш. О психических дизонтогениях у детей. // Вестник АМН СССР. -1979. -№10. -С.67-70.

16. Гайдук Ф.М. Задержки психического развития церебрально-органического генеза у детей. Дисс. . докт. мед .наук. М., 1988. -370 с.

17. Горюнова А.В. Неврологические предшественники и маркеры предрасположенности к шизофрении. Автореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 1995, 29 с.

18. Грудень М.А., Дегтярев Д.Н., Шумова Е.А., Деев И.И., Шерстнев В.В. Аутоантитела к нейротрофическим факторам и перинатальные нарушения деятельности мозга у детей.// Вестник РАМН. -1998. -№2. -С.30-33.

19. Дементьева Н.Ф., Сазонова Н.С., Перельмутер К.А. и др. Риск нарушений нервно-психического развития при пре- и перинатальной патологии. // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1991. -№10. -С.1564-1571.

20. Журба JI.T., Мастюкова Е.И. Нарушения психомоторного развития детей 1-го года жизни. -М.: Медицина, 1982. -96 с.

21. Журба JI.T., Мастюкова Е.И., Айнгорн Е.Д. Особенности задержки психомоторного развития у детей первого года жизни // Ж. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1980. -Вып. 10. -С.1475-1479.

22. Журба JI.T., Тимонина О.В. Метод количественной оценки двигательных, речевых и психических функций ребенка для раннего выявления задержки речевого развития. -М.: Вита-Пресс, 2001. -С.3-9.

23. Исаев Д.Н. Психическое недоразвитие у детей. -JL: Медицина, 1982. -218 с.

24. Каган В.Е. Аутизм у детей. -JL: Медицина, 1981. -200 с.

25. Клюшник Т.П. Аутоантитела к фактору роста нервов при нервно-психических заболеваниях и нарушениях развития нервной системы. Дис. . докт. мед. наук. М., 1997. -186 с.

26. Клюшник Т.П., Грачев В.В., Туркова И.Л., Ермакова С.А., Лидеман P.P. Аутоантитела к фактору роста нервов и астроцитарному белку S-100 присиндроме Ретта. // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -2001. -№1. -С.45-48.

27. Ковалев В.В. Психиатрия детского возраста. -М.: Медицина, 1995. -554 с.

28. Ковалев В.В. Психический дизонтогенез как клинико-патогенетическая проблема психиатрии детского возраста. // Ж. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1981. -Т.81. -Вып. 10. -С. 1505-1509.

29. Ковалев В.В., Кирическо Е.И. О динамике речевых и психических нарушений у детей с моторной алалией. // Ж. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1980. -№10. -С.1561-1564.

30. Козловская Г.В. Основные стадии психического развития. Понятие дизонтогенеза. В кн.: Руководство по психиатрии (под ред. Тиганова А.С.). -М.: Медицина, 1999. -Т.2. -С.607-612.

31. Козловская Г.В. Особые формы дизонтогенеза в группах высокого риска по психической патологии. В кн.: Руководство по психиатрии (под ред. Тиганова А.С.). -М.: Медицина, 1999. -Т.2. -С.715-721.

32. Козловская Г.В. Психические нарушения у детей раннего возраста (клиника, эпидемиология и вопросы абилитации). Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1995, 48 с.

33. Козловская Г.В., Баженова О.В. Микропсихиатрия и возможности коррекции психических расстройств в младенчнстве. // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1995. -Т.95. -№5. -С.48-51.

34. Козловская Г.В., Горюнова А.В. Задержки психического развития. В кн.: Руководство по психиатрии (под ред. Тиганова А.С.). -М.: Медицина, 1999. -Т.2 -С.680-685.

35. Козловская Г.В., Горюнова А.В. Нервно-психическая дезинтеграция в раннем онтогенезе детей из группы высокого риска по эндогенным психическим заболеваниям // Ж. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1986. -Т.86. -Вып.Ю. -С.1534-1538.

36. Козловская Г.В., Скобло Г.В. Состояние психического здоровья у детей раннего возраста // Ж. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1989. -Т. 89. -Вып.8. -С.58-64.

37. Коляскина Г.И., Бурбаева Г.Ш. Современные подходы к изучению иммунитета при шизофрении. // Вестник АМН СССР. -1977. -№7. -С.76-84.

38. Красильщиков Г.Т. Аутизм и аутистический синдром // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1996. -№2. -С.105-108.

39. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. -М.: Медицина, 1997. -350 с.

40. Крыжановский Г.Н., Луценко В.К. Значение нейротрофических факторов для патологии нервной системы. // Успехи современной биологии. -1995. -Т. 115. -№1. -С.31-48.

41. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В. Нейроиммунные процессы и механизмы недемиелинизирующей патологии ЦНС. // Итоги науки и техники. Серия "Имммунология". -Т.25. Нейроиммунология: молекулярные и клинические аспекты. -М.: ВИНИТИ, 1990. -С. 121-168.

42. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В. Нейроиммунопатология. -М.: Изд-во НИИ общ. патол.и патофизиол., 1997. -283 с.

43. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В., Сепиашвили Р.И. Нейроиммунопатология. -М.: Изд-во НИИ общ. патол. и патофизиол., 2003. -438 с.

44. Кульберг А.Я. "Свое" или "чужое"? Молекулярные основы биологического распознавания. //Природа. -1986. -№6. -С.60-67.

45. Лабунский Д.А. Иммунологический статус, мозгоспецифические белки и антитела при наследственной спиноцеребеллярной дегенерации. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1994, 12 с.

46. Ларионова А.Л., Клюшник Т.П., Буркова А.С., Кудашов Н.И. Роль изменений в системе фактора роста нервов у новорожденных в формировании электрической нестабильности миокарда. // Вестник аритмологии. -2000. -№18. -С.100-101.

47. Лебедев Б.В., Барашнев Ю.И., Якунин Ю.А. Невропатология раннего детского возраста. -Л.: Медицина, 1981. -352 с.

48. Лебединская К.С. Клиническая систематика задержек психического развития. // Ж. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1980. -Т.80. -Вып.З. -С.407-412.

49. Лебединская К.С. К проблеме этиологической и патогенетической классификации задержек психического развития // Ж. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1982. -Т.82. -Вып.З. -С.44-47.

50. Любич Л.Д., Руденко В.А. Гематоэнцефалический барьер и его роль в иммунных процессах ЦНС. В кн.: Иммунная система головного мозга (Под ред. Лисяного Н.И.). -Киев: AT "Випол", 1999. -С.50-65.

51. Майзелис М.Я. Современные представления о ГЭБ: нейрофизиологические и нейрохимические аспекты. // Ж. высшей нервной деятельности. -1986. -Вып.4. -С.611-626.

52. Малашхия Ю.А. Иммунный барьер мозга (Иммунология и иммунопатология спинномозговой жидкости). -М.: Медицина, 1986. -160 с.

53. Мариничева Г.С., Глазерман Т.Б. Биологические и социальные аспекты клиники и патогенеза психических заболеваний. -М.: Медицина, 1986. -111 с.

54. Маслова О.И., Горюнова А.В., Сергиенко Н.С., Козловская Г.В., Римашевская Н.В. и др. Диагностика и структура неврологических синдромов психического дизонтогенеза детей раннего возраста. Методические рекомендации (№3). М., 2001. -С. 1-9.

55. Морозов С.Г. Антитела к белкам нервной ткани при нервных и психических заболеваниях (иммунохимическое и клинико-иммунологическое исследование). Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1997, 48 с.

56. Мягких М.В., Катуков В.Ю., Посыпанова Г.А., Шмырев И.И., Северин Е.С. Фактор роста нервов. Нейротрофины. Структура и функции. // Нейрохимия. -1998. -Т.15. -Вып.2. -С.99-115.

57. Мягкова М.А. Естественные антитела к низкомолекулярным соединениям. -М.: Издательство МГУЛ. -2001. -261 с.

58. Никитина Г.М. О критических периодах раннего функционального онтогенеза мозга человека. В кн.: Развивающийся мозг. -М.: Изд-во Института мозга ВНЦПЗ АМН СССР, 1987. -Вып.16. -С.74-78.

59. Никитина Г.М. Основные теоретические подходы к изучению функциональной организации развивающегося мозга человека. В кн.: Мозг и поведение младенца. -М.: Изд-во Института психологии РАН, 1993. -С.7-29.

60. Павлов И.Ф., Штарк М.Б. Поведенческие эффекты интрацентрального введения моноклональных антител. В кн.: Моноклональные антитела (под ред. Штарка М.Б., Старостиной М.В.). -Новосибирск: АО "Офсет", 1995. -С.102-107.

61. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. -С-Пб.: Питер, 2000. -219 с.

62. Петров Р.В. Иммунология. -М.: Медицина, 1987. -406 с.

63. Петрухин А. С., Заваденко Н.Н., Соловьев О.И. Минимальные мозговые дисфункции у детей. -М., 1997, 35 с.

64. Петрухин А.С., Идрисова Ж.Р., Воробьева Н.Л., Гервазиева В.Б., Деконенко Е.П. Диагностическое и прогностическое значение антител к основному белку миелина при острых нейроинфекциях у детей. // Ж. неврологии и психиатрии. -2001. -№1. -С.41-44.

65. Петяев И.М., Кульберг А .Я. Ферментативные свойства антител и клеточных рецепторов. // Иммунология. -1988. -№5. -С. 12-14.

66. Плейфэр Дж., Чейн Б.М. Наглядная иммунология. -М.: Гэотар-Мед, 2002. -93 с.

67. Полетаев А.Б. Естественные антитела и здоровье ребенка. // Научно-практический журнал "Клинико-лабораторный консилиум". -2004. -№2. -С. 1418.

68. Полетаев А.Б. Иммунологический гомункулюс (иммункулюс) в норме и патологии. //Биохимия. -2002. -Т.67. -№5. -С.721-731.

69. Полетаев А.Б. Мозгоспецифические белки группы S-100, их эндогенные акцепторы и лиганды, и регуляция метаболических процессов в нервной ткани. Автореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 1988.

70. Полетаев А.Б. Регуляторные аутоантитела. В кн.: Моноклональные антитела (под ред. Штарка М.Б., Старостиной М.В.). -Новосибирск: АО "Офсет", 1995. -С.36-45.

71. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема. Иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза. -М.: Медицина, 2002. -167с.а)

72. Проселкова М.О. Особенности психического здоровья детей-сирот. Дис. . канд. мед. наук. М., 1996.

73. Римашевская Н.В. Психические расстройства и особенности развития у детей реннего возраста из группы высокого риска по развитию шизофрении. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1989, 27 с.

74. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. -М.: Мир, 2000. -581 с.

75. Рябухин И.А. Иммуноферментный анализ антител к нейроспецифическим белкам в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера при патологии, сопровождающейся его прорывом. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1993, 19 с.

76. Семенов С.Ф., Попова Н.Н. Нервно-психические заболевания в свете иммунопатологии мозга. -М.: Медицина, 1969. -204 с.

77. Семичов С.Б. Предболезненные психические расстройства. -М.: Медицина, 1984. -230 с.

78. Сергейчик H.JL, Жаворонок С.В., Тарасюк И.В. Нейроспецифические белки группы S-100 и перспективы их клинического применения. // Лаб. диагностика в неврологии и нейрохирургии. -2004. -№2. -С.23-26.

79. Сиренко О.И., Терентьева А.В., Рожков А.А. и др. Уровень нервно-психического развития детей младшего школьного возраста и возможности их адаптации в организованном коллективе // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1993. -№5. -С.114-119.

80. Скворцов И.А. Развитие нервной системы у детей (нейроонтогенез и его нарушения). -М.: Тривола, 2000. -200 с.

81. Скворцов И.А. Роль перивентрикулярной области мозга в нейроонтогенезе (в норме и при детском церебральном параличе) // Альманах: Исцеление. -1995. -Вып.2. -С.38-61.

82. Сутулова Н.С., Наумова Л.И. Развитие нейронов и межнейронных связей спинного мозга в онтогенезе. В кн.: Развивающийся мозг. Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума. -Тбилиси, 1984. -С.210-211.

83. Сухарева Т.Е. Клинические лекции по психиатрии детского возраста. -М.: Медицина, 1998. -334 с.

84. Тареева Т.Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции (патогенез, прогнозирование, профилактика). Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 2000.

85. Туркова И.Л. Аутоантитела к фактору роста нервов в крови детей, больных шизофренией. Автореф. дис. . канд.мед.наук. М., 1998, 23 с.

86. Хризман Т.П. Функциональное развитие ассоциативных отделов неокортекса. Механизмы эмоций и речи ребенка. Автореф. дисс. . докт. биол. наук. М., 1989,31 с.

87. Чекнев С.Б. Патогенез рассеянного склероза: иммуностимуляция или иммунодефицит?//Иммунология. -1994. -№2. -С.9-12.

88. Чехонин В.П. Специфические белки нервной ткани человека и животных (идентификация, выделение, физико-химическая характеристика и клинико-лабораторные исследования). Автореф. дис. . докт. мед. наук. -М., 1989.

89. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. -М.: Медицина, 2000. -415 с.

90. Чехонин В.П., Коротеева Е.А., Гроппа С.А. и др. Иммуноферментный анализ специфического аг-гликопротеида мозга у больных нервно-психическими заболеваниями. // Лабораторное дело. -1991. -№8. -С.37-42.

91. Чехонин В.П., Рябухин А.И., Турина О.И., Анин А.Н., Антонова О.М., Белопасов В.В. К вопросу о механизмах аутоагрессии антител к нейроспецифическим белкам через гематоэнцефалический барьер. // Российский психиатрический журнал. -1997. -№1. -С.43-45.

92. Шевелев А.С. "Забарьерные" органы и проблема иммунологического надзора. //Иммунология. -1984. -№3. -С.5-10.

93. Шерстнев В.В., Грудень М.А, Скворцова В.И., Таболин В.А. Нейротрофические факторы и аутоантитела к ним как молекулярные предикторы нарушений функций мозга. // Вестник РАМН. -2002. -№6. -С.48-52.

94. Штарк М.Б. Мозгоспецифические белки (антигены) и функции нейрона. -М.: Медицина, 1986. -313 с.

95. Abbas А.К., Lichtman А.Н., Pober J.S. Mechanism of autoimmunity. In: Cellular and molecular immunology. (W.B.Saunders company). -Philadelphia, 1993. -P.396-376.

96. Adeniyi-Jones S.C., Ozato K. Transfer of antibodies directed to paternal major histocompatibility class I antigens from pregnant mice to developing fetus. // J.Immunol. -1987. -V.138. -№5. -P.1408-1415.

97. Aloe L., Alleva E., Bohm A., Levi-Montalcini R. Aggressive behavior induces release of nerve growth factor from mouse salivary gland into the bloodstream. // Proc. Natl. Acad. USA. -1986. -V.83. -№16. -P.6184-6187.

98. Aloe L., Skaper S.D., Leon A., Levi-Montalcini R. Nerve growth factor and autoimmune diseases. //Autoimmunity. -1994. -V.19. -P.141-150.

99. Amano Т., Yamakuni Т., Okabe N. Production of nerve growth factor in rat sceletal muscle. //Neurosci. Lett. -1991. -V.132. -P.5-7.

100. Avrameas S. Natural autoantibodies: from "horror autotoxicus" to "gnothi" seauton. //Immunol. Today. -1991. -V.12. -№2. -P.154-158.

101. Barbacid M. The trk family of neurotrophin receptors. // J. Neurobiol. -1994. -V.25. -P.1386-1403.

102. Barde Y.A. The nerve growth factor family. // Prog. Growth Factor Res. -1990. V.2, P.237-248.

103. Barde Y.A. Trophic factors and neuronal survival. // Neuron. -1989. -V.2. -P.1525-1534.

104. Barhanin J., Meiri H., Romey G. A monoclonal immunotoxin acting on the Na-channel with properties similar to those of scorpion toxin. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1985. -V.82. -№6. -P.1842-1846.

105. Bendtzen K., Svenson M., Jonsson V., Hippe E. Autoantibodies to cytokines -friends or foes? //Immunol. Today. -1990. -V.l 1. -№5. -P.167-169.

106. Bennet D.L. Neurotrophic factors: important regulators of nociceptive function. //Neuroscientist. -2001. -V.l. -№1. -P. 13-17.

107. Berg P.A., Klein R. Autoantibodies in primary biliary cirrhosis. // Springer-Semin. Immunopathol. -1990. -V.12. -№1. -P.85-99.

108. Bhattacharya A., Watson F.L., Bradlee T.A., Pomeroy S.L., Stiles C.D., Segal R.A. Trk receptors function as rapid retrograde signal carries in the adult nervous system. //J. Neurosci. -1997. -V.17. -P.7007-7016.

109. Bibel M., Barde Y.A. Neurotrophins: key regulators of cell fate shape in the vertebrate nervous system. // Genes&Development. -2000. -V.14. -P.2919-2937.

110. Bose R., Ming Y., Nan P. Autoantibodies to serum protein in women with reccurent spontaneous abortion. // Immunol. Invest. -1991. -V.20. -№5-6. -P.441-449.

111. Bothwell M.A., Shooter E.M. Dissociation equilibrium constant of beta-NGF. // J. Biol. Chem. -1977. -V.252. -P.8532-8536.

112. Bradshaw R. A., Blundell T.L., Lapatto R., McDonald N.Q. Nerve growth factor revisited. //Elsevier Science Publishers (UK). -1993. -P.48-52.

