Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Бактериофаги и пектины в коррекции нарушений микробиоценозов при гнойно-воспалительных процессах

ВАК РФ 03.00.07, Микробиология

Автореферат диссертации по теме "Бактериофаги и пектины в коррекции нарушений микробиоценозов при гнойно-воспалительных процессах"

На правах рукописи

ЛАЗАРЕВА ЕЛЕНА БОРИСОВНА

БАКТЕРИОФАГИ И ПЕКТИНЫ В КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ МИКРОБИОЦЕНОЗОВ ПРИ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ПРОЦЕССАХ

03.00.07 - микробиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

^^иьь 1 ю

Москва - 2007

003065110

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор Меньшиков Дмитрий Дмитриевич

член-корреспондент РАМН,

профессор Ермолов Александр Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Савицкая Карина Илларионовна Миронов Андрей Юрьевич Шендеров Борис Аркадьевич

Ведущая организация: Научно-исследовательский

институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН

Защита состоится « 7 » (-3 /ь? 2007 г. в у/? часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.046.01 в ФГУН «Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по адресу: 125212, г. Москва, ул. Адмирала Макарова, д. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского научно-исследовательского института эпидемиолога« и микробиологии им. Г.Н. Габричевского.

Автореферат разослан «__»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук

С.Ю. Комбарова

ВВЕДЕНИЕ

Проблема профилактики и лечения гнойно-воспалительных процессов (ГВП) в хирургии по-прежнему актуальна. По литературным данным, частота ГВП в отделении реанимации и интенсивной терапии составляет 18,9%, а летальность среди них достигает 53,6% {Albert С. et al., 2002). В 18,2% случаев ГВП в хирургии осложняются сепсисом. Наиболее часто он диагностируется у больных с медиастенитом (82%) и распространенным гнойным перитонитом (78,3%), при этом летальность составляет 43-82% (.Heidecke C.-D. et al., 2000). В общей структуре послеоперационных осложнений в раннем послеоперационном периоде при операциях резекции трахеи, трахеопластики, эндопротезирования трахеи ГВП составляют 64,4%. За последние 10 лет, несмотря на применение новых антибиотиков бета-лактамной группы (имипенем, меропенем) и препаратов метронидазола, летальность при гнойном медиастените повысилась почти вдвое и составила 18,7% (Абакумов М.М. и соавт., 2001; Паршин В.Д. и соавт., 2002). Летальность при перитоните колеблется от 16% до 80% (Ермолов А.С и соавт., 1999; Лаберко Л.А., 2005; Reith Н. В., 1997). Интенсивное применение антибактериальных препаратов, в ряде случаев необоснованное, приводит к изменению видового состава возбудителей, появлению полирезистентных штаммов микроорганизмов и генерализации инфекции с развитием сепсиса (Богомолова Н.С. соавт., 2005; Гостищев В.К. и соавт., 2002; Anderson R.M., 1999; Dellamonica P.et al, 2001; Gouin F. et al, 2004; Montravers P. et al, 2004,). За последние 50 лет частота хирургического сепсиса возросла в 10 раз, летальность от тяжелого сепсиса и септического шока в течение 80 лет не изменилась и составляет 50-80%. На лечение одного такого больного тратится до 300000 долларов (Гринев М.В. и соавт., 2004; Ефремовцева О.П. и соавт., 2005; Мартынов А.И., 1999; Hugle G., 2003). В структуре летальности обожженных увеличивается доля инфекционных осложнений (Крутиков М.Г., 2005). При этом отмечается тенденция к росту частоты сепсиса, летальность от которого достигает 70% (Вазина И.Р. и соавт., 2004; Graf J. et al, 2004, Weycker D. et al, 2003). При черепно-мозговой травме за последние годы частота развития ГВП возрастает и встречается у 5-7% по-

страдавших. Развитие менингитов достигает 10%, а при открытых и проникающих повреждениях черепа - 20-29% (Крылов В.В. и соавт., 2000; Лебедев В.В. и соавт., 1998; Лебедев В.В., 2006).

Для борьбы с гнойно-воспалительными заболеваниями и осложнениями разрабатываются новые виды и классы антибиотиков (Фомина И.П., 1999; Diakema D.I. et al., 2000; White R.L., 2002). Однако и к ним быстро развивается устойчивость. В этой связи многие исследователи говорят о серьезном "кризисе антибактериальной терапии" (Зубов Л.А. и соавт., 1998; Adam D., 2002; Anderson R., 1999; Sulakvelidze A. et al, 2001; HabertR. etal., 2003).

Все это заставляет искать новые подходы к профилактике и лечению ГВП, использовать про- и пребиотики в качестве сорбентов и антагонистов патогенной и условно-патогенной микрофлоры, обладающих иммуномодулирующим и противовоспалительным действием (Бонда-ренко В.М., и соавт., 2004; Шендеров Б.А, 1998). Как в нашей стране, так и за рубежом вновь появился интерес к лечебным бактериофагам. В настоящее время отмечен успешный опыт применения лечебных бактериофагов в хирургии, онкологии, урологии, гинекологии, офтальмологии и т.д. (Азнабаев М.Т. и соавт., 1999; Архангельский А.И., 1994; Бессмертная Н.Г. и соавт., 1999; Дарбеева О.С. и соавт., 2002; Сережин И.Н. и соавт., 1996; Кочеткова и соавт., 1989; Перепанова Т.С. и соавт., -1995; Хайруллин И.Н., 2003). Отмечены положительные качества бактериофагов: отсутствие токсического действия на организм, развития аллергических реакций, дисбактериозов. Затраты на создание новых бактериофагов значительно меньше, чем на разработку антибиотиков. Применение фагов не исключает использование других лекарственных препаратов. Противопоказания к применению бактериофагов не установлены (Дарбеева О.С. и соавт., 2006; Долидзе Н.Г. и соавт., 2000). Однако эффективность лечебных фагов в неотложной хирургии изучена недостаточно.

Другим направлением в лечении ГВП является использование пищевых волокон, в том числе пектинов, обладающих бактерицидным, сорбционным, иммуномодулирующим, стимулирующим моторику кишечника и репаративным действием (Лоенко A.A. и соавт., 1997; Поти-

евский Э.Г. к соавт., 2002; Тутельян В.А. и соавт.,2002; Шендеров Б.А., 2001). Поэтому ранее их успешно применяли для лечения острых кишечных инфекций, дисбактериозов, в качестве сорбентов при рентгеновском облучении и отравлении солями тяжелых металлов. Разработаны препараты для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также гастритов (Мирошниченко В.А. и соавт., 1990). В последние годы пектины стали применять в комплексе лечебных мероприятий при перитоните (Багаев В.Г., 2004; Брискин Б.С., Демидов Д.А., 2005; Да-аджнех И., 2002; Македонская Т.П., 2003; Хрупкин В.И. и соавт., 2003; Шпак Е.Г., 2004). При других видах хирургической патологии, в частности при ожоговой и черепно-мозговой травме их не использовали ни пе-рорально, ни местно.

Цель работы - этиопатогенетическое обоснование повышения эффективности профилактики и лечения гнойно-воспалительных процессов с помощью бактериофагов и пектинов. Задачи работы:

1. Провести исследование у больных с неотложной хирургической патологией видового состава возбудителей ГВП и определить чувствительность микроорганизмов к антибиотикам и бактериофагам.

2. Изучить in vitro влияние пектинов и возможные механизмы их действия на микроорганизмы и характер взаимодействия пектинов с бактериофагами и антибиотиками.

3. Выявить особенности кинетики лечебных бактериофагов и их клиренса при пероральном приеме препарата.

4. Оценить эффективность перорального использования пектинов и бактериофагов для профилактики и лечения ГВП у больных с неотложной хирургической патологией на основании клинических данных, иммунологических, биохимических показателей и информации о микрофлоре биотопов организма.

5. Обосновать целесообразность местного лечения бактериофагами и пектинами ран у больных с ожоговой травмой.

6. Изучить возможность лечения бактериальных вагинозов пектинами в гинекологический практике.

Научная новизна

В эксперименте in vitro установлено, что пектины и бактериофаги оказывают бактерицидное действие на широкий спектр возбудителей ГВП и не влияют на представителей нормофлоры желудочно-кишечного тракта - бифидобактерии и лактобактерии, а также дрожжеподобные грибы даже в 4% концентрации.

На основании впервые проведенного исследования взаимодействия пектинов и бактериофагов показано, что в высокой концентрации пектины подавляют литическую активность бактериофагов, снижают активность антибиотиков группы пенициллинов, не сорбируют и не снижают активность антибиотиков других групп, а также не разрушают пеницил-линазу.

В результате изучения фагокинетики лечебных бактериофагов у больных с термическими поражениями и черепно-мозговой травмой установлена зависимость их клиренса от присутствия в макроорганизме гомологичных и чувствительных к фагам возбудителей ГВП.

Впервые выявлена антиоксидантная активность (АОА) in vitro некоторых видов пектинов и определена положительная связь между величиной АОА с их антибактериальной активностью. Разработан способ оценки антибактериальных свойств пектинов на основе определения величины АОА хемилюминисцентным методом (патент на изобретение № 2298170 от 27 апреля 2007 г.). Предложено использовать пектины как средство повышения АОА сыворотки крови больных (патент на изобретение № 2272633 от 27 марта 2006 г.).

Разработано новое направление в профилактике и лечении ГВП при пероральном и местном использовании пектинов с учетом их взаимодействия с антибиотиками, бактериофагами и нормофлорой биотопов организма человека.

Установлено, что использование бактериофагов и пектинов способствует снижению микробной обсемененности различных биотопов, нормализации нарушенных микробиоценозов, уменьшению интоксикации, повышению различных звеньев иммунитета.

Показана эффективность лечения пектинами бактериальных ваги-нозов.

Практическая значимость

Работа выполнена в рамках научной программы института «Совершенствование методов диагностики и лечения неотложных состояний» № 070.09.

Результаты изучения свойств пектинов и бактериофагов позволили определить их место в комплексной терапии и дать рекомендации по использованию для профилактики и лечения ГВП. Определены сроки назначения бактериофагов и пектинов.

На основании клинико-лабораторных данных установлена целесообразность комплексного применения пектинов, антибиотиков различных групп и бактериофагов. Разработаны рекомендации по возможности коррекции дисбиотических нарушений микробиоценоза кишечника, а также по использованию пектинов для местного лечения ожоговых ран и в гинекологической практике при лечении бактериальных вагинозов.

В результате изучения АОА разных пектинов обнаружена связь между величиной АОА и антибактериальной активностью. Разработан экспресс-метод оценки антибактериальных свойств пектинов путем определения их АОА хемилюминисцентным методом. Предложен способ повышения АОА сыворотки крови с помощью пектинов на примере больных с ожоговой травмой.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции "Дисбактериозы и эубио-тики" (1996), I Российском конгрессе "Парентеральное и энтеральное питание в гастроэнтерологии" (1997), на VII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов им. И.И Мечникова

(1997), на II Конгрессе ассоциации хирургов им. Н.И. Пирогова, СПб

(1998), на V Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (1998), на городской научно-практической конференции "Острые сдав-ления головного мозга" (1998), на симпозиуме "Клиническая лаборатория на пороге XXI века" (1999), на II Российской научно-практической конференции "Внутрибольничные инфекции - проблемы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики" (1999), на Междуна-

родной научно-практической конференции "Пробиотические микроорганизмы: современное состояние вопроса и перспективы использования" (2002), на II Региональной научно-практической конференции "Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний" (2002), на конференции "Современные проблемы антимикробной терапии" (2003), на научно-практической конференции "Внедрение новых технологий по профилактике и лечению внутрибольнич-ных инфекций в лечебно-профилактических учреждениях различного профиля" (2004); на IV научно-практической конференции "Внутри-больничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений" (2006), на международной конференции "Актуальные проблемы термической травмы" (2006), на V научно-практической конференции "Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений" (2007).

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение лечебных бактериофагов и пектинов в комплексе мероприятий, направленных на лечение и профилактику ГВП у пациентов с неотложной хирургической патологией, целесообразно и является эффективным, что подтверждено данными микробиологического мониторинга возбудителей ГВП и другими клинико-лабораторными исследованиями, снижением под их воздействием количества инфекционных осложнений и летальности.

2. Кинетика и клиренс лечебных бактериофагов в организме больных зависят от присутствия чувствительных к фагам гомологичных возбудителей ГВП. Через 1 час после однократного перорального приема бактериофагов они появляются в крови и других биологических средах макроорганизма и присутствуют в них до 7 и более суток.

3. Эффективность бактериофагов и пектинов in vitro и in vivo определяется бактерицидным действием на условно-патогенные микроорганизмы, коррекцией нарушенных микробиоценозов, повышением антиок-сидантной активности сыворотки крови, противовоспалительным и ре-паративным действием, а также нормализацией иммунологических показателей больных.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертации используются в практической работе НИИ СП им. Н.В. Склифосовского и городской поликлиники № 66. Результаты диссертационной работы внедрены в педагогическую практику кафедры микробиологии Российской медицинской академии последипломного образования.

По материалам диссертации выпущены методические рекомендации "Пектины в комплексной терапии больных с неотложной хирургической патологией", Москва, 2003.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 59 печатных работ, из которых 17 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 1 методические рекомендации и 2 патента.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 232 отечественных и 83 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 30 таблицами, 31 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Для изучения этиологической структуры ГВП проведен анализ результатов бактериологического обследования 8778 больных всех отделений института за период с 1998 по 2004 год, от которых получено 12489 проб биологических материалов, из них 4028 проб биологического материала от 2831 пациента трех отделений, в которых проводили клинико-лабораторный анализ результатов перорального применения бактериофагов и пектинов в комплексе лечебных мероприятий.

Исследования проводили в отделении острых термических поражений (руководитель - профессор C.B. Смирнов); в отделении нейрохирургической реанимации и интенсивной терапии (руководитель - профессор В.В. Крылов, заведующий - д.м.н. C.B. Царенко); в отделении неотложной хирургической гастроэнтерологии (руководитель - профессор Г.В. Пахо-

мова); и в отделении острых гинекологических заболеваний (руководитель - д.м.н. Н.И. Тихомирова).

Все больные получали комплексную терапию, включающую инфу-зионно-трансфузионную, антибактериальную и иммунокорригирующую. Оценку результатов применения бактериофагов и пектинов проводили на основании клинических данных, результатов бактериологических, иммунологических и клинико-биохимических исследований в динамике. Больные основной и контрольной групп были идентичны по возрасту, полу, патологии, тяжести состояния и проводимой терапии.

Эффективность использования бактериофагов изучали у 94 больных с острыми термическими поражениями. Перорально бактериофаги получали 45 пациентов (основная группа) на фоне антибиотикотерапии, площадь ожога которых была больше 20% п.т. У 9 больных, с площадью ожога меньше 20% п.т., были применены только бактериофаги. Контрольную группу составили 40 пациентов.

Использовали комбинированный бактериофаг в таблетках Уфимского ДП "Биофаг", содержащий 5 компонентов: стафилококковые, стрептококковые, протейные, синегнойные и коли фаги. Назначение проводили в случаях чувствительности к ним микроорганизмов, выделенных из ран. Больные принимали фаги по 2 таблетки 3 раза за 1-1,5 часа до еды. Курс лечения составил 7 дней.

Четырем больным с подозрением на сепсис, вызванный клебсиел-лами или энтеробактериом, назначали гомологичные монофаги в жидком виде: клебсиеллезный или энтеробактер.

Сравнение результатов бактериологического обследования ран проводили до применения бактериофагов, и после окончания курса лечения зонд по 100 мл 3 раза в сутки за 30 минут до введения ими. У больных контрольной группы бактериологический контроль выполняли в те же сроки, что и в основной. Всего изучено 186 проб: раневого отделяемого -133, крови - 53.

Для изучения эффективности местного применения бактериофагов проведена апробация линимента пиобактериофага, разработанного в Уфимском НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова под руководст -вом д.м.н., профессора H.H. Ворошиловой. Работа проведена по програм-

ме, утвержденной Государственным научно-исследовательским институтом стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. JI.A. Тарасевича. Обследовано 30 больных. Во время перевязки 11 больным накладывали салфетки с линиментом 2 раза в неделю до полного излечения. 6 больным с ожогами применяли линимент пиобактериофага после аутодермопластики. Контролем служили ожоговые раны 13 больных, лечение которых проводили традиционным методом с использованием влажно-высыхающих повязок в стадии альтерации, затем мази на жировой основе.

Работа по изучению выявления бактериофагов в различных средах больных и динамики их выведения из макроорганизма выполнена в рамках научного договора с лабораторией бактериофагов ГИСК им. JI.A. Тарасевича (руководитель - к.м.н. О.С. Дарбеева). Обследовано 26 пациентов. У 10 больных с ожогами дыхательных путей (ОДП) I-III степени и 3 пациентов нейрохирургической реанимации с ЧМТ проводили изучение количества фаговых частиц и микроорганизмов в бронхосмывах. У 5 больных с ЧМТ исследовали ликвор. Для изучения проникновения бактериофагов в ожоговую рану обследовано 8 пациентов с ожоговой травмой.

Перорально или в назогастральный зонд однократно вводили 30 мл поливалентного пиобактериофага, выпускаемого Уфимским государственным унитарным предприятием (ГУЛ) "Иммунопрепарат" и его дочерним предприятием "Биофаг".

Выявление фагов проводили в образцах крови, ликвора, бронхиального смыва, мочи, раневого отделяемого. Для исследования материал брали до приема бактериофага, после приема пиобактериофага через 1,2,4,6, 24 часа, на 2, 3, 4, 5, 6 и 7 сутки.

Одновременно у этих больных выполняли бактериологические исследования крови, мочи, ликвора, раневого и бронхиального отделяемого, которые проводили до приема бактериофага и затем каждые сутки до конца обследования (53 образца). В связи с тем, что от больных наиболее часто выделяли Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherihia coli, в 301 пробе провели изучение синегнойного, эшерихиозного и клеб-сиеллезного фагов.

Изучение комплексного лечения ожоговой болезни с включением пектинов проведено у 56 больных в возрасте от 15 до 83 лет с ожогами на площади от 12 до 80% п.т. Основную группу составили 29 пациентов. Применяли яблочный и свекловичный пектины перорально в концентрации 1% по 100 мл 3 раза в день за 30 минут до еды в основном в период токсемии и ранней септикотоксемии ожоговой болезни в течение 7-10 дней. Контрольную группу составили 27 пациентов. Бактериологически исследовано 167 проб: раневого отделяемого - 75, крови - 48, кала на дис-бактериоз - 44. Выполнено 52 иммунологических исследования. Изучена АОА сыворотки крови 16 больных: до и после применения пектинов у 8, контрольную группу составили также 8 человек, которые не получали пектины, но были обследованы в те же сроки.

Местно на раны применяли 1-й 2% яблочный или свекловичный пектины 29 больным с ожоговой травмой. Контролем служили симметричные раны этих же больных, пролеченные хлоргексидином, левомеко-лем, фурацилиновой мазью. Раны подбирали сходные по площади и глубине поражения. Перевязки делали 2 раза в неделю, во время которых брали посевы из ран и мазки отпечатки. Всего микробиологически обследовано 225 проб раневого отделяемого, из которых выделено 390 штаммов микроорганизмов.

Для анализа результатов эффективности перорального применения пектинов у больных с ЧМТ, находившихся на лечении в отделении нейрохирургической реанимации института, обследовано 63 пациента. 31 больному (основная группа) в течение 7 дней в комплексе лечебных мероприятий использовали 1% растворы пектинов, которые вводили через назога-стральный питательной смеси. Контрольную группу составили 32 человека. Первые обследования были проведены на следующий день после поступления в клинику, затем на 3-4, 5-7 и 9-11 сутки после госпитализации (1, 2, 3 и 4 исследование). Больных контрольной группы обследовали в те же сроки. Бактериологически изучено 611 проб биологических материалов: содержимое желудка, кал, моча, кровь, ликвор, отделяемое зева, отделяемого нижних дыхательных путей (ОНДП). Ликвор исследовали по показаниям у одной трети пациентов.

Проанализированы результаты обследования и лечения 90 больных с синдромом кишечной недостаточности (СКН) при перитоните. В основную группу вошло 45 больных, которым дополнительно к проводимой терапии интракишечно вводили пектин и глутамин. В контрольную группу составило также 45 больных.

Всем больным проводилось оперативное вмешательство с целью удаления источника перитонита, выполнялась санация и дренирование брюшной полости, а также зондирование ЖКТ.

Приведены результаты изучения сроков восстановления моторно-эвакуаторной функции (сроки появления самостоятельной дефекации) и удаления назоинтестинального зонда, характера и частоты возникновения послеоперационных осложнений и летальности. Оценивали общее количество лейкоцитов и ЛИИ.

Бактериологические исследования проведены у 24 пациентов без деления больных на стадии СКН. В назоеюнальный зонд 14 пациентам (опытная группа) вводили по 100 мл 1% раствора яблочного пектина 3 раза в день за 30 минут до кормления, и 2 раза утром и вечером - 10% глутамин в суточной дозе 15-30 г. Контрольную группу составили 10 пациентов, которые получали стандартную терапию без включения пектина и глутамина.

Материал для бактериологического исследования брали из брюшной полости, желудка и тонкой кишки во время операции, в 1 сутки после операции, на 3-й, 5-7-е сутки, в ряде случаев и позже. Изучено 169 проб биоматериала. Выделено 297 штаммов микроорганизмов.

Оценку местного (интравагинального) использования пектинов провели у 30 женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза и бактериальным вагинозом (БВ). Пациентки, в зависимости от метода терапии, были разделены на следующие группы:

1 группа - 10 больных получали антибиотики широкого спектра действия и санацию влагалища традиционным способом: 3% раствором перекиси водорода и тампон с синтомиционовой эмульсией.

2 группа - 10 пациенток получали антибиотики, а местное лечение проводили 2% раствором яблочного пектина.

3 группа - 10 женщинам кроме общего лечения антибиотиками местно применяли 4% раствор яблочного пектина.

Схема лечения пектином: во влагалище на 7 часов вводится тампон, смоченный 2% или 4% раствором яблочного пектина на физиологическом растворе.

Выполняли клиническое обследование и гинекологический осмотр. Микроскопическое исследование мазков из влагалища и цервикального канала, окрашенных по Граму, выполняли до и после лечения. Исследование на гарднереллы также в динамике проводили с помощью прямой реакции иммунофлюоресценции, использовали тест-систему фирмы ЛАВ диагностика.

Проведено экспериментальное изучение влияния пектинов на возбудителей ГВП, наиболее часто встречающихся в клинике неотложной хирургии, в также взаимодействие пектинов с бактериофагами, антибиотиками, пенициллиназой и определена АОА пектинов in vitro.

В эксперименте применяли яблочный, свекловичный и цитрусовый пектины в концентрации 4,2 и 1%.

Яблочный пектин имел степень этерификации 65%, массовая доля пектина 92%, рН 3,5-4,0. Получен по промышленной технологии фирмой «Пектиновые продукты» (Российская Федерация).

Свекловичный пектин со степенью этерификации 58,8%, массовая доля пектина 93%, рН 3,6. Получен по промышленной технологии фирмой «Пектиновые продукты» (Российская Федерация).

Цитрусовый пектин - степень этерификации 68-72%, массовая доля пектина >58%, рН 3,3. Пробные образцы промышленно приготовленного пектина фирмой «Геркулес» (Германия).

Использовали следующие клинические изоляты: Staphylococcus ерг-dermidis, Streptococcus pyogenes, S.viridans, S.pneumoniae, Enterococcus fae-calis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa (2 штамма), Klebsiella pneumoniae, Candida albicans и эталонные штаммы микроорганизмов: S. aureus 209-P и S.aureus штамм "Жаев", Escherichia coli M17,, Salmonella enteritidis, Shigella sonnei, Bifidobacterium bifidum 791, Lactobacillus planta-rum 8-PA-3, Bacillus subtilis ATCC-6633. Всего в эксперименте использовано 18 штаммов микроорганизмов.

Испытывали воздействие пектинов на лечебные бактериофаги: стафилококковый, синегнойный, коли и протейный.

Изучали влияние пектинов на антибактериальную и сорбционную активность следующих антибиотиков: бензилпенициллин, ампициллин, карбенициллин, оксациллин, гентамицин, канамицин, ристомицин, докси-циклин, линкомицин, цефазолин, цефалотин, а также на пенициллиназу.

Контролем служили: СЭР, изотонический раствор хлорида натрия и МПБ с рН 4,0; 5,6 и 7,2.

Пектины были разведены в физиологическом растворе и СЭР, разработанном в НИИ СП им. Н.В.Склифосовского для внутрикишечного введения при перитоните, МПБ и в питательных смесях: «Нутрилан», «Нутризон», «Изокал», «Супраплюс».

Стерилизацию пектинов проводили гамма-облучением, а в ряде случаев автоклавированием при 0,5 атм в течение 20 минут. Существенных различий в бактерицидной активности и других изученных свойствах при этих способах стерилизации не получено.

Поставлено более 1200 экспериментов.

Взятие материала от больных проводили общепринятым методом с соблюдением правил асептики. Материалом для бактериологических исследований служило раневое отделяемое, кровь, ликвор, мазки из зева, со-держимоемое желудка, тонкой и толстой кишки, брюшной полости, нижних дыхательных путей, моча, отделяемое цервикального канала и влагалища. Исследования выполняли согласно действующим нормативным документам и рекомендациям. Использовали питательные среды отечественного и зарубежного производства: "РгопасИза", Испания; "ШтесЧа", Индия; "ЫоМЕШЕиХ", Франция. Идентификацию микроорганизмов производили с помощью тест-систем "ЬАСНЕМА ", Чехия.

Проводили определение чувствительности микроорганизмов к - 22 антибиотикам диско-диффузионным методом и 7 бактериофагам (6 монофагам и пиобактериофагу) капельным методом.

Выявление фага в биологических жидкостях осуществляли методом агаровых слоев по Грациа.

При выполнении экспериментальной части работы проводили изучение влияния пектинов на размножение микрооганизмов, для чего в 4,5 мл раствора испытуемого вещества вносили 0,5 мл микробной взвеси, содержащей 107 микробных тел. Количественные высевы на плотные пита-

тельные среды, оптимальные для каждого микроорганизма (МПА, кровяной агар, среда Левина, агар Шадлера, MPC), производили сразу после внесения микробной взвеси, через 1 час, 2 часа, 4, 24, 48, 72 и, в ряде случаев, 96 часов.

Сорбционную активность пектинов в отношении микробов определяли путем количественного высева надосадочной жидкости и осажденного вещества после их контакта через 30 минут, 1 час, 4 и 24 часа по методу С.П. Чернова (Чернов С.П. и соавт., 1992).

Изучение влияния пектинов на антибактериальную активность антибиотиков проводили методом диффузии в агар. В растворы изучаемых веществ вносили антибиотики 10 ЕД/мл и 5 ЕД/мл. Концентрации определяли сразу после внесения антибиотиков и через 24 часа. В качестве контроля использовали: растворы испытуемых антибиотиков в опытных концентрациях на дистиллированной воде, солевом и физиологическом растворах с рН 5,6 и 4,0, а также растворы пектинов без добавления антибиотиков.

Сорбционную активность пектинов в отношении антибиотиков изучали методом диффузии в агар по разнице между величиной зон задержки роста до и после контакта с пектинами. В качестве контроля использовали физиологический раствор и СЭР с той же концентрацией антибиотиков, что и в растворах пектинов.

Изучая влияние пектинов на пенициллиназу (фирма «Difco»), разводили калиевую соль пенициллина фосфатным буфером до концентрации 50, 25, 10 и 5 ЕД, готовили десятикратное разведение пенициллиназы на дистиллированной воде, солевом растворе с рН 4,0 и 4% растворами изучаемых веществ. В качестве контроля использовали разведение пенициллина без добавления пенициллиназы. Ставили в термостат при 37°С на 1 час для контакта и определяли концентрацию пенициллина в опытных и контрольных растворах методом диффузии в агар.

Для исследования влияния пектинов на литическую активность лечебных бактериофагов в пробирки с 5 мл фага вносили по 200,100 и 50 мг каждого испытуемого пектина, создавая тем самым 4%, 2% и 1% концентрацию. Контрольная пробирка содержала только бактериофаг. Сразу после внесения пектина, через 4 и 24 часа контакта определяли их актив-

ность по способности лизировать чувствительные к соотвествующим фагам культуры микроорганизмов на плотных питательных средах общепринятым методом.

Антиоксидантные свойства пектинов в экспериментах in vitro и в сыворотке крови ожоговых больных определяли на основе ингибирования свободнорадикального окисления люминола, индуцированного гемоглобином и пероксидом водорода (Теселкин Ю.О. и соавт., 1998). Работа выполнена в клинико-биохимической лаборатории экстренных методов исследования (руководитель - профессор П.П. Голиков).

Состояние иммунитета изучали совместно с научными сотрудниками лаборатории трансфузиологии, иммунологии, консервирования тканей и искусственного питания (руководитель - профессор В.Б.Хватов).

Для оценки состояния иммунной системы использовали следующие показатели: количество лейкоцитов в циркулирующей крови, абсолютное число Т- (С-3) и В- (CD20) лимфоцитов с помощью моноклональных антител производства НПЦ МедБиоСпектр, процент нейтрофилов, фагоцитирующих частицы латекса, концентрацию иммуноглобулинов классов А, М, G (по Манчини), уровень циркулирующих иммунных комплексов трех размеров - методом седиментации в полиэтиленгликоле разных концентраций (2,0 — 3,75 - 5,5%) в собственной модификации (Горячева Н.В. и соавт., 1997); концентрацию антител к условно-патогенным микроорганизмам в сыворотке крови определяли с помощью реакции пассивной гемагтлюти-нации микрометодом (Булава Г.В. и соавт., 2006; Фримель Г., 1987).

Клинико-биохимические исследования включали определение лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ); уровня сывороточных белков: трансферрина (TP), транстиретина (ТТР), С-реактивного белка (СРБ) и гаптоглобина (Гг) методом радиальной иммунодиффузии с использованием тест-систем фирмы "I.B.S." (Англия) (Фримель Г., 1987).

Препараты для цитологического исследования готовили методом отпечатков и окрашивали по Романовскому-Гимза.

Иммунофлюоресцентный метод для диагностики гарднереллеза выполняли согласно инструкции фирмы разработчика (ЛАБдиагностика).

Для определения основных возбудителей ГВП в отделениях института проводили анализ результатов микробиологических исследований

больных и оценку лекарственной чувствительности выделенных микроорганизмов с помощью компьютерной программы, разработанной совместно с лабораторией автоматизированной системы управления лечебно-диагностическим процессом (руководитель - к. ф.-м. н. В.А. Васильев).

Для выявления этиологической значимости микроорганизмов использовали показатель заражаемости и постоянства [Меньшиков Д.Д. и соавт., 1990]. Показатель заражаемости отражает количество больных, у которых обнаружен данный микроорганизм, а показатель постоянства -количество проб биоматериала, в которых он обнаружен.

Статистический анализ и обработку материала проводили с помощью программы Primer of Biostatistics Version 4.03 by Stanton Giants. Использовали t-критерий Стьюдента и x2 (Марченко Б.И., 1997).

Результаты исследования

С целью изучения влияния бактериофагов и пектинов на основные возбудители ГВП были определены приоритетные патогены во всех отделениях института, а также в тех отделениях, в которых проводили исследования, а именно: в отделении острых термических поражений с ожоговой реанимацией, нейрохирургической реанимации и отделении неотложной хирургической гастроэнтерологии.

За время наблюдения (с 1998 по 2004 годы), по нашим данным, в целом по институту значительное количество ГВП протекало с участием стафилококков (45,3%), из которых 56,5% составили коагулазоположи-тельные стафилококки. Энтерококки и стептококки обнаружены соответственно у 23% и 16% пациентов. Псевдомонады выявлены у 25% обследованных. На долю представителей семейства Enterobacteriaceae пришлось 31% изолятов от больных, из них эшерихии составили 11%, клеб-сиеллы - 7%, протеи - 4% и прочие энтеробактерии - 9%. При анализе микрофлоры, выделенной в отделениях острых термических поражений, нейрохирургической реанимации и отделении неотложной хирургической гастроэнтерологии, выявлены различия в микробном составе. Так в ожоговом отделении преобладали стафилококки (65,9%) и псевдомонады (51,5%), в отделении неотложной хирургической гастроэнтерологии - энтеробактерии, среди которых наиболее часто выделялись эшерихии

(32,9%), а в нейрохирургической реанимации отмечена высокая частота высеваемости всех клинически значимых микроорганизмов: стафилококков, псевдомонад и энтеробактерий (табл.1).

Таблица 1.

Количество больных (в %), инфицированных различными возбудителями ГВП, в отделениях острых термических поражений с ожоговой реанимацией, нейрохирургической реанимации и неотложной хирургической гастроэнтерологии за период с 1998 г. по 2004 г. (п=4028 проб)

Микроорганизмы Отделения

острых термических поражений с ожоговой реанимацией нейрохирургическая реанимация неотложной хирургической гастроэнтерологии

Staphylococcus spp 65,9±1,04 54,6± 1,41 31,0±1,75

Streptococcus spp. 14,7±0,78 12,9±0,95 6,6±0,93

Enterococcus spp. 19,9±0,86 19,5+1,12 21,8±1,56

Pseudomonas spp. 51,5+1,1 55,2+1,4 20,5±1,53

Escherichia spp. 5,6±0,5 15,8+1,03 32,9±1,78

Klebsiella spp. 18,9±0,8б 46,9+1,41 20,9± 1,54

Proteus spp. 12,9±0,74 12,9±0,95 5,6±0,87

Enterobacteriaceae spp. 7,1 ±0,56 22,7±1,18 12,0±1,23

Candida spp. 0,7±0,18 3,5±0,52 2,1+0,54

Прочие 2,0+0,31 3,3+0,52 4,6±0,79

микроорганизмы

Общее количество 2077 1253 698

пациентов

К основным антибиотикам, которые чаще всего применяют в отделениях, чувствительность выделенной микрофлоры была низкой. В среднем 30% штаммов сохраняли чувствительность. Наиболее часто штаммы были чувствительны к антибиотикам резерва и редко приме-

няемым: имипенему, ванкомицину, амикацину, рифампицину и фузиди-ну. Больше резистентных штаммов к антибиотикам зарегистрировано в отделении нейрохирургической реанимации, что особенно характерно для энтеробактерий (E.coli и К. pneumoniae) и синегнойной палочки.

В отделении острых термических поражений обнаружено несколько больше MRS А штаммов (71%) по сравнению с отделением нейрохирургической реанимации (67%) и отделением неотложной хирургической гастроэнтерологии (64%). При этом количество чувствительных штаммов S. aureus к бактериофагам было больше в отделении острых термических поражений (81% - к стафилококковому бактериофагу и 73% - с пиобактериофагу) (рис.1). В отделении нейрохирургической реанимации и неотложной хирургической гастроэнтерологии чувствительность к бактериофагам была ниже (70 и 50%; 67 и 70% соответственно). И еще большие различия по чувствительности к бактериофагам отмечены для клебсиелл, кишечной и синегнойной палочки. В отделении острых термических поражений К. pneumoniae сохраняла чувствительность к клеб-сиеллезному бактериофагу и пиобактериофагу в 87%, в отделении неотложной хирургической гастроэнтерологии и нейрохирургической реанимации только четверть штаммов была чувствительна к бактериофагам. У Е. coli и P. aeruginosa чувствительность была ниже даже в отделении острых термических поражений, в среднем на уровне 50%. В отделении неотложной хирургической гастроэнтерологии около половины штаммов Е. coli и P. aeruginosa, а в отделении нейрохирургической реанимации только 1/3 выделенных штаммов были чувствительны к бактериофагам. В связи с тем, что в отделении острых термических поражений было больше чувствительных штаммов микроорганизмов к бактериофагам, в этом отделении проведен клинико-лабораторный анализ результатов лечения бактериофагами.

СЭ Of д. Остры х термически ЛОрЮМвмИй ■ OTi М^ЙР0»1Р1ГР™ЧШС1.СД

V ОТД. неотложной хирургической ГЦетрОЭКТврОПОГИИ

Рис. 1. Число чувствительных штаммов микроорганизмов к бактериофагам (в %}.

В результате перорального применения лечебных бактериофагов установлено, что у пациентов после фаготерапии быстрее купировались гнойно-септические осложнения, нормализовалась температура тела, быстрее происходило очищение ран. При бактериологическом исследовании установлено, что у больных основной группы после окончании лечения бактериофагами в 2 раза снизилась высеваемость из ран стафилококков и стрептококков, в 1,5 раза уменьшилась высеваемость протеев, кишечная палочка перестала высеваться (табл. 2), В контрольной группе в те же сроки, несмотря на повышение высеваемости основных возбудителей, достоверных отличий не получено.

В группе больных, получавших лечебные бактериофаги, произошло уменьшение обсемененности ран вплоть до полного исчезновения микроорганизмов.

Таблица 2

Результаты бактериологического исследования ран больных, получавших лечение бактериофагами (значение показателя постоянства в %)

Микроорганизмы Основная группа Контрольная группа

I обслед. N=40 II обслед. через 7-8 дней (п=27) I обслед. п=37 II обслед. Через 7-8 дней п=29

Staphylococcus spp. 85,0+5,6* ** 40,7+9,5* ** 59,5±8,1* 72,4±8,3*

Streptococcus spp. 65,0±7,5** 33.3±9,1** * 48,6±8,2 62,1±9,0*

Proteus spp. 17,5+6,0 11,1+6,0 16,2±6,1 20,7±7,5

Pseudomonas aeruginosa 60,0±7,8 62,9±9,3 54,1±8,1 65,5±8,8

Escherichia coli 5,0±3,4 0 2,7+2,7 3,4±3,4

Примечание: * - достоверные различия между группами, ** - достоверные различия в одной группе.

После применения бактериофагов сократилось количество больных с положительными гемокультурами (с 55% до 36,8%), в то время как в контрольной группе отмечено статистически достоверное увеличение количества больных, у которых из крови выделили микроорганизмы (с 33,3% до 75%).

Использование бактериофагов в качестве монотерапии (без антибиотиков) в ранние сроки с момента травмы у больных с преимущественно неглубокими ожогами на площади до 20% поверхности тела показало, что профилактическое назначение бактериофагов в течение 7-8 дней позволило обеспечить гладкое течение раневого процесса. Аналогичные данные получены и при применении бактериофагов после операции аутодермопластики в сроки свыше 3 недель после получения ожоговой травмы с обширными глубокими ожогами. Анализ результатов микробиологических исследований ран этю; больных показал значительное

уменьшение вы се наем ости всех микроорганизмов за исключением сй-пешойной палочки, показатель постоянства которой повысился с 60% до 83% (рис.2).

Staphylo с ос с us spp

Streptococcus spp.

Proteus mtiabilis Pseudomonas aeruginosa

Escherihis coli

Прочие

После лечении До лечения

Рис. 2. Результаты бактериологических исследований ран больных, которые не получали антибиотики (показатель постоянства в %).

Одним из важнейших показателей эффективности лечебных бактериофагов является сравнительная опенка летальности. В группе больных, пролеченных бактериофагами, летальность составила 3,7%, в то время как в контрольной группе -15,1 %.

Изучение иммунного статуса больных показало статистически достоверную нормализацию клеточного звена иммунитета за счет повышения Г- и В -лимфоцитов, а также общего количества лимфоцитов. Уро-

вень фагоцитоза остался без изменений, в контрольной же группе отмечено снижение фагоцитарной активности нейтрофилов. В результате применения бактериофагов показатель постоянства к основным этиологически значимым гноеродным микроорганизмам снизился по сравнению с контрольной группой.

Не менее эффективным было использование бактериофагов местно. На ожоговые раны наносили салфетки с линиментом пиобактерио-фага на водной основе. Отмечено достоверное снижение высеваемости стафилококков и стрептококков по сравнению с контрольной группой. При применении линимента после аутодермопластики раны оставались стерильными, и аутотрансплантат кожи полностью прижился.

Полученные данные свидетельствуют о том, что при нагноениях бактериофаги можно эффективно использовать как перорально, так и местно-

Изучение фагокинетики и клиренса бактериофагов выполняли у больных с ожоговой и черепно-мозговой травмой. Определение фаговых частиц в отделяемом ожоговых ран, бронхосмывах, ликворе, крови и моче проводили после однократного приема 30 мл. пиобактериофага per os в течение 7 дней. Сравнивали количество фага с чувствительностью микрофлоры, которая присутствовала в очагах нагноений - ожоговых ранах, мокроте, а также - в ликворе. При пероральном приеме бактериофага фаговые частицы выделяются из крови через 1 час, из бронхиального содержимого и поверхности ожоговых ран - через 1,5 часа и из ликвора и мочи - через 2 часа.

По нашим данным, длительность пребывания бактериофагов в организме человека зависит от присутствия гомологичного фагочувстви-тельного штамма-возбудителя и сохраняется до 7 суток и более. При отсутствии фагочувствительного микроорганизма в изучаемом отделяемом количество фага постепенно снижалось и к концу исследования он перестал обнаруживаться. Это свидетельствует о необходимости использования только тех препаратов бактериофагов, к которым чувствителен выделенный от больного возбудитель инфекции. Поэтому мы придержива-

емся того мнения, что применять бактериофаги с профилактической целью нецелесообразно. Это можно делать, когда бактериофаги адаптированы к Микрофлоре, циркулирующей в отделении, и фаголизабельность отмечается на уровне 80-90%, как это было показано в работе по профилактике развития послеоперационных осложнений хирургических ран с помощью бактериофагов (Хайруллин И.Н. -2003 г.).

В последние годы появился большой интерес к полисахаридам растительного происхождения, к которым относится пектин. Благодаря своим свойствам: сорбционному, бактерицидному, иммуномодулирую-щему, стимулирующему моторную функцию кишечника, укрепляющему кишечный барьер и ускоряющему репаративные процессы, пектины начинают все активнее применяться в медицинской практике.

До использования пектинов в комплексе терапевтических мероприятий у больных с целью профилактики и лечения ГВП нами было изучено их бактерицидное действие in vitro на эталонные штаммы микроорганизмов и клинические изоляты, наиболее часто вызывающие гнойно-воспалительные процессы.

Более выраженное бактерицидное действие на условно-патогенные микроорганизмы отмечено у 4% яблочного и свекловичного пектинов. На физиологическом растворе 4% пектин проявлял бактерицидный эффект в более ранние сроки, чем в СЭР. Однако индигенная микрофлора ЖКТ (В. bifidwn и L. plantarum) и С. albicans сохраняли жизнеспособность.

Антимикробный эффект пектинов снижался при уменьшении их концентрации. Слабее был в 1% растворах как яблочного, так и свекловичного пектина, особенно при разведении в СЭР. И еще ниже он был у цитрусового пектина. Причем при разведении в СЭР цитрусового пектина наблюдали увеличение продолжительности жизни микроорганизмов по сравнению с контролем.

При разведении пектинов в МПБ установлено, что их антимикробное действие практически не проявлялось даже в 4% растворах, а в 1% растворе пектинов отмечено даже размножение микроорганизмов. При

использовании в качестве растворителя для пектинов питательных смесей, таких как «Изокал», «Нутризон», «Нутрилан» и «Супраплюс», выявлено такое же действие пектинов на микроорганизмы, как и при разведении в МПБ, т.е. бактерицидное действие пектинов в сочетании с питательными смесями нивелируется.

Некоторые исследователи объясняют бактерицидный эффект пектинов кислой реакцией среды. От концентрации пектина зависит рН среды. Так 4% свекловичный пектин на физиологическом растворе имеет рН 3,4; 1% - 3,7; на солевом растворе - соответственно 4,0 и 5,0. У яблочного пектина разброс рН меньше и составляет соответственно 4,2 и 4,3, однако бактерицидный эффект яблочного и свекловичного пектина примерно одинаков, а у цитрусового - значительно ниже, несмотря на рН, который на физиологическом растворе был идентичен свекловичному и ниже, чем у яблочного. Это свидетельствует о том, что в механизме антимикробного действия имеет значение не только кислотное повреждение клеточной стенки.

Не получив объяснения бактерицидных свойств пектинов только кислой средой, были изучены их антиоксидантные свойства. В результате проведенных исследований установлено (табл. 3), что более выраженными антиоксидантными свойствами обладает свекловичный пектин -величина АОА составляет 1,65 мМ аскорбата, ниже АОА у яблочного пектина - 1,13мМ аскорбата и не проявляет антиокислительной активности цитрусовый пектин, обладающий низкой антибактериальной активностью. Таким образом, отмечена непосредственная связь между величиной АОА пектинов и выраженностью их антибактериальных свойств.

Таблица 3

Антиоксидантная активность пектинов

Вид пектина Величина АОА (мМ)

Свекловичный 1,65

Яблочный 1,13

Цитрусовый 0

Изучение влияния яблочного и свекловичного пектинов на бактериофаги показало, что пектины обладают антифаговым эффектом. В концентрации 4% пектины независимо от вида инактивировали стафилококковый, коли и протейный фаги за 24 часа, а синегнойный фаг проявил устойчивость к действию пектина. Снижение активности бактериофагов наблюдали и при контакте с 2% пектином. Более низкие концентрации пектина на бактериофаги не действовали.

При изучении влияния пектина на антибиотики обнаружено, что в 4% растворах пектинов к 24 часам контакта с бензилпенициллином утрачивалась его антибактериальная активность и частично инактивирова-лись полусинтетические пенициллины - карбенициллин и оксациллин. Ампициллин проявлял большую устойчивсть. На остальные изученные антибиотики (цефазолин, цефалотин, гентамицин, канамицин, ристоми-цин, доксициклин, линкомицин) пектин не оказывал влияния.

В результате исследования установлено, что пектины даже в высокой концентрации (4%) не сорбируют микроорганизмы и антибиотики.

Разрушения пенициллиназы при контакте с пектинами не наблюдали.

Учитывая обнаруженные свойства пектинов, можно рекомендовать их к применению в медицинской практике не только для лечения острых кишечных инфекций и коррекции дисбактериозов, но и для профилактики и лечения ГВП у больных. Причем пектины можно использовать совместно с эубиотиками, поскольку они не влияют на индигенную микрофлору, а также при пероральном применении антибиотиков за исключение пенициллиновой группы. В связи с тем, что бактерицидное действие пектинов в МПБ или питательных смесях («Изокал», «Нутризон», «Нутрилан» и «Супраплюс») ослабляется или даже отсутствует, то пектины следует назначать больным не менее чем за 30 минут до введения этих смесей или кормления больных.

Мы использовали пектины в компексе лечебных мероприятий с целью профилактики и лечения ГВП у больных с ожоговой травмой,

нейрореанимационных больных и при перитоните, а также местно для лечения ожоговых ран и интравагинально - при бактериальном вагинозе.

Применение пектинов у большинства больных с ожоговой травмой осуществляли в период токсемии и ранней септикотоксемии, которые сопровождались выраженной интоксикацией и инфекционными осложнениями.

На фоне применения пектинов у всех пациентов уменьшились явления интоксикации, о чем свидетельствовало снижение температуры тела с 37,5° С до 37,0° С (р<0,02), в то время как в контрольной группе она осталась без изменения - 37,8° С в течение всего срока наблюдения. ЛИИ у больных, получавших пектин, снизился с 3,99 до 2,16 (р<0,05), а в контрольной группе ЛИИ остался практически на том же уровне (3,48 и 3,1 соответственно).

Инфекционные осложнения в период курса лечения пектином и в последующем наблюдались значительно реже. Только у 3 пациентов (14,3%) отмечено развитие пневмонии через 5-10 дней после окончания лечения пектинами, а случаев генерализации инфекции не было. Летальность в основной группе отмечена только у 1 больного (4,5%), причиной смерти была пневмония.

В контрольной группе больных число инфекционных осложнений было выше. У 6 пациентов (31,6%) развилась пневмония, у 5 из них - с генерализацией инфекции и развитием сепсиса, который у 4 больных (21%) закончился летальным исходом.

Количество положительных гемокультур у больных обеих групп было примерно одинаковым: 45,5% (у 5 из 11 пациентов) - в основной и 46,7% (у 7 из 11) - в контрольной. После окончания лечения пектином лишь у 1 больного в крови обнаружены микроорганизмы - золотистый стафилококк, а в контрольной группе - у 8 пациентов (66,7%) (р<0,05).

Микробный состав ран больных обеих; групп при первичном исследовании отличался незначительно (табл. 4). После лечения пектинами показатель постоянства для коагулазоположительных стафилококков и энтеробактерий остался без изменения (55,0% и 38,1%, соответственно).

Статистически достоверно увеличился показатель постоянства для си-негнойной палочки (с 33,3% до 65,0%).

К концу наблюдения в контрольной группе достоверно повышался показатель постоянства для коагулазоположительных стафилококков (с 44,4% до 82,4%), а количество энтерококков стало достоверно больше, чем в основной группе (4,8% и 47,1% соответственно).

Таблица 4.

Результаты бактериологического обследования ран ожоговых больных, получавших лечение пектинами (показатель постоянства в %)

Микроорганизмы Основная группа Контрольная группа

I обслед. II обслед. I обслед. II обслед.

п=20 п=20 п=18 п=17

Staphylococcus aureus 55,0+11,1 55,0±11,1 44,4+11,7** 82,4±9,2**

Staphylococcus spp. 9,5±6,6 23,8+9,5* 16,7±8,8 0*

Streptococcus spp. 4,8±4,7 9,5+6,6 11,1 ±7,4 35,3+11,6

Enterococcus spp. 19,1±8,8 4,8±4,7* 33,3±11,1 47,1112,1*

Enterobacteriaceae sp. 38,1±10,8 38,1±10,8 55,6±11,7 47,1±12,1

P. earuginosa 33,3±10,8** 65,0±10,7* ** 22,2+9,8 23,5±10,3*

прочие 4,8+4,7 0 11 Д±7,4 11,8±7,8

не обнаружены 4,8+4,7 4,8±4,7 11,1±7,4 5,9±5,7

Примечание:* - достоверные различия между группами, ** - достоверные различия в одной группе.

При изучении микробиоценоза толстой кишки установлено, что, после лечения пектинами, у больных элиминировала синегнойная палочка из содержимого кишечника, а в контрольной группе повысилось количество пациентов с 7,7% до 38,5% (р<0,05), у которых она обнаружена. Также в контрольной группе достоверно повысилось количество больных с дефицитом эшерихий и отмечено увеличение гемолитических биоваров кишечной палочки по сравнению с основной группой, в которой таких нарушений не было.

Таким образом, несмотря на высокое содержание синегнойной палочки в раневом отделяемом из кишечника, после применения пектина, она перестала выделяться. Это свидетельствует о том, что под дейст-

вием пектинов происходит очищение организма от синегнойной палочки, которая у больных с пониженным иммунитетом способна вызвать генерализацию инфекции с развитием тяжелого сепсиса [Литовченко П.П., 1988; Пылаева С.И. и соавт., 2000; PresterlE. etal., 1997].

У 20 больных обеих групп (7 - основной и 13 - контрольной) были выполнены микробиологическое исследования одновременно кала, крови и ран. Отмечено, что одни и те же условно-патогенные микроорганизмы встречались в посевах кала и ран.

Изучение состояния системы иммунитета у ожоговых больных в основной и контрольной группах по сравнению с нормальными значениями выявило следующие статистические изменения: лейкоцитоз, лим-фопения, повышенная активность кислородного метаболизма нейтрофи-лов, циркулирующих иммунных комплексов средних и малых размеров. Отмечен дефицит В-лимфоцитов в основной группе, а Т-лимфоцитов - в контрольной. В контрольной группе было достоверно повышено количество Ig M и циркулирующих иммунных комплексов больших размеров. При сравнении иммунологических показателей при первичном исследовании в двух группах достоверных различий не установлено.

После лечения пектинами наблюдали статистически достоверное повышение IgA с 2,1 кл/мкл до 2,9 кл/мкл и IgG с 11,2 г/л до 16,2 г/л, а также отмечена тенденция к снижению количества лейкоцитов, циркулирующих иммунных комплексов больших и средних размеров. Положительным моментом было нарастание относительного количества лимфоцитов с 13,7% до 17,9% и В-лимфоцитов с 96 кл/мкл до 143 кл/мкл.

В контрольной же группе за аналогичный промежуток времени не отмечено положительных сдвигов в изменении иммунологических показателей: количество лейкоцитов и относительное количество лимфоцитов остались на прежнем уровне, повысилось количество циркулирующих иммунных комплексов, которых стало достоверно больше, чем в основной группе.

В генезе инфекционных осложнений ожоговой болезни значительную роль играют нарушения окислительных процессов организма

больных, в частности перекисного окисления липидов, сопровождающиеся снижением антиокислительной активности сыворотки крови. В связи с этим для изучения влияния пектинов была определена АОА сыворотки крови у 16 больных (8 - основной и 8 - контрольной группы). При первичном исследовании АОА в основной и контрольной группах не отличалась: 1,06 мМ- в основной и 1,1 мМ- в контрольной. После лечения пектинами АОА сыворотки повысилась до 2,03 мМ (р<0,05), а через 7 дней в контрольной группе осталась практически без изменения -0,95 мМ.

При пероральном использовании пектинов в комплексе лечебных мероприятий у нейрореанимационных больных установлено, что инфекционные осложнения развивались реже. Значительные различия получены у больных с ЧМТ по частоте развития менингитов: почти в 6 раз реже отмечали менингиты у больных, получавших пектины, по сравнению с контрольной группой. Такие различия мы объясняем уменьшением транслокации микроорганизмов из ЖКТ и усилением барьерной функции, в том числе гематоэнцефалического барьера. Разница по частоте возникновения пневмоний у больных с ЧМТ не столь существенна, как для менингитов - 32,2% против 40% за счет того, что защита легких не ограничивается усилением барьерных функций. В основе этиопатогенеза развития пневмонии кроме гематогенного пути инфицирования важным патогенетическим фактором является аспирация содержимым желудка и ротоглотки (Бартлетт Дж., 2000). Летальные исходы в основной группе наблюдали в 54,8% случаев (17 человек), в контрольной - в 59,4% (19 человек). Основной причиной смерти были пневмонии, в 3 случаях у больных контрольной группы пневмония сочеталась с менингитом.

При изучении микрофлоры ОНДП у больных с ЧМТ обнаружено уменьшение высеваемости золотистого стафилококка и синегнойной палочки в группе, получавших пектины, по сравнению с контрольной группой (рис. 3). Показатель постоянства для энтеробактерий в двух группах повысился на одинаковую величину, но отличался по составу. В основной группе значительно вырос показатель постоянства для клебсиелл. В

контрольной группе отмечено также нарастание показателя постоянства для синегнойной палочки с 8,3% до 60%,

Количество штаммов на одну пробу было достоверно ниже у больных, получавших пектин (1,8 против 3,0- в контрольной группе).

■ Ос ко а кап группа

■> Контрольн ая группа

Рис. 3. Изменение значений показателя постоянства ведущих микроорганизмов, выделенных из ОНДГТ у больных с черепно-мозговой травмой.

1 — Staphylococcias aureus; 2 - Pseudomonas aeruginosa; 3 - Enterobacteri-aceae spp.; 4 - отсутствие микроорганизмов, выделявшихся в диагностических титрах (ЫО"КОЕ/мл).

Количество стерильных образков ликвора возросло к окончанию лечения пектинами. По составу в основной группе преобладала кокковая флора, в контрольной, особенно к 7 суткам, - знтеробактерии (до 50%),

В обеих группах встречалось одинаковое количество стерильных образцов крови, и видовой состав микрооганизмов положительных гемо культур практически не отличался.

Микробный состав зева, Желудочного содержимого и мочи в двух группах также не отличался, но отмечены количественные различия - было меньше штаммов на 1 пробу у больных, получавших пектины.

При изучении микробного состава содержимого толстой кишки обнаружено достоверное уменьшение количества больных, имеющих дефицит лактобактерий (с 73,3% до 37,0%), а в контрольной дефицит пактобактерий сохранился (56,3% и 50,0%), но увеличилось количество больных контрольной группы с повышенным содержанием условно-

патогенных энтеробактерий, преимущественно за счет протея (75%), который отсутствовал при первичном исследовании.

Таким образом, у пациентов, получавших пектины, выявлено уменьшение бактериального компонента интоксикации. На это указывает и ЛИИ, который снизился к 7 суткам с 6,4 до 5,1, в то время как в контрольной группе отмечено повышение этого показателя с 6,0 до 8,0 (р<0,05). Аналогичные результаты получены по содержанию СРБ, который через 7 дней приема пектина был в 2,2 раза ниже, чем в контрольной группе. Однако концентрация его была еще на порядок выше нормы. Исходно уровень гаптоглобина был ниже нормы, но к 3 суткам он повысился в обеих группах. Содержание транферрина и транстиретина после кратковременного снижения в основной группе повысилось и к концу наблюдения было выше, чем в контрольной группе (1,2 г/л и 0,93 г/л -для транферрина в основной и контрольной группах и 73 мг/л и 40 мг/л -для транстиретина соответственно). Это свидетельствует о переходе ка-таболической фазы в анаболическую, что является положительным моментом в состоянии больных при тяжелой травме (Булава Г.В. и соавт., 2006; Иванина Т.А. и соавт., 1997; Назаров П.Г., 2001; МапеШ 1С. et а!., 1998).

После лечения пектинами отмечено достоверное снижение количества лейкоцитов в периферической крови (с 17481 кл/мкл до 11100 кл/мкл), а в контрольной эти различия не достоверны (15347 кл/мкл и 10900 кл/мкл). Содержание Г-лимфоцитов у больных основной группы в течение всего срока наблюдения сохранялось в пределах нормы (664 кл/мкл), а в контрольной снизилось (с 542 кл/мкл до 285 кл/мкл) и было достоверно ниже, чем в основной группе. Количество Л-лимфоцитов у больных, получавших пектин, снизилось в более поздние сроки, чем в контрольной группе. Параметры фагоцитарной активности нейтрофилов достоверно не изменялись в течение всего срока наблюдения. Уровень циркулирующих иммунных комплексов всех классов увеличился в 2 раза в контрольной группе по сравнению с первым исследованием, а в основной группе отмечено достоверное повышение иммунных комплексов

только средних размеров. В целом уровень иммунных комплексов был несколько выше в контрольной группе, что указывает на большую антигенную нагрузку в данной группе по сравнению с основной.

Клинико-лабораторное обследование 90 больных с перитонитом, ■ 45 из которых в комплексе лечебных мероприятий получали пектины и глутамин (основная группа), показало, что у них быстрее, чем в контрольной группе восстанавливалась всасывательная способность, и раньше, в среднем на 1-2 суток, наступала самостоятельная дефекация. Удаление назоинтестинального зонда проводили также раньше: при 1 стадии СКН - на 4,3 сутки, против 5,1 в контрольной; при 2 стадии - на 5,3 и 5,7 сутки соответственно; при 3 стадии СКН - на 5-6 сутки против 7 суток в контрольной группе.

Количество послеоперационных осложнений отмечено больше у больных с 3 стадией СКН, но в основной группе их было в среднем в 1,6 раза меньше, чем в контрольной. У больных основной группы со 2 стадией СКН на 33,3% наблюдалось меньше нагноений послеоперационных ран и абсцессов брюшной полости, чем в контрольной. При 1 стадии СКН не было осложнений у больных основной группы, тогда как в контрольной зарегистрировано 13,3% гнойно-воспалительных осложнений. Летальность была выше в контрольной группе - 24,4% против 13,3% в основной.

Из клинических лабораторных показателей наиболее информативными были общее количество лейкоцитов и ЛИИ. У больных, получавших в комплексе лечебных мероприятий пектин, количество лейкоцитов снизилось к концу наблюдения, а в контрольной незначительно повысилось. ЛИИ также снизился в основной группе в 1,5 -2 раза в зависимости от СКН, в то время как в контрольной отмечено повышение ЛИИ почти в 1,5 раза.

К 7 суткам наблюдения у больных, получавших пектин, произошло достоверное уменьшение выделения из брюшной полости энтерококков (с 64;3% до 23,1%) и элиминация эшерихий (с 42,9% до 0). В контрольной группе значительных различий в микробном составе за этот период непроизошло.

В желудочном содержимом больных, получавших пектин, проис-зошло достоверное снижение кишечной палочки, энтеробактора и дрож-жеподобных грибов. Увеличился показатель постоянства для клебсиелл (с 7,1% до 50,0%) и энтерококков (с 21,1% до 70,0%). У пациентов контрольной группы отмечено достоверное уменьшение показателя постоянства для энтерококков из желудка к 7 дню обследования с 50,0% до 9,1%.

В тонкокишечном содержимом после лечения пектинами отмечено достоверное снижение показателя постоянства для кишечной палочки с 50% до 7,7% и дрожжеподобных грибов рода Candida с 42,9% до 7,7%. Значительно, но не достоверно уменьшилась высеваемость стафилококков, энтерококков и некоторых энтеробактерий за исключением клебсиелл, показатель постоянства которых возрос с 14,3% до 46,2%. В контрольной группе микробный состав за время наблюдения в тонкокишечном содержимом существенно не изменился.

При изучении количества штаммов микроорганизмов на одну пробу установлена исходно большая микробная нагрузка в отделяемом их брюшной полости (1,9 штамма) и тонкой кишки (2,9) больных, которым затем в назоеюнальный зонд вводили пектин и глутамин (рис. 4). После лечения у них отмечено снижение количества штаммов на 1 пробу в отделяемом из брюшной полости (до 1,15) и содержимом тонкой кишки (до 1,9), в желудочном содержимом - увеличение (с 1,6 до 2 штаммов на 1 пробу). В контрольной группе наоборот отмечено снижение количества штаммов на 1 пробу в желудочном содержимом (с 2,0 до 1,18), а в тонкокишечном и из брюшной полости количество штаммов на 1 пробу практически не изменилось по сравнению с первичным исследованием. Следует учесть, что зонд, по которому вводили пектин, стоял в тонкой кишке и в желудок пектин не попадал. В содержимом же брюшной полости и тонкой кишки произошли существенные положительные изменения как в количественном, так и качественном составе микрофлоры.

В брюшной полости

2,5 2 1,5 1

0,5 0

В желудочном содержимом

иш

■ ж ж

□ 1 исследование 02 исследование

Основная группа Контрольная группа

3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

В содержимом тонкой кишки

в

□ 1 исследование 02 исследование

Основная группа Контрольная группа

Рис. 4. Количество штаммов микроорганизмов на 1 пробу выделенных от больных с перитонитом из содержимого брюшной полости, желудка и тонкой кишки

В последнее время для создания ранозаживляющих препаратов стали использовать полисахариды из растений и грибов, которые стимулируют активность макрофагов, участвующих в процессах заживления ран за счет усиления фагоцитоза и секреции активных веществ (Феофи-лова Е.П. и соавт., 1999; Щепеткин И.А., 2004).

Мы в своей работе использовали пектин, полученный из яблок и свеклы в 1-2% концентрации для местного лечения ожоговых ран. Клинические наблюдения показали, что местно пектины хорошо переносятся больными, не вызывают побочных реакций и осложнений. Однако при наложении повязки с пектином некоторые больные отмечали появление чувства жжения в области раны, что больше выражено при применении 2% свекловичного пектина. Чувство жжения было кратковременным и незначительно выраженным, что не требовало снятия повязки.

Местное применение пектинов приводило к снижению обсеменен-ности ожоговых ран, уменьшению частоты высеваемости энтеробакте-рий (с 52,9% до 16,0%). Показатель постоянства для синегнойной палочки остался без изменения (32%), а в контрольной повысился (с 21,4% до 66,7%) и стал достоверно выше, чем в основной группе.

У

I 0,5

0 '-1

1 2 3 4 5

Этапы обследования

Рис. 5. Количество штаммов микроорганизмов на одну пробу

При сравнении количества штаммов на 1 пробу установлено, что в основной группе при первичном исследовании было 2,12 штаммов, а в контрольной - 2,07. В дальнейшем этот показатель в основной группе снизился и достиг значения 1,6 (р<0,001), а в контрольной - возрос до 2,29 (рис. 5).

Эффективны были все виды пектинов, но при использовании 2% свекловичного пектина отмечено максимальное уменьшение количества штаммов микроорганизмов на 1 пробу (рис. 6).

—в— 1% яблочный пектин —□—2% яблочный пектин

! -¿г--1% свекловичный пектин —Ж—2% свекловичный пектин

12 3 4

Этапы обследования

Рис. 6. Количество штаммов микроорганизмов на одну пробу в зависимости от вида и концентрации пектина.

Заживление ран, леченных пектинами, происходило на 2-4 дня раньше, чем контрольных, за счет ускоренного очищения раны в экссу-дативную стадию течения раневого процесса. Значительно сокращался воспалительный этап. Формирование эпителия при ожогах ША степени происходило без образования грубой рубцовой ткани, а при ожогах ШБ степени состояние ран позволяло раньше провести аутодермопластику. Наибольший эффект достигался при использовании пектинов с первых дней после ожога.

Для лечения бактериальных вагинозов, осложненных воспалительными заболеваниями малого таза, также местно был применен яблочный пектин в 2% и 4% концентрации. Наиболее эффективным оказался 4% пектин, позволивший за 7 дней купировать явления бактериального ва-гиноза полностью и восстановить I и II степень чистоты влагалища у всех пациенток, в то время как при использовании 2% яблочного пектина сохранялись жалобы у 60% больных. А в контрольной группе, на фоне традиционной терапии (обработка 3% раствором перекиси водорода и применение тампонов с синтомициновой эмульсией) за этот промежуток времени не удалось справиться с клиническими проявлениями бактериального вагиноза и восстановить степень чистоты влагалища.

Таким образом, включение в комплекс лечебных мероприятий бактериофагов и пектинов позволяет значительно сократить количество ГВП у больных с неотложной хирургической патологией. При назначении бактериофагов следует ориентироваться на чувствительность выделенной микрофлоры. Пектины лучше использовать с первых дней заболевания, осуществляя, таким образом, профилактику развития ГВП, а в случае уже развившейся инфекции - ускорить процесс выздоровления за счет антибактериального действия, сорбционного, иммуномодулирую-щего, антиоксидантного, уменьшающего транслокацию микроорганизмов.

ВЫВОДЫ

1 Этиологическая значимость ведущих возбудителей гнойно-воспалительных процессов зависит от характера основной патологии: при острых хирургических процессах органов брюшной полости преобладают эшерихии; при ожоговой травме - стафилококки и псевдомонады; при черепно-мозговой травме - стафилококки, псевдомонады и клеб-сиеллы.

2 Наибольшее количество возбудителей ГВП, чувствительных к лечебным бактериофагам, отмечено у больных с термическими поражениями, а в отделении нейрохирургической реанимации выявлена

большая распространенность возбудителей устойчивых к антибиотикам и бактериофагам.

3 При пероральном приеме бактериофага фаговые частицы обнаруживаются уже через 1 час в крови, бронхиальном содержимом, лик-воре, поверхности ожоговых ран и в моче. Длительность пребывания бактериофагов в организме человека после однократного приема зависит от присутствия гомологичного фагочувствителього штамма-возбудителя и составляет 7 и более суток.

4 Пектины оказывают бактерицидное действие на представителей наиболее распространенных патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и не влияют на дрожжеподобные грибы и индигенную микрофлору, что позволяет применять их совместно с эубиотиками.

5 В высокой концентрации in vitro пектины снижают активность антибиотиков группы пенициллинов и бактериофагов, не разрушают пенициллиназу и не сорбируют антибиотики, что не исключает возможность совместного перорального применения пектинов и антибиотиков.

6 Обнаружена связь in vitro между величиной антиоксидантной активности пектинов и их бактерицидной активностью. На основе определения величины АОА пектинов разработан экспресс-метод оценки их антибактериальной активности.

7 Использование как бактериофагов, так и пектинов в клинической практике способствует снижению микробной обсемененности ожоговых ран, уменьшению случаев бактериемии, нормализации нарушенных микробиоценозов, ускорению процессов некролиза нежизнеспособных тканей и, таким образом, созданию условий для лучшего приживления аутотрансплантата кожи, ускорению регенераторной фазы раневого процесса. Кроме того, их пероральное применение приводит к коррекции различных звеньев иммунитета и снижению интоксикации, при использовании пектинов наблюдается повышение антиоксидантной активности сыворотки крови больных.

8 Местное использование 2-4% растворов пектинов в комплексе лечебных мероприятий бактериальных вагинозов способствует более быстрому восстановлению микрофлоры и уменьшению воспалительных явлений. Наиболее эффективным явился 4% раствор пектина.

9 Применение в комплексе лечебных мероприятий бактериофагов или пектинов позволяет снизить количество ГВП, повысить эффективность проводимого лечения и уменьшить летальность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Лечение бактериофагами ГВП следует проводить при наличии чувствительности выделенной микрофлоры к бактериофагам. Применяют по 20 мл жидкого бактериофага 3 раза в день за 1 час до еды в течение 7-14 дней. В таблетированной форме фаги назначают по 2 таблетки 3 раза за 1-1,5 часа до еды. Курс лечения составляет 7-14 дней.

Местно на ожоговые раны пациентов следует накладывать салфетки с линиментом фага 2 раза в неделю до полного излечения. После аутодермопластики салфетки с линиментом оставляют на срок до 5 суток. В случае необходимости меняют салфетки во время перевязок до окончательного заживления.

Больным с термической травмой дают 1% водный раствор пектинов перорально по 100 мл 3 раза в день за 30 минут до еды с первых дней получения ожога и продолжают применять весь период токсемии и септикотоксемии.

Тяжелым нейрореанимационным больным, находящимся на ГШ Л, следует вводить 1% водный раствор пектина в количестве 100 мл через назогастральный зонд 3 раза в день за 30 минут до энтераль-ного питания не менее 2 недель.

При перитоните и функциональной кишечной непроходимости вводят в назоеюнальный зонд 1% раствор пектина на дистиллированной воде или СЭР по 100 мл 3 раза в сутки с экспозицией 30 минут и отключением аспирации на фоне постоянного интестинального введения СЭР; пектин может вводиться в сочетании с раствором глутамина

на СЭРе постоянно капельно из расчета 15-30 г в сутки. Курс лечения составляет около 2 недель.

Больным с дисбактериозом кишечника следует назначать 1% или 2% (в начале лечения) водные растворы пектинов по 100 мл 3 раза в день за 30 минут до еды до нормализации стула, но не менее 5-7 дней.

Местно на ожоговые раны накладывают повязки, смоченные 1% или 2% раствором яблочного или свекловичного пектина на физиологическом растворе. Перевязки делают 2 раза в неделю, при необходимости можно и чаще.

Для лечения бактериальных вагинозов используют 2% или 4% растворы яблочного пектина на физиологическом растворе. Во влагалище на 7 часов вводят тампоны, смоченные растворами пектинов. Лечение проводят в течение 5-7 дней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лазарева Е.Б., Залогуева Г.В., Никифорова Л.Н., Меньшиков Д.Д. Сравнительная оценка двух тест-систем для идентификации энтеробактерий. // Лабораторная клиническая диагностика. - 1994. - № 1.- С. 50-51.

2. Лазарева Е.Б., Никифорова Л.Н., Путинцева З.В., Меньшиков Д.Д. Идентификация стафилококков, выделенных при гнойно-воспалительных процессах с помощью системы «БТАРШЛеБ!;». // Клиническая лабораторная диагностика. - 1995. - №1.- С.45-47.

3. Лазарева Е.Б., Шрамко Л.У., Донская Е.В., Меньшиков Д.Д. Влияние пищевых волокон и растительных белков на микрофлору организма и возбудителей инфекционных процессов. // Российский журнал гастроэнтерологии: материалы I Российской гастроэнтерологической недели. - Москва. - 1995. -№3. -С.133-134.

4. Шрамко Л.У., Меньшиков Д.Д., Лазарева Е.Б., Донская Е.В., Токаев Э.С., Попова Т.С. Регуляторные возможности пектина в нормализации деятельности желудочно-кишечного тракта и микрофлоры кишечника. // Материалы I Всероссийского конгресса по патофизиологии. - Москва. - 1996.-С.142.

5. Лазарева Е.Б., Попова Т.С., Шрамко Л.У., Соломатин A.B., Меньшиков Д.Д. Перспективы использования пектинов для коррекции кишечной микрофлоры. // Дисбактериозы и эубиотики: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Москва. - 1996,- С.23.

6. Лазарева Е.Б., Попова Т.С., Шрамко Л.У., Залогуева Г.В., Токаев Э.С., Меньшиков Д.Д. Экспериментальное изучение влияния пищевых волокон и растительных белков на микроорганизмы и лекарственные препараты. // Парентеральное и энтеральное питание в гастроэнтерологии: материалы I Российского конгресса. - Москва. - 1996. - С.37.

7. Лазарева Е.Б., Селицкая С.С., Тихомирова Н.И., Лашенкова H.H., Ва-наг И.Н., Лившиц A.C., Меньшиков Д.Д. Диагностика хламидийной и гард-нереллезной инфекции у больных с острыми гинекологическими заболеваниями. // Клиническая лабораторная диагностика. - 1997. - №3. - С.21-23.

8. Меньшиков Д.Д., Лазарева Е.Б., Попова Т.С., Шрамко Л.У., Токаев Э.С., Залогуева Г.В., Гапонова И.Н. Антимикробные свойства пектинов и их влияние на активность антибиотиков. // Антибиотики и химиотерапия. -1997. -№12,-С.10-15.

9. Спиридонова Т.Г., Лазарева Е.Б., Булава Г.В., Биткова Е.Е., Кудрявцева Н.И., Родионова О.Д., Рей С.И. Эффективность применения пиобакте-риофага у ожоговых больных. // Материалы VI Съезда травматологов и ортопедов. - Нижний Новгород. - 1997. - С. 146.

10. Лазарева Е.Б., Спиридонова Т.Г., Биткова Е.Е., Лашенкова H.H., Кудрявцева Н.И., Меньшиков Д.Д. Эффективность перорального применения бактериофагов для лечения больных с ожогами. // Возможности и перспективы совершенствования диагностики и лечения в клинической практике: материалы конференции. Госпиталь им. Бурденко. - Москва. - 1997. - С.41-42.

11. Лазарева Е.Б., Васина Т.А., Дарбеева О.С., Меньшиков Д.Д. Применение новых видов и форм бактериофагов в клиниках хирургического профиля. // Материалы I Белорусского международного конгресса хирургов. -Витебск. - 1998. - С.553-555.

12. Меньшиков Д.Д., Астафьева Р.Ф., Залогуева Г.В., Васильев В.А., Соломатин A.B., Кобзева Т.Ю., Лазарева Е.Б. Задачи и возможности бактериологических лабораторий при компьютерном контроле внутриболышчных инфекций. // Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. - №3. - С.34-36.

13. Максимов Ю.М., Меньшиков Д.Д., Воленко A.B., Лазарева Е.Б., Васина Т.А. Значение местной антибактериальной терапии в лечении нагнои-тельных процессов. // Материалы II Конгресса ассоциации хирургов им. Н.И. Пирогова. С.-Петербург. - 1998. - С.97-98.

14. Царенко C.B., Сеньчуков C.B., Петриков С.С., Лазарева Е.Б., Евдокимова Н.В., Меньшиков Д.Д. Диагностическая значимость микробной обсе-мененности биологических сред у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой. // Острые сдавления головного мозга: материалы конференции. - Москва. - 1998. - С.60-65.

15. Смирнов C.B., Лазарева Е.Б., Спиридонова Т.Г., Биткова Е.Е., Короб-ченко Е.Ж., Меньшиков Д.Д. Пероральное применение таблетированных бактериофагов у больных с ожогами. // Материалы V Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 1998. - С.527.

16. Лазарева Е.Б., Меньшиков Д.Д. Опыт и перспективы использования пектинов в лечебной практике. // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. - №2. - С.37-40.

17. Смирнов C.B., Спиридонова Т.Г., Лазарева Е.Б., Биткова Е.Е., Кобзе-ва Т.Ю., Меньшиков Д.Д. Пиобактериофаги в комплексном лечении обожженных. // Материалы II Конгресса хирургов им. Н.И. Пирогова. С.Петербург. -1999. - С.285.

18. Лазарева Е.Б., Попова Т.С., Шрамко Л.У., Царенко C.B., Залогуева Г.В., Сеньчуков C.B., Петриков С.С., Кислухина Е.В. Влияние пектинов на микрофлору биотопов больных с черепно-мозговой травмой. // Политика здорового питания в России: Пробиотики и пребиотические продукты в профилактике и лечении наиболее распространенных заболеваний человека. Материалы Всероссийской конференции с международным участием. Москва. -1999. - С.28.

19. Хватов В.Б., Смирнов C.B., Булава Г.В., Погодина А.Н., Боровкова Н.В., Спиридонова Т.Г., Биткова Е.Е., Лазарева Е.Б. Особенности иммуно-коррекции у пострадавших с тяжелой сочетанной и термической травмой, осложненной септическим процессом. // Актуальные вопросы гнойных осложнений: материалы Всероссийской конференции хирургов. - Новосибирск. -1999. - С.211-212.

20. Меньшиков Д.Д., Груненкова И.В., Курилин Б.Л., Астафьева Р.Ф., Евдокимова Н.В., Лазарева Е.Б., Меньшикова Е.Д., Хватова М.А. Применение данных лаборатории клинической микробиологии в эпидемиологиче-

ском надзоре за гнойно-септическими инфекциями в стационарах. // Клиническая лаборатория на пороге XXI века: материалы симпозиума. - Москва. -1999.-С. 19-20.

21. Сеньчуков C.B., Петриков С.С., Царенко C.B., Лазарева Е.Б., Солома-тин A.B., Кобзева Т.Ю. Антибактериальная терапия в нейрореанимационной практике. // Вестник интенсивной терапии. - 1999.-№2 - С.68-71.

22. Меньшиков Д.Д., Каншин H.H., Пахомова Г.В., Смирнов C.B., Волен-ко A.B., Лазарева Е.Б., Максимов Ю.М., Васина Т.А. Основные направления в профилактике и лечении внутрибольничных гнойно-септических осложнений. // Внутрибольничные инфекции - проблемы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики: материалы II Российской научно-практической конференции. - Москва. - 1999. - С.157-158.

23. Лазарева Е.Б., Меньшиков Д.Д., Хватова М.А., Спиридонова Т.Г., Чернега E.H., Сеньчуков C.B., Петриков С.С., Биткова Е.Е. Использование пектинов для лечения гнойных осложнений в хирургии. // Внутрибольничные инфекции - проблемы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики: материалы II Российской научно-практической конференции. -Москва. - 1999. - С.134-135.

24. Васина Т.А., Меньшикова Е.Д., Лашенкова H.H., Хватова М.А., Евдокимова Н.В., Лазарева Е.Б., Груненкова И.В. Калькулированная антибиоти-котерапия внутрибольничных раневых инфекций. // Внутрибольничные инфекции - проблемы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики: материалы II Российской научно-практической конференции. -Москва. - 1999. - С.49.

25. Парфенюк Р.Л., Дарбеева О.С., Майская Л.М., Малышева В.Ф., Перепанова Т.С., Лазарева Е.Б., Меньшиков Д.Д., Байгузина Ф.А., Сафин Р.Н., Лавринова Л.Н., Горохов A.B. Изучение фармакокинетики бактериофагов при пероральном приеме. // Внутрибольничные инфекции - проблемы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики: материалы II Российской научно-практической конференции. - Москва. - 1999. - С. 179.

26. Меньшиков Д.Д., Астафьева Р.Ф., Курилин Б.Л., Евдокимова Н.В., Лазарева Е.Б., Меньшикова Е.Д., Лашенкова H.H. Использование данных о составе и лекарственной устойчивости возбудителей нагноений при ретроспективном анализе эпидемиологической ситуации в стационаре. // Журн. микробиол. - 2000.-№1. - С.54-57.

27. Хватов В.Б., Смирнов C.B., Булава Г.В., Биткова Е.Е., Боровкова Н.В., Владимирова Е.С., Спиридонова Т.Г., Рей С.И., Лазарева Е.Б. Особенности иммунокоррекции у пострадавших с тяжелой механической и термической травмой. // Материалы III Съезда иммунологов и аллергологов СНГ. - Сочи. - 2000. - С.137.

28. Меньшиков Д.Д., Каншин H.H., Пахомова Г.В., Смирнов C.B., Волен-ко A.B., Лазарева Е.Б., Максимов Ю.М., Васина Т.А. Профилактика и лечение внутрибольничных гнойно-септических инфекций. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2000. - №5. - С.44-46.

. 29. Ворошилова H.H., Воговазова Г.Г., Казакова Т.Б., Алферова Э.В., Фаттахов Б.Т., Пушкарев A.M., Булгакова А.И., Перепанова Т.С., Дарбеева О.С., Лазарева Е.Б., Яцык Г.В., Самсыгина Г.А., Анкирская A.C. Изучение клинической эффективности препаратов бактериофагов при лечении энте-ральных и гнойно-воспалительных заболеваний. // Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов: материалы Всероссийской научной конференции, посвященной 95-летию Уфимского НИИ ВС им И.И.Мечникова. ГУП «Имму-нопрепарат». - 2000. - С.74.

30. Лазарева Е.Б., Смирнов C.B., Хватов В.Б., Спиридонова Т.Г., Биткова Е.Е., Матюхина И.Н., Шрамко Л.У., Меньшиков Д.Д. Первый опыт применения пектинов в лечении ожоговых больных. // Парентеральное и энтераль-ное питание: материалы IV Международного конгресса. - Москва. -2000,-С.41.

31. Пахомова Г.В., Кифус Ф.В., Лебедев А.Г., Бурдыга Ф.А., Бурыкина И.А., Рябова С.С., Лазарева Е.Б., Македонская Т.П., Биткова Е.Е., Шрамко Л.У. Использование глутамина и пектинов в комплексном лечении синдрома кишечной недостаточности. // Парентеральное и энтеральное питание: материалы IV Международного конгресса. - Москва. - 2000.- С.62.

32. Шрамко Л.У., Лазарева Е.Б., Македонская Т.П. Первый опыт применения глутамина и пектина в комплексном лечении. // Современные аспекты диагностики и лечения перитонита: материалы городской научно-практической конференции. - Москва. - 2000. - С.22-24.

33. Лазарева Е.Б., Смирнов C.B., Хватов В.Б., Спиридонова Т.Г., Биткова Е.Е., Дарбеева О.С., Майская Л.М., Парфенюк Р.Л., Меньшиков Д.Д. Эффективность применения бактериофагов в комплексном лечении больных с ожоговой травмой. // Антибиотики и химиотерапия. - 2001. - №1. - С.10-14.

34. Хватов В.Б., Смирнов C.B., Лазарева Е.Б., Спиридонова Т.Г.,Булава Г.В., Боровкова Н.В., Евдокимова Н.В., Андросова М.В., Биткова Е.Е. Опыт ранней заместительной иммунотерапии у пострадавших с тяжелой термической травмой. // Человек и травма: материалы конгресса. - Нижний Новгород.-2001,- С.211-212.

35. Попова Т.С., Шрамко Л.У., Порядков Л.Ф., Меньшиков Д.Д., Лазарева Е.Б., Народецкая Р.В., Тройская Н.С. Нутрицевтики и пробиотики в лечении синдрома кишечной недостаточности и нормализации микробиоценоза кишечника. // Клиническая медицина. - 2001. - №4. - С.4-9.

36. Попова Т.С., Шрамко Л.У., Меньшиков Д.Д., Лазарева Е.Б. Нутрицевтики, пребиотики и пробиотики в энтеральном питании. // Врач. - 2001.- №3. -С.13-16.

37. Спиридонова Т.Г., Смирнов C.B., Лазарева Е.Б., Евдокимова Н.В. Эффективность перорального применения пектинов у ожоговых больных. // Интенсивное лечение в комбустиологии, реаниматологии и экстремальной медицине: материалы республиканского симпозиума. - Саранск. - 2001. - С.117-118.

38. Сеньчуков C.B., Лазарева Е.Б., Иванина Т.А., Евтеева Е.А., Зинкин В.Ю., Петриков С.С., Меньшикова Е.Д. Применение пектинов в комплексной программе энтерального питания нейрореанимационных больных. // Парентеральное и энтеральное питание: материалы V Международного конгресса. - Москва. - 2001. - С.71.72.

39. Лазарева Е.Б., Смирнов C.B., Хватов В.Б., Спиридонова Т.Г., Биткова Е.Е., Шрамко Л.У., Меньшиков Д.Д. Пероральное применение пектинов для профилактики и лечения гнойно-септических осложнений у ожоговых больных. // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. - №4. - С. 16-19.

40. Меньшиков Д.Д., Лазарева Е.Б., Хватов В.Б., Смирнов C.B., Македонская Т.П., Сеньчуков C.B. Пектины в комплексном лечении больных с неотложной хирургической патологией. // Пробиотические микроорганизмы: современное состояние вопроса и перспективы использования: материалы Международной научно-практической конференции, посвященной памяти профессора Г.И. Гончаровой. - Москва. - 2002. - С.46.

41. Лазарева Е.Б., Спиридонова Т.Г., Смирнов C.B., Хватов В.Б., Биткова Е.Е., Дарбеева О.С., Майская Л.М., Парфенюк Р.Л., Попова Т.С. Применение пектинов и бактериофагов в профилактике и лечении больных с термической травмой // Пробиотические микроорганизмы: современное состояние

вопроса и перспективы использования: материалы Международной научно-практической конференции, посвященной памяти профессора Г.И. Гончаровой. - Москва. - 2002. - С.46.

42. Македонская Т.П., Пахомова Г.В., Лебедев А.Г., Селина И.Е., Лазарева Е.Б., Попова Т.С. Сочетанное применение нутрицевтиков и пребиотиков в лечении функциональной кишечной непроходимости. // Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний: материалы II Научно-практической конференции Северо-Западного региона России. - С.-Петербург. - 2002. - С. 104-106.

43. Меньшиков Д.Д., Васильев В.А., Груненкова И.В., Евдокимова Н.В., Лазарева Е.Б., Лашенкова H.H., Меньшикова Е.Д., Астафьева Р.Ф. Лекарственная чувствительность возбудителей гнойно-септических процесссов в стационаре скорой помощи. // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. - №3. -С.-18-21.

44. Меньшиков Д.Д., Астафьева Р.Ф., Груненкова И.В., Евдокимова Н.В., Курилин Б.Л., Меньшикова Е.Д., Лазарева Е.Б., Васильев В.А. Динамика ан-тибиотикорезистентностных возбудителей гнойно-септических процессов в стационаре скорой помощи. // Антибиотики и химиотерапия. - 2002.-№8. -С.12-15.

: 45. Лазарева Е.Б., Спиридонова Т.Г., Чернега E.H. .Плесская Л.Г., Груненкова И.В., Смирнов C.B., Меньшиков Д.Д. Эффективность местного применения пектинов в лечении ожоговых ран. // Антибиотики и химиотерапия. - 2002,- №9. - С.9-13.

46. Лазарева Е.Б., Спиридонова Т.Г., Биткова Е.Е., Плесская Л.Г., Смирнов C.B., Хватов В.Б., Меньшиков Д.Д. Эффективность перорального и местного применения пектинов у больных с острой термической травмой. // Материалы Международного хирургического конгресса. - Москва. - 2003. -С.238.

47. Абакумов М.М., Лазарева Е.Б., Смирнов C.B., Попова Т.С., Спиридонова Т.Г., Ткахаков Р.Ж., Биткова Е.Е., Хватов В.Б., Сеньчуков C.B., Петриков С.С., Пахомова Г.В., Македонская Т.П., Меньшиков Д.Д. Пектины в комплексной терапии больных с неотложной хирургической патологией. // Методические рекомендации (№ 19). - Москва,- 2003.-19 с.

48. Македонская Т.П., Пахомова Г.В., Кифус Ф.В., Лазарева Е.Б. Лечение синдрома кишечной недостаточности у больных с перитонитом. // Материа-

лы Всероссийской хирургической конференции, посвященной проблемам перитонита. - Тюмень. - 2003. - С.51-52.

49. Лазарева Е.Б., Петриков С.С., Сеньчуков C.B., Биткова Е.Е., Иванина Т.А., Ветошкин А.И., Меньшикова Е.Д., Титова Ю.В., Гусейнова Х.Т. Использование пектинов для профилактики гнойно-септических осложнений у больных с внутричерепными кровоизлияниями, находящихся в критическом состоянии. // Современные проблемы антимикробной химиотерапии: материалы V Российской конференции. - Москва. - 2003. - С.ЗЗ.

50. Лазарева Е.Б., Петриков С.С., Титова Ю.В., Сеньчуков C.B., Биткова Е.Е., Иванина Т.А., Ветошкин А.И., Меньшикова Е.Д., Хватов В.Б., Меньшиков Д.Д. Значение пектинов в комплексе лечебных мероприятий нейро-реанимационных больных. // Антибиотики и химиотерапия. - 2003. - №11. -С.10-14.

51. Меньшиков Д.Д., Лазарева Е.Б. Влияние пектина на эффективность профилактики и лечения гнойно-воспалительных инфекций у больных с хирургической патологией и травмами. // Внедрение новых технологий по профилактике и лечению внутрибольничных инфекций в лечебно-профилактических учреждениях различного профиля: материалы научно-практической конференции - Москва. - 2004. - С.20-21.

52. Ермолов A.C., Лазарева Е.Б. Влияние пектинов на эффективность комплексной профилактики внутрибольничных инфекций у больных с неотложной хирургической патологией. // Роль клинической микробиологии в профилактике внутрибольничных инфекций: материалы научно-практической конференции с международным участием. - Москва. - 2004 - С.44-45.

53. Лазарева Е.Б., Тихомирова Н.И., Олейникова О.Н., Белопольская Х.А., Лашенкова H.H. Нормализация микробиоценоза влагалища для профилактики послеоперационных внутрибольничных инфекций у гинекологических больных. // Роль клинической микробиологии в профилактике внутрибольничных инфекций: материалы научно-практической конференции с международным участием. - Москва. - 2004 - С.59.

54. Ермолов A.C., Лазарева Е.Б. Влияние пектинов на эффективность комплексной профилактики гнойно-воспалительных инфекций у больных с неотложной хирургической патологией. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2006. - №3.- С.47-51.

55. Меньшиков Д.Д., Евдокимова Е.Д., Меньшикова Е.Д., Лазарева Е.Б., Васильев В.А. Изменение микробной этиологии гнойно-септических про-

цессов и лекарственной чувствительности возбудителей в многопрофильном стационаре за десятилетний период. // Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений: материалы IV научно-практической конференции. - Москва. - 2006. - С.27-28.

56. Лазарева Е.Б., Спиридонова Т.Г., Давыдов Б.В., Борисов B.C., Тесел-кин Ю.О., Клычникова Е.В., Меньшиков Д.Д. Пектины в комплексной антибактериальной терапии больных с термической травмой. // Актуальные проблемы терапии термической травмы: материалы Международной конференции. - С.-Петербург. - Журнал «Скорая медицинская помощь». - 2006. - Т.7. -С.123-124.

57. Лазарева Е.Б., Спиридонова Т.Г., Плесская Л.Г., Чернега E.H. Применение пектинов для лечения ожоговых ран. // Актуальные проблемы терапии термической травмы: материалы Международной конференции. С.-Петербург. - Журнал «Скорая медицинская помощь». -2006.- Т.7. - С.62-63.

58. Спиридонова Т.Г., Смирнов С.В., Лазарева Е.Б., Хватов В.Б., Боров-кова Н.В., Биткова Е.Е., Теселкин Ю.О., Меньшиков Д.Д. Системный воспалительный ответ у обожженных: бактериемия и сепсис. // Медицина критических состояний. - 2006,- №5,- С.37-44.

59. Лазарева Е.Б., Спиридонова Е.Б., Киселевская-Бабинина И.В., Меньшиков Д.Д. Эффективность применения бактериофагов при лечении внутри-больничных инфекций у больных с термической травмой. // Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений: материалы V научно-практической конференции. - Москва. - 2007. - С.32-33

ПАТЕНТЫ

1. Пат. RU 2272633 С2 РФ, МПК А61К 31/715, А61Р 7/10. Средство для повышения антиоксидантной активности сыворотки крови ожоговых больных. / Е.Б. Лазарева, С.В. Смирнов, Т.Г. Спиридонова, Е.В. Клычникова, Е.Д. Меньшикова. Заявка: 2004108914/14, 29.03.2004; опубликовано: 27.03.2006 Бюл. № 9.

2. Пат. RU 2298170 С2 РФ, МПК G01N 21/76, А61К 31/732, А61Р 31/04. Способ оценки антибактериальных свойств пектинов. / Е.Б. Лазарева, Б.В. Давыдов, Е.В. Клычникова, А.Г. Крутчинский, Р.Ж. Тхакахов, Ю.М. Максимов, Д.Д. Меньшиков (РФ): Заявка № 2004128486/15 от 28.09.2004; опубликовано 27.04.2007 Бюл. № 12.

Список сокращений

АОА - антиоксидаитная активность БВ - бактериальный вагиноз

БЛРС - бета-лактамазы расширенного спектра действия

БОЕ - бляшкообразующие единицы

ВЧК - внутричерепное кровоизлияние

ГВП - гнойно-воспалительные процессы

Гг - гаптоглобин

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КОЕ - колониеобразующие единицы

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

МПА - мясо-пептонный агар

МПБ - мясо-пептонный бульон

ОДП - ожог дыхательных путей

ОНДП - отделяемое нижних дыхательных путей

п. т. - поверхность тела

СКН - синдром кишечной недостаточности

СРБ - С- реактивный белок

СЭР - солевой электролитный раствор

TP - трансферрин

ТТР - транстиретин

У. Е. - углеродные единицы

у. е. - условные единицы

ЦИК Б -циркулирующие иммунные комплексы больших размеров

ЦИК С - циркулирующие иммунные комплексы средних размеров

ЦИК М - циркулирующие иммунные комплексы малых размеров

ЧМТ - черепно-мозговая травма

CD3 - Т-лимфоциты

CD20 - В-лимфоциты

Ig А - иммуноглобулин А

Ig G - иммуноглобулин G

Ig М - иммуноглобулин М

MRS А - метициллинорезистентый S. aureus

Pb2+/r - единица измерения связывающей способности пектинов

У/ (

Заказ №719. Объем 2 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Лазарева, Елена Борисовна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Значение бактериофагов и пектинов в медицинской практике.

Обзор литературы.

1.1. Бактериофаги для лечения и профилактики инфекционных заболеваний.

1.2. Опыт и перспективы использования пектинов в лечебной практике.

Глава 2. Материалы и методы исследований.

2.1. Материал клинического исследования.

2.1.1. Ведущие возбудители гнойно-воспалительных процессов.

2.1.2. Общая характеристика больных, получавших лечение бактериофагами и пектинами.

2.1.2.1. Пероральное применение бактериофагов.

2.1.2.2. Местное применение бактериофагов.

2.1.2.3. Изучение фагокинетики.

2.1.2.4. Пероральное применение пектинов у больных с термическими ожогами.

2.1.2.5. Местное применение пектинов у больных с термическими ожогами.

2.1.2.6. Пероральное применение пектинов у больных с черепно-мозговой травмой.

2.1.2.7. Пероральное применение пектинов у больных с перитонитом.

2.1.2.8. Местное (интравагинальное) использование пектинов у больных с бактериальным вагинозом.

2.1.3. Экспериментальное изучение пектинов in vitro.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Бактериологическое обследование больных.

2.2.2. Определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам и бактериофагам.

2.2.3. Выявление фага в биологических жидкостях методом агаровых слоев.

2.2.4. Иммунологические методы исследования.

2.2.5. Клинико-биохимические методы исследования.

2.2.6. Цитологические методы исследования.

2.2.7. Изучение биологических свойств пектинов.

2.2.7.1. Методы определения антибактериальных и сорбционных свойств пектинов.

2.2.7.2. Изучение влияния пектинов на антибиотики, пенициллиназу и бактериофаги.

2.2.7.3. Определение антиоксидантных свойств пектинов.

2.2.8. Статистические методы исследования.

Глава 3. Мониторинг возбудителен гнойпо-воспалнтельных процессов.

3.1. Ведущие возбудители гнойно-воспалительных процессов.

3.2. Лекарственная чувствительность возбудителей ГВП у больных с неотложной хирургической патологией.

Глава 4. Антимикробная активность пектинов и взаимодействие с бактериофагами и антибиотиками in vitro.

4.1. Изучение влияния пектинов на микроорганизмы in vitro.

4.2. Изучение влияния различных факторов на бактерицидное действие пектинов in vitro.

4.3. Действие пектинов на бактериофаги, антибиотики и пенициллиназу.

Глава 5. Клинико-лабораторнап оценка эффективности применения лечебных бактериофагов в комплексном лечении больных с неотложной хирургической патологией.

5.1. Пероральное применение бактериофагов у больных с ожоговой травмой.

5.2. Местное применение бактериофагов.

5.3. Изучение фагокинетики и клиренса бактериофагов.

Глава 6. Клинико-лабораторнаи оценка эффективности применения некти нов в комплексном лечении больных с неотложной хирургической патологией.

6.1. Пероральное применение пектинов для профилактики и лечения гнойно-воспалительных процессов у ожоговых больных.

6.2. Применение пектинов в комплексе лечебных мероприятий у нейрореанимационных больных.

6.3. Применение пектинов и глутамина в комплексном лечении больных с перитонитом.

6.4. Эффективность местного применения пектинов в лечении ожоговых ран.

6.5. Местное лечение бактериальных вагинозов, осложненных воспалительными заболеваниями малого таза, с помощью пектинов.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Бактериофаги и пектины в коррекции нарушений микробиоценозов при гнойно-воспалительных процессах"

Проблема профилактики и лечения гнойно-воспалительных процессов (ГВП) в хирургии по-прежнему актуальна. По литературным данным, частота ГВП в отделении реанимации и интенсивной терапии составляет 18,9%, а летальность среди них достигает 53,6% [265]. В 18,2% случаев ГВП в хирургии осложняются сепсисом. Наиболее часто он диагностируется у больных с медиастинитом (82%) и распространенным гнойным перитонитом (78,3%), при этом летальность составляет 43-82% [278]. В общей структуре послеоперационных осложнений в раннем послеоперационном периоде при операциях резекции трахеи, трахеопластики, эндопротезирования трахеи ГВП составляют 64,4%. За последние 10 лет, несмотря на применение новых антибиотиков бета-лактамной группы (имипенем, меропенем) и препаратов метронидазола, летальность при гнойном медиастините повысилась почти вдвое и составила 18,7% [65, 144]. Летальность при перитоните колеблется от 16% до 80% [70, 87, 302]. Интенсивное применение антибактериальных препаратов, в ряде случаев необоснованное, приводит к изменению видового состава возбудителей, появлению полирезистентных штаммов микроорганизмов и генерализации инфекции с развитием сепсиса [33, 61, 236, 270, 275, 291]. За последние 50 лет частота хирургического сепсиса возросла в 10 раз, летальность от тяжелого сепсиса и септического шока в течение 80 лет не изменилась и составляет 50-80%. На лечение одного такого больного тратится до 300000 долларов [72, 88, 178, 277]. В структуре летальности обожженных увеличивается доля инфекционных осложнений [103]. При этом отмечается тенденция к росту частоты сепсиса, летальность от которого достигает 70% [39, 271, 286]. При черепно-мозговой травме за последние годы частота развития ГВП возрастает и встречается у 5-7% пострадавших. Развитие менингитов достигает 10%, а при открытых и проникающих повреждениях черепа - 20-29% [105, 110, 111].

Для борьбы с гнойно-воспалительными заболеваниями и осложнениями разрабатываются новые виды и классы антибиотиков [201, 254, 314]. Однако это не спасает положение, потому что и к ним быстро развивается устойчивость. В этой связи многие исследователи говорят о серьезном "кризисе антибактериальной терапии" [77,235,236,311].

Это заставляет искать новые подходы к профилактике и лечению ГВП, использовать про- и пребиотики в качестве сорбентов и антагонистов патогеннной и условно-патогенной микрофлоры, обладающих иммуномодулирующим и противовоспалительным действием [34, 216, 217]. Как в нашей стране, так и за рубежом вновь появился интерес к лечебным бактериофагам. В настоящее время отмечен успешный опыт применения лечебных бактериофагов в хирургии, онкологии, урологии, гинекологии, офтальмологии и т.д. [5, 17, 138, 148, 197, 203, 229, 230]. Отмечены положительные качества бактериофагов: отсутствие токсического действия на организм, развития аллергических реакции, дисбакгериозов. Затраты на создание новых бактериофагов значительно меньше, чем на разработку антибиотиков. Применение фагов не исключает использование других лекарственных препаратов. Противопоказания к применению бактериофагов не установлены [67, 181]. Однако эффективность лечебных фагов в неотложной хирургии изучена недостаточно.

Другим направлением в лечении ГВП является использование пищевых волокон, в том числе пектинов, обладающих бактерицидным, сорбционным, иммуномодулирующим, стимулирующим моторику кишечника и репаративным действием [76, 157, 193, 218]. Поэтому ранее их успешно применяли для лечения острых кишечных инфекций, дисбактериозов, в качестве сорбентов при рентгеновском облучении и отравлении солями тяжелых металлов. Разработаны препараты для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также гастритов [127]. В последние годы пектины стали применять в комплексе лечебных мероприятий при перитоните [20, 36, 63, 118, 220, 225]. При других видах хирургической патологии, в частности при ожоговой и черепно-мозговой травме их не использовали ни перорально, ни местно.

Цель работы - этиопатогецетическое обоснование повышения эффективности профилактики и лечения гнойно-воспалительных процессов с помощью бактериофагов и пектинов.

Задачи работы.

1. Провести исследование у больных с неотложной хирургической патологией видового состава возбудителей ГВП и определить чувствительность микроорганизмов к антибиотикам и бактериофагам.

2. Изучить in vitro влияние пектинов и возможные механизмы их действия на микроорганизмы и характер взаимодействия пектинов с бактериофагами и антибиотиками.

3. Выявить особенности кинетики лечебных бактериофагов и их клиренса при пероралыюм приеме препарата.

4. Оценить эффективность перорального использования пектинов и бактериофагов для профилактики и лечения ГВП у больных с неотложной хирургической патологией на основании клинических данных, иммунологических, биохимических показателей и информации о микрофлоре биотопов организма.

5. Обосновать целесообразность местного лечения бактериофагами и пектинами ран у больных с ожоговой травмой.

6. Изучить возможность лечения бактериальных вагинозов пектинами в гинекологический практике.

Научная новизна.

В эксперименте in vitro установлено, что пектины и бактериофаги оказывают бактерицидное действие на широкий спектр возбудителей ГВП и не влияют на представителей нормофлоры желудочно-кишечного тракта - бифидобактерии и лактобактерии, а также дрожжеподобные грибы даже в 4% концентрации.

На основании впервые проведенного исследования взаимодействия пектинов и бактериофагов показано, что в высокой концентрации пектины подавляют логическую активность бактериофагов, снижают активность антибиотиков группы пенициллинов, не сорбируют и не снижают активность антибиотиков других групп, а также не разрушают пенициллиназу.

В результате изучения фагокинетики лечебных бактериофагов у больных с термическими поражениями и черепно-мозговой травмой установлена зависимость клиренса от присутствия в макроорганизме гомологичных и чувствительных к фагам возбудителей ГВП.

Впервые выявлена антиоксидантная активность (АОА) in vitro некоторых видов пектинов и определена положительная связь между величиной АОА с их антибактериальной активностью. Разработан способ оценки антибактериальных свойств пектинов на основе определения величины АОА хемилюминисцентным методом (патент на изобретение №. 2298170 от 27 апреля 2007 г.). Предложено использовать пектины как средство повышения АОА сыворотки крови больных (патент на изобретение №.2272633 от 27 марта 2006 г.).

Разработано новое направление в профилактике и лечении ГВП при пероральном и местным использовании пектинов с учетом их взаимодействия с антибиотиками, бактериофагами и нормофлорой биотопов организма человека.

Установлено, что использование бактериофагов и пектинов способствует снижению микробной обсемененности различных биотопов, нормализации нарушенных микробиоценозов, уменьшению интоксикации, повышению различных звеньев иммунитета.

Показана эффективность лечения пектинами бактериальных вагинозов.

Практическая значимость.

Работа выполнена в рамках научной программы института "Совершенствование методов диагностики и лечения неотложных состояний" № 070.09.

Результаты изучения свойств пектинов и бактериофагов позволили определить их место в комплексной терапии и дать рекомендации по использованию для профилактики и лечения ГВП. Определены сроки назначения бактериофагов и пектинов.

На основании клинико-лабораториых данных установлена целесообразность комплексного применения пектинов, антибиотиков различных групп и бактериофагов. Разработаны рекомендации по возможности коррекции дисбиотических нарушений микробиоценоза кишечника, а также по использованию пектинов для местного лечения ожоговых ран и в гинекологической практике при лечении бактериальных вагинозов.

В результате изучения АОА разных пектинов обнаружена связь между величиной АОА и антибактериальной активностью. Разработан экспресс-метод оценки антибактериальных свойств пектинов путем определения их АОА хемилюминисцентным методом. Предложен способ повышения АОА сыворотки крови с помощью пектинов на примере больных с ожоговой травмой.

Личный вклад автора.

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления и выполнения основного объема исследований. Все микробиологические исследования и координация работы всех участвовавших подразделений выполнены лично автором. Автор принимала непосредственное участие в обработке материала, написании статей, отчетов, докладов и методических рекомендаций. Работы и изобретения, выполненные в соавторстве, имели ссылки с указанием учреждений, где были проведены исследования и фамилии соавторов. Автором осуществлено внедрение результатов исследования в практику.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Дисбактериозы и эубиотики» (1996), I Российском конгрессе «Парентеральное и энтеральное питание в гастроэнтерологии» (1997), на VII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов им. И.И Мечникова (1997), на II Конгрессе ассоциации хирургов им. Н.И.Пирогова, СПб (1998), на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (1998), на городской научно-практической конференции «Острые сдавления головного мозга» (1998), на симпозиуме «Клиническая лаборатория на пороге XXI века» (1999), на II Российской научно-практической конференции «Внутрибольничные инфекции -проблемы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики» (1999), на эндоскопическом обществе (2001), на Международной научно-практической конференции «Пробиотичеекие микроорганизмы: современное состояние вопроса и перспективы использования» (2002), на II Региональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (2002), на конференции «Современные проблемы антимикробной терапии» (2003), на научно-практической конференции «Внедрение новых технологий по профилактике и лечению внутрибольничных инфекций в лечебно-профилактических учреждениях различного профиля» (2004); на IV научно-практической конференции «Внутриболышчные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений» (2006), на международной конференции «Актуальные проблемы термической травмы» (2006), на V научно-практической конференции «Внутриболышчные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений» (2007).

Положении, выносимые на защиту.

1. Применение лечебных бактериофагов и пектинов в комплексе мероприятий, направленных на лечение и профилактику ГВП у пациентов с неотложной хирургической патологией, целесообразно и является эффективным, что подтверждено данными микробиологического мониторинга и другими клинико-лабораторными исследованиями, снижением под их воздействием количества инфекционных осложнений и летальности.

2. Кинетика и клиренс лечебных бактериофагов в организме больных зависят от присутствия чувствительных к фагам гомологичных возбудителей ГВП. Через 1 час после однократного перорального приема бактериофагов они появляются в крови и других биологических средах макроорганизма и присутствуют в них до 7 и более суток.

3. Эффективность бактериофагов и пектинов in vitro и in vivo определяется бактерицидным действием на условно-патогенные микроорганизмы, коррекцией нарушенных микробиоценозов, повышением антиоксидантпой активности сыворотки крови, противовоспалительным и репаративным действием, а также нормализацией иммунологических показателей больных.

Внедрение результатов работы в практику.

Основные положения диссертации используются в практической работе НИИ СП им. Н.В. Склифосовского и городской поликлиники № 66. Результаты диссертационной работы внедрены в педагогическую практику кафедры микробиологии Российской медицинской академии последипломного образования.

По материалам диссертации выпущены методические рекомендации "Пектины в комплексной терапии больных с неотложной хирургической патологией".

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 59 печатных работ, из которых 17 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 1 методические рекомендации и 2 патента.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 232 отечественных и 83 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 31 рисунком.

Заключение Диссертация по теме "Микробиология", Лазарева, Елена Борисовна

ВЫВОДЫ.

1 Этиологическая значимость ведущих возбудителей гнойно-воспалительных процессов зависит от характера основной патологии: при острых хирургических процессах органов брюшной полости преобладают эшерихии; при ожоговой травме - стафилококки и псевдомонады; при черепно-мозговой травме — стафилококки, псевдомонады и клебсиеллы.

2 Наибольшее количество возбудителей ГВП, чувствительных к лечебным бактериофагам, отмечено у больных с термическими поражениями, а в отделении нейрохирургической реанимации выявлена большая распространенность возбудителей устойчивых к антибиотикам и бактериофагам.

3 При пероральном приеме бактериофага фаговые частицы обнаруживаются уже через 1 час в крови, бронхиальном содержимом, ликворе, поверхности ожоговых ран и в моче. Длительность пребывания бактериофагов в организме человека после однократного приема зависит от присутствия гомологичного фагочувствителього штамма-возбудителя и составляет 7 и более суток.

4 Пектины оказывают бактерицидное действие на представителей наиболее распространенных патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и не влияют на дрожжеподобные грибы и индигенную микрофлору, что позволяет применять их совместно с эубиотиками.

5 В высокой концентрации in vitro пектины снижают активность антибиотиков группы пенициллинов и бактериофагов, не разрушают пенициллиназу и не сорбируют антибиотики, что не исключает возможность совместного перорального применения пектинов и антибиотиков.

6 Обнаружена связь in vitro между величиной антиоксидантной активности пектинов и их бактерицидной активностью. На основе определения величины АОА пектинов разработан экспресс-метод оценки их антибактериальной активности.

7 Использование как бактериофагов, так и пектинов в клинической практике способствует снижению микробной обсеменепности ожоговых ран, уменьшению случаев бактериемии, нормализации нарушенных микробиоценозов, ускорению процессов некролиза нежизнеспособных тканей и, таким образом, созданию условий для лучшего приживления аутотрансплантата кожи, ускорению регенераторной фазы раневого процесса. Кроме того, их пероральное применение приводит к коррекции различных звеньев иммунитета и снижению интоксикации, при использовании пектинов наблюдается повышение антиоксидантной активности сыворотки крови больных.

8 Местное использование 2-4% растворов пектинов в комплексе лечебных мероприятий бактериальных вагинозов способствует более быстрому восстановлению микрофлоры и уменьшению воспалительных явлений. Наиболее эффективным явился 4% раствор пектина.

9 Применение в комплексе лечебных мероприятий бактериофагов или пектинов позволяет снизить количество ГВП, повысить эффективность проводимого лечения и уменьшить летальность.

Практические рекомендации.

Лечение бактериофагами ГВП у больных с неотложной хирургической патологией следует проводить при наличии чувствительности выделенной микрофлоры к бактериофагам. Применяют по 20 мл жидкого бактериофага 3 раза в день за 1 час до еды в течение 7-14 дней. В таблетированной форме фаги принимают по 2 таблетки 3 раза за 1-1,5 часа до еды. Курс лечения составляет 7-14 дней.

Местно на ожоговые раны пациентов следует накладывать салфетки с линиментом фага 2 раза в неделю до полного излечения. После аутодермопластики салфетки с линиментом оставляют до 5 суток. В случае необходимости меняют салфетки во время перевязок до окончательного заживления.

Противопоказаний к применению лечебных бактериофагов не выявлено, однако их не следует применять с профилактической целью и в комбинации с пектинами.

Для профилактики и лечения ГВП следует использовать 1-или 2% концентрации пектинов на воде, физиологическом растворе или СЭР.

Больным с термической травмой 1% раствор пектинов дают перорально по 100 мл 3 раза в день за 30 минут до еды с первых дней получения ожога и продолжают применять весь период токсемии и септикотоксемии.

Тяжелым нейрореанимационным больным, находящимся на ИВЛ, вводят 1%-ный водный раствор пектина в количестве 100 мл через назогастральный зонд 3 раза в день за 30 минут до энтерального питания не менее 2 недель.

При перитоните и функциональной кишечной непроходимости вводят в назоеюнальный зонд 1%-ный раствор пектина на дистиллированной воде или СЭР по 100 мл 3 раза в сутки с экспозицией 30 минут и отключением аспирации на фоне постоянного интестинального введения СЭР; может вводиться в сочетании с раствором глутамина па СЭРе постоянно капельно из расчета 15-30 г в сутки. Курс лечения составляет около 2 недель.

Больным с дисбакгериозом кишечника следует назначать 1- или 2%-ные (в начале лечения) водные растворы пектинов по 100 мл 3 раза в день за 30 минут до еды до нормализации стула, но не менее 5-7 дней.

Местно на ожоговые раны накладывают повязки, смоченные 1- или 2% раствором яблочного или свекловичного пектина, приготовленным на физиологическом растворе. Перевязки делают 2 раза в неделю, при необходимости можно и чаще.

Для лечения бактериальных вагинозов использовали 2- или 4% растворы яблочного пектина, приготовленного на физиологическом растворе. Во влагалище на 7 часов вводят тампоны, смоченные растворами пектинов. Лечение проводят в течение 5-7 дней.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Лазарева, Елена Борисовна, Москва

1. Абдоминальный сепсис: современный взгляд на нестареющую проблему. Часть 2. / Б.Р. Гельфанд и др. // Вест, интенсивной тер. 1997 .- №1-2. -С.73-79.

2. Абдоминальный сепсис: абдоминальный сепсис современный взгляд на нестареющую проблему. Часть 2. / Б.Р. Гельфанд и др. // Вест, интенсивной тер. 1997.-№1-2.-С.12-1б.

3. Адаме М. Бактериофаги: Пер. с англ. М.: Иностр. лит-ра, 1961.- 527с.

4. Адаптированный бактериофаг для лечения и профилактики гнойно-септических инфекций. / Л.П. Зуева и др. // Актуальные проблемы гнойно-септических инфекций: материалы гор. научно-практической конференции.- СПб. -1994. С.16-17.

5. Азнабаев, М.Т. и др. Применение пиобактериофага в офтальмологии. / М.Т. Азнабаев, И.Н. Сережин., Б.Т. Фаттахов // Актуальные проблемы офтальмологии: сб. науч. трудов. Уфа. - 1999. - С.210-214.

6. Аймухамедова, Г.Б. и др. Свойства и применение пектиновых сорбентов. / Г.Б. Аймухамедова, Д.Е. Алиева, Н.П. Шелухина // Фрунзе: Илим, 1984.- 130 с.

7. Алексеев А.А. Ожоговый сепсис: диагностика, профилактика, лечение. Дис. д-ра мед. наук. Москва. - 1993.

8. Алферова Э.В. Биологические свойства бактериофага Enterobacter и разработка научных основ технологии получения препарата бактериофагов Автореф. дис. .канд. биол. наук. Уфа. - 1995. - 30с.

9. Амбивалентные бактериофаги разных видов, активные на штаммах Escherihia coli К12 и Salmonella sp. / В.Н. Крылов и др. // Генетика. 2006. - Том 42. - №2.-С. 159 - 168.

10. Анализ применения пектина в системе восстановления спортсменов. / Г.А. Макарова и др. // Вопр. питания: Деп. рук. (дата депон. 12.12.91). М. - 1991. -6с.

11. Анаэробные фаги ./ С.П. Заева и др. // Межинститутская конференция по бактериофагу. 21-25 декабря 1940 г.

12. Анисимов С.В. Гидроколлоиды на основе пектина в лечении гнойных ран.- Авт. дис. . канд. мед. наук. -Акмола- 1994. 22с.

13. Антибактериальная и терапевтическая эффективность пектина из морской травы Zostera. / Т.С. Запорожец и др. //Антибиотики и химиотер. 1991.-Т. 36. № 4. - С. 24-26.

14. Антибиотикопрофилактика, антибиотикотерапия и микробиологическая ситуация в хирургическом стационаре. / В.Н. Оболенский и др.//Антибиотики и химиотерапия. 2004. - Т.49. - № 10. - С.13-19.

15. Антимикробная активность гиалуроновой кислоты./ И.Ф. Радаева и др. //Журн. микробиол. 2001. - № 1. - С.74-75.

16. Аролава, Д.М. и др. Клеточный иммунитет больных острой дизентерий при фаготерапии. / Д.М. Аролава, М.Е. Тимофеева, М.И. Мухитдинова // Актуальные вопросы бактериальных инфекций: сб. науч. трудов 1989. - С. 11-13.

17. Архангельский А.И. Рациональная тактика ведения больных аденомой предстательной железы при профилактике гнойно-септических инфекций. Автореф. дис. .канд. мед. наук. Санкт-Петербург. - 1994. - 18с.

18. Архипова, О.Г. и др. Связывание и выведение свинца из организма под влиянием пектина./ О.Г. Архипова, А.Д. Беззубов, А.И. Хатина //Токсикология новых промышленных химических веществ. М., - 1961. - Вып.2. - С. 148-165.

19. Асланов, Б.И. и др. Пути использования синегнойных бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике. / Б.И. Асланов, Р.Х. Яфаев, Л.П. Зуева // Журн. микробиол. 2003. - № 5. - С.72-76.

20. Багаев В.Г. Эффективность зондовой интрагастральной терапии в лечении синдрома кишечной недостаточности при аппендикулярном перитоните у детей. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва. - 2004. - 19 с.

21. Бактериофаги для лечения и профилактики гнойно-септических инфекций. / З.И. Алавидзе и др. // Госпитальная эпидемиология: сб. науч трудов. -Ленинград. 1989. - С.92-94.

22. Бактериофаготерапия кишечного диебактериоза у больных неспецифическим язвенным колитом. / Т.Ю. Калинская и др.// "Горячие точки" в гастроэнтерологии: труды 23 конференции. Смоленск-Москва. - 1995. - С.118-120.

23. Бактерицидное действие пектинов на возбудителей острых кишечных инфекций. / Э.Г. Потиевский и др. // Мед. журнал Узбекистана. 1991. - № 7. -С.20-22.

24. Балтага, С.В. и др. Виноградные выжимки источник желирующего пектина. / С.В. Балтага, Г.Н. Чайковская //Садоводство, виноградорство и виноделие Молдавии. - 1975. - № 4. - С.52-55.

25. Бартельс А.В. К вопросу о фаготерапии послеродовой инфекции. // Межинститутская конференция по бактериофагу: тез. докладов 21-25 декабря 1940г. Москва. - С.22-23.

26. Бартлетг Дж. Инфекции дыхательных путей. М. - СПб. - 2000. - 192 с.

27. Белки плазмы как маркеры течения посттравматической болезни. / Т.А. Иванина и др. // Новое в траисфузиолопш. Выпуск 17. 1997. - С.20-25.

28. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М. - 1993.

29. Биофармацевтическая эффективность гранул изониазида с пектином. / Ю.К. Василенко и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1999.-N 8. - С.38-40.

30. Биохимия винограда в онтогенезе./ В.В. Арасимович, С.В. Балтага,

31. B.П. Пономарева. Кишинев: Штиинца. - 1975. - 152 с.

32. Боговазова, Г.Г. и др. Эффективность бактериофага Klebsiella pneumoniae при терапии экспериментальной клебсиеллезной инфекции./ Г.Г. Боговазова, Н.Н. Ворошилова, В.М. Бондаренко // Журн. микробиол. 1991. - N4.1. C.5-8.

33. Богомолова, Н.С. и др. Проблемы профилактики и лечения инфекционных осложнений в реконструктивной хирургии. / Н.С. Богомолова, Т.Д.

34. Орешкина, Л.В. Большаков //Антибиотики и химиотерапия. 2005. - Т. 50. - № 1. -СЛ1-17.

35. Бондаренко, В.М. и др. Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией. / В.М. Бондаренко, А.А. Воробьев / Журн. микробиол. 2004. - № 1. -С.84-92.

36. Брискин, Б.С. и др. Энтеросорбция и нутритивная поддержка пектиноеодержащим препартом в лечении иммунодефицита при перитоните./ Б.С Брискин, З.И. Савченко, Д.А. Демидов // Хирургия. 2005. - № 7. - С. 15-18.

37. Брискин, Б.С. и др. Энтеросорбция пектиносодержащим препаратом в лечении перитонита. / Б.С. Брискин, Д.А. Демидов // Хирургия. 2005. - № 4. -С.14-19.

38. Булава, Г.В. и др. Значение уровня противобактериальных антител при проникающих ранениях груди и живота. / Г.В. Булава, М.В. Андросова, Ш.Н. Даниелян // Российский медицинский журнал. 2006. - №1. - С.12-14.

39. Булгакова А.И. Совершенствование местной терапии хронического генерализованного парадонтита"- Автореф. дис. . канд. мед.наук. Казань. - 1999. -29с.

40. Вазина, И.Р. и др. Динамика летальности и причин смерти обожженных за последние 40 лет XX в. в Российском ожоговом центре МЗ РФ / И.Р. Вазина, С.Н Бугров, ЕЛО. Сосин // Вестник хирургии. 2004. - Т.164. - № 3. -С.47-50.

41. Валенкевич Л.Н. Применение яблочного порошка при лечении больных хроническим энтеритом. // Вопросы питания. 1993. - № 3. - С.24-27.

42. Василенко, Ю.К. и др. Л.М. Исследование антиокислительных свойств пектинов / Ю.К. Василенко, С.В. Москаленко, Л.М. Фролова // Материалы 49-й Региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров. Пятигорск. 1994. - С. 157-158.

43. Веицел В.П. Внутриболышчные инфекции. М.: 1990. 656с.

44. Веселов, АЛ. и др. Литическая активность и специфичность коммерческих бактериофагов. / А .Я. Веселов, С.Ю. Карманова // Клин. лаб. диагностика. 1992. - N9-10. - С.55-57.

45. Влияние пектина и пектиносодержащих продуктов на некоторые метаболические показатели крови и ткани печени крыс, подвергшихся внешнему у-облучению./ П.П. Чаяло и др. // Радиобиология. 1992. - Т.32. - Вып. 2. - С.211-216.

46. Влияние пектина на жизнеспособность Vibrio cholerae. / Э.Г. Потиевский и др. // Ж. микробиол. 1995. - № 6. - С.22-23.

47. Влияние пектинов с различным уровнем этерификации и добавки к пище "Медетопект" на микрофлору толстой кишки крыс при свинцовой интоксикации и поражении радиоактивными изотопами. / А.А. Иванов и др. // "Гигиена питания". 1997. - N 2. - С. 15-18.

48. Влияние яблочных пектинов на адгезивность и развитие микрофлоры кишечника человека. / С.И. Морев и др. // Вестник Ивановской медицинской академии. 2000. - Т.5. - № 3-5. - С.39-43.

49. Воспаление. Руководство для врачей. / Под ред. В.В. Серова, B.C. Паукова. М.: Медицина. - 1995. - 640 с.

50. Гвозденко, Т.А. и др. Липиды крови крыс при моделировании электролитной нефропатии. / Т.А. Гвозденко, Т.П. Новгородцева, Н.В. Жукова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2006. - №2. - С.24-25.

51. Гематологические эффекты смеси пектина и альгината натрия при хронической интоксикации кадмием в эксперименте./ С.Д. Иванов и др. // Токсикол. вестник. 2000. - № 6. - С.24-27.

52. Георгадзе, И.И. и др. Интерфаги при заболеваниях вирусно-бактериальной этиологии в стоматологической практике. / И.И. Георгадзе, М.В. Ивериели, Н.В. Топурия // Мед. новости Грузии. 1997. - N10. - С.16-19.

53. Георгадзе, И.И. и др. Получение и использование нового комбинированного биологического препарата "Интерфаг" / И.И. Георгадзе, Н.В. Топурия, Л.Г. Ткемаладзе // Мед. новости Грузии. 1997. - N10. - С. 12-16.

54. Гергиева Н.Б. Влияние пектина в рационе питания на обмен холестерина у крыс. // Вопросы питания. 1992. - № 2. - С.47-50.

55. Гликопептиды в лечении инфекций, вызываемых множественно-устойчивыми грамположительными микроорганизмами. / А.М Светухин. и др. //Антибиотики и химиотер .- 2004. Т.49. - № 2. - С.29-37.

56. Голосова Т.В., Мартынова В.А., Толкачева Т.В., Абакумов Е.М., Котт Т.Л. Способ профилактики эндогенного инфицирования при острых лейкозах. -Авт. свидет. N 827064. Заявлено 17.05.79.

57. Гольдфарб Д.М. Бактериофагия. М. 1961. - 298с.

58. Гордышевский Т.И. Применение бактериофагов при лечении ран в оторино-ларингологии. // Вестник ото-рино-ларингологии. 1945. - N 1. - С. 176179.

59. Горин, А.Г. и др. Застосування пектинових речовин в медичнш практищ. / А.Г. Горин, О.М. Котенко, И.М. Перцев // Фармацевтич. журн. 1984. -№2. С.27-30.

60. Гостищев, В.К. и др. Перитонит. / В.К. Гостищев и др. М. - 2002.237с.

61. Грудева-Попова, Ж.Г. и др. Экспериментальное изучение влияния пектиновых веществ на неспецифическую защиту организма/ Ж.Г. Грудева-Попова, Т.З. Цветкова // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - № 3. -С.15-17.

62. Дааджнех И. Энтеросорбция пектиновым препаратом "Нутрисорбосан" в комплексном лечении больных с перитониальным эндотоксикозом (экспериментально-клиническое исследование). Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва. - 2002. - 26 с.

63. Дарсавелидзе, М.А. и др. Биологические свойства бактериофагов, активных в отношении Yersinia enterociolitica. / М.А. Дарсавелидзе, Ж.С. Капанадзе, Т.Г. Чанишвили // Журн. микробиол. 2002. - № 6. - С. 10-13.

64. Двадцатилетний опыт диагностики лечения при различных формах гнойного медиастинита. / М.М. Абакумов и др. // Вестник хирургии. 2001. - Т. 160. - №1. - С.80-85.

65. Джанелидзе Ю.Ю. Свободная пересадка кожи в России и Советском Союзе.-Л.: 1952.-72 с.

66. Долидзе, Н.Г. и др. Лечение гнойных осложнений плевры методом плеврального диализа с использованием бактериофага. / Н.Г. Долидзе, Э.Г. Амчеславский, Е.И. Шатиришвили // Мед. новости Грузии. 2000. - N7-8. - С.37-39.

67. Донченко Л.В. Технология получения пектина и пектинопродуктов. Москва. ДеЛи. - 2000. - 255 с.

68. Дубровина Н.А. Влияние немедикаментозных факторов на липидный спектр крови и тромбоцитарное звено гемостаза у больных метаболическим синдромом Автореф. дис. .канд. мед. наук. Тюмень. 2004 г. - 22 с.

69. Ерюхин, И.А. и др. Кишечная непроходимость: Руководство для врачей. / И.А. Ерюхин и др. СПб.: Питер. - 1999. - 448 с.

70. Ефремовцева, О.П. и др. Проблема ранней диагностики и иммунотерапии сепсиса. / О.П. Ефремовцева, П.М. Хайлов // Клиническая анестезиология и реаниматология. 2005. - Т.2. - №1. - С.26-28.

71. Желчнокаменная болезнь как форма липидного дистресс-синдрома. / B.C. Савельев и др. // Анналы хирургии. 1998. - N 4. - С.41-45.

72. Журавлев, П.М. и др. Фаготерапия и фагопрофилактика газовой гангрены./ П.М. Журавлев, Г.А. Кокин, М.П. Покровская // Журн. микробиол. -1944. N9. - С.44-49.

73. Заева С.П. Анаэробные бактериофаги.// Наркомздрав СССР. "Медгиз" Москва. - 1945.

74. Зостерин / А.А. Лоенко и др. Владивосток. - Дальнеука. - 1997.212с.

75. Зубов, Л.А. и др. Современные проблемы антибиотикорезистентности в педиатрической клинике. / Л.А. Зубов, Ю.М. Богданов // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - № 4. - С.43-49.

76. Зуева, B.C. и др. Роль профагов в формировании антибиотикоустойчивых популяций стафилококков в процессе трансформации, трансдукции и конъюгации. / B.C. Зуева О.А. Дмитриенко, Н.В. Клицунова // Антибиот. и химиотерапия. 1996. - Т.41. - N10. - С.35-42.

77. Зяблицева Н.С. Изучение полисахаридов клубней топинамбура и создание на их основе лечебно-профилактических средств. Автореф. дис. .канд. фармацевтич. наук. Пятигорск. 1998. - 24 с.

78. Изменение антибиотикочувствительности стафилококков в условиях реализиции эффекта пептидного антибактериального фактора. /В.П. Коробов и др.// Антибиотики и химиотер. 2002. - Т.47. - № 2. - С. 11-15.

79. Изучение взаимодействия пектинов с металлами с целыо исследования их детоксицирующих свойств./ Н.Ш. Кайшева и др. // Фармация.-1992. Т.41. - №2. - С.45-49.

80. Изучение закономерностей выделения фага из организма с мочой. Сообщение II. О механизме выделения фага почками./ В.А. Парнес и др. // Журн. микробиол. 1950. - N5. - С.40-45.

81. Изучение новых комбинированных препаратов "Фластахол" и "Флавоглюцид"./ Н.П. Максютина и др. // В кн: III Всесоюзн. Съезд фармацевтов. -Кишинев: Тимпул. 1980. - С. 182.

82. Ильина Т.С. Структурная организация и механизмы перемещений генных кассет, кодирующих резистентность к антибиотикам и факторы вирулентности бактерий. // Молекулярная генетика, микробиол. и вирусол. 2001. -N1. - С.3-12.

83. Иммуномодулирующие свойства пектина из морской травы Zostera. / Т.С Запорожец и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1991. - Т.36. - № 8. - С.31-34.

84. Интегральная оценка тяжести и прогноза исхода распространенного перитонита. / JI.A. Лаберко и др. // Анналы хирургии. 2005. - № 1. - С.42-47.

85. Интенсивная терапия. Под редакцией Мартынова А.И. / ГЭОТАР. -Медицина. Москва. - 1999. - 640с.

86. Использование адаптированного сальмонеллезного бактериофага в практике лечения и профилактики нозокомиального сальмонеллеза. /В.Г. Акимкин //Журн. микробиол. 1998. - N6. - С.85-86.

87. Исследование гепатопротекторных свойств зостерина на модели алиментарного ожирения крыс. / В.Б. Дуркина и др. // Дальневосточный мед. журнал. 2000. - N 2. - С.31-34.

88. К дальнейшему совершенствованию применения пектина как профилактического средства при поступлении радионуклидов в организм человека. / А.Е. Романенко и др. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1991. - № 12. - С.8-10.

89. Карваял, Х.Ф. и др. Ожоги у детей. / Х.Ф. Карваял, Д.Х. Парке. М.: 1990.-510 с.

90. Кислородный метаболизм лейкоцитов и белков острой фазы воспаления у пострадавших с проникающими ранениями груди и живота в раннем постгеморрагическом периоде./ Г.В. Булава и др. // Вестник Российской АМН. -2006. №3. - С.6-10.

91. Клиническая лабораторная аналитика. Том IV. Частные клинические технологии в клинической лаборатории. Под редакцией В.В. Меньшикова. -Москва Агат-Мед. - 2003. - 816 с.

92. Кожухаров, П. И др. Комбинирата употреба на наши антибиотици с някои биологични вещества за потенциране на действието им. / П. Кожухаров, Т. Харизанова //Тр.н.-и. Хим.-фармац ин-та (Бълг.).- 1963.-№ 4.-С.91-95.

93. Кокин Г.А. Применение фагов в хирургии. // Сов. мед. 1941. - N9. -С.15-18.

94. Коломийченко М.И. Применение бактериофага при стафилококковых хирургических заболеваниях. // Хирургия. 1941. - N 1. - С.30-35.

95. Компанцев В.А. Поиск новых противоревматических и противовоспалительных средств. // Человек и лекарство: Первый Российский национальный конгресс. М. - 1992. - С,347.

96. Коррекция дисбактериоза кишечника биологическими препаратами у больных острыми лейкозами. / Т.В. Толкачева и др. // Пробл. гемат. и переливания крови. 1981. - N7.-С.29-31.

97. Крестовникова В.А. Фаготерапия и фагопрофилактика и их обоснование в работах советских исследователей. // Журн. микробиол. 1947. -N11. - С.56-65.

98. Крестовникова, В.А. и др. Распределение и выделение бактериофага в организме морской свинки при введении его под кожу./ В.А. Крестовникова, В.М. Губин //Журн. микробиол. 1924. - Т.1. - N3-4. - С. 151-156.

99. Крутиков М.Г. Инфекция у обожженных: этиология, патогенез, диагностика, профилактика и лечение. Дисс. . д-ра. мед. наук. М. - 2005. - 371с.

100. Крылов В.Н. Фаготерапия с точки зрения генетики бактериофага: надежды, перспективы, проблемы безопасности, ограничения.// Генетика. 2001. -Т.37. - № 7. - С.869-887.

101. Крылов, В.В. и др. Черепно-мозговая травма. / В.В. Крылов, В.В. Лебедев // Врач. 2000. - № 11. - С. 13-18.

102. Куликова И.Н. Клинико-иммунологическая оценка некоторых видов лечения сальмонеллеза. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва. - 1997. - 20 с.

103. Лахио В.М. Оптимизация лечения нагноения послеоперационных ран с использованием поливалентного пиобактериофага. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Челябинск. - 1997. - 25с.

104. Лахно, В.М. и др. Применение фаготерапии в хирургической практике. / В.М. Лахио, В.Н. Бордуновский // Вестник хирургии. 2001. - Т. 160. -№1. - С.122-125.

105. Лебедев В.В. Гематоэнцефалический барьер в практической нейрохирургии. // Нейрохирургия. 2006. - №2. - С.6.11.

106. Лебедев, В.В. и др. Профилактика и лечение гнойного менингита. / В.В. Лебедев, В.В. Крылов // Нейрохирургия. 1998. - №1. - С.51-57.

107. Левит И.Б. Фаготерапия в акушерстве и гинекологии. // Сб. работ по акуш. и гинек., Наркомздрав СССР, Медгиз. Москва. - 1944.

108. Лескова, Г.Е. и др. Исследование защитных свойств пектина при экспериментальной ртутной интоксикации./ Г.Е. Лескова, М.Н. Куршун, И.И. Швайко // Рациональное питание (Киев). 1971. - Вып.9. - С.101-103.

109. Литовченко П.П. Диагностика гнойно-воспалительиых процессов, вызываемых псевдомонадами, и лечение синегнойной инфекции у обожженных. Дис. . канд. мед. наук. Киев. 1988. - 180 с.

110. Лоенко, Ю.Н. и др. Зостерин. / Ю.Н. Лоенко и др. Владивосток, Дальнаука. - 1997. - 216с.

111. Мазитова, О.П. и др. Антимикробное действие свекловичного пектина. / О.П. Мазитова, Н.Г. Фиш, Л.И. Кулинич // Биотехнология медицине и народному хозяйству: сб. научн. тр. - М. - 1990. - С. 107-110.

112. Макаренко Я.Ю. Пектиновые энтеросорбенты в комплексной терапии гастродуоденальных язв. Автореф. дис. .канд. мед. наук. Владивосток. - 2003. -18 с.

113. Македонская Т.П. Сочетанное применение глутамина и пектина в лечении синдрома кишечной недостаточности при перитоните. Дис. . канд. мед. наук. Москва. -2003. - 156 с.

114. Максимов, В.И. и др. Влияние пектина на микрофлору желудочно-кишечного тракта. / В.И. Максимов, В.М. Бондаренко, В.Е. Родоман // Журн. микробиол. 1998. - № 6. - С. 107-108.

115. Максютша Н.П. До питання про взаемодш природних жшфенол1в з полюахаридами. // Фармац. журн. 1981. - № 4. - С.59-61.

116. Марри, Р. Биохимия человека. / Р. Марри и др., "Мир" 2004. - Том 1. -381 е., Том 2.-413 с.

117. Марченко Б.И. Здоровье на популяционном уровне: статистические методы исследования: Руководство для врачей. М. - 1997. - 425 с.

118. Методические указания по использованию в лечебно-профилактических целях пектинов и пектиносодержащих продуктов.- N 5049-89./ Качалай Д.П. и др.// МЗ СССР и др.; Разраб. НИИ микробиологии и вирусологии АН УССР. Киев: Урожай. - 1990. - 14с.

119. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: Метод, указ. МУК 4.2. 189004 ed. М.: 2004.

120. Милютина JI.И. Клинико-лабораторная диагностика и вопросы этиотропной терапии сальмонеллезов у детей. Авторф. дис. д-ра. мед. наук, (в форме научного доклада). Москва. - 1993. - 54 с.

121. Мирошниченко В.А., Папернова Н.Ю. Оводов Ю.С., Оводова Р.Г., Щеникова Н.В., Лямкин Г.П., Аратюков А.А., Лоенко Ю.Н. А.с. № 1782601: Способ лечения гастроэнтерологических заболеваний.

122. Модификация определения циркулирующих комплексов разных величин в сыворотке крови человека. / Н.В. Горячева и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - №5. - С.77-78.

123. Москаленко С.В. Влияние пектиновых веществ на биохимические процессы детоксикации при химической патологии печени. Авт. дис. . канд. фармацевтич. наук. Пятигорск. - 1996 .- 19 с.

124. Навашин С.М., Фомина И.П. Справочник по антибиотикам. М. 1974.416с.

125. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления.- Санкт-Петербург: Наука,-2001.-423 с.

126. Новая отрасль биотехнологии ранозаживляющие препараты на основе полиаминосахаридов./ Е.П. Феофилова и др.// Микробиология. - 1999. - Т. 68. - № 6. - С.834-837.

127. Новые препараты бактериофагов при лечении гнойно-воспалительных заболеваний. / О.С. Дарбеева и др. // Проблемы особо опасных инфекций. N 1 (77). - Саратов - 1995. - С. 184-188.

128. Нутритивная поддержка больных в критических состояниях./ Т.С. Попова и др.// М.: 000"Издат. дом "М Вести". 2002.-320 с.

129. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений: Приказ N 535 МЗ СССР. М.: 1985. 126 с.

130. Обольский О.Л. Модулирующее действие алиминтарных факторов на метаболизм дезоксиниваленола (вомитоксина) у крыс. Автореф. дис. .канд. биол. наук. Москва. - 2001.-21 с.

131. Оптимизация надзора за экологией микрофлоры очагов нагноения. / Д.Д. Меньшиков и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - Т.35. - №7. - С.44-47.

132. Опыт использования адаптированных препаратов бактериофагов в урологическом стационаре. / О.С. Дарбеева и др. // Биопрепараты. 2002. - № 1. -С.13-17.

133. Основные методы лабораторных исследований в клинической бактериологии / J. Vandepitte и др. // ВОЗ. Женева. - 1994. - 132с.

134. Основы микробиологии, вирусологии и иммунологии. Под ред. А.А. Воробьева, Ю.С. Кривошеина. М. - 2002. - 224с.

135. Оценка физического развития, питания и состояния эритроцитарной системы у детей грудного возраста при добавлении в рацион пектина из хлопковых коробочек. / И.Т. Саломов и др. // Вопросы питания. 1994. - № б. - С. 16-18.

136. Парнес В.А. Изучение закономерностей выделения фага из организма. // Журн. микробиол. 1949. - N12. - С.6-11.

137. Парфенюк P.J1. Микробиологические основы пероральной фаготерапии гнойно-воспалительных заболеваний. Дис. .канд. биол. наук. -Москва.-2003.- 101 с.

138. Паршин, В.Д. и др. Лечение Рубцовых стенозов трахеи. / В.Д. Паршин, Л.М. Гудовский, М.А. Русаков // Хирургия. 2002. - № 3. - С.25-32.

139. Пектин: получение, структура и перспективы применения. / Д.Ф. Сайфина и др. // Георесурсы. 2000. - № 2. - С.36-38.

140. Пектин-витаминный порошок как профилактическое средство при попадании радионуклидов и тяжелых металлов в организм человека. / И.Б. Деревяго и др. // Мед журн Узбекистана. 1991. - № 11. - С.57-60.

141. Пектины в индивидуальной профилактике хронических свинцовых интоксикаций. / И.М. Трахтепберг и др. // Токсикологический вестник. 1998. - N 4. - С.32-36.

142. Первые результаты применения пиобактериофага поливалентного в профилактике раневой инфекции глаза. / И.Н. Сережин и др // Актуальные проблемы офтальмологии: сб. науч. трудов. 1996. - С.248-250.

143. Псрепанова Т.С. Комплексное лечение и профилактика госпитальной инфекции мочевых путей. Автореф. дис.д-ра. мед. наук.- Москва. - 1996. - 45с.

144. Поливалентный пиобаетериофаг в лечении острых кишечных инфекций / М.З. Шахмарданов и др.// Рос. мед. журнал. 1997. - N1. - С.54-55.

145. Полишко Т.Н. Сравнительный анализ воздействия ингибиторов энергетических процессов на эффективность фаговой индукции у стафилококков. // М1кробюл. журн. 1998. - Т.60. -N4. - С.36-41.

146. Получение и изучение физико-химических и гепатопротекторных свойств пектиновых веществ / Ю.К. Василенко и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1997. - Т.31. - N6. - С.28-29.

147. Пономарев, А.В. и др. Барьерная функция центральной нервной системы и баетериофаг./ А.В. Пономарев Г.А. Павлов, М.А. Михельсон // Архив биологических наук. 1935. - N2. - С.521-529.

148. Попов Д.В. Разработка фагового препарата для лечения хронического гнойного среднего отита. Автореф. дис.канд. мед. наук. М. - 2003. - 29 с.

149. Потиевский Э.Г. Пеютш-комплексный антибактериальный и антидиарейный продукт. // Морской медицинский журнал. 1999. - Т.6. - № 2. -С.45-46.

150. Потиевский, Э.Г. и др. Концепция экологического подхода к терапии кишечных инфекций. / Э.Г. Потиевский, В.М. Бондаренко // Журн. микробиол. -1997. № 2. - С.98-101.

151. Потиевский, Э.Г. и др. Медицинские аспекты применения пектина./ Э.Г. Потиевский, А.И. Новиков. М.: Медицинская книга. 2002. - 96 с.

152. Потиевский, Э.Г. и др. Опыт применения пектина в терапии вагинозов./ Э.Г. Потиевский, Т.В. Нестерова, А.Н. Пиценко // Современныеаспекты диагностики, профилактики и лечения инфекционных болезней: сб. науч. трудов. Омск. - 1999. - С.39-40.

153. Потиевский, Э.Г. и др. Применение пектина у детей, больных острыми кишечными инфекциями./ Э.Г Потиевский., Е.Ф. Шендяпина // Педиатрия. 2000. - № 6. - С. 66-68.

154. Препарат карбактин с пектином в терапии аллергических заболеваний у детей. / С.А. Лазарева, и др. // Российский педиатрический журнал. 1999. - № 3.- С.50-51.

155. Приготовление и изучение раствора пектина в эксперименте./ Л.Г. Богомолова и др. // Проблемы гемат. и перелив, крови. 1958. - № 2. - С.49-53.

156. Применение пектиносодержащих энтеросорбентов при воздействии радионуклидов и тяжелых металлов. / И.М. Трахтенберг и др. // Врачебное дело.-1992. № 5. - С.29-33.

157. Применение препарата "Нутрисорбосан", состоящего из натуральных растительных компнентов в местном лечении раневого процесса у больных с синдромом диабетическая стопа./ Б.С. Брискин и др. // Практическая фитотерапия.- 2001. № 2. - С.4-10.

158. Применение поливалентного диагностикума для определения антител к Pseudomonas aeruginosa. / И.А Александрова и др. // Журн. микробиол. 1989. -№1. - С.46-49.

159. Припутина Л.С. Физико-химические свойства пектинов и их значение для состояния организма. // Рациональное питание: Респ. межвед. сб. МЗ УССР "Здоровья". 1991. - Вып 26. - С.64-67.

160. Про антивиразкову дно рослинного комб!нованого препарату "Фластапюл". / Г.М. Лшкан и др. // Фармац. журн. 1981. - № 6. - С.51-55.

161. Профилактика внутрибольничных инфекций. Рук. для врачей. / Е.П. Ковалева, Н.А. Семина. М. - 1993. - 228с.

162. Профилактика гнойно-септических осложнений при тяжелых ожогах с помощью иммунотропных лекарственных препаратов в эксперименте. / С.И. Пылаева и др. // Журн. микробиол. 2000. - № 1. - С.72-75.

163. Профилактические дозы сухого дизентерийного бактериофага / Е.Г. Бабаловаи др. //Журн. микробиол. 1968. -N2. - С.143-145.

164. Профилактическое применение сухого поливалентного бактериофага с пектином в детских дошкольных учреждениях. / Ю.П. Солодовников и др. / /Журн. микробиол. 1970. - № 5. - С.131-137.

165. Пушкарев A.M. Этиотропная терапия нозокомиальной инфекции мочевых путей в послеоперационном периоде поливалентными бактериофагами-Автореф. дис. .канд. мед. наук. Уфа. - 1999. - 24с.

166. Пятчина О.В. Экспериментальная и клиническая оценка препаратов пектинов и альгинатов при почечной недостаточности. Авт. дис. . канд. мед. наук. Владивосток. - 2004. - 24 с.

167. Рахнев, Н. и др. Пектин современные аспекты применения./ Н. Рахнев, И. Исаев // Фармация. -1981. - №6. - С.63-68.

168. Саджая J1.A. Биохимическое обоснование путей снижения гепатотоксичности изопиазида на основе сочетания с полисахаридами. Авт. дис. . канд. фармацевтич. наук. Пятигорск. - 1999. - 22 с.

169. Сельцовский П.Л. Лечение при ожогах закрытым методом. // Военно-мед. журн. 1952. - №1. - С.28-32.

170. Септический шок. / М.В. Гринев и др. // Вестник хирургии. 2004. -Т.163. -№ 2. - С.12-17.

171. Соболев М.Б. Методы оценки и снижения токсического действия ртути в дозах малой интенсивности у детей. Авт. дис. . канд. мед. наук. СПб. -1999.-21 с.

172. Совершенствование методов конструирования бактериофагов для лечения ЛОР-патологии. / Е.А. Жиленков и др. // Биопрепараты. 2002. - №2. - С.2-6.

173. Состав и приготовление сред для внутрикишечного введения при перитоните: Методические рекомендации. М. - 1986.

174. Способ лечения острых кишечных диарейных инфекций./ Ш.Ш. Шавахабов и др. // Патент № 1790412 Госкомизобретений при ГКНТ СССР 22.09.1992.

175. Стандартизация лечебно-профилактических бактериофагов. / Л.Д. Перемитина и др. // Стандарты, штаммы и методы контроля бактерийных и вирусных препаратов: сб. науч. трудов. Москва. - 1976. - Вып.2. - С. 157-161.

176. Старкова, О.М. и др. Определение емкости рынка бактериофагов на региональном уровне. / О.М. Старкова, Т.Ф. Одегова, И.А. Главатских // Фармация на современном этапе проблемы и достижения: сб. трудов. - Москва. - 2000. -Т.ХХХ1Х,-Ч.1.-С.133-135.

177. Страчунский, Л.С. и др. Современные методы клинической микробиологии. / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов // Сб. Вып. 1, Смоленск: МАКМАХ. 2003. - 104 с.

178. Сутин И.А. Бактериофаги и их применение в медицинской практике. //Медгиз- 1958.- 120 с.

179. Тесслкин, Ю.О. и др. Определение антиоксидантной активности плазмы крови с помощью системы гемоглобин-пероксид водорода-люминол. / Ю.О. Теселкин, И.В. Бабенкова, О.Б. Любицкий // Вопросы медицинской химии. -1998. Т.44.-Вып.1. - С.70-76.

180. Толкачева Т.В. Профилактика эндогенного инфицирования больных острыми лейкозами путем коррекции дисбактериоза кишечника Автореф. дис. .канд. биол. наук. Москва. 1981.

181. Трансдукция детерминант антибиотикорезистентности плазмид псевдо-Т-четными бактериофагами./ В.И. Таняшин и др. // Генетика. 2003. - Т.39. -С.914-926.

182. Трушков А.Г. Фагопрофилактика как метод предупреждения инфекционно-воспалительных осложнений при абдоминальном родоразрешении. Автореф. дис. . канд. мед. Наук. Пермь. - 2003. - 21с.

183. Тутельян, В.А. и др. Новые стратегии в лечебном питании. / В.А. Тутельян, Т.С. Попова. М. - 2002. - 141с.

184. Урсова, Н.И. и др. Проблема нарушений микробиоценоза у детей и их коррекция./ Н.И. Урсова, Г.В. Римарчук, К.И. Савицкая // Практикующий врач. -2001. N19. - С.33-36.

185. Фагобиодерм новые перспективы для лечения ран и трофических язв / К. Маркоишвили и др. // Экспериментальная и клиническая медицина. - 1999. -N2. - С.83-84.

186. Фаготерапия воспалительных урогенитальных заболеваний женщин. /

187. B.И. Кисина и др. // Вести, дерматологии и венерологии. 1996. - №5. - С.75.

188. Фаготерапия послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у онкологических больных./ В.А. Кочеткова и др. // Сов. Медицина. 1989. - № 6.1. C.23-26.

189. Фатгахов В.Т. Применение пиобактериофага в лечении и профилактике раневой инфекции глаза. Автореф.дис. .канд. мед. наук. - Уфа. -1999.-24с.

190. Федоров B.C. "Результаты консервативного лечения дислипопротеинемии при липидном дистресс-синдроме в амбулаторно-поликлинических условиях" Дис. канд. мед. наук (в форме научного доклада) -Москва. 1999.

191. Фишман Г.М., Бандюкова В.А., Тылибцева Н.Н., Василенко Ю.К, Фролова Л.М. Способ получения средства, обладающего противосклеротическим действием. А.с. № 2008910.

192. Фримель Г. Иммунологические методы. М. "Медицина". - 1987.472 с.

193. Хайруллин И.Н. Роль микрофлоры хирургического отделения в развитии послеоперационных осложнений хирургических ран и их коррекция с помощью бактериофагов. Автореф. дис. .канд. мед. наук. Казань. - 2003. - 19с.

194. Хасина, Э.И. и др. Оптимизация физической работоспособности зостерином. / Э.И. Хасина, Е.Е. Трегубов, О.Н. Золотухина // Дальневосточный медицинский журнал. 2001. - N 2. - С.45-47.

195. Химическая сенсибилизация с солями хрома и формальдегида девочек-подростков. / Д.И. Шапошников и др. // Российский педиатрический журнал. 2002. - N1. - С.21-24.

196. Хотимченко М.Ю. Фармакологическая активность низкоэтерифицирован-ных пектинов. Автореф. дис. .кан. мед. наук. -Владивосток. 2002. - 24 с.

197. Цулукидзе А.П. К методике применения бактериофага в хирургической практике. // Вестн. хир. 1941. - № 6. - С.679-685.

198. Чернов, С.П. и др. Сорбция бактерий семейства Enterobacteriaceae энтеросорбентом «Ваулен». / С.П. Чернов, Ю.М. Гриневич, В.А. Катько // Вестн. Белорус, гос. Ун-та им. В.И. Ленина. 1992. - Сер 2. - №2. - С.34-36.

199. Чубатова, С.Н. и др. Бактериофаги и липосомы в пародонтологии. Монография. / С.Н. Чубатова, И.В. Желудева, Е.Г. Михайлова.- Москва, Нижний Новгород: Изд-во Нижегородского госуниверситета им. Н.И. Лобачевского. 2001. -73 с.

200. Чувствительность возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний к лечебным бактериофагам. / Д.Д. Меньшиков и др. // Антибиотики. 1980. - N 5. -С.356-359.

201. Чувствительность нозокомиальной микрофлоры, циркулирующей в трансплантационной клинике, к лечебным бактериофагам. / Н.И. Габриэлян и др. // Журн. микробиол. 2004. - № 6. - С.6-10.

202. Шаликашвили С.Р. Комплексное применение специфических фагов, антибактериальных и иммунных препаратов при различной локализации гнойно-воспалительных процессов. Автореф. дис. .канд. мед. наук. Тбилиси - 1992.- 14 с.

203. Шевелухина Н.Р., Абаевф Ш., Карасева З.К. // Орган. Химия и пути развития хим. произ. в Киргизии. Фрунзе. - Илим. - 1976. - С.89-91.

204. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. T.I. Микрофлора человека и животных и ее функции.- М.: Издательство ГРАНТЪ.- 1998.-288 с.

205. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т.Н. Социально-экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных.- М.: Издательство ГРАНТЪ. 1998. -416 с.

206. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. T.III. Пробиотики и функциональное питание. М.: Издательство ГРАНТЪ. -2001.-288 с.

207. Ширева Ю.В. Совершенствование диагностики и лечения нарушений микробиоценоза влагалища с преобладанием аэробного компонента. Авт. дис. .канд. мед. наук. Пермь. - 2003. - 24с.

208. Шпак Е.Г. Энтеральная терапия синдрома кишечной недостаточности у больных распространенным перитонитом. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Москва.-2004.-24с.

209. Щепеткин И.А. Активация макрофагов растительными полисахаридами. // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - Т. - 49. - № 1. - С.35-42.

210. Экспериментальное и клиническое изучение влияния пектина на возбудителей острых кишечных инфекций./ Э.Г. Потиевский и др. // Журн. микробиол. 1994. - Приложение. - С.106-109.

211. Экспериментальное исследование действия пектата кальция при острой сурьмяной интоксикации./ Н.В. Новикова и др. // Окружающая среда и здоровье человека. Бишкек. - 1992. - С.81-85.

212. Энтеральная терапия синдрома кишечной недостаточности у больных с перитонитом. / В.И. Хрупкин и др. // Вестник хирургии. 2003. - Т.162. - № 6. -С. 16-19.

213. Эсмат эль-Сайед Зеин Ель-дин, и др. Распадаемость таблеток бутаквертина в зависимости от их геометрической формы. / Эсмат эль-Сайед Зеин Ель-дин, Е.Е. Борзунов, Л.Н. Щухнин // Фармация. 1982. - Т.31. - № 3. - С.28-30.

214. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей /С.В. Сидоренко и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2005. - Т.50. - №2-3. - С.33-41.

215. Эффективность препаратов бактериофага при лечении урологических воспалительных заболеваний. / Т.С. Перепанова и др.// Урология и нефрология. -1995.-№5.-С. 14-17.

216. Эффективность применения пиобактериофага у беременных с пиелонефритом. / Н.Г. Бессмертная и др. // Современные методы диагностики и лечения в акушерстве и гинекологии: сб. науч. трудов. Саратов. - 1999. - С.35-36.

217. Янсонс Т.Я. Лечение и реабилитация детей с гастритом с применением биологически активных веществ морских гидробионтов в условиях поликлиники.-Автореф. дис. .канд. мед. наук. Владивосток. - 1998. - 24с.

218. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М. - Медицина. - 1999. - 608 с.

219. A reference standard for plasma proteins is required for nutritional assessment of adult burn patients./ J.C. Manelli et al // Burns. 1998. - V.24. - N4. -P.337-345.

220. Adam D. Global antibiotic resistance in Streptococcus pneumonia. // J. Antimicrobial Chemotherapy. - 2002. - V.50. - N51. - P. 1-5.

221. Anderson R.M. The pandemic of antibiotic resistence. // Nature Med. -1999. V.5. - N 2. - P.147-149.

222. Bacteriologi of burn wounds the first three years in a new burn unit at the Medical College Chandigarh. / R. Kaushik et al // Burns. - 2001. - N 27. - P.595-597.

223. Bacteriophage therapy in the treatment of recurrent subphrenic and subhepatic abcess with jejunal fistula after stomach resection. / W. Kwarcinski et al // Pol. Tyg. lek. 1994. - V.49. - P.535.

224. Bacteriophage treatment of suppurative skin infection. / M. Cislo et al // Arch.Immunol.Ther.Exp. 1987. - N2. - P. 175-183.

225. Barrow, P.A. et al Bacterophage therapy and prophylaxis rediscovery and renewed assessment of potential"./ P.A. Barrow, J.S. Soothill // Trends Micobiol. 1997.- V.7. P268-271.

226. Bartnikowska, E. et al Wplyw pektyn na nicktore wskazniki przemiany lipidowej u pacjentow z klinicznymi objamami miazdzycy. / E. Bartnikowska, A. Michajlik // Kard. Pol. 1980. - V.23. - N2. - P.131-138.

227. Bedeutung der angeborenen Immunantwort in der Sepsis / C. Hoemer et al.// Anaesthesist. 2004. - V.53. - N1. - P. 10-28.

228. Binding capacity of various fibre to pesticide residdues under simulated gastrointestinal conditions. / C.A. Та et al. // Food Chem. Toxicol. 1999. - V.37. - N12.- P.l 147-1151.

229. Bruttin, A. et al Human volunteers receving Escherichia coli phage T4 orally: a safety test of phage therapy. / A. Bruttin, H. Brusson. // Antimicrob Agents Chemother. 2005. - V.49. - N7. - P2874-2878.

230. Calcium pectinate capsules for colon-specific drug delivery. / C. Xu et al // Drug Dev Ind Pharm. 2005. - Jan. V.31 - N2. - P. 127-134.

231. Cerda I.I. Untersuchingen zur bedeutung von citruspectin in der ernaehrung. // Confructa. 1988. - V.32. - N 1. - P.6,8-11.

232. Collentine, G.E., et al Treatment of burns with intensive antibiotic therapy and exposure / G.E. Collentine, B.A Wfsber, J.W Mellender // JAMA. 1967. - V.200. -N11.- P.939-942.

233. Colonization and Resistance Dynamics of Gram-Negative Bacteria in Patients during and after Hospitalization./ P.M.G. Filius et al. // Antimicrob Agents Chemother. 2005. - V.49. - N7. - P.2879-2886.

234. Comparative response of swine and rats to high-fiber of high-protein diets. / W.G. Pond et al //J. Anim Sci. -1989. N.67. - P.716-723.

235. Cullen, R.W. et al Dietary pectin shortens the biologic halt-life of vitamin В 12 in rats by increasing fecal and urinary losses. / R.W. Cullen, S.M. Oace // J. Nutr. -1989. V.l 19. - P.l 121-1127.

236. Definition of the role of entercoccus in intraabdominal infection: analysis of a prospective randomized trial. / R.J. Burnett et al // Surgery.-1995.- N 118.- P.716-723.

237. Degener, G.E. et al Reservemiddelen bij antioticumresistentie in hetzicken Ruis/G.E. Degener, W.L. Manson//Geneesmid.bul. 1998. - V.32. - N2. - P. 15-21.

238. Deitch E.A. Bacterial translocation: the influence of dietary variables. // Gut. 1994. - V.35. - N1. - P.923-927.

239. Diakema, D.I. et al Oxazolidinonen: a review. / D.I. Diakema, R.N. Jones //Drugs. 2000. - V.59. - N 1. - P.7-16.

240. Dietary guar gum and pectin stimulate intestinal microbial polyamine synthesis in rats. /J. Noack et al // J. Nutr. 1998. - V.128. - N 8. - P. 1385-1391.

241. Donnees actuelles sur les applications therapeutiques des bactetiophages. / J.F. Vieu et al // Bull. Acad. Natl. Med. 1979. - V.163.-P.61.

242. Dupont H. La decontamination digestive selective: le feu reste а Г orange.// Ann. Fr. Anest. Rean. 2005. - V.24. - N4. - P.341-342.

243. Eaton, M.D. et al Bacteriophage therapy. Review of the principles and results of use of bacteriophage in the treatment of infection. / M.D Eaton, S. Bayne-Jones //JAMA. 1934.-V23.-P.1769-1939.

244. Effect of different components of dietary fiber on the intestinal morphology of domestic rabbits. / W.S. Peter et al // Сотр. Biochem. Physiol. 1994. - 108A. -P.629-638.

245. Effect of fiber source on short-chain fatty acid production and on the growth and toxin production by Clostridium difficile. / T. May et al // Scand. J. Gastroenterol. 1994. - Oct. - V.29. - N10. - P.916-922.

246. Effect of phage therapy on turnover and function of peripheral neutrophils. / B. Weber-Dabrowska et al // FEMS Immunol Med. Microbiol. 2002. - Oct 11 - V.34. -N2. - P.135-138.

247. Effect of prickly pear (Opuntia robusta) on glucose- and lipid-metabolism in non-diabetics with hyperlipidemia a pilot study. / R.M. Wolfram et al // Wien Klin Wochnschr. - 2002. - Oct. - (31). - V.l 14. - N19-20. - P.840-846.

248. Effects of pectin on diarrhea in critically ill tube-fed patients receiving antibiotics. / A.A. Schultz et al // Am J Crit Care. 2000. - Nov; - V.9. - N6. - P.403-411.

249. Emergence of CTX-M extended spectrum P-lactamase-producing Escherichia coli in Belgium. / V.H. Rodriguez et al // Eurosurveillance. 2005. - V.10. -N1-3. - P.63.

250. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patoents from an international multicentre cohort studi. / C. Albert et al // Intens Care Med. 2002. - N28. - P. 108-121.

251. Evaluation of the immunomodulatory activity of Aronia in combination wiith apple pectin in patients with breast cancer undergoing postoperative radiation therapi. / M.P. Yaneva et al // Folia Med (Plovdiv). 2002. - V 44. - N1-2. - P.22-25.

252. Furmulation and roentgenographiс studies of naproxen-pectin-based matrix tablets for colon drug delivery. / K.P. Rao et al // Yale J biol Med. 2003. - Jul. - 1. - V. 76.-N4.-P. 149-154.

253. Gamma scintigraphic evaluation of film-coated tablets intended for colonic or biphasic release. / K. Ofori-Kwakye et al // Int J Pharm. 2004. - Feb 11. - V.270. -N1-2. - P.307-313.

254. Genome seqinence of enterohaemorragic Escherihia coli О 157:117./ N.T. Perna et.al // Nuture. 2001. - V.409. - N6819. - P.529-533.

255. Gouin, F. Et al Epidemiology of bacterial resistances and role of ecology of the unit. / F. Gouin, L. Velly // Ann. Fr. Anesth. Reanim. 2004. - V.23. - N6. - P.615-621.

256. Graf, J. Et al Scoring-Systeme in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung der Sepsis-diagnostische und therapeutische Implikationen. / J. Graf, U. Janssens // Intensivmed. 2004. - V.41. - N7. - P.476-487.

257. Habert, R. et al Sind neue Antibiotika in der Therapie respiratorischer Infekte notwendig? / R. Habert, C. Wenisch, W. Domej // Wien. med. Wochenschr. -2003. V.153. - N15-16. - P.345-348.

258. Harris W.A. The interaction in neomycin and other amynoglycosides with pectin of amaranth. // Austral. J. Pharm. 1971. - V.52. - N 621. - P.569-671.

259. Hegster D.M. Dietary standards guidelines for prevention of deficiency or. prescriprion for total health. // J. Nutr. - 1986. - V.l 16. - N 3. - P.478-481.

260. How to organize antibiotic prescription. / P. Dellamonica et al // International Journal of Antimicrobial Agents. 2001. - V.l 8. - N 3. - P.299-303.

261. Hueper W.C. Experimental studies in cardiovascular pathology. VI. Pectin atheromatosis and theraurosis in rabbits and in dogs. // Arch.Pathol. 1942 - V.34. - N 5. - P.883-901.

262. Hugle G. Sepsis und Gerinnung. // Intensiv und Notfallbehandlung. 2003. -V.28.-N 1.-P.1-3.

263. Immunparalyse von T-Lymphocyten und Monocyten in der postoperativen abdominellen Seepsis. Korrelation von Immunfimktion mit Ueberleben. / C.-D. Heidecke et al // Chirung. 2000. - V. 71. - N2. - P159-165.

264. Increasing resistance to fluoroquinolones in Escherichia coli from urinary tract infections in the Netherlands. /W. Goethsch et al // J. Antimicr. Chemother. 2000. -V.46. - N2. - P223-228.

265. Influence of dietari fiber on microbial growth in vitro and bacterial translocation after burn injury in mice./ J.L. Nelson et al // Nutrition. 1994. - V.10. - N 1. - P.32-36.

266. Kasperowcz A. Comparison of utilization of pecpins fron varios by pure cultures of pectinolytic rumen bacteria and mixed cultures of microorganisms. // Acta. Microbiol. Pol. 1994. - V.43. - N1. - P.47-56.

267. Kohn, R. et al Exchange of calcium, stronium and barium ions on pectin./ R. Kohn, V. Tibensky // Collection of Czechoslovak Chemical communicans. 1971. - V 36.-P 92-100.

268. Kopecny, G. et al Pectinolytic enzymes of anaerobic fungy./ G. Kopecny, V. Hodrova // Lett. Appl. Microbiol. 1995. - May. - V.20. - N5. - P.312-316.

269. Kutter E. Phage therapy: bacteriophages as antibiotics. // T4phage elwha. evegreen. edu; 360 866 6000, X 6099.

270. Levin, B. et al Phage Therapy Revisited: The Population Biology of a Bacterial Infection and its Treatment with Bacteriophage and Antibiotics./ B. Levin, J.J. Bull //The American Naturalist. 1996. - V.147. - P.881-898.

271. Long-term mortality and medical care charges in patients with severe sepsis. / D. Weycker et al // Crit Care Med. 2003. - V. 31. - N 9. - P.2316-2323.

272. MacFie J. Bacterial translocation in surgical patients. // Fnn. R. Coll. Surg. Engl. 1997. - V. 79 .- P. 183-189.

273. Maurer, F. et al Protopectin of Escherichia coli against bacteriophage with citrus perctin. / F. Maurer, D. Wooley // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1948. - V. - 67. -N3. - P.379.

274. Mechanism by which orally administered P-l,3-glucans enhance the tumoricidal activity of antitumor monoclonal antibodies in murine tumor models./ F. Hong et al // J. Immunol. 2004. - V.l73. - P.797-806.

275. Molly, K. et. al Develpmentnof a 5-step multi-chamber reactor as a simulation of the human intestinal microbial ecosystem./ K. Molly, M. Vande-Woestyne, W. Venstraete // Appl. Microbiol. Biotechnol. 1993. - May. - V.39. - N2. - P.254-258.

276. Montravers, P. et al Empirical Antibiotic therapy: rationale and impact on vital prognosis. /Р. Montravers, A. Lumbroso, A.Cargeas // Ann. Fr. Anesth. Reanim. -2004.-V. 23.-N6.-P. 610-614.

277. Moore F.A. The Role of the Gastrointestinal Tract in Postinjury Multiple Organ Failure. //Am. J. Sutg. 1999. - V. 178. - N 6. - P449-453.

278. Mugnitude and Duration of the Effect of Sepsis on Survival. / A.A Quartin et al. //JAMA. 1997. - V.277. - N13. - P.1058-1063.

279. Multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa outbreak in a burns unit an infection control study./ M.W. Douglas et al // Burns. - 2001. - N 27. - P. 131-135.

280. Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa: Risk Factors and Clinical Impact. /S. Aloush et al. // Antimicrob Agents Chemother. 2006. - V.50. - N1. - P.43-48.

281. Natsch, S. et al. Vortdurende stijd tegen multiresistente verwekkers/ S. Natsch, M.E.E. van Kasteren // Pharm.weekbl. 2000. - V.135. - N26. - P.938-943.

282. Pectin and pecticoligosaccharides inhibit Escherichia coli 0157:H7 shiga toxin as directed towards the human colonic cell line HT./ E. Olano-Martin et al // FEMS Microbiol. Lett. 2003. - V. - 218. - N1. - P.101-103.

283. Pectin solution as a blood substitute./ F.W. Hartman et al // Ann. Surg. -1941. V.l 14. - N2. - P212-225.

284. Phage lytic enzyes as therapy for antibuotic resistant Streptococcus pneumonia infection in a murine sepsis model. / I. Jado et al // J. of Antimicrobial Chemotherapy. - 2003. - V.52. - N 6. - P.967-973.

285. Prestert, E. et al Graninger Antibiotikatherapie von Infektionen bei Verbrennungspatienten. / E. Prestert, E. Diem // Acta Chir. Austriaca. 1997. - V. 29. -N6. - P. 325-330.

286. Reiter B. Inhibition of coly bacteriophage T2 by apple pectin.// J. Gen Microbiol. 1956. - V.14. - N 2. - P.323.

287. Reith H. B. Peritonitistherapie heute. // Langenbecks Arch Chir. 1997. -V.382 (Suppl 1).-P. 14-17.

288. Results of Bacteriophage Treatment of Suppurative Bacterial Infections in the Years 1981-1986. / S. Slopek et al // Arch. Immunol. Ther. Exp. 1987. - N.35. -P.569-583.

289. Risk factors associated with intraabdominal infections: a prospective multicenter study. / H. Wacha et al // Langenbeck"s Arch. Surg. 1999. - V 384. - P.24-32.

290. Smith, H.W. et al Effectiveness of phages in treating experimental E.coli diarrhea in calves, piglets and lambs. / H.W. Smith, M.B. Huggins // J. Gen. Microbiol. -1983. V.129. - P.2659-2675.

291. Smith, H.W. et al Factors influencing the survival and multiplication of bacteriophages in calves and in their environment. / H.W. Smith, M.B. Huggins, K.M. Shaw//G. Gen. Microbiol. 1987. - V.133. - P. 1127-1135.

292. Smith, H.W. et al Successful treatment of experimental Escherichia coli infections in mice using phages: its general superiority over antibiotics. / H.W. Smith, M.B. Huggins // J. Gen. Microbuol. 1982. - V.128. - P.307-318.

293. Smith, H.W. et al The control of experimental E.coli diarrhea in calves by means of bacteriophage./ H.W. Smith, M.B. Huggins // J. Microbiol. 1987. - V.133. -P.l 111-1126.

294. Soothill J.S. Bacteriophage prevents destruction of skin grafts by Pseudomonas aeruginosa. // Burns. 1994. - V.20. - P.209-211.

295. Succsessful treatment with bacteriophage in purulent cerebrospinal meniigitis in a nerborn. / L. Stroj et al //Neurol. Neurochir.Pol. 1999. - N3. - P.693-698.

296. Sulakvelidze, A. et al Bacteriophage therapy (minire-view) / A. Sulakvelidze, Z. Alavidze, J.G. Morris // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. -2001. V.45. - N3. - P.649-659.

297. Taubmann, G. et al Uber eine hochwirksame antithrombotische substanz von heparincharakter. / G. Taubmann, G. Winkler // Klin. Wochens. 1941. - V.29. -N15. - P.296.

298. Use of bacteriophages in the treatment of chronic bacterial diseases. / H. Kaczkowski et al // Wiad.Lek. 1990. - V.43. - P. 136-141.

299. White R.L. Antibiotic resistance.// Tharmacotherapy. 2002. - V.22. - N1. -P.518-529.

300. Zarnecka M. Effect of pectins on certain lipid metabolism parameters in patients with idiopathic hyperlipoproteinaemia. // Zywienie Czlowieka. 1982. - V.9. -N1-2. - P.33-38.