Антибактериальная активность и клиническая эффективность препарата пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронического гнойного риносинусита

Султанов, Назиф Мударисович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Антибактериальная активность и клиническая эффективность препарата пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронического гнойного риносинусита
ВАК РФ 03.00.07, Микробиология

Автореферат диссертации по теме "Антибактериальная активность и клиническая эффективность препарата пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронического гнойного риносинусита"

На правах рукописи

СУЛТАНОВ НАЗИФ МУДАРИСОВИЧ

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА ПИОБАКТЕРИОФАГА ПОЛИВАЛЕНТНОГО ОЧИЩЕННОГО ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГНОЙНОГО РИНОСИНУСИТА

03.00.07 - «Микробиология» 14.00.04 - «Болезни уха, горла и носа»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003058924

Уфа - 2007

7'С

003058924

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор Ворошилова Наталья Николаевна, доктор медицинских наук, профессор Арефьева Нина Алексеевна

Официальные оппоненты

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Андресон Роза Карамовна; доктор медицинских наук, профессор Еремина Наталья Викторовна

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Защита состоится А 4 мая 2007 года в 14 часов на заседании Регионального диссертационного совета КМ 002 124 01 при Президиуме Академии наук Республики Башкортостан по адресу 450014, г Уфа, ул Новороссийская, 105

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке филиала «Иммунопрепарат» Федерального государственного унитарного предприятия «Научно-производственное объединение по производству медицинских иммунобиологических препаратов «Микроген» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу 450014, г Уфа, ул Новороссийская, 105

Автореферат разослан апреля 2007 года Ученый секретарь

диссертационного совета ^^ Лукманова К А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Среди воспалительных заболеваний уха, горла и носа в настоящее время хронический гнойный риносинусит занимает первое место Частота заболеваемости - составляет 146 случаев на 1000 населения [Рязанцев С В , 2005] За последние 8 лет заболеваемость хроническим гнойным риносинуситом увеличилась в два раза [Пискунов Г 3 , 2006]

Одной из причин роста числа больных хроническим гнойным риносинуситом признаны изменения в характере иммунного ответа слизистых носа и глотки В частности, синуситы относят к проявлениям инфекционного синдрома, обусловленного иммунной недостаточностью, как на местном, так и на системном уровнях [Азнабаева JI Ф и др , 2000].

Причиной возникновения хронических гнойных риносинуситов являются бактерии Staphylococcus, Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter, а также патогенные грибы Candida и др [Пальчун ВТ. и др, 2004] Основная роль принадлежит бактериям рода Staphylococcus - до 76 % случаев [Кручинский Г В , 1991] По данным Нестерова К И [2001] частота выделения микроорганизмов рода Streptococcus составляет 24 % По данным S М Finegold et al [2002], в 52 % случаев присутствуют аэробные патогены (Streptococcus spp, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и Moraxella catarrhahs), a анаэробные патогены (Prevotella spp, анаэробные Streptococcus spp, Fusobacterium spp ) выделяются в 48 % случаев

Бактерии рода Staphylococcus преимущественно встречаются при одонтогенных гайморитах (в 74 % случаев) и при послеоперационных гнойных осложнениях в ринологии (в 48 % случаев) [Ельков И В , 1996, Неупокоев Н И, 1997, Кхалид Н , 2003]

Основными медикаментозными средствами в лечении риносинусита служат антибактериальные препараты, применение которых направлено на эрадикацию возбудителей Считается, что оптимальным является применение антибиотиков, к которым наиболее чувствительны микроорганизмы Однако в последние годы появилось большое количество штаммов микроорганизмов, не чувствительных к антибиотикам, широко используемым в практике [Пальчун В Т и др , 2004] Так, метициллин-резистентность отмечается у 30-40 % Staphylococcus aureus. Отмечена тенденция к нарастанию резистентности к пенициллинам, макролидам, а также к аминопенициллинам и антибиотикам цефалоспоринового ряда первого и второго поколений [Жуховицкий В Г , 2004]

Распространение антибиотикоустойчивости среди возбудителей заболеваний JIOP-органов, наряду с токсическими, иммуносупрессивными и аллергическими реакциями на введение антибиотиков, является ведущей причиной снижения эффективности антибактериальной терапии

Приведенные данные свидетельствуют о необходимости поиска новых антибактериальных препаратов и способов лечения больных хроническим

Л !

V i

гнойным риносинуситом В качестве альтернативных антибиотикам могут быть использованы высоко эффективные препараты бактериофагов

Препараты бактериофагов используются для лечения гнойно-септических и энтеральных заболеваний, вызванных условно-патогенными бактериями родов Escherichiae, Proteus, Pseudomonas, Enterobacter, Staphylococcus, Streptococcus, Klebsiellae В том числе, они используются как альтернатива антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам и превосходят последние по эффективности, активны в отношении антибиотикорезистентных штаммов бактерий, не вызывают побочных токсических и аллергических реакций, не имеют противопоказаний к применению

Различные препараты бактериофагов, применяемые в соответствии с видом возбудителя, высоко эффективны при лечении паратонзиллярных абсцессов, воспалений пазух носа, гнойно-септических заболеваний больных в отделениях реанимации, хирургических инфекций, пиелонефритов, холециститов, гастроэнтероколитов, дисбактериоза кишечника, воспалительных заболеваний и сепсиса новорожденных [Стратиева О В, 1995, Азнабаева JIФ, 1997, Ворошилова Н Н , 2000, Лахно В М , 2001, Страчунский JIС , Козлов С Н , 2002, Хайруллин И.Н. и др , 2002]

Отсутствие побочных патологических реакций на применение препаратов бактериофагов позволяет эффективно использовать их у новорожденных и детей первого года жизни

Наиболее универсальным препаратом, предназначенным для лечения гнойно-воспалительных заболеваний, является пиобактериофаг поливалентный очищенный, включающий в себя бактериофаги, активные в отношении бактерий Staphylococcus, Streptococcus, Proteus, Е coli, Kl pneumoniae, Ps aeruginosa

Появление новых препаратов бактериофагов, таких, как пиобактериофаг поливалентный очищенный, бактериофаг клебсиелл пневмонии очищенный, бактериофаг клебсиелл поливалентный очищенный, служит предпосылкой для изучения антибактериальных свойств этих препаратов в отношении возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний JIOP-органов, а также изучения влияния препаратов бактериофагов на иммунную систему больных Цель исследования

Оптимизация способов лечения больных хроническим гнойным риносинуситом на основе изучения антибактериальной активности и клинической эффективности пиобактериофага поливалентного очищенного Задачи исследования

1 Оценить микробное представительство в верхнечелюстных пазухах у больных хроническим гнойным риносинуситом

2 Провести сравнительное изучение спектра антибактериальной активности антибиотиков и пиобактериофага поливалентного очищенного в отношении возбудителей, выделенных при хронических гнойных риносинуситах в динамике проводимого лечения.

3 Провести сравнительное изучение состояния местного клеточного и гуморального иммунитета слизистых оболочек носа больных хроническим гнойным риносинуситом и практически здоровых лиц

4 Провести сравнительное изучение иммунотропной активности пиобактериофага поливалентного очищенного и антибиотиков при лечении хронических гнойных риносинуситов

5 Провести сравнительное изучение клинической эффективности пиобактериофага поливалентного очищенного и антибиотиков при лечении больных хроническим гнойным риносинуситом

6 Оптимизировать схемы лечения больных хроническим гнойным риносинуситом с использованием пиобактериофага поливалентного очищенного

Научная новизна

Установлено, что доминирующую роль в этиологии хронических гнойных риносинуситов играют бактерии рода Staphylococcus

Пиобактериофаг поливалентный очищенный обладает широким спектром антибактериальной активности в отношении патогенных бактерий Staphylococcus, Streptococcus, Е coli, Kl pneumoniae и Ps aeruginosa, выделенных от больных хроническим гнойным риносинуситом

Использование пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронических гнойных риносинуситов позволяет эффективно элиминировать патогенные бактерии из очага воспаления, стимулирует местный клеточный иммунитет, и не влияет на гуморальный иммунитет, что в совокупности определяет высокую клиническую эффективность данного препарата

Применение антибиотиков при лечении хронических гнойных риносинуситов приводит к угнетению местного клеточного и гуморального иммунитета слизистых оболочек носа и сопровождается вторичным инфицированием слизистых оболочек Candida albicans в 24,0-26,4 % случаев, что не наблюдается при фаготерапии

Широкий спектр антибактериальной активности пиобактериофага поливалентного очищенного в отношении возбудителей хронических гнойных риносинуситов и выраженный иммуностимулирующий эффект препарата позволяют оптимизировать способ лечения больных хроническим гнойным риносинуситом, получить высокую клиническую эффективность и удлинить сроки ремиссии заболевания

По материалам проведенных исследований подана заявка на изобретение «Способ лечения хронических гнойных риносинуситов в стадии обострения» Получена приоритетная справка № 2006 108276/14 от 16 03 2006 Научно-практическая значимость работы

Разработана оптимизированная схема лечения и профилактики рецидивов хронических гнойных риносинуситов с использованием пиобактериофага поливалентного очищенного

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы применяются при лечении больных хроническим гнойным риносинуситом, находящихся на стационарном лечении в ЛОР-отделении Республиканской клинической больницы имени Г Г. Куватова (г Уфа), в городских клинических больницах №№ 5 и 13 г Уфы и на амбулаторном лечении в поликлиниках №№ 1 и 44 Управления здравоохранения городского округа г Уфа Материалы научного исследования включены в лекционный курс для студентов всех факультетов Башкирского государственного медицинского университета и курсантов кафедры офтальмологии с курсом оториноларингологии Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета

Основные положения, выносимые на защиту

1 В этиологии хронических гнойных риносинуситов доминирующая роль принадлежит бактериям рода Staphylococcus

2 Пиобактериофаг поливалентный очищенный обладает широким спектром антибактериальной активности, превосходит по антибактериальной активности в отношении бактерий Kl pneumoniae, Е coli и Ps aeruginosa, все изученные антибиотики, в том числе и цефотаксим, и обладает равной цефотаксиму активностью в отношении бактерий родов Staphylococcus и Streptococcus

3 Применение пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронических гнойных риносинуситов позволяет наиболее эффективно элиминировать возбудителей из очага воспаления в сравнении с антибиотикотерапией и сочетанным использованием антибиотика и пиобактериофага Применение антибиотикотерапии при лечении хронических гнойных риносинуситов в 24,0 - 26,4 % случаев сопровождается вторичным инфицированием слизистой носа и синусов Candida albicans

4 Применение пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронических гнойных риносинуситов, вызванных бактериями Staphylococcus и Streptococcus, позволяет стимулировать местный клеточный иммунитет слизистой оболочки носа и не влияет на местный гуморальный иммунитет Антибиотикотерапия хронических гнойных риносинуситов сопровождается угнетением местного клеточного и гуморального иммунитета слизистых оболочек носа

5 Оптимизированный способ лечения хронических гнойных риносинуситов с использованием пиобактериофага поливалентного очищенного обеспечивает высокую клиническую эффективность и способствует сокращению количества рецидивов заболевания в сравнении с антибиотикотерапией в 2,4 раза

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 53-й научно-практической конференции молодых ученых-оториноларингологов (СПб, 2006), заседании Республиканской ассоциации оториноларингологов (Уфа, 2006), XVII Съезде оториноларингологов России (Нижний Новгород, 2006), Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной памяти профессора Н Н Кеворкова (Пермь, 2006), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний JIOP-органов», посвященной 70-летию кафедры оториноларингологии Башкирского государственного медицинского университета и 80-летию оториноларингологического отделения Республиканской клинической больницы им Г Г Куватова (Уфа, 2007)

Диссертация апробирована на межкафедральном заседании Башкирского государственного медицинского университета (протокол от 2 февраля 2007 года № 5) и заседании Регионального диссертационного совета КМ 002 124 01 при Президиуме Академии наук Республики Башкортостан (протокол от 19 апреля 2007 года №61)

Публикации

По теме диссертации опубликовано восемь научных работ, из них четыре в центральной печати

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах, содержит 6 таблиц и 23 рисунка Она состоит из введения, обзора литературы (одна глава), собственных исследований (пять глав), заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения Список литературы включает 171 источника (118 отечественных и 53 зарубежных)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Клинические исследования проведены на базе Республиканской клинической больницы им ГГ. Куватова (г Уфа) и поликлиники № 44 Ленинского района г. Уфы в течение 2003-2006 годов В основу научной работы положен анализ собственных данных, полученных в результате комплексного обследования 219 человек, из них 83 практически здоровых лиц и 136 больных хроническим гнойным риносинуситом, в том числе 64 (46,06 %) мужчин и 72 (52,94 %) женщин Хроническим гнойным риносинуситом преимущественно болели лица трудоспособного возраста до 60 лет — 126 (92,6 %) человек Самое значительное число больных было в возрасте свыше 30 до 40 лет - 42 (33,3 %) человека Хронический воспалительный процесс в синусах имел затяжное течение у 64 (47 %), рецидивирующие - у 72 (53 %) человек Длительность заболевания составляла от 2 до 10 лет

Критериями отбора больных для наблюдения явились наличие в анамнезе рецидивирующих гнойно-воспалительных процессов в околоносовых пазухах и отсутствие положительного эффекта от ранее проводимой этиотропной терапии Диагноз ставился в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (1995) и классификацией заболеваний околоносовых пазух [Преображенский Б С, 1956]

Для оценки эффективности проводимой терапии больные хроническим гнойным риносинуситом в зависимости от выбора препарата были разделены на три группы Первую группу (п=52) составили больные, которым проводилось промывание воспаленной пазухи с последующим введением пиобактериофага поливалентного очищенного в виде монотерапии Вторая группа (п=34), — больные, в лечении которых использовали пиобактериофаг поливалентный очищенный в сочетании с внутримышечным введением антибиотика В третью группу (п=50) включены больные, в лечении которых использовали традиционный метод лечения - промывание пораженной пазухи раствором фурациллина в разведении (1 5000) и внутримышечное введение антибиотика Антибиотик цефалоспоринового ряда цефотаксим больным второй и третьей группы вводили по 1,0 грамму внутримышечно 2 раза в день, курсом 7 дней.

Использованный в работе препарат — пиобактериофаг поливалентный очищенный производства Филиала ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ «Иммунопрепарат» в г Уфе, представляет собой смесь бактериофагов Staphylococcus, Streptococcus, Proteus, Е coli, Kl pneumoniae, Ps aeruginosa, очищенную от балластных веществ и бактериальных метаболитов

Препарат представляет собой прозрачную жидкость с желтоватым или зеленоватым оттенком, специфически лизирует бактерии Staphylococcus, Streptococcus, Proteus, Е coli, Kl pneumoniae, Ps aeruginosa, разрешен к

применению в медицинской практике на основании приказа МЗ РФ №203 от 28 апреля 1992 года (регистрационный номер Р 92 203 22)

Лечение больных проводили следующим образом после пункции и катетеризации верхнечелюстной пазухи ее промывали стерильным физиологическим раствором (0,9 % NaCl) до чистых промывных вод, затем в пазуху вводили 5 - 10 мл пиобактериофага поливалентного очищенного наружный конец катетера закрывали Опорожнение пазухи происходило через естественное соустье Процедуру проводили 2 раза в день с интервалом 12 часов до исчезновения местных признаков воспаления Курс лечения составлял до 6 дней. Одновременно больным закапывали пиобактериофаг по 5 капель в общий носовой ход и вставляли турунды смоченных пиобактериофагом в общий носовой ход с 1-го до 21-го дня лечения 2-3 раза в день

При поступлении пациентов в JlOP-отделение полость носа осматривали с помощью гибкого эндоскопа фирмы «Olympus» с оптикой 0°. Рентгенологическое обследование включало обзорную рентгенографию околоносовых пазух в традиционных лобно-носовой и боковой проекциях Компьютерная томография носа и околоносовых пазух выполнялась на аппарате Somaton CRX фирмы «Siemens». Пациенты, в области остеомиотального комплекса которых выявили анатомические особенности, нарушающие дренажную функцию околоносовых пазух, а также больные, имеющие одонтогенное происхождение синусита, из числа наблюдаемых исключались О состоянии мукоцилиарного транспорта слизистой оболочки носа судили по методике G Puchelle с соавт [1981]

Для идентификации микроорганизмов, выделенных от больных хроническим гнойным риносинуситом, а также для определения антибактериальной активности антибиотиков использовали микробиологический анализатор «EMC Expression» (Финляндия) Антибактериальную активность антибиотиков определяли также диско-диффузионным методом Материалом для бактериологического исследования служило содержимое верхнечелюстных пазух, полученное при пункции

Бактериологические исследования заключались в идентификации видовой и родовой принадлежности микрофлоры, определении чувствительности выделенных микроорганизмов к антибиотикам и пиобактериофагу поливалентному очищенному Исследование чувствительности микроорганизмов к пиобактериофагу поливалентному очищенному проводили путем нанесения капли препарата (0,1 мл) на газон test-штамма («spot-test») на чашке с 1,5 % мясопептонным агаром Результаты учитывали через 18-24 часа культивирования при (37±1)° С Положительным считался результат при наличии зоны лизиса на газоне тест-штамма

С целью изучения гуморального местного иммунитета слизистых оболочек носа и околоносовых пазух проводили количественное определение секреторного иммуноглобулина A (slgA) в назальном секрете методом

твердофазного иммуноферментного анализа (тест-система ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская обл , п Кольцово)

Определение внеклеточной пероксидазной активности в назальных смывах проводили по методике JIФ Азнабаевой с соавт [2002]

При изучении состояния местного клеточного иммунитета лабораторному иммунологическому исследованию подвергались мазки-отпечатки со слизистой оболочки носа Для приготовления мазков-отпечатков материал забирали ватным тупфером из-под средней носовой раковины Вращательным движением без надавливания наносили его на обезжиренное этанолом предметное стекло. Полученные мазки высушивали на воздухе, фиксировали, красили по методу Романовского-Гимза Микроскопию иммунориноцитограмм проводили с помощью бинокулярного микроскопа «Leica Microsystems Wetzlar GmbH» (Германия, окуляр 10, увеличение 100) В мазках определяли лейкоциты (нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги) и эпителиоциты (цилиндрический эпителий, плоский эпителий, цитоплазму плоского эпителия - чешуйки) Вычисляли цитоз (число всех клеток в мазке), удельный вес каждой клетки в процентах и абсолютных числах

Изучение деструктивных процессов в клетках и лейко-эпителиального индекса осуществляли с определением среднего показателя деструкции клеток, индекса цитолиза клеток, индекса деструкции клеток по методике JIА Матвеевой [1986] Фагоцитарную активность нейтрофилов исследовали при наличии микрофлоры в мазке, вычисляя процент нейтрофилов, фагоцитирующих аутомикрофлору Среди фагоцитирующих нейтрофилов учитывали процент целых нейтрофилов, включавших клетки микроорганизмов, и процент разрушенных (деструктированных) фагоцитов, в протоплазме которых сохранились целые микроорганизмы - показатель незавершенного фагоцитоза [Кильсенбаева ФА и др , 2002]

Статистическую обработку и графическое изображение фактического материала проводили на ЭВМ с использованием программных средств MS Excel 6,0 Определяли среднюю арифметическую (М), стандартную ошибку средней арифметической (т) Значимость полученных различий оценивали с помощью критерия Стьюдента (t) и критерия Статистически значимыми считались различия при р<0,05

Результаты исследований и их обсухздение

При проведении микробиологического исследования содержимого синусов больных установлено, что доминирующую роль в этиологии хронических гнойных риносинуситов играет грамположительная микрофлора - 56,06 % Частота выделения бактерий St aureus составляла 29,27 %, St epidermidis -12,92 %, St schleifen - 4,76 %, St gallinarum и St coprae - no 1,59 % Значительно , реже выделялись Str. mitis - 3,4 %, Str intermedius - 2,53 %

Наряду с грамположительной микрофлорой при хронических гнойных риноеинуситах выделялись и грам отрицательные бактерии (17,61 %), в том числе: Vs. aeruginosa - 7,48 %, Е. co!i - 5,06 %, Ent. acrogencs - 1,89 %, Kl. pneumoniae и Em. cloace- 1,59 % случаев.

Отрицательный результат бактериологического исследования содержимого верхнечелюстных пазух отмечен в 19,03 % случаев, что может быть связано с этиологической ролыо вирусов или анаэробных микроорганизмов (рисунок 1).

Рисунок 1 — Структура микрофлоры выделенной из верхнечелюстных синусов больных хроническим гнойным риносинуситом

В 7,3 % случаев в содержимом верхнечелюстных синусов обнаружены Candida albicans (5,71 %) и Aspergillus flavus (1,59 %}, что лишний раз показывает, во-первых, что грибковая флора играет значимую роль в этиологии хронических заболеваний ЛОР-органов, а во-вторых, что в этом случае антибиотикотераиия противопоказана.

Патогенные микроорганизмы в виде монофлоры были выделены в 66,37 %, ассоциированная микрофлора - в 14,6 % случаев.

Сравнительное изучение спектра антибактериальной активности антибиотиков и пиобактериофага поливалентного очищенного показало, что в отношении бактерий рода Staphylococcus наиболее активными были ниобактериофаг поливалентный очищенный - 88,2 % и цефотаксим - 90,8 %. Антибактериальная активность рифампицина составляла 79,1 %, ампициллина -70,1 %, линкомицина - 57,5 %, ванкомицина - 55,1 %. Найденные различия в антибактериальной активности пиобактериофага иол и валентного очищенного,

Aspergillus ilafus St.aureus 29,27 %

1,59 % )

нефотаксима, рифампицина, ампициллина были статистически не значимыми

(р>0,05).

Активность остальных 6 изученных антибиотиков (рисунок 2) не превышала 6,1-35,4 %. Канамицин и бензилпенициллин были не активны в 100 % случаев. По антибактериальной активности пиобактернофаг поливалентный Очищенный превосходил канамицин, бензин пенициллин, оксациллин, гентамицип, тетрациклин и стрептомицин. Найденные различия статистически значимы (р<0,001).

120

100

80 -60 -¿10 -20 О

□ Staphylococcus

■ Streptococcus О Ps. aeruginosa

□ К, coll

■ Kl. Pneumoniae

«r

Статистическая значимость: PI и 2...4>0,05; PI и 5... 12<0,0QI - для Staphylococcus;

PI и 2...6X1,05; PI и 6...12<0,001 - для Streptococcus;

PI и 2... 12<0,001 - для Ps. aeruginosa; PI и 2...12<0,00t - для E. coli;

PI и 2, 1 и 7>0,05; PI и P 3..,6<0,001; PI и K...12<0,001 - для KL Pneumoniae

Рисунок 2 — Чувствительность штаммов микроорганизмов, выделенных из верхнечелюстных пазух, к антибиотикам и пиобактериофагу поливалентному очищенному

Выделенные бактерии рода Streptococcus имели максимальную чувствительность к пиобактериофагу поливалентному очищенному и антибиотикам цефотакснму, ампициллину, рифампицину, линкомицину, оксациллину — 100 %. К стрептомицину были чувствительны 66,7 % штаммов Streptococcus, тогда как к ванкомицину чувствительность составляла лишь 33,3 %, а к гентамииину, тетрациклину, канамицину и бензил пенициллину все штаммы рода Streptococcus были резистентны. Найденные различия в степени активности пиобактсриофага и указанных антибиотиков статистически значимы (р<0,001).

Бактерии Ps. aeruginosa характеризовались 100 % резистентностью практически ко всем изученным антибиотикам, за исключением иефотаксима,

активного в отношении всего 50,0 % штаммов и ампициллина - активность 33,3 % Максимальная антибактериальная активность (100%) выявлена у пиобактериофага поливалентного очищенного Найденные различия в степени активности пиобактериофага и указанных антибиотиков статистически значимы (р<0,001)

В отношении бактерий Е coll максимальная антибактериальная активность (100 %) выявлена у пиобактериофага поливалентного очищенного Чувствительность бактерий Е coll к гентамицину составляла всего 50,0 %, к ванкомицину — 25,0 % К остальным антибактериальным препаратам бактерии Е coll были резистентны в 100 % случаев Найденные различия в степени активности пиобактериофага и указанных антибиотиков статистически значимы (р<0,001)

Бактерии K1 pneumoniae были одинаково (р>0,05) чувствительны к пиобактериофагу поливалентному очищенному (100 %) и цефотаксиму (100 %) Чувствительность к гентамицину составляла 75,0 %, а к остальным изученным антибиотикам бактерии K1 pneumoniae были полностью (100%) резистентны Найденные различия в степени активности пиобактериофага и указанных антибиотиков статистически значимы (р<0,001).

Таким образом, установлено, что пиобактериофаг поливалентный очищенный по антибактериальной активности был более активен, чем цефотаксим в отношении бактерий K1 pneumoniae, Е coll и Ps aeruginosa (р<0,05), и обладал равной (р>0,05) активностью в отношении бактерий родов Staphylococcus и Streptococcus

Приведенные данные дают возможность расценивать пиобактериофаг поливалентный очищенный как эффективное средство антибактериальной терапии, альтернативное антибиотикам Из антибиотиков, применяемых в лечении хронических гнойных риносинуситов, наиболее широким спектром антибактериальной активности обладал цефотаксим, который и был использован для лечения больных

Для изучения эффективности различных способов этиотропной терапии было исследовано микробное представительство на слизистых оболочках верхнечелюстных пазух в динамике проводимого лечения Результаты оценивались на 7-е и 21-е сутки лечения

Результаты исследования показали, что после лечения выявлены стерильные синусы у 76,94 % в первой группе больных, леченных пиобактериофагом, у 82,34 % — во второй группе больных, леченных пиобактериофагом и цефотаксимом, у 79,0 % - в третьей группе больных, леченных цефотаксимом На 7-е сутки лечения во всех группах значимых различий в количестве стерильных посевов не выявлено (р>0,05)

При лечении пиобактериофагом поливалентным очищенным в монотерапии в первой группе больных на 7-е сутки были выделены

микроорганизмы, представленные бактериями St. aureus — 15,38 %, St. epidermidis -3,84%, E coll-3,84% Высеваемости грибковой флоры не отмечено

Во второй и третьей группах после антибиотикотерапии отмечен рост Candida albicans (у 17,7 % и 16,0 % больных соответственно), а в третьей группе -также рост St aureus (5,0 % случаев)

Наибольшая степень элиминации возбудителей со слизистых оболочек верхнечелюстных пазух больных хроническим гнойным риносинуситом на 21-е сутки лечения отмечена в первой группе больных, леченных пиобактериофагом поливалентным очищенным, — 94,3 %. Во второй группе больных (бактериофаг и антибиотик), степень элиминации составляла 73,5 %, в третьей группе больных, леченных антибиотиками, - 76,0 % Найденные различия статистически значимы (р<0,01, р<0,001)

В 5,7 % случаев в первой группе сохранялся рост грамположительной микрофлоры - Micrococcus pyogenes Во второй группе количество стерильных посевов снизилось с 82,3 % до 73,5 %, в третьей - с 79,0 % до 76,0 % Кроме того, у больных, леченных антибиотиками, увеличилась высеваемость Candida albicans с 17,7 % до 26,4 % - во второй, и с 16,0 % до 24,0 % - в третьей группе соответственно.

Таким образом, применение пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронических гнойных риносинуситов позволяет в 94,3 % случаев элиминировать возбудителей из очага воспаления При использовании антибиотиков степень элиминации составляет 76,0 %, а при сочетании антибиотика и пиобактериофага поливалентного очищенного — 79,0 % Применение антибиотикотерапии при лечении хронических гнойных риносинуситов в 24,0 - 26,4 % случаев характеризуется вторичным инфицированием слизистой носа и синусов Candida albicans, что приводит к хронизации воспаления и возникновению вторичных инфекций Присутствие Candida albicans можно определить как признак нарушения местных механизмов резистентности слизистой В этой связи, представлялось важным оценить состояние местного иммунитета слизистых оболочек носа у больных хроническим гнойным риносинуситом

При сравнительном изучении показателей местного иммунитета слизистых оболочек носа практически здоровых лиц и больных хроническим гнойным риносинуситом по данным иммунориноцитограмм первым оцениваемым показателем служил цитоз, характеризующий абсолютное число клеток в мазке Отмечено, что у больных хроническим гнойным риносинуситом в слизистой оболочке носа наблюдалось более высокое содержание абсолютного числа клеток, чем у практически здоровых лиц (р<0,001), преимущественно за счет нейтрофилов (р<0,01) и лимфоцитов (р<0,05)

Анализ иммунориноцитограмм по степени деструкции клеток показал, что нейтрофилы 0 степени деструкции преобладали у (32,2 ± 2,7) % больных хроническим гнойным риносинуситом У практически здоровых лиц их количество было меньше и составляло (21,7 ± 2,7) % (р<0,05)

Количество нейтрофилов IV степени деструкции у больных хроническим гнойным риносинуситом составляло (11,42 ± 1,27) %, а у практически здоровых лиц - (23,67±2,33) % Найденные различия статистически значимы (р<0,001) Установлено, что на слизистой оболочке носа у больных хроническим гнойным риносинуситом, в сравнении со слизистой оболочкой носа у практически здоровых лиц, наблюдается более высокое по относительным и абсолютным значениям содержание лимфоцитов (р<0,05)

Лейко-эпителиальный индекс у больных хроническим гнойным риносинуситом выше, чем у практически здоровых лиц более чем в 3 раза (р<0,01) Преобладание иммунокомпетентных клеток (нейтрофилы, лимфоциты) в назальной слизи может служить маркером хронической бактериальной инфекции с реакцией лимфоцитарного звена По содержанию макрофагов и эозинофильных клеток иммунориноцитограммы больных и практически здоровых лиц не отличались (р>0,05)

Оценка состояния эпителиальных клеток у больных хроническим гнойным риносинуситом показала увеличение абсолютных значений Имело место увеличение слущивания клеток цилиндрического эпителия и незначительная тенденция к повышению количества плоского эпителия Следовательно, иммунориноцитограммы у больных хроническим гнойным риносинуситом и практически здоровых лиц характеризуются наличием цилиндрического эпителия 0 и I степени деструкции При этом 0 степень выявлена преимущественно у больных хроническим гнойным риносинуситом -(38,42 ± 2,95) % клеток, I степени у практически здоровых лиц - (45,36 ± 2,7) % (р<0,001) У больных хроническим гнойным риносинуситом, в отличие от практически здоровых лиц, отмечено увеличение количества цилиндрического эпителия с низкой степенью деструкции

При анализе иммунориноцитограмм обращали внимание на содержание в мазках микроорганизмов, слизи и посторонних включений в виде хлопьев У 50 % больных хроническим гнойным риносинуситом в иммунориноцитограммах отмечено присутствие микроорганизмов, у практически здоровых лиц - в 28 % случаев Найденные различия статистически значимы (р<0,01) У 85 % больных хроническим гнойным риносинуситом отмечено наличие слизи, а у практически здоровых лиц - в 27 % случаев (р<0,001) Для выявления фактора, способствующего развитию хронического воспаления и скоплению микроорганизмов и слизи, было проведено изучение мукоцилиарного клиренса, который составил у больных хроническим гнойным риносинуситом (36,74 ± 0,74) мин, у практически здоровых лиц - (28,56 ± 1,24) мин (р<0,001) Приведенные данные свидетельствуют о нарушении эвакуации слизи со слизистых оболочек носа, что может способствовать хронизации воспалительного процесса

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что местный иммунитет слизистых оболочек носа больных хроническим гнойным

риносинуситом характеризовался повышенным цитозом, преимущественно за счет нейтрофилов с низкой степенью деструкции, и увеличением числа лимфоцитов

Различия в фагоцитарной активности нейтрофилов больных хроническим гнойным риносинуситом и практически здоровых лиц не отмечались, однако количество деструктированных фагоцитов с незавершенным фагоцитозом у больных хроническим гнойным риносинуситом было выше, чем у практически здоровых лиц (р<0,001) Были выявлены также изменения в мукоцилиарном клиренсе в виде замедления движения ресничек мерцательного эпителия слизистых оболочек носа

Проведенные исследования состояния местного иммунитета при хронических гнойных риносинуситах, в сравнении с аналогичными показателями практически здоровых лиц, показали, что у пациентов, у которых высевался St aureus, иммунориноцитограммы характеризовались увеличением цитоза за счет нейтрофилов 0 степени деструкции (р<0,05), но с нарушением завершенности фагоцитоза в клетках (р<0,01) и слущиванием цилиндрического эпителия 0 степени деструкции (р<0,001), а также отмечено возрастание внеклеточной пероксидазной активности в назальной слизи (р<0,001) Имело место отсутствие активации других клеточных факторов защиты, а именно, не увеличивалось количество лимфоцитов, макрофагов и секреторного иммуноглобулина А Аналогичные изменения наблюдались и при отсутствии роста микроорганизмов, где отмечалось увеличение цитоза (р<0,01), но не за счет нейтрофилов (р>0,05), а преимущественно за счет цилиндрического эпителия 0 степени деструкции (р<0,01) и увеличение уровня внеклеточной пероксидазной активности (р<0,001) Выявлено также нарушение процесса завершенности фагоцитоза в нейтрофилах (р<0,01) и отсутствие реагирования лимфоцитарно-макрофагального звена и уровня секреторного иммуноглобулина А (р>0,05)

Инфицированность Е coli и Str mitis сопровождалась сходными изменениями, и характеризовалась незначительным увеличением цитоза за счет нейтрофильного звена с нарушением притока свежих нейтрофилов на слизистую оболочку, а также нарушением завершенности фагоцитоза в нейтрофилах (р<0,01) и активацией внеклеточной пероксидазной активности Отмечено слущивание цилиндрического эпителия 0 степени деструкции (р<0,01) Об угнетении гуморального звена иммунитета свидетельствовало снижение уровня секреторного иммуноглобулина А (р<0,05)

Местный иммунитет при высеваемости Ps. aeruginosa характеризовался отсутствием выраженного реагирования нейтрофильного звена на фоне активации лимфоцитов с увеличением уровня секреторного иммуноглобулина А и повышения уровня внеклеточной пероксидазной активности

Присутствие на слизистых оболочках верхнечелюстных пазух грибковой флоры характеризовалось отсутствием реакции со стороны местного иммунитета,

а именно - отсутствием реагирования нейтрофильного звена (р>0,05), внеклеточной пероксидазной активности (р>0,05) и увеличением слущивания клеток цилиндрического эпителия (р<0,05)

Статистически значимое (р<0,05) снижение активности мукоцилиарного транспорта отмечено у всех больных, независимо от вида микроорганизма, персистирующего на слизистых оболочках верхнечелюстных пазух

Таким образом, состояние местного иммунитета слизистых оболочек носа у больных хроническим гнойным риносинуситом характеризовалось изменениями, часть из которых были общими вне зависимости от выявленного микроорганизма, в частности, имело место нарушение процессов завершенности фагоцитоза в нейтрофилах, отсутствие реакции со стороны макрофагов и угнетением механизмов мукоцилиарного клиренса

Проведенные исследования выявили различия в реагировании местного иммунитета в зависимости от вида возбудителя При инфицировании St aureus, происходит преимущественно активация нейтрофильного звена и повышение внеклеточной пероксидазной активности Подобные изменения, но менее выраженные, отмечены при отсутствии роста микроорганизмов Однако в данной группе отсутствовал активный выход нейтрофилов в очаг воспаления

Инфицированность другими возбудителями — Str mitis, Е coli, Ps aeruginosa и Candida albicans сопровождалась отсутствием признаков активности иммунной системы Более того, активация Е coli и Str mitis происходила на фоне низких значений slgA, ареактивности других факторов иммунной системы и нарушения процесса завершенности фагоцитоза Наличие в очаге воспаления Ps aeruginosa сопровождалось отсутствием макрофагов, ареактивностью нейтрофилов и активацией лимфоидного звена, уровня внеклеточной пероксидазной активности и увеличением уровня секреторного иммуноглобулина A Candida albicans также присутствовала при низкой активности всех звеньев иммунной системы создавались благоприятные условия для инфицирования слизистых оболочек носа и пазух дрожжеподобными грибами Candida albicans, рост которых сопровождался активным слущиванием цилиндрического эпителия

В иммунориноцитограммах при наличии микробной флоры проводили изучение функциональной активности нейтрофилов. Исследовали фагоцитарную активность нейтрофилов (способность к захвату микробных частиц) и определяли содержания неразрушенных бактерий в деструктированных нейтрофилах (способность к перевариванию)

Установлено, что фагоцитарная активность нейтрофилов слизистой оболочки носа у практически здоровых лиц и у больных хроническим гнойным риносинуситом имела сходные показатели (р>0,05), а количество деструктированных нейтрофилов с незавершенным фагоцитозом у практически здоровых лиц составляло (32,7 ± 4,28) %, а у больных хроническим гнойным риносинуситом этот показатель был значительно выше — (59,6 ± 3,3) % (р<0,001) Фагоцитарная активность нейтрофилов после лечения антибиотиком или в сочетании с пиобактериофагом поливалентным очищенным снижена по

сравнению с функциональной активностью нейгрофилов у практически здоровых лиц - (25,6 ± 4,2) % и составила во второй группе (9,7 ± 1,1) %, в третьей -(15,4 ± 2,8) % (р<0,05; р<0,001). В первой группе при монотерапии пиобактериофагом поливалентным очищенным значения показателя фагоцитоза не отличалось от аналогичных данных у практически здоровых лиц -(28,0 ± 5,2) % (р>0,05). Однако, способность к. разрушению бактериальных клеток нейтрофиламн оцениваемая по показателю деструкции нейгрофилов, у пациентов, получавших антибиотикотерапию, не восстанавливалась и сохранялась на высоких значениях - (50,9 ± 5,7) % в сравнении с ее значениями у практически здоровых лиц - (32,7 ± 4,28) % (р<0,05) (рисунок 3).

0ч О Фагоцитарная активность I Iф, °Л> Двсхрукхирозаакиые Нф. °/о

70ь - - -- -

ый Ь

Ев. во ■

О У

II 50'

П 40

£ а зо || »II 10 ■

3 В

А О

о ПЗЛ XI" РС до Фаги после ' 5 '.чг ч- а/5 А/б после

Ч яемщщя пил 5 ("Ни я после лечшЕкв

л^чвиил

Рисунок 3 - Функциональная активность нейгрофилов практически здоровых лиц и больных хроническим гнойным риносинуситом до и после лечения в зависимости от использованного метода терапии

ПЗЛ - практически здоровые лица; ХГРС - хронический гнойный риносинусит

* - Различия статистически значимы (р<0,05).

** — Различия статистически значимы (р<0,001).

Как видно из рисунка 3, в первой и во второй группах, где был применен пиобактериофаг поливалентный очищенный в монотерапии или в сочетаний с антибиотиком, значение показателя незавершенного фагоцитоза соответствовало значению его у практически здоровых лиц (р>0,05). В первой группе, где применяли пиобактериофаг поливалентный очищенный после лечения установлено снижение значения показателя незавершенного фагоцитоза до (45,1 ± 6,5) %(р<0,01), не отличавшегося от значения у практически здоровых лиц (р>0,05). Следовательно, применение пиобактсриофага поливалентного очищенного восстанавливает способность нейгрофилов к завершенному фагоцитозу и тем самым способствует элиминации патогена со слизистой оболочки носа и синусов.

Другим оцениваемым показателем явилась внеклеточная пероксидазная

СИ Фагоцитарная активность Нф, "/г' Деструктор оранные Нф, !

ПЗЛ ХГРС до Фаги после '5'.чг а/6 А/6 после

яемщщя лечения после лечения

лечения

активность назальной слизи. По результатам исследования значение внеклеточной пероксидазной активности в назальной слизи у больных хроническим гнойным риносинуситом была выше (р<0,001) и составляла (664,3 ± 25,8) у. е., в то время как у практически здоровых лиц он не превышал -(156,0 ± 23,4) у. е. (рисунок 4),

800

| 700

§ 600 | & 500 400

С и

11 300

I Ё 200 | " 100

Рисунок 4 - Уровень внеклеточной пероксидазной активности практически здоровых лиц и больных хроническим гнойным риносинуситом до и после лечения различными методами

ПЗЛ - практически здоровые лица; ХГРС - хронический гнойный риносинусит ♦ — Различия статистически значимы (р<0,05).

** - Различия статистически значимы (р<0,001).

Как видно из рисунка 4, после проведенного лечения значения внеклеточной пероксидазной активности снизились во всех группах больных и статистически значимо (р<0,001) отличались от исходного уровня. При этом в группе применения и и ©бактериофага поливалентного очищенного в виде монотерапии (первая группа) наблюдалась нормализация значения данного показателя - (187,0 ± 39,2) у. е. до уровня его у практически здоровых лиц — (156,0 ± 23,4) у. е. (р>0,05). При использовании антибиотика в монотерапии или в сочетании с ниобактсриофагом поливалентным очищенным (вторая и третья группы) значения внеклеточной пероксидазной активности оставались выше значений ее у практически здоровых лиц - (242,0 ±21,8) у. е. и (433,6 ± 24,0) у. е. соответственно (р<0,05; р<0,001). Данный факт может свидетельствовать о продолжении латентного воспаления на слизистых оболочках носа у больных, получавших лечение с применением антибиотика в монотерапии и в сочетании с пиобактериифагом поливалентным очищенным.

Изучение мукоцилиарного клиренса слизистой оболочки носа в процессе лечения выявило, что мукоцилиарный транспорт у больных хроническим гнойным риносинуситом до лечения во всех группах был ниже (р<0,001), чем у практически здоровых лиц. При всех видах проведенного лечения установлена

663,4 ••

. ** Л-У-У ¿Г

* I

1 1?7 , г—

—I ~~Йр !....................:

I - Г -1-

ПЗЛ ХГРС до Фяги после Фаг -4- а/б АУб после

лечения лечения после лечения

лечения

нормализация мукоцилпарного клиренса до уровня его у практически здоровых лиц(р>0,05).

У практически здоровых лиц в назальной слизи присутствуют секреторные иммуноглобулины класса Л (з1ёА), основной функцией которых является препятствие адгезии микроорганизмов к эпителиальным клеткам. Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что уровень э^А у больных хроническим гнойным риносинуситом не отличался от его уровня у практически здоровых лиц (р>0,05) (рисунок 5).

во

70 60 I 50

" 40

« зо 20 10 О

Рисунок 5 — Уровень секреторного иммуноглобулина А практически здоровых лиц и больных хроническим гнойным риносинуситом до и после лечения различными методами

ПЗЛ - практически здоровые лица; ХГРС - хронический гнойный риносинусит

* - Различия статистически значимы (р<0,05).

Как видно из рисунка 5, после лечения уровень секреторного иммуноглобулина А соответствовал его значению у практически здоровых лиц только в группе применения пиобактериофага поливалентного очищенного в монотерапии (р>0,05). В группах использования антибиотика в ионотерапии или в сочетании с пиобактсриофагом поливалентным очищенным отмечено снижение значения данного показателя в сравнении со значением у практически здоровых лиц (р<0,05>.

Таким образом, традиционная терапия, включающая в себя антибиотики, способствовала угнетению фагоцитарного звена местного иммунитета, а состояние клеточного и гуморального звеньев свидетельствовало о наличии сохраняющегося воспаления, что проявлялось в высоких значениях цитоза за счет нейтрофилов со сниженными фагоцитарными свойствами и высокими значениями внеклеточной пероксидазной активности и снижении уровня секреторного иммуноглобулина А.

6С 9

49.9 413,2

Т 38,5

■

ПЗЛ ХГРС до Фаги после <1>аг -+- а/б А/6 после

лечеикя лечения после лечения

лечения

Применение пиобактериофага поливалентного очищенного в монотерапии стимулировало способность нейтрофилов к завершенности фагоцитоза и вызывало нормализацию уровня внеклеточной пероксидазной активности (маркера воспаления) Монотерапия пиобактериофагом поливалентным очищенным не сопровождалась снижением фагоцитарных свойств нейтрофилов, а значения показателей местного иммунитета соответствовали их значениям у практически здоровых лиц и свидетельствовали о завершении воспалительного процесса Значения б1§А оставались стабильными Таким образом, установлено, что пиобактериофаг поливалентный очищенный, наряду с широким спектром антибактериальной активности, обладает также противовоспалительными и иммунотропными свойствами

Клиническая эффективность лечения 136 больных с обострениями хронического гнойного риносинусита оценивалось по ближайшим и отдаленным результатам Ближайшие результаты изучались в ходе проводимого курса лечения Клинические результаты имели следующие характеристики Во всех трех группах больных на третьи сутки лечения отмечалась положительная динамика, проявлявшаяся в восстановлении носового дыхания, нормализации температуры тела, улучшении общего самочувствия

Однако, по данным эндоскопического осмотра состояния полости носа, выявлено, что патологическое отделяемое на третьи сутки лечения в среднем носовом ходе присутствовало у 96,2 % пациентов в первой, у 82,2 % - во второй и у 72,0 % - в третьей группе При этом статистически значимые различия установлены между значениями в первой и третьей группах (р<0,05) и отсутствовали между значениями в первой и второй (р>0,05), второй и третьей группах (р>0,05)

Обращало на себя внимание, тот факт, что при использовании препарата пиобактериофага поливалентного очищенного на третьи сутки количество отделяемого увеличивалось и сохранялось повышенным до пятых суток лечения. При этом увеличение количества отделяемого больными оценивалось положительно, они отмечали улучшение носового дыхания и самочувствия Катетеризация пораженных пазух в основном составила шесть суток Длительность пребывания больных хроническим гнойным риносинуситом в стационаре составила от 12 до 16 суток при всех видах лечения

Для оценки клинической эффективности использованных методов лечения наиболее важными считаются отдаленные результаты лечения Мы изучили отдаленные результаты лечения больных (через два года) по данным анкетирования респондентов на наличие рецидивов заболевания (рисунок 6)

в4

к =

Ей

1С «

и с а К

Я" и

а. я

о §

30 25 20 15 10 5 0

23..1

11,5

Монотерапия п/б (1) Комбинация п/б + а/б Антибиотикотерапия

(2) (3)

р! и 2<0,05; р1 и 3<0,05; р2 и 3>0,05; п/б- н и о ба кг с ри о ф а г, а/б-а н г иб нот и к

Рисунок 6 - Частота рецидивов заболевания у больных хроническим гнойным

риноашуситом при сроках наблюдения до двух пет

Примечание - значимость различий между р1 и 2<0,05; р1 и 3<0,05, р2 и 3>0,05.

Как видно из рисунка 6, наибольшая частота рецидивов отмечена в третьей группе - у 14 из 50 (28 %) опрошенных больных, во второй группе - у 8 из 34 (23,5 %), в первой группе-у 6 из 52 (11,5 %). Найденные различия в частоте рецидивирования заболевания у больных первой и второй, первой и третьей группах статистически значимы (р<0,05).

Таким образом, при изучении клинической эффективности различных способов терапии хронических гнойных риноеинуситов по ближайшим результатам клинических различий не выявлено. 13 то время анализ отдаленных результатов лечения свидетельствует, что частота рецидивов в первой группе, где в лечении использовался ииобактериофаг поливалентный очищенный, была в 2,4 раза меньше в сравнении с частотой рецидивов в группе традиционного лечения антибиотиками (р<0,05).

Кроме того, установлено, что сочетанное лечение пиобактериофагом поливалентным очищенным и антибиотиками не приводит к снижению количества рецидивов (р>0,05), что свидетельствует о н е цел еоб рази ости использовании комбинированного лечения антибиотиками и пиобактериофагом поливалентным очищенным.

Полученные данные характеризуют ииобактериофаг поливалентный очищенный как препарат, обладающий широким спектром антибактериальной

активности, иммунотропным действием и высокой клинической эффективностью

при лечении больных хроническим гнойным риносинуситом

Выводы

1 В этиологии хронического гнойного риносинусита доминирующую роль играют бактерии рода Staphylococcus (50,13 %) Этиологическая роль Ps aeruginosa подтверждена - в 7,48 % случаев, Streptococcus - 5,93 %, Е coli - в 5,06 %, Ent aerogenes — в 1,89 %, Kl pneumoniae - в 1,59 %, Ent cloace - в 1,59 %, Candida albicans - в 5,71 % и Aspergillus flavus - в 1,59 % случаев

2 Пиобактериофаг поливалентный очищенный обладает широким спектром антибактериальной активности (от 88,2 до 100 %), более активен (р<0,05), чем все изученные антибиотики, в отношении бактерий Kl pneumoniae, Е coli и Ps aeruginosa, обладает равной активностью в отношении бактерий родов Staphylococcus и Streptococcus в сравнении с цефотаксимом, рифампицином и ампициллином (р>0,05)

3 Использование пиобактериофага поливалентного очищенного в лечении хронических гнойных риносинуситов позволяет в 94,3 % случаев элиминировать возбудитель из очага воспаления, что превосходит степень элиминации бактерий при традиционной антибиотикотерапии (76,0 %), а также при комбинированной терапии антибиотиком и пиобактериофагом (79,0 %) (р<0,05)

4 Использование антибиотикотерапии при лечении хронических гнойных риносинуситов в 24,0 - 26,4 % случаев приводит к вторичному инфицированию слизистых оболочек патогенными грибами Candida albicans, что не наблюдалось при фаготерапии

5 Иммунное реагирование слизистых оболочек носа у больных хроническим гнойным риносинуситом до лечения характеризовалось угнетением местного клеточного и гуморального иммунитета

6 Применение пиобактериофага поливалентного очищенного в монотерапии хронических гнойных риносинуситов, вызванных бактериями Staphylococcus и Streptococcus стимулировало местный клеточный иммунитет слизистых оболочек носа, о чем свидетельствовала высокая фагоцитарная активность нейтрофилов и завершенность фагоцитоза, и не влияло на гуморальный иммунитет

7 Использование антибиотиков в лечении хронических гнойных риносинуситов приводит к угнетению клеточного и гуморального иммунного ответа слизистых оболочек носа

8 Научно обоснован оптимизированный способ лечения хронических гнойных риносинуситов с использованием пиобактериофага поливалентного очищенного, обеспечивающий высокую клиническую эффективность и способствующий сокращению количества рецидивов заболевания в сравнении с антибиотикотерапией в 2,4 раза (р<0,05)

Практические рекомендации

1 В терапии больных хроническим гнойным риносинуситом необходимо применять пиобактериофаг поливалентный очищенный, обладающий широким спектром антибактериальной активности, иммуностимулирующим действием и высокой клинической эффективностью

2 Для достижения максимальной эрадикации возбудителя из очага воспаления и получения максимального клинического эффекта рекомендуется следующая схема лечения

а) после катетеризации верхнечелюстной пазухи промыть ее стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида, затем ввести в полость пазухи через катетер 5 мл пиобактериофага поливалентного очищенного, процедуру повторять 2 раза в день в течение 5-6 дней, после чего катетер удалить,

б) в последующие 10-15 суток 2-3 раза в день инсталлировать пиобактериофаг поливалентный очищенный интраназально по 5 капель препарата в каждый носовой ход и вводить 2-3 раза в день турунды, смоченные пиобактериофагом

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Султанов Н М Фаготерапия в лечении больных хроническим гнойным риносинуситом // Российская оториноларингология - 2006 - № 1 (20). -С 157-160

2 Султанов Н М Изучение отдаленных результатов применения препарата пиобактериофага поливалентного очищенного жидкого в лечении бактериальных синуситов // Вопросы теоретической и практической медицины материалы 71-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием -Уфа, 2006 - С 145-147

3 Султанов Н М Изучение антибактериальной активности препарата пиобактериофага поливалентного очищенного жидкого при лечении больных с хроническим гнойным синуситом // Материалы 79-й конференции студенческого научного общества СПбГМА им ИИ Мечникова «Человек и его здоровье — 2006» — Санкт-Петербург, 2006 -С.365-367

4 Арефьева Н А , Султанов Н М , Азнабаева Л Ф , Ворошилова Н Н Риноцитограммы больных хроническим гнойным риносинуситом при лечении пиобактериофагом поливалентным очищенным // Материалы XVII съезда оториноларингологов России —2006 —С 249-250

5 Султанов Н М , Арефьева Н А Изучение мукоцилиарного клиренса при местном применении препарата пиобактериофага поливалентного очищенного жидкого у больных хроническим бактериальным синуситом // Материалы 5-й юбилейной Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2006» - Уфа, 2006 - С 145-147

6 Султанов Н М , Ворошилова Н Н, Азнабаева Л Ф , Арефьева Н А Сравнительное изучение антибактериальной и иммунотропной активности препарата пиобактериофага поливалентного очищенного и антибиотиков при терапии хронических гнойных риносинуситов // Вестник Уральской медицинской академической науки -2006 -№ 3 (1) -С 236-238

7 Азнабаева Л Ф , Арефьева Н А , Ворошилова Н Н , Султанов Н М Взаимосвязь факторов защиты и микробного сообщества слизистых оболочек носа у больных хроническим гнойным риносинуситом // Успехи современного естествознания —2007 — №3 —С 69 — 71

8 Арефьева Н А , Азнабаева Л Ф , Ворошилова Н Н , Султанов Н М Сравнительное изучение влияния способов лечения на состояние местного иммунитета слизистых оболочек носа больных хроническим гнойным риносинуситом // Фундаментальные исследования - 2007 -№4 - С 51-53

СУЛТАНОВ НАЗИФ МУДАРИСОВИЧ

03 00 07-«Микробиология» 14 00 04-«Болезни уха, горла и носа»

А втореферат диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сдано в набор 15 04 2007 Подписано в печать 20 04 2007 Формат 60x90/16 Бумага писчая Гарнитура Times New Roman Уел печ л 1,6 Тираж 100 экз Заказ № 1454

Отпечатано в полиграфической фирме "ПОЛИГРАФФ" г Уфа, ул Коммунистическая, 50

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Султанов, Назиф Мударисович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1 СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГНОЙНЫХ РИНОСИНУ СИГОВ.

1.1 Этиологическая значимость условно-патогенных микроорганизмов при инфекционной патологии ЛОР-органов.

1.2 Роль местного иммунитета слизистых оболочек носа при хронических гнойных риносинуситах.

1.3 Методы лечения хронических гнойных риносинуситов.

1.4 Эффективность применения препаратов бактериофагов при лечении гнойно-воспалительных заболеваний.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1 Материалы исследований.

2.2 Методы исследований.

Глава 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГНОЙНЫМ РИНОСИНУСИТОМ.

Глава 4 ИЗУЧЕНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ Г1ИО-БАКТЕРИОФАГА ПОЛИВАЛЕНТНОГО ОЧИЩЕННОГО ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГНОЙНЫМ РИНОСИНУСИТОМ.

4.1 Изучение микробного представительства в верхнечелюстных пазухах у больных хроническим гнойным риносинуситом.

4.2 Определение чувствительности выделенных у больных хроническим гнойным риносинуситом из верхнечелюстных пазух микроорганизмов к антибактериальным препаратам.

4.3 Сравнительное изучение эффективности элиминации микроорганизмов с использованием антибиотиков и пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронических гнойных риносинуситов.

Глава 5 ИЗУЧЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ МЕСТНОГО ИММУНИТЕТА СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК НОСА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГНОЙНЫХ РИНОСИНУСИТАХ.

5.1 Местный иммунитет слизистой оболочки носа у больных хроническим гнойным риносинуситом и практически здоровых лиц.

5.2 Оценка местного иммунитета слизистых оболочек носа у больных хроническим гнойным риносинуситом в зависимости от этиологии возбудителя.

5.3 Особенности реакции местного иммунитета слизистых оболочек носа у больных хроническим гнойным риносинуситом при различных способах терапии.

Глава 6 СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ СПОСОБОВ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГНОЙНЫМ РИНОСИНУСИТОМ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Антибактериальная активность и клиническая эффективность препарата пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронического гнойного риносинусита"

Актуальность проблемы

Среди воспалительных заболеваний уха, горла и носа в настоящее время хронический гнойный риносинусит занимает первое место. Частота заболеваемости — составляет 146 случаев на 1000 населения [Рязанцев С.В., 2005; Lund V. et al., 1997]. За последние 8 лет заболеваемость хроническим гнойным риноси-нуситом увеличилась в два раза [Пискунов Г.З., 2002].

Одной из причин роста числа больных хроническим гнойным риносину-ситом признаны изменения в характере иммунного ответа слизистых носа и глотки. В частности, синуситы относят к проявлениям инфекционного синдрома, обусловленного иммунной недостаточностью, как на местном, так и на системном уровнях [Арефьева Н.А., 1990; Арефьева Н.А., Медведев Ю.А., 1997; Азнабаева Л.Ф и др., 2000; Гуломов З.С., 2000; Abbanat D. et al., 2003].

Причиной возникновения хронических гнойных риносинуситов являются бактерии Staphylococcus, Streptococcus, Pseudomonas, Enterobacter, а также патогенные грибы Candida и др. [Пальчун В.Т. и др., 2004; Brook I., 1996]. Основная роль принадлежит бактериям рода Staphylococcus - до 76 % случаев [Кручинский Г.В., 1991]. По данным Нестерова К.И. [2001] частота выделения микроорганизмов рода Streptococcus составляет 24 %. По данным S.M. Finegold et al. [2002], в 52 % случаев присутствуют аэробные патогены (Streptococcus spp., Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и Moraxella catarrhalis), а анаэробные патогены (Prevotella spp., анаэробные Streptococcus spp., Fusobacterium spp.) выделяются в 48 % случаев [Hartog В. et al., 1995; Finegold S.M. et al., 2002].

Бактерии рода Staphylococcus преимущественно встречаются при одонто-генных гайморитах (в 74 % случаев) и при послеоперационных гнойных осложнениях в ринологии (в 48 % случаев) [Ельков И.В., 1996; Неупокоев Н.И., 1997; Кхалид Н.,2003].

Основными медикаментозными средствами в лечении риносинусита служат антибактериальные препараты, применение которых направлено на эради-кацию возбудителей. Считается, что оптимальным является применение антибиотиков, к которым наиболее чувствительны микроорганизмы. Однако в последние годы появилось большое количество штаммов микроорганизмов, не чувствительных к антибиотикам, широко используемым в практике [Окучь О.С., Колесникова А.Г., 1997; Пальчун В.Т. и др., 2004]. Так, метицил-лин-резистентность отмечается у 30 - 40 % Staphylococcus aureus. Отмечена тенденция к нарастанию резистентности к пенициллинам, макролидам, а также к аминопенициллинам и антибиотикам цефалоспоринового ряда первого и второго поколений [Жуховицкий В.Г., 2004].

Распространение антибиотикоустойчивости среди возбудителей заболеваний ЛОР-органов, наряду с токсическими, иммуносупрессивными и аллергическими реакциями на введение антибиотиков, является ведущей причиной снижения эффективности антибактериальной терапии.

Приведенные данные свидетельствуют о необходимости поиска новых антибактериальных препаратов и способов лечения больных хроническим гнойным риносинуситом. В качестве альтернативных антибиотикам могут быть использованы высоко эффективные препараты бактериофагов.

Препараты бактериофагов используются для лечения гнойно-септических и энтеральных заболеваний, вызванных условно-патогенными бактериями родов Escherichiae, Proteus, Pseudomonas, Enterobacter, Staphylococcus, Streptococcus, Klebsiellae. В том числе, они используются как альтернатива антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам и превосходят последние по эффективности, активны в отношении антибиотико-резистентных штаммов бактерий, не вызывают побочных токсических и аллергических реакций, не имеют противопоказаний к применению.

Различные препараты бактериофагов, применяемые в соответствии с видом возбудителя, высоко эффективны при лечении паратонзиллярных абсцессов, воспалений пазух носа, гнойно-септических заболеваний больных в отделениях реанимации, хирургических инфекций, пиелонефритов, холециститов, гастроэнтероколитов, дисбактериоза кишечника, воспалительных заболеваний и сепсиса новорожденных [Стратиева О.В., 1995; Азнабаева Л.Ф., 1997; Ворошилова Н.Н., 2000; Лахно В.М., 2001; Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 2002; Хайруллин И.Н. и др., 2002; Levin В., Bull J J., 1996].

Отсутствие побочных патологических реакций на применение препаратов бактериофагов позволяет эффективно использовать их у новорожденных и детей первого года жизни [Ворошилова Н.Н. и др., 2000].

Появление новых препаратов бактериофагов, таких, как пиобактериофаг поливалентный очищенный, бактериофаг клебсиелл пневмонии очищенный, бактериофаг клебсиелл поливалентный очищенный, служит предпосылкой для изучения антибактериальных свойств этих препаратов в отношении возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов, а также изучения влияния препаратов бактериофагов на иммунную систему больных.

Цель исследования

Оптимизация способов лечения больных хроническим гнойным риноси-нуситом на основе изучения антибактериальной активности и клинической эффективности пиобактериофага поливалентного очищенного.

Задачи исследования

1 Оценить микробное представительство в верхнечелюстных пазухах у больных хроническим гнойным риносинуситом.

2 Провести сравнительное изучение спектра антибактериальной активности антибиотиков и пиобактериофага поливалентного очищенного в отношении возбудителей, выделенных при хроническом гнойном риносинусите в динамике проводимого лечения.

4 Провести сравнительное изучение иммунотропной активности пиобактериофага поливалентного очищенного и антибиотиков при лечении хронических гнойных риносинуситов. ;

6 Оптимизировать схемы лечения больных хроническим гнойным риносинуситом с использованием пиобактериофага поливалентного очищенного.

Научная новизна

Установлено, что доминирующую роль в этиологии хронических гнойных риносинуситов играют бактерии рода Staphylococcus.

Пиобактериофаг поливалентный очищенный обладает широким спектром антибактериальной активности в отношении патогенных бактерий Staphylococcus, Streptococcus, Е. coli, Kl. pneumoniae и Ps. aeruginosa, выделенных от больных хроническим гнойным риносинуситом.

Применение антибиотиков при лечении хронических гнойных риносину-ситов приводит к угнетению местного клеточного и гуморального иммунитета слизистых оболочек носа и сопровождается вторичным инфицированием слизистых оболочек Candida albicans в 24,0 - 26,4 % случаев, что не наблюдается при фаготерапии.

Широкий спектр антибактериальной активности пиобактериофага поливалентного очищенного в отношении возбудителей хронических гнойных рино-синуситов и выраженный иммуностимулирующий эффект препарата позволяют оптимизировать способ лечения больных хроническим гнойным риносинуситом, получить высокую клиническую эффективность и удлинить сроки ремиссии заболевания. f

По материалам проведенных исследований подана заявка на изобретение «Способ лечения хронических гнойных риносинуситов в стадии обострения». Получена приоритетная справка № 2006108276/14 от 16.03.2006.

Научно-практическая значимость работы

Разработана оптимизированная схема лечения и профилактики рецидивов хронических гнойных риносинуситов с использованием пиобактериофага поливалентного очищенного.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы применяются при лечении больных хроническим гнойным риносинуситом, находящихся на стационарном лечении в JIOP-отделении Республиканской клинической больницы имени Г.Г. Куватова (г. Уфа), в городских клинических больницах №№ 5 и 13 г. Уфы и на амбулаторном лечении в поликлиниках №№ 1 и 44 Управления здравоохранения городского округа г. Уфа. Материалы научного исследования используются в лекционном курсе для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов и курсантов ИПО на кафедре оториноларингологии ГОУ ВПО «Башкирского государственного медицинского университета».

Основные положения, выносимые на защиту

1. В этиологии хронических гнойных риносинуситов доминирующая роль принадлежит бактериям рода Staphylococcus.

2. Пиобактериофаг поливалентный очищенный обладает широким спектром антибактериальной активности; превосходит по антибактериальной активности в отношении бактерий Kl. pneumoniae, Е. coli и Ps. aeruginosa, все изученные антибиотики, в том числе и цефотаксим, и обладает равной цефотаксиму активностью в отношении бактерий родов Staphylococcus и Streptococcus.

3. Применение пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронических гнойных риносинуситов позволяет наиболее эффективно элиминировать возбудителей из очага воспаления в сравнении с антибиотикотерапией и сочетанным использованием антибиотика и пиобактериофага. Применение антибиотикотерапии при лечении хронических гнойных риносинуситов в 24,0 - 26,4 % случаев сопровождается вторичным инфицированием слизистой носа и синусов Candida albicans.

4. Применение пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронических гнойных риносинуситов, вызванных бактериями Staphylococcus и Streptococcus, позволяет стимулировать местный клеточный иммунитет слизистой оболочки носа и не влияет на местный гуморальный иммунитет. Антибио-тикотерапия хронических гнойных риносинуситов сопровождается угнетением местного клеточного и гуморального иммунитета слизистых оболочек носа.

5. Оптимизированный способ лечения хронических гнойных риносинуситов с использованием пиобактериофага поливалентного очищенного обеспечивает высокую клиническую эффективность и способствует сокращению количества рецидивов заболевания в сравнении с антибиотикотерапией в 2,4 раза.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 53-й научно-практической конференции молодых ученых-оториноларингологов (СПб., 2006); заседании Республиканской ассоциации оториноларингологов (Уфа, 2006); XVII Съезде оториноларингологов России (Нижний Новгород, 2006); Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной памяти профессора Н.Н. Кеворкова (Пермь, 2006); Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний JIOP-органов», посвященной 70-летию кафедры оториноларингологии Башкирского государственного медицинского университета и 80-летию оториноларингологического отделения Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова (Уфа, 2007).

Диссертация апробирована на межкафедральном заседании Башкирского государственного медицинского университета (протокол от 2 февраля 2007 года № 5) и заседании Регионального диссертационного совета КМ 002.124.01 при Президиуме Академии наук Республики Башкортостан (протокол от 19 апреля 2007 года №61).

Публикации

По теме диссертации опубликовано восемь научных работ, из них четыре в центральной печати.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация изложена на 113 страницах, содержит 6 таблиц и 23 рисунка. Она состоит из введения, обзора литературы (одна глава), собственных исследований (пять глав), заключения, выводов, практических рекомендаций и двух приложений. Список литературы включает 171 источника (118 отечественных и 53 зарубежных).

Заключение Диссертация по теме "Микробиология", Султанов, Назиф Мударисович

ВЫВОДЫ

1 В этиологии хронического гнойного риносинусита доминирующую роль играют бактерии рода Staphylococcus (50,13 %). Этиологическая роль Ps aeruginosa подтверждена в 7,48 % случаев, Streptococcus - в 5,93 %, Е. coli - в 5,06 %, Ent. aerogenes - в 1,89 %, Kl. pneumoniae - в 1,59 %, Ent. cloace - в 1,59 %, Candida albicans - в 5,71 % и Aspergillus flavus -в 1,59 % случаев.

2 Пиобактериофаг поливалентный очищенный обладает широким спектром антибактериальной активности (от 88,2 до 100 %), более активен (р<0,05), чем все изученные антибиотики, в отношении бактерий Kl. pneumoniae, E.coli и Ps. aeruginosa; обладает равной активностью в отношении бактерий родов Staphylococcus и Streptococcus в сравнении с цефотаксимом, рифампицином и ампициллином (р>0,05).

7 Использование антибиотиков в лечении хронических гнойных риносинуситов приводит к угнетению клеточного и гуморального иммунного ответа слизистых оболочек носа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2 Для достижения максимальной эрадикации возбудителя из очага воспаления и получения максимального клинического эффекта рекомендуется следующая схема лечения: а) после катетеризации верхнечелюстной пазухи промыть ее стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида, затем ввести в полость пазухи через катетер 5 мл пиобактериофага поливалентного очищенного, процедуру повторять 2 раза в день в течение 5-6 суток, после чего катетер удалить; б) в последующие 10-15 суток 2-3 раза в день инсталлировать пиобактериофаг поливалентный очищенный интраназально по 5 капель в каждый носовой ход и вводить 2-3 раза в день турунды, смоченные пиобактериофа-гом.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Султанов, Назиф Мударисович, Уфа

1. Азнабаева, Л.Ф. Циклоферон в терапии ринита и синусита / Л.Ф. Азнабаева, Н.А.Арефьева, А.Л.Коваленко. СПб., 2000. - 40 с.

2. Антибактериальная терапия синусита / Л.С. Страчунский, Е.И. Каманин, А.А. Тарасов и др. // Клинич. микробиология и антимикроб, химиотерапия. -1999. Т. 1, № 1. - С. 83-88.

3. Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита и фарингита / В.А. Насонова, Б.С. Белов, Л.С. Страчунский и др. // Клинич. микробиология и антимикроб, химиотерапия. 1999. - Т. 1, № 1. - С. 78-82.

4. Антибактериальная терапия: практическое руководство / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М., 2000. - 190 с.

5. Арефьева, Н.А. Патогенез, клиника и лечение различных форм ринита и риносинусита с рецидивирующим течением : дис. д-ра мед. наук / Арефьева Нина Алексеевна. Уфа, 1990. - 341 с.

6. Арефьева, Н.А. Иммунный статус небных миндалин и методы его оценки / Н.А. Арефьева, Л.Ф. Азнабаева, В.В. Сперанский. Уфа : МЗ Башкортостана, БГМУ. - 1997. - 23 с.

7. Арефьева, Н.А. Иммунологические аспекты в оториноларингологии / Н.А. Арефьева, Ю.А. Медведев // Новости оториноларингологии и логопато-логии. 1997. -№ 4 (12). - С. 3-10.

8. Арефьева, Н.А. Иммунология в оториноларингологии : метод, рекомендации / Н.А. Арефьева, Ю.А. Медведев. Уфа, 1997а. - 27 с.

9. Бажора, Ю.И. Местный иммунитет слизистой оболочки верхних дыхательных путей и его нарушения при хроническом тонзиллите : метод, рекомендации / Ю.И. Бажора, В.Д. Драгомирецкий, Т.А. Яловенко. Одесса, 1988.-31 с.

10. Беляков, И.М. Иммунная система слизистых / И.М. Беляков // Иммунология. 1997. - № 4. - С. 7-13.

11. Буданов, С.В. Первый «дыхательный» фторхинолон в терапии бактериальных инфекций / С.В. Буданов, А.Н. Васильев Л.Б. Смирнова // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - № 46 (7). - С. 38 - 46.

12. Булгакова, В.А. Влияние вирусных инфекций на развитие и течение атопических болезней у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Булгакова В .А. М., 2002. - 25 с. t

13. Быкова, В.П. Слизистые оболочки носа и околоносовых пазух как иммунный барьер верхних дыхательных путей / В.П.Быкова // Рос. ринология. —/ 1993.-№ 1.-С. 40-46.

14. Быкова, В.П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхательных путей / В.П. Быкова // Рос. ринология. 1999. - № 1. - С. 5-9.

15. Влияние мирамистина на основные факторы неспецифической защиты и иммунной реактивности у больных хроническим гайморитом / А.Г. Бала-банцев, В.В. Богданов, М.А. Завалий и др. // Рос. ринология. 1996. - № 2-З.-С. 24-25.

16. Возможности безпункционного лечения гнойных гайморитов / А.Ю. Овчинников, В.М. Свистушкин, Г.Н. Никифорова и др. // Рос. оторинолар. -2004.-№3.-С. 150-153.

17. Волков, А.Г. Роль местной иммунокоррекции у больных риносинуси-тами / А.Г.Волков, Е.В.Химичева // Новости оторинолар. и логопатол. 1997. -№4(12).-С. 30-31.

18. Гаращенко, Т.И. Синупрет в лечении заболеваний полости носа околоносовых пазух и среднего уха / Т. И Гаращенко, М.Р. Богомильский, Е.Ю. Радциг // Рос. ринология. 2003. - № 3. - С. 30-42.

19. Гофман, В.Р. Состояние иммунной системы при острых и хронических заболеваниях JIOP-органов / В.Р. Гофман, B.C. Смирнов // Имму-нодефицитные состояния / под ред. B.C. Смирнова и И.С. Фрейдлин. СПб., 2000.-С. 163-187.

20. Гуломов, З.С. Новое в лечении хронических гнойных риносинуситов / З.С. Гуломов // Новости оторинолар. и логопатол. 2000. - № 1 (21). - С. 3738.

21. Долгушин, И.И. Нейтрофилы и гомеостаз / И.И. Долгушин, О.В. Бухарин. Екатеринбург : УрО РАН, 2001. - 259 с.

22. Ельков, И.В. Некоторые патогенетические принципы лечения воспали-' тельных заболеваний верхнечелюстных пазух : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ельков И.В. М., 1996. - 15 с. £

23. Жуховицкий, В.Г.Бактериологическое обоснование рациональной ан-тибиотикотерапии в оториноларингологии / В.Г Жуховицкий // Вестник оториноларингологии. 2004. - № 1. - С. 5-14.

24. Зубков, М.Н. Moraxella (Branchamella) catarrhalis: роль в патологии человека, идентификация и антибиотикорезистентность / М.Н. Зубков // Инфекции и антимикроб, терапия. 2001. - Т. 3, № 4. - С. 115-116.

25. Иммунные реакции слизистых оболочек: современное состояние проблемы / С.В. Рязанцев, А.В. Полевщиков, М.В. Дроздова и др. // Материалы XVI Съезда оториноларингологов РФ. Сочи, 2001. - С. 407-410.

26. Иммунобиологические свойства и терапевтическая активность препаратов бактериофагов клебсиелл / Г.Г. Боговазова, Н.Н. Ворошилова, В.М. Бондаренко и др. // Журн. микробиол. 1992. - № 3. - С. 30-33.

27. Иммунологические механизмы хронического воспаления слизистой оболочки носа / Н.М. Калинина, Н.М. Хмельницкая, Е.В. Тырнова и др. // Мед. иммунология. 1999. - Т. 1, № 3-4. - С. 152.

28. Иммуноцитологические исследования в ринологии / Н.А. Арефьева, Ф.А. Кильсенбаева, Л.Ф. Азнабаева и др.. Уфа : Здравоохранение Башкортостана, 2002. - 88 с.

29. Ковалева, JI.M. Сравнение показателей общего и секреторного гуморального иммунитета у детей с риносинуситами / JI.M. Ковалева, М.В. Дроздова, А.В. Полевщиков // Рос. ринология. 1997. - № 2. - С. 24.

30. Кондрашев, П.А. Особенности спектра возбудителей при острых синуситах / П.А. Кондрашев // Рос. ринология. 2003. - № 2. - С. 39.

31. Коршиков, В.Н. Эффективность цитокинотерапии при острых воспалительных заболеваниях верхнечелюстных пазух : автореф. дис. . канд. мед. наук / Коршиков В.Н. Курск, 2000. - 21 с.

32. Кравчук, А.П. Фармакотермические закономерности в ринологии / А.П. Кравчук, Е.А. Кравчук, Н.А. Уракова // Оториноларингология на рубеже тысячелетий : матер. XVI Съезда оториноларингологов РФ (21-24 марта 2001 г., Сочи). СПб., 2001. - С. 605-606.

33. Красножен, В.Н. Местное применение аугментина при лечении больных с воспалительными заболеваниями носа и околоносовых пазух / В.Н. Красножен // Казанский мед. журнал. 1999. - Т. 80, № 2. - С. 109. «

34. Кривопалов, А.А. Использование электроактивированного раствора ги-похлорита натрия в комплексном лечении хронических гайморитов : автореф. дис. канд. мед. наук / Криволапое А.А. СПб., 1997. - 19 с.

35. Кручинский, Г.В. Одонтогенный верхнечелюстной синусит / Г.В Кру-чинский, В.И. Филиппенко. Минск : Высшая школа, 1991. - 167 с.

36. Кузнецова, Е.В. Лечение гайморитов аллилчепом : автореф. дис. . канд. мед. наук / Кузнецова Е.И. Алматы, 1995. - 20 с.

37. Курбангалеев, С.М. Гнойная инфекция в хирургии / С.М. Курбангале-ев.-М., 1985.-185 с.

38. Кхалид, Н. Послеоперационные инфекционные осложнения в ринологии / Н. Кхалид // Рос. оториноларингология. 2003. - № 1. - С. 85.

39. Лазарев, В.Н. Использование естественных гуморальных и клеточных факторов неспецифической защиты при лечении хронических синуситов у детей / В.Н. Лазарев, А.С. Скрябин // Вестн. оториноларингологии. 1998. — № 1.-С. 39-40.

40. Лахно, В.М. Оптимизация лечения нагноения послеоперационных ран с использованием поливалентного пиобактериофага : автореф. дис. . канд. мед. наук / Лахно В.М. Челябинск, 1997. - 25 с.

41. Лахно, В.М. Применение фаготерапии в хирургической практике / В.М. Лахно, В.И. Бордуновский // Вестник хирургии. 2001. - Т. 160, № 1. - С. 122-125.

42. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение) / К.А. Лебедев, И. Д. Понякина. Москва ; Н. Новгород, 2003. - 443 с.

43. Лебедев, К.А. Иммунограмма в клинической практике / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М.: Наука, 1990. - 223 с.

44. Лечебно-диагностическая тактика при остром бактериальном синусите (ОБС): метод, рекоменд. / А.И. Крюков, А.Н. Петровская, М.Н. Шубин и др..-М., 2002.- 16 с.

45. Лопатин, А.С. Катетеризация и принудительное дренирование околоносовых пазух / А.С. Лопатин, Г.З. Пискунов // Рос. ринология. 1995. - № 1.-С. 34-48.

46. Лопатин, А.С.Антибактериальная терапия при острых инфекциях ЛОР-органов / А.С. Лопатин // Новые медицинские технологии. 2004. - № 6. - С. 26-31.

47. Лучихин, Л.А. Комбинированный препарат полидекса с фенилэфрином в лечении больных с воспалительными заболеваниями носа и околоносовых пазух / Л.А. Лучихин, С.Б. Григорьев, Г.И. Степаненко // Вестник оториноларингологии. 1999. - № 3. - С. 48—49.

48. Лучихин, Л.А. Медикаментозная терапия при тяжелых гнойно-воспалительных поражениях Лор-органов и их осложнениях / Л.А Лучихин,

49. A.А. Миронов, А.В. Гуров // Вестник оториноларингологии. 2001. — № 4. — С. 66-68.

50. Лучихин, Л.А. Профилактика и лечение воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей препаратами ИРС-19 / Л.А. Лучихин, Л.В. Белякова, А.В. Гуров // Вестник оториноларингологии. 2000. - № 4. - С. 54—56.

51. Матвеева, Л.А. Местный иммунитет при болезнях легких у детей /Л.А.Матвеева. Томск, 1986. - 189 с. »

52. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск : Наука, 1983. - 256 с. f

53. Маянский, А.Н. Лекции по иммунологии / А.Н. Маянский. -Н. Новгород, 2003. 272 с. &

54. Микробный пейзаж и пути рациональной антибактериальной терапии при острых гнойных заболеваниях ЛОР-органов / В.Т. Пальчун, Н.П. Кунель-ская, М.Е. Артемьев и др. // Вестник оториноларингологии. 2004. - № 5. -С. 4-8.

55. Мишенькин, Н.В. Применение низкочастотного ультразвука в лечении различных стадий бактериального ринита / Н.В. Мишенькин, К.И. Нестерова,

56. B.Н. Жоров // Рос. ринология. 1997. -№ 2. - С. 43.

57. Нестерова, К.И. Возрастные и региональные особенности микробного ландшафта слизистой носа / К.И. Нестерова, И.А. Нестеров // Новости отори-нолар. и логопатол. 2001. - № 2 (26). - С. 150.

58. Неупокоев, Н.И. Одонтогенные гаймориты: клиника, диагностика и лечение / Н.И. Неупокоев, Н.В. Неупокоева, И.А. Тваури // Актуальные вопросы клинической хирургии : сб. науч. тр. Иваново, 1997. - Вып. 2. - С. 174— 176.

59. Новиков, Д.К. Оценка иммунного статуса / Д.К. Новиков, В.И. Новикова. Москва ; Витебск, 1996. - 282 с.

60. Окучь, О.С. Эпидемиологический анализ хронического гнойного гайморита / О.С. Окучь, А.Г. Колесникова // Рос. ринология. 1997. - № 1. - С. 17-26.

61. Опыт лечения цедексом острых синуитов / А.Б. Киселев, B.C. Дергачев, В.В. Косачев и др. // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине : матер, науч.-практ. конф. ГОКБ (14 марта 1997 г.). -Новосибирск, 1997. С. 248-249. t

62. Опыт применения эвкалимина при острых воспалительных заболеваниях JlOP-органов у детей / Г.Д. Тарасова, Н.М. Крутикова, Ф.Ф. Пекли, С.А. Вичканова // Вестник оториноларингологии. 1998. - № 6. - С. 48-50.

63. Особенности микрофлоры слизистых оболочек верхних дыхательных путей при аллергическом рините / М.А. Мокроносова, Э.Е. Романенко, А.П. Батуро и др. // Рос. оториноларингология. 2003. - № 2 (5). - С. 134—138.

64. Острый бактериальный риносинусит: современные подходы к диагностике и антибактериальной терапии в амбулаторных условиях / А.А. Тарасов, Е.И. Каманин, А.И. Крюков и др. // Клин, микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. - № 1, - С. 1-12.

65. Оценка эффективности лечения риносинуситов / Ф.А. Кильсенбаева, Л.Ф. Азнабаева, Н.А. Арефьева и др. // Рос. ринология. 2002. - № 2. - С. 125-127.

66. Пажинский, Jl.В. Влияние магний содержащих препаратов на транспортную функцию слизистой оболочки носа : автореф. дис. . канд. мед. наук / Пажинский Л.В. СПб., 2000. - 23 с.

67. Патрин, А.Ф. К вопросу о консервативном лечении верхнечелюстных синуситов / А.Ф. Патрин, П.П. Прокопьев // Дальневост. мед. журн. 1996. -№2.-С. 87-89.

68. Пауков, B.C. Структурно-функциональная характеристика нейтро-фильных лейкоцитов и их роль в формировании воспалительных и иммунных процессов / B.C. Пауков, О.Я. Кауфман // Архив патологии. 1983. - Т. XLV, № 5. - С. 3-13. if

69. Пескова, Ю.Ю. Клиническое исследование препарата Амоксиклав у детей с синуситами Ю.Ю. Пескова // Новости оториноларингологии и логопа-тологии. 2001. - № 1. - С. 75-76.

70. Пискунов, Г.З. Клиническая ринология / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов.- М.: Миклош, 2002. 390 с.

71. Пискунов, С.З. Диагностика и лечение воспалительных процессов слизистой оболочки носа и околоносовых пазух / С.З. Пискунов, Г.З. Пискунов.- Воронеж : Изд-во ВГУ, 1991. 184 с.

72. Полевщиков, А.В. Оценка клинической эффективности препарата ИРС-19 при лечении острых фарингитов / А.В. Полевщиков, С.В. Рязанцев, Н.А. Хлебникова // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2000. - № 3 (23).-С. 231-234.

73. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М., 2002. - 381 с.

74. Применение гетерогенных альвеолярных макрофагов для лечения больных хроническим гайморитом / В.В. Мишин, Н.П. Трофименко, Л.З. Гриценко и др. // Журн. ушных, нос. и горл, болезней. 1991. - № 4. - С. 31-33.

75. Применение лазерной терапии при воспалительных заболеваниях околоносовых пазух / В.В. Елистратов, Г.П. Наумов, О.Г. Наумов, В.А. Фишкин // Вестник оториноларингологии. 1996. — № 4. — С. 46—47.

76. Применение ровамицина и амоксиклава у пациентов с инфекционно-воспалительной патологией ЛОР-органов / А.И. Крюков, Т.С. Полякова, Д.С. Огородников, Г.А. Гайворонская // Вестник оториноларингологии. 1996. -№2.-С. 42-45.

77. Прозоровская, К.Н. Основные принципы иммунокоррекции в оториноларингологии / К.Н. Прозоровская, Е.Г. Завгородняя, Н.Д. Челидзе // Вестник оториноларингологии. 1998. - № 1. - С. 48-50.

78. Прямухина, Н.С. Использование теста на фагочувствительность Klebsiella pneumonie в бактериальной практике / Н.С Прямухина, О.Т. Морозова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. - № 5. - С. 17-20.

79. Райцелис, И.В. Клиническое значение биологических свойств микроорганизмов для прогнозирования течения и лечения больных гнойным гайморитом : автореф. дис. . канд. мед. наук / Райцелис И.В. Оренбург, 2000. -26 с.

80. Роль слизистой оболочки в защите ЛОР-органов от потенциально патогенных для организма антигенных факторов / С.В. Рязанцев, Н.М. Хмельницкая, Е.В. Тырнова и др. // Вестник оториноларингологии. 2000. - № 3. -С. 60-64.

81. Рязанцев С.В. Новый иммуномодулятор ИРС-19 в лечении заболеваний JIOP-органов / С.В. Рязанцев // Новости оториноларингологии и логопатоло-гии.-1999.-№2(18).-С. 107-108.

82. Рязанцев, С.В. Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов : метод, рекоменд. / С.В. Рязанцев. СПб., 2005. - 56 с.

83. Сидоренко, С.В. Резистентность микроорганизмов и антибактериальная терапия / С.В. Сидоренко // Русский медицинский журнал. 1998. - Т. 6, № И.-С. 717-725.

84. Симбирцев, А.С. Новые подходы к клиническому применению реком-бинантного интерлейкина 1(3 человека / А.С. Симбирцев // Мед. иммунология.-1999.-Т. 4, № 1-2.-С. 141-147. Ь

85. Снимщикова, И.А. Иммунопатогенетическая и клиническая характеристика эффективности локальной иммунокоррекции при некоторых гнойно-воспалительных заболеваниях : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Снимщикова.-Курск, 2001.-42 с.

86. Способ оценки эффективности лечения риносинуситов : пат. 2200319 РФ, МПК7 G 01N 33/48 / Л.Ф. Азнабаева, Ф.А. Кильсенбаева, Н.А. Арефьева, П.Н. Машко. -№ 2001131336/14 ; заявл. 20.11.2001 ; опубл. 10.03.2003 ; Бюл. -2003.-№7.-С. 454.

87. Стратиева, О.В. Использование поливалентного комбинированного пиобактериофага при острых и рецидивирующих параназальных синуситах удетей / О.В. Стратиева, Н.А. Арефьева, Л.Б. Ложкина // Новости оторинолар. и логопатол. 1995. - № 3 (4). - С. 133.

88. Страчунский, Л.С. Антибактериальная терапия синусита у детей / Л.С. Страчунский, М.Р. Богомильский // Детский доктор. 2001. - № 1: спец. вып. -С. 4-5.

89. Страчунский, Л.С. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией / Л.С. Страчунский, А.И. Синопальников // Клин, микробиол. и антимикроб, тер. 2001. - Т. 3, № 1. - С. 54-68.

90. Страчунский, Л.С. Современная антимикробная химиотерапия : руководство для врачей / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов. М., 2002. - 436 с.

91. Тарасов, Д.И. Частота и структура хронических заболеваний уха, горла и носа среди населения и их динамика / Д.И Тарасов, А.Б Морозов // Вестник оториноларингологии. 1991. - № 2. - С. 12-14. *

92. Теплова, С.Н. Секреторный иммунитет / С.Н. Теплова, Д.А. Алексеев. -Челябинск, 2002. 200 с. f

93. Терентьева, А.Б. Некоторые способы оценки динамики гнойного воспаления верхнечелюстных пазух при различных вариантах консервативного лечения / А.Б. Терентьева, А.В. Шахов // Folia Otorhinolaryngol. 1998. - Vol. 4, №3-4.-P. 10.

94. Тихонов, В.Г. Бактериологическое и фармакокинетическое обоснование применения макролидных антибиотиков при гнойных гайморитах : авто-реф. дис. канд. мед. наук / Тихонов В.Г. М., 1995. - 13 с.

95. Тотолян, А.А. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний / А.А. Тотолян // Мед. иммунология. 1999. - Т. 1, № 1-2. -С. 75-108.

96. Уразбаева, А.Т. Носовые отпечатки и их роль в диагностике носовых болезней : автореф. дис. канд. мед. наук / Уразбаева А.Т. М., 1955. - 11 с.

97. Фаянс, А.А. Количественные критерии риноцитограммы здорового человека / А.А. Фаянс, В.П. Ершова, Т.В. Акимова // Клин. лаб. диагностика. -1996.-№2.-С. 13-14.

98. Хаитов, P.M. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса / Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин // Иммунология. 1995. - № 4. -С. 3-8.

99. Хаитов, P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 61.

100. Хайруллин, И.Н. Эффективность применения специфических бактериофагов в лечении и профилактике хирургических послеоперационных инфекций / И.Н Хайруллин, O.K. Поздеев, Р.Ш. Шайморданов // Казанский мед. журнал. 2002. - № 4. - С. 258-261.

101. ИЗ Хасан, A.M. Особенности иммунного ответа слизистой оболочки полости носа / A.M. Хасан // Новости оториноларингологии и логопатологии. —1998.-№ 5 (13).-С. 99-101.

102. Чуфистов, М.Е. Применение антибиотиков зинната и зинацефа фирмы "Глаксо Вэллком" при воспалительной JIOP-патологии / М.Е. Чуфистов, С.А. Павленко, В.М. Чуфистов // Вестник оториноларингологии. 1997.:- № 1. — С. 44-45.

103. Шварцман, Я.С. Местный иммунитет / Я.С. Шварцман, Л.Б. Хазенсон. Л.: Медицина, 1978. - 223 с.

104. Шеврыгин, Б.В. Синусит у детей и взрослых / Б.В. Шеврыгин. М. : Медицина, 1998. - 250 с.

105. Эффективность бактериофага Klebsiella pneumoniae при терапии экспе-рементальной клебсиеллезной инфекции / Г.Г. Боговазова, Н.Н. Ворошилова, В.М. Бондаренко и др. // Журн. микробиол. 1991. - № 4. - С. 5-8.

106. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М. : Медицина,1999.-608 с.

107. A double-blind comparison of ciprofloxacin and amoxycillin/clavulanic acid in the treatment of chronic sinusitis / F. Legent, P. Bordure, C. Beauvillain, P. Ber-che // Chemotherapy. 1994. - Vol. 40. - P. 8-15.

108. Abbanat, D. Chronic sinusitis: risk factors for extensive disease / D. Ab-banat, M. Macielag, K. Bush // Expert Opin. Investig Drugs. 2003. - № 12. - P. 379-399.

109. Ackermann, G. Drugs of the 21st century: telithromycin (HMR 3647)~the first ketolide // G. Ackermann, A.C. Rodloff // J. Antimicrob. Chemother. 2003. -Vol. 51.-P. 497-511.

110. Analysis of HLA antigens in Japanese patients with chronic sinusitis / K. Takeuchi, Y. Majima, T. Shimizu et al. // Laryngoscope. 1999. - Vol. 109, № 2.-P. 275-278.

111. Anti-inflammatory activity of clarithromycin in adults with chronically inflamed sinus mucosa / C.M. MacLeod, Q.A. Hamid, L. Cameron et al. // Adv. Ther. 2001. - Vol. 18, № 2. - P. 75-82.

112. Антимикробная терапия / Дж. Сэнфорд, Д. Гилберт, Дж. Гербердинг, М. Сэнде. М., 1996. - 224 с.

113. Assessment of inflammation in noninfectious chronic maxillary sinusitis / P. Demoly, L. Crampette, M. Mondain et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1994. -Vol. 94, № 1.- P. 95-108. *

114. Bamberger, D.M. Antimicrobial treatment of sinusitis / D.M. Bamberger // Semin. Respir. Infect. 1991. - Vol. 6, № 2. - P. 77-84.

115. Barrow, P.A. Bacteriophage Therapy and Prophylaxis: rediscovery and renewed assessment of the potential / P.A. Barrow, J.S. Soothill // Trends Microbiol. 1997.-N 5.-P. 268-271.

116. Begley, S. The End of Antibiotics / .S. Begley. // Newsweek. 1994. -28 March.-P. 47-51.

117. Bertrand, В. Temporary nasosinusal drainage and lavage in chronic maxillary sinusitis. Statistical study on 847 maxillary sinuses / B. Bertrand, P. Eloy // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1993. - Vol. 102, № 11. - P. 858-862.

118. Bishai, W.R. Issues in the management of bacterial sinusitis / W.R. // Bishai Otolaryngol. Head Neck Surg. 2002. - Vol. 127, № 6. - P. 53-59.

119. Brandtzaeg, P. Immune functions and immunopathology of the mucosa of the upper respiratory pathways / P. Brandtzaeg, F.L. Jahnsen, I.N. Forstad // Acta Otolaryngol. Stockh. 1996. - Vol. 116. - P. 149-159.

120. Brandtzaeg, P. Immunocompetent cells of the upper airways: functions in normal and diseased mucosa / P. Brandtzaeg // Eur. Arch. Otolaryngol. 1995. -№ 1.-P. 8-21.

121. Brook, I. Bacteriology and beta-lactamase activity in acute and chronic maxillary sinusitis / I. Brook, P. Yocum, E.H. Frazier // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1996. - Vol. 122, № 4. - P. 418-423.

122. Brook, I. Microbiology of the transition from acute to chronic maxillary sinusitis /1. Brook, E.H. Frazier, P.A. Foote // J. Med. Microbiol. 1996. - Vol. 45, №5.-P. 372-375. **

123. Butler, C.C. Results of conservative treatment of chronic purulent sinusitis / C.C. Butler, R.G. Williams // Curr. Infect. Dis. Rep. 2003. - № 3. - P. 205-212.

124. Chronic sinusitis refractory to standard management in patients with humoral immunodeficiencies / I. Buehring, B. Friedrich, J. Schaaf et al. // Clin. Exp. Immunol. 1997. - Vol. 109, № 3. - P. 468^172.

125. Chronic sinusitis: risk factors for extensive disease / G.E. Hoover, LJ. New-mann, T.A. Platts Mills et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 100, № 2.-P. 185-191.

126. Circadion variation of secretory IgA in nasal secretions from normal subjects / T. Harada, Y. Hamaguchi, Y. Sakakura, Y. Miyoshi // Acta Otolarvngol. -1984. Vol. 96, № 3^1. - P. 359-362.

127. Derrnott, M.R. The structural basis for immunity in the respiratory tract / M.R. Derrnott, A.D. Befus, J. Bienenstock // Int. Rev. Exp. Pathol. 1982. - Vol. 23.-P. 47—112.

128. Domachowske, S.B. Phagocytes / S.B. Domachowske, H.L. Malech // Clinical immunology: principles and practice / eds.: T.A. Kleisher, B.D. Schwartz, W.T. Shearer et al.. 1996. - Vol. 1. - P. 392-407.

129. Eccles, R. Rhinitis as a mechanism of respiratory defence / R. Eccles // Eur. Arch. Otorhinolaryng. 1995. - Vol. 252. - P. 2-7.

130. Endothelial L-selectin ligands in sinus mucosa during chronic maxillary rhi-nosinusitis / S.K. Toppila-Salmi, J.P. Myller, T.V. Torkkeli et al. // Am. J. Res-pir.Crit. Care Med.-2005.-Vol. 171, № 12.-P. 1350-1357. *

131. Evaluation of cefixime in the treatment of bacterial maxillary sinusitis / B.L. Matthews, R.I. Kohut, D.R. Edelstein et al. // South Med. J. 1993. ^ Vol. 86, № 3. - P. 329-333.

132. Evaluation of drug sensitivity of the microorganisms isolated frojn chronic sinusitis treated by beta lactam antibiotics / W. Namyslowski, G. Namysiowski, E. Buszman, M. Misiolek // Otolaryngol. Pol. 2003. - Vol. 57, № 6. - P. 847-854.

133. Finegold S.M., Flynn M., Rose F. et al. // Clin. Inf. Dis. 2002. - Vol. 35. -P. 428-433.

134. Forsgren, J. The microbe-overall principles / J. Forsgren, B. Rynnel-Dagoo, A. Samuelsson // Infections diseases and antibiotic treatment of the ear, nose and throat / ed. Y.V. Johnson. Philadelphia : WB Saunders, 1997. - P. 9-17.

135. Immunologic defects in patients with refractory sinusitis / G.G. Shapiro, F.S. Virant, C.T. Furukawa et al. // Pediatrics. 1991. - Vol. 87, # 3. - P. 311-316.

136. Infectious rhinosinusitis in adults: classification, etiology and management / V. Lund et al. // J. Ear. Nose Throat. 1997. - Vol. 76. - P. 22.

137. Interaction of Pseudomonas auruginosa with human respiratory mucosa in vitro / K.W. Tsang, A. Rutman, E. Tanaka et al. // Eur. Respir. J. 1994. - Vol. 7.-P. 1746-1753.

138. Jiang, R.S. Bacteriology of chronic sinusitis after ampicillin therapy / R.S. Jiang, C.Y. Hsu // Am. J. Rhinol. 1997. - Vol. 11, № 6. - P. 467^71.

139. Kaliner, M.A. Human nasal host defense and sinusitis / M.A. Kaliner // J. Allergy Clin. Immunol. 1992. - Vol. 90, № 3. - P. 424-430.

140. Lamm, M.E. Current concepts in mucosae immunity. IV. How epithelial transport of IgA antibodies relates to host defense / M.E. Lamm // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274, № 4. - P. 614.

141. Leonard, D.W. Topical antibiotic therapy for recalcitrant sinusitis / D.W. Leonard, W.E. Bolger // Laryngoscope. 1999. - Vol. 109, № 4. - P. 668-670.

142. Levin, B. Phage Therapy Revisited: The Population Biology of a Bacterial Infection and its Treatment with Bacteriophage and Antibiotics / B. Levin, J.J. Bull // The American Naturalist. 1996. - Vol. 147. - P. 881-898. $

143. Mechanism of nasal hyperreactiviti / M. Andersson, L. Greiff, C. Swensson et al. // Eur. Arch. Otorhinolaryng. 1995. - Vol. 252, № 1. - P. 22-26r

144. Moneret-Vautrin, D.A. Local immunologic system of the nose and paranasal sinuses / D.A. Moneret-Vautrin, M. Way off, G. Kanny / Ann. Otolaryngol. Chir. Cervicofac. 1992. - Vol. 109, № 3. - P. 162-166.

145. Otten, F.W. Conservative treatment of chronic maxillary sinusitis in children. Long-term follow-up / F.W. Otten // Acta Otorhinolaryngol. Belg. 1997. -Vol. 51, №3.-P. 173-175.

146. Penetration of pefloxacin into maxillary sinus cavity and nasal secretions / G. Petrikkos, P. Goumas, E. Moschovakis et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1992. - Vol. 11, № 9. - P. 828-831.

147. Retention fluids of chronic sinusitis induce neutrophil adherence to microvascular endothelial cells / K. Itoh, S. Katahira, T. Matsuzaki et al. // Acta Otolaryngol. (Stockh.). 1992. - Vol. 112, № 5. - P. 882-889.

148. Seaton, T.L. Hypertonic saline for chronic sinusitis / T.L. Seaton // J. Fam. Pract. 1998. - Vol. 47, № 2. - P. 94.

149. Seromucous maxillary sinusitis (SMMS): a clinicophysiological approach / D. Assimakopoulos, V. Danielides, N. Kontogiannis et al. // Acta Otorhinolaryn-gol. Belg. 2001. - Vol. 55, № 1. - P. 65-69.

150. Slopek, S. Immunogenic effect of bacteriophage in patients subjected to phage therapy / S. Slopek, A. Kucharewica-Krukowska // Arch. Immunol. Ther. Exp. 1987.-Vol. 35, №5.-P. 553-61. |

151. Smith, H.W. Factors influencing the Survival and Multiplication of Bacteriophages in Calves and in their Environment / H.W. Smith, R.B. Huggins, K.M. Shaw // J. Gen. Microbiology. 1987. - Vol. 133. - P. 1127-1135.

152. Tramont, E.C. General or nonspecufic host defence mechanisms. / E.C. Tramont, D.L. Hoover // Basic principles in the diagnosis and monagement of infections diseases. 1995. - Pt. 1. - P. 30-35.

153. Wilson, R. The biology of bacterial colonisation and invasion of the respiratory mucosa / R. Wilson, R.B. Dowling, A.D. Jackson // Eur. Respir. J. -1996. -Vol. 9, №7.-P. 1523-1530.

154. Winther, B. Therapeutic approach to sinusitis: antiinfectious therapy as the baseline of management / B. Winther, J.M. Gwaltney Jr. // Otolaryngol. Head Neck Surg. 1990. - Vol. 103, № 5. - P. 876-879.

155. Ziuzio, S. Results of conservative treatment of chronic purulent sinusitis / S. Ziuzio, B. Sakson // Otolaryngol. Pol. 1995. - Vol. 49. - P. 178-182.

Информация о работе

Султанов, Назиф Мударисович
кандидата биологических наук
Уфа, 2007
ВАК 03.00.07

Диссертация

Антибактериальная активность и клиническая эффективность препарата пиобактериофага поливалентного очищенного при лечении хронического гнойного риносинусита - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы