Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Аутоантитела к белкам нервной ткани при болезни Вильсона-Коновалова

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Усанова, Мария Павловна

Список условных сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Ауто антител а к нейроантигенам при неврологических заболеваниях.

1.1.1 .Естественные антитела и их роль.

1.1.2.Аутоантитела при неврологических заболеваниях

1.1.2.1. Миастения грэвис.

1.1.2.2. Синдром Ламбера-Итона.

1.1.2.3. Синдром Гийена-Барре.

1.1.2.4. Рассеянный склероз.

1.1.2.5. Болезнь Альцгеймера.

1.1.2.6. Болезнь Паркинсона.:.*.!.'.

1.1.3. Методы специфической иммунокоррекции.

1.2. Болезнь Вильсона-Коновалова.

1.2.1. Генетика.

1.2.2. Молекулярная генетика.

1.2.3. Патогенез.

1.2.4. Диагностика и лечение.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Аутоантитела к белкам нервной ткани при болезни Вильсона-Коновалова"

При различной патологии нервной системы наблюдаются многообразные нарушения клеточного и гуморального иммунитета (Genain et al., 1999; Rogers et al., 1994; Griffin et al., 1992; Benyahia et al., 1999). Однако, роль этих нарушений во многом остается неясной. В настоящее время одним из ключевых вопросов нейроиммунологии является поиск специфических для отдельных нозологических форм изменений в иммунной системе.

Множество работ посвящено исследованию аутоантител (а-АТ) к белкам нервной ткани в норме и при патологии, а также их влиянию на различные физиологические и патофизиологические процессы (Archelos et al., 2000; Terryberry et al., 1998; Niebroj-Dobosz et al., 1999; Archelos, Härtung, 2000). В то же время лишь для некоторых заболеваний, таких как миастения грэвис и синдром Ламбера-Итона (СЛИ), идентифицированы специфические а-АТ, гиперпродукция которых приводит к развитию болезни. Для большинства же неврологических заболеваний вопрос о роли аутоантител в патогенезе остается открытым. Тем не менее, поиск специфичеких для конкретных нозологических форм а-АТ имеет первостепенное значение. Выполнение данной задачи позволит не только расширить знания об интеграции деятельности иммунной и нервной систем организма, но и откроет новые возможности в разработке эффективных методов лечения.

Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация, ГЛД) является хроническим наследственно-дегенеративным заболеванием, которое характеризуется поражением печени и подкорковых узлов ЦНС. Патогенез данного заболевания связан с генетически обусловленным нарушением медного обмена в организме, вследствие чего наблюдается избыточное отложение меди в различных органах и тканях. В ЦНС дегенеративные изменения наиболее выражены в подкорковых ядрах. Здесь 7 обнаруживаются дистрофические изменения нейронов, глиоз, очаговые размягчения, образование микрокист (Коновалов, 1960).

Несмотря на то, что токсическое действие меди связывают с блокадой сульфгидрильных групп оксидаз, приводящей к нарушениям внутриклеточных окислительно-восстановительных процессов, есть основания полагать, что в поражении ткани мозга при этом заболевании немалую роль играет аутоиммунный компонент. Выявлены различные изменения иммунных показателей при болезни Вильсона-Коновалова (Ганнушкина и др., 1981; Czlonkowska, Milewski, 1976), которые коррелируют с клиническим течением заболевания и эффективностью лечебных мероприятий. В ряде работ было показано, что обработка срезов нервной ткани сыворотками пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова и последующее проведение непрямой реакции Кунца приводит к интенсивному свечению срезов (Ганнушкина и др., 1980, 1990). Патогенное воздействие сывороток пациентов с данным заболеванием на ткань мозга было продемонстрировано в исследованиях И.В. Ганнушкиной, показавшей, что инкубация культур нервной ткани с сыворотками больных ГЛД приводит к патоморфологическим изменениям (Ганушкина, Сухорукова и др., 1990). К сожалению, конкретные антигены нервных клеток, являющиеся мишенями аутоантител при болезни Вильсона-Коновалова, идентифицированы не были.

В настоящее время основные усилия исследователей сосредоточены на других вопросах патогенеза болезни Вильсона-Коновалова, в первую очередь на генетических аспектах болезни (Hung et al., 1997; Thomas et al., 1995). При этом проблема иммунообусловленных нейродеструктивных процессов при ГЛД остается нерешенной.

Цель и задачи исследования.

Целью работы являлось изучение аутоантител класса IgG к антигенам головного мозга при болезни Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярной 8 дегенерации) и разработка нового подхода к специфической коррекции их гиперпродукции.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие основные задачи:

1. Идентифицировать в ткани мозга человека белковые антигены, являющиеся мишенью аутоантител при болезни Вильсона-Коновалова.

2. Разработать схемы очистки выявленных белковых антигенов, определить аминокислотную последовательность их 1М-концевых участков.

3. Изучить динамику повышения титров аутоантител к полученным белкам при различных формах и стадиях болезни Вильсона-Коновалова.

4. Изучить уровни аутоантител к полученным белкам при болезни Вильсона-Коновалова в комплексе с уровнями аутоантител к ряду известных белков нервной ткани.

5. Отработать подходы к специфической ингибиции повышенной продукции аутоантител к полученным белкам.

Научная новизна работы.

В ткани мозга человека идентифицированы два белка, обозначенные как НЬтр-1 и НЬтр-2, повышение уровня аутоантител к которым характерно для болезни Вильсона-Коновалова. Разработаны методы их очистки. Установлена последовательность 10 аминокислот 141-конца субъединицы НЬшр-1, а также НЬтр-2. Гомологичных последовательностей среди известных белков не выявлено, на основании чего было сделано предположение о том, что полученные белки являются неописанными ранее.

Установлено, что повышение уровней аутоантител к белку НЬтр-1 является специфическим признаком болезни Вильсона-Коновалова.

Показано существование корреляции между уровнями аутоантител к белкам НЬтр-1 и НЬтр-2 с одной стороны и тяжестью и формой заболевания - с другой. 9

Показано значительное повышение уровня аутоантител к белку НЬтр-1 незадолго до проявления клинических признаков поражения ЦНС при болезни Вильсона-Коновалова.

Отработаны подходы к специфической иммунокоррекции гиперпродукции аутоантител кНЬтр-1.

Практическая значимость работы.

Результаты, полученные в ходе работы, могут использоваться в лабораторной и клинической практике при разработке новых диагностических подходов для оценки состояния пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова.

Приготовлены стандарты высокоочищенных препаратов НЬтр-1 и НЬтр-2.

Разработаны иммуноферментные тест-системы для определения антител к белкам НЬтр-1 и НЬтр-2. Показана значимость определения сывороточных аутоантител к полученным белкам для диагностики форм и течения болезни Вильсона-Коновалова.

Показана диагностическая значимость определения аутоантител к НЬтр-1 у пациентов с отсутствием неврологической симптоматики при болезни Вильсона-Коновалова.

Продемонстрирована возможность специфической иммунокоррекции гипрепродукции аутоантител к белку НЬтр-1. Показано, что интраназальное применение Р(аЬ)2-фрагментов антиидиотипических антител оказывает более выраженное иммуносупрессивное действие на гиперпродукцию антител к НЬтр-1, чем применение самого белка.

Апробация диссертационного материала.

Основные положения диссертационной работы представлены на I Всероссийской конференции «Нейроиммунопатология» (Москва, 1999г.), на Всероссийской конференции «Нейроиммунология-2000» (Санкт-Петербург,

10

2000 г.), на межлабораторных конференциях ИБМХ РАМН и ГКБ №29 Комитета здравоохранения г. Москвы.

Автор выражает глубокую признательность научному руководителю д.м.н. Морозову С. Г., научному консультанту к.м.н. Полещуку В.В., коллективу отделения клинической и экспериментальной иммунологии ГКБ№29, коллективу МЭФ «Чернобыль-Тест» (директор д.м.н. Полетаев А.Б.), отделению нейрогенетики НИИ неврологии РАМН (зав. проф. Иванова-Смоленская И. А.), к. ф. м. н. Калинину А. В. (МГУ), коллективу Учебно-научного центра ИБХ РАН, в соавторстве с которыми выполнен ряд разделов данной работы.

11

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Усанова, Мария Павловна

Выводы

1. В ткани мозга человека идентифицированы два белка, обозначенные как НЬтр-1 и НЬтр-2, повышение уровня аутоантител к которым характерно для болезни Вильсона-Коновалова. НЬшр-1 имеет молекулярную массу 535±10 кДа и состоит из 8 субъединиц, НЬтр-2 имеет молекулярную массу 43±3 кДа и состоит из 1 субъединицы. Установлена последовательность 10 аминокислот с 1Ч-конца субъединицы с мол. массой 37±3 кДа (мишени а-АТ при данном заболевании) белка НЬтр-1, а также НЬтр-2. Гомологичных последовательностей среди известных белков выявлено не было, на основании чего было сделано предположение о том, что данные белки являются неописанными ранее.

2. Разработаны методы очистки НЬтр-1 и НЬтр-2, основанные на последовательном проведении аффинной и ионообменной хроматографий, препаративного электрофореза в нативных условиях и гель-фильтрации. Реализация данной схемы очистки позволила получить препараты данных белков высокой степени чистоты - 92% и 95%, соответственно.

3. Разработанная иммуноферментная тест-система для определения аутоантител к белку НЬтр-1, отличающаяся высокой точностью и надежностью (коэффициент вариации 3,5%), позволила установить, что повышение уровней сывороточных аутоантител к белку НЬтр-1 характерно для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова и не наблюдается у пациентов с другой патологией нервной системы и с заболеваниями печени.

4. Уровни аутоантител к белкам НЬтр-1 и НЬтр-2 коррелируют с формой и течением болезни Вильсона-Коновалова. Наиболее высокие уровни сывороточных аутоантител к НЬтр-1 и НЬтр-2, превышающие средние показатели здоровых доноров на 95.8±8.7% и 82.2±9.5%, выявлены при прогредиентном течении ригидно-дрожательной формы болезни Вильсона-Коновалова, а наиболее низкие, превышающие средние

104 показатели здоровых доноров на 30.5±7.8% и 22.0±7.4%, при стационарном течении дрожательной формы.

5. За период от 2 месяцев до 1 года до развития неврологической симптоматики при болезни Вильсона-Коновалова наблюдается повышение уровней аутоантител к белку НЬтр-1 до 188.0±9.7% относительно средних показателей здоровых доноров.

6. На биологических моделях с индуцированным гипериммунным ответом к белку мозга НЬтр-1 установлено, что аппликации на слизистые как самого белка, так и Р(аЬ)2-фрагментов специфических антиидиотипических антител, могут использоваться для коррекции повышенной сывороточной иммунореактивности к белку НЬтр-1. Использование Р(аЬ)2-фрагментов АИАТ является более эффективным, чем использование самого белка. В обоих случаях наблюдается дозозависимый эффект.

105

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Усанова, Мария Павловна, Москва

1. Агеенко А. И. Лицо рака.// М., «Медицина», 1994.

2. Азизов Р. Г. Иммунофармакологическое исследование нейроиммунных взаимодействий.// Докт.дисс.- Старая Купавна, 1997.

3. Алиева Л.И. Факторы свертывания крови и фибринолиз при гепатоцеребральной листрофии.// Дисс. канд. мед. наук. Москва, 1963.

4. Вахарловский В.Г., Никитина Л.В., Бондарчук А.Н. Применение пеницилламина при болезни Вильсона-Коновалова.// Клин.мед.-1980.- N1. С.56-60.

5. Ганнушкина И. В.Фиксация противомозговых антител сыворотки человека в различных регионах мозга кролика.// Бюлл. эксперим. биологии и медицины. -1976. -Т. 82. -С. 1138-41.

6. Ганнушкина И. В., Жирнова И. Г., Торопова Н. Г.Количественные измерения Т- и В-систем иммунитета при различных наследственных заболеваниях нервной системы.// Журн. невропатол. психиатр, им С. С. Корсакова. -1981. -Т. 81.- N.7 С. 1009-1013.

7. Ганнушкина И. В., Жирнова И. Г., Хлонковска А.и др. Клинико-иммунологические корреляции и различные характеристики рецепторов лимфоцитов при гепатоцеребральной дистрофии.// Журн. невропатол. психиатр, им С. С. Корсакова. -1990. -Т. 90. -N.3 С. 49-52.106

8. Ганнушкина И.В., Маркова Е.Д., Иванова-Смоленская И.А., Полещук В.В. и др. Антитела к белкам мозга как один из факторов в возникновении экстрапирамидных синдромов.// Конференция "Взаимодействие нервной и иммунной систем" Оренбург, 1990. -С. 178-179.

9. Ганушкина И.В. Сухорукова ЛИ. Мосаковский М.Я., Вейнраундер X. Особенности влияния сывороток больных гепатоцеребральной дистрофией на нервную ткань in vivo и in vitro.// Журнал невропат, и психиатр, им. С. С. Корсакова-1986. -N12.-С. 1767-1769.

10. Детерман Г. Гель-хроматография.// М., «Мир», 1971.

11. Иванова-Смоленская И.А., Нуклеиновые кислоты ткани печени и некоторые особенности обмена ДНК при гепато-церебральной дистрофии.//Дисс. канд. мед.наук.- Москва, 1967.

12. Иванова-Смоленская И.А. Ларский Э.Г. Маркова Е.Д., Полещук В. В. Гепатоцеребральная дистрофия наследственный микроэлементоз человека.// Тезисы докл. Всесоюзного Симпозиума: Микроэлементозы человека. -М., 1989. - С. 128.

13. Калашников В. В. Раково-эмбриональные белки человека.// Дисс. докт. мед. наук. Москва, 1986.

14. Калмыкова Л.Г. Наследственная гетерогенность болезней нервной системы.// М., Медицина, 1976.

15. Коновалов Н.В. Гепатолентикулярная дегенерация (псевдосклероз, болезнь Вильсона).// Печень и мозг. Медгиз, 1948.

16. Коновалов Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия.// Медгиз, 1960.

17. Крыжановский Г. Н., Евсеев В. А., Магаева С. В. и др. Допаминовые антитела в патогенезе паркинсонизма.// Журн. невропат, и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1991. -N. 11. - С. 470472.107

18. Крыжановский Г. Н., Маньковский Н. Б., Карабаньин И. Н. Антитела к серотонину и их возможная роль при паркинсонизме.// Журн. невропат, и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1994. - N. 5. -С. 21-26.

19. Кумарина Г. JI. Клиническое значение иммунобиохимических показателей в патогенезе и диагностике паркинсонизма.// Автореф.дисс.канд. мед. наук. -М., 1988. -21с.

20. Кущ А. А., Белявский А. В., Шумай Е. П., Тугизов Ш. М., Овчаренко А. В.// Докл. АН СССР. 1988. - Т. 300. - N. 4. - С. 968971.

21. Лекарь П.Г., Макарова В.А. Гепатоцеребральная дистрофия.// М., Медицина, 1984.

22. Морозов С. Г., Иванова-Смоленская И. А., Маркова Е. Д., Пирадов М. А., Полещук В. В., Лабунский Д. А., Гнеденко Б. Б. Иммунохимические корреляции тяжестиболезни Паркинсона.// Вопр. Мед. Хим. 1997. - Т. 43. -N. 1. - С. 470-472.

23. Полетаев А. Б., Шерстнев В. В. Иммунные факторы способны регулировать активность генома нервных клеток.// Интегративная деятельность нейронов. Ялта, 1988. - С. 97-99.

24. Чехонин В. П. Специфические белки нервной ткани человека и животных (идентификация, выделение, физико-химическая характеристика и клинико-лабораторные исследования).// Докт. дисс. Москва, 1989.

25. Шустер А. М., Гололобов Г. В., Квашук О. А., Габибов А. Г.// Докл. АН СССР. 1991. - Т. 318. - N. 5. - С. 1262-1264.

26. Abuaf N. Neurological syndromes associated with nervou system specific autoantibodies.// Clin. Rev. Allergy. Immunol. 2000. - V. 19. -N. l.-P. 1-5.

27. Apostolski S., Damjanovic M., Vidakovic A. et al. Proliferative response of lymphocytes of patients with myastenia gravis:modulatoryrole of acetylholine receptor.// Period. Biol. 1990. - V. 92. -N. 1. - P. 99-100.

28. Archelos J. J., Hartung H.-P. Pathogenetic role of autoantibodies in neurological disease.// Trends Neurosci. 2000. - V. 23. - P. 317-327.

29. Archelos J. J., Storch M. K., Hartung G. P. The role of B cells and autoantibodies in multiple sclerosis.// Ann. Neurol. 2000. - V. 47. - N. 6.-P. 694-706.

30. Arima M., Sano I. Genetic studies of Wilson's disease in Japan.// Wilson's Disease. Birth Defects, Originsl Article Series, vol.VI Ed. by Bergsma, D., Scheinberg I.H., Sternlieb I. The National Foundation -March of Dimes. New York, 1968,- P. 54-63.

31. Asakura K, Rodriguez M. A Unique population of circulating autoantibodies promotes central nervous system remyelination.// Mult. Scler. 1998. -V. 4. -N.3. - P. 217-21.

32. Banki K., Kolombo E., Sia F. Oligodendrocyte-specific expression and autoantigenicity of transaldolase in multiple sclerosis.// J. Exp. Med. -1994.-V. 180. -N. 5.-P. 1649-1663.

33. Bastmeyer M., Diekman H., Leppert C. A. et al. In vivo functional analysis of neurolin during axonal growth in the goldfish retina.// Soc. Neurosci. Abst. 1997. -V. 123 pt2. -P.1699.

34. Beam A.G., Kunkel H.G. Biochemical abnormalities in Wilson's disease. II J.Clin. Invest. 1957. - Y. 36. P. 1107-1114.

35. Beam A.G. A genetical analysis of thirty families with Wilson's disease (Hepatolenticular degeneration).// Ann. Hum. Genet. 1960. - V. 24. -P. 33-43.

36. Becker Y. Multiple sclerosis autoantibodies and antibodies in AIDS may deplete a brain peptide hormone.// Med. Hypotheses. 1988. - V. 26.-N. 2.-P. 145-147.

37. Bendtzen K., Svenson M., Jonsson V., Hipe A. Autoantibodies to cytokines friends or foes?// Immunol. Today. - 1990. - V. 11. - N. 5. -P. 167-169.

38. Benyahia B. et al. Cell-mediated autoimmunity in paraneoplastic neurological syndromes with anti-Hu antibodies.// Ann. Neurol. 1999. -V. 45.-P. 162-167.

39. Bowcock A.M. Farrer L.A., Hebert J. M. et al. Eight closely linked loci place the Wilson disease locus within 13ql4-q21.// Am. J. Hum. Genet.- 1988,- V.43. P.664-674.

40. Brewer G. J., Dick R. D., Johnson V. D. et al. Treatment of Wilson's disease with zinc.XV.Long-term foolow-up studies.// J. Lab. Clin. Med.1998. V. 132.-P. 264-278.

41. Brewer G. J., Dick R. D., Yuzbasiyan-Gurkan V. et al. . Treatment of Wilson's disease with zinc.XIII: therapy with zinc in presymptomatic patients from the tome of the diagnosis.// J. Lab. Clin. Med. 1994. - V. 123.-P. 849-858.

42. Brewer G.J. and Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson Disease.// Medicine. -1992.-V. 71.-N. 3.-P. 139-164.

43. Brewer G. J., Yuzbasiyan-Gurkan V., Young A. B. The treatment of Wilson's disease.// Semin. Neurol. 1987. - V. 7. - P. 209-220.

44. Buchwald B. et al. Neonatal Guillain-Barre syndrome. Blocking antibodies transmitted from mother to child.// Neurology. 1999. - V. 53.-P. 1246-1253.

45. Bull P.C., Thomas G.R., Rommens J.M., Forbes J.R., Cox D.W. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPasesimilar to the Menkes gene.// Nature Genetics. 1993. - V.5. - P.327-337.

46. Calvanico N. J. The humoral immune response in autoimmunity.// Dermatol.Clin. 1993.-V. 11. -N. 3.-P. 379-389.

47. Casali P., and Notkins A. L. Probing the human B-cell repertoire with EBV: polyreactive antibodies and CD5+ B lymphocytes.// Ann.Rev. Immunol.- 1989.-V. 7.-P. 513-535.

48. Casenave P. A., Roland J., Petit-Koskas E. The idiotypic network: internal images of rabbit immunoglobulin allotopes.// Ann. Immunol. -1983.-V. 134D.-P. 7-16.

49. Chelly J., Monaco A.P. Cloning the Wison disease gene.// Nature Genetics.- 1993. V. 15. - N. 12.-P. 817-818.

50. Chen Y., Kuchroo V. K., Inobe J.-I., Hafler D. A., Weiner H. L. Regulatory T cell clones induced by oral tolerance: suppression of autoimmune encephalomyelitis.// Science. 1994. - V. 265. - P. 12371240.

51. Chowrimootoo G. F. E.; Scowcroft, H.; Seymour, C. A. Caeruloplasmin isoforms in Wilson's disease in neonates.// Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 1998. - V.79. - F198-F201.

52. Clementi F., Tronconi B. C., Fumigalli G., Pedretti D., Brigonzi S. The use of antibodies in neuroscience. Effects of antibodies against acetylcholine receptor and acetylcholinesterase.// Pharmacol. Res. Comm. 1980,-V. 12.-N. 6.-P. 616-617.

53. Cox D.W., Fräser F.C., Sass-Kortsak A. A genetic study of Wilson's disease: evidence for heterogenity.// Am. J. Hum. Genet. 1972. - V. 24. -N. 6.-P. 646-665.

54. Cossu P., Pirastu M., Nucaro A. et al. Prenatal diagnosis of Wilson's disease by analysis of DNA polymorphism.// N. Engl. J. Med. 1992. -V. 327.-N. l.-P. 57.

55. Cumings J.N. The copper and iron content of brain and liver in the bormal and in gepato-lenticular degeneration.// Brain. 1948. - V.71. -P. 410-415.

56. Czlonkowska A, Milewski B. Immunological observations on patients with Wilson's disease.// J. Neurol. Sci. 1976,- V.29. - N.2-4. - P.411-421.

57. Deiss A., Lunch R.E., Lee G.R. Long-term terapy of Wilson's disease.// Ann. Intern. Med.- 1971.- N75,- P.57-65.

58. Dormandy T.L. Free-radical oxidation and antioxidants.// Lancet. -1978.- V. 1(8065).- P. 647-50.

59. Ebadi M. et al. Neurotrophins and their receptors in nerve injury and repair.// Neurochem. Int. 1997. - V. 30. - P. 347-374.

60. Elasar Z., Kanety H., Schreiber M., Fuchs S. Anti-idiotypes against a monoclonal anti-haloperidol antibody bind to dopamine receptor.// Life Sci. 1988. - V. 42. - P. 1987-1993.

61. Evans G.W. The role of copper in metabolic disorders.// Adv. Exp. Med. Biol. 1981.- V.135. - P.121-37.

62. Fang B. L. Tightly linked DNA probe for presymptomatic diagnosis and carrier detection of Wilson disease.// Zhonghua. Yi. Xue. Za. Zhi. -1992.-V. 72.-N. 12.-P. 746-748.

63. Fang Q., Kannapel C. C., Fu S. M. VH and YZ gene usage by anti-beta-amyloid autoantibodies in Alzheimer disease: detection oh highly mutated V regions in both heavy and light chains.// Clin. Immunol. -1995.-V. 75.-N. 2.-P. 159-167.112

64. Farrer L.A., Bowcock A.M., Hebert J.Y., Bonne-Tamir B., Sternlieb I. Predictive testing for Wilson's disease using tightly linked and Aanking DNA markers.// Neurology.- 1991,- V. 41. P. 992-999.

65. Fisher B., Schmoll H., Bauer J. Complement Clq and C3 mRNA expression on the frontal corex of Alzheimer patients.// J. Mol. Med. -1995.-V. 73.-P. 456-471.

66. Fiszer U., Fredrikson S., Czlonkowska A. Humoral response to hsp65 and hsp70 in cerebrospinal fluid in Parkinson's disease.// J. Neurol. Sci. 1996.-V. 139.-N. l.-P. 66-70.

67. Fleischer B. Zwei weitere Falle von grunliche Vertarbung der Kornea.// Klin. Mbl. Augenheilk. 1903 - V.41. - P. 489-491.

68. Forbes, J. R.; Cox, D. W. Copper-dependent trafficking of Wilson disease mutant ATP7B proteins.// Hum. Molec. Genet. -1999. V.9. -P. 1927-1935.

69. Frydman M., Bonne-Tamir B., Farrer L.A. et al. Assignment of the gene for Wilson disease to chromosome 13.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985,-V.82.-P.1819-1821.

70. Gaffney D., Walker J. L., O'Donnell J. G. et al. DNA-based presymptomatic diagnosis of Wison disease.// J. Inherit. Metab. Dis. -1992. V. 15.-N. 2. - P. 161-170.

71. Gaskin F., Finley J., Fang Q., Xu S., Fu S. M. Human antibodies reactive with beta-amyloid protein in Alzheimer's disease.// J. Exp. Med.- 1993.-V. 177.-N. 4.-P. 1181-1186.

72. Genain C. P., Canella B., Hauser S. L., Raine C. S. Identification of autoantibodies assotiated with myelin damage in multiple sclerosis.// Nat. Med. 1999. - V. 5. -N. 2. - P. 170-175.113

73. Gibbs K., Walshe J. M. A study of the ceruloplasmin concentrations found in 75 patients with Wilson's disease, their kinships and various control groups.// Quart. J. Med. 1979. - Y.48. - P. 447-463.

74. Gibbs K., Walshe J.M. Studies with radioactive copper (64 Cu and 67 Cu); the incorporation of radioactive copper into caeruloplasmin in Wilson's disease and in primary biliary cirrhosis.// Clin. Sci. 1971. -V.41. -N.3. -P.189-202.

75. Goldstein I. M., Kaplan H. B., Edelson H. S., Weissmann G. Ceruloplasmin. A scavenger of superoxide anion radicals.// J. Biol. Chem. 1979. - V.254 - N. 10. - P.4040-4045.

76. Gow P. J., Smallwood R. A., Angus p. et al. Diagnosis of Wilson's disease: an experience over three decades.// Gut. 2000. - V. 46. - P. 415-419.

77. Grabar P. Hypothesis. Auto-antibodies and immunological theories: an analytical review.// Clin. Immunol. Immunopathol. 1975. - V.4. - N.4. -P. 453-66.

78. Griffin D. E. et al. The immune responce in viral encephalitis.// Semin. Immunol. 1992,-V. 4.-P. 111-119.

79. Gu M., Copper J. M., Butler P. et al. Oxidative-phosphorylation defects in liver of patients with Wilson's disease.// Lancet. 2000. - V. 356. -P. 469-474.

80. Hall H.C. La degenerescence hepato-lenticulaire. Maladie de Wilson-Pseudosclerose.// Paris: Masson. 1921. - P. 361.

81. Halliwell B., Gutteridge J. M. C. Free radicals in biology and medicine.// New York., Oxford University Press., 1989.114

82. Hartung H. P., Pollard J. D., Harvey G. K., Toyka K. V. Immunopathogenesis and treatment of the Guillain-Barre syndrome.// Muscle Nerve.- 1995.-V. 18.-N. 2.-P. 137-164.

83. Hermitte L., Martin-Moutot N., Boucraut J. et al. Humoral immunity against glutamic acid decarboxilase and tyrosine phosphatase IA-2 inLambert-Eaton myasthenic syndrome.// J. Clin. Immunol. 2000. - V. 20.-N. 4.-P. 287-293.

84. Hoch W., McConville J., Helms S., Newsom-Davis J., Melmes A., Vincent A. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myastenia gravis without acetylholine receptor antibodies.// Nat. Med. 20001. - V. 7. - N. 3. - P. 365-368.

85. Horwitz M. S., Sarvetnick N. Viruses, host responses, and autoimmunity.//Immunol. Rev. 1999. - V. 169. - P. 241.

86. Howen R. H., Roberts E. A., Thomas G. R., Cox D. W. DNA-markers for the diagnosis of Wilson disease.// J. Hepatol. 1993. V. 17. -N. 3. -P. 269-276.

87. Hughes R. A. C. et al. Pathogenesis of Guillain-Barre syndrome.// J. Neuroimmunol. 1999. - V. 100. - P. 94-97.

88. Hughes R. A. Pathogenesis of multiple sclerosis.// J. Roy Soc. Med.-1992.-V.85,- N.7.-P. 375-376.

89. Hung I. H. M., Suzuki M., Yamaguchi Y. et al. Biochemical characterization of the Wilson disease protein and functional expression of haHl, a novel human gene involved in copper homeostasis.// J. Biol. Chem. 1997. - V. 272. - P. 21461 -21466.

90. Hurez V., Kaveri S. V., Kazashkine M. D. Expression and control of the natural autoreactive IgG repertoire in normal human serum.// Eur. J. Immunol. 1993. - V. 23. - N. 4. - P. 783-789.

91. Jerne N. Immune network.// Ann. Inst. Pasteur. Immunol. 1974. - V. 125C. - P. 435-441.

92. Johnson K., Conoli J. A., Kooy D.// Brain. Res. 1986. - V. 385. - N. 1. - P. 38-45.

93. Kaida K., Kusunoki S., Kamakura K. et al. Guillain-Barre syndrome with antybody to a ganglioside, N-acetylgalactosaminyl GDI a.// Brain. -2000.-V. 123.-N. 1.-116-24.

94. Kayser B. Ueber einen Fall von angeborener grunlicher Verfarbung der Kornea.// Klin. Mbl. Augenheilk. 1902. - V. 40. - P. 22-25.

95. Kazashkine M D. Natural IgG autoantibodies in the sera of healthy individuals.// J. Interferon Res. 1994. - V. 14. - N. 4. - P. 165-168.

96. Kerlero de Rosbo N., Honegger P., Lassmann H., Matthieu J. M. Demyelination induced in aggregating brain cell cultures by a monoclonal antibody against myelin/oligodendrocyte glycoprotein // J. Neurochem. 1990. - V. 55. - P. 583-587.

97. Kernich C. A., Kaminski H. J. Myastenia gravis : pathophysiology. Diagnosis and collaborative care.// J. Neurosci. Nurs. 1995. - V. 27. -N. 4.-P. 207-218.

98. Kraut R. A. The use of allogeneic bone for alveolar cleft grafting.// Oral. Surg .Oral. Med. Oral. Pathol. 1987. - V. 4. - N.3. - P.278-82.

99. Lacroix-Desmazes S, Kaveri SV, Mouthon L, Ayouba A, Malanchere E, Coutinho A, Kazatchkine MD. Self-reactive antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals.// J. Immunol. Methods. -1998. V.216. - N.l-2. - P. 117-37.

100. Lacroix-Desmazes S., Mouthon L., Kazashkine M. D., Weksler M. E. Stability of natural self-reactive antibody repertoires during aging.// J. Clin. Immunol. 1999. -V. 19. -N. 1. -P. 26-34.

101. Lassman H. Immune surveillanse of central nervous system.// Clin. Neuropathol. 1992. - V. 11. - N. 5. - P. 262-263.

102. Leatherbarrow R. J. Designer catalitic antibodies.//Nature. 1989. -V. 338. - N. 6212. - P. 206-207.

103. Litzenburger T. et al. B lymphocytes producing demyelinating autoantibodies: development and function in gene-targeted transgenic mice.//J. Exp. Med. 1998. - V. 188.-P. 169-180.

104. Loudianos G., Figus A. L., Loi A. et al. Improvement of prenatal diagnosis of Wilson disease using microsatellite markers.// Prenat. Diagn.- 1994.-V. 14.-N. 10.-P. 999-1002.

105. Lowry O. H., Roselrouch N. V., Farr A. L., Rendall R. Y. Protein measurment with the folin fend agent.//J. Biol. Chem. 1951. - V. 193. -P. 265-275.

106. Luchinetti C., Bruck W., Parisi J., Scheithauer B., Rodriguez M., Lassmann H. Heterogenity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination.// Ann. Neurol. 2000. - V. 47. - N. 6.-P. 707-717.

107. Ma C. G., Zhang G. X., Xiao B. G., Link J., Olsson T., Link H. Suppression of experimental autoimmune myastenia gravis by nasal administration of acetylholine receptor.// J. Neuroimmunol. 1995. - Y. 58.-N. l.-P. 51-60.

108. Maier-Dobersberger T., Mannhalter C., Rack S. et al. Diagnosis of Wilson's disease in an asymptomatic sibling by DNA linkage analysis.//Gastroenterology. 1995. -V. 109. -N. 6. - P. 2015-2018.

109. Marsden C.D. Wilsons Disease.// Editorial. Q.J.Med. 1987. - New Series 65. - N. 248. - P. 959-966.118

110. McKim J. M., Devereaux M. W., Petersen R. D. et al. Mitochondrial oxidant injury in Long-Evans Cinnamon (LEC) rat liver contining high copper.// Gastoenterology. 1994. - V. 106. - A941.

111. Me Rae A., Dahstrom A., Ling E. A. CSF microglial antibodies potential diagnostic markers for immune mechanisms in Alzheimer's disease.// Behav. Brain Res. 1993. - V. 57. -N. 2. - P. 225-234.

112. Mecocci P., Parnetti L., Scarelli A et al. Serum anti-GFAP and anti-Si 00 autoantibodies in brain aging, Alzheimer's disease and vascular dementzia.//J. Neuroimmunol. 1995. -V. 57. - P. 165-170.

113. Merli M., Patriarca M., Loudianos G. et al. Use of the stable isotope 65Cu test for the screening of Wilson's disease in a family with two affected members.// Ial. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Y. 30. - N. 3.-P. 270-275.

114. Merril C. M., Goldman D., Sedman S. A., Ebert M. H. Twenty-seven protein polymorphisms by two-dimensional electrophoresis of serum, erythrocytes, and fibroblasts in two pedigrees.// Science. 1981. - V. 211.-P. 1437-1438.

115. Metzler B., Wraith D. C. Inhibition of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhalation but not oral administration of the encephalogenic peptide: influence of MHC binding affinity.// Int. Immunol.- 1993,-V. 5.-N. 9.-P. 1159-1165.

116. Mosek A., Yust I., treves T. A., Yardinon N., Korczyn A. D., Chapman J. Dementia and antiphospholipid antibodies.// Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2000. - V. 11.-N. 1. - P. 36-38.

117. Motomura M. The Lamberteaton myasthenic syndrome: a study of 110 Japanese cases.// Rinsho Shinkeigaku. 1999. - V. 39. - N. 12. - P. 1237-1239.

118. Mowat A. M. Normal induction of oral tolerance.// Immunol. Today. 1987.-V. 8.-P. 93-98.119

119. Mufson E. J. et al. Distribution and retrograde transport of trophic factors in the central nervous system: functional implications for the treatment of neurodegenerative disease.// Prog. Neurobiol. 1999. - V. 57.-P. 451-484.

120. Nataf S., Carroll S. L., Wetsel R. A., Szalai A. J., Barnum S. R. Attenuation of experimental autoimmune demyelination in complement-deficient mice.//J. Immunol. -2000. V. 165.-N. 10.-P. 5867-5873.

121. Neudorf S. M. L., Jones M. M., McCarty B. M. et al. The CD4 molecule trasmits biochemical information important in the regulation of T lymphocyte activity.//Cell.Immunol. 1990. - V. 125. - N. 2. - P. 301-314.

122. Niebroj-Dobosz I., Jamrozil Z., Janik P., Hausmanova-petrusewicz I., Kwiecinski H. Anti-neural antibodeis in serum and cerebrospinal fluid of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients.// Acta Neurol. Scand. 1999. -V. 100. -N. 4. - P. 238-243.

123. Norseworthy J. H. Progress in determining the causes and treatment of multiple sclerosis.// Nature. 1999.- V. 399 (Suppl.) - A40-A47.

124. Okamura H., Tsutsui H., Komatsu T., Yutsudo M., Hakura A., Tanimoto T., Torigoe K., Okura T., Nukada Y., Hattori K. et al. Cloning of a new cytokine that induces IFN-y production by T cells.// Nature. — 1995.-V. 378.-P. 88.

125. Paul S., Said S. I. Human autoantibody to vasoactive intestinal peptide: increased incidence in muscular exercise.// Life Sci. — 1988. — V. 43.-N. 13.-P. 1079-1084.

126. Payne A. S., Kelly E. J., Gitlin J. D. Functional expression of the Wilson disease protein reveals mislocalization and impaired copper-dependent trafficking of the common H1069Q mutation.// Proc. Nat. Acad. Sci. 1998.-Y. 95.-P. 10854-10859.

127. Petrukhin K., Fischer S.G., Pirastu M., Tanzi R.E., Gilliam T.C. et al. Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing tthe Wilson disease gene.//Nature Genetics. 1993. - V.5. - P.338-343.

128. Pinter C., Beltrami S., Caputo D., Ferrante P., Clivio A. Presence of autoantibodies against complement regulatory proteins in relapsing-remitting multiple sclerosis.// J. Neurovirol. 2000. - V. 6. (Suppl). -S. 42-46.

129. Prabhakar B. S., Fan J. L., Seetharamaiah G. S. Thyrotropin-receptor-mediated diseases: a paradigm for receptor autoimmunity.// Immunol. Today. 1997. - V.18. -N.9. - P. 437-442.

130. Raine C. S., Canella B., Hauser S. L., Genain C. P. Demyelination in primate autoimmune encephalomyelitis and acute multiple sclerosislesions: a case for antigen-specific antibody mediation.// Ann. Neurol. 1999. V. 46. - N. 2. - P. 144-160.

131. Roberts M., Willison H., Vincent A. Serum factor in Miller-Fisher variant of Gullian-Barre syndrome and neurotransmitter release.// Lancet. 1994. - N8895. - P. 454-455.

132. Rogers S. W. et al. Autoantibodies to glutamate receptor GluR3 in Rasmussen s encephalitis.// Science. 1994.-V. 265.-P.648-651.

133. Romi F., Skeike G. O., Aarli J. A., Gilhus N. E. The severity of myastenia gravis correlates with the serum cocentration of titn and ryanodine receptor antobodies.// Arch. Neurol. 2000. - V. 57. — N. 11. -P. 1596-6000.

134. Romi F., Skeike G. O., Aarli J. A., Gilhus N. E. Muscle autoantibodies in subgroups of myastenya gravis patients.// J. Neurol.2000. V. 247. - N. 5. - P. 369-375.

135. Samuelsson U., Sundkvist G., Borg H., Fernlund P., Ludvigsson J. Islet autoantibodies in the prediction of diabetes in school children.// Diabetes Res. Clin. Pract. 2001. - V. 51. - N. 1. - P. 51-57.

136. Sandyk R. Autoimmune mechanisms in Parkinson's disease.// Int. J. Neurosci. 1989. -V. 48. -N. 3-4. - P. 369-375.

137. Sandyk R., Iacono R. P., Bamford C. R. The hypotalamus in Parkinson disease.// Ital. J. Neurol. Sci. 1987. - V. 8. - N. 3. - P. 227234.

138. Scheinberg I. H. Letter:Wilson disease and copper-binding proteins.// Science.- 1974,-V. 185.-N. 4157. P. 1184-1185.122

139. Scheinberg I.H., Gitlin D. Deficiency of ceruloplasmin in patients with hepatolenticular degeneration (Wilson's disease).// Science. 1952. - V.116. - P. 484-485.

140. Schott K., Wormstall H., Dietrich M., Klein R., Batra A. Autoantibody reactivity in serum of patients with Alzheimer's disease and other age-related dmentzias.// Psychiatry Res. 1996. - V. 59. - N. 3. -P. 251-254.

141. Seneviratne U., de Silva R. Lambert-Eaton myasthenic syndrome.// Postgrad. Med. J. 1999. -V. 75. -N. 887. - P. 516-520.

142. Shelton G. D., Skeike G. O., Kass P. H., Aarli J. A. Titin and ryanodine autoantibodies in dogs with thymoma and late-onset myastenia gravis.// Vet. Immunol. Immunopathol. 2001. - V. 78. - N. 1. -P. 97-105.

143. Shi F. D., Takeda K., Akira S., Sarvetnick N., Ljunggren H. G. IL-18 directs autoreactive T cells and promotes autodestruction in the central nervous system via induction of IFN-y by NK cells.// J. Immunol. -2000.-V. 165.-P. 3099-3104.

144. Sigh V. K. Studies of neuroimmune markersin Alzheimer's disease.// Mol. Neurobiol.- 1994.-V.9.-N. 1-3.-P.73-81.

145. Smith K. J., Pyrdol J., Gauthier L., Wiley D. C., Wucherpfennig K. W. Crystal structure of HLA-DR2 (DR*0101, DRB*1501) compexed with a peptide from human myelin basic protein.// J. Exp. Med. 1998. -V. 188. -P. 1511-1520.

146. Sokol R. J., Devereaux M., Mierau G. W. et al. Oxidant injury to hepatic mitochondrial lipids in rats with dietary copper overload: modification by vitamin E defiency.// Gastroenterology. 1990. - V. 9. -P. 1061-1071.

147. Sokol R. J., Twedt D., McKim J. M. et al. Oxidant injury to hepatic mitohondria in patients with Wilson's disease and bedlington terriers123with copper toxicosis.// Gastroenterology. 1994. - V. 107. - P. 17881798.

148. Soussan L., Tchernakov K., Bachar-Lavi O., Yuvan T., Wertman E., Michaelson D. M. Antobodies to different isoforms of the heavy neurofilament protein (NF-H) in normal aging and Alzheimer's disease.//Mol. Neurobiol.-1994.-V. 9.-N. 1-3.-P. 83-91.

149. Steck A. J. Autoantibodies in neurological diseases.// Acta. Neurol. Belg. 1994,-V. 94.-N. 2. - P. 116-119.

150. Steinberg A.D., Krieg A.M., Gourley M.F., Klinman D.M. Theoretical and experimental approaches to generalized autoimmunity.// Immunol. Rev.- 1990.-V. 118.-P. 129-63.

151. Steinmann L. Presenting an odd autoantigen.// Nature. — 1995. V. 375. - P. 739-740.

152. Sternleib I. Copper and liver.// Gastroenterology.- 1980.- V.78.- N6.-P.1615-1628.

153. Sternleib I. Wilson s disease.// Clin. Liver. Dis. 2000. - V. 4. - N. l.-P. 229-239.

154. Stewart E. A., White A., Tomfohrde J. et al. Polymorphic microsatellites and Wilson disease.// Am. J. Hum. Genet. 1993. V. 53. -N. 4.-P. 864-873.

155. Strümpell A. Ueber die Westphalishe Pseudoskoerose und über diffuse Hirnsklerose insbesondere bei Kindern LTSCH. ZTSCH.// Nervenheilk. 1898 - V. 12. - P. 115-149.

156. Sugiura M., Yokoi V., Maruyama S. Detection of anti-cerebral autoantibodies in schizophrenia and Alzheimer's disease.// J. Clin. Lab. Immunol.- 1989.-V. 28.-N. l.-P. 1-3.

157. Takamori M., Komai K., Iwasa K. Antibodies to calcium channel and synaptotagmin in Lambert-Eaton myasthenic syndrome.// Am. J. Med. Sei. 2000. - V. 319. - N. 4. - P. 204-208.124

158. Tanaka Y., Takeda ML, Kato Y. A high level of anti-GFAP autoantibody in the serum of patients with Alzheimer's disease.// Biomed. Res. 1988. - V. 9. - N. 3. - P. 209-216.

159. Tanzi R. E., Petrukhin K., Soares B. et al. Isolation and characterization of a candidate gene for Wi son's disease.// Am. J. Hum. Genet. 1993. -V. 53(suppl.) -A228.

160. Tejade-Simon M. V., Hong J., Rivera V. M., Zhang J. Z. Reactivity pattern and cytokine profile of T cells primed by myelin peptides in multiple sclerosis and healthy individuals.// Eur. J. Immunol. 2001. -V. 31.-N. 3.-P. 907-917.

161. Terryberry J. W., Thor G., Peter J. B. Autoantibodies in neurodegenerative diseases: antigen-specific frequencies and intrathecal analysis.//Neurobiol. Aging. 1998. -V. 19. -N. 3. - P. 205-216.

162. Thomas G.R., Forber J.R., Roberts E.A., Walshe J.M., Cox D.W. The Wilson disease gene: spectrum of mutations and their consequences.//Nature Genet. -1995. V. 9. -N. 2. - P. 210-216.

163. Tongio M. M., Falkenrodt A., Mitsuishi Y., Urlacher A., Bergerat J. P., North M. L., Mayer S. Natural HLA antibodies.// Tissue Antigens. -1985.-Y. 26.-N. 5.-P. 271-285.

164. Tuohvy V. K., Kinkel R. P. Epitope spreading: a mechanism for progression of autoimmune disease.// Arch. Immunol. Ther. Exp. -2000.-V. 48.-N. 5.-P. 347-351.

165. Wang Z. Y. et al. T-cell recognation of musce acetylholine receptor subunits in generalized and ocular myastenia gravis.// Neurology. -1998.-V. 50.-P. 1045-1054.

166. Walshe J.M. Penicillamine, a new oral therapy for Wilson's disease.// Am. J. Med. 1956. - V. 21. - N. 4. - P. 487-495.

167. Walshe J. M. Penicillamine: the treatment of first choice for patients with Wison s disease.//Mov. Disord. 1999. - Y. 14. - P. 545-550.125

168. Weiner H. L. Oral tolerance: immune mechanisms and treatment of autoimmune diseases.// Immunol. Today. 1997. - V. 18. - N. 7. - P. 335-343.

169. Westphal C. Ueber eine dem Bilde der cerebrospinalen granen Degeneration ahnliche Erkrankung.// Arch. Psych. 1883. - V. 14. - P. 87-134.

170. Whitney K. D. and McNamara J. O. Autoimmunity and neurological disease: antibody modulation of synaptic transmission.// Annu. Rev.Neurosci. 1999. - V. 22. - P. 175-195.

171. Wilson S.A.K. Progressive lenticular degeneration: A familial nervous disese associated with cirrhosis of the liver.// Brain. 1912. -V. 34. - P. 295-509.

172. Yamashoji S., Kajimoto G. Antioxidant effect of caeruloplasmin on microsomal lipid peroxidation.// FeBS Lett.- 1983. V. 152.- N.2 -P.168-170.

173. Yoshikawa H., Satoh K., Yasukawa Y., Yamada M. Analysis of immunoglobulin secretion by lymph organs with myastenia gravis.// Acat Neurol. Scand. 2001. - V. 103. -N. 1.- P. 53-58.