113. Brodie C., Gelfand E. Functional nerve growth factor receptors on human B-lymphocytes. //J. Immunology. -1992. -V.148. -№11. -P.3492-3497.

114. Brodie C., Gelfand E.W. Regulation of immunoglobulin production by nerve growth factor: Comparison with anti-CD-40. // J. Neuroimmunology. -1994. -V.52. -P.87-96.

115. Burnet F.M. The clonal selection theory of acquired immunity. -Nashville: Vanderbilt University Press, 1959.

116. Calza L., Giardino L., Giuliani A., Aloe L., Levi-Montalcini R. Nerve growth factor control of neuronal expression of angiogenetic and vasoactive factors. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -2001. -V.98. -№7. -P.4160-4165.

117. Canellada A., Gentile Т., Dokmetjian J., Margni R.A. Occurrence, properties and function of asymmetric IgG molecules isolated from non-immune sera. // Immunol. Ivest. -2002. -V.31. -№2. -P.107-120.

118. Caviedes P., Koistinaho J., Ault В., Rapoport S.I. Effect of nerve growth factor on electrical membrane properties of cultured dorsal root neurons from normal and trisomy 21 human fetuses. // Brain Res. -1991. -V.556. -№2. -P.285-291.

119. Chao M.V. Neurotrophin receptor: A window into neuronal differentiation. // Neuron. -1992. -V.9. -P.583-593.

120. Cheng В., Mattson M.P. NGF and bFGF protect rat hippocampal and human cortical neurons against hypoglycemic damage by stabilizing calcium homeostasis. //Neuron. -1991. -V.7. -P.1031-1041.

121. Cohen I.R. Autoimmunity: physiologic and pernicious. // Advances in Internal. Medicine. -1984. -V.2. -P. 147-165.

122. Cohen I.R., Cooke A. Natural autoantibodies might prevent autoimmune disease. // Immunol. Today. -1986. -V.7. -№12. -P.363-364.

123. Cohen S., Levi-Montalcini R., Hamburger V. A nerve growth-stimulating factor isolated from snake venom. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1954. -V.40. -P. 1014-1018.

124. Conner J.M., Varon S. Characterization of antibodies to nerve growth factor: assay-dependent variability in the cross-reactivity with other neurotrophins. // J. Neurosci. Methods. -1996. -V.65. -№1. -P.93-99.

125. Connolly A.M., Chez M.G., Pestronk A., Arnold S.T., Mehta S., Deuel R.K. Serum autoantibodies to brain in Landau-Kleffner variant, autism, and other nerologic disordes. // J. Pediatrics. -1999. -V.134. -№5. -P.l-13.

126. Coutinho A., Kazatchkine M.D., Avrameas S. Natural autoantibodies. // Curr. Opinion Immunol. -1995. -V.7. -№6. -P.812-818.

127. Coyle P.K., Procyc-Dougherty Z. Multiple sclerosis immune complexes: an analysis of component antigens and antibodies. // Ann. Neurol. -1984. -V.16. -№6. -P.660-667.

128. Crowley C., Spenser S.D., Nishimura M.C. Mice lacking nerve growth factor display perinatal loss of sensory and sympathetic neurons yet develop basal forebrain cholinergic neurons. // Cell. -1994. -V.76. -P.1001-1011.

129. Davies A.M. Neurotrophic Bioassay Using Dissociated Neuron. In: Nerve growth factors (Ed. by R.A. Rush). -GB.: Bath Press, 1989. P.95-111.

130. Davies A.M. Role of neurotrophins in the developing nervous system. V/ J. Neurobiol. -1994. -V.25. -P. 1334-1348.

131. Dicou E., Lee J., Brachet P. Synthesis of nerve growth factor mRNA and precursor protein in the thyroid and parathyroid glands of the rat. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1986. -V.83. -P.7084-7088.

132. Dicou E., Nerriere V., Labropoulou V. Naturally occurring antibodies against nerve growth factor in human and rabbit sera: comparison between control and herpes simplex virus-infected patients. // J. Immunol. -1991. -V.34 -P.153-158.

133. Dighiero G. Autoimmunity and B-cell malignancies. // Hematol. Cell Ther. -1998. -V.40. -№1. -P. 1-9.

134. Dikic I., Batzer G., Blaikie P. The binding to nerve growth factor receptor is mediated by the phosphotyrosine interaction domain. // The American Society for Biochemistiy and Molecular Biology, Inc. -1995. -V.270 -№25. -P.15125-15129.

135. Eddy N.B., Leimbach D. (Synthetic analgesics. II. Dithienyl-butenyl dithienbutylamine). // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1953. -V.107. -P.385-393.

136. Ehrhard P.B., Erb P., Graumann U., Otten U. Expression of nerve growth factor and nerve growth factor tyrosine kinase Trk in activated CD4-positive T cell clones. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1993. -V.90. -P.10981-10984. (b)

137. Ehrhard P.B., Ganter U., Baner J., Otten U. Expression of functional trk protooncogen in human monocytes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1993. -V.90. -P.5432-5427. (a)

138. Fabry Z., Raine C.S., Hart M.N. Nervous tissue as an immune compartment: the dialect of the immune response in the CNS. // Immunol. Today. -1994. -V.15. -№5. -P.218-224.

139. Falkai P., Bogerts B. The neuropathology of schizophrenia. In: Schizophrenia. (Hirsch S.R., Weinberger D.R., eds.). -London: Blackwood, 1995. P.477-493.

140. File S.E. Modification of seizures elicted by the benzodiazepine Ro 5-3663 a comparison with picrotoxin. // S. Pharm. Pharmacol. -1984. V.36. -P.837-840.

141. Fish B. Neurobiologic antecedents of schizophrenia in child. // Arch. Gen. Psychiatry. -1992. -V.34. -P.1297-1313.

142. Frade J.M., Barde Y.A. Genetic evidence for cell death mediated by nerve growth factor and the neurotrophin receptor p75 in the developing mouse retina and spinal cord. //Development. -1999. -V.126. -P.683-690.

143. Frade J.M., Rodriguez-Tebor A., Barde Y.A. Induction of cell death by endogenous nerve growth factor through its p75 receptor. // Nature. -1996. -V.383. -P.166-168.

144. Frazer D.P., Cox D., Godshalk E.M. et al. The herpes simplex virus type I latency-associated transcript promoter is activated through Ras and Raf by nerve growth factor and sodium butirate in PC12 cells. // J. Virol. -1996. -V.70. -№11. -P.7424-7432.

145. Friedman J., Buskirk D., Marino L.J. Jr., Zabriskie J.B. The detection of brain antigens within the circulating immune complexes of patients with multiple sclerosis. // J. Neuroimmunol. -1987. -V.14. -№1. -P.l-17.

146. Fujinami R.S., Oldstone M.B.A. Molecular mimicry as a mechanism for virus-induced autoimmunity. // Immunol. Res. -1989. -V.8. -P.3-15.

147. Gallo G., Letourneau P.C. Neurotrophins and the dynamic regulation of the neuronal cytoskeleton. // J. Neurobiol. -2000. -V.44. -№2. -P.159-173.

148. Gibson J., Basten A., Walker K.Z., Loblay R.H. A role for suppressor T cells in induction of self-tolerance. // Proc. Natl. Acad. USA. -1985. -V.82. -P.5150-5154.

149. Gorin P., Johnson E.M. Experimental autoimmune model of nerve growth factor deprivation: effects on developing peripheral sympathetic and sensory neurons. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1979. -V.76. -P.5382-5386.

150. Graham M., Levene M.I., Trounce J.Q., Rutter N. Prediction of cerebral palsy in very low birthweight infants: prospective ultrasound study. // Lancet. -1987. -V.2(8559). -P.593-596.

151. Greene L.A., Shooter E.M. Nerve growth factor: biochemistry, synthesis and mechanism of action. // Annu. Rev. Neurosci. -1980. -V.3. -P.353-402.

152. Guroff G. Nerve growth factor as a neurotrophic agent. // Ann. New York Acad. Sci. -1993. -V.692. -P.51-59.

153. Gutierrez H., Miranda M.I., Bermudez-Rattoni F. Learning impairment and cholinergic deafferentation after cortical nerve growth factor deprivation. // J. Neurosci. -1997. -V.17. -№10. -P.3796-3803.

154. Harper G., Glanville R., Thoenen H. The purification of nerve growth factor from bovine seminal plasma. //J. Biol. Chem. -1982. -V.257. -№14. -P.8541-8548.

155. Hefty F. Nerve growth factor promotes survival of septal cholinergic neurons after fimbrial transections. //Neurosci. -1986. -V.6. -P.2155-2162.

156. Hill J.M., Garza H.H. Jr., Helmy M.F. et al. Nerve growth factor antibody stimulates reactivation of ocular herpes simplex virus type I in latently infected rabbits. J.Neurovirol. -1997. -V.3. -№3. -P.206-211.

157. Holtzman D.M., Kilbridge J., Li Y., Cunnigham E.T., Lenn N.J., Clary D.O., Reichardt L.F., et al. TrkA expression in the CNS: evidence for the existence of several novel NGF-responsive CNS neurons. // J. Neurosci. -1995. -V.15. -P. 15671576.

158. Ikonen E., Parton R.G., Hunziker W. et al. Transcytosis of the polymeric immunoglobulin receptor in cultured hippocampal neurons. // Current Biol. -1993. -V.3. -№5. -P.633-644.

159. Jankovic B.D. Neural tissue hypersensitivity in psychiatric disorders with immunological features. //J. Immunol. -1985. -V.2. -Suppl.853S-857S.

160. Jankovic B.D., Djordjijevic D. Differential appearance of autoantibodies to human brain S-100 protein, neuron specific enolase and myelin basic protein in psychiatric patients. // Int. J. Neurosci. -1991. -V.60. -P.l 19-127.

161. Jackson G.R., Apfell L., Werrbach-Perez K., Perez-Polo J.R. Role of nerve growth factor in oxidant-antioxidant balance and neuronal injury. I. Stimulation of hydrogen peroxide resistance. //J. Neurosci. Res. -1990. -V.25. -P.360-368.

162. Johnson D., Lanahan A., Buck C.R., et al. Expression and structure of human NGF receptor. // Cell. -1986. -V.47. -P.545-554.

163. Johnson E.M., Deckworth T.L. Molecular mechanism of developmental neuronal death. //Annu. Rev. Neurosci. -1993. -V.16. -P.31-46.

164. Johnson E.M., Gorin P.D., Brandies L.D., Pearson J. Dorsal root ganglion neurons are destroyed by exposure in utero to maternal antibody to nerve growth factor. // Science. -1980. -V.210. -P.916-918.

165. Johnson E.M., Taniuchi M., DiStefano P.S. Expression and possible function of nerve growth factor receptors on Schwann cells. // TINS. -1988. -V.ll. -№7. -P.299-304.

166. Kirch D.G., Alexander R.C., Suddath R.L., Papadopoulos N.M. et al. Blood-CSF barrier permeability and central nervous system immunoglobulin G in schizophrenia. //J. Neural Transmission. -1992. -V.89. -P.219-232.

167. Klushnik T.P., Gratchev V.V., Belichenko P.V. Brain-directed autoantibodies levels in the serum of Rett syndrome patients. // Brain&Development. -2001. -V.23. -P.S113-S117.

168. Korsching S. The neurotrophic factor concept: A reexamination. // J. Neurosci. -1993. -V.13. -№7. -P.2739-2748.

169. Korsching S., Thoenen H. Developmental changes of nerve growth factor levels in sympathetic ganglia and their target organs. // Dev. Biol. -1988. -V.126. -№1. -P.40-46.

170. Krammer P.H., Behrmann I., Daniel P., Dhein J. et al. Regulation of apoptosis in immune system. // Current Opinion in Immunology. -1994. -V.6. -P.279-289.

171. Lacroix-Desmazes S., Kaveri S.V., Mouthon L., et al. Self-reactive antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals. // J. Immunol. Methods. -1998. -V.216(l-2). -P.117-137.

172. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. //Nature. -1970. -V.227. -P.680-685.

173. Lafer E.M., Rauch J., Andrezejewski C. Jr., et al. Polyspecific monoclonal lupus autoantibodies reactive with both polynucleotides and phospholipids. // J. Exp. Med. -1987. -V.153. -P.897.

174. Lahtinen Т., Soinila S., Lakshmanan J. Biological demonstration of nerve growth factor in the rat pituitary gland. // Neuroscience. -1989. -V.30. -P.165-170.

175. Landor M. Maternal-fetal transfer of immunoglobulins. // Ann. Allergy, Asthma Immunology. -1995. -V.74. -№4. -P.279-283.

176. Lassman H., Suchanek G., Ozawa K. Histopathology and the blood-cerebrospinal fluid barrier in multiple sclerosis. // Ann. Neurol. -1994. -V.36. -P.S42-S46.

177. Lee K.F., Li E., Huber L.J., Landis S.C., et al. Targeted mutation of the gene encoding the low affinity NGF receptor p75 leads to deficits in the peripheral sensory nervous system. // Cell. -1992. -V.69. -P.737-749.

178. Lee P.J., Zhuo H., Helke C.J. Axotomy alters neurotrophin and neurotrophin receptor mRNAs in the vagus nerve and nodose ganglion of the rat. // Mol. Brain Res. -2001. -V.87. -№1. -P.31-34.

179. Lee Т.Н., Kato H., Chen S.T., Kogure K., et al. Expression of nerve growth factor and TrkA after transient focal cerebral ischemia in rats. // Stroke. -1998. -V.29. -№8. -P.1687-1696.

180. Leon A., Buriani A., Dal Toso R., Fabris M., et al. Mast cells synthesize, store, and release nerve growth factor. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994. -V.91. -№9. -P.3739-3743.

181. Levi-Montalcini R. The nerve growth factor 35 years later. // Science. -1987. -V.237.-P.1154-1162.

182. Levi-Montalcini R. The nerve growth factor. // Scientific American. -1979. -V.240. -№6. -P.44-54.

183. Levi-Montalcini R., Angeletti P.U. Biological aspects of the nerve growth factor. //Physiol.Rev. -1968. -V48. -P.126-147.

184. Levi-Montalcini R., Booker B. Destruction of the sympathetic ganglia in mammals by antiserum to a nerve-growth protein. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1960. V.46. -P.384-391.

185. Levi-Montalcini R., Hamburger V. Selective growth stimulating effect of mouse sarcoma on the sensory and sympathetic nervous system of the chick embryo. //J. Exp. Zool. -1951. -V.116. -P.321-362.

186. Lipps B.V. Biological and immunological properties of nerve growth factor from snake venom. // J. Nat. Toxins. -1998. -V.7. -№>2. -P.121-130.

187. Longi F.M., Holtzman D.M., Grimes M.L., et al. Nerve growth factor: Action in the peripheral and central nervous system. In: Neurotrophic Factors (ed. by Loughlin S., Fallon J.), 1993. -P.209-256.

188. Lowry O.N., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the folin phenol reagent. // J. Biol. Chem. -1951. -V.193. -№1. -P.265-275.

189. Lutomsky D., Joubert-Caron R., Lefebure C., Salama J., Belin C., Bladier D., Caron M. Anti-galectin-1 autoantibodied in serum of patients with neurological diseases. // Clin. Chim. Acta. -1997. -V.262. -№(1-2). -P.131-138.

190. Lydyard P.M., Lamour A., MacKenzie L.E., Jamin C., Mageed R.A., Youiou P. CD5+ В cells and the immune system. // Immunol. Lett. -1993. -V.38. -№2. -P.159-166.

191. Maliartchouk S., Saragovi H. Optimal nerve growth factor trophic signals mediated by synergy of TrkA and p75-receptor-specific ligands. // J. Neurosci. -1997. -V.17. -№17. -P.6031-6037.

192. Manning P.T., Russell J.H., Simmons В., Johnson E.M. Protection from guanethidin-induced neuronal destruction by nerve growth factor: effect of NGF on immune function. //Brain Res. -1985. -V.340. -P.61-69.

193. Marcus J., Homs S., Mednick S. Neurological dysfunctioning in offspring of schizophrenics in Isrool and Denmark. Arch. Gen. Psychiatry. 1995, 42, p. 753-761.

194. Margini R.A., Borel I.M. Paradoxical behaviour of asymmetric IgG antibodies. //Immunol. Rev. -1998. -V.163. -№1. -P.77-87.

195. Matsuda H., Coughlin M.D., Bienenstock J., Denburg J.A. Nerve growth factor promotes human hematopoietic colony growth and differentiation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1988. -V.85. -P.6508.

196. Matsuda H., Kahnan Y., Ushio H., et al. Nerve growth factor induces development of connective tissue-type mast cells in vitro from murine bone marrow cells. //J. Exp. Biol. -1992. -V.174. -P.7-14.

197. Mattson M.P., Cheng В., Smith-Swintosky V.L. Mechanisms of neurotrophic factor protection against calcium- and free radical-mediated excitotoxic injury: implications for treating neurodegenerative disordes. // Exp. Neurology. -1993. -V.124. -P.89-95.

198. Moller E. Mechanisms for induction of autoimmunity in humans. I I Acta Paediatr. Suppl. -1998. -V.424. -P.16-20.

199. Mollgard K., Sauders N.R. The development of human blood-brain and blood-CFS barriers. //Neuropathol. Appl. Neurobiol. -1986. -V.12. -P.337-358.

200. Morrissey J.H. Silver stain for proteins in polyacrilamide gels: a modified procedure with enhanced uniform sensivity. // Anal. Biochem. -1981. -V.117. P.307-310.

201. Muller Y., Tangre K., Clos J. Autocrine regulation of apoptosis and bcl-2 expression by NGF in early differentiating cerebellar granule neurons involves low affinity neurotrophin receptor. //Neurochem. Int. -1997. -V.31. -№2. -P. 177-191.

202. Murphy R.A., Acheson A., Hodges R., et al. Immunological relationships of NGF, BDNF and NT-3: recognition and functional inhibition by antibodies to NGF. -J. Neurosci. -1993. -V.13. -№7. -P.2853-2862.

203. Ninkina N.N., Buchman V.L. Structural diversity of neurotrophin receptors. // Mol. Biol. -1998. -V.32. -№6. -P.802-809.

204. Nistico G., Ciriolo M.R., Fishkin D., Iannove M., et al. NGF restores decrease in catalase activity and increases superoxide dismutase and glutatione peroxidase activity in the brain of aged rats. // Free Rad. Biol. Med. -1992. -V.12. -P.177-181.

205. Nobrega A., Stransky В., Nicolas N., Coutinho A. Regeneration of natural antibody repertoire after massive ablation of lymphoid system: robust selection mechanisms preserve antigen binding specificities. // J. Immunology. -2002. -V.169. -P.2978-2981.

206. Ojeda Sr., Hill Df., Katz Kh. The genes encoding nerve growth factor and its receptor are expressed in the developing female rat hypothalamus. // Mol. Brain Res. -1991. -V.9. -P.47-55.

207. Oldstone M.B. Molecular mimicry and immune-mediated diseases. // FASEB J. -1998. -V.12. -№13. -P.1255-1265.

208. Otten U. Nerve growth factor and the peptidergic sensory neurons. // Trends. Pharmacol. Sciences. -1984. -V.5. -P.307-310.

209. Otten U., Baumann J.B., Girard J. Nerve growth factor stimulation of the pituitary adrenocortical axis. // Nature. -1979. -V.282. -P.413-414.

210. Otten U., Ehrhard P., Peck R. Nerve growth factor induced growth and differentiation of human B-lymphocytes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1989. -V.86. -P.10059-10063.

211. Patapoutian A., Reichardt L.F. Trk receptors: mediators of neurotrophin action. // Curr. Opin. Neurobiol. -2001. -V.ll. -№3. -P.272-280.

212. Pearse F.L., Thompson H.L. Some characteristics of histamine secretion from rat peritoneal mast cells stimulated with NGF. // J. Physiol. -1986. -V.372. -P.379-393.

213. Persson H. Neurotrophin production in the brain. // Semin. Neurosci. -1993. -№5. -P.227-237.

214. Peterson D.A., Dickinson Anson H.A., Leppert J.T., Lee K.F., Gage F.H. Central neuronal loss and behavioral impairment in mice lacking neurotrophin receptor p75. //J. Сотр. Neurol. -1999. -V.404. -P.l-20.

215. Pincelli C. Nerve growth factor and the skin. // Int. J. Dermatol. -1994. -V.33. -№5. -P.308-312.

216. Poletaev A.B. Elevated serum immunoreactivity to S-100 protein in healthy mothers and their sick children: possible significance in inborn psychoneuropathology. //Develop. Brain Dysfunct. -1996. -V.9. -№1. -P. 17-21.

217. Poletaev A.B., Morozov S.G. Changes of maternal serum natural antibodies of IgG class to proteins MBP, S-100, ACBP14/18 and MP65 and embryonic misdevelopments in humans. //Hum. Antibodies. -2000. -V.9. -№4. -P.215-221.

218. Poletaev A.B., Selifanova O.P. Transfer of elevated anti-S-100 autoimmunity from mother to offspring in rats. // Life Sci. -1994. -V.54. -№18. -P.1377-1381.

219. Rabizadeh S., Oh J., Zhong L., Yang J., et al. Induction of apoptosis by the low-affinity NGF receptor. // Science. -1993. -V.261. -P.345-348.

220. Reiss A.L., Faruque F., Naidu S., Abrams M., Beaty Т., Bryan R.N., Moser H. Neuroanatomy of Rett syndrome: a volumetric imaging study. // Ann. Neurol. -1993. -V.34. -№2. -P.227-234.

221. Ricceri L., Alleva E., Calamandrei G. Impairment of passive avoidance learning following repeated administrations of antibodies against nerve growth factor in neonatal mice. //Neuroreport. -1994. -V.5. -№11. -P.1401-1414.

222. Ritchie T.C., Fabian R.H., Coulter J.D. Axonal transport of antibodies to subcellular fractions of rat brain. // Brain Res. -1985. -V.343. -№2. -P.252-261.

223. Rohrer H., Hofer M., Hellweg R., Korsching S., Stehle A.D., et al. Antibodies against mouse nerve growth factor interfere in vivo with the development of avian sensory and sympathetic neurons. //Development. -1988. -V.103. -№3. -P.545-552.

224. Ruit K.G., Elliot J.L., Osborne P.A., Yan Q., Snider W.D. Selective dependence of mammalian dorsal root ganglion neurons on nerve growth factor during embryonic development. //Neuron. -1992. -V.8. -P. 1-20.

225. Ryden M., Hempsteade В., Ibanez С. Differential modulation of neuron survival during development by nerve growth factor binding to the p75 neurotrophin receptor. //J. Biol. Chem. -1997. -V.272. -№26. -P.l 6322-16328.

226. Schafer Т., Schwab M.E., Thoenen H. Increased formation of preganglionic synapses and axons due to a retrograde trans-synaptic action of nerve growth factor in the rat sympathetic nervous system. // J. Neurosci. -1983. -V.3. -P.1501-1520.

227. Schmitz I., Kirchhoff S., Krammer P.H. Regulation of death-mediated apoptosis pathways. // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2000. -V.32. -№11-12. -P.l 1231136.

228. Schuman E.M. Neurotrophin regulation of synaptic transmission. // Curr. Opin. Neurobiol. -1999. -V.9. -№1. -P.105-109.

229. Segal S., Greenberg M. Intracellular signaling pathways activated by neurotrophic factors. // Annu. Rev. Neurosis. -1996. -V.19. -P.463-489.

230. Smeyne R.J., Klein R., Schnapp A., et al. Severe sensory and sympathetic neuropathies in mice carrying a disrupted trk/NGF receptor gene. // Nature. -1994. -V.368. -P.246-249.

231. Snider W.D. Functions of the neurotrophins during nervous system development: what the knockout are teaching us. // Cell. -1994. -V.77. -P.627-638.

232. Snider W.D., McMahon S.B. Tacking pain at the source: new ideas about nociceptors. // Neuron. -1998. -V.20. -P.629-632.

233. Soderstom S., Hallbook F., Ibanez C.F., Persson H., Ebendal T. Recombinant human beta-nerve growth factor: biological activity and properties in an enzyme immunoassay. //J. Neurosci. Res. -1990. -V.27. -№4. -P.665-677.

234. Spillantini M.G., Aloe L., Alleva E., De Simone R., et al. Nerve growth factor mRNA and protein increase in hypothalamus in a mouse model of aggression. // Proc. Natl. Acad. USA. -1989. -V.86. -№21. -P.8555-8559.

235. Stach R.W., Perez-Polo J.R. Binding of nerve growth factor to its receptor. // J. Neurosci. Res. -1987. -V.17. -P. 1-10.

236. Sulzer В., Van-Hemmen J.L. Adaptive control: a strategy to treat autoimmunity. //J. Theor. Biol. -1999. -V.196. -№1. -P.73-79.

237. Takeuchi S. Is production of blocking antibodies in successful human pregnancy an epiphenomenon? // Amer. J. Reprod. Immunol. -1990. -V.24. -№4. -P.108-119.

238. Thoenen H., Bandtlow C., Heumann R. The physiological function of nerve growth factor in the central nervous system: comparison with periphery. // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. -1987. -V.109. -P.145-178.

239. Thoenen H., Barde Y.A. Physiology of nerve growth factor. // Physiol. Rev. -1980. -V.60. -P.1284-1335.

240. Thorpe L.W., Jerrells T.R., Perez-Polo J.R. Mechanism of lymphocyte activation by NGF. // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1987. -V.178. -P.78-83.(a)

241. Thorpe L.W., Werrbach-Perez K., Perez-Polo J.R. Effects of nerve growth factor on the expression of interleukin-2 receptors on cultured human lymphocytes. //Ann. N.Y. Acad. Sci. -1987. -V.496. -P.310-311. (b)

242. Tomer Y., Shoenfeld Y. The significance of natural autoantibodies. // Immunol. Invest. -1988. -V.17. -№5. -P.389-424.

243. Tucker K.L., Meyer M., Barde Y.A. Neurotrophins are required for nerve growth during development. // Nat. Neurosci. -2001. -V.4. -№1. -P.29-37.

244. Tuttle J.B., Creedon D.J. Pharmacology of the nerve growth factor output by target cells. // Ann. N.Y. Acad, of Sciences. -1993. -V.692. -P.272-276.

245. Ucida Y., Tomonaga M. Loss of nerve growth factor receptors in sympathetic ganglia from aged mice. // Biochem. And Biophys. Res. Communications. -1987. -V.146. -№2. -P.797-801.

246. Ullrich A., Gray A., Berman C., Dull T.J. Human P-nerve growth factor gene sequence highly homologous to that of mouse. //Nature. -1983. -V.303. -P.821-825.

247. Urschel B.A., Hulsebosch C.E. Distribution and relative density of p75 nerve growth factor receptors in the brain as a function of age and treatment with antibodies to nerve growth factor. // Brain Res. -1992. -V.591. -P.223-238.

248. Vaishnav Y.N., Antony A. Inhibition of in vitro amino acylation and translation by adenosine antibodies. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1988. -V.155. -№3. -P.1381-1386.

249. Van der Zee C.E., Lourenssen S., Stanisz J., Diamond J. NGF deprivation of adult rat brain results in cholinergic hypofunction and selective impairments in spatial learning. //Eur. J. Neurosci. -1995. -V.7. -№1. -P.160-168.

250. Vincent A., Dalton P., Clover L., Palace J., Lang B. Antibodies to neuronal targets in neurological and psychiatric diseases. // Ann. N.Y. Acad. Sci. -2003. -V.992. -P.48-55.

251. Vorbrodt A.W., Lossinsky A.S., Wisniewski H.M. Ultrastructural studies of osmotic opening of bloodbrain barrier. // Acta Neurobiol. Exp. -1992. -V.52. -№3. -P.171-174.

252. Weinberger D.D. From neuropathology to neurodevelopment. // Lancet -1995. -V.346. -P.552-557.

253. Whittemore S.R., Seiger A. The expression, localization and functional significance of P-NGF in the central nervous system. // Brain Res. Rev. -1987. -V.12. -P.439-464.

254. Yaron Т., Yehuda S. The significance of natural autoantibodies. // Immunol. -1998. -V.17. -N.5. -P.398-424.

255. Yip H.K., Rich K.M., Lampe P.A., Johnson E.M. The effects of nerve growth factor and its antiserum on the postnatal development and survival of injury of sensory neurons in rat dorsal root ganglia. // J. Neurosci. -1984. -V.4. -P.2986-2992.

Информация о работе

Краснолобова, Светлана Александровна
кандидата биологических наук
Москва, 2005
ВАК 03.00.04

Диссертация

Аутоантитела к фактору роста нервов при нарушениях развития нервной системы - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы