Исследование ассоциаций полиморфных маркеров генов интерлейкинов с хроническим гломерулонефритом

Калмыкова, Елена Васильевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Исследование ассоциаций полиморфных маркеров генов интерлейкинов с хроническим гломерулонефритом
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Исследование ассоциаций полиморфных маркеров генов интерлейкинов с хроническим гломерулонефритом"

□□3462826

На правах рукописи

КАЛМЫКОВА ЕЛЕНА ВАСИЛЬЕВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ГЕНОВ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ

03.00.15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва-2009

003462826

Работа выполнена на кафедре медико-биологических дисциплин

Государственного образовательного учреждения высшего

профессионального образования «Белгородский государственный университет»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Чурносов Михаил Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор биологических наук, профессор

Щипков Валерий Петрович Спицын Виктор Алексеевич

Ведущая организация: ГОУ ВДО «Российская медицинская

академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « 18 » марта 2009г. в «15—» часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.05 при ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук, доцент

О.Б. Гигани

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время хронический гломерулонефрит (ХГН) представляет серьезную проблему современной медицины в связи с тяжестью болезни и широкой распространенностью в разных регионах мира [Полещук, 2006]. В нашей стране ежегодно с диагнозом хронический гломерулонефрит госпитализируется около 1-2% от всех терапевтических больных. В структуре всей почечной патологии, составляющей около 200 случаев на 100 тыс. населения, ХГН является наиболее частым заболеванием, доля которого достигает 40% [Мартынов, 2006]. Следует отметить, что заболевание поражает преимущественно лица трудоспособного возраста, что наносит значительный социальный и экономический ущерб [Кутырина, 2006]. ХГН нередко приводит к летальности в связи с достижением терминальной стадии хронической почечной недостаточности [Картамышева и др., 2006; Ермоленко, 2006; Бадаева, 2006].

Хронический гломерулонефрит является генетически детерминированным иммуновоспалительным заболеванием [Шулутко, 2006], важное значение в развитии которого, как свидетельствуют данные литературы, играют интерлейкины [Корякова, 2006; Петросян, 2006; Симбирцев, 2006]. Интерлейкины - полипотентные вещества белковой природы, обладающие множественными биологическими эффектами [Хабелова, 2007]. Являясь начальным звеном активации иммунного ответа, они определяют эффективность и тип иммунного реагирования на инфекционные и неинфекционные агенты, принимают непосредственное участие в регуляции иммунологической защиты [Кетлинский, 2008; Галова, 2008].

2006], интегральных мембранных белков [Шестаков, 2006], ряда интерлейкинов [Петросян, 2006], факторов некроза опухоли [Некипелова,

2007]. Данные по изучению ассоциаций генов антагониста рецептора интерлейкина 1, интерлейкина 1А, интерлейкина 1В, интерлейкина 5, интерелейкина 9 с ХГН в отечественной литературе отсутствуют, а в мировой литературе малочисленны [Kim, 2004; Buraczynska, 2006; Dashash,

2007]. Это диктует необходимость проведения дальнейших исследований в данной области.

Цель исследования: Изучить полиморфизмы генов интерлейкинов и оценить их патогенетическую значимость для хронического гломерулонефрита.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность полиморфизмов по шести точечным заменам (-511 С/Т 1Ь-1В, -889С/Т 1Ь-1,'С-703Т 1Ь-5, Т113М 1Ь-9, -592С/А 1Ь-10, -4257С/А 1Ь-13) и одному локусу с вариабельным числом тандемных повторов (УИТЯ 1Ь-1Яа) генов интерлейкинов у больных хроническим гломерулонефритом и в популяционном контроле.

2. Установить роль молекулярно-генетических маркеров в формировании хронического гломерулонефрита.

3. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов генов интерлейкинов с качественными патологическими фенотипами ХГН.

4. Оценить влияние аллельных вариантов генов интерлейкинов на изменчивость клинически значимых количественных признаков ХГН.

5. Определить взаимосвязи генетических полиморфизмов с почечной выживаемостью и скоростью прогрессирования хронического гломерулонефрита.

Научная новизна. Впервые комплексно изучен полиморфизм генов интерлейкина 1В (-511С/Т 1Ь-1В), интерлейкина 1А (-889С/Т 1Ь-1), интерлейкина 5 (С-703Т 1Ь-5), интерлейкина 9 (Т113М1Ь-9), интерлейкина 10 (-592С/А 1Ь-10), интерлейкина 13 (-4257С/А 1Ь-13) и локусу с вариабельным числом тандемных повторов антагониста рецептора интерлейкина 1 (УИТИ. 1Ь-1Яа) у больных хроническим гломерулонефритом русской национальности, являющихся уроженцами Центрального Черноземья РФ.

Впервые выявлены ассоциации полиморфных маркеров генов интерлейкинов с особенностями проявления хронического гломерулонефрита.

Впервые показан аддитивный характер взаимодействий генов интерлейкинов при развитии заболевания и их плейотропное действие на формирование клинически значимых качественных и количественных признаков хронического гломерулонефрита.

Впервые установлено значимое влияние генетических полиморфизмов интерлейкинов на почечную выживаемость и характер прогрессирования ХГН.

Научно-практическое значение. Результаты работы вносят вклад в расшифровку механизмов патогенеза хронического гломерулонефрита, формирование представлений о молекулярно-генетических основах заболевания.

Выделены генетические факторы риска развития неблагоприятных качественных и количественных клинически значимых признаков ХГН. Определены генетические маркеры раннего развития хронической почечной недостаточности.

Установлены неблагоприятные прогностические факторы, снижающие почечную выживаемость - аллели -889СС 1Ь-1 А, -592А 1Ь-10, полиморфизм -511С/Т 1Ь-1В в сочетании с паратипическими факторами.

Генотипирование больных ХГН по генам интерлейкинов позволит определять индивидуальную предрасположенность к тяжелому течению болезни, с целью разработки комплекса лечебно-профилактических мероприятий, направленных на предотвращение неблагоприятного исхода ХГН.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфизмы генов интерлейкинов ассоциированы с клинически значимыми качественными и количественными признаками хронического гломерулонефрита.

2. Молекулярно-генетические маркеры проявляют плейотропное действие при формировании ХГН.

3. Аллельные варианты генов интерлейкинов оказывают аддитивное влияние на патогенетически значимые признаки ХГН.

4. Скорость развития терминальной хронической почечной недостаточности на 10-16% определяется генетическим полиморфизмом \ЧМТЯ 1Ь-Жа и сочетанием С-703Т1Ь-5 с УЫТЯ 1Ь-Жа или -592С/А 1Ь-10.

5. Полифакторность и разнонаправленность генетической и средовой детерминации почечной выживаемости.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: Годичной научной конференции сотрудников Белгородского государственного университета (Белгород, 2006, 2007, 2008), Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), Международной конференции "Генетика в России и мире", посвященной 40-летию Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН (Москва, 2006), Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007), 71-й и 72-ой научных конференциях КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2006, 2007), 73-й итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 5 в журналах из списка ВАК.

Объем и струюура диссертации. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, включает в себя 18 таблиц, 33 рисунка. Состоит из введения, 4 глав, заключения и выводов. Библиографический

список включает 228 источников, из них 108 отечественных и 120 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материал исследования. Анализ полиморфизмов генов интерлейкинов проводили на материале двух выборок: 238 больных хроническим гломерулонефритом (127 мужчин и 111 женщин) и 241 человек популяционного контроля (125 мужчин и 116 женщин) в возрасте от 15 до 79 лет.

Формирование выборок больных и популяционного контроля осуществлялось сплошным методом. В них включались индивидуумы русской национальности, являющиеся уроженцами Белгородской области и не имеющие родства между собой. Пациенты включались в группу больных только после установления диагноза заболевания, подтвержденного с помощью клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования. Клиническое обследование и диагностика проводились сотрудниками отделения нефрологии Белгородской областной клинической больницы (заведующая отделением -к.м.н. Некипелова Е.В.).

Исследовали 7 полиморфных вариантов генов интерлейкинов, имеющих важное значение в развитии иммуновоспалительных заболеваний [Bidwell, 1999; Пузырев, 2002; Фрейдин, 2002; Дубаков, 2004; Сазонов, 2005; Liu, 2005; Acharya, 2005; Петросян, 2006; Шабалдин, 20066]: интерлекина 1В (-511СЛГIL-1B), интерлейкина 1А (-889С/ТIL-1A), антагониста рецептора интерлейкина 1 (VNTR IL-lRa), интерлейкина 5 (С-703Т IL-5), интерлейкина 9 (Т113М IL-9), интерлейкина 10 (-592С/А IL-10), интерлейкина 13 (-4257G/A IL-13). Данные интерлейкины синтезируются сразу же после стимуляции инфекционными и воспалительными медиаторами, обладают множеством биологических эффектов и действуют как системно, так и локально [Тареева, 1998; Корякина, 2001]. Мутантные аллели генов интерлейкинов способны изменять уровень секреции соответствующих интерлейкинов [Раггу, 1999; Hutyrovä, 2002, Mathieson, 2002; Tenbrock, 2002; Ruzzo, 2005; Ulukaya, 2008; Girnita, 2008 и др.]. Были рассмотрены взаимосвязи указанных локусов с количественными и качественными признаками, характеризующими хронический гломерулонефрит.

Методы исследования. Молекулярно-генетические методы.

ДНК выделяли из периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции [Mathew, 1984].

Анализ всех локусов осуществлялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК. ПЦР проводилась на амплификаторе «Терцик-МС4» производства компании "ДНК-технология" с использованием ДНК-полимеразы Thermus aquaticus производства фирмы "Силекс-М" и олигонуклеотидных праймеров, синтезированных фирмой «Синтол» (табл. 1).

Генотипирование ДНК-маркеров производилось методом анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ) продуктов ПЦР-амплификации специфических участков генома с использованием соответствующих ферментов рестрикции производства ООО "Сибэнзим" (Новосибирск) (табл. 1).

Таблица 1

Структура праймеров и ферменты рестрикции, использованные для геиотипирования ДНК-маркеров методом ПЦР

Ген Полиморфизм и его локализация в гене Структура праймеров Фермент рестрикции Литература

IL-1A -889С/Т (промотор) 5' -aagcttgttctaccacctgaactaggc-3' 5'-ttacatatgagccttccatg-3' Bsp 191 [Trevilatto, 2003]

IL-1B -511С/Т (промотор) 5' -tggcattgatctggttcatc-3' 5'-gtttaggaatcttcccactt-3' Aval [Имангулова, 2005]

IL-IRa уыте (2 интрон) 5 '-ctcagcaacactcctat-3' 5'-tcctggtctgcaggtaa-3' [Sehouli, 2003]

IL-5 С-703Т (5'ита) 5 '-cagggagagccaatcagt-3' 5'-algatgtccagactcctggatcc-3' FauNDI [Фрейдин, 2002]

IL-9 Т113М (5 экзон) 5'-actctggctcttggcaggta-3' 5'-cctatgagcctgagggtctg-3' Bsp 191 [Laitinen, 1997]

IL-10 -592С/А (промотор) 5'-cctaggtcacagtgacgtgg-3' 5'-ggtgagcactacctgactagc-3' Rsal [Hulkkonen, 2002]

IL-13 -42570/А (4 экзон) 5'-tggcgttctactcatgtg-3' 5'-tttcgaagfficagtggaac-3' BspLI [Петросян, 2006]

Статистические методы. Формирование базы данных и статистические расчеты осуществлялись с использованием программы «ЗТАПБТЮА 6.0». Определение фенотипических и генных частот проводили стандартными методами рКивотовский, 1983]. Для оценки соответствия наблюдаемого распределения генотипов ожидаемому, исходя из равновесия Харди-Вайнберга, использован критерий х2 [Вейр, 1995].

Ассоциации аллелей и генотипов изученных ДНК-маркеров с предрасположенностью к хроническому гломерулонефриту, а также с качественными признаками, характеризующими его клинические особенности, оценивали с помощью анализа таблиц сопряженности 2x2 с расчетом критерия %2 с поправкой Йетса на непрерывность и отношения шансов (011) с 95% доверительными интервалами (С1) [8сЫеззе1шап, 1982; Реброва, 2003]. Взаимосвязи между количественными патогенетически значимыми признаками ХГН и полиморфизмами генов интерлейкинов изучали с помощью однофакторного и двухфакгорного дисперсионного анализа [Лакин, 1990]. В данном иследовании в силу малочисленности групп гомозигот по редким аллелям их объединяли с гетерозиготами. Анализ ассоциаций почечной выживаемости с полиморфными генетическими маркерами проведен методом множительных оценок

Каплан-Майера [Реброва, 2002]. Влияние генетических и средовых факторов на почечную выживаемость изучали с применением регрессионной модели Кокса [Реброва, 2002].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование ассоциаций генетических полиморфизмов интерлейкинов с качественными и количественными патогенетически значимыми для, хронического гломерулонефрита признаками.

Анализ полученных данных показывает, что практически для всех изученных локусов в группе больных ХГН и в популяционной выборке эмпирическое распределение генотипов соответствует теоретически ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга (р>0,05) (табл. 2). Исключение составил локус -42570/А1Ь-13: среди больных ХГН выявлено отклонение от равновесия Харди-Вайнберга за счет снижения наблюдаемой гетерозиготности по сравнению с ожидаемой (х2=7,56, р<0,01, Б=-0,23).

Максимальное разнообразие по локусам, оцененное на основании величины фактической гетерозиготности, отмечено для С-703Т 1Ь-5 и -592С/А 1Ь-10. Уровень аллельного разнообразия по изученным локусам варьировал от Н0=0,29 (для локуса Т113М 1Ь-9) д Н0=0,44 (для локуса С-703Т 1Ь-5) в популяционной выборке и от Н0=0,31 (-4257С/А 1Ь-13) до Но=0,44 (-592С/А 1Ь-10) среди больных ХГН. Полученные результаты соответствует литературным данным по другим популяциям [Огородова, 2003; Петросян, 2006; Шабалдин, 2007].

Сравнительное исследование частот генов и генотипов полиморфных локусов интерлейкинов между больными ХГН и популяционным контролем не выявило достоверных различий. Это согласуется с литературными данными, свидетельствующими о значимой роли генов интерлейкинов в патогенезе хронического гломерулонефрита, но не в возникновении данного заболевания [Огеп, 1999; Тареева, 2000]. На следующем этапе работы, исходя из функциональной роли интерлейкинов в развитии иммуно-воспалительных процессов, проводилось исследование ассоциаций полиморфных маркеров интерлейкинов с патогенетическими признаками хронического гломерулонефрита.

Из полученных результатов следует, что все рассмотренные нами полиморфные генетические маркеры интерлейкинов ассоциированы с различными клинически значимыми качественными и количественными признаками хронического гломерулонефрита. Установлено, что у пациентов с генотипами 2Я/2Я, 211/411 \TNTR локуса 1Ь-1Яа при начале заболевания гематурический синдром был зарегистрирован в 2,5 раза чаще, чем у носителей генотипа 4К/4И. (28,4% против 11,4%; 011=3,15; 95%С1 1,38-7,26; у>8,15; р=0,005).

Таблица 2

Распределение генотипов, наблюдаемой (N0) и ожидаемой (Ке) гегероашшюсга, индекса фиксации (Р) полиморфных маркеров генов иитерлейкинов среди больных ХГН и в популяциоином контроле

Локусы Показатели Контрольная группа (п=241) Больные ХГН (п=238)

-511CC 95(100,75) 102(100,23)

= В No(Ne) -511CT 121 (109,50) 99 (102,54)

-51 ITT 24 (29,75) 28 (26,23)

X^íhweiCP) 2,64 (>0,05) 0,27 (>0,05)

Но (НЕ) 0,50 (0,46) 0,43 (0,45)

D(t) +0,11 (1,38) -0,03 (0,43)

-889CC 84 (78,47) 121 (115,52)

а = N„(Ne) -889CT 63 (74,06) 79 (89,97)

-889TT 23(17,47) 23(17,52)

XVIWEIÍP) 3,78 (>0,05) 3,31 (>0,05)

ц Но (Не) 0,37 (0,44) 0,35 (0,40)

D(t) -0,15(1,58) -0,12(1,32)

2R/2R 8 (8,30) 16 (12,06)

2R/4R 57(57,44) 59 (67,60)

я 2R/5R 3(1,75) 5 (4,02)

ей N0(NE) 3R/4R 0(0) 1 (0,70)

4R/4R 101 (99,38) 99(94,71)

а 4R/5R 4 (6,05) И (11,27)

5R/6R 1 (0,02) 0(0)

X\HWE)(P) 0,01 (>0,05) 3,57 (>0,05)

Ho(HE) 0,34 (0,34) 0,34 (0,39)

D(t) 0,00(0,01) -0,12(1,11)

-mee 82 (84,39) 100(97,13)

-i No(Ne) -703CT 72 (67,22) 60 (65,75)

н -703TT 11(13,39) 14(11,13)

2 Хотмя(р) 0,83 (>0,05) 1,33 (>0,05)

ó Но (HE) 0,44(0,41) 0,34 (0,38)

D(t) +0,07 (0,66) -0,09 (0,77)

113TT 152(150,92) 153 (157,25)

Л N0(Ne) 113TM 67 (69,16) 76(67,51)

S с> 113MM 9 (7,92) 3 (7,25)

JíW)(p) 0,22 (>0,05) 3,67 (>0,05)

Н Ho(HE) 0,29(0,30) 0,33 (0,29)

D(t) -0,03 (0,25) +0,13 (0,97)

о -592AA И (11,56) 12(15,27)

= N0(Ne) -592AC 80 (78,88) 93 (82,45)

-592CC 134(134,56) 106(111,27)

С XfflWElíp) 0,05 (>0,05) 3,42 (>0,05)

м с\ Ho(HE) 0,36 (0,35) 0,44 (0,39)

1 D(t) +0,01 (0,13) +0,12(1,02)

а j -4257GG 81 (78,77) 82(75,31)

N0(Ne) -4257AG 45 (49,47) 45 (58,38)

í -4257AA 10(7,77) 18(11,31)

g XmwE)(p) 1,11 (>0,05) 7,56 (<0,01)

ч H„ (HE) 0,33 (0,36) 0,31 (0,40)

D(t) -0,09 (0,68) -0,23 (2,05)

Наряду с этим, обнаружена ассоциация генотипа 4R/4R Ra с остронефритическим синдромом при формировании ХГН, который отмечался у 35,7% больных с генотипом 4R/4R против 16,7%-22,4% у пациентов с другими генотипами (OR=2,15; 95%С1 1,09-4,30; х2=4,80; р=0,03), а также с формированием смешанного типа ХГН при обострении заболевания: доля индивидуумов с указанной формой гломерулонефрита составила 29,7% среди больных, имеющих указанный генотип, против 818% у пациентов с другими генотипами (OR=2,43; 95%С1 1,15-5,17; Х2=5,58; р=0,02). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о плейотропном характере влияний VNTR полиморфизма IL-IRa на развитие ХГН.

Полиморфизм -889С/Т IL-1A взаимосвязан с гематурическим синдромом при возникновении ХГН и уровнем протеинурии (в сочетании с другими полиморфизмами). Установлено, что у пациентов с генотипом -889СС гена IL-1A заболевание достоверно чаще проявлялось гематурическим синдромом в начале заболевания по сравнению с группой пациентов - носителей других генотипов: 23,2% и 12,1% соответственно (OR=2,10; 95%С1 1,01-5,04; ^=3,63; р=0,05). Поскольку исследованные полиморфизмы лежат в кодирующих последовательностях генов, они могут затрагивать уровень белковой экспрессии. Из работы Hutyrova (2002) следует, что у здоровых индивидуумов, гомозиготных по аллелю -889С IL-1A, плазменные уровни IL-1A увеличены по сравнению с носителями других генотипов. Следовательно, наличие аллеля -889С ILIA, обладающего провоспалительным эффектом, может приводить к более острому и тяжелому началу заболевания.

Установлено, что аллель -592A IL-10 ассоциирован с развитием нефротического синдрома при возникновении ХГН и формированием смешанного типа заболевания при его течении. Получено, что у больных ХГН - носителей аллеля -592А IL-10 частота проявления нефротического синдрома при возникновении заболевания составила 39,7%, что значительно превысило число случаев выявления данного синдрома среди пациентов без этого аллеля (26,3%; OR=1,90; 95%С1 1,01-3,62; х2=3,82; р=0,05). Частота встречаемости смешанного типа ХГН у пациентов с генотипами -592АА, -592АС IL-10 составила 29,4% против 17,4% у индивидуумов с генотипом -592СС (OR=2,01; 95%С1 1,01-4,15; 66; р=0,05). Функциональные механизмы полученных ассоциаций могут быть связаны с влиянием интерлейкина 10 на аллергическое и эффекторное звенья хронического гломерулонефрита, посредством активации лимфоцитов, тучных и других клеток, участвующих в патогенезе заболевания [Фрейдин, 2002]. Наличие в генотипе больных ХГН аллеля -592А IL-10, увеличивающего экспрессию интерлейкина 10, приводит к индукции Е-селектина, что, в свою очередь, способствует увеличению нейтрофильной инфильтрации в очаге острого воспаления, повышению

пролиферации и дифференцировки В-клеток, увеличению антителозависимой клеточной цитотоксичности [Вашурина, 2002].

Полиморфный маркер -42570/А 1Ь-13 оказывает плейотропное влияние на формирование тяжелой артериальной гипертензии в течении заболевания, развитие умеренной протеинурии и возникновение гематурии. Частота генотипа -4257АА 1Ь-13 у больных с уровнем артериального давления >160/110 более чем в 3 раза превысила долю этого генотипа в контрольной группе (20,69% и 6,54% соответственно; СЖ=3,53; 95%С1 1,33-9,70; х2=3,99; р=0,05). Выявлено достоверное снижение частоты аллеля -42570 и увеличение доли генотипа -4257АА 1Ь-13 у больных без гематурии в сравнении с контрольной группой (61,11% (011=0,49; 95%С1 0,26-0,95; х2=4,74; р=0,03) и 27,58% (011=4,16; 95%С1 2,01-12,04; х-5,40; р=0,02) против 76,10% и 6,54% в контроле). По данным Петросяна Э.К. и др. (2006) генотип -4257АА гена ИЛИ повышает концентрацию ИЛ 13, 1§Е и может рассматриваться как маркер развития атопической реакции в генезе гломерулонефрита.

Дисперсионный анализ взаимосвязей полиморфных генетических маркеров интерлейкинов со среднесуточной протеинурией у больных ХГН выявил, что пациенты с генотипами 211/511, 411/5111Ь-1Яа и -4257АА 1Ь-13 имеют достоверно более высокий уровень протеинурии по сравнению с больными без этих генотипов (р<0,05). У индивидуумов с генотипами 2Я/511, 411/5Я среднесуточная протеинурия составила 3,79 г/сут., тогда как у пациентов с другими генотипами по этому локусу данный показатель равен 1,60-2,23 г/сут. Среднесуточная протеинурия у пациентов с генотипом -4257АА 1Ь-13 составила 4,70 г/сут. против 2,03 г/сут. и 2,37 г/сут. у больных ХГН с генотипами -425700 и -4257АО соответственно (р=0,05). Сила влияния полиморфизмов -4257в/А 1Ь-13 и УЬТТО 1Ь-1Яа на формирование высокого уровня протеинурии, оцененная с помощью дисперсионного анализа, составила Ь2=5,08% и Ь2=9,96% соответственно.

С целью анализа эффектов совместного действия изучаемых генов на уровень протеинурии был проведен двухфакторный дисперсионный анализ. Его результаты свидетельствуют о том, что сочетания полиморфизмов -889С/Т 1Ь-1А и УОТЯ 1Ь-Жа, а также -889СЯ 1Ь-1А и -42570/А 1Ь-13 оказывают достоверно значимое влияние на уровень протеинурии у больных ХГН. Коэффициент детерминации (И2), показывающий какая доля изменчивости уровня протеинурии обусловлена генотипами рассматриваемых генов, составил 20,22% для локусов -889С/Т И-1А и -42570/А 1Ь-13 и 35,36% для локусов -889С/Т 1Ь-1А и УОТЯ 1Ь-та.

Следует отметить значительное усиление влияния исследованных генетических полиморфизмов на уровень протеинурии в составе парных «ансамблей» (112=25-30%) по сравнению с их моноэффектами (Ь2=5-10%),

что может свидетельствовать об аддитивном характере взаимодействия вышерассмотренных полиморфизмов генов интерлейкинов при формировании такого патогенетически значимого для хронического гломерулонефрита количественного признака как уровень протеинурии.

Изучение взаимосвязей полиморфных маркеров генов интерлейкинов со скоростью прогрессирования ХГН.

В связи с особой значимостью для нефрологии проблемы прогрессирования хронического гломерулонефрита, связанной с необходимостью проведения гемодиализа и трансплантации почки при ее гибели [Картамышева и др., 2003; Игнатова, 2005], мы изучили взаимосвязи полиморфных маркеров интерлейкинов со скоростью прогрессирования хронического гломерулонефрита.

Для изучения ассоциации молекулярно-генетических маркеров с прогрессированием хронического гломерулонефрита нами была сформирована выборка больных ХГН, достигших терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН) (п=71). Оценка распределения генотипов и аллелей полиморфных маркеров интерлейкинов в этой выборке больных и среди контроля выявила следующую особенность. Частота генотипа -703СС 1Ь-5 у больных в терминальной стадии ХПН достоверно превышала частоту этого генотипа в контрольной - группе (64,15% и 49,7% соответственно), что позволяет считать генотип -703СС маркером развития ТХПН (011=1,97; 95%С11,01-3,39; у>3,88, р=0,05).

При исследовании длительности ХГН до развития ТХПН в зависимости от генотипов рассматриваемых молекулярно-генетических маркеров установлены статистически значимые взаимосвязи УЫТЯ-полиморфизма антагониста рецептора интерлейкина 1 с временем развития ТХПН от начала заболевания. На основе дисперсионного анализа показано, что раньше всего терминальной стадии ХПН достигали индивидуумы с генотипом 411/411 (р=0,04): у пациентов с данным генотипом ТХПН развивается через 5,99 лет против 8,25-11,50 лет при других генотипах по данному локусу. Степень влияния полиморфизма антагониста рецептора интерлейкина 1 на характер прогрессирования ХГН, оцененная с использованием коэффициента детерминации, весьма существенна и составляет 10,31%.

Результаты двухфакторного дисперсионного анализа влияния парных комбинаций исследуемых генетических полиморфизмов на время развития ТХПН от начала ХГН позволяют заключить, что совместное действие полиморфизмов С-703Т 1Ь-5 с УЖИ. 1Ь-1Яа или -592С/А 1Ь-10 обусловливает более раннее развитие ТХПН у больных хроническим гломерулонефритом. Полученные коэффициенты детерминации для

сочетаний данных полиморфизмов - 15,73% и 13,49% соответственно, свидетельствуют о том, что указанные комбинации молекулярно-генетических маркеров оказывают существенное влияние на скорость развития ТХПН. Такой эффект можно объяснить с позиций клеточных механизмов иммунного воспаления: согласно данных литературы [Огородова, 2000; Батурина, 2000] аллели -703 С 1Ь-5 и -592А 1Ь-10 обусловливают повышенную продукцию соответствующих интерлейкинов, которые, в свою очередь, приводят к увеличению секреции 1§Е, обладающего атопическим эффектом: 1§Е связывается с помощью ^Е-рецептора (РсеШ) с тучными клетками слизистых оболочек, приводя к дегрануляции последних с освобождением провоспалительных субстанций и цитокинов, которые стимулируют миграцию эозинофилов и ТЬ2 лимфоцитов в слизистые оболочки, в свою очередь приводя к развитию выраженного воспаления тканей [Хопкин, 1999]. При этом развитие более выраженного иммуновоспалительного процесса в гломерулах будет обусловливать и более высокую скорость прогрессирования ХГН, приводя к раннему развитию ТХПН.

Проведен анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров интерлейкинов в группе больных ХГН в зависимости от уровня креатинина (п=138). Удвоение исходного уровня креатинина было выявлено у 34 пациентов с ХГН. Установлена ассоциация аллеля -703С и генотипа -703СС 1Ь-5 с удвоением уровня креатинина. Величина отношения шансов составила 1,99 (95%С1 1,01-4,15; %2==3,82; р=0,05) и 2,02 (95%С1 1,01-4,20; х2=3,70; р=0,05) соответственно. Наряду с этим, частоты аллеля -592А и генотипа -592АА 1Ь-10 у больных с удвоением креатинина значительно превысили соответствующие значения как в контрольной группе, так и в группе больных ХГН без удвоения креатинина. Полученные результаты позволяют считать аллель 592А и генотип -592АА 1Ь-10 маркерами снижения функции почек (СЖ=9,05; 95%С1 4,55-18,18; х2=48,09; р=0,00; (Ж=17,02; 95%С1 6,07-48,64; х2=47,63; р=0,00 соответственно). Примечательной полное отсутствие генотипа-592СС у пациентов с удвоением креатинина при значительной доле этого генотипа в контрольной группе (58,67%; х2=35,30; р=0,00) и группе больных без удвоения креатинина (52,58%; х2=29,99; р=0,00).

Для оценки влияния изучаемых полиморфных генетических маркеров на скорость прогрессирования ХГН нами использовался метод множительных оценок Каплан-Майера [Боровиков, 2003]. Среди всех рассмотренных генетических полиморфизмов интерлейкинов статистически значимые взаимосвязи со скоростью прогрессирования ХГН были выявлены для локуса 1Ь-1Яа. Согласно полученным данным у

индивидуумов, носителей генотипов 2R/5R, 4R/5R наблюдается тенденция ускоренного падения функции почек (х2=8,29; р=0,05) (рис.).

Следует подчеркнуть тот факт, что данные о значимом влиянии полиморфизмов С-703Т IL-5, VNTR IL-IRa, -592А/С IL-10 на скорость прогрессирования хронического гломерулонефрита нами получены на двух различных выборках больных ХГН: больные с ТХПН и больные с удвоением уровня креатинина, что свидетельствует об их надежности.

С целью установления факторов, обладающих неблагоприятным прогностическим значением для ХГН был проведен монофакторный анализ почечной выживаемости с использованием регрессионной модели Кокса. Установлено, что наличие аллеля -889С IL-1A, аллеля -592А IL-10 и артериальной гипертензии на протяжении ХГН ухудшают почечную выживаемость (табл. 3).

Учитывая возможную взаимосвязь факторов, влияющих на почечную выживаемость, был проведен многофакторный регрессионный анализ, который показал, что неблагоприятными прогностическими факторами являются: носительство аллеля -511Т IL-1B (р=0,005), наличие нефротического синдрома на момент первого обследования (р=0,007) и артериальной гипертензии в течении ХГН (р=0,002).

1.0

0.0

-и.

0 50 100 150 200 250 3ÔÔ 350 400 450 Ж 5S0 Дпнгеяьносгь ХГН. мае

2R/2R 2R/4R 4R/4R

2R/5R. 4R/5R

Рис. Почечная выживаемость у больных ХГН в зависимости от генотипов полиморфного маркера УИТЯ 1Ь-1Яа

Таблица 3

Монофакторный анализ влияния генетических и паратипических факторов на почечную выживаемость у больных ХГН (регрессионная модель Кокса)

Факторы Влияние фактора на выживаемость, (р)

Наличие аллеля -511Т гена 1Ь-1В 0

Наличие аллеля -889С гена 1Ь-1А 10,05

Наличие аллеля 1Ь-Ша*4 гена УЖИ. 1Ь-1Яа 0

Наличие аллеля 1Ь-1Яа*1 гена УИТО 0

Наличие аллеля -703С гена 1Ь-5 0

Наличие аллеля 113Т гена 1Ь-9 0

Наличие аллеля -592А гена 1Ь-10 Ю,05

Наличие аллеля -4257А гена 1ИЗ 0

Мужской пол 0

Снижение функции почек на момент первого обследования 0

Наличие нефротического синдрома на момент первого обследования 0

Наличие артериальной гипертензии на протяжении ХГН 10,01

ВЫВОДЫ

1. Полиморфизмы генов интерлейкинов -511С/Т IL-1B, -889С/Т ILIA, VNTR IL-IRa, С-703Т IL-5, Т113М IL-9, -592C/A IL-10, -4257G/A IL-13 ассоциированы с особенностями проявления и характером прогрессирования хронического гломерулонефрита.

2. Молекулярно-генетические маркеры интерлейкинов обнаруживают аддитивный характер взаимодействий при развитии заболевания. В формировании уровня протеинурии моноэффекты полиморфизмов VNTR IL-IRa и -4257G/AIL-13, составляющие 5-10%, возрастают до 20-35% при их сочетании с полиморфизмом -889С/ТIL-1A.

3. Полиморфные варианты -889С/Т IL-1A, VNTR IL-IRa, -592С/А IL-10, -4257G/A IL-13 оказывают плейотропное действие на формирование клинически значимых качественных и количественных признаков хронического гломерулонефрита.

4. Маркерами раннего развития хронической почечной недостаточности являются 4R/4R VNTR IL-IRa, сочетание С-703Т IL-5 с VNTR IL-IRa или -592С/А IL-10. Данные полиморфизмы на 10-16% определяют ускоренный характер прогрессирования заболевания.

5. Носительство аллелей -889С IL-1A, -592А IL-10, наличие артериальной гипертензии на протяжении хронического гломерулонефрита в сочетании с аллелем -511Т IL-1B и нефротическим синдромом при возникновении заболевания являются неблагоприятными прогностическими факторами, снижающими почечную выживаемость.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

IL-1A - интерлейкин 1А

IL-1B - интерлейкин 1В

IL-IRa - антагонист рецептора интерлейкина 1

IL-5 - интерлейкин 5

IL-9 - интерлейкин 9

IL-10 - интерлейкин 10

IL-13 - интерлейкин 13

VNTR - вариабельное число тандемных повторов

ТХПН - терминальная хроническая почечная недостаточность

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Калмыкова Е.В. Анализ полиморфизма генов хемокинов у больных хроническим гломерулонефритом / Е.В. Калмыкова, Е.В. Некипелова, М.И. Чурносов // Материалы Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии». - 2006. - Т. II. - С. 7-10.

2. Калмыкова Е.В. Анализ распределения частот аллелей и генотипов у больных хроническим гломерулонефритом / Е.В. Калмыкова, Е.В. Некипелова, М.И. Чурносов // Университетская наука: Взгляд в будущее. Сборник трудов 71-й научной конференции КГМУ и сессии Центрально Черноземного центра РАМН. - Курск: КГМУ, 2006.-Т. 1.-С. 149.

3. Чурносов М.И. Использование различных типов генетических маркеров для описания популяционной структуры населения / М.И. Чурносов, Е.В. Вагановская, И.Н. Сорокина, И.Н. Лепендина, Л.А. Цапкова, И.К. Аристова, В.Ю. Песик, H.A. Рудых, М.С. Жерлицына, B.C. Ващилин, Е.В. Калмыкова, Е.В. Никипелова // Вестник новых медицинских технологий. - 2006. - Т. XIII, №2. - С.173-176.

4. Некипелова Е.В. Клиническое и молекулярно-генетическое исследование больных с хроническим гломерулонефритом / Е.В. Некипелова, Е.В. Калмыкова, М.И. Чурносов // Вестник новых медицинских технологий. - 2006. - Т. XIII, №4. - С. 170 - 173.

5. Калмыкова Е.В. Полиморфизм гена антагониста рецептора интерлейкина 1 у больных с хроническим гломерулонефритом / Е.В. Калмыкова // Вестник РГМУ. - 2007. - №2 (55). - С. 274.

6. Калмыкова Е.В. Распределение полиморфных маркеров гена интерлейкина 1В у больных хроническим гломерулонефритом / Е.В. Калмыкова, Е.В. Некипелова, М.И. Чурносов // Научные труды

VIII международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации». - Москва, 2007. - С. 294-295.

7. Решетников Е.А. Генетическая изменчивость некоторых полиморфных систем среди населения Белгородской области / Е.А. Решетников, Е.В. Калмыкова, М.И. Чурносов // Вестник РГМУ. -2008.-№2(61).-С. 328.

8. Юшина И.А. Оценка роли генетических и иммунологических факторов в формировании хронической почечной недостаточности на фоне хронического гломерулонефрита / И.А. Юшина, Е.В. Калмыкова, Е.В. Некипелова, М.И. Чурносов // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2008. - №2. - С. 116-125.

9. Калмыкова Е.В. Полиморфизм гена интерлейкина 1В и его роль в формировании хронического гломерулонефрита / Е.В. Калмыкова, Е.В. Некипелова, М.И. Чурносов // Материалы 73-й итоговой межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». - Курск, 2008. - С. 26.

Калмыкова Елена Васильевна (Россия) Исследование ассоциаций полиморфных маркеров генов иитерлейкииов с хроническим гломерулонефритом

Изучено распределение генетических полиморфизмов -511С/ТIL-1B, -889С/Т IL-1A, VNTR IL-IRa, С-703Т IL-5, Т113М IL-9, -592С/А IL-10, -4257G/A IL-13 среди больных хроническим гломерулонефритом (ХГН) и в популяционном контроле. Доказаны ассоциации полиморфных маркеров генов интерлейкинов с различными клинически значимыми качественными и количественными признаками хронического гломерулонефрита. Установлен аддитивный характер взаимодействий и плейотропное действие полиморфизмов генов интерлейкинов в формировании ХГН. Выявлены молекулярно-генетические маркеры ускоренного прогрессирования хронического гломерулонефрита.

Kalmykova Yelena Vasilyevna (Russia) Research of associations of polymorphic markers of genes interleukins with chronic glomerulonephritis

Distribution genetic polymorphysm -511C/T IL-1B,-889C/T IL-1A, VNTR IL-IRa, C-703T IL-5, T113M IL-9,-592C/A IL-10,-4257G/A IL-13 among patients chronic glomerulonephritis and in the population control was studied. Associations of polymorphic markers of genes with various clinically significant qualitative and quantitative attributes chronic interleukins was proved. Additive character of interactions and plural action polymorphism genes interleukins in formation chronic glomerulonephritis was established. Molekular-genetic markers of the accelerated progressing chronic glomerulonephritis was revealed.

Подписано в печать 03.02.2009. Гарнитура Times New Roman.

Формат 60x84/16. Усл. п. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 15. Оригинал-макет подготовлен и тиражирован в издательстве Белгородского государственного университета 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Калмыкова, Елена Васильевна

ВВЕДЕНИЕ.3

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.8

1.1. Современные направления исследований в генетике мультифакториальных заболеваний.8

1.2. Молекулярные основы этиологии и патогенеза хронического гломерулонефрита. 16

1.3. Генетические исследования хронического гломерулонефрита . 19

1.4. Интерлейкины, их молекулярно-генетические характеристики и медико-биологическое значение.25

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.35

2.1. Характеристика обследованных групп.35

2.2. Молекулярно-генетические методы.37

2.3. Генетико-статистические методы.47

ГЛАВА 3. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ И ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА.50

3.1. Изучение ассоциаций полиморфных маркеров генов интерлейкинов с развитием хронического гломерулонефрита.50

3.2. Исследование взаимосвязей генетических полиморфизмов интерлейкинов с качественными и количественными патогенетически значимыми для хронического гломерулонефрита признаками.55

3.3. Изучение взаимосвязей полиморфных маркеров генов интерлейкинов со скоростью прогрессирования ХГН.83

ОБСУЖДЕНИЕ.98

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование ассоциаций полиморфных маркеров генов интерлейкинов с хроническим гломерулонефритом"

Гены интерлейкинов обладают значительной популяционной вариабельностью. Определенные мутации в генах, кодирующих соответствующие интерлейкины, значительно изменяют уровень их экспрессии, что может влиять на развитие хронического воспалительного процесса [Симбирцев, 2006]. Однако результаты молекулярно-генетических исследований хронического гломерулонефрита разных авторов часто различаются и не дают однозначного ответа на вопрос о патогенетической роли отдельных полиморфизмов генов интерлейкинов [Acharya, 2005; Петросян, 2006; Chen, 2008; Mtiller-Berghaus, 2008]. Кроме того, в России такие исследования затрагивают лишь ограниченный набор локусов: гены ренин-ангиотензиновой системы [Кутырина, 2006; Шарнова, 2006], интегральных мембранных белков [Шестаков, 2006], ряда интерлейкинов [Петросян, 2006], факторов некроза опухоли [Некипелова, 2007]. Данные по изучению ассоциаций генов антагониста рецептора интерлейкина 1, интерлейкина 1А, интерлейкина 1В, интерлейкина 5, интерелейкина 9 с ХГН в отечественной литературе отсутствуют, а в мировой литературе малочисленны [Kim, 2004; Buraczynska, 2006; Dashash, 2007]. Это диктует необходимость проведения дальнейших исследований в данной области.

Цель исследования:

Изучить полиморфизмы генов интерлейкинов и оценить их патогенетическую значимость для хронического гломерулонефрита.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность полиморфизмов по шести точечным заменам (-511С/Т IL-1B, -889С/Т IL-1, С-703Т IL-5, Т113М IL-9, -592С/А IL-10, -4257G/A IL-13) и одному локусу с вариабельным числом тандемных повторов (VNTR IL-IRa) генов интерлейкинов у больных хроническим гломерулонефритом и в популяционном контроле.

2. Установить роль молекулярно-генетических маркеров в формировании хронического гломерулонефрита.

Научная новизна.

Впервые комплексно изучен полиморфизм генов интерлейкина 1В (511 С/Т 1Ь-1В), интерлейкина 1А (-889С/Т 1Ь-1), интерлейкина 5 (С-703Т 1Ь-5), интерлейкина 9 (Т113М 1Ь-9), интерлейкина 10 (-592С/А 1Ь-10), интерлейкина 13 (-42570/А 1Ь-13) и локусу с вариабельным числом тандемных повторов антагониста рецептора интерлейкина 1 (\ТМТЯ 1Ь-Ша) у больных хроническим гломерулонефритом русской национальности, являющихся уроженцами Центрального Черноземья РФ.

Научно-практическое значение.

Результаты работы вносят вклад в расшифровку механизмов патогенеза хронического гломерулонефрита, формирование представлений о молекулярно-генетических основах заболевания.

Установлены неблагоприятные прогностические факторы, снижающие почечную выживаемость - аллели -889СС 1Ь-1А, -592А 1Ь-10, -511 С/Т 1Ь-1В в сочетании с паратипическими факторами.

Положения, выносимые на защиту:

2. Молекулярно-генетические маркеры проявляют плейотропное действие при формировании ХГН.

4. Скорость развития терминальной хронической почечной недостаточности на 10-16% определяется генетическим полиморфизмом таТЯ 1Ь-1Яа и сочетанием С-703Т1Ь-5 с ТОТЯ \L-lRa или -592С/А 1Ь-10.

5. Полифакторность и разнонаправленность генетической и средовой детерминации почечной выживаемости.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 5 в журналах из списка ВАК.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Калмыкова, Елена Васильевна

выводы

1. Полиморфизмы генов интерлейкинов -511С/Т IL-1B, -889С/Т IL-1A, VNTR IL-IRa, С-703Т IL-5, Т113М IL-9, -592С/А IL-10, -4257G/A IL-13 ассоциированы с особенностями проявления и характером прогрессирования хронического гломерулонефрита.

2. Молекулярно-генетические маркеры генов интерлейкинов обнаруживают аддитивный характер взаимодействий при развитии заболевания. В формировании уровня протеинурии моноэффекты полиморфизмов VNTR IL-IRa и -4257G/A IL-13, составляющие 5-10%, возрастают до 20-35% при их сочетании с полиморфизмом -889С/Т IL-1A.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Калмыкова, Елена Васильевна, Москва

1. Аксенович Т.И. Картирование . генов, детерминирующих распространенные болезни человека // Медицинская генетика. 2006. - Т. 5, №2.-С. 11-15.

2. Арчаков А.И. Что за геномикой? — Протеомика // Вопросы медицинской химии. 2000. - № 1. - С. 31-36.

3. Бадаева C.B., Томилина H.A., Бикбов Б.Т. и др. Структурно-функциональные изменения миокарда при прогрессирующей хронической почечной недостаточности // Нефрология и диализ. 2006. - Т. 8, №3. - С. 232-239.

4. Баранов B.C., Асеев М.В., Баранова Е.В. Гены предрасположенности и генетический паспорт // Природа. 1999. - №3. - С. 17-27.

5. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности". Введение в предиктивную медицину. СПб.: Интермедика. - 2000. - 272 с.

6. Баранов B.C., Хавинсон В.Х. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт. Методические рекомендации. СПб.: Интермедика. - 2001. - 47 с.

7. Баранов B.C., Баранова Е.В. Жить в гармонии со своими генами // Природа. 2004. - №12. - С. 22-29

8. Бережная Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы // Цитокины и воспаление. 2007. - Т. 6, №2. - С. 26-34.

9. Богомазов С.Ю., Гладских О.П., Иванов A.A. и др. Цитокины и внеклеточный матрикс при экспериментальных гломерулопатиях // Арх. патологии. 1997. - Т. 59. - С.45-50.

10. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере. — Спб.: «Питер». 2003. - 502 с.

11. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 480 с.

12. Будайчиева А.Б., Калиев P.P. Клиническое значение функционального ренального резерва у больных нефротическим гломерулонефритом // Вестник КРСУ. 2003. - Т. 3, № 7. - С. 23-27.

13. Бутома Б.Г., Васильева O.A., Ариненко М.Ю., Аникин В.Б. Интерфероновый профиль больных шизофренией, резистентных к психофармакотерапии, и их родсвеников // Сборник материалов Юбилейной X Конференции "Нейроиммунология". 2001. - Т. 2. - С. 49.

14. Вашурина Т.В., Сергеева Т.В. Гломерулярное воспаление и интерлейкин-10 // Нефрология и диализ. 2000. - Т. 2, №3. - С. 232-239.

15. Вейр Б. Анализ генетических данных. Пер. с англ. М.: Мир, 1995. -400с.

16. Верткин A.JL, Тополянский A.B. Гломерулонефрит: диагностика и лечение // Справочник фельдшера и акушерки. 2006. - № 10. - С. 23-27.

17. Галова Е.А. Значение цитокинов в патогенезе хронического гастродуоденита у детей дошкольного возраста // Цитокины и воспаление. -2008.-Т. 7, № 1.-С. 48-51.

18. Гейн C.B., Гаврилова Т.В., Черешнев В.А., Черешнева М.В. Влияние миелопептидов на пролиферацию лимфоцитови продукцию IL-1 и TNFaмононуклеарами, моноцитами и нейтрофилами // Цитокины и воспаление. 2008. - Т. 7, № 1. - С. 24-28.

19. Гейниц O.A., Калюжин В.В., Пак Ю.Д. Цитокиновый статус у пациентов с хронической почечной недостаточностью // Сборник трудов XII ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. -Санкт-Петербург, 2004. С.ЗЗ.

20. Гинтер Е.К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний // Мед. генетика. 2003. - Т.2, №4. - С. 146-156.

21. Громова А.Ю., Симбирцев A.C. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека // Цитокины и воспаление. 2005. - Том 4, № 2. - С. 3-12.

22. Громова А.Ю., Чаплыгин A.B., Самцов A.B. и др. Различие показателей воспалительного ответа в коже при распространенном вульгарном псориазе и псориатическом артрите // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2005. - №5. - С. 23-27.

23. Демьянов A.B., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. Цитокины // Цитокины и воспаление. 2003. - №2. - С. 20-35.

24. Джаналиев Б.Р., Варшавский В.А. Частота, динамика и клинические проявления морфологических форм первичной гломерулопатии // Нефрология и диализ. 2001. - Т. 3, №1. - С. 32-35.

25. Джаналиев Б.Р., Пальцева Е.М., Варшавский В.А. и др. Экспрессия некоторых цитокинов и фактора роста при гломерулопатиях // Нефрология и диализ. 2003. - № 3. - С. 211-215.

26. Ермоленко В.М., Козлова Т.А., Михайлова H.A. Значение малобелковой диеты в замедлении прогрессирования хронической почечной недостаточности: обзор литературы // Нефрология и диализ. -2006.-Т.8,№4.-С. 310-321.

27. Животовский JI.A. Статистические методы анализа частот генов в природных популяциях. Итоги науки и техники. Общая генетика. М., ВИНИТИ. - 1983. - С. 76-104.

28. Иванов В.И. Геномика медицине. - М.: Академкнига. - 2005. -392 с.

29. Иванчук И.И., Огородова JI.M., Сазонов А.Э. и др. Влияние рекомбинантного интерлейкина-5 на апоптотическую гибель эозинофилов периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2004. - Том 6, № 12 . - С. 117-120.

30. Иващенко Т.Э., Стрекалов Д.Л., Соловьева Д.В. и др. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт: Методические рекомендации. -СПб., 2001.-48 с.

31. Игнатова М.С. Материалы 34 конгресса европейской ассоциации детских нефрологов // Нефрология и диализ. 2000. - Т.З, №4. -С. 221-223.

32. Имангулова М.М., Бикмаева А.Р., Хуснутдинова Э.К. Полиморфизм кластера гена интерлейкина 1 у больных туберкулезом легких // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, №1. - С. 36-41.

33. Калиев P.P., Будайчиева А.Б., Аггдашев A.A. и др. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у больных хроническим гломерулонефритом // Нефрология и диализ. 2004. - Т.6, №4. -С. 311-314.

34. Картамышева H.H., Чумакова О.В. Некоторые механизмы формирования тубулоинтерстициального компонента при хронических заболеваниях почек // Нефрология и диализ. 2001. — Т.3,№3. - С. 314-317.

35. Картамышева H.H., Чумакова О.В., Кучеренко А.Г., Сергеева Т.В. Прогрессирование хронического гломерулонефрита: клинико-морфологические взаимосвязи // Нефрология и диализ. 2003. - т.5, №4. — С. 395-398.

36. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - №11. - С.21-32.

37. Кетлинский С.С., Симбирцев A.C. Цитокины. М.: Фолиант, 2008., -552с.

38. Комарова О.В. Сергеева Т.В. Система HLA при гломерулонефрите у детей // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2003. -№12.-С. 116-125.

39. Коненков В.И., Ракова И.Г., Максимов В.Н., Воевода М.И. Аллельный полиморфизм про- и противовоспалительных цитокинов при инфаркте миокарда в европеоидной популяции мужчин // Бюллетень СО РАМН. 2006. - №2 (120). - С. 56-62.

40. Корытина Г.Ф., Бабенкова Л.И., Янбаева Д.Г. и др. Полиморфизм генов провоспалительных цитокинов (TNFA, LTA, IL1B и IL1-RN) у больных муковисцидозом и хроническими бронхолегочными заболеваниями // Медицинская генетика. 2004. - Т.З, №7. - С. 333-339.

41. Корякина Е.В., Белова C.B. Особенности патогенетических механизмов эндогенной интоксикации у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. 2001. - №1. - С. 7-11.

42. Корякова H.H., Рождественская Е.Д., Казанцева C.B. и др. Особенности цитокинового профиля у больных хроническим гломерулонефритом с прогрессирующей хронической почечной недостаточностью // Терапевтический архив. 2006. - Т. 78, №5. — С. 14-17.

43. Кулаков В.В., Симбирцев A.C., Котов А.Ю. и др. Влияние моноклональных антител против интерлейкина-1 на цитостатические свойства нейтрофилов периферической крови человека // Иммунология. -1998.-№4.-С. 39-40.

44. Кутырина И.М., Тареева И.Е., Носиков В.В. и др. Изучение полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента при хроническом гломерулонефрите // Терапевтический архив. 1999. - Т. 71, №6.-С. 30-34.

45. Кутырина И.М. Применение ингибитора ангиотензин-превращающего фермента при первичных поражениях почек и диабетической нефропатии // Consilium Medicum. 2002. - Т. 7, №4. - С. 331-333.

46. Кутырина И. М., Руденко Т. Е., Швецов М. Ю., Кушнир В. В. Факторы риска сердечно-сосудистых осложнений у больных на додиализной стадии хронической почечной недостаточности // Терапевтический архив. 2006. - Том 78, №5. - С. 45-50.

47. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высш. шк., 1990. - 352 с.

48. Ли Ч. Введение в популяционную генетику. М.: Мир, 1995. - 555 с.

49. Мартынов С. А., Швецов М. Ю., Кутырина И. М. Нарушения суточного ритма артериального давления у больных хроническим гломерулонефритом // Терапевтический архив. 2006. - Том 78, № 1. — С. 23-28.

50. Некипелова Е.В., Чурносов М.И. Влияние генетических факторов на скорость прогрессирования хронического гломерулонефрита // Нефрология и диализ. 2007. - Т. 9, №3. - С. 340.

51. Нефрология: Руководство для врачей / Под ред. И.Е. Тареевой. М.: Медицина, 2000. - 668 с.

52. Огородова Л.М., Кобякова О.С., Фрейдин М.Б. и др. Роль интерлейкина-5 в патогенезе бронхиальной астмы // Аллергология. 1999. - № 4. - С. 32-36

53. Огородова Л.М., Кобякова О.С., Пузырев В.П. и др. Роль интерлейкина-5 в регуляции воспаления у больных бронхиальной астмой // Аллергология. 2000. - №3. - С. 3-7.

54. Огородова Л.М., Пузырев В.П., Кобякова О.С. и др. Полиморфизм С-703Т-гена интерлейкина-5 и маркеры эозинофильного воспаления у больных бронхиальной астмой и их родственников // Пульмонология. -2003. Выпуск 5. - С. 31-34.

55. Пальцев М.А., Иванов A.A. Возможные механизмы развития гломерулосклероза при нефропатиях различного генеза // Арх. патологии. -1994. Т.56. - №6. - С.13-16.

56. Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Марков Х.М. и др. Цитокины в патогенезе нефропатий у детей // Российский педиатрический журнал. -2000.-№5.-С. 72-73.

57. Паунова С.С. Патогенетические основы нефросклероза // Нефрология и диализ. 2005. - Т.7, №2. - С. 130-135.

58. Петросян Э.К., Цыгин А.Н., Ильенко Л.И. и др. Полиморфный маркер R229Q гена подоцина у детей с нефротическим синдромом // Нефрология и диализ. 2006. - Т.8, №3. - С. 268-271.

59. Петросян Э.К., Цыгин А.Н., Шестаков А.Е., Носиков В.В. Роль генетического полиморфизма интерлейкинов 4 и 13 в развитии нефротического синдрома с минимальными изменениями у детей и подростков // Педиатрия. 2006. - №5. - С. 7-10.

60. Полещук JI. А. Характеристика почечной гемодинамики у детей с заболеваниями почек (Обзор литературы) // Нефрология и диализ. 2006. -Т. 8, №3.-С. 225-232.

61. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б. Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к бронхиальной астме // Бюлл. эксп. биол. мед. 1999. - Т. 127. Прил. 1. - С. 3-6.

62. Пузырев В.П., Назаренко С.А., Одинокова О.Н., Степанов В.А. Геномная медицина: подходы и достижения // Бюллетень СО РАМН. -2000,-№2.-С. 107-112.

63. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Огородова J1.M., Кобякова О.С. Взаимосвязь полиморфных вариантов гена интерлейкинов и их рецепторов с атопической бронхиальной астмой // Медицинская генетика. 2002. -Т.1, №2. - С. 86-92.

64. Рахманалиев Э.Р., Климов Е.А., Сулимова Г.Е. Методы картирования геномов млекопитающих // Успехи современной биологии. -2004. Т. 124, №3. - С. 286-302.

65. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера. - 2002. - 312 с.

66. Рыдловская A.B., Симбирцев A.C. Функциональный полиморфизм гена TNFa и патология // Цитокины и воспаление. — 2005. Т. 4, № 3. — С. 4-10.

67. Рябичева Т.Г., Вараксин H.A., Тимофеева Н.В. Сравнение наборов реагентов для определения интерлейкина 1бета и интерлейкина 6 двух различных производителей // Цитокины и воспаление. 2007. - № 2. - С. 3842.

68. Сазонов А.Э., Иванчук И.И., Капилевич J1.B. и др. Роль интерлейкина-5 в проявлении бронхиальной гиперреактивности // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2005. №4. -С. 20-22.

69. Саркисян JI.K. Генетика бронхиальной астмы // Вестник РУДН. -Серия Медицина. 2003. - №5 (24). - С. 46-51.

70. Сергеева Т.В., Цыгин А.Н., Чумакова O.A. и др. Факторы прогрессирования гломерулонефрита у детей // Рос. педиатр, журнал. -2000. №5. - С,20-22.

71. Сергеева Т.В. Достижения и перспективы нефрологии детского возраста // ГУ Научный Центр Здоровья Детей РАМН. 2005. http://www.nczd.ru/art32pr.htm

72. Серебрянский Ю. Е., Афанасьев С. С., Денисов JI. А., Рубальский О. В. Цитокины в иммунореабилитации инфекционных больных // Воен.-мед. журнал. 1999. - Т. 320, № 3 - с. 41 -50.

73. Симбирцев A.C. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. 1998. - №2. - С. 9-17.

74. Симбирцев А. С., Громова А. Ю., Рыдловская А. В. Роль полиморфизма генов цитокинов в регуляции воспаления и иммунитета // Медицинский академический журнал. 2006. - Т. 6, №1. - С. 144-149.

75. Смолкин Ю.С., Чебуркин А.А, Ревякина В.А. Механизмы развития атопического дерматита у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии.-2000.-№3.-С. 8-11.

76. Тареева И.Е. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита // Тер. архив. 1998. - №6. - С. 3-7.

77. Тареева И.Е. Гломерулонефриты: клиника, лечение // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8, №3. - С. 121-123.

78. Титов В. Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. -2003.-№12.-С. 3-12.

79. Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., Огородова J1.M. и др. Оценка ассоциации полиморфизма Т113М гена IL9 с бронхиальной астмой // Генетика. 2000. - Т. 36, № 4. - С. 559-561

80. Фрейдин М.Б. Генетические основы подверженности к бронхиальной астме. Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / Под ред. А.Б. Масленникова. Новосибирск: Изд. дом "Манускрипт". -2001. С. 130-141.

81. Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., Огородова JI.M. и др. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой // Генетика. 2002. - Т. 38, № 12.-С. 1710-1718.

82. Фрейдин М.Б., Огородова JI.M., Пузырев В.П. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы // Мед. генетика. 2003. - Т.2, №3. — С. 130-135.

83. Фрейдин М.Б., Ондар Э.А., Рудко A.A. и др. Семейный анализ ассоциации полиморфизма генов SLC11A1, VDR, IL12B, IL1B, IL1RA с туберкулезом у тувинцев и русских // Мед. генетика. 2006. - № 10. — С. 13-16.

84. Фрейдлин И.С. Иммунорегуляторные и иммунопатогенетические эффекты цитокинов. Заключительный отчет. 2000. - 12 с.

85. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекций // Иммунология. 2000. - №1. - С.61-64.

86. Хопкин Ю.М. Причины атопии // Аллергология. 1999. — №3. — С. 3-7.

87. Шабалдин A.B., Филипенко М.Л., Симонова Т.А. Полиморфизм генов антагониста рецептора интерлейкина 1 и интерлейкина 4 при репродукционных нарушениях // Иммунология. 2005. - №1. - С. 6-9.

88. Шабалдин A.B., Остапцева A.B., Ахматьянова В.Р. и др. Полиморфизм гена рецепторного антагониста интерлейкина-1 у пришлогои коренного населения Кемеровской области //Иммунология. 2007. - Т. 28, №2. - С. 72-74.

89. Шабалдин A.B., Остапцева A.B., Глушков А.Н. и др Ассоциации полиморфных генов интерлейкинов с иммунопатологией у телеутов // Иммунология. 2007. - Т. 28, №1. - С. 4-7.

90. Шаимова В.А., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. Роль интерлейкина 1 в патогенезе различных форм бактериальных кератитов // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 3. - С. 30-33.

91. Шарнова Ж.П., Цыгин А.Н., Тихомиров Е.Е. и др. I/D- полиморфизм гена АПФ и Т174М полиморфизм гена ангиотензиногена при нефротическом синдроме у детей // Нефрология и диализ. 2006. - Т.8, №3. - С. 64-68.

92. Шарнова Ж.П., Цыгин А.Н., Тихомиров Е.Е. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при нефротическом синдроме у детей // Нефрология и диализ. 2006. - Т.8, №3. - С. 216-224.

93. Шестаков А.Е. Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с хроническим гломерулонефритом // Дисс. .к.м.н. М., 2006. - 95 с.

94. Шестаков А.Е., Камышова Е.С., Кутырина И.М. и др. Ассоциация полиморфных маркеров D6S2414 и D6S1271, расположенных в локусе МНС (6р21.31), с хроническим гломерулонефритом среди русских г. Москвы //Генетика. 2006. -Т.42, №12. - С. 1727-1730.

95. Шишкин А.Н. Гломерулонефрит // Новые Санкт-Петербургские Врачебные Ведомости. 2005. - №2. - С. 20-25.

96. Шулутко Б.И. Нефрология. СПб, 2002. - 780 с.

97. Шулутко Б.И., Макаренко C.B. Гломерулонефрит в 21 веке. Лечение гломерулонефритов // Новые Санкт-Петербургские Врачебные Ведомости. -2003.-№1.-С. 19-28.

98. Шулутко Б. И., Макаренко С. В. Хронический пиелонефрит он есть или его нет? // Нефрология. - 2006. - Т. 10, №3. - С. 113-119.

99. Andersen S., Tarnow L., Cambien F. Long-term renoprotective effects of losartan in diabetic nephropathy // Diabetes Care. 2003. - №26. -P. 1501-1506.

100. Arend W.P. The balance between IL-1 and IL-IRa in disease // Cytokine Growth Factor Rev. 2002. - Vol. 13. - P. 323-340.

101. Arman A., Yilmaz B., Colcer A. et al. Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1RN) and interleukin-lB gene polymorphisms in Turkish patients with rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 2006. - Vol. 24, №6. -P. 643-648.

102. Azarpira N., Ramzi M., Aghdaie M.H. et al. Interleukin-10 gene polymorphism in bone marrow transplant recipients // Exp. Clin. Transplant. -2008.-№6 (l).-P. 74-79.

103. Babel N., Gabdrakhmanova L., Hammer M.H. et al. Predictive value of cytokine gene polymorphisms for the development of end-stage renal disease // J. Nephrol. 2006. - №19(6). - P. 802-807.

104. Bands C., Heering P.J., Luther Y. et al. Influence of cytokine gene polymorphisms on focal segmental glomerulosclerosis // Am. J. Nephrol. -2004. №24(4). - P. 427-431.

105. Beretta L., Cappiello F., Moore J.H., Scorza R. Interleukin-1 gene complex single nucleotide polymorphisms in systemic sclerosis: a further step ahead // Hum Immunol. 2008. - №69(3). - P. 187-92.

106. Bidwell J., Keen L., Gallageher G. et al. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases // Genes Immun. — 1999. — Vol. 1. — P. 3-19.

107. Botstein D., Risch N. Discovering genotypes underlying human phenotypes: past successes for mendelian disease, future approaches for complex disease // Nat. Genet. 2003. - V.33. - P. 228-237.

108. Broide D.H., Hoffman H., Sriramarao P. Genes that regulate eosinophilic inflammation // Am. J. Hum. Gene. 1999. - Vol. 65. - P. 302-307.

109. Bushley A.W., Ferrell R., McDuffie K. et al. Polymorphisms of interleukin (IL)-la, IL-lh, IL-6, IL-10, and IL-18 and the risk of ovarian cancer // Gynecologic Oncology. 2004. - №95. - P. 672-679.

110. Buraczynska M., Jozwiak L., Ksiazek P. et al. Interleukin-6 gene polymorphism and faster progression to end-stage renal failure in chronic glomerulonephritis. // Transl. Res. 2007. - №150 (2). - P. 101-105.

111. Chen C.H., Shu K.H., Wen M.C. Impact of plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphisms on primary membranous nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2008. №23(10). - P. 3166-3173.

112. Chin H.J., Na K.Y., Kim S.J. et al. Interleukin-10 promoter polymorphism is associated with the predisposition to the development of IgA nephropathy and focal segmental glomerulosclerosis in Korea // J. Korean. Med. Sci. 2005. -№20 (6).-P. 989-93.

113. Cho Y.W., Shah T., Cho E.S. Factors associated with discard of recovered kidneys // Transplant Proc. 2008. - №40 (4). - P. 1032-1034.

114. Collins A., Morton N.E. The optimal measure of allelic association // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - V. 95. - P. 1741.

115. Collins F.S., Patrions A., Jordan E. et al. New Goals for the US Human Genome Project // Science. 1998. - № 282. - P. 682.

116. Conti F., Breton S., Batteux F. et al. Defective Interleukin-1 Receptor Antagonist Production Is Associated with Resistance of Acute Liver Graft Rejection to Steroid Therapy // American Journal of Pathology. 2000. -.№157. -P. 1685-1692.

117. Coppo R., Amore A., Chiesa M. et al. Serological and genetic factors in early recurrence of IgA nephropathy after renal transplantation // Clin. Transplant. 2007. - №21(6). - P. 728-737.

118. Dashash M., Drucker D.B., Hutchinson I.V. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism and gingivitis in children // Oral. Dis. 2007. — №13(3).-P. 308-313.

119. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease // Blood. -1996. V.87, №6. - P. 2095-2140.

120. Dorsey R., Kundu N., Yang Q., et al. Immunotherapy with Interleukin-10 Depends on the CXC Chemokines Inducible Protein-10 and Monokine Induced by IFN-y // Cancer Research. 2002. - №62. - P. 2606-2610.

121. Ebstein R.P., Macciardi F., Heresco-Levi U. et al. Evidence for association between the dopamine D3 receptor gene DRD3 and schizophrenia // Hum. Hered. 1997. - V. 47. - P. 6-16.

122. Edwards A.W.F. The Genetical Theory of Natural Selection // Genetics. -2000.-№154.-P. 1419-1426.

123. Eskdale J., Gallagher G., Verweij C.L. et al. Interleukin 10 secretion in relation to human IL-10 locus haplotypes // The National Academy of Sciences. 1998. - №95(16). - P. 9465-9470

124. Falconer D.S., Mackay T.F. Introduction to Quantitative Genetics // Genetics.- 1996. -№167.-P. 1529-1536.

125. Fellowes R., Etheridge C.J., Coade S. Amelioration of established collagen induced arthritis by systemic IL-10 gene delivery // Gene Therapy. -2000.-№7.-P. 967-977.

126. Franceschini N., Kari E. et. al. NPHS2 gene, nephritic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis // Genetics in Medicine. 2006. - №8(2). - P. 63-75.

127. Girnita D.M., Brooks M.M., Webber S.A. et al. Genetic polymorphisms impact the risk of acute rejection in pediatric heart transplantation: a multi-institutional study // Transplantation. 2008. - Vol. 15, №85(11). -P. 1632-1639.

128. Gray I.C., Campbell D.A., Spurr N.K. Single nucleotide polymorphisms as tools in human genetics // Hum. Mol. Genet. 2000. - №9. - P. 2403-2408.

129. Hall I.P. Genetics and pulmonary medicine: asthma // Thorax. 1999. -№54. - P. 65-69.

130. Hoebee B., Bont L., Rietveld E. et al. Influence of promoter variants of interleukin-10, interleukin-9, and tumor necrosis factor-alpha genes on respiratory syncytial virus bronchiolitis // J. Infect. Dis. 2004. - №189(2). -P. 239-247.

131. Howard T.D., Whittaker P.A., Zaiman A.L. Identification and Association of Polymorphisms in the Interleukin-13 Gene with Asthma and Atopy in a Dutch Population // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001. - Vol. 25, №3. -P. 377-384.

132. Howie A.J. Handbook of Renal Biopsy Pathology // Kluwer Academic Pub, 2001.-244 p.

133. Hulkkonen J. Inflammotory Cytokines and Cytokine Gene Polymorphisms in Chronic Lymphocytic Leukaemia, in Primary Sjogren's Syndrome and Haelthy Subjects. Tampere, 2002. - 81 p.

134. Hurme M., Santtila S. IL-1 receptor antagonist (IL-IRa) plasma levels are coordinately regulated by both IL-IRa and IL-1 beta genes // Eur. J. Immunol. -1998. №28. - P. 2598 -2602.

135. Hutyrovä B., Pantelidis P., Dräbek J., Zurkovä M. Interleukin-1 Gene Cluster Polymorphisms in Sarcoidosis and Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - Vol. 165, №2. - P. 148-151.

136. Hyla-Klekot L., Kucharska G., Cieslak W. et al. Genetic conditions of synthesis of selected cytokines in children with nephrotic syndrome // Wiad. Lelc. 2005. - №58. - P. 45-49.

137. Jimenez-Sanchez G., Childs B., Valle D. Human disease genes // Nature. 2001. - V.409, №6822. - P.853-855.

138. Jennette J. C., Olson J.L., Schwartz M.M., Silva F.G. Heptinstall's Pathology of the Kidney // LWW, 2006. 1600 p.

139. Julier C., Delepine M., Keavney B. et al. Genetic susceptibility for human familial essential hypertension in a region of homology with blood pressure linkage on rat chromosome 10 // Human Molecular Genetics, 1997. - V.6. -P. 2077-2085.

140. Kabesch M., Depner M., Dahmen I. et al. Polymorphisms in eosinophil pathway genes, asthma and atopy // Allergy. 2007. - №62(4). - P. 423-428.

141. Kasaian M.T., Miller D.K. IL-13 as a therapeutic target for respiratory disease // Biochem Pharmacol. 2008. - Vol. 15, №76(2). - P. 147-155.

142. Katila H., Hännimen K., Hurme M. Polymorphisms of the interleukin-1 gene complex in schizophrenia // Molecular Psychiatry. 1999. -№4.-P. 179-181.

143. Kawakami K., Kawakami M., Joshi B.H., Puri R.K. Interleukin-13 Receptor-targeted Cancer Therapy in an Immunodeficient Animal Model of Human Head and Neck Cancer // Cancer Research. 2001. -№61.-P. 6194-6200.

144. Kim S.D., Parle J.M., Kim I.S. et al. Association of IL-lbeta, IL-lra, and TNF-alpha gene polymorphisms in childhood nephrotic syndrome // Pediatr. Nephrol. 2004. - №19(3). - P. 295-299.

145. Kobayashi Y., Arakawa H., Suzuki M. et al. Polymorphisms of interleukin-4 related genes in Japanese children with minimal change nephrotic syndrome // Am. J. Kidney Dis. 2003. - №42(2). - P. 271-276.

146. Kruglyak L., Nickerson D.A. Variation is the spice of life // Nature Genetics. 2001. - №27(3). - P. 234-236.

147. Laitinen T., Kauppi P., Ignatius J. et al. Genetic control of serum IgE levels and asthma: linkage and linkage disequilibrium studies in an isolated population // Human Molecular Genetics. 1997. P. 2069-2076.

148. Lauder A J., Jolin H.E., Smith P. Lymphomagenesis, hydronephrosis, and autoantibodies result from dysregulation of IL-9 and are differentially dependent on Th2 cytokines // The Journal of Immunology. 2004. - №173. - P. 113-122.

149. Lee D.Y., Kim W., Kang S.K. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in patients with minimal change nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis // Nephron. 1997. - №77. - P. 471-473

150. Lio D., Scola L., Crivello A. et al. Gender-specific association between -1082 IL-10 promoter polymorphism and longevity // Genes & Immunity. -2002.-Vol. 3, №1. P. 30-33.

151. Liu H.M., Shen Q., Xu H., Yang Y. Significance of polymorphisms in variable number of tandem repeat region of interleukin-4 gene in recurrence of childhood steroid sensitive nephrotic syndrome // Zhonghua Er Ke Za Zhi. -2005. №43(6). - P. 431-433.

152. Louahed J., Toda M., Jen J. et al. Interleukin-9 upregulates mucus expression in the airways // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. - №22. - P. 649-656.

153. Manchanda P.K., Kumar A., Kaul A., Mittal R.D. Correlation between a gene polymorphism of tumor necrosis factor-alpha (G/A) and end-stage renaldisease: a pilot study from north India // Clin. Chim. Acta. 2006. - №370(12). -P. 152-157.

154. Mao J., Zhang Y., Du L. et al. NPHS1 and NPHS2 gene mutations in Chinese children with sporadic nephrotic syndrome // Pediatr. Res. 2007. -№61(1).-P. 117-122.

155. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology/Ed. Walker J.M.N.Y.: Human Press. 1984. -V.2.-P. 31-34.

156. McKusick V. A. The Anatomy of the Human Genome // JAMA. 2001, -V. 286, №.18. - P. 2289-2295.

157. Masutani K., Miyalce K., Nakashima H. et al. Impact of interferon-gamma and interleukin-4 gene polymorphisms on development and progression of IgA nephropathy in Japanese patients // Am. J. Kidney Dis. 2003. - №41(2). -P. 371-379.

158. Mathieson P.W. Cytokine polymorphisms and nephrotic syndrome // Clin. Sci (Lond). -2002. -№102(5). P. 513-514.

159. Mazzone A., De Arvi S., Vezzoli M. et al. Plasma levels of interleukin 2, 6, 10 and phenotypic characterisation of circulating T lymphocytes in ischemic heart disease // Atherosclerosis. 1999. - Vol. 145 (20). - P. 369.

160. Miranda-Malpica E., Martinez-Rios M.A., Fragoso J.M. et al. The interleukin 1B-511 polymorphism is associated with the risk of developing restenosis after coronary stenting in Mexican patients // Hum. Immunol. 2008. -№69(2).-P. 116-121.

161. Mittal R.D., Manchanda P.K. Association of interleukin (IL)-4 intron-3 and IL-6 -174 G/C gene polymorphism with susceptibility to end-stage renal disease // Immunogenetics. 2007. - №59(2). - P. 159-165.

162. Miiller-Berghaus J., Kemper M.J., Hoppe B. et. al. The clinical course of steroid-sensitive childhood nephrotic syndrome is associated with a functional IL12B promoter polymorphism // Nephrol. Dial. Transplant. 2008. - №15. -P. 313-318.

163. Namkung J.H., Lee J.E., Kim E. et al. IL-5 and IL-5 receptor alpha polymorphisms are associated with atopic dermatitis in Koreans // Allergy. -2007. V.62, №8. - P. 934-942.

164. Nicolaides N.C., Holroyd K.J., Ewart S.L. et al. Interleukin 9: a candidate gene for asthma // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998. - №94 (24). - P. 13751380.

165. Nickolas T.L., Radhakrishnan J., Appel G.B. Hyperlipidemia and thrombotic complications in patients with membranous nephropathy // Semin Nephrol. 2003. - №23. - P. 406-411.

166. Opal S.M., DePalo V. A. Anti-Inflammatory Cytokines // American College of Chest Physicians Chest. 2000. - № 117. - P. 1162-1172

167. Parry R.G., Gillespie K.M., Parnham A. et al. Interleukin-4 and interleukin-4 receptor polymorphisms in minimal change nephropathy // Clin. Sci. (Lond). 1999. - №96(6). - P. 665-668.

168. Paul W.E., Seder R.A. Lymphocyte responses and cytokines // Cell. -1998. -V.76. -P.241.

169. Pogoda T.V., Marsheva O.V., Kostin P.A. et al. Association of haplotypes of interleukin-10 gene with the risk of cancer // Bull Exp Biol Med. 2007. -№144(3).-P. 385-389.

170. Rioux J.D., Stone V.A., Daly M.J. Familian eosinophils maps to the cytokine gene cluster on human chromosomal region 5q31-q33 // Am. J. Hum. Gennet. 1998. - №63. - P. 1086-1094.

171. Risch N., Merikamgas K. The future of genetic studies of complex human disease//Science.- 1996.-V. 273.-P. 1516-1517.

172. Rogus J., Beck J.D., Offenbacher S. et al. LIB gene promoter haplotype pairs predict clinical levels of interleukin-lbeta and C-reactive protein // Hum Genet. 2008. - №123(4). - P. 387-398.

173. Rook M. , Lely T.A. , Kramer A.B. et al. Individual differences in renal ACE activity in healthy rats predict susceptibility to adriamycin-induced renal damage // Nephrology Dialysis Transplantation. 2005. - №20(1). - P. 59-64.

174. Rosenwasser L.J. Promoter polymorphism in the candidate genes, IL-4, IL-9, TGF-betal, for atopy and asthma // Int. Arch. Allergy Immunol. 1999. -№118.-P. 268-270.

175. Ryan A.W., Thornton J.M., Brophy K. et al. Chromosome 5q candidate genes in coeliac disease: genetic variation at IL4, IL5, IL9, IL 13, IL17B and NR3CI//Tissue Antigens.-2005.-№65(2).-P. 150-155.

176. Santtila S., Savinainen K., Hurme M. Presence of the IL-1RA allele 2 (IL1RN*2) is associated with enhanced IL-lbeta production in vitro // Scand. J. Immunol. 1998.-№47.-P. 195-198.

177. Sasongko T.H., Sadewa A.H., Kusuma P.A. et al. ACE Gene Polymorphism in Children with Nephrotic Syndrome in the Indonesian Population // Kobe J. Med. Sei. 2005. - V. 51, № 3. - P. 41-47.

178. Schlesselman J. Case control studies. Design, conduct, analisis.- New York: Oxford University Dress., 1982.-P. 58-96.

179. Sehouli J., Mustea A., Koensgen D. et. al. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism is associated with increased risk of epithelial ovarian cancer // Annals of Oncology. 2003. - №14. - P. 1501-1504.

180. Shi Y., Ding J., Liu J.C. et al. NPHS1 mutations in a Chinese family with congenital nephrotic syndrome // Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2005. -№43(11).-P. 805-809.

181. Smith B.M., Irving S., Sheldon J. et al. Serum levels of the antiinflammatory cytokine interleukin-10 are decreased in patients with unstable // Circulation. 2001. - V. 104. - P. 746.

182. Solini A., Vestra M.D., Sailer A. The Angiotensin-Converting Enzyme DD Genotype Is Associated With Glomerulopathy Lesions in Type 2 Diabetes // 1 Diabetes. 2002. - №51. - P. 251-255.

183. Song J.S., Jeong H.J., Kim S.J. et al. Interleukin-1 alpha polymorphism -889C/T related to obesity in Korean Taeumin women // Am. J. Chin. Med. -2008.-№36(1).-P. 71-80.

184. Syrjanen J., Hurme M., Lehtimaki T. et al. Polymorphism of the cytokine genes and IgA nephropathy // Kidney Int. 2002. - №61(3). - P. 1079-1085.

185. Takaki S, Kanazawa H, Shiiba M, Takatsu K. A critical cytoplasmic domain of the interleukin-5 (IL-5) receptor alpha chain and its function in IL-5-mediated growth signal transduction // Mol. Cell Biol. 1994. - №14. -P. 7404-7413.

186. Tashiro H., Simokawa H., Yamamoto K.e t al. Monocyte-related cytokines in acute myocardial infarction//Am. Heart J. 1995. - V. 130. -P. 446-452.

187. Tedde A., Putignano A.L., Bagnoli S. et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms influence susceptibility to ulcerative colitis in a gender-specific manner // Scand. J. Gastroenterol. 2008. - №43(6). - P. 712-718.

188. Tenbrock K., Schubert A., Stapenhorst L. et al. Type I IgE receptor, interleukin 4 receptor and interleukin 13 polymorphisms in children with nephrotic syndrome // Clin. Sci. (Lond). 2002. - №102(5). - P. 507-512.

189. Temann U.A., Geba G.P., Rankin J.A., Flavell R.A. Expression of interleukin 9 in the lungs of transgenic mice causes airway inflammation, mast cell hyperplasia, and bronchial hyperresponsiveness // J. Exp. Med. 1998. -№188.-P. 1307-1320.

190. Trevilatto P.C., Scarel-Caminaga R.M., De Brito R.B. et al. Polymorphisms in the IL-la and IL-lb Genes Are Not Associated with Susceptibility to Chronic Periodontitis in a Brazilian Population // Braz. J. Oral. Sci. 2003. - V. 2, № 7. - P. 769-773.

191. Tuglular S., Berthoux P., Berthoux F. Polymorphisms of the tumour necrosis factor alpha gene at position -308 and TNFd microsatellite in primary IgA nephropathy // Nephro. Dial. Transplant. 2003. - №18(4). - p. 724-731.

192. Ulukaya S., Bastürk B., K1I19 M., Ulukaya E. Cytokine Gene Polymorphism and Postreperfusion Syndrome During Orthotopic Liver Transplantation // Transplant. Proc. 2008. - №40(5). - P. 1290-1293.

193. Unfried G., Tempfer C., Schneeberger C. et al. Interleukin 1 receptor antagonist polymorphism in women with idiopathic recurrent miscarriage // Fertil. Steril. 2001. - №75. - 683-687.

194. Upadhyay R., Jain M., Kumar S. et al. Potential influence of interleukin-1 haplotype IL-1 beta-511*T-IL-1RN*1 in conferring low risk to middle third location of esophageal cancer: a case-control study // Hum. Immunol. 2008. -№69(3).-P. 179-186.

195. Vink A., Warnier G., Brombacher F., Renauld J.-C. Interleukin 9-induced In Vivo Expansion of the B-l Lymphocyte Population // J. Exp. Med. 1999. -V. 189, №9.-P. 1413-1423.

196. Wasilewska A., Zalewski G., Chyczewski L., Zoch-Zwierz W. MDR-1 gene polymorphisms and clinical course of steroid-responsive nephrotic syndrome in children // Pediatr. Nephrol. 2007. - №22(1). - 44-51.

197. Williams L., Jarai G., Smith A., Finan P. IL-10 expression profiling in human monocytes // Journal of Leukocyte Biology. 2002. - №72. -P. 800-809.I

198. Wei C.L., Wai C., Heng C.K. et al. Interleukin-13 genetic polymorphisms in Singapore Chinese children correlate with long-term outcome of minimal-change disease // Nephrology Dialysis Transplantation. 2005. - №20(4). -P. 728-734.

199. Whittaker L., Niu N., Temann U.-A. et al. Interleukin-13 Mediates a Fundamental Pathway for Airway Epithelial Mucus Induced by CD4 T Cellsand Interleukin-9 // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2002. - V. 27. - P. 593-602.

200. Ye J., Yu Z., Ding J. et al. Genetic variations of the NR3C1 gene in children with sporadic nephrotic syndrome // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. - V. 22, №348(2). - P. 507-513.

201. Yoon H.-J., Shin J.H., Yang S.H. et al. Association of the CD14 gene -159C polymorphism with progression of IgA nephropathy // Journal of Medical Genetics. 2003.-P. 481-488.

202. Youm J.Y., Woo J.H., Kim T.H. Interleukin-lbeta and interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms in Korean patients with adult-onset Still's disease // Scand J Rheumatol. 2007. - V. 36, №5. - P. 390-393.

203. Zalewski G., Wasilewska A., Zoch-Zwierz W., Chyczewski L. Response to prednisone in relation to NR3C1 intron B polymorphisms in childhood nephrotic syndrome // Pediatr. Nephrol. 2008. - №23(7). - P. 1073-1078.

204. Zhang Y., Lefort J., Kearsey V. et al. A genome-wide screen for asthma-associated quantitative trait loci in a mouse model of allergic asthma // Hum. Mol. Genet. 1999. - V. 8. - P. 601-605.

205. Zhu L.J., Liu Z.H., Zeng C.H. et al. Association of interleukin-10 gene -592 A/C polymorphism with the clinical and pathological diversity of lupus nephritis // Clin. Exp. Rheumatol. 2005. - №23(6). - P. 854-860.

Информация о работе

Калмыкова, Елена Васильевна
кандидата биологических наук
Москва, 2009
ВАК 03.00.15

Диссертация

Исследование ассоциаций полиморфных маркеров генов интерлейкинов с хроническим гломерулонефритом - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы