Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Антропо-генетическое изучение некоторых популяций Грузии с высоким показателем долгожительства

ВАК РФ 03.00.14, Антропология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Лелашвили, Нугзар Георгиевич

Введение.

1. . Обзор литературы

1.1. Генетические факторы старения и долголетия

1.2. Генетический полиморфизм биохимических . признаков у человека

1.3. Антропологическая характеристика Абхазской и Имеретинской популяции

2. Материалы и глет оды.

3. . Результаты и их обсуждение.

3.1. Генетическая характеристика исследуемых групп

3.2. Проверка генетической гетерогенности исследу-. емых популяций.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Антропо-генетическое изучение некоторых популяций Грузии с высоким показателем долгожительства"

Актуальность проблемы и задачи исследования. Большие успехи, достигнутые в области изучения биологии человека, до сих пор не дают возможность оценить полную гамму факторов, которые, влияют на процесс старения и продолжительность жизни организма.

Многие явления в природе проявляют присущие им особенности именно тогда, когда определенные показатели достигают максимальных значений, и таковым, на наш взгляд, для исследования продолжительности жизни может оказаться феномен долгожительства.

Изучение феномена долгожительства, как своего рода модели "физиологического" старения, является одной из актуальных задач не только геронтологии, но и всех наук о человеке, и для познания этого сложного явления требуется именно комплексное, междисциплинарное исследование /18, 194/.

В настоящее время в мире известно несколько очагов долголетия, а именно, Ханза в Пакистане, Виликабамба.в Эквадоре и отдельные регионы Закавказья в СССР /39, 46, 85, 128, 134, 156/.

Несмотря на некоторое сомнение ряда авторов оодостовернос-. ти существования отдельных очагов долголетия /77, 141, 146,161/, многоплановые исследования феномена долгожительства на территории Грузинской ССР, позволили выявить отдельные регионы, в которых индекс долгожительства намного выше среднего.показателя населения Грузинской ССР, СССР и других стран мира.

Эти исследования велись по комплексной программе "Биолого-антропологическое и социально-этнографическое изучение народов и этнических групп с высоким показателем долгожительства", в разработке которого принимали участие Институт этнографии им.Н.Н.Миклухо-Маклая АН СССР, Институт геронтологии АМН СССР, Абхазский Институт языка, литературы и истории АН ГССР, Институт и музей антропологии МГУ и Институт экспериментальной морфологии им.А.Н.Натишвили АН ГССР.

Данная программа исследования помимо медико-физиологических, психо-социалогических и этнодемографических показателей, предусматривала генетическое изучение "феномена долгожительства".

Цель данного исследования заключалась в характеристике генетической структуры изучаемых популяций и проверке ее отражения, на проявление такого фенотипического признака, как долголетие. .

Для решения поставленной цели требовалось решить следующие конкретные задачи:

1. Охарактеризовать по распределению генетических систем, сывороточных белков (Гп, Гц, Тф) и эритроцитарных.изоферментов (АК, Эс"Д", ФШ, ГЛ01, КФ1, 6ФГД и ЛДГ) две популяции Закавказья - Абхазскую и Имеритинскую, которые характеризуются высоким индексом долгожительства.

2. По распределению изучаемых систем определить генетическое взаимоотношение между исследуемыми группами и оценить степень родства и различия между ними.

3. Провести анализ генетических взаимоотношений изучаемых групп с некоторыми популяциями йндо-средиземноморской расы по распределению исследуемых полиморфных маркеров.

4. Выявить возможные особенности у долгожителей (90+) по сравнению с группой, не имеющей в роду долгожителей по распределению указанных маркеров.

5. Проверить возрастную однородность изучаемых групп по частотам аллелей и показателям гетерозиготности.

Научная новизна. Впервые в закавказском регионе были охарактеризованы две популяции: Абхазская и Имеритинская, по распределению генетических систем эритроцитарных изоферментов.

Впервые было исследовано распределение генетических систем сывороточных белков и эритроцитарных изоферментов для генетической характеристики " долгожительских" групп.

Впервые появилась возможность по исследуемым маркёрам определить место исследуемых популяции в антропологической классификации. . .

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные результаты дали возможность дать генетическую характеристику двух автохтонных популяций Закавказья и определить их взаимоотношение с некоторыми группами Индо-средиземноморской расы. Эти данные игле ют немаловажное значение для решения вопроса этногенеза и экологической генетики.

Проведенные исследования позволяют расширить наши знания . о факторах, определяющих формирование такого сложного феномена, как долголетие.

Поскольку, данная работа являлась частью междисциплинарных исследований, она дает возможность провести корреляционный анализ генетических параметров с. другими медико-физиологическими и этнодемографическими показателями.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

I.I, Генетические факторы старения и долголетия

Одним из основных проблем современной геронтологии является вопрос о детерминации экзогенных и эндогенных факторов, которые влияют на продолжительность жизни организмов. Изучение возрастных изменений нервной /70/, сердечно-сосудистой /126/, эндокринной /53, 182/, иммунной и других систем /105/ позволяет оценить надежность обеспечиваемого ими гомеостаза, а также возрастные возможности организма. Но каким бы детальным не было наше знание о проявлении старения на клеточном, органном, организменном и популяционном уровнях, нерешенным остается вопрос о первичных причинах старения.

Поскольку видовые и индивидуальные признаки, а также их экс прессия определяются генетической программой, естественно.предположить, что изменения, имеющие фундаментальное значение, для всех проявлений старения, происходят на генетическом уровне, а как популяционная характеристика, продолжительность жизни может быть изучена методами генетики количественных признаков.

Любая задача по генетике количественных признаков ставит . цель решить: на каком уровне организации и каким способом происходит наследуемость этого признака.

По мнению Е.Мэрффи /155/, генетическая компонента, которая детерминирует Ж в обобщенном виде проявляется на трех основных уровнях организации:

1) Наследуемость физической структуры, которая несмотря на значительные модификации сохраняется на протяжении всего онтоге неза; .

2) Наследуемость безусловных рефлексов, которые проявляются в виде элементарных актов поведения и инстинктов;

3) Способность восприятия изменчивости окружающей среды и соответственная адаптация, когда эти изменения предшествуют процессам адаптационной селекции.

Б наследуемости такого сложного количественного признака, как продолжительность жизни, пока не удается однозначно определить на каком уровне организации происходит его детерминация. Другой стороной проблемы является установление способа его осуществления.

Генетическая детерминация количественных признаков может происходить тремя способами, а именно; а) главными генами, б) большим числом малых генов или в) эпигенетически. Вопрос о преимуществе одного из трех перечисленных типов наследования в осуществление генетической детерминации продолжительности жизни остается спорным и требует решения. Литературные данные по этим вопросам крайне противоречивы. Несмотря на противоречивость фактов и подходов, существующих в исследованиях этого направления, мы сочли возможным разобраться в представленных вопросах.

Для начала требовалось определить эволюционное значение и характер самого процесса старения.

Вейсман считает, что старение носит эволюционно-адаптатив-ный характер и поэтому "гены старения" фиксировались в ходе.эволюции естественным отбором /198/. Противоположного мнения.придерживаются Медавар /149/ и Уильяме /199/, которые не считают старение эволюционно-адаптативным, поскольку признаки, которые проявляются в пострепродукционном периоде недоступны для естественного отбора. Они считают, что "гены старения" могут иметь благоприятный эффект на ранних стадиях онтогенеза и становятся неблагоприятными на поздней стадии, т.е. могут быть плейотроп-ными. Уязвимым моментом этой теории остается вопрос о механизмах переключения действия этих генов от созидания к разрушению.

Существует множество последователей как первого, так и второго направления.

Вторая принципиальная установка, в которой также расходятся во мнениях исследователи, это - является ли продолжительность жизни конституциональным признаком, т.е. определяемым всей физиологией организма, и, в конечном итоге, всем геномом, или существует ограниченное количество вполне определенных признаков или генов, которые являются детерминантой старения и продолжительности жизни.

Литературные данные по этим вопросам краше противоречивы.

Обработкаобольшого фактического материала позволила Захеру /177/ показать, , что существует определенная зависимость . между продолжительностью жизни (L ), весом мозга ( Е ) и общим весом тела (S ). Эта зависимость для млекопитающих выражается формулой: fn L = 0,64*PnE -0,23-enS+L03S

Аналогичную зависимость, но с другим коэффициентом удалось получить и для других таксонометрических групп. Эти результаты, свидетельствуют, что продолжительность жизни является конституциональным признаком /114/. В пользу этой гипотезы свидетельствуют данные других исследований, которые показывают отрицательную корреляцию между продолжительностью жизни и интенсивностью метаболических процессов /176, 178/. Сопоставляя эти данные За-хер показал, что продолжительность жизни можно представить как конституциональный признак, который находится в аллометрической зависимости от веса мозга (Е ), веса тела (S ), интенсивности метаболизма ( М ) и температуры тела ( Tg) и для млекопитающих выражается Формулой (178): лЛОГ т

1 =8'Е0,6-|0

Анализ других работ показывает, что продолжительность жизни мо-г жет быть детерминирована только частью генетической информации.

Ключевым моментом в этом направлении является определение и характеристика тех генов и генных комплексов, которые ответственны в детерминации процессов старения (79, 83, 141). Пути для решения этого вопроса могут быть разными.

Одним из подходов исследователей является анализ эволюции продолжительности жизни.

Самым веским доказательством генетической детерминации старения является тот факт, что разные биологические виды имеют разную максимальную продолжительность жизни (МПЖ). МПЖ - это возраст наиболее долгоживущих представителей данного вида /45, 83/. Нужно отличать МПЖ от экологической продолжительности жизни (ЭПЖ). ЭПЖ является тем возрастом, которого реально достигают . представители соответствующего вида в сложившихся условиях среды /7, 45/. По определению Фролькиса /52/, за типично видовую продолжительность жизни можно принять тот возраст, до которого доживают 80% представителей данного вида. Для возрастной характеристики той или иной популяции также пользуются показателем средней продолжительности жизни (СМ) данной популяции, т.е. средне арифметическим возрастом всех членов популяции. Нужно отличать (Ж от среднего возраста выживания, возраста до которого доживает 50% представителей данной популяции. Важно отметить, что в природных популяциях вследствие жестких условий естественного отбора, животные не достигают старческого возраста и поэтому становится невозможным определить МПЖ, МПЖ можно определить только у одомашненных животных и в условиях современных зоопарков, где факторы "неестественной смерти" сведены до минимума. Тут надо строго отделить две основные тенденции. С одной стороны, естественный отбор препятствует достижению МПЖ отдельных представителей данного вида и, тем самым, уменьшает СПЖ, а с другой стороны способствует увеличению МПЖ в процессе эволюции данного вида. Доказательством этого служат данные палеонтологии, которые позволяют проследить за изменением МПЖ и СМ человека за последние 100 тыс. лет. На табл.1 приводятся данные об изменении СПЖ и МПЖ человека в ранние периоды исторического развития и прогноз на будущее.

Как видно из таблицы, МПЖ не менялась в течение 30000 лет. Что касается СПЖ, то она резко увеличилась, что связано с.улучшением санитарных и бытовых условий и с успехами медицины. Но в последнее время СПЖ тоже стабилизировалось и по прогнозу ООН только в ХХ1-м веке переступит 75-летний рубеж.

Эти данные указывают, что продолжительность жизни является генетически детерминированным и, в настоящее время,.стабилизированным признаком, на.которой в ходе эволюции менялось давление естественного отбора.

Интересные данные при анализе генетических механизмов эволюции продолжительности жизни приматов, были получены Катлером /82/. Показано, что МПЖ хорошо вписывается в древо дивергенции приматов, как один из дивергирующих признаков и подвергается резким изменениям.

Например, если шимпанзе и человек имели.общего предка около 15*10® лет тому назад, а МПЖ человека больше, чем у шимпанзе на 50 лет, то МПЖ человека увеличилась в ходе эволюции минимум на 1,6 лет в млн.лет.

С другой стороны, биохимическое и генетическое сравнение между шимпанзе и человеком показало, что 99% аминокислотных последовательностей 50-ти наугад выбранных белков оказались идентичными. Анализ последовательности нуклэотидов выявил также лишь 1%/ую разнипу /124/. Если сопоставить эти данные и учесть воз

Таблица & I Изменение МПЖ и СПЖ человека за 100 ООО лет

Время, период СПЖ МПЖ

Вюрм (около 70-30 тыс. лет назад) 29,4 69-77

Верхний палеолит (30-12 тыс.лет назад) 32,4 95

Мезолит (12-10 тыс.лет назад) 31,5 95

Неолит (10-8 тыс.лет назад). . . 38,2 95

Античные греки (1100 до н.э.,- I до н.э.) 35 95

Античные римляне (753 до н.э.- 476 н.э.) 32 95

Англичане (1276 н.э.) 48 95

Англичане (1376-1400) 38. 95

США (1900-1902) 61,5 95

США (1970) 72,5 95

США (2000) 73,5 95 можную частоту мутационного процесса и скорость эволюции, то получается, что лишь 250 генов могли быть вовлечены в увеличение продолжительности жизни„ Ими могут быть как структурные, так и регуляторные гены /80, 122/.

Другим подходом к вопросу о генетической детерминации старения является генетический анализ возрастных патологий /101, 140, 141, 142/,

Было выработано 21, так называемых, патофизиологических и клеточных критериев старения, т.е. критериев, которые являются основными причинами возрастной патологии. Если провести корреляционный анализ всех генетических повреждений, описанных в каталоге Мак-Кгосика /148/ с этими критериями, то окажется, что 83 аутосомно-доминантных, 70 аутосомно-рецессивных и 9 Х-сцепленных генных мутации ускоряют старение и тем самым уменьшают продолжительность жизни человека. В пересчете на общее число описанных локусов получается, что 6,9% всех локусов могут влиять на продолжительность жизни человека. Экстраполируя это число на весь геном (на 100 ООО локусов), получается около 7000 локусов, изменение которых определяет гетерогенный характер старения среди разных индивидов /71, 101, 140, 141/.

Среди этих повреждений особое место занимают генетические синдромы, которые по характеру их эффекта.можно объединить под общим названием "прогероидных" синдромов. Они вызваны, в основном, хромосомными аномалиями. Наиболее классическим примером и резко выраженным прогероидным действием характеризуется синдром Хатчисона-Гильфорда или прогерия /87, 99, 113/. Из проведенного анализа вытекает важный вывод. Еще не описана такая мутация. какого-либо генного локуса, которая бы имела "антигероидный" эффект и, следовательно, что наблюдаемое долгожительство, в некоторых популяциях, может быть вызвано всего лишь отсутствием неблагоприятных генных эффектов /101, 133, 140/.

Мы рассмотрели те теоретические предпосылки, которые указывают на наличие генетического "компонента" в детерминации продолжительности жизни. Т еперь обсудим, как проявляется эта "компонента" и можно ли на природных популяциях наблюдать и оценивать интенсивность его действия. Данные, полученные в этом направлении, условно можно разделить на три группы:

1. Данные генеологии и семейного анализа;.

2. Данные, полученные близнецовым методом;

3. Данные, полученные методом генетических маркеров.

Метод генеологического анализа продолжительности жизни является наиболее традиционным в геронтологических исследованиях. Принцип метода заключается в сравнении времени и причин смерти в родословных, учитывая степень и характер родства каждого представителя.

Методической основой всех этих исследований является сравнение дисперсии какого-нибудь (в данном случае ПК) количествен-г-ного признака в родственниках и общей фенотипической дисперсии. Коэффициент наследования,в узком смысле, может быть, вычислен как показатель регрессии потомков к средней 13Ж обоих родителей /34/, ^ = oov.0p;

По данным Мэйнарда Смита наследуемость в диких популяциях Drosopftifa su-Wsc-nra, вычисленная по корреляции мезду сибса-ми и между родителями и потомками, была близка к 0,4 /143/. Для Д. те К* lästern D. St^^s она составляла 0,11-0,19. По. данным, полученным для 22 инбредных линий мышей, наследуемость для самцов и самок равнялась соответственно 0,21 и 0,36 /189/. В популяциях человека наследуемость Ж не менее 0,20 /170/.

Основоположниками этого метода являются Битон и К.Пирсон /62, 63/. Они проанализировали родословные английских перов и лордов и нашли положительную корреляцию продолжительностью жизни отцов и сыновей, а также между братьями.

Аналогичные данные были получены А.Беллом /64/. Проанализировав около 3000 представителей одного американского семейства, А.Белл показал, что СПЖ потомков, родители которых умерли до 60 летнего возраста, была на 20 лет меньше тех потомков, родители которых жили больше 80-ти лет.

Обширные исследования Пирля также указывают на наличие наследуемого фактора долголетия /164, 165, 166/. По данным Пирля

86% людей, доживших до 90 и 100 лет, имели одного или обоих долголетних родителей. На генетическое предрасположение к долгожительству указывает и анализ родословных Иенских ученых Шуль-ца и Геккеля /175/.

Наличие семейного фактора долголетия показано в исследованиях на уровне целых популяций /171/. Популяционные изучения ПЖ имеют ряд весьма значительных преимуществ, поскольку дают возможность более широкого охвата проблемы и, кроме оценки наследственной детерминации ПЖ, позволяют связать гетерогенный характер старения в популяциях с другими биологическими факторами, как например, с дифференциальной репродуктивностью разных возрастных групп.

Подробный анализ имеющихся в литературе данных о наследственных влияниях на ПЖ дается Коеном /74/, Хеншилем /109/, Вой-тенко и др. /12/. Довольно высокая корреляция в Ж между родите лями и потомками была обнаружена при анализе материалов, относящихся к жителям Украинской ССР и, в меньшей степени, Абхазской ССР /10, 17/. Авторы считают, что в каждой популяции наследственное предопределение ПЖ может носить разнородный характер, т.е. в благоприятных климатогеографических условиях степень наследуемости может быть меньше /12/.

Существенным аспектом в изучении наследуемости ПЖ является сравнительная оценка наследственных влияний по линиям отца и.матери. Данные литературы по этому вопросу противоречивы /115/. Одни исследователи указывают о наследуемости ПЖ по отцовской линии /12, 64, 93, 148/, другие - о наличии материнского эффекта /90, 91, 115/, что объясняют влиянием цитоплазматического фактора наследственности.

Несмотря на огромное значение проведенных ранее генеологических исследовании, они имеют ряд недостатков, которые необходимо учитывать при анализе этих данных /155/. Одним из основных недостатков большинства ранних исследований являлось нивелирование причин смерти, в частности необходимо было отдифференци-ровывать смертность от несчастных случаев и от естественных причин. Другим принципиальным пунктом, который надо учитывать, это исключение из анализа лиц, погибших до репродуктивного возраста, поскольку пререпродуктивная смертность не может влиять на генетическую компоненту долгожительства. Кроме того, из/за существенного полового различия наблюдаемой МПЖ, при анализе обязательно должны учитываться пол как родителей, так и потомков. . Особое значение при рассмотрении вопросов, касающихся наследуемости Ж имеет строгое определение понятия "семейных факторов", поскольку наследуются не только биологические особенности, но и социальная среда и образ жизни, и семейные традиции имеют -немаловажное значение в детерминации процесса старения. Исходя из . этого, подход к анализу наследуемых факторов, в последнее время, стал принципиально иным. Оказалось, что корреляциячв Ж между родителями и потомками существенно менялась в зависимости от, того, оставались потомки жить вместе с родителями или жили отдельно /90, 91/. К тому.же выявилась существенная корреляция между супругами /90, 148/. По этому поводу в литературе возникло разногласие в определении "семейных факторов" долголетия. Некоторые исследователи пришли к заключению, что генетические факторы имеют мизерный эффект и, что наследственный характер Ж определяется преемственностью в образе жизни /168, 169/. Но другими исследователями тщательным анализом на обширном материале были определены как средовые, так и генетические компоненты, и последнее имело весьма существенное значение /91, 151, 201/.

Помимо выявления общих закономерностей наследственного предопределения смертности, в этих работах делается попытка отдифференцировать и определить в отдельности средовые и генетические компоненты разных причин смерти. Проведенный анализ /90/ показал, что наследственный характер ПЖ молено объяснить генети-. ческой предрасположенностью к некоторым заболеваниям, например: к заболеваниям сердечно-сосудистой системы /II, 23, 96/, ЦНС /49/, к злокачественным заболеваниям /139, 183/ и к инфекционным заболеваниям /69/, что впоследствии может предопределить как причины, так и время смерти /90, 138/. Заслуживает внимания и тот факт, что характер наследования отдельных причин смерти носит разнородный характер.

Другим подходом, указывающим, на наличие наследственного компонента детерминации ПЖ, является близнецовый метод. Основоположником этого метода является Гальтон /95/. Обширные геронто-логические исследования методом близнецового анализа были начаты в 1946 г. Ф.Кальманом и Г.Сандером /119/. Было показано, что межпаровые различия в ПЖ монозиготных близнецов значительно меньше, чем для дизиготных близнецов одного пола. Между дизоготными -близнецами разного пола корреляция в ПЖ была еще меньше /119,120/.

С помощью близнецового метода был проведен сравнительный анализ наследуемого компонента для разной социальной среды. Было получено, что корреляция в ПЖ между.близнецами в сельских популяциях больше, чем в городских /108/. По данным тех же авторов, межпаровая вариабельность в ПЖ существенно различается для близнецов, умерших в возрасте 6-29, 30-59, 60 лет и старше. Наибольшая корреляция в Ж наблюдалась в той группе, в которой причиной смерти была возрастная патология.

-- 17

Наличие генетического компонента в предопределении развития возрастной патологии и, в конечном итоге, детерминации причины и времени смерти, было показано и в других исследованиях /57/.Кро-ме того, методом близнецового анализа выявилось наличие наследственного компонента в определении психологических особенностей человека /57, 120/. Эти данные имеют большое значение, поскольку дают возможность связать социальные аспекты геронтологии с генетикой старения и, тем самым, рассмотреть старение человека, как интегральное явление социальных и биологических факторов. Еще одним подходом в изучении генетики старения и долголетия является метод генетических маркеров. Принцип метода заключается в связывании гетерогенного характера процесса старения между разными индивидами с определенными генетическими признаками. Теоретические предпосылки этого метода разработаны на экспериментальных Объектах, В частности на D-mePanogaster и на мышах.

Первые исследования в этом направлении принадлежат Гонзале-су /102/, который маркировал некоторые внешние признаки у D- mePctno^asfer t связанные с продолжительностью жизни. При этом был сделан существенный вывод.о том, что многие признаки могут не сами вовлеченными в процесс старения, но быть сцепленными с другими - детерминирующими старение и продолжительность жизни.

Б исследованиях Пирля /167/ также показана корреляция некоторых внешних признаков (форма крыльев) с ПЖ.

Изучение различных маркированных мутантов дрозофилы позволяют провести генетический анализ ПЖ как отдельного, генетически детерминированного, количественного признака /67, 195/. При этом ПЖ наиболее долгоживущих линий можно увеличить гибридизацией с другой, даже коротко живущей линией. Таким образом, наблюдается эффект гетерозиса, который увеличивается и во втором поколении /68/.

Надо отметить, что при гетерозисе меняется не только Ж, но и другие признаки, определяющие общую приспособленность: плодовитость, скорость развития, жизнеспособность. Гетерозис у гибридов от скрещивания животных разных линий или географически отдельных рас проявляется в увеличении элементов, составляющих . приспособленности /75/. Предполагается, что в основе этих явлений лежат изменения уровня гетерозиготности и характера взаимодействия между неаллельными генами. Очевидно, Ж каким-то образом зависит от изменений в состоянии генома, вызывающих инбрид-ную депрессию и гетерозис.

Интересные данные получены на. инбредных и гибридных линиях мышей. Было показано влияние как целого генотопа, так и отдельных локусов на Ж отдельных линий /103, 114/. По мнению ряда авторов, в механизм влияния генотипа на Ж вовлечены как изменение параметров роста, так и восприимчивость к некоторым па-, тологиям. Эффект гетерозиса на выживаемость показан и в работах Шелла /179/. При анализе популяции травянистых растений суРспо^асеае прерий по 21 аллозимам, им было выявлено возрастное увеличение средней гетерозиготности по изученным системам.

Тут следует подробно разъяснить некоторые методологические трудности и особенности, возникающие при изучении генетических основ возрастных изменений в человеческих, популяциях.

Во-первых: из-за существующей панмиксии и высокой интенсивности миграции, невозможно выделить генетические линии долго и короткоживущих групп, не говоря уже о невозможности целенаправленных гибридизаций.

Во-вторых: из-за большой продолжительности жизни невозможно проводить возрастно-специфические или горизонтальные исследования и потому приходится довольствоваться временно-специфическими или вертикальными исследованиями. Иными словами, сравнивается распределение того или иного параметра между разными возрастными группами в данный момент времени. Затем эти данные интерпретируются, как зависимые от возраста. Такой подход вносит некоторую неточность в полученные результаты.

В-третьих: на человеческих популяциях невозможно контролировать влияние внешних условий, которые.влияют на фенотипичес-кую выраженность генетических признаков.

С другой стороны, исследования по влиянию генетических . признаков на процесс старения на уровне человеческих популяций обладает некоторыми преимуществами. Одним из этих преимуществ . является хорошая изученность возрастных изменений человеческого фенотипа, включая и патологию.

Изучение генетических факторов, в частности иммунологических и биохимических признаков, которые детерминируют развитие возрастной патологии, стало одним из основных направлений в понимании генетики старения.

Генетическая предрасположенность ко многим заболеваниям людей, обладающих разной группой крови по системам ABO, UNS, Р,

RReSuS) Lewis, Duffy > K¡ Jd, Uieg.0, Lutheran, Mt, Xjo и др. изучается давно и к сегодняшнему дню накоплен большой фак-. тический материал, относящийся к данным вопросам /129, 144, 150/.

Последнее десятилетие интенсивно изучается и связь системы лейкоцитарных антигенов (HLA) с различными заболеваниями /86,129/. Известны и другие генетически полиморфные системы, также предопределяющие развитие некоторых патологий /129, 193/.

Данные исследований на уровне человеческих популяций имеют большое значение и в другом аспекте. Поскольку генотип предопределяет развитие определенной патологии /II, 96, 138/, а эта патология характеризуется возрастным распределением, то должен наблюдаться и эффект этого процесса, а именно селективная элиминация определенных генотипов в определенных возрастных группах, который выразился бы.во временных изменениях частот распределения этих генотипов. Для сравнения можно привести пример временной изменчивости частот аллозимов в онтогенезе некоторых животных. Данное явление наблюдается преимущественно в популяциях тех животных, которые в ходе онтогенеза подвергаются резким изменениям окружающей среды, за адаптацию к которой ответственны разные группы генов,и, соответственно, давление естественного отбора на эти гены меняются. Б результате изменяется частота распространения некоторых генов в разных возрастных группах /27/.

Учитывая то, что главными факторами элиминации в человеческих популяциях являются различные заболевания, характеризующиеся определенным возрастным распределением, в человеческих популяциях должны были бы наблюдаться возраст-зависимые изменения частоты распределения генов. По.этому поводу в литературе имеются противоречивые данные /144/. Несмотря на теоретические /110/ и экспериментальные /172/ возражения, на обширном материале показано достоверное возрастное изменение частоты генов /77, 117, 154, 191, 192, 196/. Правда, характер этих изменений в разных популяциях не всегда схож, что можно объяснить либо особенностями самих популяций, либо незакономерными, случайными изменениями, вследствие дрейфа генов.

В работах Йоргенсена /116, 117/ проводится анализ возрастной динамики эритроцитарных антигенов системы ABO. По данным этого автора люди, обладающие группой 0 имеют больше шансов дожить до глубокой старости (75 лет и выше), чем другие. Автор объясняет наблюдаемый феномен несколько большей приспособленностью и отсутствием "факторов риска" к некоторым заболеваниям лиц с первой группой крови. Аналогичные данные получены и другими авторами /28, 48/ на больших панмиксических популяциях г.Москвы. Сопоставление частот фенотипов и генов ABO у геронтов и в контроле в Московской популяции выявляет тенденцию, к повышению частоты группы 0 - абсолютно и по отношению к группе А - в старческом возрасте и, в первую очередь, у долгожителей. В исследуемой группе не выявлено статистически достоверных различий.в распределении частот фенотипов и генов ABO у мужчин и женщин. Отмечено уменьшение соотношения количеств мужчин и женщин с возрастом, наблюдается тенденция к увеличению доли женщин среди долгожителей при одновременном повышении индексов О : А и особенно В : А фенотипов.

Распространение генетических систем эритроцитарных антигенов долгожителей в возрасте выше 100 лет было исследовано Стургеоном /192/. Было показано достоверное увеличение частоты гена ?2 и фенотипа Le (а~ долгожителей. По остальным системам (ABO, MNS,R£, КеРР , Puffy и ) достоверные изменения частот распределения фенотипов и генов не выявлены.

При этом по системе ABO наблюдается тенденция к уменьшению как абсолютной, так и относительной частоты гена 0 /192/.

Анализ возрастных изменений частот генов и фенотипов по системам , эритроцитарных антигенов (ABO, MK/S, Duffy , КеР? , К ¡old и Lewis) и по чувствительности на ощущение вкуса ФТК дается в работах Кроуфорда /77/. Кроме частот генов и фенотипов, в работе анализируется гетерозиготность как по отдельным локусам, так и в качестве среднего показателя. Б противоположность работам

Бердышева /6/ достоверного изменения гетерозиготности не выявле-р но. Величина X для ранговой статистики Фридмана составляла 5,63, что указывает на недостоверность различия.

Однако, подобные исследования единичны, к тому же они проводились на малочисленном материале, и в качестве маркеров использовались только.системы эритроцитарных антигенов и некоторых сывороточных белков.

Заключение Диссертация по теме "Антропология", Лелашвили, Нугзар Георгиевич

Б Ы Б О Д Ы

1. Аптропо-генетическпе исследования распределения генетических систем сывороточных белков (Гп, Гц и Тф) и эритроцитар-ных изоферментов (Ж, Эс"Д", ФГМ, КФ, ГЛО-1, 6ФГД и ДДГ), проведенные на территории Западной Грузии, позволили выделить и охарактеризовать две популяции - абхазскую и имеретинскую, которые имеют высокий индекс долгожительства.

2. Полученные результаты.по распределению изученных маркеров указывают на большое сходство абхазской и имеретинской популяции, с группами переднеазиатскоп и средиземно-балканской малой рас. Анализ генетических дистанций выявляет склонность исследуемых популяций к группам переднеазиатской малой расы и позволяет, отнести абхазскую и.имеретинскую популяции к причерноморскому и западно-грузинскому вариантам, соответственно, единой колхской группы.

3. Характеристика распределения генетических маркеров в группе долгожителей (старше 89 лет) не выявила статистически достоверных закономерностей изменения частоты отдельных генов и показателей гетерозиготности по сравнению с группой младше 89 лет.

4. Во всех возрастных группах 22-44 лет, 45-59 лет и 60-88 лет, в том числе в группе долгожителей наблюдаются некоторые колебания частоты распределения отдельных аллелей,, но раз-нонаправленность этих изменений в обеих изученных популяциях указывает, что они являются следствием случайных генетических процессов.

5. В исследует,шх популяциях наблюдается возраст-зависимая вариабельность показателей гетерозиготности, но соответствующий анализ методом ранговой статистики не выявляет определенных тенденций и указывает на то, что по изученным маркерам не наблюдается эффект гетерозиса на ПЖ и на формирование феномена долгожительства.

6. Долгожительство, как фенотипическая характеристика исследуемых "цолгожительских" популяций Абхазии и Имеретии по исследованным маркерам не отражается на их генетической структуре.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Антропо-генетическое исследование, проводимое на территории Западной Грузии, предусматривало изучение популяционной структуры "долгожительских" групп. Предварительное демографическое исследование дало возможность выделить отдельные группы, в которых индекс долгожительства намного ьыше, чем средний показатель для всего региона. Таковыми.оказались сс.Моква, Члоу, Джгерда и Тхина - Очамчцрского р-на, с^Дурипш Гудаутского р-на . и с.Земо-Алисубани Терджольского р-на. Население с.с.Моква,Члоу, Тхина, Джгерда и Дуришп относятся.абхазской энтической группе и по принятой антропологической классификации /2/ представляют.западно-грузинский вариант той же колхской группы передноазиатской малой расы.

Популяционно-генетическое исследование распределения полиморфных маркеров сывороточных белков (Гп, Гц и Тф) и эритроцитар-ных изоферментов (АК, Эс"Д", Ф1М, КФ, ГЛ0-1, 6ФГД и ДДГ) дали возможность охарактеризовать генетическую структуру, изучаемых групп. Большинство исследуемых систем,. за ис1Шочением Тф, оказались полиморфными. Наблюдаеше фенотипы были распределены в соответствии с законом Харди-Вайнбэрга /30/, что указывает на генетическую уравновешенность изучаемых групп. Сопоставление значения теоретической и фактической гетерозиготности показывает, что.наблюдаемые различия находятся в пределах случайных отклонений.

Анализ, проведенный с помощью генетических дистанций рассчитанных по методу Нея /158/ и Кавали-€форца /72, 88/ и проверка на генетическую однородность по распределению частот генов /187/, позволили исследуемый контингент объединить в две группы, абхазскую и имеретинскую, которых мы условно называем популяциями.

Абхазская популяция по распределению изучаемых маркеров характеризуется большой генетической гетерогенностью. Вариабельность генетических параметров в абхазской группе хорошо согласуется с литературными данными по распределению других антропологических признаков /I, 2, 3, 4, 15, 21/. Несмотря на наблюдаемую гетерогенность, проведенный нами анализ с помощью генетических дистанций и проверка на популяционную однородность позволили считать правомочным абхазскую группу представить как исходно единую абхазскую популяцию.

Исследование мономорфных систем, Тф и ДЦГ дало возможность по системе.ДЦГ в группах восточной абхазпп выявить редкий вариант ДДГИЭТТ, который по электрофоретической подвижности идентичен редкому варианту Предполагается миграция носителя этого аллеля из пндо-иамирских групп.

Проводимые исследования впервые давали возможность по распределению изучаемых маркеров охарактеризовать популяции Закавказья, в частности, абхазскую и имеретинскую. Нами была предпринята попытка с помощью генетических.расстояний определить расовую принадлежность исследуемых групп. Для■анализа.были выбраны три группы - Италия, Турция и Индия, которые являются типичными представителями средиземно-балканской, передноазиатской и .индо-памирской малых рас, соответственно. Расчет генетических дистанций производили по методам Не я /158/ и Кавали-Сфорца /72., -88/. . Учитывая, что сравниваемые группы относятся к одной индо-среди-земноморской (южно-европейской) расе, оценку генетических дистанций по методу Кавали-Сфорца следует считать более корректной. Проведенный анализ позволяет заключить, что по распределению изучаемых маркеров абхазская и имеретинская популяции.находятся в более близком родстве к переднеазиатской малой расе. Полученныв результаты, литературные данные по соматоантропологическим параметрам и существующая антропологическая классификация дают возможность абхазскую популяцию отнести к причерноморскому варианту, а имеретинскую к западно-грузинскому варианту единой колхской группы передиеазиатской малой ра.сы.

Помимо изучения вопросов этнической антропологии и характеристики популяционной структуры исследуемых групп, полученные результаты дают возможность заключить, что наблюдаемый "феномен долгожительства" в данных популяциях не сопровождается какими-либо генетическими особенностями по распределению изучаемых систем, которые находятся в хорошем соответствии с другими антропосоматометрическими параметрами /2/.

Кроме межпопуляционного анализа, данное, исследование предусматривало изучение внутрипопуляционной однородности распределения исследуемых маркеров, в частности проверки генетической гомогенности возрастных групп, в том числе группы долгожителей.

Выявление и характеристика генных локусов, которые влияют на выживаемость и продолжительность жизни человека и способствуют формированию долгожительства, является один из основных задач современной геронтологии.

Литературные данные по этим вопросам крайне противоречивы. Одни авторы указывают, что определенные гены могут оказаться риск-факторами в развитии ряда патологии и тем самым влияют на ПЖ организмов. Показано, что селективная выживаемость отдельных фенотипов вызывает возрастное изменение частоты.встречаемости определенных генов /26, 48, 116, 130, 191, 192/.

Противоположно этим результатам в литературе существуют данные как экспериментального, так и теоретического плана, которые отрицают существование таких эффектов /77, 110, 172/.

Полученные нами данные указывают, что во всех возрастных группах, в том числе в группе долгожителей, наблюдается неко-. торая возрастная вариабельность частоты распределения аллелей.

Проведенный статистический анализ и проверка на генетическую р однородность с помощью критерия X показал, что наблюдаемые изменения не являются закономерными. Сопоставление этих колебаний в двух исследуемых популяциях тоже указывает на их разнонаправленный характер.

Помимо изучения распределения отдельных аллелей, проводимые исследования дали возможность проверить эффект аллель-ных и неаллельных взаимодействий на выживаемость организмов. Эти взаимоотношения, которые проявляются или в инбридной депрессии или в гетерозисе имеют сложный характер. Эффект гетерозиса на выживаемость отдельных индивидов и его причастность в формировании долгожительства широко обсуждается в литературе /6, 68, 75, 179/.

Полученные нами данные позволили провести анализ возрастных изменений показателей г.етерозиготности в .исследуемых популяциях. Для выявления общих тенденций наблюдаемых изменений р метод ранговой статистики. Значения X для обеих популяций оказались меньше.стандартного значения, что указывает на недостоверность существования каких-либо закономерностей. Эти данные хорошо согласуются с данными некоторых авторов /77/.

Исхода из вышеизложенного, можно заключить, что по изученным наш маркерам в.исследуемых популяциях частоты генов и показатели, гетерозиготности подвержены некоторым возрастным колебаниям, но соответствующий статистический анализ не позволяет выявить какие-либо закономерности и следует рассмотреть их как следствие случайных процессов.

Суммируя все вышесказанное, проведенное исследование дает возможность в абхазской и имеретинской популяциях, изучаемые генетические системы в отношении процесса старения и выживаемости отнести либо к категории малых генов, эффект которых трудно уловить, либо считать их нейтральными.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Лелашвили, Нугзар Георгиевич, Тбилиси

1. Абдушелшпвили М.Г. Об антропологическом составе.современного, населения Грузии. Тр.ИЭМ АН Груз.ССР, 1958, т.УП, с. 11-15.

2. Абдушелшпвили М.Г. Антропология .древнего и современного населения Грузии. -.Тбилиси: Мецниереба, 1964, 210 с.

3. Абдушелшпвили М.Г. Антропологический генезис аборигенного населения Кавказа. В кн.: .Человек,. эволюция и внутривидоваядифференциация. М.: Наука, 1972, с.226-233.

4. Алексеев В.П. Происхождение народов Кавказа. М.: Наука, 1974, 318 е.

5. Анненков Г.А. Белки сыворотки крови приматов. М.: Медицина,1974, 176 е.

6. Бердишев Г.Д. Эколого-генетические факторы старения и долго. летия. Л.: Наука, 1968, 197 с. . . . .

7. Биология старения /йод общ. ред. В.В.Фролькиса. Л.: Наука,1982, -.458 с. .

8. Бунак В.В. Антропологический состав населения Кавказа. Вести.

9. Госмузея Грузии, 1946, т.НИ, с.7-11.9; Вилкинсон Д. Принципы и методы диагностической энзимологии.

10. М.: Медицина, 1981, 234 с.

11. Войтенко В.П. К характеристике.семейного долголетия у долгожителей Украинской ССР. В кн.: Долгожители. Киев, 1973,с.238-244. .

12. Войтенко В.П. Влияние генетических факторов.на,заболевание сердечно-сосудистой системы у людей пожилого, старческого возраста и долгожителей. Дис. . докт. биол.наук. - Киев,1974, 321 е.

13. Войтенко В.П. Наследственность, старение и продолжительность жизни человека. В кн.: Биология старения, Л.: Наука, 1982, с.143-153.

14. Войтенко В.П., Сачук H.H., Киндаров Б.Г. Наследственность и долгожительство. В кн.: Генетические механизмы старения и долголетия. Киев, 1977, с.57-61.

15. Воронов A.A. Этногеография основных типов гаптоглобина -сывороточного бежа крови. Советская этнография, 1968,1. J5 2, с.28-35.

16. Воронов A.A. Сравнительно-гематологические исследования у некоторых,народов Закавказья.: Автореф. Дис. . канд.биол.наук. тМ., 1970, 36 с.

17. Воронов A.A. Антропологические особенности распространения групп крови в Закавказье, г- В кн.:.Антропология и геногео-графия. М., Наука, 1974, с.175-198. .

18. Группы.крови ABO и злокачественные новообразования. Войтенко В.П., Полюхова А.М., Колодченко В.П. и др. Генетика,1977, Ш I, с.165-167.

19. Далакишвили С.М., Гогохия III. Д., Лелашвили Н.Г. Возможные пути исследования механизмов долгожительства, т- В кн.: Долгожительство. Медицинские и социальные аспекты. Киев, 1984,с.28-33.

20. Дементьева Е.С. Новые полиморфные. белки и ферменты, и проб-,, лемы экогенетики человека. В кн.: Генетика человека, т.6, М., Итоги науки и техники, ВИНИТИ.АН СССР, 1982, с.15-71.

21. Джавахов А.Н. Антропология Грузии. II Грузины Имеретни,. Гурии и Рачи. М., Изв. об-ва любителей естествознания, ан. тропологии и этнографии,.!., 1914, т.СХХУШ.

22. Джанберидзе Г.К. Взаимоотношения абхазов с грузинскими и адигейскими группами в свете данных антропологии:.Тр.Института эксп.морфологии АН ГССР, Тбилиси, 1963, т.II,с.27-29.22. йзоферменты в медицине /Под общ.ред.В.А.Петрунья. Киев; Здоровь"я, 1982,

23. Ильинский В.В., Клюева С.К. Генетичес1ше факторы атеросклероза и ишемической /коронарной/ болезни сердца. Ташкент: Медицина, 1978, 240 с. .

24. Иммунология старения /Под ред. Т.Макинодана и Э.Юниса. М.: . Мир, 1980, 279 с. . .

25. Канунго М. Биохимия старения /Под ред.Н.М.Эмануэля/, М.,Мир, . 1982, 296 е. .

26. Колодченко В.П. Группы крови ABO, , М , Р и.выделительство антигенов АВН у людей разного возраста. В кн.: Геронтология и гериатрия. Ежегодник. Генетические механизмы старения и дол. голетия. Киев, 1977, с.61-65.

27. Корочкин Л.И. Взаимодействие генов в развитии, М., Наука, . 1977, 280 с. .

28. Курбатова О.Л. Опыт геиодемографического исследования больших панмиксных популяций. Вопр.антропологии, 1975, вып.50 ,с.31-38. . . .

29. Левонтин Р. Генетические основы эволюции. М., Мир, 1978,342 с.

30. Ли Ч. Введение в популяционную.генетику, М., Мир,.1978, 555 с.

31. Маурер Г. Диск-электрофорез, М., Мир, 1971, 247 е.

32. Натишвили А.Н., Абдушелшпвили М.Г. Материалы к.антропологии Грузинского народа./Данные экспедиций 1950-51 гг. ИЭМ АН ГССР/, Тр. 1« АН ГССР, т.У, 1955, с.37-40.I

33. Ниль Дж. и.Шелл У. Наследственность человека, М., 1958, 210 с.

34. Рокицкий П.Ф. Введение в статистическую генетику, Минск, . Вышэйш. школа, 1978, 448 с. .

35. Рнчков Ю.Г., Ящук Е.В.Генетика и этногенез, Вопр.антрополо-.гии, Вып.64, 1980, стр.23-39.

36. Рычков Ю.Г., Ящук Е.В., Веселовская Е.В. Генетика и этногенез. /О генетической прапамяти.систем коренного населения север- .ной Азии и Америки/. Вопр.антропологии, Вып. 69, 1982, с.3-18.

37. Сачук H.H. География и динамика долголетия населения. В кн.: Условия жизни и пожилой человек, М., Медицина, 1978, стр.196. 217.

38. Семенская Е.М. Распределение изоагглютинационных групп крови среди.народностей Тифлиса., Русский антр., журнал, т.15,1. J." 3-4. .

39. Семенская Е.М. Группы крови племен Грузии. Бюл. пост.комиссии . по изучению.кров, групп, т.У, кн.1,. 1930, с.37-41.

40. Семенская Е.М. Кровяные группы.среди грузинских евреев. Сб."Воп . биологии и патологии евреев, т.Ш, вып. I, 1930, с.28-34.

41. Семенская Е.М. Изучение групп крови народов Кавказа, Сов.эт-. нография, 1936, В 4-5, с.47^-53.

42. Спщын В.А. Полиморфизм эритроцитарной глиоксалазы человека /данные о распределении типов ГЛО-1 среди некоторых популяций

43. Советского Союза/ Вопросы антропологии, 1979, вып.62, с.61-69. . . .

44. Старостин В.А. Продолжительность жизни, Б.С.Э. 3-е изд., т.21, 1975, с.86-88.

45. Султанов M.H. Азербайджан страна долгожителей , Баку, Азернешр, 1981, 194 с.

46. Тарасов К.Е., Черненко Е.К. Социальная детерминированность . биологии человека, М., Наука, 1979,

47. Тихомирова Е.Б., Хрисанфова E.H. К гипотезе о "несколько большей приспособленности" .яиц фенотипом 0. Вопр. антропологии, Вып.69, 1982, с.19-27.

48. Ткачев P.A., Маркова Е.Д, Генетические факторы, при заболе-. ваниях нервной системы в пожилом возрасте, Вестн. АМН СССР,1980, JÊ 12,. с.15-19. .

49. Урланис Б.Ц.Эволюция продолжительности жизни, М., Статистика, . 1978, 284 с. .

50. Условия жизни и пожилой человек, Под ред. Чеботарева, М., Ме-. дицина, 1978, 196 с. . . .

51. Фролькис В.В. Биологические предпосылки увеличения продолжительности жизни. В кн.: Биологические.возможности увеличенпя продолжительности жизни, Киев, 1976, с. 7-29. .

52. Фролькис В.В. Старение. Нейрогуморальные механизмы. Киев, . Наук, думка, 1981, 320 с. . .

53. Шереметьева В.А., РычковЛО.Г. Популяционная.генетика народов . северо-восточной Азии, М., Изд. Моск. Ун-та, 1978, 151 е.

54. Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, М., Мир, 1973 , 264 с.

55. Arlaud J., Dauvergne Е. Les modifications du systeme immunitaire avec i'age et leurs consequences paratiques en geriaturie.- Med. et 3 ème âge, 1984, N10, 4, 457-458.

56. Bank L., Jarrik L.E. A longitudinal study of aging human twins.- In: The Genetics of Aging. Ed. E.L. Schneider, Hew York Plenum Press, 1978, 303-336.

57. Beckman G. Enzyme polymorphism. In: The Biochemical Genetics of Man, Sec. Ed., D.J.H. Brock and O.Mayo ed., London, Academic Press Inc., 1978, 186-270.

58. Beckman L., Beckman G. Individual and organ-specific variation of human acid phosphates. Biochem. Genet., 1967, 1, 145-151.

59. Beckman G., Beckman L., Sikstrom C. Transferring subtypes in different ethnic groups. Hereditas, 1980, 112, 92, 189-192.

60. Beckman L. Slow and fast transferring variants in the same pedigree. Nature (Lond.), 1982, v. 194, 796-797.

61. Beeton M., Pearson K. Data for the problem of evolution in man. A first study of the inheritance of longevity and the selective death rate in man. J. Inst. Acturies, 1900, 35 9 112-129.

62. Beeton M., Pearson K. On the inheritance of the duration of life and on intensity of natural selection in man. Bio-metrika, 1901, 1T1, V.1, 50-89.

63. Bell A.G. The duration of life and conditions associated with longevity. A study of the Hyde Genealogy. Genealogical Record Office, Washington, 1918, p. 183.

64. Bergsma D. Baltimore Conf., 1975. 3rd Int. Workshop Human Gene Mapping. Birth Defects. Org. Artie. Ser. 1976, XII:7.

65. Biochemival methods in red cell genetics. Ed. J.J. Yunis, New York-London, Academic Press, 1969, p. 391.

66. Bozcuk A.N. The effect of some genotypes on thw longevity of adult Drosophile. Exp. Gerontology, 1978, N5, v.13,279-285.

67. Bozcuk A.E. Genetics of longevity in Grosophila. The specific and hybridised effects of rolled, sepia, ebony and eyeless autosomal mutants. Exp. Gerontology, 1981, N5, v.16,415-427.

68. Bradley D.J., Blackwell J.M. Genetics of susceptibility toinfection. Mod. Genet. Concepts and Techn. Study Parasites Proc. Symp., Geneva, 27-29 May, 1980, Basel, 1981,237-255.

69. Brody H. Structural changes in the aging nervous system. In: Interdisciplinary Topics in Gerontology. Ed. H.T. Blumental. New York: Karger, Basel/Munchen, 1970, v.7, 9-21.

70. Burnet F.M. Intrinsic Mutagenesis. A Genetic Approach to Aging. New York, John Wiley and Sons, 1974, p. 274.

71. Cavalli-Sforza L.L., Edwards A.W.F. Phylogenic analysis models and estimation procedures. Amer. J. Hum. Genet., 19b7, 19, 233-257.

72. Cavalli-Sforza I.L., Bodmer W.F. The genetics of himan populations. San Francisci, Freeman, 1971.

73. Cohen B. Family patterns of mortality and life span. Quart. Rev. Biol., 1964, v.39, 130-181.

74. Comstock B.E., Enfield F.D. Gene estimation when multiplicative genetic effects are a.ssumed growth in flur beetles and mice. i'heor. and Appl. Genet., 1981, 59, 6, 373-379.

75. Cooper D.W. Inherited variation in plasms proteins. In: The Biochemical Genetics of Man. Sec. Ed. D.J.H. Brock and 0. Mayo ed., London, 1978, Academic Press Inc. 271-324.

76. Crawford M.H., Rogers L. Population genetic models in the study of aging and longevity in a Mennonite community. Soc. Sci. and Med., 1982, N2, v.16, 149-153.

77. Crow T.F., Kimura M. An introduction to population genetics theory. New York, Harper and Row Publishers. 1970.

78. Cutler R.G. On the nature of aging and life maintanance processes. In: Interdisciplinary Topics in Gerontology, Karger Basel, 1976, v.9, 83-133.

79. Culter R.G. Evolutionary biology of senescence. In: The Biology of Aging. New York, Plenum Press, 1978, 463-498.

80. Cutler R.G. Evolution of human longevity,. A critical overview.- Mech. Ageing Dev., 1979, 9, 337-354.

81. Daiger S.P., Schanfield M.S., Cavalli-Sforza L.L. Group-specific component (Gc.) proteins bind vitamin D and 25-hydroxy-vitamin D. Proc. Nat. Acad. Sci. (Wash)., 1975, v.72,2076-2080

82. Davies D. The centenaries of the Andes. New York, Anchor Press, Garden City, 1975.

83. Da.usset J., Svejgaard A. HLA and disease. Predisposition to disease and clinical implications. Abstracts of the 1st Intern, Symp. on HLA and Disease. Paris, Inserm., 1976.

84. DeBusk F.L. The Hutchinson-Gilford progeria sundrom. Reports of four cases and review of the literature. J. Pedia.tr., 1972, 80, (Part2), 697-724.

85. Edwards A.W.I1. Distraces between populations on the basis of gene frequences. Biometrics, 1971, 27, 873-881.

86. Evolution of antigenic determinants of transferrin and other serum'proteins in primates. Wang A.C., Shuster J., Epstein A., Biochem. Genet., 1968, N4, v.1, 347-358.

87. Fildes R.A., Harris II. Genetically determined variation of adenilate kinase in man. Nature, 1966, N5020, v.209,261-263.

88. Pranke H. Theorien der Langlebigkeit. Akt. Gerontol., 1979, N4, Bd.9» 167-177.

89. Further studies on the distribution of genetic variants of lactate dehydrogenase (LDH) in India. Anantakrishnan R., Blake N.M., Kirk R.L. Med. J. Aust., 1970, 2, 787-796.

90. Galton F. The history of twins, as criterion of the relative powers of nature and nurture. J.R. Anthropol. Inst. Gr. Br. Irel., 1976, 6, 391-406.

91. Genetic susceptibility and resistance to diet-induced atherosclerosis and hyperlipoproteinemia. Morrisett J.D., Kim H.S., Patsch J.R. Atherosclerosis, 1982, N4, v.2, 312-324.

92. Genetically determined electrophoretic variants of human phosphogluconate dehydrogenase. Carter N.D., Fildes R.A., Fitch L.l. Acta Genet. Basel., 1968, 18, 109-117.

93. Giblett E. Genetic polymorphism in human blood. Ann. Rev. Genet., 1977, v.11, 13-28.

94. Gilford H. On the condition of mixed premature and immature development. Trans. Med. Ghir. Soc., Edinburg, 1897, 8, 17-45.

95. Gonzales B.M. Experimental studies on the duration of life. VIII. The influence upon duration of life of certain mutant genes of Drosophila melanogaster. Amer. Nat., 1923» 57, p. 289.

96. Goodrick (J.L. Life span and longevity of inbred mice. J. Gerontol., 1975, 30, 257-263.

97. Gunter A. Gene frequences of human red cell phosphoglucomu-tase (PGM^) in Western Germany (Dusseldorf region). Hum. Hered., 1982, N2, v.32, 142-144.

98. Harris H., Hopkinson D.A. Handbook of enzyme electrophoresis in human genetics. North-Holland Publishing Company, 1976, p. 310.

99. Hauge M., Harvald B., Dengbol B. Heredity factors in longevity. In: Age with a Future. Proc. bth Intern. Congr. Gerontol., Copenhagen, 1964, 190-192.

100. Henschel P. Uber die Paktored die ein hohes Lebensalter bedingen. Akt. Gerontol., 1973, Bd. 3, 525-530.

101. Hiorns R.W., Harrison G.A. Sampling for the detection of natural selection by age group genetic differences. Hum. Biol., 1970, 42, 1, 53-64.

102. Hirschfeld J. Immuno-electrophoretic demonstration of qualitative differences in human sera and their relation to haptoglobins. Acta Path. Microbiol. Scand., 1959, v.47, 160-165.

103. Hopkinson D.A., Harris H. A third phosphoglucomutase locus in man. Ann. Hum. Genet., 1968, 31, p. 359.113* Hutchinson J. Oongenitial absence of hair and mammaryglands. Trans. Med. Chir. Soc. Edinburgh, 1886, 69,473-477.

104. Jorgensen G.A. A contribution to the hypothesis of a "little more fitness" of blood group 0. J. Hum. Evol., 1977, v.6, 108-121.

105. Jorgensen G., Schwarz G. Weiter Untersuchungen zur Frage der unterschieldlichen Selectionswertigkeit im ABO blutgrouppen-system Humangenitik, 1968, 5, 3, 254-260.

106. Jukes T. Molecules and evolution. New York, 1966, p. 240.

107. Kallmann F.J., Sander G. Twin studies on aging and longevity. J. Hered., 1948, 39, 349-357.

108. Kallmann F.J., Jarvik 1.?. Individual differences in constitution and genetic background. In: Aging and Individuals (Ed. J.E. Birren), University of Chicago Press, 1959, p.206.

109. Karp G.W., Sutton H.E. Some new phenotypes of human red cell acid phosphatase. Am, J. Hum. Genetic., 1967, v.19,54-63.

110. Kent S. The evolution of longevity. Geriatrics, 1980,1. N1, v.35.

111. Kimura M. The neutral theory of molecular evolution. Sci. Amer., 1979, N5, v.241, 94-104.

112. King M.C., Wilson A.C. Evolution at two levels in humans and Chimpanzees. Science, 1975, 188, 107-116.

113. Koen A.L. Use of blood clots as enzyme source in gel electrophoresis. Biochem. Genet., 1971, v.5, 449-450.

114. Kohn R.R. Heart and cardiovascular system. In: Handbook of the Biology of Aging (C.F. Finch and L. Hayflick. Eds), New York, Van Nostrand Reinhold Company, 1977, 281-317.

115. Kompf J., Bissbort S., Rittner M. Red cell glyoxalase 1 CE.C.4.4.1.5.). Formal genetics and linkage relations. -Hum. Genet., 1975, N3, v.28, 249-252.

116. Kyucharyants V. Will the human life-span reach one hundred?- The Gerontologist, 1974, 14, 377-380.

117. Lambotte G. Biochemical polymorphism in man, its relation to disease. Animal Blood Groups and Biochemical Genetics, 1981, v.12, 149-166.

118. Lather A.L., Skillen A.W. Isoenzymes in biology and medicine. London, Academic Press, 1968, p. 289.

119. Laurell C.B. What is the function of transferrin in plasma?- Blood, 1951, v.6, 183-187.

120. Laurell C.B., Nyman M. Studies on the serum haptoglobin level in hemoglobinemia. and its influence on normal excretion of hemoglobin. Blood, 1957, v.12, 493-506.

121. Leaf A. Unusual longevity. The common denominator. Hosp. Pract., 1973, 8, 79-86.

122. Leaf A. Youth in old age. New York, McGraw-Hill, 1975.

123. Markert G.L. The molecular basis for isoenzymes. Ann. Mew York Acad. Sci., 1968, 151-154.

124. Marks P.A. Genetically determined susceptibility to cancer.- Blood, 1981, N3, v.58, 415-419.

125. Martin G.M. Genetic syndromes in men with potential relevance to the pathobiology of aging. Birth Defects, 1978, 14, 5-39.

126. Martin G.M. Genetic and evolutionary aspects of aging. -Fed. Proc., 1979, N6, v.38, 1962-1967.

127. Martin G.M. Syndromes of accelerated aging. National Cancer Institute Monograph, 1982, N60, 241-247.

128. Ma.yna.rd Smith J. In: The lifespan of animals. CIBA Pound. Coll. on Aging. (Wolstenholme and O'Conner. EdsJ, London, Churchill, 1959, 5, 269-285.

129. Mayo 0. Polymorphism, selection and evolution. In: The Biochemical Genetics of Man. Sec. Ed. (D.J.H. Brock and 0. Mayo Ms), London, Academic Press, Inc., 1978, 157-185.

130. Ma,zess R., Forman s. Longevity and age exaggeration in Vilcabamba Ecuador. J. Gerontology, 1979, v.34, 94-98.

131. Mazess R.B. Longevous people in Ecuador: myth and reality.- no - 12th Int. Congr. Gerontol., Hamburg, 12-17 July, 1981, V.1, S.E., s.a. p. 36.

132. McAlpine P.J., Hopkinson D.A., Harris H. The relative activities attributable to the three phosphoglucomutase loci (PGM-j, PGMg and PGM^) in human tissues. Ann. Hum. Genet.,1970, 34, 169-178.

133. McKusick V.A. Mendelian inheritance in man. Catalogs of Autosomal Dominant, Autosomal Recessive and x-linked Pheno-types, Baltimore, John Hopkins University Press, 1975, p.487.

134. Medawar P.B. Old age and an unsolved problem of biology.- In: The Uniqueness of the Individual, Methuen and Co., London, 1957, p. 323.

135. Mondella F. Morte naturale a longevita. come progetto utopico della. medicina. Minerva Med., 1981, N32, v.72, 2123-2127.

136. Morton G. Is longevity inherited? J. Chron. Diseases IGr. Brit.), 1981, N9-10, v.34, 439-444.

137. Mourant A.E., Kopec A.C., Domaniewska-Sobszak. The distribution of the human blood groups and other polymorphisms.- London, Oxford University Press, 2nd edition, 1976, p.1021.

138. Mourant A.E., Kopec A.G., Domeniewska-Sobszak K. Blood groups and diseases. London, Oxford University Press, 1978, p. 610.

139. Murray S. ABO groups and Rh phenotypes in the elderly. -Brit. Med. J., 1961, 2, 1472-1474.

140. Murphy E.A. Genetics of longevity in man. In; The Genetics of Aging. Ed. E.L. Schneider, New York, Plenum Press, 1978, 261-301.

141. Nagahori Z. Authenticity of the ages of centenarians in Hunza, a longevous village in Pakistan. 12th Int. Gong.

142. Gerontol., Hamburg, 12-17 July, 1981, Abstr. v.1, S.1, s.d., p. 34.

143. Heel J.V., Rothman E. Is there a. difference among human populations in the rate with which mutation produces electro-phoretic variants? Proc. Natl. Acad. Sci. USA.,1979, N5, v.78, 3108-3112.

144. Nei M. Molecular population genetics and evolution. Amsterdam, Holand Press, 1975, p. 278.

145. Nei M. Estimation of average heterozigosity and genetic distance from a small number of individuals. Genetics, 1978, 89, p. 583.

146. Nei M., Roychudhury A.K. Sampling variances of heterozigosity and genetic distance. Ibid., 1974, 76, p. 379.

147. Palmore E.B. Longevity in Abkhazia. A réévaluation. The Gerontologist, 1984, Ы1, v.24, 95-96.162. parr C.W., Bagater I.A., Welchs G. Human red cell glyoxala.se I polymorphism. Biochem. Genet., 1977, N1/21, v.15.

148. Peackock A.C., Bunting S.C., Quen K.G. Serum protein electrophoresis in acrilamide gel* pattern from normal human subjects. Science, 1965, v.147, 1451-1458.

149. Pearl R. Inheritance of the duration of life in man. Sci. Mon., N.Y., 1921, v.13, 46-66.

150. Pearl R. The biology of death. Philadelphia, 1922, p.210.

151. Pearl R. Studies on human longevity. IV. Inheritance of longevity; preliminary reports. Hum. Biol., 1931 * 3» 245-269.

152. Pearl R. Experiments on longevity. Quart. Rev. Biol., 1938, 3, 391-399.

153. Philippe P. Genetics of longevity. Excerpta lied. Int. Congr. Ser.397, 1976, 192-193.

154. Philippe P. Familial correlations of longevity. An isolated-based study. Amer. J. Med. Genet., 1978, 2, 121-129.

155. Philippe P. Familial basis of longevity and related diseases.- In: 12th Int. Gongr. Gerontol., Hamburg, 12-17 July, 1981, Abstr., v.2, p. 82.

156. Preas S. Lenght of life of parents and offspring in a rural community. Milbank Mem. Fund,1945,23, 180-196.

157. Reed T.E. Research on blood groups and selection from the child health and dewelopment studies. Oakland, California,. II. Gravidaes characteristics. Am. J. Hum. Genet., 1968, 20, 2, 119-126.

158. Reinskou T. The Gc system. Ser. Haematologica, 1968, v.1, 21-37.

159. Roychoudbury A.K. Genetic distance and gene diversity among linguistically different tribes of Mexican Indians. Am. J. Physical Anthropology, 1971?, N3, v.42, 449-454.

160. Rossie R. Wachstum und Altern. Munchen, 1923, p. 192.

161. Sa.cher G.A. In: Interdisciplinary topics in gerontology. Edited by R.G. Cutler. Basel, Karger, 1976, v.9, p. 69.

162. Sacher G.A. Evolution of longevity and survival characteristics in mammals. In: 0?he Genetics of Aging. Ed. E.L. Schneider, Hew York, Plenum Press, 1976, 151-170.

163. Sacher G.A., Duffy P.H. Genetic relation of life span to metabolic rate for inbred mouse starins and their hybrids.- Federation Proc., 1979, H2, v.38, 184-188.

164. Schall B.A. Population structure and local differentiation in liatris eylindricea. Am. Natural., 1975, v.109,511-523.

165. Schleisingern D. Group-system of human plasma proteins: haptoglobin, Gc-protein and immunoglobulins. Sart II.

166. Postery Hig. Med. Dosw., 1975, N2, v.29, 157-189.

167. Scozzari T., Trippa G. Variability genetica non electtrofo-retica. hell1 110110; studi di denaturazione al calore della. fosfoglucomutasi (PGM). Atti. Assoc. Genet. Ital., 1980, v.25, 252-253.

168. Segall P.E. Interrelation of dietary and hormonal effects iii aging. Mech. Ageing and Dev., 1979, v.9, 51-56.

169. Smith G.S., Walford R.L., Mickey M.R. Lifespan and incidence of cancer and other diseases in selected long-lived inbred mice and their P^ hybrids. J. Natl. Cancer Ins., 1973,50, 1195-1213.

170. Smithies 0. Zone electrophoresis in starch gels: group variations in the serum proteins of normal adults. Biochem. J., 1955, N1, v.61, 629-641.

171. Smithies 0., Cennell G.E. Biochemical aspects of the inherited variations in human serum; haptoglobins and transferrins. In: GIBA foundation symposium on biochemistry of human genetics. - J. and A. Churchill Ltd., London, 1959, 178-193.

172. Smithies 0. An improved procedure for starch gel electrophoresis; further variations in the serum proteins of normal individuals. Biochem. J., 1959, N3, v.71, 585-587.

173. Sokal R.R., Rohly P.J. Biometry. W.H. Preeman & Company, N.Y., 1981, p. 857.

174. Spencer N., Hopkinson D.A., Harris H. Phosphoglucomutase polymorphism in man. Nature (London),1964,v.204, 742-745.

175. Storer J.B. Longevity and gross pathology at death in 22 inbred mouse strains. J. Gerontol., 1966, N21, v.3,404-409.

176. Studier P.W. Analysis of bacteriophage T7 early RNAs andproteins on slab gels. J. Mol. Biol., 1973, N2, v.79, 237-248.

177. Sturgeon P., Beller S., Bates E. Study of blood group factors in longevity. J. Gerontology, 1964, N1, v.24, 90-94.

178. Thomson G., Soutar A. Genetic polymorphism and plasma lipoproteins. Nature, 1979, v.301, p. 658.

179. Ursula L. Discussion: the multidimensional aspects of longevity. 12th Int. Congr. Gerontol., Hanburg, 12-17 July. Abstr., 1981, v. 1, S.1, s.a., p. 37.

180. Unluh., Bozcuk A.N. Genetics of longevity in Drosophila. -I. The effects of w, m and f mutant genes in various genotype combination. Exp. Gerontology, 1979, N3, v.4,117-124.

181. Van Hout 0., Kesteloot H. An epidemiological survey of risk factors from ischemic heart disease in 42.804 men. I. Serum cholesterol value. Acta Cardiol., 1972, N27, v.5, 527-564.

182. Wea.thera.ll D.J., Clegg J.B. Molecular genetics of human hemoglobin. An. Rev. Genet., 1876, v.10, 157-178.

183. Weismann A. Essay upon heredity and kindred biological problems. London, Oxford University Press, 1891, p. 347.

184. Williams G.G. Pleiotropy, natural selection and the evolution of senescence. Evolution, 1957, 11, p. 398.

185. World population prospects as assessed in 1973« New York, 1977, 138-147.

186. Wyshak G. Fertility and longevity in twins. Sibs and parents of twins. Soc. Biol., 1978, v.25, 315-330.