Анализ ассоциаций полиморфизма генов вазоактивных гормонов с формированием хронического гломерулонефрита

Литовкина, Ольга Николаевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Анализ ассоциаций полиморфизма генов вазоактивных гормонов с формированием хронического гломерулонефрита
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Анализ ассоциаций полиморфизма генов вазоактивных гормонов с формированием хронического гломерулонефрита"

ЛИТОВКИНА ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА

АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ВАЗОАКТИВНЫХ ГОРМОНОВ С ФОРМИРОВАНИЕМ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА

03.02.07 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 2 МАЙ 2011

Белгород - 2011

4846128

Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Чурносов Михаил Иванович

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук,

доцент Солодилова Мария Андреевна

доктор биологических наук,

доцент Батлуцкая Ирина Витальевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «М »е и&£ 2011 г. в часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.015.13 при ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» по адресу: 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» по адресу: 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85.

Автореферат разослан «а?-/ » СифиьЛ^ 2011 г.

Ученый секретарь совета

по защите докторских и кандидатских __

диссертаций, доктор биологических наук V В.И. Кочкаров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Среди болезней почек хронический гломеру-лонефрит (ХГН) является одним из самых серьезных заболеваний по своей медицинской и социальной значимости, из-за высокой распространенности и прогрессирующего течения, приводящего к развитию хронической почечной недостаточности, требующей проведения програмного гемодиализа или трансплантации почки (Корякова Н.Н. и др., 2006; Макарова Ю.А. и др., 2006; Мовчан Е.А, 2008). Хронический гломерулонефрит занимает доминирующее место в группе хронических болезней почек, ежегодно приводящих к смертности примерно 850000 человек и обуславливающих более 1,5 млн. случаев утраты трудоспособности (Смирнов А.В. и др., 2006). Прогрессирование хронического гломерулонефрита неуклонно ведёт к терминальной стадии хронической почечной недостаточности, а также к увеличению числа пациентов, получающих заместительную почечную терапию, что требует дополнительных экономических расходов на её проведение (Бадаева C.B. и др., 2006; Ткалич Л.М. и др., 2006; Rutkovvski В. et al., 2006; Бикбов Б.Т. и др., 2007).

Хронический гломерулонефрит - это хроническое диффузное заболевание почек, развивающееся преимущественно на иммунной основе, характеризуется первичным поражением клубочкового аппарата с последующим вовлечением остальных структур почки и прогрессирующим течением, исходом которого являются нефросклероз и почечная недостаточность (СметанниковаТ.С. и др., 2006). Важное значение в развитии и про-грессировании ХГН отводится вазоактивным гормонам, активация которых происходит после запуска цепи иммуно-воспалительных реакций (Ка-мышова Е.С. и др., 2005; Карабаева А.Ж. и др., 2006; Buraczynska M. et al., 2006). Вазоактивные гормоны регулируют почечную гемодинамику, пролиферацию мезангиальных клеток, а также процессы синтеза и деградации межклеточного матрикса, влияют на скорость развития гломерулосклероза (Шестаков А. Е., 2006).

Изучению генетических основ хронического гломерулонефрита посвящен ряд работ (Белянская Т.В. и др., 2005; Shu К.Н. et al., 2005; Шестаков А. Е. и др., 2006; Buraczynska M. et al., 2006; Babel N. et al., 2006; Шишкин АИ. и др., 2007). В России такие исследования затрагивают лишь узкий набор локусов: интегральных мембранных белков (Шестаков А.Е., 2006), факторов некроза опухоли (Некипелова Е.В. и др., 2006), интерлей-кинов (Петросян Э. К. и др., 2006а; Калмыкова Е.В., 2009). В некоторых исследованиях показаны ассоциации полиморфных маркеров генов вазоак-тивных гормонов с хроническим гломерулонефритом (Камышова Е.С. и др., 2005; Калиев P.P. и др., 2005; Buraczynska M. et al., 2006;. Шарнова Ж.П. и др., 20066; Шарнова Ж.П. 2007). Следует отметить, что результаты исследований разных авторов не дают однозначного ответа о патогенетической роли отдельных полиморфизмов генов вазоактивных гормонов при

хроническом гломерулонефрите. Это диктует необходимость проведения дальнейших исследований в данной области.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (государственный контракт № 02.740.11.0496 «Генетические факторы мультифакториальных заболеваний человека»).

Цель исследования: Изучить полиморфизмы генов вазоактивных гормонов и оценить их патогенетическую значимость для хронического гломерулонефрита.

Задачи исследования:

1. Изучить распределение полиморфизмов десяти генов вазоактивных гормонов (I/D АСЕ, 4a/4b eNOS, S311C PON2, -6A/G AGT, -1166А/С ATIIR1, G/A GNB3 (rs2301339), G460W ADD1, +46G/A ADRB2, K198N ЕТ-1, +6986G/A CYP3A5) у больных хроническим гломерулонефритом и в популяционном контроле.

2. Исследовать влияние генетических полиморфизмов на формирование хронического гломерулонефрита

3. Рассмотреть ассоциации генов-кандидатов с качественными и количественными патогенетически значимыми признаками хронического гломерулонефрита.

4. Проанализировать генетические и средовые факторы почечной выживаемости.

5. Выявить молекулярно-генетические маркеры ускоренного про-грессирования хронического гломерулонефрита

Научная новизна. Впервые комплексно изучен полиморфизм генов вазоактивных гормонов - ангиотензин-превращающего фермента (I/D АСЕ), эндотелиальной синтазы окиси азота (4a/4b eNOS), параоксоназы-2 (S311C PON2), ангиотензиногена (-6A/G AGT), рецептора ангиотензина-И первого типа (-1166А/С ATIIR1), Рз-субъединицы гуанин связывающего белка (G/A GNB3 rs2301339), а-аддуцина (G460W ADD1), р2-адренорецептора (+46G/A ADRB2), эндотелина-1 (K198N ЕТ-1), цито-хрома ЗА5 (+6986G/A CYP3A5) у больных хроническим гломерулонефритом русской национальности, являющихся уроженцами Центрального Черноземья РФ.

Выявлены ассоциации полиморфных генетических маркеров с особенностями дебюта хронического гломерулонефрита. Установлены взаимосвязи генов вазоактивных гормонов с клинически значимыми качественными и количественными признаками при обострении хронического гломерулонефрита Показано значимое влияние генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов на почечную выживаемость и характер прогрессирования ХГН.

Научно-практическое значение. Результаты работы вносят вклад в расшифровку генетических механизмов развития и прогрессирования хронического гломерулонефрита, формирование представлений о молекуляр-но-генетических основах заболевания.

Выделены генетические факторы риска развития неблагоприятных качественных и количественных клинически значимых признаков ХГН. Определены генетические маркеры раннего развития хронической почечной недостаточности. Установлены прогностические значимые факторы, снижающие почечную выживаемость - аллели 311S PON2, -1166С ATIIR1 и наличие артериальной гипертонии. Проведение молекулярно-генети-ческого тестирования больных ХГН позволит формировать группы риска неблагоприятного течения заболевания и уже в этих группах пациентов более эффективно проводить лечебно-профилактические мероприятия.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфные варианты генов вазоактивных гормонов взаимосвязаны с клиническими особенностями дебюта хронического гломеру-лонефрита.

2. Молекулярно-генетические маркеры ассоциированы с клинически значимыми качественными и количественными признаками при обострении ХГН.

3.Факторами риска развития хронической почечной недостаточности служат генетические полиморфизмы +6986G/A CYP3 А5 и S311С PON2.

4. Генетическими факторами ускоренного падения функции почек являются 311SC и 311SS PON2, -1166АС и -1166СС ATIIR1, +46АА ADRB2,198КК.И 198KNET-1.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: X Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» «Инновационные технологии в биологии и медицине» (Москва, 2009), Съезде кардиологов и терапевтов ЦФО России «Традиции, современность, будущее» (Тверь, 2009), 43-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых учёных «Актуальные проблемы теоретической, эспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2009), Всероссийском школе-семинаре для студентов, аспирантов и молодых учёных «Нанобиотехнологии: проблемы и перспективы» (Белгород, 2009), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов» (Белгород, 2009), V съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров, посвященном 200-летию со дня рождения Ч. Дарвина (Москва, 2009), 63-й итоговой научной конференции молодых учёных с международным участием (Ростов-на-Дону, 2009), 64-й Всероссийской научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2009), IX Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых учёных по медицине (Тула, 2010), Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней» (Белгород, 2010), V Международной (XIV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2010), третьей международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2010»

(Белгород, 2010), VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 4 в журналах из списка ВАК.

Объем н структура диссертации. Работа изложена на 154 страницах машинописного текста, включает в себя 20 таблиц, 28 рисунков. Состоит из введения, 4 глав, заключения и выводов. Библиографический список включает 231 источник, из них 113 отечественных и 118 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материал исследования. Анализ полиморфизмов генов вазоактив-ных гормонов проводили на материале двух выборок: 238 больных хроническим гломерулонефритом (127 мужчин и 111 женщин) и 304 человека популяционного контроля (164 мужчины и 140 женщин) в возрасте от 15 до 79 лет (р>0,05).

В выборки больных и популяционного контроля включались индивидуумы русской национальности, являющиеся уроженцами Центрального Черноземья и не имеющие родства между собой. Пациенты включались в группу больных только после установления диагноза заболевания, подтвержденного с помощью клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования. Клиническое обследование и диагностика проводились сотрудниками отделения нефрологии Белгородской областной клинической больницы (заведующая отделением - к.м.н. Некипелова Е.В.).

Всем больным ХГН и индивидуумам популяционного контроля проводилось типирование десяти генов вазоактивных гормонов: ангиотензин-превращающего фермента (I/D АСЕ), эндотелиальной синтазы окиси азота (4a/4b eNOS), параоксоназы-2 (S311C PON2), ангиотензиногена (-6A/G AGT), рецептора ангиотензина-П первого типа (-1166А/С ATIIR1), Рз-субъединицы гуанин связывающего белка (G/A GNB3 rs2301339), а-аддуцина (G460W ADD1), р2-адренорецептора (+46G/A ADRB2), эндоте-лина-1 (K198N ЕТ-1), цитохромаЗА5 (+6986G/A CYP3A5). Выбор данных генетических полиморфизмов для исследования обусловлен их патогенетической значимостью для хронического гломерулонефрита и способностью изучаемых полиморфизмов изменять продукцию соответствующих вазоактивных гормонов.

Методы исследования. Молекулярно-генетические методы.

ДНК выделяли из периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew С.С, 1984).

Анализ всех локусов осуществлялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК. ПЦР проводилась на амплификаторах «Тер-цик-МС4» производства компании "ДНК-технология" и Bio-Rad IQ5 (Multicolor Real-Time PCR Detection System) с использованием ДНК-полимеразы Thermus aquaticus производства фирмы "Силекс-М" и олиго-

нуклеотидных праймеров и зондов (для детекции методом Tag Man), синтезированных фирмой «Сннтол».

Генотипирование ДНК-маркеров производилось следующими методами: анализ полиморфизма длин амплифицируемых фрагментов (ПДАФ) (Alu полиморфизм АСЕ , VNTR eNOS)); анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) (локусы S311С PON2, -6A/G AGT, -1166А/С ATIIR1) продуктов ПЦР-амплификации специфических участков генома с использованием соответствующих ферментов рестрикции производства ООО «Сибэнзим» (Новосибирск); анализ дискриминации аллелей методом Tag Man зондов (локусы K198N ЕТ-1, +6986G/A CYP3A5, G/A GNB3 (rs2301339), G460W ADD1, +46G/A ADRB2).

Статистические методы. Формирование базы данных и статистические расчеты осуществлялись с использованием программы «STATIS-TICA 6.0». Определение фенотипических и генных частот проводили стандартными методами (Животовский JI.A, 1983). Для оценки соответствия наблюдаемого распределения генотипов ожидаемому, исходя из равновесия Харди-Вайнберга, использован критерий %2 (Вейр Б., 1995).

Ассоциации аллелей и генотипов изученных ДНК-маркеров с предрасположенностью к хроническому гломерулонефриту, а также с качественными признаками, характеризующими его клинические особенности, оценивали с помощью анализа таблиц сопряженности 2x2 с расчетом критерия %2 с поправкой Йетса на непрерывность и отношения шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI) (Schlesselman J., 1982). При проведении множественных сравнений с целью минимизации ошибок 1-го рода, связанных с получением ложноположитеяьных результатов, использовали поправку Бонферрони (Реброва О.Ю., 2006).

При изучении взаимосвязей генетических полиморфизмов с количественными признаками, имеющими важное патогенетическое значение при ХГН, вначале оценивали характер распределения исследуемых признаков с использованием критерия Шапиро-Уилка (Реброва О.Ю., 2006). Получено, что распределение всех исследуемых количественных признаков (уровень систолического и диастолического артериального давления, возраст манифестации заболевания, уровень креатинина, гематурии, протеинурии, скорость клубочковой фильтрации) не соответствовало закону нормального распределения, и поэтому для их описания использовали медиану (Me), интерквартильный размах (Q25-Q75), а для сравнительного анализа - критерий Манна-Уитни (Реброва О.Ю., 2006).

Анализ ассоциаций почечной выживаемости с полиморфными генетическими маркерами проведен методом множительных оценок Каплан-Майера (Камышева Е.С. и др., 2003). Влияние генетических и средовых факторов на почечную выживаемость изучали с применением регрессионной модели Кокса (Бикбов Б.Т., 2004).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование взаимосвязей генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов с качественными и количественными патогенетически значимыми для хронического гломерулонефрита признаками

Проведённый популяционно-генетический анализ показал, что практически для всех изученных локусов в группе больных ХГН и в популяци-онной выборке эмпирическое распределение генотипов соответствует теоретически ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга (р>0,05). Уровень аллельного разнообразия по изученным локусам варьировал от Но-0,15 (для локуса +6986G/A CYP3A5) до Но=0,53 (для локуса I/D АСЕ) среди больных ХГН и ог Но=0,11 (+6986G/A CYP3A5) до Но=0,50 (+46G/A ADRB2) в популяционной выборке.

При сравнительном анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов вазоакгивных гормонов в контрольной группе и среди больных ХГН статистически достоверных различий выявлено не было (табл.). Это согласуется с литературными данными, свидетельствующими о том, что гены вазоактивных гормонов не являются этиологическими факторами ХГН, но играют определенную роль в патогенезе хронического гломерулонефрита (Lovati Е. et al., 2001; StrattaР. et al., 2004; Камышова E.C. и др., 2005; Buraczynska М. et al., 2006). На следующем этапе работы проводилось исследование взаимосвязей полиморфных маркеров вазоактивных гормонов с патогенетически значимыми признаками хронического гломерулонефрита.

Из полученных результатов следует, что для девяти из десяти рассмотренных генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов (4а/4Ь eNOS, S311C PON2, -6A/G AGT, -1166А/С ATIIR1, G/A GNB3 (rs2301339), G460W ADD1, +46G/A ADRB2, K198N ЕТ-1, +6986G/A CYP3A5) нами выявлены значимые ассоциации с различными клинически значимыми качественными и количественными признаками хронического гломерулонефрита, характером прогрессирования заболевания.

При изучении распределения полиморфных генетических маркеров среди больных ХГН с сохранной и сниженной функцией почек в дебюте заболевания, а также в контрольной группе выявлены статистически достоверные различия в частотах генотипов и аллелей по локусу S311C пара-оксоназы-2. Установлено, что среди больных ХГН со сниженной функцией почек, концентрация генотипа 311SS составила 72,72% и была наибольшей по сравнению как с контролем, где данный показатель составил 50,66% (5^=8,27, р=0,005, с учётом поправки Бонферрони рсог =0,015, OR=2,60, 95%С1 1,32-5,15), так и с пациентами с ХГН с сохранной функцией почек (52,83%, 3^=5,16, р=0,02, р„,г=0,06). Выявлена высокая частота аллеля 311S в группе больных со сниженной функцией почек (84,55%) по сравнению как с группой пациентов с сохранной функцией почек (72,17%, ^=5,48, р=0,02) так и с контролем (71,88%, ^=7,10, р=0,009, OR=2,14, 95%С1 1,20-3,84) (рис. 1).

Таблица

Сравнительный анализ частот аллелей о генотипов полиморфных маркеров гепов вазоакгпвных гормонов у больных ХГН и в контрольной группе

Аллели, генотипы Больные ХГН (п=238) Контрольная группа (п=304) (Ж (95% С1) Х?(Р)

1 ч п % п %

н I 211 45,09 291 48,18 0,88 (0,69-1,13); х-0,89; р=0,35

П 257 54,91 313 51,82

< II 44 18,80 72 23,84 0,74 (0,48-1,15); х^=1,69; р=0,19

ГО 123 52,56 147 46,68 1,17 (0,82-1,67); ¡^0,65; р=0,42

ио 67 28,64 83 27,48 1,06 (0,71-1,58); ^=0,04; р=0,84

4а 100 21,37 117 19,50 1,12 (0,82-1,53); х^О^б; р=0,50

.о сл 4Ь 368 78,63 483 80,50

3 О 4а4а 12 5,13 14 4,67 1,10 (0,47-2,59); *Ч),01; р=0,97

4а4Ь 76 32,48 89 29,67 1,14 (0,78-1,68); х-0,36; р=0,55

4Ъ4Ъ 146 62,39 197 65,66 0,87(0,60-1,26); ^0,48; р=0,49

зис 116 24,58 171 28,12 0,83 (0,63-1,11); х-1,54; р=0,22

и г* зш 357 75,42 437 71,88

311СС 13 5,51 21 6,91 0,79(0,36-1,69); хН),24;р=0,63

зше 90 38,14 129 42,43 0,84 (0,58-1,20); хМ),85;р=0,36

ЗШБ 133 56,35 154 50,66 1,26 (0,88-1,80); *Ч,51;р=0,22

-6А 247 51,89 317 52,31 1,01 (0,79-1,30); х^О.01; р=0,94

и Н -6« 229 48,11 289 47,69

-6АА 65 27,31 92 30,36 0,86 (0,58-1,28); х"=0,46; р=0,50

-бАв 117 49,16 133 43,89 1,24 (0,87-1,76); х"=1,28; р=0,26

-6Ш 56 23,53 78 25,75 0,89 (0,59-1,34); ^=0,24; р=0,62

-1166А 344 73,82 450 74,01 1,01 (0,76-1,34); х "0,01; р=1,00

¡я р -1166С 122 26,18 158 25,99

-1166АА 124 53,22 168 55,26 0,92(0,64-1,32); хМ),15; р=0,70

-1166АС 96 41,20 114 37,50 1,17 (0,81-1,68); ¿=0,61; р=0,43

-1166СС 13 5,58 22 7,24 0,76 (0,35-1,61); хЧ>,35; р=0,55

в 312 65,82 414 68,32 1,12 (0,86-1,46); 3^=0,64; р=0,42

с А 162 34,18 192 31,68

СЮ 101 42,62 139 45,88 0,88 (0,61-1,25); х^=0,45; р=0,50

о £ вА 110 46,41 136 44,88 1,06 (0,75-1,52); 5^0,07; р=0,79

АА 26 10,97 28 9,24 1,21 (0,67-2,20); ¿=0,27; р=0,60

460\У 77 16,31 92 15,13 1,09 (0,78-1,54); х^=0,20; р=0,66

46(Ю 395 83,69 516 84,87

С 460WW 14 5,93 10 3,29 1,85 (0,76-4,59); х-0,61; р=0,21

46<ЮУ 49 20,76 72 23,68 0,84 (0,55-1,30); Х^О.50; р=0,48

46000 173 73,31 222 73,03 1,01 (0,68-1,52); *Ч>,01; р=1,01

+460 298 63,14 364 60,07 1,14 (0,88-1,47); }Ч>,93; р=0,34

+46в/А АОНВ2 +46А 174 36,86 242 39,93

+46Ш 89 37,71 114 37,62 1,00 (0,70-1,45); *Ч),01; р=1,01

+460А 120 50,85 136 44,88 1,27 (0,89-1,81); хМ.66; р=0,20

+46 АА 27 11,44 53 17,50 0,61 (0,36-1,03); х*=3,38; р=0,07

198К 390 82,98 492 81,46 0,90 (0,65-1,25); ¿=»,32; р=0,57

г ™ 198Ы 80 17,02 112 18,54

2 ^ 198КК. 163 69,36 202 66,89 1,12 (0,76-1,64); х^О.27; р=0,61

198КЫ 64 27,23 88 29,14 0,91 (0,61-1,35); ^=0,15; р=0,70

198 NN 8 3,41 12 3,97 0,85 (0,31-2,28); г=0,01; р=0,91

+69860 433 92,52 572 94,08 0,78 (0,47-1,29); х^О.80; р=0,37

+6986А 35 0,07 36 5,92

+6986Ш 199 85,04 270 88,81 0,72 (0,42-1,22); х*=1,36; р=0,24

в\ ¥ с +6986вА 35 14,96 32 10,53 1,50 (0,87-2,58); ¿=1,99-, р=0,16

+6986АА 0 0 2 0,66 0,01 (0,57-5,27); х*=0,28; р=0,60

Механизм данных ассоциаций может быть связан со снижением ан-тиоксидантных эффектов параоксоназы-2, приводящих к окислительному стрессу и склерозированию почечной ткани, а соответственно, и к снижению почечной функции у пациентов с маркерами ЗПБ РСЖ2 и ЗПвв РОШ ^уапи. е1 а1., 2010).

Рис. 1. Распределение аллеля 311S PON2 в группах больных ХГН с сохранной и сниженной функцией почек в дебюте заболевания и в контроле

Получены достоверные различия в концентрациях генотипов среди больных ХГН с сохранной и сниженной функцией почек по локусу -1166А/С ATIIR1: у больных со сниженной функцией почек частота генотипа -1166АС равнялась 28,85%, что значительно ниже (в 1,7 раз) по сравнению с концентрацией данного генотипа среди пациентов с сохранной функцией почек (50,47%, %2=5,81, р=0,017, рСОг=0,05). Согласно литературным данным (Wang X. et al., 2006; Sethupathy P. et al., 2007) полиморфизм, связанный с заменой аденина на цитозин в позиции 1666 локуса ATIIR1, связан с усиление экспрессии гена, что может приводить к повышенному образованию ангиотензина-Н. В почках при этом усиливаются процессы гипертрофии и пролиферации мезангиальных, интерстициальных и других клеток паренхимы, повышается синтез различных компонентов внеклеточного матрикса, развивается гипофильтрация (Шестакова М. В., 1998; Ма-реев В. Ю., 2000). Это может обуславливать повышение уровня креатини-на и мочевины в сыворотке крови и развитие симптомов почечной недостаточности.

Анализ распределения полиморфизмов генов вазоактивных гормонов у больных ХГН в зависимости от клинических синдромов дебюта выявил достоверные различия в концентрации генотипов по локусам -6ААЗ АОТ и G460W А001 в сравнении с популяционным контролем. Получено, что у больных ХГН, имеющих остронефритический синдром при возникновении заболевания, концентрация генотипа -6АО АОТ составила 67,24%, что значительно превысило частоту данного генотипа как в контроле (43,89%, ■£=9,12, р=0,003, Рсог=0,009, 011=2,62, 95%С1 1,40-4,96), так и среди больных ХГН с другими синдромами (43,4-47,5%). Наряду с этим выявлена ассоциация аллеля 460\У гена АЕЮ1 с мочевым синдромом при формировании ХГН: частота данного аллеля у больных с мочевым синдромом равнялась 23,58%, что достоверно выше чем в группе контроля - 15,13% (^=4,11, р=0,04, <Ж=1,73, 95%С1 1,02-2,93).

Далее нами были рассмотрены взаимосвязи генетических полиморфизмов с количественными патогенетически значимыми признаками ХГН (уровнень систолического (САД) и диастолического (ДАД) давления, возраст манифестации заболевания, уровень креатинина, гематурии, протеи-нурии и скорость клубочковой фильтрации).

Полиморфный генетический маркер 4а/4Ь гена эндотелиальной син-тазы окиси азота ассоциирован с уровнем прогеинурии у больных ХГН при обострении заболевания (рис. 2). У пациентов с генотипами 4а4а и 4а4Ь по данному локусу наблюдается более высокий уровень протеинурии (медиана 2,80 г/сут, интерквартильный размах 0,95-4,00 г/сут) по сравнению с больными с генотипом 4Ь4Ь (медиана 1,18 г/сут, нижний квартиль 0,50 г/сут, верхний квартиль 2,10 г/сут, р=0,009).

н 0 5.

& 4

кч

н з

«и §

о.

4:14а, 4а4Ь 4Ь4Ь

lVledi.ni

_ 25°»-"50«

I Мт-Мах

Рис. 2. Ассоциации полиморфизма 4а/4Ь еМОЭ с уровнем протеинурии у больных ХГН при обострении заболевания

Литературные материалы свидетельствуют о снижении концентрации и активности эндотелиальной синтазы окиси азота у лиц с генотипами 4а4а, 4а4Ь по сравнению с гомозиготами 4b4b eNOS (Song I. et al., 2003; Dosenko V.E. et al., 2006). Снижение продукции эндотелиальной синтазы окиси азота может приводить к нарушению перфузии тканей почки, повышению фильтрации бежа через клубочковый капиллярный фильтр, снижению канальцевой реабсорбции профильтрованных белков, что и обуславливает в конечном итоге повышенный уровень протеинурии (Шейман Д. А., 1999; Нефрология, 2000).

Обнаружены взаимосвязи генетических вариантов локуса G/A Рз-субъединицы гуанин связывающего белка (rs2301339) с уровнем гематурии: у больных с генотипом АА медиана уровня гематурии составила 11,00 ед (интерквартильный размах 3,0-25,0 ед), что достоверно выше данного показателя в группе пациентов с генотипами GG и GA по данному полиморфизму (медиана - 5,0 ед, интерквартильный размах 5,0-12,0 ед, р=0,026).

Выявлено плейотропное действие генетического полиморфизма S311С PON2 на формирование патогенетически значимых признаков хронического гломерулонефрита (уровень протеинурии и креатинина у больных ХГН при обострении заболевания) (рис. 3). Пациенты с генотипами 311SC и 311СС отличаются меньшими уровнями протеинурии (медиана 0,90 г/сут, интерквартильный размах 0,45-3,15 г/сут) и креатинина (медиана 100,00 мкМоль/л, нижний квартиль 74,00 мкМоль/л, верхний квартиль 120,00 мкМоль/л) по сравнению с больными, которые имеют генотип 311SS (медиана 2,00 г/сут, интерквартильный размах 0,90-3,40 г/сут, р=0,047 и медиана 102,00 мкМоль/л, интерквартильный размах 97,20-269,00 мкМоль/л, р=0,044 соответственно).

700

Е*

600

Ir-I

С 500

«5

В 400

fr- 300

е.

и 200

еэ 100

г*» 0

311SC.311CC 311SS

i=i Medina

I-12?» .-75» а

I Mill-Max

Рис. 3. Ассоциации полиморфизма 8311С Р(Ж2 с уровнем креатинина у больных ХГН при обострении заболевания

Изучение взаимосвязей полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов со скоростью прогрессирования ХГН

Ассоциации полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов с прогрессированием ХГН исследованы у 138 больных ХГН. Из них у 34 пациентов в качестве конечной точки наблюдения рассматривалось удвоение исходного уровня креатинина (наличие ХИН). В этой группе изучали влияние различных факторов на скорость прогрессирования почечной недостаточности.

Установлено, что среди больных с удвоением креатинина концентрация генотипа +6986СА СУРЗА5 (27,27%) была более чем в 2,5 раза выше, чем в популяционном контроле (10,53%, х2=6,32, р=0,013, рсог=0,039, (Ж =3,19, 95%С1 1,25 - 7,99). Аналогичной направленности результаты получены и по распределению аллелей локуса +69860/А СУРЗА5 (рис. 4). Выявлена более высокая частота аллеля +6986А (в 2 раза) в группе пациентов с удвоенным креатинином (13,64%) по сравнению с контрольной группой (5,92%, ^=4,52, р=0,034, (Ж=2,51, 95%С1 1,06-5,76). Согласно литературным данным (С^ега КС. е1 а1., 2003), при генетическом полиморфизме +6986С/А СУРЗА5, именно аллель +6986А определяет более высокий уровень продукции цитохрома ЗА5. При этом у индивидуумов с повышенной продукцией СУРЗА5 можно ожидать и более выраженные его медико-биологические эффекты, одними из которых являются усиление реабсорбции натрия, сужение почечных канальцев (01Уеп$ Я.С. е! а1., 2003; Но Н. е1 а!., 2005) и как результат этого гемодинамические нарушения, ведущие к снижению депурационной функции почек (Мосина Н.В. и др., 2004) и развитию хронической почечной недостаточности.

ч ч

я я! Н о И и я

Рис. 4. Распределение аллеля +6986А СУРЗА5 в группах больных ХГН в зависимости от уровня креатинина и в контроле

Достоверные различия в концентрациях аллелей между больными ХГН с удвоением креатинина и контролем были установлены и по локусу S311C параоксоназы-2. Частота аллеля 311S PON2 составила 83,82% среди пациентов с удвоением креатинина, что выше, чем в контрольной группе (71,88%, ^=3,85, р=0,05,0R=2,Ü3, 95%С11,01-4,20).

При оценке почечной выживаемости у больных ХГН в зависимости от генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов, проведённой с использованием метода множительных оценок Каплан-Майера (Боровиков В., 2003), найдены статистически значимые взаимосвязи со скоростью прогрессирования заболевания по четырём из десяти рассматриваемых генетических маркеров: это генетические полиморфизмы S311C PON2, -1166А/С ATIIR1, +46G/A ADRB2, K198N ЕТ-1. Нами установлено, что с ускоренным падением функции почек ассоциированы следующие молеку-лярно-генетические маркеры: 311SC и 311SS PON2 (р=0,05) (рис. 5), -1166АС и -1166СС ATOR1 (р=0,008), +46АА ADRB2 (р=0,05), 198КК и 198KN ЕТ-1 (р=0,05). Следует отметить, что в работе Buraczyñska М. и со-авт. (2006) также установлено, что у пациентов, имеющих генотипы -1166АС и -1166СС, среднее время развития ХГН до ТХПН было значительно меньше, чем у лиц с генотипом -1166АА ATIIR1. Шарнова Ж.П. и соавт. (2006) выявили, что генотип -1166АС гена ATIIR1 является предрасполагающим фактором к развитию хронической почечной недостаточности в исходе нефротического синдрома у детей.

-о,2 ь-.-.-.-,-.-,-----.-.-|_зцсс

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550___ЗЦ{}С

Дчшельность ХГН, мес

Рис. 5. Почечная выживаемость у больных ХГН в зависимости от генотипов полиморфного маркера БЗ11С РСШ2

С целью установления факторов, обладающих неблагоприятным прогностическим значением для ХГН был проведен монофакторный анализ почечной выживаемости с использованием регрессионной модели Кокса. Установлено, что наличие аллеля 31 IS PON2 (р=0,01), аллеля -1166С ATIIR.1 (р=0,05) и артериальной гипертензии на протяжении ХГН (р=0,01) ухудшают почечную выживаемость.

Предполагая, что возможна взаимосвязь факторов, влияющих на почечную выживаемость, был проведен многофакторный регрессионный анализ, который показал аналогичные данным монофакторного анализа результаты: неблагоприятными прогностическими факторами являются но-сительство аллеля 311S гена параоксоназы-2 (р=0,002), наличие аллеля -1166С гена рецептора ангиотензина-П первого типа (р=0,01), наличие артериальной гипертензии в течении ХГН (р=0,02).

ВЫВОДЫ

1. Генетические полиморфизмы вазоактивных гормонов (S311C PON2, -6A/G AGT, -1166А/С ATIIR1, G460W ADD1, +46G/A ADRB2,4а/4Ь eNOS, +6986G/A CYP3A5 , K198N ЕТ-1, Gl A GNB3 rs2301339) ассоциированы с характером течения и прогрессирования хронического гломерулонефрита

2. Молекулярно-генетический маркер S311C PON2 оказьшает плейо-тропное действие на формирование патогенетически значимых признаков хронического гломерулонефрита.

3. Полиморфные варианты -1166А/С ATIIR1 и S311C PON2 связаны со снижением функции почек в дебюте хронического гломерулонефрита, а маркеры -6AG AGT и 460W ADD1 - с особенностями клинических синдромов при возникновении заболевания. Повышенный уровень протеину-рии ассоциирован с маркерами 4а4а и 4a4b eNOS, высокий уровень гематурии - с АА GNB3.

4. Генетическими факторами риска формирования хронической почечной недостаточности являются +6986А CYP3A5 (OR=2,51), +6986GA CYP3A5 (OR=3,19) и 31 IS PON2 (OR=2,03).

5. Ускоренное падение функции почек при хроническом гломеруло-нефрите ассоциировано с полиморфизмами S311C PON2, +46G/A ADRB2, -1166А/С ATIIR1 и K198N ЕТ-1. Сочетание аллелей 311S PON2, -1166С ATIIR1 и наличие артериальной гипертензии ухудшают почечную выживаемость.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Литовкина, О. Н. Популяционно-генетический анализ полиморфных маркеров eNOS, АСЕ и REN среди населения юга Центральной России / О. Н. Литовкина, M. H Чурносов // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения : материалы 64-й всерос. науч.-

практ. конф. молодых учёных и студентов с междунар. участием, Екатеринбург, 28-29 апр. 2009 г. / УГМА ; ред. колл. С. М. Кутепов (и др.). -Екатеринбург, 2009. - С. 573-574.

2. Изучение роли полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента в формировании хронического гломерулонефрита / О. Н. Ли-товкияа, Е. В. Некипелова, М. И. Чурносов (и др.) // V съезд вавиловского общества генетиков и селекционеров, Москва, 21-28 июня 2009 г. : материалы : в 2 ч. / РАН, Ин-т общ. генетики, Моск. гос. ун-т, Вавилов, о-во генетиков и селекционеров. - М., 2009. - Ч. 1. - С. 451.

3. Литовкина, О. Н. Молекулярно-генетические маркеры и особенности дебюта хронического гломерулонефрита / О. Н. Литовкина, Е. В. Некипелова, М. И. Чурносов // Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации : материалы 43-й всерос. науч. конф. с междунар. участием студентов и молодых учёных, Тюмень, 22-23 апр. 2009 г. / Тюмен. гос. мед. акад. М-ва здравоохранения и соц. развития. - Тюмень, 2009, - С. 96.

4. Литовкина, О. Н. Анализ ассоциаций полиморфных генетических маркеров с клиническим течением хронического гломерулонефрита / О. Н. Литовкина, Е. В. Некипелова, М. И. Чурносов // 63-я Итоговая научная конференция молодых ученых Ростовского государственного медицинского университета с международным участием, посвященная 70-летию СНО (MHO) : аннот. докл. и материалов Дня науки, Ростов-на-Дону, 24 апр. 2009 г. / ГОУ ВПО РостГМУ Росздрава; отв. ред. И. С. Де-рижанова. - Ростов н/Д, 2009. - С. 81.

5. О взаимосвязях генетического полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента с развитием гипертонии при хроническом гло-мерулонефрите / О. Н. Литовкина, Е. В. Некипелова, М. И. Чурносов (и др.) // Традиции, современность, будущее : инновационные подходы в диагностике, лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний : материалы Съезда кардиологов и терапевтов ЦФО России, Тверь, 3 апр. 2009 г. / Всерос. науч. о-во кардиологов (и др.); (под ред. Е. С. Мазура). -Тверь, 2009. - С. 65-66.

6. Литовкина, О. Н. Анализ полиморфизма генов PON2, ADD1, GNB3 у больных хроническим гломерулонефритом / О. Н. Литовкина, М. И. Чурносов // Нанобиотехнологии: проблемы и перспективы : сб. тез. всерос. шк.-семинарадля студентов, аспирантов и молодых учёных, Белгород, 14-17 окт. 2009 г. / Белгор. гос. ун-т. - Белгород, 2009. - С. 27-29.

7. Литовкина, О. Н. Полиморфизм гена рецептора ангиотензина-Н первого типа при хроническом гломерулонефрите / О. Н. Литовкина, Е. В. Некипелова, М. И. Чурносов // Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов : материалы межрегион, науч,-практ. конф., Белгород, 17 дек. 2009 г. / Каф. внутр. болезней № 2 БелГУ, Упр. здравоохранения администрации г. Белгорода (и др.) ; под ред. О. А. Ефремовой. - Белгород, 2009. - С. 36-37.

8. Гены сосудистых реакций и формирование артериальной гипертонии при хроническом гломерулонефрите / О. Н. Литовкина, Е. В. Некипелова, К И. Прощаев (и др.) // Вестник РУДН. Сер. Медицина. - 2009. -№ 4. - С. 633-634. (из списка ВАК)

9. Литовкина, О. Н. Изучение УЫТЯ полиморфизма гена эндотели-альной синтазы окиси азота у больных хроническим гломерулонефритом / О. Н. Литовкина // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. -Т. 17, № 2, прил. - С. 82-83. - (XI Всерос. унив. науч.-пракг. конф. молодых учёных по медицине: сб. материалов).

10. Литовкина, О. Н. Анализ молекулярно-генетических маркеров «сосудистых реакций» при хроническом гломерулонефрите / О. Н. Литовкина // Материалы IV международной научной конференции молодых учёных-медиков, Курск, 25-26 февр. 2010 г. : 3 т. / Курск, гос. мед. ун-т, Воронеж. гос. мед. акад. (и др.) ; под ред. В. А. Лазаренко. - Курск, 2010. -Т. 2. - С. 206-208.

11. Изучение скорости прогрессирования хронического гломеруло-нефрита в зависимости от генетических полиморфизмов генов АЕШ1 и АТ1Ш.1 / Е. В. Некипелова, О. Н. Литовкина, К И. Прощаев (и др.) // Медицинская генетика. - 2010. - Спец. вып. - С. 126. - (Материалы VI Съезда Рос. о-ва мед. генетиков, Ростов-на-Дону, 14-18 мая 2010 г.).

12. Анализ генов-кандидатов хронического гломерулонефрита / О. Н. Литовкина, Е. В. Некипелова, К. И. Прощаев (и др.) // Медицинская генетика - 2010. - Спец. вып. - С. 104. - (Материалы VI Съезда Рос. о-ва мед. генетиков, Ростов-на-Дону, 14-18 мая 2010 г.).

13. Литовкина, О. Н. Молекулярно-генетические маркеры протеину-рии при хроническом гломерулонефрите / О. Н. Литовкина, Е. В. Некипелова, М. И. Чурносов // Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней : материалы междунар. науч.-практ. конф., Белгород, 20 мая 2010 г. / БелГУ, Департамент здравоохранения и соц. защиты населения по Белгор. обл. ; под ред. О. А. Ефремовой. - Белгород, 2010.-С. 42-43.

14. Калмыкова, Е. В. Генетическое разнообразие локуса эндотелина-1 у больных хроническим гломерулонефритом / Е. В. Калмыкова, О. Н. Литовкина// Вестник РГМУ. - 2010. - Спец. вып., № 2. - С. 496. (из списка ВАК)

15. Литовкина, О. Н. Взаимосвязь полиморфизмов генов вазоактив-ных гормонов с особенностями дебюта хронического гломерулонефрита / О. Н. Литовкина, Е. В. Некипелова, М. И. Чурносов // Г ер онтологический журнал им. В. Ф. Купревича - 2010. - № 2. - С. 45. - (Геронтологические чтения - 2010 : материалы III междунар. науч.-практ. конф., Белгород, 11-12 нояб. 2010 г.).

16. Литовкина, О. Н. К вопросу о распределении полиморфного маркера ©>ШЗ у больных хроническим гломерулонефритом / О. Н. Литовкина // Медицинский академический журнал. - 2010. - Т. 10, № 5. - С. 125. (из списка ВАК)

17. Изучение популяционно-генегических характеристик генов вазо-активных гормонов среди больных хроническим гломерулонефритом / О. Н. Литовкива, Е. В. Некипелова, Е. Н. Крикун (и др.) // Научные ведомости БелГУ. Серия Медицина. Фармация. - 2011. - № 4 (99), вып. 13. -С. 146-152. (из списка ВАК)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСЕ - ангиотензин-превращающий фермент

АОБ1 - а-аддуцин

АБЯВ2 - рг-адренорецептор

АСТ - ангиотензиноген

АТПЯ1 - рецептор ангиотензина-П 1 типа

СУРЗА5 - цитохром ЗА5

еШБ - эндотелиальная синтаза окиси азота

ЕТ-1 - эндотелии-1

ШВЗ - Рз-субъединица гуанин связывающего белка

РОГО - параоксоназа

УШИ - вариабельное число тандемных повторов

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

Подписано в печать 18.04.2011. Формат 60x84/16. Гарнитура Times. Усл. п. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 47. Оригинал-макет подготовлен в издательстве Белгородского государственного университета 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Литовкина, Ольга Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.4

ГЛАВА 1. Обзор литературы.9

1.1. Молекулярные механизмы этиопатогенеза хронического гломерулонефрита.9

1.2. Генетические исследования хронического гломерулонефрита.17

1.3. Вазоактивные гормоны, их молекулярно-генетическая характеристика и медико-биологическое значение.25

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.40

2.1. Характеристика обследованных групп.40

2.2. Молекулярно-генетические методы.42

2.3. Генетико-статистические методы.56

ГЛАВА 3. Полиморфизм генов вазоактивных гормонов и особенности формирования и прогрессирования хронического гломерулонефрита.60

3.1. Изучение ассоциаций полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов с развитием хронического гломерулонефрита.60

3.2. Исследование взаимосвязей генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов с качественными и количественными патогенетически значимыми для хронического гломерулонефрита признаками.66

3.3. Изучение взаимосвязей полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов со скоростью прогрессирования хронического гломерулонефрита.92

ОБСУЖДЕНИЕ.109

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Анализ ассоциаций полиморфизма генов вазоактивных гормонов с формированием хронического гломерулонефрита"

Актуальность темы. Среди болезней почек хронический гломерулонефрит (ХГН) является одним из самых серьезных заболеваний по своей медицинской и социальной значимости, из-за высокой распространенности и прогрессирующего течения, приводящего к развитию хронической почечной недостаточности, требующей проведения програмного гемодиализа или трансплантации почки [Корякова H.H. и др., 2006; Макарова Ю.А. и др., 2006; Мовчан Е.А, 2008]. Хронический гломерулонефрит занимает доминирующее место в группе хронических болезней почек, ежегодно приводящих к смертности примерно 850000 человек и обуславливающих более 1,5 млн. случаев утраты трудоспособности [Смирнов A.B. и др., 2006]. Прогрессирование хронического гломерулонефрита неуклонно ведёт к терминальной- стадии хронической почечной недостаточности, а также к увеличению числа пациентов, получающих заместительную почечную терапию, что требует дополнительных экономических расходов на её проведение [Бадаева C.B. и др., 2006; Ткалич Л.М. и др., 2006; Rutkowski В. et al., 2006; Бикбов Б.Т. и др., 2007].

Хронический гломерулонефрит - это хроническое диффузное заболевание почек, развивающееся преимущественно на иммунной основе, характеризуется первичным поражением клубочкового аппарата с последующим вовлечением остальных структур почки и прогрессирующим течением, исходом которого являются нефросклероз и почечная недостаточность [Сметанникова Т.С. и др., 2006]. Важное значение в развитии и прогрессировании ХГН отводится вазоактивным гормонам, активация которых происходит после запуска цепи иммуно-воспалительных реакций [Камышова Е.С. и др., 2005; Карабаева А.Ж. и др., 2006; Buraczynska M. et al., 2006]. Вазоактивные гормоны регулируют почечную гемодинамику, пролиферацию мезангиальных клеток, а также процессы синтеза и деградации межклеточного матрикса, влияют на скорость развития гломерулосклероза [Шестаков А. Е., 2006].

Изучению генетических основ хронического гломерулонефрита посвящен ряд работ [Белянская Т.В. и др., 2005; Shu К.Н. et al., 2005; Шестаков А. Е. и др., 2006; Buraczynska М. et al., 2006; Babel N. et al., 2006; Шишкин А.И. и др., 2007]. В России такие исследования затрагивают лишь узкий набор локусов: интегральных мембранных белков [Шестаков А.Е., 2006], факторов некроза опухоли [Некипелова Е.В. и др., 2006], интерлейкинов [Петросян Э. К. и др., 2006а; Калмыкова Е.В., 2009]. В некоторых исследованиях показаны ассоциации полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов с хроническим гломерулонефритом [Камышова Е.С. и др., 2005; Калиев P.P. и др., 2005; Buraczynska М. et al., 2006;. Шарнова Ж.П. и др., 20066; Шарнова Ж.П. и др., 2007]. Следует отметить, что результаты исследований разных авторов не дают однозначного ответа о патогенетической роли отдельных полиморфизмов генов вазоактивных гормонов при хроническом гломерулонефрите. Это диктует необходимость проведения дальнейших исследований в данной области.

Цель исследования:

Изучить полиморфизмы генов вазоактивных гормонов и оценить их патогенетическую значимость для хронического гломерулонефрита.

Задачи исследования:

К198И ЕТ-1, +6986в/А СУРЗА5) у больных хроническим гломерулонефритом и в популяционном контроле.

2. Исследовать влияние генетических полиморфизмов на формирование хронического гломерулонефрита.

4. Проанализировать генетические и средовые факторы почечной выживаемости.

5. Выявить молекулярно-генетические маркеры ускоренного прогрессирования хронического гломерулонефрита.

Научная новизна.

Впервые комплексно изучен полиморфизм генов вазоактивных гормонов - ангиотензин-превращающего фермента (1ЛЭ АСЕ), эндотелиальной синтазы окиси азота (4а/4Ь €N08), параоксоназы-2 (БЗ11С РОЫ2), ангиотензиногена (-бАДл АОТ), рецептора ангиотензина-П первого типа (-1166А/С АТПШ), {З3-субъединицы гуанин связывающего белка (в/А ОИВЗ ^2301339), а-аддуцина (G460W (32-адренорецептора

46в/А А1ЖВ2), эндотелина-1 (К198К ЕТ-1), цитохрома ЗА5 (+69860/А СУРЗА5) у больных хроническим гломерулонефритом русской национальности, являющихся уроженцами Центрального Черноземья РФ.

Выявлены ассоциации полиморфных генетических маркеров с особенностями дебюта хронического гломерулонефрита. Установлены взаимосвязи генов вазоактивных гормонов с клинически значимыми качественными и количественными признаками при обострении хронического гломерулонефрита. Показано значимое влияние генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов на почечную выживаемость и характер прогрессирования ХГН.

Научно-практическое значение.

Результаты работы вносят вклад в расшифровку генетических механизмов развития и прогрессирования хронического гломерулонефрита, формирование представлений о молекулярно-генетических основах заболевания.

Выделены генетические факторы риска развития неблагоприятных качественных и количественных клинически значимых признаков ХГН. Определены генетические маркеры раннего развития хронической почечной недостаточности. Установлены прогностические значимые факторы, снижающие почечную выживаемость - аллели 3118 РОЫ2, -1166С АТНШ и наличие артериальной гипертонии. Проведение молекулярно-генетического тестирования больных ХГН позволит формировать группы риска неблагоприятного течения заболевания и уже в этих группах пациентов более эффективно проводить лечебно-профилактические мероприятия.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфные варианты генов вазоактивных гормонов взаимосвязаны с клиническими особенностями дебюта хронического гломерулонефрита.

2. Молекулярно-генетические маркеры ассоциированы с клинически значимыми качественными и количественными признаками при, обострении ХГН.

3.Факторами риска развития хронической почечной недостаточности служат генетические полиморфизмы +69860/А СУРЗА5 и 8311С Р(Ж2.

4. Генетическими факторами ускоренного падения функции почек являются ЗШС и 31188 РОШ, -1166АС и -1166СС АТНЮ, +46АА АГЖВ2, 198ККи 198Ю\ГЕТ-1.

2009), Съезде кардиологов и терапевтов ЦФО России «Традиции, современность, будущее» (Тверь, 2009), 43-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых учёных «Актуальные проблемы теоретической, эспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2009), Всероссийском школе-семинаре для студентов, аспирантов и молодых учёных «Нанобиотехнологии: проблемы и перспективы» (Белгород, 2009), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов» (Белгород, 2009), V съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров, посвящённом 200-летию со дня рождения Ч. Дарвина (Москва, 2009), 63-й итоговой научной конференции молодых учёных с международным участием (Ростов-на-Дону, 2009), 64-й Всероссийской научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2009), IX Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых учёных по медицине (Тула, 2010), Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней» (Белгород,

2010), V Международной (XIV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2010), третьей международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2010» (Белгород, 2010), VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 4 в журналах из списка ВАК.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Литовкина, Ольга Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Генетические полиморфизмы вазоактивных гормонов (S311C PON2, -6A/G AGT, -1166А/С ATIIR1, G460W ADD1, +46G/A ADRB2, 4a/4b eNOS, +6986G/A CYP3A5 , K198N ЕТ-1, G/A GNB3 rs 2301339) ассоциированы с характером течения и прогрессирования хронического гломерулонефрита.

2. Молекулярно-генетический маркер S311C PON2 оказывает плейотропное действие на формирование патогенетически значимых признаков хронического гломерулонефрита.

3. Полиморфные варианты -1166А/С ATIIR1 и S311C PON2 связаны со снижением функции почек в дебюте хронического гломерулонефрита, а маркеры -6AG AGT и 460W ADD1 - с особенностями клинических синдромов при возникновении заболевания. Повышенный уровень протеинурии ассоциирован с маркерами 4а4а и 4a4b eNOS, высокий уровень гематурии - с АА GNB3.

4. Генетическими факторами риска формирования хронической почечной недостаточности являются +6986A CYP3A5 (OR=2,51), +6986GA CYP3A5 (OR=3,19) и 311S PON2 (OR=2,03).

5. Ускоренное падение функции почек при хроническом гломерулонефрите ассоциировано с полиморфизмами S311C PON2, +46G/A ADRB2, -1166А/С ATIIR1 и K198N ЕТ-1. Сочетание аллелей 311S PON2, -1166С ATIIR1 и наличие артериальной гипертензии ухудшают почечную выживаемость.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Литовкина, Ольга Николаевна, Белгород

1. Анализ генных комплексов подверженности к коронарному атеросклерозу Текст. / М. Г. Спиридонова, В. А. Степанов, В. П. Пузырев [и др.] // Генетика. 2002. - Т. 38, № 3. - С. 383-392.

2. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца в московской популяции Текст. / М. М. Шадрина, П. А. Сломинский, О. В. Милосердова [и др.] // Генетика. 2001. - Т. 37, № 4. - С. 540-544.

3. Белянская, Т. В. Полиморфизм гена PAI-1 у детей с хроническим гломерулонефритом / Т. В. Белянская, Э. К. Петросян, JI. И. Ильенко //

4. Современные технологии в педиатрии и детской хирургии : материалы IV Рос. конгр., Москва, 25-27 окт. 2005 г. -М., 2005. С. 179-180.

5. Боровиков, В. Statistica Текст. Искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков. 2-е изд. - СПб. : Питер : Питер принт, 2003. - 688 с. - (Для профессионалов).

6. Боровкова, Н. Ю. Суточная динамика артериального давления у больных хроническим гломерулонефритом с артериальной гипертонией и сохранной функцией почек Текст. / Н. Ю. Боровкова // Клиническая медицина. 2009. - № 6. - С. 19-21.

7. Ванин, А. Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях Текст. / А. Ф. Ванин // Вестник РАМН. 2000. - № 4. - С. 3-5.

8. Вейр, Б. Анализ генетических данных: дискрет, генет. признаки Текст. / Б. Вейр ; пер. с англ. Д. В. Зайкина [и др.]. М. : Мир, 1995. - 400 с.

9. Верткин, А. Л. Гломерулонефрит: диагностика и лечение Текст. / А. Л. Верткин, А. В. Тополянский // Справочник фельдшера и акушерки. -2006.-№ 10.-С. 23-27.

10. Взаимосвязь 1/Е> полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента с прогрессированием хронического гломерулонефрита Текст. / Р. Р. Калиев, А. Б. Будайчиева, А. А. Алдашев [и др.] // Терапевтический архив.-2005.-Т. 77, №6.-С. 12-15.

11. Влияние полиморфизма гена Р53 на течение и исходы хронического гломерулонефрита у детей и подростков Текст. / Э. А. Петросян, Л. И. Ильенко, А. Н. Цыгин [и др.] // Педиатрия. 20066. - № 5. - С. 4-7.

12. Генетические детерминанты ремоделирования сердечно-сосудистой системы при эссенциальной гипертонии у узбеков Текст. / М. Р. Елисеева, Н. 3. Срожидинова, Г. А. Хамидуллаева [и др.] // Терапевтический архив. — 2009. Т. 81, № 1. - С. 64-69.

13. Генетические маркеры нефротического синдрома у детей Текст. / Э. К. Петросян, А. Н. Цыгин, А. Е. Шестаков [и др.] // Нефрология. 2006а. -Т. 10, №3.-С. 48-54.

14. Геном человека и гены «предрасположенности» Текст. : введ. в предиктив. медицину / В. С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э. Иващенко [и др.]. СПб. : Интермедика, 2000. - 271 с.

15. Геномная медицина: подходы и достижения Текст. / В. П. Пузырев, С. А. Назаренко, О. Н. Одинокова [и др.] // Бюллетень СО РАМН. 2000. -№2.-С. 107-112.

16. Гинтер, Е. К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний Текст. / Е. К. Гинтер // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2, № 4. - С. 146-156.

17. Джаналиев, Б. Р. Частота, динамика и клинические проявления морфологических форм первичной гломерулопатии Текст. / Б. Р. Джаналиев, В. А. Варшавский // Нефрология и диализ. 2001. - Т. 3, № 1. -С. 75-78.

18. Животовский, Л. А. Статистические методы анализа частот генов в природных популяциях / Л. А. Животовский // Общая генетика / АН СССР, ВИНИТИ. М., 1983. - Т. 8 : Теоретическая популяционая генетика. -(Итоги науки и техники).

19. Зенков, Н. К. >Ю-синтазы в норме и при патологии различного генеза Текст. / Н. К. Зенков, Е. Б. Меньшикова, В. П. Реутов // Вестник РАМН. -2000.-№4.-С. 30-34.

20. Значение полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов в оценке клинических особенностей хронического гломерулонефрита Текст. / Е. С. Камышева, И. М. Кутырина, В. В. Носиков [и др.] // Терапевтический архив. 2005. - Т. 77, № 6. - С. 16-20.

21. Изучение ассоциации полиморфных маркеров Уа1762А1а и Ьеи54Р11е гена АОРЯП с хроническим гломерулонефритом у русских пациентов г. Москвы Текст. / А. Е. Шестаков, Е. С. Камышова, Э. К. Петросян [и др.] // Генетика. 2007. - Т. 43, № 2. - С. 261-264.

22. Изучение полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента при хроническом гломерулонефрите Текст. / И. М. Кутырина, И. Е. Тареева, В. В. Носиков [и др.] // Терапевтический архив. 1999. - Т. 71, № 6.-С. 30-34.

23. Калмыкова, Е. В. Исследование ассоциаций полиморфных маркеров генов интерлейкинов с хроническим гломерулонефритом Текст. : автореф. дис. . канд. биол. наук : 03.00.15 / Е. В. Калмыкова ; [Рос. ун-т дружбы народов]. -М., 2009. 18 с.

24. Карабаева, А. Ж. Альдостерон, сердечно-сосудистая система и почки Текст. / А. Ж. Карабаева // Нефрология. 2006. - Т. 10, № 1. - С. 25-34.

25. Карабаева, А. Ж. Кардиоваскулярные эффекты альдостерона Текст. / А. Ж. Карабаева, А. М. Есаян, И. Г. Каюков // Нефрология. 2008. - Т. 12, №2.-С. 36-38.

26. Картамышева, Н. Н. Факторы прогрессирования хронического пиелонефрита и хронического интерстициального нефрита Текст. / Н. Н. Картамышева, О. В. Чумакова, А. Г. Кучеренко // Педиатрия. 2004. - № 5.-С. 50-54.

27. Клиническое значение показателя оксида азота у пациентов с хроническим гломерулонефритом Текст. / О. Л. Барбараш, В. Ю. Павлова, Ю. Л. Чеснокова [и др.]. // Клиническая медицина. 2007. - Т. 85, № 5. -С. 57-61.

28. Козловская, Н. JI. Генетическая тромбофилия и почки Текст. / Н. JI. Козловская, JI. А. Боброва // Клиническая нефрология. 2009. - № 3. - С. 23-34.

29. Корякова, Н. Н. Прогнозирование развития хронической почечной недостаточности при хроническом гломерулонефрите' Текст. / Н. Н. Корякова, Е. В. Рождественская, И. Е. Валамина // Врач. 2006. - № 6. - С. 63-65.

30. Кузьмин, О. Б. Почечные механизмы нефрогенной артериальной гипертонии Текст. / О. Б. Кузьмин, М. О. Пугаева, Н. В. Бучнева // Нефрология. 2008. - Т. 12, № 2. - С. 39-46.

31. Кузьмин, О. Б. Хроническая болезнь почек и состояние сердечно сосудистой системы Текст. / О. Б. Кузьмин // Нефрология. 2007. - Т. 11, № 1. - С. 28-37.

32. Куимов, А. Д. Семейная артериальная гипертония: этиология и патогенез Текст. / А. Д. Куимов, Б. А. Намаканов // Сибирское медицинское обозрение. 2006. - Т. 43, № 6. - С. 4-8.

33. Кутырина, И. М. Лечение артериальной гипертонии при хронических заболеваниях почек Текст. / И. М. Кутырина // Русский медицинский журнал. 1999. - Т. 5, № 23. - С. 1535-1540.

34. Кутырина, И. М. Ремоделирование сосудов при хронической почечной недостаточности Текст. / И. М. Кутырина, Т. Е. Руденко, М. Ю. Дзитоева // Клиническая медицина. 2005. - Т. 83, № 2. - С. 16-21.

35. Кутырина, М. И. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при первичных поражениях почек и диабетической нефропатии Текст. / М. И. Кутырина // Consilium Medicum. 2002. - Т. 4, № 7. - С. 331-333.

36. Лакин, Г. Ф. Биометрия Текст. : [учеб. пособие для биол. спец. вузов] / Г. Ф. Лакин. 4-е изд., перераб. и доп. - М. : Высш. шк., 1990. - 352 с.

37. Ли, Ч. Введение в популяционную генетику Текст. / Ч. Ли. М. : Мир, 1995.-555 с.

38. Лимборская, С. А. Этногеномика и геногеография народов Восточной Европы Текст. / С. А. Лимборская, Э. К. Хуснутдинова, Е. В. Балановская; [РАН, Ин-т молекуляр. генетики и др.]. М. : Наука, 2002. - 261 с.

39. Лифшиц, Н. Л. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе артериальной гипертонии при хронической почечной недостаточности Текст. / Н. Л. Лифшиц, И. М. Кутырина // Терапевтический архив. 1999. - Т. 71, № 6. - С. 64-67.

40. Маколкин, В. И. Внутренние болезни Текст. : учеб. для студентов мед. вузов / В. И. Маколкин, С. И. Овчаренко. 4-е изд., перераб. и доп. -М.: Медицина, 1999. - 562 с. - (Учеб. лит. для студентов мед. вузов).

41. Мареев, В. Ю. Четверть века эры ингибиторов АПФ в кардиологии Текст. / В. Ю. Мареев // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8, № 15-16.-С. 602-609.

42. Мартынов, С. А. Нарушения суточного ритма артериального давления у больных хроническим гломерулонефритом Текст. / С. А. Мартынов, М. Ю. Швецов, И. М. Кутырина // Терапевтический архив. 2006. - Т. 78, № 1.-С. 23-28.

43. Минушкина, Л. О. Индивидуальная чувствительность к антигипертензивным препаратам: генетические аспекты Текст. / Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. 2005. -Т. 45, №7.-С. 58-65.

44. Мосина, Н. В. Артериальная гипертензия и протеинурия важнейшие факторы прогрессирования почечной недостаточности Текст. / Н. В. Мосина, А. М. Есаян // Нефрология. - 2004. - Т. 8, № 1. - С. 22-28.

45. Мухин, И. В. Роль оксида азота в патогенезе хронического гломерулонефрита Текст. : обзор лит. / И. В. Мухин, В. Ю. Николенко, Г. А. Игнатенко // Нефрология. 2003. - Т. 7, № 1. - С. 41-45.

46. Некипелова, Е. В. Клиническое и молекулярно-генетическое исследование больных с хроническим гломерулонефритом Текст. / Е. В. Некипелова, Е. В. Калмыкова, М. И. Чурносов // Вестник новых медицинских технологий. 2006. - Т. 13, № 4. - С. 170-173.

47. Нефрология Текст. : руководство для врачей / Ю. Г. Аляев, А. В. Амосов, С. О. Андросова [и др.] ; под ред. И. Е. Тареевой. 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 2000. - 687 с.

48. Нефрология в терапевтической практике Текст. : учеб. пособие / под ред. А. С. Чижа. — 3-е изд., доп. — Минск : Вышэйш. шк., 1998. 557 с.

49. Особенности функции эндотелия при хронической болезни почек Текст. : обзор лит. и собственные данные / И. Ю. Панина, А. Ш. Румянцев, М. А. Меншутина [и др.] // Нефрология. 2007. - Т. 11, № 4. -С. 28-46.

50. Пальцев, М. А. Возможные механизмы развития гломерулосклероза при нефропатиях различного генеза Текст. / М. А. Пальцев, А. А. Иванов // Архив патологии. 1994. - Т. 56, № 6. - С. 13-16.

51. Патогенез почечной артериальной гипертонии Текст. / И. Кутырина, М. Швецов, С. Мартынов [и др.] // Врач. 2004. - № Ю. - С. 10-13.

52. Патофизиология почки Текст. / Дж. А. Шейман, Ф. К. Брозиус, Д. Кершоу [и др.] ; пер.с англ. Л. 3. Певзнера ; под ред. Ю. В. Наточина. 2-е изд., испр. - М. : Бином ; СПб. : Нев. диалект, 1999. - 205 с. -(Патофизиология).

53. Паунова, С. С. Патогенетические основы нефросклероза Текст. : обзор лит. / С. С. Паунова // Нефрология и диализ. 2005. - Т. 7, № 2. - С. 130-135.

54. Первичный фокально-сегментарный гломерулосклероз: клинич. и морфол. факторы прогноза Текст. / Е. М. Шилов, И. Е. Тареева, А. А. Иванов [и др.] // Терапевтический архив. 2000. - Т. 72, № 6. - С. 21-25.

55. Петрищев, Н. Н. Физиология и патофизиология эндотелия Текст. / Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция : [сб.] / С.-Петерб. гос. мед. унт; под ред. Н. Н. Петрищева. СПб., 2003. - С. 4-38.

56. Полегцук, Л. А. Характеристика почечной гемодинамики у детей с заболеваниями почек Текст. : обзор лит. / Л. А. Полещук // Нефрология и диализ. -2006. -Т. 8, № 3. С. 225-231.

57. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента и риск мультифакториальных заболеваний Текст. / О. Е. Мустафина, 3. Н. Тхаркахова, А. М. Бикмеева [и др.] // Медицинская генетика. 2002. - Т. 1, №5.-С. 212-220.

58. Полиморфизм гена СТЬА-4 у детей с хроническим гломерулонефритом Текст. / Э. К. Петросян, Л. И. Ильенко, А. Н. Цыгин [и др.] // Иммунология. 2007. - Т. 28, № 1. - С. 7-10.

59. Полиморфизм генов АСЕ и АОТЫ1 в патогенезе гипертрофии левого желудочка у человека Текст. / О. А. Макеева, К. В. Пузырёв, Е. Н. Павлюкова [и др.] // Молекулярная биология. 2004. - Т. 38, № 6. - С. 990996.

60. Полиморфный маркер 4С/5в гена РА1-1 у детей с хроническим гломерулонефритом Текст. / Э. К. Петросян, Т. В. Белянская, Л. И. Ильенко [и др.] // Нефрология. 2006в. - Т. 10, № 4. - С. 56-61.

61. Почечные механизмы эссенциальной гипертонии Текст. / О. Б. Кузьмин, М. О. Пугаева, С. В. Чуб [и др.] // Нефрология. 2005. - Т. 9, № 2.-С. 23-29.

62. Протеинурическое ремоделирование тубулоинтерстиция мишень нефропротективной терапии при хронических заболеваниях почек Текст. / Н. А. Мухин, JI. В. Козловская, И. М. Кутырина [и др.] // Терапевтический архив. - 2002. - Т. 74, № 6. - С. 5-11.

63. Пути торможения развития хронической почечной недостаточности Текст. / И. Е. Тареева, И. М. Кутырина, А. Ю. Николаев [и др.] // Терапевтический архив. 2000. - Т. 72, № 6. - С. 9-14.

64. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А Текст. / О. Ю. Реброва. М.: Медиасфера, 2006. - 305 с.

65. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система при хронической болезни почек Текст. / А. Ж. Карабаева, И. Г. Каюков, А. М. Есаян [и др.] // Нефрология. 2006. - Т. 10, № 4. с. 43-48.

66. Ретроспективная оценка течения хронического гломерулонефрита, дебютировавшего в детском возрасте Текст. / Ю. А. Макарова, А. Н. Шишкин, М. В. Эрман [и др.] // Нефрология. 2006. - Т. 10, № 3. - С. 3842.

67. Рябов, С. И. Нефрология Текст. : руководство для врачей / С. И. Рябов. СПб. : СпецЛит, 2000. - 672 с.

68. Рябов, С. И. Функциональная нефрология Текст. / С. И. Рябов, Ю. В. Наточин. СПб. : Лань, 1997. - 300 с.

69. Структурно-функциональные изменения миокарда при прогрессирующей хронической почечной недостаточности Текст. / С. В. Бадаева, Н. А. Томилина, Б. Т. Бикбов [и др.] // Нефрология и диализ.2006. Т. 8, № 3. - С. 232-239.

70. Тареева, И. Е. Механизмы прогрессировать гломерулонефрита Текст. / И. Е. Тареева // Терапевтический архив. 1996. - Т. 68, № 6. - С. 5-10.

71. Участие кроветворных стволовых клеток в регенерации почки при хроническом гломерулонефрите Текст. / Т. С. Сметанникова, А. А. Гумерова, А. С. Хайруллов [и др.] // Нефрология. 2006. - Т. 10, № 1. — С. 45-49.

72. Факторы, влияющие на качество жизни больных с хронической почечной недостаточностью Текст. / Л. М. Ткалич, JI. И. Зибницкая, Е. В. Калюжина [и др.] // Нефрология. 2006. - Т. 10, № 1. - С. 40-44.

73. Феохромоцитома Текст. / Д. Г. Бельцевич, Н. С. Кузнецов, М. А. Лысенко [и др.] // Consilium Medicum. 2007. - Т. 9, № 9. - С. 88-94.

74. Функция эндотелия и I/D-полиморфизм гена ангиотензинпре-вращающего фермента у больных эссенциальной гипертензией Текст. / А. Г. Полупанов, А. Н. Халматов, Н. Б. Ческидова [и др.] // Кардиология.2007. Т. 47, № 6. - С. 54-55.

75. Чупрасов, В. Б. Программный гемодиализ Текст. / В. Б. Чупрасов. -СПб. : Фолиант, 2001. 253 с.

76. Шарнова, Ж. П. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при нефротическом синдроме у детей Текст. : обзор лит. / Ж. П. Шарнова, А. Н. Цыгин, Е. Е. Тихомирова // Нефрология и диализ. 2006а. - Т. 8, № 3. - С. 216-225.

77. Шестаков, А. Е. Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с хроническим гломерулонефритом Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук : 03.00.03 / А. Е. Шестаков ; Гос. НИИ генетики и селекции пром. микроорганизмов. М., 2006. - 25 с.

78. Шестакова, М. В. Поражение почек при сахарном диабете: диагностика, профилактика и лечение Текст. / М. В. Шестакова // Кардиология. 1998. - Т. 6, № 12. - С. 38-46.

79. Шестакова, М. В. Проблема артериальной гипертонии при сахарном диабете Текст. / М. В. Шестакова // Кардиология. 1999. - Т. 39, № 6. - С. 59-65.

80. Шилов, Е. М. Иммунопатология болезней почек Текст. / Е. М. Шилов // Нефрология : руководство для врачей / Ю. Г. Аляев, А. В. Амосов, С. О. Андросова [и др.] ; под ред. И. Е. Тареевой. 2-е изд., перераб. и доп. - М., 2000.-С. 132-144.

81. Шишкин, А. И. Особенности течения хронического гломерулонефрита, дебютировавшего в детском возрасте Текст. / А. И. Шишкин, Ю. А. Макарова, М. В. Эрман // Терапевтический архив. 2007. -Т. 79, №6.-С. 52-56.

82. Шишкин, А. Н. Гломерулонефрит. Ч. 1 Текст. / А. Н. Шишкин // Новые Санкт-Петербургские Врачебные Ведомости. 2005. - № 2. - С. 2025.

83. Шишкин, А. Н. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек Текст. / А. Н. Шишкин, Д. В. Кирилюк // Нефрология. 2005. - Т. 9, № 2. - С. 16-22.

84. Шишкин, А. Н. Эндотелиальная дисфункция, метаболический синдром микроальбуминурия Текст. / А. Н. Шишкин, М. JI. Лындина // Нефрология. 2009. - Т. 13, № 3. - С. 24-32.

85. Шулутко, Б. И. Артериальная гипертензия 2000 Текст. / Б. И. Шулутко. СПб. : РЕНКОР, 2001. - 381 с.

86. Шулутко, Б. И. Нефропатии как сосудистая патология Текст. / Б. И. Шулутко // Нефрология. 2003. - Т. 7, № 4. - С. 21-28.

87. Тихомиров, А. Н. Цыгин и др. // Педиатрическая фармакология. 2007. -Т. 4, №4.-С. 9-15.

88. I/D-полиморфизм гена АПФ и Т174М-полиморфизм гена ангиотензиногена при нефротическом синдроме у детей Текст. : депонир. науч. работа / Ж. П. Шарнова, А. Н. Цыгин, Е. Е. Тихомиров [и др.] // Нефрология и диализ. 20066. - Т. 8, № 1. - С. 64-69.

89. Allelic polymorphism of endothelial NO-synthase gene and its functional manifestations Text. / V. E. Dosenko, V. Y. Zagoriy, N. V. Haytovich [et al.] // Acta Biochim. Pol. 2006. - Vol. 53, № 2. - P. 299-302.

90. Alpha-adducin Gly460Trp polymorphism and renal hemodynamics in essential hypertension Text. / E. Beeks, M. M. van der Klauw, A. A. Kroon [et al.] // Hypertension. 2004. - Vol. 44, № 4. - P. 419-423.

91. Analysis of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms in malaysian essential hypertensive and type 2 diabetic subjects Text. / V. Ramachandran, P. Ismail, J. Stanslas [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. 2009. -Vol. 8, art. 11.-P. 1-12.

92. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism in non-diabetic renal disease Text. / O. Samuelsson, P. O. Attman, R. Larsson [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - Vol. 15, № 4. - P. 481-486.

93. Angiotensin-Converting enzyme gene polymorphism in patients with minimal-change nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis Text. / D. Y. Lee, W. Kim, S. K. Kang [et al.] // Nephron. 1997. - Vol. 77, № 4.-P. 471-173.

94. Angiotensinogen gene polymorphism near transcription start site and blood pressure: role of a T-to-C transition at intron I. Text. / T. Ishigami, K. Tamura, T. Fujita [et al.] // Hypertension. 1999. - Vol. 34, № 3. - P. 430-434.

95. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease Text. / A. A. Sethi, B. G. Nordestgaard, M. L. Granholdt [et al.] // Hypertension. 2003. - Vol. 41, № 6. -P. 1202-1211.

96. Arterial properties in relation to genetic variations in the adducin subunits in a white population Text. / J. Seidlerovâ, J. A. Staessen, M Bochud [et al.] // Am. J. Hypertens. 2009. - Vol. 22, № 1. - P. 21-26.

97. Association between the CYP3A5 genotype and blood pressure Text. / H. Ho, A. Pinto, S. D. Hall [et al.] // Hypertension. 2005. - Vol. 45, № 2. - P. 294-298.

98. Association of a human G-protein beta-3 subunit variant with hypertension Text. / W, Siffert, D. Rosskopf, G. Siffert [et al.] // Nat. Genet. 1998. - Vol. 18, № 1.-P. 45-48.

99. Association of a polymorphism of the endotelial constitutive nitrix oxide synthase gene with myocardial infarction in the Japanese population Text. / S.1.hihara, Y. Yamada, T. Fujimura et al. // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 81, № l.-P. 83-86.

100. Association of alpha-adducin gene and G-protein beta3-subunit gene with essential hypertension in Chinese Text. / X. H. Huang, K. Sun, Y. Song [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2007. - Vol. 87, № 24. - P. 1682-1684.

101. Association of CYP3A5 genotypes with blood pressure and renal function in African families Text. / M. Bochud, C. B. Eap, R. C. Elston [et al.] // J. Hypertens. 2006. - Vol. 24, № 5. - P. 923-929.

102. Association of CYP3A5 polymorphisms with hypertension and antihypertensive response to verapamil Text. / T. Y. Langaee, Y. Gong, H. N. Yarandi [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. 2007. - Vol. 81, № 3. - P. 386-391.

103. Association of cys 311 ser polymorphism of paraoxonase-2 gene with the risk of coronary artery disease Text. / A. Jalilian, E. Javadi, M. Akrami [et al.] // Arch. Iran. Med. 2008. - Vol. 11, № 5. - P. 544-549.

104. Association of interleukin-6 -174G/C promoter polymorphism with hypertension and left ventricular hypertrophy in dialysis patients Text. / A. Losito, K. Kalidas, S. Santoni [et al.] // Kidney Int. 2003. - Vol. 64, № 2. - P. 616-622.

105. Association of sixty-one non-synonymous polymorphisms in forty-one hypertension candidate genes with blood pressure variation and hypertension Text. / Y. Kokubo, H. Tomoike, C. Tanaka [et al.] // Hypertens. Res. 2006. -Vol. 29, №8.-P. 611-619.

106. Associations between angiotensinogen gene variants and left ventricular mass and function in the HyperGEN study Text. / W. Tang, R. B. Devereux, D. C. Rao [et al.] // Am. Heart. J. 2002. - Vol. 143, № 5. - P. 854-860.

107. Best, P. J. Chronic kidney disease as a cardiovascular risk factor Text. / P. J. Best, D. R. Holmes // J. Hum. Hypertens. 2003. - Vol. 145, № 3. - P. 383385.

108. Beta(2)-adrenergic receptor gene variation and hypertension in subjects with type 2 diabetes Text. / K. Bengtsson, M. Orho-Melander, O. Melander [et al.] // Hypertension. 2001. - Vol. 37, № 5. - P. 1303-1308.

109. Beta2- and beta3-adrenergic receptor polymorphisms are related to the onset of weight gain and blood pressure elevation over 5 years Text. / K. Masuo, T. Katsuya, Y. Fu [et al.] // Circulation. 2005. - Vol. 111, № 25. - P. 3429-3434.

110. Beta-2-adrenergic receptor gene variations, blood pressure, and heart size in normal twins Text. / A. Busjahn, G. H. Li, H. D. Faulhaber [et al.] // Hypertension. 2000. - Vol. 35, № 2. - P. 555-560.

111. Bianchi, G. Adducin, renal intermediate phenotypes, and hypertension Text. / G. Bianchi, P. Manunta // Hypertension. 2004. - Vol. 44, № 4. - P. 394-395.

112. Blood pressure and interactions between the angiotensin polymorphism AGT M235T and sodium intake: a cross-sectional population study Text. / T. Norat, R. Bowman, R. Lüben [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. 2008. - Vol. 88, № 2.-P. 392-397.

113. Blood pressure-related genes and the progression of IgA nephropathy Text. / S. M. Kim, H. J. Chin, Y. K. Oh [et al.] // Nephron. Clin. Pract. 2009. - Vol. 113, № 4. - P. 301-308.

114. Brodde, O. E. Betal- and beta2-adrenoceptor polymorphisms and cardiovascular diseases Text. / O. E. Brodde // Fundam. Clin. Pharmacol. -2008. Vol. 22, № 2. - P. 107-125.

115. Chronic renal insufficiency among Asian Indians with type 2 diabetes: I. Role of RAAS gene polymorphisms Text. / P. Prasad, A. K. Tiwari, K. M. P. Kumar [et al.] // BMC Medical. Genetics. 2006. - Vol. 7. - P. 42.

116. Close relationship of plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G polymorphism and progression of IGA nephropathy Text. / H. Suzuki, Y. Sakuma Y. Kanesaki [et al.] // Clin. Nephrol. - 2004. - Vol. 62, № 3. - P. 173179.

117. Combination of polymorphisms in the beta2-adrenergic receptor and nitric oxide synthase 3 genes increases the risk for hypertension Text. / M. Misono, S. Maeda, M. Iemitsu [et al.] // J. Hypertens. 2009. - Vol. 27, № 7. - P. 13771383.

118. CYP3A5 genotype is associated with diagnosis of hypertension in elderly patients: data from the DEBATE Study Text. / K. T. Kivisto, M. Niemi, E. Schaeffeler [et al.] // Am. J. Pharmacogenomics. 2005. - Vol. 5, № 3. — P. 191-195.

119. CYP3A5 genotype predicts renal CYP3A activity and blood pressure in healthy adults Text. / R. C. Givens, Y. S. Lin, A. L. Dowling [et al.] // J. Appl. Physiol. 2003. - Vol. 95, №' 3. - P. 1297-1300.

120. DNA polymorphisms in two paraoxonase genes (PON1 and PON2) are associated wich the risk of coronary heart disease Text. / D. K. Sanghera, C. E. Aston, N. Saha [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62, № 1. - P. 36-44.

121. Effect of a polymorphism of endothelial nitric oxide synthase gene in Japanese patients with IgA nephropathy Text. / T. Morita, H. Ito, T. Suehiro [et al.] // Clin. Nephrol. 1999. - Vol. 52, № 4. - P. 203-209.

122. Effect of CYP3A5 on carbamazepine pharmacokinetics in Japanese patients with epilepsy Text. / T. Seo, N. Nakada, N. Ueda [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. - Vol. 79, № 5. - P. 509-510.

123. Effects of angiotensinogen and angiotensin II type I receptor genes on blood pressure and left ventricular mass trajectories in multiethnic youth Text. / X. Wang, H. Zhu, Y. Dong [et al.] // Twin. Res. Hum. Genet. 2006. - Vol. 9, № 3. - P. 393-402.

124. Effects of genetic polymorphism of CYP3A4, CYP3A5 and MDR1 on cyclosporine pharmacokinetics after renal transplantation Text. / Y. F. Hu, W. Qiu, Z. Q. Liu [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2006. - Vol. 33, № 11. -P. 1093-1098.

125. Egido, J. Vasoactive hormones and renal sclerosis Text. / J. Egido // Kidney Int. 1996. - Vol. 49, № 2. - P. 578-597.

126. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in intron 4 affects the progression of renal failure in non-diabetic renal disease Text. / Y. Wang, S. Kikuchi, H. Suzuki [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. - Vol. 14, № 12. -P. 2898-2902.

127. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism, blood pressure and hypertension in a general population sample Text. / B. Wolff, H.

128. J. Grabe, C. Schlüter et al. // J. Hypertens. 2005. - Vol. 23, № 7. - P. 13611366.

129. Endothelin-1 gene variant associates with blood pressure in obese Japanese subjects: the Ohasama Study Text. / T. Asai, T. Ohkubo, T. Katsuya [et al.] // Hypertension. 2001. - № 38, № 6. - P. 1321-1324.

130. Endothelin-1 K198N polymorphism modifies cinical and histopathological manifestations of IgA nephropathy Text. / Y. Fei-Fei, S. Noriko, N. Ichiei [et ai.] // Acta medica et biologica. 2008. - Vol. 56, № 1 - P. 11-17.

131. Foster, R. H. Recent progress in understanding aldosterone secretion Text. / R. H. Foster, C. H. MacFarlane, M. J. Bustamante // Gen. Pharmacol. 1997. -Vol. 28, №5.-P. 647-651.

132. Frequency of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in Turkish hypertensive patients Text. / H. V. Gunes, N. Ata, I. Degirmenci [et al.] // Int. J. Clin. Pract. 2004. - Vol. 58, № 9. - P. 838-843.

133. Fuller, P. J. Aldosterone's effects and mechanism of action Text. / P. J. Fuller // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes and Obesity. 1997. - Vol. 4, № 3. -P. 218-224.

134. G protein beta3 subunit C825T polymorphism in primary IgA nephropathy Text. / L. Thibaudin, P. Berthoux, D. Thibaudin [et al.] // Kidney Int. 2004. -Vol. 66, № 1.-P. 322-328.

135. Genetic polymorfisms of the renin-angiotensin system and the outcome of focal segmental glomerulosclerosis in children Text. / Y. Frishberg, R. BeckerCohen, D. Halle [et al.] // Kidney Int. 1998. - Vol. 54, № 6. - P. 1843-1849.

136. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system in end-stage renal disease Text. / M. Buraczynska, P. Ksiazek, A. Drop [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. 2006. - Vol. 21, № 4. - P. 979-983.

137. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system in end-stage renal disease Text. / E. Lovati, A. Richard, B. M. Frey [et al.] // Kidney Int. 2001. - Vol. 60, № 1. - P. 46-54.

138. Genotype-phenotype associations of cytochrome P450 3A4 and 3A5 polymorphism with midazolam clearance in vivo Text. / P. He, M. H. Court, D. J. Greenblatt [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. 2005. - Vol. 77, № 5. - P. 373387.

139. Genotype-specific influence on nitric oxide synthase gene expression, protein concentrations, and enzyme activity in cultured human endothelial cells Text. / J. Song, Y. Yoon, K. U. Park [et al.] // Clin. Chem. 2003. - Vol. 49, №6,pt. l.-P. 847-852.

140. Genotyping the -6A/G functional polymorphism in the core promoter region of angiotensinogen gene by microchip electrophoresis Text. / J. Qin, Z. Liu, D. Wu [et al.] // Electrophoresis. 2005. - Vol. 26, № 1. - P. 219-224.

141. Gly460Trp polymorphism of the ADD1 gene and essential hypertension in an Indian population: a meta-analysis on hypertension risk Text. / P. Ramu, G. Umamaheswaran, D. G. Shewade [et al.] // Indian. J. Hum. Genet. 2010. -Vol. 16, № 1.-P. 8-15.

142. High prevalence of myocardial ischemia and vasoconstrictive hormonal release in hypertension during chronic renal failure Text. / C. Napoli, F. Di Gregorio, P. Sorice [et al.] // Nephron. 1997. - Vol. 76, № 4. - P. 434-444.

143. Human microRNA-155 on chromosome 21 differentially interacts with its polymorphic target in the AGTR1 3' untranslated region: a mechanism for functional single-nucleotide polymorphisms related to phenotypes Text. / P.

144. Sethupathy, C. Borel, M. Gagnebin et al. // Am. J. Hum. Genet. 2007. - Vol. 81, №2.-P. 405-413.

145. Human alpha-adducin gene, blood pressure, and sodium metabolism Text. / A. Kamitani, Z. Y. Wong, R. Fraser [et al.] // Hypertension. 1998. - Vol. 32, № l.-P. 138-143.

146. Influence of CYP3A5 genetic polymorphism on tacrolimus daily dose requirements and acute rejection in renal graft recipients Text. / L. Quteineh, C. Verstuyft, V. Furlan [et al.] // Basic. Clin. Pharmacol. Toxicol. 2008. - Vol. 103, №6.-P. 546-552.

147. Interaction Between ACE and ADD1 Gene Polymorphisms in the Progression of IgA Nephropathy in Japanese Patients Text. /1. Narita, S. Goto, N. Saito [et al.] // Hypertension. 2003. - Vol. 42, № 3. - P. 304-309.

148. Interaction between GNB3 C825T and ACE I/D polymorphisms in essential hypertension in Koreans Text. / Y. Bae, C. Park, J. Han [et al.] // J. Hum. Hypertens. 2007. - Vol. 21, № 2. - P. 159-166.

149. Interleukin 1 Receptor Antagonist and Tumor Necrosis Factor-a Gene Polymorphism in Patients with End-Stage Renal Failure Text. / K. H. Shu, G. H. Cheng, M. J. Wu [et al.] // Ren. Fail. 2005. - Vol. 27, № 1. - P. 53-57.

150. Lack of association between angiotensin II type I receptor gene polymorphism and essential hypertension in Japanese Text. / K. Ono, T. Mannami, S. Baba [et al.] // Hypertens. Res. 2003. - Vol. 26, № 2. - P. 131134.

151. L-arginine reduced tubular cell injury in acute post-ischamic renal failure Text. / M. Jerkic, J. Varagic, D. Jovovic [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. -1999.-Vol. 14, №6.-P. 1398-1407.

152. Mistyping of the human angiotensin-converting enzyme gene polymorphism: frequency, causes and possible methods to avoid errors in typing Text. / S. Ueda, R. P. Heeley, K. R. Lees [et al.] // J. Mol. Endocrinol. 1996. -Vol. 17, № l.-P. 27-30.

153. Mustafina, O. E. Association of the T174M- polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Russians and Tatars from

154. Bashkortostan Text. / O. E. Mustafina, T. R. Nasibullin, E. K. Khusnutdinova // Mol. Biol. (Mosk). 2002. - Vol. 36, № 4. - P. 599-604.

155. Paraoxonase 2 (PON2) polymorphisms and development of renal dysfunction in type 2 diabetes: UKPDS 76 Text. / R. Calle, M. I. McCarthy, P. Banerjee [et al.] // Diabetologia. 2006. - Vol. 49, № 12. - P. 2892-2899.

156. Paraoxonase activity and paraoxonase 1 gene polymorphism in patients with uremia Text. / S. Biasioli, R. Schiavon, L. Petrosino [et al.] // ASAIO Journal. 2003. - Vol. 49, № 3. - P. 295-299.

157. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1) Text. / B. Rigat, C. Hubert, P. Corvol [et al.] // Nucleic. Acid. Res. 1992. -Vol. 20, №6.-P. 1433.

158. Polymorfisms of interleukin-4-related genes in Japanese children with minimal change nephronic syndrome Text. / Y. Kobayashi, H. Arakawa, M. Suzuki [et al.] // Am. J. Kidney. 2003. - Vol. 42, № 2. - P. 271-276.

159. Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension Text. / D. Cusi, C. Barlassina, T. Azzani [et al.] // Lancet. 1997. -Vol. 349, № 9062. - P. 1353-1357.

160. Predictive value of cytokine gene polymorphisms for the development of end-stage renal disease Text. / N. Babel, L. Gabdrakhmanova, M. H. Hammer [et al.] // J. Nephrology. 2006. - Vol. 19, № 6. - P. 802-807.

161. Progress in dialysis technology: membrane selection and patient outcome Text. / F. Locatelli, F. Valderrabano, N. Hoenich [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant.-2000.-Vol. 15, №8.-P. 1133-1139.

162. Proteinuria and blood pressure as causal components of progression to endstage renal failure. Northern Italian Cooperative Study Group Text. / F. Locatelli, D. Marcelli, M. Comelli [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. -Vol. 11,№3.-P. 461-467.

163. Rutkowski, B . Highlights of the epidemiology of renal replacement therapy in Central and Eastern Europe Text. // Nephrol. Dial. Transplant. 2006: - Vol; 21, №1.-P. 4-10.

164. Schlesselman, J. J. Case-control studies: design, conduct, analysis Text. / J. J. Schlesselman. -New York : Oxford University Press, 1982. 354 p.

165. Screening of the endothelinl gene (EDN1) in a cohort of patients with essential left ventricular hypertrophy Text. / M. G. Castro, F. Rodriguenz

166. Pascual, N. Magan-Marchal et al. // Am. Hum. Genet. 2007. - № 71, pt. 5. -P. 601-610.

167. Segerer, S. Chemokines, Chemocine Receptors, and Renal disease: From Basis Science to pathophysiologic and terapeutic studies Text. / S. Segerer, P. J. Nelson, D. Schlöndorff// J. Am. Soc. Nephrol. 2000. - Vol. 11, № 21. - P. 152-176.

168. Shin, B. S. Paraoxonase gene polymorphism in south-western Korean population Text. / B. S. Shin // J. Korean. Med. Sei. 2009. - Vol. 24, № 4. -P. 561-566.

169. Single nucleotide polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor (ADRB2) gene and hypertension Text. / N. J. Brain, M. Tomaszewski, B. Lacka [et al.] // British Endocrine Societies. 2002. - № 3. - P. 159.

170. The 174 G to C polymorphisn of interleukin-6 gene is very rare in koreans Text. / C. S. Lim, S. Zheng, Y. S. Kim [et al.] // Cytokine. - 2002. -Vol. 19, № l.-P. 52-54.

171. The angiotensin-converting enzyme DD genotype is associated with glomerulopathy lesions in type 2 diabetes Text. / A. Solini, M. Dalla Vestra, A. Sailer [et al.] // Diabetes. 2002. - Vol. 51, № 1. - P. 251-255.

172. The Glyl6>Argl6 and Gln27>Glu27 polymorphisms of beta2-adrenergic receptor are associated with metabolic syndrome in men Text. / J. Dallongeville, N. Helbecque, D. Cottel [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003. Vol. 88, № 10. - P. 4862-4866.

173. The GNB3 C825T polymorphism and essential hypertension: a metaanalysis of 34 studies including 14,094 cases and 17,760 controls Text. / P. G. Bagos, A. L. Elefsinioti, G. K. Nikolopoulos [et al.] // J. Hypertens. 2007. -Vol. 25, №3.-P. 487-500.

174. The influence of three endothelin-1 polymorphisms on the progression of IgA nephropathy Text. / D. Maixnerova, M. Merta, J. Reiterova [et al.] // Folia Biol. (Praha). 2007. - Vol. 53, № 1. - P. 27-32.

175. The Lysl98Asn polymorphism in the endothelin-1 gene is associated with blood pressure in overweight people Text. / L. Tiret, O. Poirier, V. Hallet [et al.] // Hypertension. 1999. - Vol. 33, № 5. - P. 1169-1174.

176. The renin-angiotensin system gene polymorphisms and clinicopathological correlation in IgA-nephropathy Text. / S. Ong-Ajyooth, L. Ong-Ajyooth, A. Limmongkon [et al.] // J. Med. Assoc. Thai. 1999. - Vol. 82, № 7. - P. 681689.

177. Transmission of G-protein {33 subunit C825T alleles to offspring affected with end-stage renal disease Text. / J. Gumprecht, M. J. Zychma, W. Grzeszczak [et al.] // Am. J. Nephrol. 2001. - Vol. 21, № 5. - P. 368-372.

178. Tuglular, S. Polymorphisms of the tumour necrosis factor a gene at position -308 and TNFd microsatellite in primary IgA nephropathy Text. / S. Tuglular, P. Berthoux, F. Berthoux // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. - Vol. 18, №4.-P. 724-731.

179. Urinary angiotensinogen as a novel biomarker of the intrarenal renin-angiotensin system status in hypertensive patients Text. / H. Kobori, A. B. Alper, R. Shenava [et al.] // Hypertension. 2009. - Vol. 53, № 2. - P. 344-350.

Информация о работе

Литовкина, Ольга Николаевна
кандидата биологических наук
Белгород, 2011
ВАК 03.02.07

Диссертация

Анализ ассоциаций полиморфизма генов вазоактивных гормонов с формированием хронического гломерулонефрита - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы