Анализ роли генетических вариантов интерлейкинов в формировании предрасположенности к хроническому лимфолейкозу

Сиротина, Светлана Сергеевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Анализ роли генетических вариантов интерлейкинов в формировании предрасположенности к хроническому лимфолейкозу
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Анализ роли генетических вариантов интерлейкинов в формировании предрасположенности к хроническому лимфолейкозу"

0і

На правах рукописи

СИРОТИНА Светлана Сергеевна

АНАЛИЗ РОЛИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ В ФОРМИРОВАНИИ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ХРОНИЧЕСКОМУ ЛИМФОЛЕЙКОЗУ

03.02.07 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

04 ОНТ 2012

Белгород-2012

005052779

Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки РФ

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Чурносов Михаил Иванович,

доктор медицинских наук, профессор

Батлуцкая Ирина Витальевна,

доктор биологических наук, доцент, ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский

университет» Минобрнауки РФ, заведующая кафедрой биотехнологии и микробиологии

Жукова Ольга Владимировна,

доктор биологических наук, доцент, ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наук», заведующая лабораторией генетики человека

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития РФ

Защита диссертации состоится «¿£5» ¿исТЦ1&Х2 года в « /г?» часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.015.13 при ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», по адресу: 308015 г. Белгород, ул. Победы, 85.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Автореферат разослан «/^ » 12 г.

Ученый секретарь совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.015.13 доктор биологических наук / В.И. Кочкаров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема лейкозов является одной из важных в современной медицине. В мире наблюдается непрерывный рост заболеваемости лейкозами [T.J. Hamblin et al., 2002; Е.А. Никитин и др., 2010]. При этом одной из наиболее распространенных форм лейкоза является хронический лимфолейкоз (XJTJI). Хронический лимфолейкоз — опухолевое заболевание лимфатической ткани, в основе развития которого лежит моноклоновая пролиферация патологических лимфоидных элементов [В.Т. Морозова и др., 2002; А.И. Воробьев и др., 2003; Е.А. Никитин и др., 2003]. Ежегодная заболеваемость ХЛЛ составляет 2,5-3 на 100 тыс. населения, а для лиц старше 60 лет - до 10 на 100 тысяч населения [A. Kini et al., 2000; В.Т. Морозова и др. 2002; А.И. Воробьев и др., 2003; С. Quiney et al., 2007]. Течение хронического лимфолейкоза характеризуется развитием различных осложнений: инфекционных (у 85% пациентов), цитопенических — анемия (15-30%) и тромбоцитопения (5-15%), снижающих продолжительность жизни больных [В.А.Доронин и др., 2003; Ю.А. Алексеева и др., 2008; R.N. Damle et al., 2010].

Изучение факторов, определяющих формирование хронического лимфолейкоза, продолжает оставаться в центре внимания отечественных и зарубежных ученых [N. Caporaso et al., 2004; В. Eichhorst et al., 2008; S. Bianchi et al., 2010; B.N. Lee et al., 2011; B.B. Войцеховский, 2007; Б.В. Бидерман, 2008; H.B. Данилова и др., 2009]. Как свидетельствуют результаты ряда исследований [V. Hjalmar, 2002; F.K. Stevenson, F. Caligaris-Cappio, 2004; A.A. Клинков и др., 2004; O.A. Гра и др., 2008], значимую роль в развитии ХЛЛ играют генетические факторы. Среди генов-кандидатов, регулирующих, преимущественно, процессы неспецифической защиты организма, гемопоэза, апоптоза и опухолевой прогрессии, важное значение для хронического лимфолейкоза имеют гены интерлейкинов [Н. Nückel, 2004; J. Tomic et al., 2006; H. Döhner et al., 2011; И.И. Антонеева и др., 2007]. Интерлейкины -полипотентные вещества белковой природы, обладающие множественными биологическими эффектами [Л.А. Корякина, 2004]. Являясь начальным звеном активации иммунного ответа, они определяют эффективность и тип иммунного реагирования, принимают непосредственное участие в регуляции апоптотических и аутоиммунных процессов [М. Peiro Ana, 2008; С .А. Кетлинский, 2008].

Клинико-генетические работы, посвященные молекулярно-генетическим аспектам хронического лимфолейкоза в России, немногочислены и затрагивают, преимущественно, гены факторов некроза опухолей и детоксикации [A.A. Клинков и др., 2004; Б.А. Бакиров и др., 2005; 2010; O.A. Гра и др., 2008; В.А. Овсепян и др., 2010; Т.С. Тикунова, 2011]. Комплексные исследования роли полиморфных генетических маркеров интерлейкинов в отношении хронического лимфолейкоза в нашей стране до сих пор не проведены. Это диктует необходимость выполнения настоящего исследования.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (госконтракт № 14-740-11-0627).

Цель исследования.

Изучить генетические полиморфизмы интерлейкинов и оценить их патогенетическую значимость для хронического лимфолейкоза.

Задачи исследования.

1. Изучить ассоциации генетических вариантов интерлейкинов (УЫТЯ1Ь-1Яа, -889С/Т 1Ь-1А, -511С/Т 1ЫВ, -590С/Т 11-4, -703С/Т 1Ь-5, -174 в/С 1Ь-6, -251А/Т 1Ь-8, Т113М 1Ь-9, -592С/А 1Ь-10) с формированием хронического лимфолейкоза.

2. Рассмотреть вклад сочетаний генов интерлейкинов в генетическую предрасположенность к хроническому лимфолейкозу.

3. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов генов интерлейкинов с качественными патогенетически значимыми фенотипами ХЛЛ.

4. Определить связи генов-кандидатов с клинико-лабораторными показателями больных ХЛЛ.

5. Выявить влияние генетических полиморфизмов на общую выживаемость больных хроническим лимфолейкозом.

Научная новизна.

Впервые установлено важное патогенетическое значение генетических полиморфизмов интерлейкинов (-511 С/Т 1Ь-1В, -889С/Т 1Ь-1, -590С/Т 11-4, -703С/Т 1Ь-5, -174С/С 1Ь-6, -251АЯ 1Ь-8, Т113М 1Ь-9, -592С/А 1Ь-10, УШИ 1Ь-1Яа) при хроническом лимфолейкозе среди населения Центрального Черноземья РФ.

Выявлены ассоциации полиморфных генетических маркеров с формированием хронического лимфолейкоза. Показан вклад сочетаний генов интерлейкинов в генетическую предрасположенность к хроническому лимфолейкозу. Установлены связи генетических вариантов интерлейкинов с патогенетически значимыми качественными и количественными признаками хронического лимфолейкоза. Выявлены генетические факторы, снижающие общую выживаемость больных ХЛЛ.

Научно-практическое значение.

Результаты работы вносят вклад в расшифровку генетических механизмов предрасположенности к хроническому лимфолейкозу, формирование представлений о молекулярно-генетических основах заболевания. Генотипирование больных ХЛЛ по генам интерлейкинов позволит формировать группы риска тяжелого течения болезни с целью более эффективной реализации среди этих пациентов комплекса лечебно-профилактических мероприятий, направленных на предотвращение неблагоприятного исхода ХЛЛ. Результаты исследования используются в учебном процессе при преподавании медицинской генетики в ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Положения, выносимые на защиту.

1. Генетические варианты интерлейкинов и их сочетания определяют предрасположенность к хроническому лимфолейкозу.

2. Полиморфизмы генов интерлейкинов проявляют плейотропное действие при формировании ХЛЛ .

3. Гены-кандидаты ассоциированы с патогенетически значимыми качественными и количественными признаками ХЛЛ.

4. Факторами, снижающими общую выживаемость больных хроническим лимфолейкозом, являются -590Т 1Ь-4, -174С 1Ь-6 и наличие цитопенических осложнений в течении заболевания.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на X Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке», «Инновационные технологии в биологии и медицине» (Москва, 2009), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов» (Белгород, 2009), IX Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых учёных по медицине (Тула, 2010), Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней» (Белгород, 2010), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), V Международной (XIV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2010), третьей Международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2010» (Белгород, 2010), VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), VI Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2011), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), VII Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2012), пятой Международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2012» (Белгород, 2012).

Личный вклад автора. Автором лично определены цель и задачи исследования, разработаны методические подходы для их решения. Автор лично выполнил молекулярно-генетическое исследование, провел обработку, анализ и обобщение полученных результатов, подготовил основные публикации по выполненной работе, написал и оформил рукопись.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 5 в журналах из списка ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов, результатов и их обсуждения, а также выводов и библиографического списка. Материалы диссертации изложены на 155 страницах машинописного текста и содержат 12 таблиц и 45 рисунков. Библиографический указатель содержит 233 наименования, из которых 148 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалы исследования. Анализ молекулярно-генетических маркеров проводили на материале двух выборок: 206 больных хроническим лимфолейкозом и 307 человек популяционного контроля. Общий объем исследуемой выборки составил 513 человек. В выборку больных и выборку популяционного контроля включались индивидуумы русской национальности,

являющиеся уроженцами Центрального Черноземья России и не имеющие родства между собой. Пациенты включались в соответствующую группу больных только после установления диагноза заболевания, подтвержденного с помощью клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования [А.И. Воробьев и др., 2002]. Клинико-лабораторное обследование больных проводилось сотрудниками отделения гематологии Белгородской областной клинической больницы (заведующая отделением - Т.С. Тикунова). Среди 206 больных XJIJI мужчин было 114 человек (55,33%), женщин -92 (44,67%). В популяционной выборке (п=307) распределение по полу было аналогичным: мужчин - 162 человека (51,95%), женщин - 145 (48,05%) (р>0,05). Средний возраст больных составил 65,46±9,69 лет (варьировал от 34 до 88 лет), популяционной выборки - 62,20±6,28 лет (варьировал от 28 до 79 лет) (р>0,05). Таким образом, группа популяционного контроля не отличалась от группы больных как по полу, так и по возрасту.

Всем больным с хроническим лимфолейкозом и индивидуумам популяционного контроля проводилось типирование девяти молекулярно-генетических маркеров интерлейкинов: интерлейкина 1В (-511С/Т IL-1B), интерлейкина 1А (-889С/Т IL-1), интерлейкина 4 (-590С/Т IL-4), интерлейкина 5 (С-703Т IL-5), интерлейкина 6 (-174G/C IL-6), интерлейкина 8 (-251 АУТ IL-8), интерлейкина 9 (Т113М IL-9), интерлейкина 10 (-592С/А IL-10) и антагониста рецептора интерлейкина 1 (VNTR IL-IRa). Выбор данных систем для исследования обусловлен их важным патогенетическим значением для XJIJI [S. Bianchi, 2010; H. Döhner et al., 2011; И.И. Антонеева и др., 2007].

Материалом для исследования послужила венозная кровь в объеме 8-9 мл, взятая из локтевой вены пробанда. Забор венозной крови производили в пробирки с консервантом, содержащим 0,5М раствор ЭДТА (рН=8.0).

Методы исследования.

Молекулярно-генетическае методы.

Выделение геномной ДНК из периферической крови проведено методом фенольно-хлороформной экстракции [Mathew, 1984].

Анализ всех локусов осуществлялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК. ПЦР проводилась на амплификаторах «Терцик-МС4» (ДНК-технология) и IQ5 (Bio-Rad) с использованием ДНК-полимеразы Thermus aquaticus производства фирмы «Силекс-М», олигонуклеотидных праймеров и зондов, синтезированных фирмой «Синтол». Генотипирование ДНК-маркеров производилось следующими методами: анализом полиморфизма длин амплифицируемых фрагментов (VNTR IL-IRa); анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (-511СУТ IL-1B, -889СУТ IL-1, -703СУТ IL-5, Т113М IL-9, -592С/А IL-10) продуктов ПЦР-амплификации специфических участков генома с использованием соответствующих ферментов рестрикции производства ООО «Сибэнзим» (Новосибирск). Визуализация фореграмм осуществлялась в темном боксе с трансиллюминатором фирмы UVP (Швеция); анализ дискриминации аллелей - методом TagMan зондов (-590СУТ IL-4, -174G/C IL-6, -251 АУТ IL-8) на амплификаторе IQ5 с детектирующей системой

в режиме реального времени. Для дискриминации аллелей использовалась программа «Bio-Rad IQ5-Standart Edition».

Статистические методы. Формирование базы данных и статистические расчеты осуществлялись с использованием программы «STATISTICA 6.0». Определение фенотипических и генных частот проводили стандартными методами [Животовский Л.А., 1983]. Для оценки соответствия наблюдаемого распределения генотипов ожидаемому, исходя из равновесия Харди-Вайнберга, использован критерий %2 [Вейр Б., 1995].

Ассоциации аллелей и генотипов изученных ДНК-маркеров с предрасположенностью к хроническому лимфолейкозу, а также с качественными признаками, характеризующими его клинические особенности, оценивали с помощью анализа таблиц сопряженности 2*2 с расчетом критерия X2 с поправкой Йетса на непрерывность и отношения шансов (OR) с 95% доверительным интервалом [J. Schlesselman, 1982].

При изучении ассоциации генетических полиморфизмов с патогенетически значимыми количественными признаками XJIJI вначале оценивали характер распределения этих признаков с использованием критерия Шапиро-Уилка [О.Ю. Реброва, 2006]. Получено, что распределение всех исследуемых количественных признаков (уровень лактатдегидрогеназы, содержание тромбоцитов, лимфоцитов, содержание зрелых лимфоцитов в миелограмме при манифестации XJIJI и его течении) не соответствовало закону нормального распределения, поэтому для их описания применяли медиану (Me) и интерквартильный размах (Q25-Q75), а для сравнительного анализа -критерий Манна-Уитни [О.Ю. Реброва, 2006]. Исследование ассоциаций общей выживаемости пациентов с полиморфными генетическими маркерами проведено методом множительных оценок Каплан-Майера. Влияние генетических полиморфизмов на общую выживаемость больных XJIJI изучали с применением регрессионной модели Кокса. Анализ ассоциаций сочетаний генетических вариантов с XJIJI проведен с помощью программного обеспечения APSampler (http://sources.redhat.com/cygwin/), использующего метод Монте-Карло марковскими цепями и байесовскую непараметрическую статистику [A.V. Favorov et al., 2005]. При проведении множественных сравнений с целью минимизации ошибок первого рода, связанных с получением ложноположительных результатов использовали поправку Бонферрони [О.Ю. Реброва, 2006].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Изучение ассоциаций генетических полиморфизмов интерлейкинов с формированием и патогенетически значимыми качественными признаками хронического лимфолейкоза

Проведенный сравнительный анализ распределения молекулярно-генетических маркеров интерлейкинов среди больных ХЛЛ и в популяционном контроле показал различия между ними по генетическому полиморфизму

-590С/Т IL-4 (рис. 1). Установлена более высокая частота аллеля -590Т IL-4 (24,51%) среди больных XJIJI по сравнению с контрольной группой (18,24%, OR=l,45, 95%С1 1,06-1,99; х2=5,52, р=0,01). Таким образом, генетический вариант -590Т IL-4 является фактором риска развития хронического лимфолейкоза. Литературные материалы свидетельствуют, что полиморфизм, связанный с заменой цитозина на тимин в позиции 590 локуса IL-4 обуславливает снижение экспрессии гена, что может приводить к уменьшению образования интерлейкина 4 [A.B. Дубаков и др., 2004; A.B. Шевченко и др., 2009; A.B. Чайковский и др., 2009]. При этом могут снижаться противоопухолевый и противовоспалительный эффекты интерлейкина 4 у индивидуумов с генетическим вариантом -590Т IL-4, что, как свидетельствуют результаты нашего исследования, имеет важное этиопатогенетическое значение при ХЛЛ.

контрольная больные ХЛЛ группа

Рис. 1. Распределение аллеля -590Т 11,-4 среди больных ХЛЛ и в популяционном контроле

Исследование особенностей генетической «конституции» больных хроническим лимфолейкозом с различными стадиями заболевания выявило следующее. Во-первых, среди пациентов с 0-1 стадиями заболевания выявлена максимальная концентрация молекулярно-генетических маркеров -590Т 11,-4 (35,37%) и -590ТТ 11,-4 (15,13%), что статистически достоверно превышает показатели контрольной группы (18,24%, ^2=22,22, р=0,001, СЖ=2,46, 95%С1 1,66-3,64 и 2,61%, х2=18,38, р=0,001 с учетом поправки Бонферрони рсог=0,003, СЖ=6,65, 95%С1 2,46-18,64 соответственно).

Во -вторых, отличительными особенностями генетических характеристик пациентов со II стадией заболевания является наибольшая концентрация аллелей -889Т 11,-1 А (30,92%) и -703Т 11,-5 (35,33%) в сравнении с контрольной группой (22,77%; %2=3,94, р=0,04, (Ж=1,51, 95%С1 1,00-2,28; 26,41%, *2=4,29, р=0,03, СЖ=1,52, 95%С1 1,02-2,26 соответственно). Частота генотипа -590ТТ 1Ь-4 среди пациентов со II стадией заболевания равна 12,98%, что в 5 раз превышает аналогичный показатель контрольной группы (2,61% ^2=12,61, р=0,001, рсог=0,003, (Ж=5,57 95%С1 1,94-16,21).

В-третьих, выявлены различия в распространённости аллеля -703Т 11,-5 между больными с Ш-1У стадиями ХЛЛ и контрольной группой: среди

больных концентрация данного маркера (41,18%) была более чем в 1,5 раза выше, чем в контрольной группе (26,41%, ^2=5,90, р=0,01, OR=l,95, 95% С1 1,12-3,36). Поскольку этот полиморфизм расположен в промоторной области гена [А.Э. Сазонов и др., 2005], аллель -703Т IL-5, не влияя на структуру белка, может существенно изменять уровень экспрессии гена интерлейкина 5 [А.В. Чайковский и др., 2009] и таким образом влиять на течение хронического лимфолейкоза [Е.А. Никитин и др., 2008].

Изучение частот аллелей и генотипов генов интерлейкинов среди пациентов с различными цитопеническими осложнениями на момент обследования (тромбоцитопения и анемия) показало, что пациенты с развившейся тромбоцитопенией на момент обследования отличаются максимальной концентрацией аллелей IL-lRa*l (84,62%), -889Т IL-1A (36,54%) и генотипа -889ТТ IL-1A (19,24%) по сравнению с контролем (70,31%, "/2=4,11, р=0,04, OR=2,32, 95%С1 1,02-5,46; 22,77%, -/2=4,26, р=0,03, OR=l,95, 95% CI 1,03-3,67; и 3,63%, х2=9,44, р=0,003, pcor=0,009 OR=6,32, 95%С1 1,72-22,28 соответственно).

2. Молекулярно-генетические маркеры и клинико-лабораторные показатели больных XJIJI

На следующем этапе работы нами были рассмотрены связи генетических полиморфизмов интерлейкинов с количественными патогенетически значимыми признаками XJIJI, характеризующими клинико-лабораторный статус больных (уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровень тромбоцитов, лимфоцитов, содержание зрелых лимфоцитов в миелограмме).

Установлено, что в дебюте заболевания генетический маркер T113М IL-9 связан с уровнем ЛДГ у больных ХЛЛ. Индивидуумы с генотипом 113ТТ IL-9 имеют более высокое содержание ЛДГ (медиана - 320,00 ед./л, нижний квартиль - 234,00 ед./л, верхний квартиль - 405,00 ед./л) по сравнению с пациентами с генотипами 113ТМ и 113ММ IL-9 (медиана - 201,50 ед./л, интерквартильный размах - 167,00-303,00 ед./л, р=0,007) (рис. 2). В литературе имеются данные о том, что аллель 113Т IL-9 связан с усилением экспрессии интерлейкина 9 [A. Vink et al., 1999], обладающего провоспалительным эффектом [М. Fischer et al., 2003; Д.Х. Калимуллина и др., 2004], что может обуславливать неблагоприятное течение ХЛЛ, одним из маркеров которого является повышенный уровень ЛДГ [А.И. Воробьев, 2003].

Полиморфный генетический маркер -703С/Т IL-5 ассоциирован с уровнем тромбоцитов и ЛДГ в дебюте ХЛЛ. У пациентов с генотипами -703 СТ и -703ТТ IL-5 содержание тромбоцитов (медиана - 200,00x109/л, интерквартильный размах - 154,00 х109/л - 242,00x109/л) меньше, а уровень лактатдегидрогеназы (медиана - 226,50 ед./л, нижний квартиль - 178,50 ед./л, верхний квартиль - 322,50 ед./л) выше по сравнению с пациентами с генотипом -703СС IL-5 (медиана 217,50х109/л, нижний квартиль 178,00х109/л, верхний квартиль 270,00х109/л, р=0,04 и медиана - 213,50 ед./л, интерквартильный размах - 163,90-361,50 ед./л, р=0,03 соответственно). Также установлено, что

индивидуумы с генотипами -703СТ и -703ТТ IL-5 имеют более выраженный лимфоцитоз (медиана - 71,00%, нижний квартиль - 53,00%, верхний квартиль -82,00%) по сравнению с пациентами с генотипом -703СС IL-5 (медиана -68,00%, интерквартильный размах - 46,00-84,00%, р=0,002) (рис. 3).

й МО

Ч «00 â а

Д 300

113 TTR-9

□ M&dian

□ 25%-7Е*

113ТМ и 113MMIL-9

Рис. 2. Ассоциации генетического полиморфизма Т113М 11.-9 с уровнем лактатдепшрогеназы у больных ХЛЛ в дебюте заболевания

-703 СТ и -703 ТТ IL-5

-703 СС IL-5

□ Médian ~J_ Min-Max

Рис. 3. Ассоциации генетических вариантов локуса -703С/Т 11.-5 с уровнем лимфоцитов у больных ХЛЛ на момент обследования

Анализ вовлеченности генетических вариантов локуса -251 А/Т ІЬ-8 в формирование клинико-лабораторных показателей больных ХЛЛ выявил, что у пациентов с генотипами -251 АТ и -251ТТ 1Ь-8 содержание тромбоцитов (медиана - 171x10%, интерквартильный размах - 125,00х109/л -217,00x10%) ниже, чем у индивидуумов с генетическим вариантом -251АА 1Ь-8 (медиана -

186x10%, интерквартильный размах - 154х109/л -230x10%) (р=0,02). Молекулярно-генетический маркер -592С/А 1Ь-10 ассоциирован с уровнем тромбоцитов и зрелых лимфоцитов в миелограмме у больных ХЛЛ. Индивидуумы с генотипом -592СС 1Ь-10 отличаются более низким уровнем тромбоцитов (медиана - 182,00x10%, нижний квартиль - 142,00x10%, верхний квартиль - 240,00x10%) и более высоким содержанием зрелых лимфоцитов в миелограмме (медиана - 40,00%, нижний квартиль - 21,00%, верхний квартиль -70,00%) по сравнению с больными, имеющими генетические варианты -592АС и -592АА 1Ь-10 (медиана - 185,50x10%, интерквартильный размах -151,50x10% -221,50x10%, р=0,02 и медиана - 21,00 %, интерквартильный размах - 11,00-52,00 %, р=0,03).

Согласно данным литературы [Я. БеИошез е1 а1., 2000; В.И. Коненков и др., 2006; А.В. Шевченко и др., 2009], аллель -592С 1Ь-10 связан со снижением экспрессии интерлейкина 10. Поэтому повышенный уровень зрелых лимфоцитов в миелограмме и снижение уровня тромбоцитов у пациентов с генотипом -592СС 1Ь-10, выявленные в нашем исследовании, могут быть обусловлены снижением выработки интерлейкина 10 и соответственно уменьшением его противовоспалительного и противоопухолевого эффектов [I Ейкс1а1е й а1„ 1998; Б. СиголувЫ е1 а1„ 2005; З.Г. Кадагидзе, 2003].

Полученные в работе данные свидетельствуют о плейотропном действии молекулярно-генетических маркеров -590С/Т 1Ь-4, -703С/Т 1Ь-5 и -592С/А 1Ь-10 при формировании патогенетически значимых качественных и количественных признаков ХЛЛ. Так, генетический полиморфизм -703С/Т 1Ь-5 ассоциирован с формированием II (СЖ=1,52, р=0,03) и ПЫУ стадий ХЛЛ (011=1,95, р=0,01), а также с уровнем тромбоцитов (р=0,04) и ЛДГ (р=0,03) в дебюте хронического лимфолейкоза и содержанием лимфоцитов в течении заболевания (р=0,002) (рис. 4).

Рис. 4. Ассоциации генетического полиморфизма -703С/Т 1Ь-5 с качественными и количественными патогенетически значимыми признаками ХЛЛ

Генетические варианты -590С/Т IL-4 являются фактором риска формирования хронического лимфолейкоза (OR=l,45, р=0,02), 0-1 (OR=2,46, р=0,001) и II стадий заболевания (OR=5,57, р=0,001), развития токсических симптомов в течении заболевания (OR=l,65, р=0,02). Полиморфизм -592С/А IL-10 связан с развитием цитопенических осложнений в течении XJIJI (OR=l 1,89, р=0,00003), а также ассоциирован с уровнем тромбоцитов (р=0,03) и зрелых лимфоцитов в миелограмме (р=0,02) у больных ХЛЛ.

3. Анализ роли сочетаний генов интерлейкинов в формировании предрасположенности к хроническому лимфолейкозу

С использованием биоинформатических подходов установлена значимая роль генетических вариантов интерлейкинов -889С/Т IL-1A, -590С/Т IL-4, -703С/Т IL-5, -251 А/Т IL-8 в формировании таких патогенетически значимых признаков хронического лимфолейкоза, как стадии заболевания по классификации К. Rai.

Получено, что сочетание генотипа -590ТТ IL-4 с аллелем -703CIL-5 ассоциировано с формированием с 0-1 стадий хронического лимфолейкоза. У 15,11% больных XJIJ1 с 0-1 стадиями заболевания имеется данное сочетание генетических маркеров, тогда как в контрольной группе оно выявлено лишь у 2,62% (OR=6JO, 95%, CI 2,67-16,79, р=0,00004, рсог=0,03). Сочетание двух генетических вариантов -889С IL-1A и -590С IL-4, которое наблюдается у 75,58% больных и у 91,47% популяционного контроля является протективным фактором развития 0-1 стадий хронического лимфолейкоза (р=0,00005, Pcor=0,03, OR=0,23, 95% CI 0,11-0,46).

Выявлены различия в концентрациях сочетаний генотипа -703СТ IL-5 с аллелем -251A IL-8 между группой больных ХЛЛ со II стадией заболевания и популяционным контролем. Это сочетание встречается в 1,81 раза чаще среди больных ХЛЛ (48,05%), чем в популяционном контроле (26,55%, р=0,00008, pcor=0,05, OR=2,85, 95% CI 1,68-4,84).

Как свидетельствуют результаты ряда исследований [U. Johansson et al., 2005; W. Lu et al., 2005; D. Gonzalez et al., 2011; и др.], интерлейкин 1 A, интерлейкин 5, интерлейкин 4 и интерлейкин 8 оказывают действие на опухолевую пролиферацию, индукцию апоптоза и аутоиммунные процессы, что может иметь важное значение в развитии хронического лимфолейкоза и осложнений заболевания.

4. Гены-кандидаты и выживаемость пациентов с ХЛЛ

С помощью монофакторного анализа общей выживаемости пациентов с ХЛЛ (регрессионная модель Кокса) были выделены факторы, имеющие неблагоприятное прогностическое значение. Установлено, что наличие аллелей -590Т IL-4 (р=0,05), -174G IL-6 (р=0,05) и развитие цитопенических осложнений в течении ХЛЛ (р=0,04) ухудшают общую выживаемость больных хроническим лимфолейкозом. Предполагая, что возможна взаимосвязь факторов, влияющих на общую выживаемость пациентов с ХЛЛ, был проведен многофакторный регрессионный анализ, который показал аналогичные данным монофакторного анализа результаты: неблагоприятными прогностическими

факторами являются носительство аллелей -590Т 1Ь-4 и -174С 1Ь-6, наличие цитопенических осложнений в течении ХЛЛ (р=0,05). Механизм данных ассоциаций может быть связан со снижением противоопухолевой защиты и уменьшением противовоспалительных эффектов при генетических вариантах -590Т 11-4 и -174С 1Ь-6 [АЖ ВшЫеу е1 а1., 2004; А.В. Шевченко и др., 2009], что, в конечном итоге, может снижать общую выживаемость больных ХЛЛ [Д. НиМопеп с1 а1., 2002; З.Г. Кадагидзе, 2003].

ВЫВОДЫ

1. Генетические варианты интерлейкинов (УИТИ. 1Ь-111а, -889С/Т 1Ь-1А, -511С/Т 1Ь-1В, -590С/Т 1Ь-4, -703С/Т 1Ь-5, -\14GIC 1Ь-6, -251А/Т 1Ь-8, Т113М 1Ь-9, -592С/А 1Ь-10) определяют подверженность к хроническому лимфолейкозу, ассоциированы с особенностями проявления и характером прогрессирования заболевания.

2. Частота аллеля -590Т 1Ь-4 среди больных хроническим лимфолейкозом (24,51%) в 1,3 раза выше, чем в популяционном контроле (18,24%). Сочетания генетических вариантов -590ТТ ГЬ-4 с -703С 1Ь-5 (СЖ=6,70) и -889Т 1Ь-1А с -590С 1Ь-4 (ОИ=0,23) маркируют 0-1 стадии заболевания, а комбинация -703СТ 1Ь-5 с -251А 1Ь-8 связана с формированием II стадии ХЛЛ (СЖ=2,85).

3. Повышенный уровень лактатдегидрогеназы у больных ХЛЛ ассоциирован с генотипами -703СТ, -703ТТ 1Ь-5 и -113ТТ 1Ь-9, высокое содержание зрелых лимфоцитов в миелограмме связано с -592СС 1Ь-10 и -703СТ, -703ТТ 1Ь-5, а уровень тромбоцитов маркируется генетическими полиморфизмами УЫТЯ 1Ь-1Яа, -889С/Т 1Ь-1А ,-703С/Т 1Ь-5, -251А/Т 1Ь-8 и -592С/А 1Ь-10

4. Молекулярно-генетические маркеры -590С/Т 1Ь-4, -703С/Т 1Ь-5 и -592С/А 1Ь-10 оказывают плейотропное действие на формирование патогенетически значимых качественных и количественных признаков хронического лимфолейкоза.

5. Носительство аллелей -590Т 1Ь-4 и -174С 1Ь-6, наличие цитопенических осложнений в течении заболевания являются неблагоприятными прогностическими факторами, снижающими общую выживаемость больных хроническим лимфолейкозом.

СПИСОК РАБОТ АВТОРА, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сиротина, С.С. О различиях в частотах аллелей УШИ полиморфизма 1Ь-1Яа среди больных хроническим лимфолейкозом и популяционным контролем / С.С. Сиротина, Т.С. Тикунова // Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов : материалы межрегион, науч.-практ. конф., Белгород, 17 дек. 2009 г. / БелГУ, упр. здравоохранения адм. г. Белгорода, муницип. учреждение здравоохранения гор. больница № 2 ; под ред. О.А. Ефремовой. - Белгород, 2009. - С. 53.

2. Сиротина, С.С. Генетический полиморфизм интерлейкинов и хронический лимфолейкоз / С.С. Сиротина // Здоровье и образование в XXI веке. Инновационные технологии в биологии и медицине : материалы X Междунар. конгр., Москва, 1-5 дек. 2009 г. / Рос. ун-т дружбы народов [и др.]. -М„ 2009. - С. 945-946.

3. Молекулярно-генетические маркеры цитокинов: популяционная распространенность и связь с мультифакториальной патологией / Е.В. Калмыкова, Т.С. Тикунова, ... С.С. Сиротина [и др.] // Вестник Российского университета дружбы народов. Сер.: Медицина. - 2009. - № 4. -С. 617-618.

4. К вопросу об ассоциации полиморфизма Т113М IL-9 с хроническим лимфолейкозом / H.A. Рудых, С. С. Сиротина, O.A. Ефремова [и др.] // Медицинская генетика: материалы VI съезда Рос. о-ва мед. генетиков, Ростов-на-Дону, 14-18 мая 2010 г. - Ростов н/Д,2010. - Спец. вып. - С. 154.

5. Сиротина, С. С. Изучение роли полиморфного маркера -590 С/Т IL-4 в формировании хронического лимфолейкоза / С. С. Сиротина, М. И. Чурносов // Геронтологические чтения: геронтологический жур. им. В. Ф. Купревича: материалы III Междунар. науч.-практ. конф., Белгород, 11-12 нояб. 2010 г. / БелГУ, Геронтол. о-во РАН, Белгор. отд-ние. - Белгород, 2010. - № 2 - С. 15-16.

6. Сиротина, С.С. Результаты генотипирования IL-б у больных хроническим лимфолейкозом / С.С. Сиротина // Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней : материалы междунар. науч.-практ. конф., Белгород, 20 мая 2010 г. / БелГУ, деп. здравоохранения и соц. защиты населения по Белгор. обл. ; под ред. O.A. Ефремовой. - Белгород, 2010. - С. 73-75.

7. Сиротина, С.С. Молекулярно-генетическое исследование хронического лимфолейкоза / С.С. Сиротина // Материалы IV Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков, Курск, 25-26 февр. 2010 г.: В 3 т. / Курск, гос. мед. ун-т ; под ред.

B.А. Лазаренко. - Курск, 2010. - Т. 3. - С. 182-184.

8. Сиротина, С.С. Результаты генотипирования IL-1A у больных хроническим лимфолейкозом / С.С. Сиротина // IX Всерос. университетская науч.-практ. конф. молодых ученых по медицине : сб. материалов / Тул. гос. ун-т [и др.]. - Тула, 2010. - С. 112-113 (Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. 17, № 2, прил.).

9. Результаты генотипирования фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-1А у больных хроническим лимфолейкозом / Т.С. Тикунова,

C.С. Сиротина // Вестник РГМУ. - 2010. - № 2. - С. 561.

10. Сиротина, С.С. Роль генетического фактора -251 А/Т IL-8 в формировании хронического лимфолейкоза / С.С. Сиротина // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии : материалы II Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, Курск, 17-19 мая 2011 г. : сб. материалов / РАЕН, Центр.-Чернозем. центр РАМН, КГМУ [и др.] ; отв. ред. В.И. Иванов. - Курск, 2011. - С. 100-101.

11. Сиротина, С.С. Исследование гена-кандидата 1Ь-5 хронического лимфолейкоза / С.С. Сиротина // Вестник РГМУ. - 2011. -С. 285-286.

12. Исследование клинического значения полиморфизма гена интерлейкина 11.-10 (-592С/А 1Ь-10) в дебюте хронического лимфолейкоза / С.С. Сиротина, Т.С. Тикунова, К.И. Прощаев // Вестник РГМУ. - 2012. - С. 157-158.

13.Сиротина, С.С. Изучение ассоциаций полиморфных маркеров генов интерлейкинов с патогенетически значимыми качественными признаками хронического лимфолейкоза / С.С. Сиротина // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. - 2012. -Вып. 17, № 4 (123). - С. 177-182.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1Ь - интерлейкин

УЫТЯ - вариабельное число тандемных повторов ХЛЛ - хронический лимфолейкоз ЛДГ - лактатдегидрогеназа

Подписано в печать 07.09.2012. Гарнитура Times New Roman.

Формат 60x84/16. Усл. п. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 217. Оригинал-макет подготовлен и тиражирован в ИД «Белгород» 308015 г. Белгород, ул. Победы, 85

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Сиротина, Светлана Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.5

ГЛАВА 1. Обзор литературы.10

1.1. Молекулярные механизмы патогенеза хронического лимфолейкоза.10

1.2. Интерлейкины, их молекулярно-генетические характеристики и медико-биологическое значение.20

1.3. Генетические исследования В-клеточного хронического лимфолейкоза.33

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.43

2.1. Характеристика обследованных групп.43

2.2. Молекулярно-генетические методы.46

2.3. Генетико-статистические методы.58

ГЛАВА 3. Исследование патогенетического значения генетических полиморфизмов интерлейкинов при хроническом лимфолейкозе.62

3.1. Изучение ассоциаций полиморфных маркеров генов интерлейкинов с развитием хронического лимфолейкоза.62

3.2. Исследование связей генетических полиморфизмов интерлейкинов с качественными патогенетически значимыми для хронического лимфолейкоза признаками.75

3.3. Анализ вклада сочетаний генов интерлейкинов в генетическую предрасположенность к хроническому лимфолейкозу и формирование качественных патогенетически значимых для ХЛЛ признаков.93

3.4 Генетические полиморфизмы и клинико-лабораторные показатели больных хроническим лимфолейкозом.97

3.5. Исследование общей выживаемости пациентов с хроническим лимфолейкозом в зависимости от генотипов полиморфных маркеров интерлейкинов.105

ОБСУЖДЕНИЕ.112

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Анализ роли генетических вариантов интерлейкинов в формировании предрасположенности к хроническому лимфолейкозу"

Актуальность проблемы. Проблема лейкозов является одной из важных в современной медицине. В мире наблюдается непрерывный рост заболеваемости лейкозами [Hamblin T.J. et al., 2002; Никитин Е.А.и др., 2010]. При этом одной из наиболее распространенных форм лейкоза является хронический лимфолейкоз (XJ1J1). Хронический лимфолейкоз — опухолевое заболевание лимфатической ткани, в основе развития которого лежит моноклоновая пролиферация патологических лимфоидных элементов [Морозова В.Т. и др., 2002, Воробьев А.И. и др., 2003, Никитин Е.А. и др., 2003]. Ежегодная заболеваемость ХЛЛ составляет 2,5-3 на 100 тыс. населения, а для лиц старше 60 лет - до 10 на 100 тысяч населения [Kini A. et al., 2000; Морозова В.Т. и др., 2002, Воробьев А.И. и др., 2003, Quiney С. et al., 2007]. Течение хронического лимфолейкоза характеризуется развитием различных осложнений: инфекционных (у 85% пациентов), цитопенических — анемия (15-30%) и тромбоцитопения (515%), снижающих продолжительность жизни больных [Доронин В.А. и др., 2003; Алексеева Ю.А. и др., 2008; Damle RN., et al., 2010].

Изучение факторов, определяющих формирование хронического лимфолейкоза, продолжает оставаться в центре внимания отечественных и зарубежных ученых [Caporaso N., et al., 2004; Eichhorst В. et al., 2008 Bianchi S. et al., 2010; Lee B.N. et al., 2011; Войцеховский B.B., 2007; Бидерман Б.В., 2008; Данилова Н.В. и др., 2009]. Как свидетельствуют результаты ряда исследований [Hjalmar V. et al., 2002; Stevenson F.К., Caligaris-Cappio F., 2004; Клинков A.A. и др., 2004; Гра O.A. и др., 2008;], значимую роль в развитии ХЛЛ играют генетические факторы. Среди генов-кандидатов, регулирующих, преимущественно, процессы неспецифической защиты организма, гемопоэза, апоптоза, и опухолевой прогрессии, важное значение для хронического лимфолейкоза имеют гены интерлейкинов [NUckel H. et al., 2004; Tomic J. et al., 2006; Zenz T. et al.,

2011; Антонеева И.И. и др., 2007]. Интерлейкины - полипотентные вещества белковой природы, обладающие множественными биологическими эффектами [Корякина Л.А., 2004]. Являясь начальным звеном активации иммунного ответа, они определяют эффективность и тип иммунного реагирования, принимают непосредственное участие в регуляции апоптотических и аутоиммунных процессов [Апа М. Рецо, 2008, Кетлинский С.А., 2008].

Клинико-генетические работы, посвященные молекулярно-генетическим аспектам хронического лимфолейкоза в России немногочислены и затрагивают преимущественно гены факторов некроза опухолей и детоксикации [Клинков А.А. и др., 2004; Бакиров Б.А., и др., 2005;2010; Гра О.А. и др., 2008; Овсепян В.А. и др., 2010, Тикунова Т.С., 2011]. Комплексные исследования роли полиморфных генетических маркеров интерлейкинов в отношении хронического лимфолейкоза в нашей стране до сих пор не проведены. Это диктует необходимость выполнения настоящего исследования.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно.-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (госконтракт № 14-740-11-0627)

Цель исследования:

Задачи исследования:

1. Изучить ассоциации генетических вариантов интерлейкинов (УШИ 1ЫЯа, -889С/Т 1Ь-1 А, -511 С/Т 1Ь-1В, -590С/Т П.-4, -703С/Т 1Ь-5, -174 С/С 1Ь-6, -251 А/Т 1Ь-8, Т113М 1Ь-9, -592С/А 1Ь-10) с формированием хронического лимфолейкоза.

3. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов генов интерлейкинов с качественными патогенетически значимыми фенотипами XJIJI.

4. Определить связи генов-кандидатов с клинико-лабораторными показателями больных XJIJI.

5. Выявить влияние генетических полиморфизмов на общую выживаемость больных хроническим лимфолейкозом.

Научная новизна.

Впервые установлено важное патогенетическое значение генетических полиморфизмов интерлейкинов (-51 IC/T IL-1B, -889С/Т IL-1, -590С/Т IL-4, -703С/Т IL-5, -174G/C IL-6, -251 А/Т IL-8, Т113М IL-9, -592С/А IL-10, VNTR IL-lRa) при хроническом лимфолейкозе среди населения Центрального Черноземья РФ.

Научно-практическое значение.

Результаты работы вносят вклад в расшифровку генетических механизмов предрасположенности к хроническому лимфолейкозу, формирование представлений о молекулярно-генетических основах заболевания. Генотипирование больных XJIJI по генам интерлейкинов позволит формировать группы риска тяжелого течения болезни, с целью более эффективной реализации среди этих пациентов комплекса лечебно-профилактических мероприятий, направленных на предотвращение неблагоприятного исхода XJIJI. Результаты исследования используются в учебном процессе при преподавании медицинской генетики в ФГАОУ

ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Положения, выносимые на защиту:

2. Полиморфизмы генов интерлейкинов проявляют плейотропное действие при формировании ХЛЛ .

3. Гены-кандидаты ассоциированы с патогенетически значимыми качественными и количественными признаками ХЛЛ.

4. Факторами, снижающими общую выживаемость больных хроническим лимфолейкозом, являются -590Т 1Ь-4, -1740 1Ь-6 и наличие цитопенических осложнений в течении заболевания.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: X Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» «Инновационные технологии в биологии и медицине» (Москва,

2009), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов» (Белгород, 2009), IX Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых учёных по медицине (Тула, 2010), Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней» (Белгород, 2010), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск,

2010), V Международной (XIV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2010), третьей международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2010» (Белгород, 2010), VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), VI Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2011), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медикобиологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), VII Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2012), пятой международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2012» (Белгород, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 5 в журналах из списка ВАК.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Сиротина, Светлана Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Генетические варианты интерлейкинов (УИТЯ ІЬ-ІЯа, -889С/Т ІЬ-1 А, -511С/Т 1Ь-1В, -590С/Т 1Ь-4, -703С/Т 1Ь-5, -174С/С 1Ь-6, -251 А/Т 1Ь-8, Т113М 1Ь-9, -592С/А 1Ь-10) определяют подверженность к хроническому лимфолейкозу, ассоциированы с особенностями проявления и характером прогрессирования заболевания.

2. Частота аллеля -590Т 1Ь-4 среди • больных хроническим лимфолейкозом (24,51%) в 1,3 раза выше, чем в популяционном контроле (18,24%). Сочетания генетических вариантов -590ТТ 1Ь-4 с -703С 1Ь-5 (СЖ=6,70) и -889Т 1Ь-1А с -590С 1Ь-4 (011=0,23) маркируют 0-1 стадии заболевания, а комбинация -703СТ 1Ь-5 с -251А 1Ь-8 связана с формированием II стадии ХЛЛ (011=2,85)

3. Повышенный уровень лактатдегидрогеназы у больных ХЛЛ ассоциирован с генотипами -703СТ, -703ТТ 1Ь-5 и -113ТТ 1Ь-9, высокое содержание лимфоцитов связано с -592СС 1Ь-10 и -703СТ, -703ТТ ІЬ-5, а уровень тромбоцитов маркируется генетическими полиморфизмами УІЧТИ. ІЬ-Ша, -889С/Т ІЬ-1А ,-703С/Т ІЬ-5, -251 А/Т ІЬ-8 и -592С/А ІЬ-10

5. Носительство аллелей -590Т 1Ь-4 и -1740 1Ь-6, наличие цитопенических осложнений в течении заболевания являются неблагоприятными прогностическими факторами, снижающими общую выживаемость больных хроническим лимфолейкозом.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Сиротина, Светлана Сергеевна, Белгород

1. Аксенович, Т. И. Картирование генов, детерминирующих распространенные болезни человека / Т. И. Аксенович // Медицинская генетика. 2006. - Т. 5, № 2. - С. 11-15.

2. Алексеева, Ю. А. Хронический лимфолейкоз / Ю. А. Алексеева, М. А. Волкова // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2008. - Т. 1, № 1. - С. 95-98.

3. Аллельный полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов при инфаркте миокарда в европеоидной популяции мужчин / В. И. Коненков, И. Г. Ракова, В. Н. Максимов и др. // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. 2006. - № 2. - С. 56-62.

4. Ассоциации полиморфных генов интерлейкинов с иммунопатологией у телеутов / А. В. Шабалдин, А. В. Остапцева, А. Н. Глушков и др. // Иммунология. 2007. - Т. 28, № 1. - С. 3-7.

5. Ассоциация полиморфизма генов IL-4 и IL-4RA с показателями вентиляционной функции легких и патогенетическими признаками атопической бронхиальной астмы в семьях / А. В. Дубаков, М. Б. Фрейдин, Ф. Ф. Тетенев и др. // Пульмонология. 2004. -№ 4. - С. 10-15.

6. Бакиров, Б. А. Поиск генетических маркеров прогнозирования и развития хронического лимфолейкоза / Б. А. Бакиров, Д. О. Каримов, Т. В. Викторова // Креативная хирургия и онкология. 2010. - № 4. - С. 68-70.

7. Бакиров, Б. А. Роль вредных производств в прогнозе заболеваемости хроническим лимфолейкозом в Республике Башкортостан / Б. А. Бакиров, А. В. Варшавский // Вестник молодых ученых Республики Башкортостан. -2010а.-№ 1.-С. 28-34.

8. Бойчук, С. В. Ключевая роль митохондрий в апоптозе лимфоцитов / С. В. Бойчук, М. М. Миннебаев, И. Г. Мустафин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. - Т. 132, № 12. - С. 644-648.

9. Боровиков, В. Statistical искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков. 2-е изд. - СПб. : Питер, 2003. - 688 с. : ил. - (Для профессионалов).

10. Бакиров, Б. А. Гигиеническая оценка заболеваемости хроническим лимфолейкозом в Республике Башкортостан / Б. А. Бакиров, А. В. Варшавский, А. Б. Бакиров // Медицина труда и промышленная экология. -2009.-№ 11.-С. 27-30.

11. Вашурина, Т. В. Гломерулярное воспаление и интерлейкин-10 / Т. В. Вашурина, Т. В. Сергеева // Нефрология и диализ. 2000. - Т. 2, № 3. - С. 146-149.

12. Вейр, Б. Анализ генетических данных: дискрет, генет. признаки / Б. Вейр ; пер. с англ. Д. В. Зайкина и др. ; под ред. J1. А. Животовского, А. И. Пудовкина. М. : Мир, 1995. - 400 с.

13. Влияние рекомбинантного интерлейкина-5 на апоптотическую гибель эозинофилов периферической крови больных бронхиальной астмой / И. И. Иванчук, Л. М. Огородова, А. Э. Сазонов и др. // Медицинская иммунология. 2004. - Т. 6, № 1/2. - С. 117-120.

14. Вовлеченность генов сигнальных молекул цитокинов в патогенезе бронхиальной астмы и опистархоза / И. В. Салтыкова, М. Б. Фрейдин, Е. Ю. Брагина и др. // Якутский медицинский журнал. 2009. - № 2. - С. 121-123.

15. Волкова, М. А. Хронический лимфолейкоз от рентгенотерапии до кэмпаса / М. А. Волкова // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2010. - Т. 3, № 2. - С. 209-210.

16. Воробьев, А. И. Опухоли лимфатической системы / А. И. Воробьев, А. М. Кременецкая, Д. В. Харазишвили // Гематология и трансфузиология. 2000. -Т. 45, №3,-С. 3-14.

17. Воробьев, А. И. Принципы дифференциальной диагностики зрелоклеточных лимфатических опухолей / А. И. Воробьев, Е. И. Яхнина, Р. С. Самойлова // Терапевтический архив. 1995. - Т. 67, № 7. - С. 3-7.

18. Геном человека и гены «предрасположенности» : введ. в предиктив. медицину / В. С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э. Иващенко и др.. СПб. : Интермедика, 2000. - 271 с.

19. Геномная медицина: подходы и достижения / В. П. Пузырев, С. А. Назаренко, О. Н. Одинокова и др. // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. 2000. - № 2. - С. 107-112.

20. Гинтер, Е. К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний / Е. К. Гинтер // Медицинская генетика. -2003.-Т. 2, №4.-С. 146-156.

21. Голенков, А. К. Клиническое значение линейно-адгезивного фенотипа лимфопролиферативных заболеваний / А. К. Голенков, А. Ю. Барышников, А. Б. Бакиров. Уфа : б.и., 2004. - 178 с.

22. Гранов, А. М. Канцерогенез и иммунобиология опухоли. Фундаментальные и клинические аспекты / А. М. Гранов, О. Е. Молчанов // Вопросы онкологии. 2008. - Т. 54, № 4. - С. 401-409.

23. Громова, А. Ю. Влияние функционального полиморфизма генов семейства интерлейкина-1 на предрасположенность и характер течения хронического гнойного риносинусита и эффективность терапии

24. Громова, А. Ю. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека / А. Ю. Громова, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2005а. - Т. 4, № 2. -С. 3-12.

25. Гумилевский, Б. Ю. Аллельный полиморфизм генов цитокинов при хроническом отторжении ренального трансплантата / Б. Ю. Гумилевский, О. П. Гумилевская // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2010. - № 3. - С. 62-65.

26. Диагностическая иммуноцитохимия опухолей : сб. науч. тр. / Д. Ф. Глузман, JI. М. Скляренко, В. А. Надгорная и др. ; Нац. акад. наук Украины, Инт эксперим. патологии, онкологии и радиобиологии ; под ред. Д. Ф. Глузмана. — Киев : Морион, 2003. 156 с.

27. Доронин, В. А. Современные аспекты патогенеза и диагностики хронического лимфолейкоза : обзор лит. / В. А. Доронин // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 4. - С. 24-25.

28. Имангулова, М. М. Полиморфизм кластера гена интерлейкина 1 у больных туберкулезом легких / М. М. Имангулова, А. Р. Бикмаева, Э. К. Хуснутдинова // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 36-41.

29. Иммунная система и основные формы иммунопатологии: учеб. пособие для студентов мед. вузов / ред. В. В. Климов. Ростов н/Д : Феникс ; Томск : Сиб. гос. мед. ун-т, 2006. - 224 с. - (Высшее образование).

30. Интерлейкин 1 (3-зависимый механизм развития неспецифического реактивного гепатита при стрессе / О. Б. Цейликман, В. Э. Цейликман, А. И. Синицкий и др. // Цитокины и воспаление. 2011. - Т. 10, № 1. - С. 24-26.

31. Кадагидзе, 3. Г. Цитокины / 3. Г. Кадагидзе // Практическая онкология. -2003.-Т. 4, № 3. С. 131-139.

32. Калимуллина, Д. X. Полиморфизм промоторной области (-174 G/C) гена IL-6 и выживаемость при множественной миеломе / Д. X. Калимуллина, А. Б. Бакиров, Т. В. Викторова // Российский биотерапевтический журнал. 2004. -Т. 3,№3.-С. 32-36.

33. Кетлинский, С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. -СПб. : Фолиант, 2008. 552 с.

34. Клинические и иммуноморфологические варианты T/NK-клеточных лимфолейкозов из больших гранулярных лимфоцитов / Ю. Е. Виноградова, И. Н. Луценко, Р. С. Самойлова и др. // Гематология и трансфузиология. -2009.-Т. 54, №2.-С. 14-18.

35. Лабораторная гематология : учеб. пособие / С. А. Луговская, В. Т. Морозова, М. Е. Почтарь и др. ; Рос. мед. акад. последиплом. образования. -М. : Юнимед-пресс, 2002. 120 с. - (Б-ка врача-лаборанта).

36. Ли, Ч. Введение в популяционную генетику = First Course in Population Genetics / Ч. Ли ; пер. с англ. Е. А. Салменковой, Е. Я. Тетушкина ; под ред. Ю. П. Алтухова, Л. А. Животовского. М. : Мир, 1978. - 555 с. : табл.

37. Лысенко, О. В. Использование цитокинов в клинической практике / О. В. Лысенко // Охрана материнства и детства. 2008. - № 1. - С. 54-65.

38. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов интерлейкина-6, факторов некроза опухолей альфа и бета и глутатион-Э-трансферазы Ml у больных хроническим лимфолейкозом / Б. А. Бакиров, О. В. Гринчук, Э. В.

39. Молекулярно-цитогенетические нарушения при хроническом лимфолейкозе / Е. А. Никитин, А. В. Баранова, Е. А. Асеева и др. // Гематология и трансфузиология. 2000. - Т. 45, № 3. - С. 61-63.

40. Морозова, В. Т. Опухоли лимфоидной ткани: лимфолейкозы и/или лимфомы / В. Т. Морозова // Клиническая лабораторная диагностика. 2002.- № 2. С. 43-50.

41. Некоторые аспекты диагностики и лечения В-клеточного хронического лимфолейкоза / В. В. Войцеховский, Ю. С. Ландышев, В. В. Есенин и др. // Сибирский медицинский журнал. Иркутск, 2007. - Т. 68, № 1. - С. 72-75.

42. Никитин, Е. А. Бендамустин: новый взгляд на лечение хронического лимфоцитарного лейкоза / Е. А. Никитин // Онкогематология. 2010. - № 3. -С. 46-51.

43. Никитин, Е. А. Обзор работ, посвященных В-клеточному хроническому лимфолейкозу, представленных на конференции в Лугано (Швейцария) / Е. А. Никитин // Онкогематология. 2008. - № 3. - С. 80-85.

44. Никитин, Е. А. Хронический лимфолейкоз / Е. А. Никитин // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2009. - Т. 2, № 1. - С. 87-91.

45. Овсепян, В. А. Анализ полиморфизма генов СУР1А1, С8ТМ1, С8ТТ1 и в8ТР1 при В-клеточном хроническом лимфолейкозе / В. А. Овсепян, В. А. Росин, Т. П. Загоскина // Медицинская генетика. 2010. - Т. 9, № 4. - С. 2529.

46. Окороков, А. Н. Диагностика болезней внутренних органов : производств.-практ. изд. : в 10 т. / А. Н. Окороков. М. : Медлит., 2001-2005.- Т. 5 : Диагностика болезней системы крови. Диагностика болезней почек. -М., 2001.-512 с.

47. Орловская, И. А. Внутриклеточные сигнальные системы в регуляции апоптоза эритроидных клеток / И. А. Орловская, В. А. Козлов, Л. Б. Топоркова // Иммунология. 2006. - Т. 27, № 5. - С. 312-316.

48. Особенности возникновения вторых злокачественных опухолей у больных гемобластозами / Н. В. Данилова, Н. В. Хлевная, О. Д. Сердюк и др. // Кубанский научный медицинский вестник. 2009. - № 6. - С. 100-103.

49. Оценка ассоциации полиморфизма Т113М гена 1Ь9 с бронхиальной астмой / М. Б. Фрейдин, В. П. Пузырев, Л. М. Огородова и др. // Генетика. -2000.-Т. 36, №4.-С. 559-561.

50. Полиморфизм гена рецепторного антагониста интерлейкина-1 у пришлого и коренного населения Кемеровской области / А. В. Шабалдин, А. В. Остапцева, В. Р. Ахматьянова и др. // Иммунология. 2007а. - Т. 28, № 2.-С. 72-74.

51. Полиморфизм промоторного региона генов 1Ь-4,1Ь-6 и 1Ь-10 у пациенток с раком молочной железы / А. В. Шевченко, О. В. Голованова, М. Ю. Коломейчук и др. // Медицинская иммунология. 2009. - Т. 11, № 1. - С. 21-28.

52. Полиморфизм С-703Т-гена интерлейкина-5 и маркеры эозинофильного воспаления у больных бронхиальной астмой и их родственников / Л. М. Огородова, В. П. Пузырев, О. С. Кобякова и др. // Пульмонология. 2003. -Вып. 5.-С. 31-34.

53. Потапнев, М. П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами : обзор / М. П. Потапнев // Иммунология. 2002. - Т. 23, № 4. -С. 237-243.

54. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфных локусов IL-1B, IL-1RN И IL-10 у человека при персистенции микоплазм / О. А. Чернова, Н. Б. Баранова, Н. И. Акберова и др. // Цитокины и воспаление. 2008. - Т. 7, № 4. -С. 11-14.

55. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О. Ю. Реброва. 3-е изд.. - М. : Медиа Сфера, 2006. - 315 с.

56. Ройт, А. Иммунология : пер. с англ. / А. Ройт, Д. Мейл, Д. Бростофф. 7-е изд. - М. : Мир, 2007. - 568 с.

57. Роль интерлейкина-5 в проявлении бронхиальной гиперреактивности : эксперим. исслед. / А. Э. Сазонов, И. И. Иванчук, Л. В. Капилевич и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2005. - № 4. - С. 20-22.

58. Роль полиморфизма гена IL6 -174C/G в развитии хронической HCV-инфекции / Н. А. Семёнова, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий и др. // Бюллетень сибирской медицины. 2010. - Т. 9, № 5. - С. 93-97.

59. Руководство по гематологии : в 3 т. / под ред. А. И. Воробьева. 3-е изд., перераб. и доп. - М. : Ньюдиамед, 2002-2005. - Т. 1. - М., 2002. - 280 с. ; Т. 2.- М., 2003. 277 с. ; Т. 3. - М., 2005. - 409 с.

60. Рябичева, Т. Г. Сравнение наборов реагентов для определения интерлейкина 1бета и интерлейкина 6 двух различных производителей / Т. Г. Рябичева, Н. А. Вараксин, Н. В. Тимофеева // Цитокины и воспаление. 2007.- № 2. С. 70-72.

61. Семейный анализ ассоциации полиморфизма генов SLC11A1, VDR, IL12B, IL1B, IL1RA с туберкулезом у тувинцев и русских / М. Б. Фрейдин, Э. А. Ондар, А. А. Рудко и др. // Медицинская генетика. 2006. - № 10. - С. 13-16.

62. Титов, В. Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы : обзор лит. / В. Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. -2003.-№ 12.-С. 3-10.

63. Тотолян, А.А. Клетки иммунной системы /А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб: Наука, 2000.-231 с.

64. Тромботические осложнения у больных опухолями лимфатической системы / С. К. Кравченко^ Л. С. Аль-Ради, Т. Н. Моисеева и др. // Гематология и трансфузиология. 2011. - Т. 56, № 2. - С. 3-10.

65. Факторы неблагоприятного прогноза у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом: ретроспективный анализ 206 случаев / Е. А. Никитин, Ю. Ю. Лорие, А. Л. Меликян и др. // Терапевтический архив. -2003.-Т. 75, №7.-С. 38-48.

66. Федоров, А. Б. В-клеточный хронический лимфолейкоз / А. Б. Федоров // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2008. - Т. 1, № 3. - С. 275-277.

67. Цитогенетические нарушения при хроническом В-клеточном лимфолейкозе и их связь с клинико-биологическими особенностями и прогнозом заболевания / А. И. Захарова, Т. Н. Обухова, Ю. Ю. Лорие и др. // Терапевтический архив. 2006. - Т. 78, № 7. - С. 57-62.

68. Черевко, Н. Особенности цитокинового профиля при различных типах клинического течения герпесвирусной инфекции / Н. Черевко, JI. Огородова, В. Климов // Врач. 2010. - № 4. - С. 45-46.

69. Шабалдин, А. В. Полиморфизм генов антагониста рецептора интерлейкина-1 и интерлейкина-4 при репродукционных нарушениях / А. В. Шабалдин, М. JI. Филипенко, Т. А. Симонова // Иммунология. 2005. - Т. 26, № 1. - С. 6-9.

70. Шаимова, В. А. Роль интерлейкина 1 в патогенезе различных форм бактериальных кератитов / В. А. Шаимова, А. Ю. Котов, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 3. - С. 30-33.

71. A Gibbs sampler for identification of symmetrically structured, spaced DNA motifs with improved estimation of the signal length / A. V. Favorov, M. S. Gelfand, A. V. Gerasimova et al. // Bioinformatics. 2005. - Vol. 21, № 10. - P. 2240-2245.

72. A high-density SNP genomewide linkage scan for chronic lymphocytic leukemia-susceptibility loci / G. S. Sellick, E. L. Webb, R. Allinson et al. // Am. J. Hum. Genet. 2005. - Vol. 77, № 3. - P. 420-429.

73. A novel paradigm to trigger apoptosis in chronic lymphocytic leukemia / S. Loeder, T. Zenz, A. Schnaiter et al. // Cancer Res. 2009. - Vol. 69, № 23. - P. 8977-8986.

74. Alternative splicing of CD79a (Ig alpha) and CD79b (Ig beta) transcripts in human B-CLL cells / A. Alfarano, P. Circosta, A. Vallario et al. / Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1999. - Vol. 246. - P. 241 -246.

75. Amelioration of established collagen induced arthritis by systemic IL-10 gene delivery // R. Fellowes, C. Etheridge, S. Coade et al. // Gene Ther. 2000. - Vol. 7, № 11. - P. 967-977.

76. An experience with sixty cases of haematological malignancies; a clinico haematological correlation / M. Idris, S. H. Shah, J. Fareed et al. // J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad.-2004.-Vol. 16, №4.-P. 51-54.

77. Analysis of inflammation- and atherosclerosis-related gene polymorphisms in branch retinal vein occlusion / I. Steinbrugger, A. Haas, R. Maier et al. // Mol. Vis. 2009. - Vol. 15. - P. 609-618.

78. Analysis of single nucleotide polymorphisms in the promoter region of interleukin-10 by denaturing high-performance liquid chromatography / D. Guzowski, A. Chandrasekaran, C. Gawel et al. // J. Biomol. Tech. 2005. - Vol. 16, № 2.-P. 154-166.

79. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial / D. Catovsky, S. Richards, E. Matutes et al. // Lancet. 2007. - Vol. 370, № 9583. -P. 230-239.

80. Association o interleukin-lB (IL-1B) gene polymorphisms with risk of gastric cancer in Chinese population / W. H. Zhang, X. L. Wang, J. Zhou et al. // Cytokine.-2005.-Vol. 30, №6.-P. 378-381.

81. Association of a novel regulatory polymorphism (-938C>A) in the BCL2 gene promoter with disease progression and survival in chronic lymphocytic leukemia / H. Nuckel, U. H. Frey, M. Bau et al. // Blood. 2007. - Vol. 109, № 1. - P. 290297.

82. Association of haplotypes of interleukin-10 gene with the risk of cancer / T. V. Pogoda, O. V. Marsheva, P. A. Kostin et al. // Bull. Exp. Biol. Med. 2007. -Vol. 144, № 3.-P. 385-389.

83. Association of interleukin-lB and interleukin-IRN polymorphisms with gastric cancer in a high-risk population of Costa Rica / W. Alpizar-Alpízar, G. I. Pérez-Pérez, C. Une et al. // Clin. Exp. Med. 2005. - Vol. 5, № 4. - P. 169-716.

84. Associations of the -174 G/C interleukin-6 gene promoter polymorphism with serum interleukin 6 and mortality in the elderly / G. Ravaglia, P. Forti, F. Maioli et al. // Biogerontology. 2005. - Vol. 6, № 6. - P. 415-423.

85. B-chronic lymphocytic leukemia cells exert an in vitro cytotoxicity mediated by tumor necrosis factor alpha / E. Rosati, R. Sabatini, A. Tabilio et al. // Leuk. Res. 2005. - Vol. 29, № 7. - P. 829-839.

86. Biological and clinical characterization of recurrent 14q deletions in CLL and other mature B-cell neoplasms / F. Dicker, U. Bacher, F. Dicker et al. // Br. J. Haematol.-2010.-Vol. 151, № 1.-p. 25-36.

87. Boelens, J. Steroid effects on ZAP-70 and SYK in relation to apoptosis in poor prognosis chronic lymphocytic leukemia / J. Boelens, S. Lust, F. van Bockstaele//Leuk. Res.-2009.-Vol. 33, № 10.-P. 1335-1343.

88. Boice, J. D. Cancer mortality among populations residing in counties near the Hanford site, 1950-2000 / J. D. Boice, M. T. Mumma, W. J. Blot // Health Phys. 2006. - Vol. 90, № 5. - P. 431-445.

89. Botstein, D. Discovering genotypes underlying human phenotypes: past successes for mendelian disease, future approaches for complex disease / D. Botstein, N. Risch // Nat. Genet. 2003. - Vol. 33, suppl. - P. 228-237.

90. Caporaso, N. Perspectives on familial chronic lymphocytic leukaemia: genes and the environment / N. Caporaso, G. E. Marti, L. Goldin // Semin. Hematol. -2004. Vol. 41, № 3. - P. 201-206.

91. CD38 and chronic lymphocytic leukemia: a decade later / F. Malavasi, S. Deaglio, R. Damle et al. // Blood. 2011. - Vol. 118, № 13. - P. 3470-3478.

92. CD38 as a molecular compass guiding topographical decisions of chronic lymphocytic leukemia cells / S. Deaglio, T. Vaisitti, A. Zucchetto et al. // Semin. Cancer Biol. 2010. - Vol. 20, № 6. - P. 416-423.

93. Chromosome 5q candidate genes in coeliac disease: genetic variation at IL4, 1L5, IL9, IL13, IL17B and NR3C1 / A. W. Ryan, J. M. Thornton, K. Brophy et al. // Tissue Antigens. 2005. - Vol. 65, № 2. - P. 150-155.

94. Chronic lymphocytic leukaemia (CLE) in Central Africans / J. M. Mukiibi, B. Paul, C. M. Nyirenda et al. // Cent. Afr. J. Med. 2004. - Vol. 50, № 11-12. -P. 111-115.

95. Chronic lymphocytic leukemia cell CD38 expression and inducible nitric oxide synthase expression are associated with serum IL-4 levels / M. C. Levesque, Y. Chen, B. E. Beasley et al. // Leuk. Res. 2006. - Vol. 30, № 1. - P. 24-28.

96. Constitutively activated Rho guanosine triphosphatases regulate the growth and morphology of hairy cell leukemia cells / X. Zhang, T. Machii, I. Matsumura et al. // Int. J. Hematol. 2003. - Vol. 77, № 3. - P. 263-273.

97. Cytokine-induced killer cells against autologous CLL: direct cytotoxic effects and induction of immune accessory molecules by interferon-gamma / M. Kornacker, G. Moldenhauer, M. Herbst et al. // Int. J. Cancer. 2006. - Vol. 119, №6.-P. 1377-1382.

98. Damle, R. N. Chronic lymphocytic leukaemia: a disease of activated monoclonal B cells / R. N. Damle, C. Calissano, N. Chiorazzi // Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2010. - Vol. 23, № 1. - P. 33-45.

99. De Larco, J. E. The potential role of neutrophils in promoting the metastatic phenotype of tumors releasing interleukin-8 / J. E. De Larco, B. R. Wuertz, L. T. Furcht//Clin. Cancer Res. 2004. - Vol. 10, № 15.-P. 4895-4900.

100. Debatin, K. M. Chronic lymphocytic leukemia: keeping cell death at bay / K. M. Debatin // Cell. 2007. - Vol. 129, № 5. - P. 853-855.

101. Defective interleukin-1 receptor antagonist production is associated with resistance of acute liver graft rejection to steroid therapy / F. Conti, S. Breton, F. Batteux et al. //Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 157, №5.-P. 1685-1692.

102. Dinarello, C. A. Histone deacetylase inhibitors for treating a spectrum of diseases not related to cancer / C. Dinarello, G. Fossati, P. Mascagni // Mol. Med. -2011.-Vol. 17, № 5-6.-P. 333-352.

103. Do steroids increase lyniphoma risk? A case-control study of lymphoma risk in polymyalgia rheumatica giant cell arteritis / J. Askling, L. Klareskog, H. Hjalgrim et al. //Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64, № 12.-P. 1765-1768.

104. Downregulation of death-associated protein kinase 1 (DAPK1) in Chronic Lymphocytic Leukemia / A. Raval, S. M. Tanner, J. C. Byrd et al. // Cell. 2007. -Vol. 129, №5.-P. 879-890.

105. Eichhorst, B. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO clinical recommendation for diagnosis, treatment and follow-up / B. Eichhorst, M. Hallek, M. Dreyling // Ann. Oncol. 2008. - Vol. 19, suppl. 2. - P. i60-i62.

106. Epidemiologic, clinical and therapeutic aspects of chronic lymphocytic leukemia: apropos of 120 cases / M. Khalifa, S. Chehata, M. A. Laatiri et al. // Tunis. Med. 2002. - Vol. 80, № 10. - P. 584-589.

107. Expression of CD5 and CD38 by human CD5- B cells: requirement for special stimuli / S. Zupo, M. Dono, R. Massara et al. // Eur. J. Immunol. 1994. - Vol. 24, № 6. - P. 1426-1433.

108. Ferrarini, M. Recent advances in the molecular biology and immunobiology of chronic lymphocytic leukemia / M. Ferrarini, N. Chiorazzi // Semin. Hematol. -2004. Vol. 41, № 3. - P. 207-223.

109. Fugmann, S. D. The origins of the Rag genes—from transposition to V(D)J recombination / S. D. Fugmann // Semin. Immunol. 2010. - Vol. 22, № 1. - P. 10-16.

110. Gender-specific association between -1082 IL-10 promoter polymorphism and longevity / D. Lio, L. Scola, A. Crivello et al. // Genes Immun. 2002. -Vol. 3, № 1. - P. 30-33.

111. Gene polymorphisms in Toll-like receptors, interleukin-10, and interleukin-10 receptor alpha and lymphoma risk / A. Nieters, L. Beckmann, E. Deeg et al. // Genes. Immun. 2006. - Vol. 7, № 8. - P. 615-624.

112. Genetic control of serum IgE levels and asthma: linkage and linkage disequilibrium studies in an isolated population / T. Laitinen, P. Kauppi, J. Ignatius et al. // Hum. Mol. Genet. 1997. - Vol. 6, № 12. - P. 2069-2076.

113. Genetic polymorphisms of interleukin (IL)-IB, IL-1RN, IL-8, IL-10 and tumor necrosis factor {alpha} and risk of gastric cancer in a Chinese population / W. Lu, K. Pan, L. Zhang et al. // Carcinogenesis. 2005. - Vol. 26, № 3. - P. 631-636.

114. Genetic susceptibility variants for chronic lymphocytic leukemia / S. L. Slager, L. R. Goldin, S. S. Strom et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2010. Vol. 19, № 4. - P. 1098-1102.

115. Genetic variants in apoptosis and immunoregulation-related genes are associated with risk of chronic lymphocytic leukemia / A. Enjuanes, Y. Benavente, F. Bosch et al. // Cancer Res. 2008. - Vol. 68, № 24. - P. 10178-10186.

116. Genetic variation in CXCR4 and risk of chronic lymphocytic leukemia / D. Crowther-Swanepoel, M. Qureshi, M. Dyer et al. // Blood. 2009. - Vol. 114, № 23.-P. 4843-4846.

117. Glassman, A. B. The value of fluorescence in situ hybridization in the diagnosis and prognosis of chronic lymphocytic leukemia / A. B. Glassman, K. J. Hayes//Cancer Genet. Cytogenet. 2005. - Vol. 158, № i.-P. 88-91.

118. Hallek, M. Хронический лимфолейкоз / M. Hallek // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. -2010. Т. 3, № 1.-С. 101-102.

119. Human peripheral blood monocytes express protease receptor-2 and respond to receptor activation by production of IL-6, IL-8, and IL-l{beta} / U Johansson, C. Lawson, M. Dabare et al. / J. Leukoc. Biol. 2005. - Vol. 78, № 4. - P. 967975.

120. Hurme, M. IL-1 receptor antagonist (IL-IRa) plasma levels are coordinately regulated by both IL-IRa and IL-1 beta genes / M. Hurme, S. Santtila // Eur. J. Immunol. 1998. - Vol. 28, № 8. - P. 2598-2602.

121. Hyperforin inhibits P-gr end BCRP activities in chronic lymphocytic leukemia cells and myeloid cells / C. Quiney, C Billard, A. M. Faussat et al. // Leuk. Lymphoma.-2007.-Vol. 48, № 8.-P. 1587-1599.

122. IFN gamma gene polymorphism may contribute to the susceptibility to CLL / I. Urbanowicz, G. Mazur, J. Stacherzak-Pawlik et al. // Pathol. Oncol. Res. -2010.-Vol. 16, №2.-P. 213-216.

123. IL-10 expression profiling in human monocytes / L. Williams, G. Jarai, A. Smith et al. // J. Leukocyte Biology. 2002. - Vol. 72, № 4. - P. 800-809.

124. IL-1B gene promoter haplotype pairs predict clinical levels of interleukin-lbeta and C-reactive protein / J. Rogus, J. D. Beck, S. Offenbacher et al. // Hum. Genet. 2008. - Vol. 123, № 4. - P. 387-398.

125. IL-5 and IL-5 receptor alpha polymorphisms are associated with atopic dermatitis in Koreans / J. H. Namkung, J. E. Lee, E. Kim et al. // Allergy. 2007. -Vol. 62, №8. -P. 934-942.

126. IL-9 regulates pathology during primary and memory responses to respiratory syncytial virus infection // J. S. Dodd, E. Lum, J. Goulding et al. // J. Immunol.-2009.-Vol. 183, № 11.-P. 7006-7013.

127. IL-9(+) IL-10(+) T cells link immediate allergic response to late phase reaction / S. H. He, Z. Q. Liu, X. Chen et al. // Clin. Exp. Immunol. 2011. -Vol. 65, № i. - p. 29-37.

128. Immunoglobulin heavy chain V-D-J gene rearrangement and mutational status in Uruguayan patients with chronic lymphocytic leukemia / S. Bianchi, P. Moreno, A. I. Landoni et al. // Leuk. Lymphoma. 2010. - Vol. 51, № 11. - P. 2070-2078.

129. Importance of genetics in chronic lymphocytic leukemia / T. Zenz, D. Mertens, H. Dôhner et al. / Blood Rev. 2011. - Vol. 25, № 3. - P. 131-137.

130. Increased serum levels of interleukin-9 correlate to negative prognostic factors in Hodgkin's lymphoma / M. Fischer, M. Bijman, D. Molin et al. // Leukemia.-2003,-Vol. 17, № 12.-P. 2513-2516.

131. Influence of promoter variants of interleukin-10, interleukin-9, and tumor necrosis factor-alpha genes on respiratory syncytial virus bronchiolitis / B. Hoebee, L. Bont, E. Rietveld et al. // J. Infect. Dis. 2004. - Vol. 189, № 2. - P. 239-247.

132. Interleukin 10 secretion in relation to human IL-10 locus haplotypes / J. Eskdale, G. Gallagher, C. L. Verweij et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95, № 16. - P. 9465-9470.

133. Interleukin 4 content in chronic lymphocytic leukaemia (CLL) B cells and blood CD8+ T cells from B-CLL patients: impact on clonal B-cell apoptosis / N.E. Kay, L Han, N. Bone et al. // Br. J. Haematol. 2001. - Vol. 112, № 3. - P. 760767.

134. Interleukin 9-induced in vivo expansion of the b-1 lymphocyte population / A. Vink, G. Warnier, F. Brombacher et al. // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 189, № 9.-P. 1413-1423.

135. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms in sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis / B. Hutyrova, P Pantelidis, J. Drabek et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2002,-Vol. 165, №2.-P. 148-151.

136. Interleukin-1 gene complex single nucleotide polymorphisms in systemic sclerosis: a further step ahead / L. Beretta, F. Cappiello, J. H. Moore et al. // Hum. Immunol.-2008.-Vol. 69, №3.-P. 187-192.

137. Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1RN) and interleukin-IB gene polymorphisms in Turkish patients with rheumatoid arthritis / A. Arman, B. Yilmaz, A. Coker et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 2006. - Vol. 24, № 6. - P. 643-648.

138. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism is associated with increased risk of epithelial ovarian cancer / J. Sehouli, A. Mustea, D. Koensgen et al. //Ann. Oncol.-2003.-Vol. 14, № 10.-P. 1501-1504.

139. Interleukin-10 gene polymorphism in bone marrow transplant recipients // N. Azarpira, M. Ramzi, M. H. Aghdaie et al. // Exp. Clin. Transplant. 2008. -Vol. 6, № 1. - P. 74-79.

140. Interleukin-10 promoter polymorphisms influence susceptibility to ulcerative colitis in a gender-specific manner / A. Tedde, A. Laura Putignano, S. Bagnoli et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 43, № 6. - P. 712-718.

141. Interleukin-1 alpha polymorphism -889C/T related to obesity in Korean Taeumin women / J. S. Song, H. J. Jeong, S. J. Kim et al. // Am. J. Chin. Med. -2008.-Vol. 36, № l.-P. 71-80.

142. Interleukin-IB (IL1B) and interleukin-6 (IL6) gene polymorphisms are associated with risk of chronic lymphocytic leukaemia / M. G. Ennas, P. S. Moore, M. Zucca et al. // Hematol. Oncol. 2008. - Vol. 26, № 2. - P. 98-103.

143. Interleukin-lbeta and interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms in Korean patients with adult-onset Still's disease / J. Y. Youm, J. H. Woo, T. H. Kim et al. // Scand. J. Rheumatol. 2007. - Vol. 36, № 5. - P. 390-393.

144. Interleukin-6 and interleukin-10 levels in chronic lymphocytic leukemia: Correlation with phenotypic characteristics and outcome / L. Fayad, M. J. Keating, J. M. Reuben et al. // Blood. 2001. - Vol. 97, № 1. - P. 256-263.

145. Interleukin-9 upregulates mucus expression in the airways / J. Louahed, M. Toda, J. Jen et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. - Vol. 22, № 6. - P. 649-656.

146. Jimenez-Sanchez, G. Human disease genes / G. Jimenez-Sanchez, B. Childs, D. Valle // Nature. 2001. - Vol. 409, № 6822. - P. 853-855.

147. Kara, I. O. Expression of soluble CD27 and interleukins-8 and -10 in B-cell chronic lymphocytic leukemia: correlation with disease stage and prognosis / I. O. Kara, B. Sahin, R. Gunesacar // Adv. Ther. 2007. - Vol. 24, № 1. - P. 29-40.

148. Kini, A. Increased bone marrow angiogenesis in B-cell chronic lymphocytic leukemia / A. Kini, N. Kay, L. Peterson // Leukemia. 2000. - Vol. 14, № 8. - P. 1414-1418.

149. Longitudinal decline in lung function: evaluation of interleukin-10 genetic polymorphisms in firefighters / J. L. Burgess, M. A. Fierro, R. C. Lantz et al. // J. Occup. Environ. Med. 2004. - Vol. 46, № 10. - P. 1013-1022.

150. Lymphomagenesis, hydronephrosis, and autoantibodies result from dysregulation of IL-9 and are differentially dependent on Th2 cytokines / A. J.1.uder, H. E. Jolin, P. Smith et al. // J. Immunol. 2004. - Vol. 173, № l. - p. 113-122.

151. Mathew, C. G. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA Text. / C. G. Mathew // Methods. Mol. Biol. 1985. - Vol. 2. - P. 31-34.

152. MDM2 SNP309 is associated with poor outcome in B-cell chronic lymphocytic leukemia /1. Gryshchenko, S. Hofbauer, M. Stoecher et al. // J. Clin. Oncol. 2008. - Vol. 10, № 26. - P. 2252-2257.

153. MDR1 (ABCB1) gene polymorphism C3435T is associated with P-glycoprotein activity in B-cell chronic lymphocytic leukemia / K. Jamroziak, E. Balcerczak, P. Smolewski et al. // Pharmacol. Rep. 2006. - Vol. 58, № 5. - P. 720-728.

154. Molecular cytogenetic analysis of B-cell chronic lymphocytic leukemia / S. Stilgenbauer, K. Dohner, M. Bentz et al. // Annals of Hematology. 1998. - T. 76, № 3-4. - C. 101-110.

155. Monitoring treatment response of childhood acute lymphocytic leukemia with certain molecular and biochemical markers / M. Barakat, Z. Elkhayat, N. Kholoussi et al. // J. Biochem. and Mol. Toxicol. 2010. - Vol. 24, № 6. - P. 343-350.

156. Multidrug reistance mechanisms in chronic lymphocytic leukemia / U. Consoli, A. Santonocito, F. Stagno et al. // Br. J. Hematol. 2002. - Vol. 116, № 4.-P. 774-780.

157. Multidrug resistance in chronic lymphocytic leukemia / T. T. Szendrei, T. T. Magyarlaki, G. G. Kovacs et al. // Orv. Hetil. 2008. - Vol. 149, № 4. - P. 161167.

158. Mutational status of the TP53 gene as a predictor of response and survival in patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the LRF CLL4 trial / D.

159. Gonzalez, P. Martinez, R. Wade et al. // J. Clin. Oncol. -2011,- Vol.29, №16.-P. 2223-2229.

160. Netea, M. G. More than inflammation: interleukin-1 beta polymorphisms and the lipid metabolism / M. G. Netea, C. A. Dinarello // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2011.-Vol. 96, №5.-P. 1279-1281.

161. P2X7 polymorphism and chronic lymphocytic leukaemia: lack of correlation with incidence, survival and abnormalities of chromosome 12 / L. Y. Zhang, R. E. Ibbotson, J. A. Orchard et al. // Leukemia. 2003. - Vol. 17, № 11. - P. 20972100.

162. Patterns of autoimmunity and subsequent chronic lymphocytic leukemia in Nordic countries / O. Landgren, E. A. Engels, N. E. Caporaso et al. // Blood. -2006.-Vol. 108, № l.-P. 292-296.

163. Phosphodiesterase 7B gene promoter polymorphism in patients with chronic lymphocytic leukemia / A. M. Peiro, Ch. M. Tang, D. Chou et al. // FASEB J. -2008. Vol. 22 : Meeting Abstract Supplement. - Art. 1134.7.

164. Polymorphism in the P2X7 receptor gene and survival in chronic lymphocytic leukaemia / U. Thunberg, G. Tobin, A. Johnson et al. // Lancet. -2002. Vol. 360, № 9349. p. 1935-1939.

165. Polymorphism of the cytokine genes and IgA nephropathy / J. Syrjanen, M. Hurme, T. Lehtimaki et al. // Kidney Int. 2002. - T. 61, № 3. - C. 1079-1085.

166. Polymorphisms in eosinophil pathway genes, asthma and atopy / M. Kabesch, M. Depner, I. Dahmen et al. // Allergy. 2007. - Vol. 62, № 4. - P. 423-428.

167. Polymorphisms in the IL-la and IL-lb Genes Are Not Associated with Susceptibility to Chronic Periodontitis in a Brazilian Population / P. C. Trevilatto, R. M. Scarel-Caminaga, R. B. Brito et al. // Braz. J. Oral. Sei. 2003. - Vol. 2, № 7.-P. 348-352.

168. Polymorphisms in xenobiotic-metabolizing genes and the risk of chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma in adult Russian patients / O. A. Gra, A. S. Glotov, V. E. Kuznetsova et al. // Am. J. Hematol. 2008. - Vol. 83, №4.-P. 279-287.

169. Polymorphisms of interleukin (IL)-la, IL-lh, IL-6, IL-10, and IL-18 and the risk of ovarian cancer / A. W. Bushley, R. Ferrell, K. McDuffie et al. // Gynecol. Oncol. 2004. - Vol. 95, № 3. - P. 672-679.

170. Prognostic factors identified three risk groups in the LRF CLL4 trial, independent of treatment allocation / D. Oscier, R. Wade, Z. Davis et al. // Haematologica. 2010. -Vol. 95, № 10.-P. 1705-1712.

171. Rai, K. R. Chronic lymphocytic leukaemia. Current strategy and new perspectives of treatment / K. R. Rai // Haematologica. 1999. - Vol. 84, suppl. EHA-4. - P. 94-95.

172. Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia / A. Rosenwald, A. A. Alizadeh, G. Widhopf et al. //J. Exp. Med. 2001. - Vol. 194, № 11.-P. 1639-1647.

173. Salinomycin inhibits Wnt signaling and selectively induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells / D. Lu, M. Y. Choi, J. Yu et al. // PNAS. -2011.-Vol. 108, №32,-C. 13253-13257.

174. Sallah, S. Future development of lymphoproliferative disorders in patients with autoimmune hemolytic anemia / S. Sallah, J. Y. Wan, L. R. Hanrahan // Clin. Cancer. Res. 2001. - Vol. 7. - P. 791-794.

175. Santtila, S. Presence of the IL-1RA allele 2 (IL1RN*2) is associated with enhanced IL-lbeta production in vitro / S. Santtila, K. Savinainen, M. Hurme // Scand. J. Immunol. 1998. - Vol. 47, № 3. - P. 195-198.

176. Sellick, G. S. Relationship between ARLTS1 polymorphisms and risk of chronic lymphocytic leukemia / G. S. Sellick, D. Catovsky, R. S. Houlston // Leukemia Res. 2006. - Vol. 30, № 12.-P. 1573-1576.

177. Sensitization of IL-2 signaling through TLR-7 enhances B lymphoma cell immunogenicity / J. Tomic, D. White, Y. Shi et al. // J. Immunol. 2006. - Vol. 176, №6.-P. 3830-3839.

178. Schlesselman, J. J. Case-control studies: design, conduct, analysis Text. / J. J. Schlesselman. New York : Oxford University Press, 1982. - 354 p.

179. Significance of polymorphisms in variable number of tandem repeat region of interleukin-4 gene in recurrence of childhood steroid sensitive nephrotic syndrome / H. M. Liu, Q. Shen, H. Xu et al. // Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2005. -Vol. 43, №6.-P. 431-433.

180. Single nucleotide polymorphisms of cytokine genes are associated with fibrosis of the intrahepatic bile duct wall in human clonorchiasis / B. S. Chung, J.

181. Stevenson, F. K. Chronic lymphocytic leukemia: revelations from the B-cell receptor / F. K. Stevenson, F. Caligaris-Cappio // Blood. 2004. - Vol. 103, № 12. -P. 4389-4395.

182. Substance p-fibronectin-cytokine interactions in myeloproliferative disorders with bone marrow fibrosis / P. Rameshwar, H. S. Oh, C. Yook et al. // Acta Haematol.-2003.-Vol. 109, № l.-P. 1-10.

183. The clinical and diagnostic relevance of Cd23 expression in the chronic lymphoproliferative disease / F. DiRaimondo, M. Albitar, Y. Huh et al. // Cancer. -2002.-Vol. 94, №6.-P. 1721-1730.

184. The clinical and epidemiological burden of chronic lymphocytic leukaemia / A. Redaelli, B. L. Laskin, J. M. Stephens et al. // Eur. J. Cancer Care (Engl). -2004. Vol. 13, № 3. - P. 279-287.

185. The interleukin 1B-511 polymorphism is associated with the risk of developing restenosis after coronary stenting in Mexican patients / E. Miranda-Malpica, M. A. Martinez-Rios, J. M. Fragoso et al. // Hum. Immunol. 2008. -Vol. 69, №2.-P. 116-121.

186. The P2X7 receptor gene A1513C polymorphism does not contribute to risk of familial or sporadic chronic lymphocytic leukemia / G. S. Sellick, M. Rudd, P. Eve et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004. - Vol. 13, № 6. - P. 1065-1067.

187. TNF family molecules in the serum of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) / E. Jablonska, B. Kiersnowska-Rogowska, F. Rogowski et al. // Leuk. Lymphoma. 2005. - Vol. 46, № 9. - P. 1307-1312.

188. TNR/llql trinucleotide (GCC)-n repeat alleles and predisposition to acute and chronic leukemia / A. A. Klinkov, E. A. Nikitin, O. V. Maiorova et al. // Ann. Hum. Genet. 2004. - Vol. 68, pt. 4. - P. 362-366.

189. Treatment with lenalidomide modulates T-cell immunophenotype and cytokine production in patients with chronic lymphocytic leukemia / B.N. Lee, H. Gao, E. N. Cohen et al. // Cancer. 2011. - Vol. 117, № 17. - P. 3999-4008.

190. Tumor necrosis factor alpha promoter polymorphism and the risk of chronic lymphocytic leukemia and myeloma in the Chinese population / W. Y. Au, A. Fung, K. F. Wong et al. // Leuk. Lymphoma. 2006. - Vol. 47, № 10. - P. 21892193.

191. Unmutated Ig V (H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukaemia / T. J. Hamblin, Z. Davis, A. Gardiner et al. // Blood. 1999. - Vol. 94, № 6. - P. 848-854.

192. Zablotska, L. B. Analysis of mortality among Canadian nuclear power industry workers after chronic low-dose exposure to ionizing radiation / L. B. Zablotska, J. P. Ashmore, G. R. Howe // Radiat. Res. 2004. - Vol. 161, № 6. - P. 633-641.

193. ZAP-70 enhances B-cell-receptor signaling despite absent or inefficient tyrosine kinase activation in chronic lymphocytic leukemia and lymphoma B cells / S. Gobessi, L. Laurenti, P. G. Longo et al. // Blood. 2007. - Vol. 109, № 5. - P. 2032-2039.

194. ZAP-70 enhances IgM signaling independent of its kinase activity in chronic lymphocytic leukemia / L. Chen, L. Huynh, J. Apgar et al. // Blood. 2008. -Vol. 111, № 5. - P. 2685-2692.

195. ZAP-70 expression is associated with enhanced ability to respond to migratory and survival signals in B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) / S. J. Richardson, C. Matthews, M. A. Catherwood et al. // Blood. 2006. - Vol. 107, №9.-P. 3584-3592.

196. Zintzaras, E. Synopsis and synthesis of candidate-gene association studies in chronic lymphocytic leukemia: the CUMAGAS-CLL information system / E.

197. Zintzaras, G. D. Kitsios // Am. J. Epidemiol. 2009. 678.

Информация о работе

Сиротина, Светлана Сергеевна
кандидата биологических наук
Белгород, 2012
ВАК 03.02.07

Диссертация

Анализ роли генетических вариантов интерлейкинов в формировании предрасположенности к хроническому лимфолейкозу - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы