Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Анализ клеток с микроядрами в оценке пролиферации эпителия щитовидной железы

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Гансбургский, Михаил Андреевич

ВВЕДЕНИЕ.

I. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКОГО МЕТОДА АНАЛИЗА МИКРОЯДЕР обзор литературы).

1.1. Механизмы образования и свойства микроядер.

1.2. Микроядерный тест в обновляющихся клеточных популяциях

1.3. Микроядерный тест в растущих клеточных популяциях.

1.4. Механизмы повреждения клеток при действии метилнитрозомочевины.

II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

III. АНАЛИЗ КЛЕТОК С МИКРОЯДРАМИ

В ОЦЕНКЕ ПРОЛИФЕРАЦИИ ЭПИТЕЛИЯ

ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

III. 1. Пролиферативная активность тиреоидной паренхимы.

III. 1.1. Регенерация после гемитироидэктомии.

III. 1.2. Патологические митозы при введении мутагена.

111.2. Морфологическая и морфометрическая характеристика микроядер в фолликулярных тироцитах.

111.3. Плоидность тиреоидной паренхимы.

111.4. Количественный анализ частоты образования клеток с микроядрами в щитовидной железе при введении метилнитрозомочевины.

111.4.1. Однократное введение мутагена.

111.4.2. Повторное введение мутагена.

111.5. Продолжительность существования микронуклеированных тироцитов в популяции.

IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

V. ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Анализ клеток с микроядрами в оценке пролиферации эпителия щитовидной железы"

Актуальность проблемы Одним из информативных и быстрых способов индикации цитогенетических повреждений является микроядерный тест, основанный на подсчете количества интерфазных клеток с добавочными ядерными тельцами (микроядрами); последние образуются из изолированных фрагментов или целых хромосом в результате генотоксического действия кластогенов (факторов, вызывающих разрывы хромосом) и анеугенов (повреждающих митотический аппарат) во время предшествующего митоза [94, 100, 167]. Наиболее часто для этих целей используются непрерывно размножающиеся популяции: подсчет частоты микронуклеированных эритроидных клеток в красном костном мозге грызунов входит в число стандартных краткосрочных тестов на генотоксичность при скрининге химических соединений [12, 49, 121]. Для индикации генетических повреждений, накапливающихся на протяжении достаточно продолжительного времени, в качестве тест-систем используются высокоспециализированные клеточные популяции, предварительно стимулированные к делению; наиболее подробно в этом плане исследованы гепатоциты [42, 186, 195].

Не менее перспективной и практически неизученной клеточной тест-системой является фолликулярный эпителий щитовидной железы (ЩЖ): многие техногенные факторы (мутагены, радионуклиды и др.) способны индуцировать развитие патологических изменений органа, сопровождающихся усилением пролиферации и повреждением генома железистых клеток [180, 205]. Это особенно актуально для Ярославской области, относящейся к эндемичным районам по дефициту йода, а также как промышленной территории с интенсивными техногенными нагрузками и, как следствие этого, наблюдаемым выраженным ростом патологии ЩЖ [1,39].

Имеющиеся в литературе единичные описания феномена усиленного образования микроядер в культуре нормальных и опухолевых тироцитов под влиянием радиационных воздействий и при экспрессии отдельных групп генов [87, 88, 136] также свидетельствуют о необходимости и своевременности проведения углубленных исследований в этом направлении. Однако информация о возможности использования тироцитов в качестве клеточной системы для проведения микроядерного теста в опытах in vivo в литературе отсутствует.

Цель исследования - морфологический, морфометрический и цитофотометрический анализ клеток с микроядрами в популяции фолликулярных тироцитов и проведение на этой основе оценки информативности микроядерного теста для биоиндикации генотоксического эффекта химического мутагена (метилшпрозомочевины) на тиреоидный эпителий в опытах in vivo.

Задачи исследования:

1. Отработка методических основ выполнения микроядерного теста на тиреоидном эпителии (разработка стандартного метода получения клеточной суспензии, выбор модели стимуляции митотической активности тироцитов и изучение ее пролиферативных свойств).

2. Морфологическое, морфометрическое и цитофотометрическое (содержание ДНК) изучение микронуклеированных тироцитов, индуцированных введением метилнитрозомочевины.

3. Проведение сравнительного анализа чувствительности микроядерного теста, выполненного на фолликулярных тироцитах и полихроматофнльных эритробластах красного костного мозга при однократном введении различных доз мутагена.

4. Изучение динамики накопления тироцитов с микроядрами при различных режимах (дозы, число инъекций) повторного введения мутагена.

5. Изучение продолжительности существования образовавшихся микронуклеированных клеток в паренхиме щитовидной железы.

Научная новизна Впервые в рамках целостного исследования на экспериментальной модели предварительно стимулированных к размножению фолликулярных тироцитов в опытах in vivo продемонстрирован и проанализирован доза-зависимый эффект интенсивности образования клеток с микроядрами в широком диапазоне режимов мутагенного воздействия на железистую паренхиму.

Показано, что микроядерный тест при использовании в качестве тест-системы фолликулярных тироцитов по чувствительности сопоставим с таковым на эритроидных клетках костного мозга, однако, по сравнению с последним, позволяет регистрировать действие мутагена в более широком диапазоне доз.

На основании цитофотометрического анализа аберрантных клеток впервые установлено, что в основе образования мутаген-индуцированпых тироцитов лежат механизмы ацитокинетического (полиплоидизирующего) митоза. Впервые исследована динамика содержания в популяции аберрантных клеток в разные сроки после мутагенного воздействия и на основании этого рассчитана максимальная продолжительность существования микронуклеированных тироцитов в тиреоидной паренхиме.

Основные теоретические положения, выносимые на защиту

1. Микроядерный тест на модели предварительно стимулированных к размножению фолликулярных тироцитов в опытах in vivo является информативным методом оценки интенсивности влияния генотоксичных агентов на паренхиму щитовидной железы, позволяющим выявлять кумулятивный эффект субпороговых доз мутагена.

2. В основе образования микронуклеированных тироцитов, вызванного введением метилнитрозомочевины, лежат механизмы ацитокинетического (полиплоидизирующего) митоза.

Научно-практическая значимость

Полученные результаты конкретизируют механизмы и условия формирования тироцитов с микроядрами, как чувствительного морфологического маркера генотоксических повреждений железистого эпителия щитовидной железы и, тем самым, расширяют теоретические представления о диапазоне адаптивных реакций данной клеточной линии. Они могут служить экспериментальным обоснованием использования микроядерного теста для экологического мониторинга влияния антропогенных факторов на тиреоидную паренхиму, изучения возможного мутагенного и антимутагенного действия лекарственных препаратов, избирательно влияющих на функцию щитовидной железы, а также как одного из возможных морфологических критериев оценки риска развития, раннего выявления и дифференциальной диагностики поражений ЩЖ человека.

I. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКОГО МЕТОДА АНАЛИЗА МИКРОЯДЕР обзор литературы)

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Гансбургский, Михаил Андреевич

V. ВЫВОДЫ

1. Популяция фолликулярных тироцитов интактных взрослых крыс является преимущественно диплоидной, суммарное количество полиплоидных {4с и 2с х 2) клеток составляет не более 4,4% . Спонтанный уровень содержания клеток с микроядрами равен 0,2%.

2. Гемитироидэктомия вызывает однократный подъем митотического индекса тироцитов в неудаленной доле щитовидной железы в интервале 2-7 сут. с максимумом на 4-5 день (4,2%о). Поэтому 9-10 сут. после операции (время завершения усиленной пролиферации стимулированных к делению тироцитов) являются оптимальными сроками регистрации генотоксического эффекта в микроядерном тесте для данной клеточной линии.

3. Введение метилнитрозомочевины гемитироидэктомированным крысам в период подъема митотической активности тироцитов вызывает выраженный рост числа патологических митозов железистых клеток, отражающих преимущественно кластогенный (отставание и фрагментация хромосом в метафазе) и, в меньшей степени, анеугепный (К-митоз, асимметричный митоз) эффект препарата, а также доза-зависимое увеличение в популяции содержания интерфазных тироцитов, содержащих микроядра.

4. Средний объем микроядер, индуцированных введением метилнитрозомочевины, составляет около 20% от общего объема ядерного аппарата аберрантных клеток. Наиболее крупные микроядра, составляющие 18% от общего их числа, по структуре хроматина близки к основным ядрам; мелкие содержат преимущественно тонкодисперсный эухроматин и выглядят более светлыми. Относительная оптическая плотность микроядер в среднем на 10% ниже, чем основных ядер и ядер одноядерных тироцитов.

5. У животных, получавших метилнитрозомочевину, все микронуклеированные тироциты являются тетраплоидными. Это свидетельствует, что процесс деления генетически поврежденных тироцитов нарушается на стадии метафазы, в результате чего дальнейшее прохождение клеток по циклу происходит по механизму ацитокинетического (полиплоидизирующего) митоза.

6. Микроядерный тест на модели предварительно стимулированных к размножению фолликулярных тироцитов в опытах in vivo при однократном введении метилнитрозомочевины по чувствительности сопоставим с таковым на эритроидных клетках костного мозга, однако, по сравнению с последним, позволяет регистрировать действие мутагена в более широком диапазоне доз.

7. При повторном введении метилнитрозомочевины гемитироидэктомированным крысам количественный анализ тироцитов с микроядрами позволяет выявлять кумулятивный эффект малых (в том числе и субпороговых) доз мутагена. При этом концентрация микронуклеированных тироцитов в популяции в наибольшей степени зависит от общего количества введенного мутагена, а среднее число микроядер в аберрантной клетке - преимущественно от количества инъекций, необходимых для достижения суммарной дозы.

8. Максимальная продолжительность существования микронуклеированных тироцитов, образовавшихся при введении метилнитрозомочевины, составляет около 85 суток, за этот период концентрация аберрантных клеток снижается с максимальных значений (2,5 %) до уровня контроля (0,2%).

VI. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработанная модель постановки микроядерного теста на предварительно стимулированных к размножению фолликулярных тироцитах в опытах in vivo может быть рекомендована в качестве тест-системы при экологическом мониторинге влияния антропогенных факторов на паренхиму щитовидной железы, а также при выявлении возможного мутагенного и антимутагенного действия лекарственных препаратов, избирательно влияющих на функцию органа.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Гансбургский, Михаил Андреевич, Москва

1. Агамов А.Г., Александров Ю.К., Сенча А.Н. Диагностика, лечение и послеоперационное наблюдение больных с диагнозом рак щитовидной железы // Новости здравоохранения: Информационный бюллетень. -Ярославль. -2003. - Вып.2. - С. 18-23.

2. Александров В.А., Блинова Г.А., Напалков Н.П. Модифицирующее влияние нарушения функции щитовидной железы на реализацию транснлацентарного канцерогенеза, индуцированного N-нитрозометилмочевиной у крыс // Вопросы онкологии. 1985. - Т. 31. -№ 8. - С.79-85.

3. Алов И.А. Цитофизиология и патология митоза. М.: Медицина, 1972. -263 с.

4. Алов И.А., Казаньев В.В. О судьбе отставших хромосом и микроядер // Доклады АН СССР. 1969. - Т. 187. - № 1. - С. 191 -192.

5. Амстиславский С.Я., Качанова И.Ю., Кизилова Е.А., Максимовский Л.Ф., Маркель A.JL, Якобсон Г.С. Эффект криопрезервации на морфологию предимплантационных эмбрионов крыс линии ISIAII // Онтогенез. — 1998. Т.29. -№2.-С. 92-95.

6. Ашмарин И.П., Васильев Н.Н., Амбросов В.А. Быстрые методы статистической обработки и планирование экспериментов. 2-е изд. — JI.: ЛГУ, 1975.- 78 с.

7. Белов Л.Н., Коган М.Е., Леонтьева Т.А., Костырев О.А., Целлариус Ю.Г. Получение изолированных клеток методом щелочной диссоциации фиксированных формалином тканей // Цитология. 1975. - Т.17. - № 11.-С.1332-1338.

8. Бродский В.Я., Урываева И.В. Клеточная полиплоидия. Пролиферация и дифференцировка. М.: Наука, 1981. - 259 с.

9. Бродский В.Я. Полиплоидия в миокарде: Компенсаторный резерв сердца// Бюлл. экспер. биол. 1995. - Т.119. - № 5. - С.454-459.

10. Гансбургский А.Н., Павлов А.В. Митотическое происхождение двуядерных клеток в регенерирующем эндотелии // Онтогенез. — 1993. -Т.24. № 6. - С.79-82.

11. Гончарова Р.И., Забрейко С.П., Козаченко В.И., Пашин Ю.В. Мутагенное действие диметилового эфира терефталиевой кислоты на соматические клетки мыши in vivo // Генетика. 1988. - Т. 24. - № 7. - С. 1226-1233.

12. М.Захидов С.Т., Гордеева О.Ф., Маршак T.JI. Биологическая модель ускоренного старения. I. Динамика спонтанных мутаций в сперматогенезе мышей линии SAM (ускоренно стареющих мышей) // Известия РАН: Биология. 2001. - № 1. -С.23-30.

13. Зацепина О.В., Поляков В.Ю., Ченцов Ю.С. Образование ядерной оболочки вокруг метафазных хромосом под действием гипотонии // Цитология. 1982. - Т. 246. - №.1. - С.5-10.

14. Иванова В.Ф., Майнулов В.Г., Пузырев А.А., Китаева JI.B., Михеева Е.А. Клеточный уровень адаптации организма к воздействию окружающей среды крупного промышленного города (Санкт-Петербург) // Морфология.-2001.-Т. 119.- № 1.-С.8-14.

15. Ильинских Н.Н. Хромосомные нарушения и изменение митотического режима в клетках человека и животных под влиянием вакцинного штамма вируса кори JI-16 // Цитология. 1975. - Т.17. - № 2. - С.131-136.

16. Ильинских Н.Н., Ильинских И.Н., Бочаров Е.Ф. Цитогенетический гомеостаз и иммунитет. Новосибирск: Наука, 1986. - 246 с.

17. Ильинских Н.Н., Ильинских И.Н., Некрасов В.Н. Использование микроядерного теста в скрининге и мониторинге мутагенов // Цитология и генетика. 1988. - Т. 22. - № 1. - С.67-72.

18. Киреев И.И., Зацепина О.В., Поляков В.Ю., Ченцов Ю.С. Ультраструктура митотических хромосом клеток СПЭВ при их обратимой искусственной деконденсации in vivo // Цитология. 1988. -Т. 30. - № 8. - С.926-932.

19. Кропачева К., Мишурова Е. Продолжительность скрытого повреждения печени после окончания хронического у -облучения // Радиобиология. -1988. -Т.28. №1.- С.44-47.

20. Кропачева К., Мишурова Е. Индукция латентного повреждения печени циклофосфатамидом // Бюлл. экспер. биол. 1989. - Т.107. - № 6. - С.756-758.

21. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1980. - 292 с.

22. Методы биологии развития: Экспериментально-эмбриологические, молекулярно-биологические и цитологические / Ред. Детлаф Т.А., Бродский В.Я., ГаузеГ.Г. -М.: Наука, 1974. -619 с.

23. Михайлова К.Ш., Зацепина О.В. Структурные и иммуноцитохимические характеристики ядрышек, образованных в условиях трехмерной сепарации ядрышкового организатора хромосом // Цитология. 1993.Т. 35.-№5.-C.3-9.

24. Нерсесян Ар.К., Зильфян В.А., Кумкумаджян В.А., Нерсесян Ан.К. Анализ микроядер в слизистой ротовой полости онкологических больных для оценки кластогенного эффекта химиопрепаратов // Цитология и генетика. 1993. - Т. 27. - № 1. - С.77-80.

25. Павлов А.В., Антипанова Е.М. Пролиферативная активность типичных тироцитов и С-клеток в нормальной и регенерирующей щитовидной железе // Арх. анат. 1988. - Т. 94. - №.1. - С. 84-89.

26. Павлов А.В. Пролиферативная и функциональная активность паратироцитов и парафолликулярных (С-) клеток в регенерирующихоколощитовидных и щитовидной железах: Дне. доктора мед. наук. -Ярославль, 1990. 330 с.

27. Пелевина И.И., Саенко А.С., Готлиб В.Я., Сынзыныс Б.И. Выживаемость облученных клеток млекопитающих и репарация ДНК. М.: Энергоатомиздат, 1985. - 120 с.

28. Потапов Ю.Н., Крутова Т.В., Пашкова B.C., Халеев Д.В. Эффект терапии цитостатиками и иммуномодуляторами на патологию митоза в клетках опухоли Левиса у мышей // Известия АН СССР: Биология. 1992 . - №5. - С.794-797.

29. Раджабли С.И., Целлариус С.Ф., Бакуменко Н.Г. Действие N-нитрозометилмочевины на клетки млекопитающих и человека: Супермутагены. М.: Наука, 1966. - С.45-47.

30. Романов Ю.А. Некоторые вопросы суточной периодичности клеточного деления и действия гормонов на размножение: Дис. доктора, мед. наук. -М., 1969. с.

31. Руководство по краткосрочным тестам для выявления мутагенных и канцерогенных химических веществ // Гигиенические критерии состояния окружающей среды. Женева: ВОЗ, 1989. - № 51. — 212 с.

32. Саломатова О.Г., Сычева Л.П. Исследование генотоксической активности нитрозодиэтиламина микроядерным методом в разных органах крыс // Гигиена и санитария. 1992. - № 3. - С.72-73.

33. Сальникова Л.Е., Бахитова Л.М., Пашин Ю.В. Влияние алкилирования и карбамоилирования на характер генетических повреждений в соматических клетках млекопитающих, культивируемых in vitro // Бюлл. экспер. биол. 1988. - Т. 105. - № 1. - С.66-67.

34. Спитковский Д.М., Горин А.И., Ермаков А.В., Поспехова Н.И. О дифференциальной чувствительности хромосом к химическим агентам // Доклады АН СССР. 1989. - Т.304. - № 4. - С.988-990.

35. Ташкэ К. Введение в количественную цито-гистологическую морфологию. Бухарест: Академия СРР, 1980 . - 191 с.

36. Терпугова О.В., Поярков В.Б. Влияние факторов техногенного загрязнения среды на рост заболеваемости зобом населения г.Ярославля // Актуальные вопросы патологии щитовидной железы. Ярославль, 1992.- С.68-71.

37. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Наука, 1975. - 295 с.

38. Урываева И.В., Захидов С.Т., Делоне Г. В. И др. Опыт применения микроядерного метода для оценки генотоксических загрязнений в пробах воды, взятых в районах Южного Приаралья // Экологические проблемы охраны живой природы. М., 1990. - ч.Н. - С.59- 60.

39. Урываева И.В., Делоне Г. В. Оценка уровня накопленных с возрастом и индуцированных генетических повреждений в клетках печени по продукции микроядер // Онтогенез.- 1992. Т. 23. - № 4. - С. 370-377.

40. Урываева И.В. Перспективы разработки и применения в экологических исследованиях цитогенетического метода анализа микроядер в гепатоцитах // Известия АН СССР: Биология. 1993. - № 1. - С. 88-94.

41. Урываева И.В. Повреждение генома р53 и клеточная полиплоидизация в оногенезе // Онтогенез. 1997. - Т. 28. - № 6. - С. 405-411.

42. Урываева И.В., Маршак T.JL, Захидов С.Т., Семенова M.JL, Делоне Г.В. Накопление с возрастом микроядерных аберраций в клетках печени ускоренно стареющих мышей линий SAM // Доклады РАН. 1999. -Т.368. - № 5. - С.703-705.

43. Федченко Н.П. Экспериментальные опухоли из С-клеток щитовидной железы // Экспериментальная онкология. 1982. - № 1. - С.34-37.

44. Федченко Н.П. Структура С-клеток и некоторых других элементов щитовидной железы крыс при длительной гиперкальцимии и введении метилнитрозомочевины: Автореф. канд. мед. наук. — Днепропетровск, 1982.-24 с.

45. Фельдт Е.Г., Журков B.C. Изучение мутагенного действия бензола и толуола в соматических и половых клетках млекопитающих // XIV ежегодная конф. Европейского общества по мутагенам внешней среды: Тез. докл. М.,1984. - С. 163-164.

46. Фраш В.Н., Ванчугова Н.Н. Микроядерный тест как краткосрочный метод выявления потенциальной онкогенности различных групп химических веществ // Экспериментальная онкология. 1987. - Т.9. -№2.-С. 8-14.

47. Хесин Я.Е. Размеры ядер и функциональное состояние клеток. М.: Медицина, 1967. 423 с.

48. Щитовидная железа: Фундаментальные аспекты / Под ред. Кубарко А.И. и Ямасита С. Минск - Нагасаки, 1998. -398 с.

49. Щитовидная железа у детей. Pediatric Thyroidology / Ред. Кубарко А.И., Ямасита С., Фоли Т. Соред. Романовский Д.И., Такамура Н. Нагасаки-Минск-Питтсбург, 2002. - 450 с.

50. Юрченко В.В. Микроядерный тест в системе этапной оценки свойств антимикробных и репеллентных препаратов (экспериментальные исследования): Автореф. канд. биол. наук. М., 1983. — 32 с.

51. Adler I.D., Anderson D., Benigni R., Ehling U.H., Laehdetie J., Pacchierotti F., Russo A., Tates A.D. Synthesis report of the step project detection of germ cell mutagens // Mutat. Res. 1996. - Vol. 353. - N. 1-2. - P.65-84.

52. Akagi Т., Hiromatsu K., Iyehara-Ogawa H., Kimura H., Kato T. Specificity of mutations induced by N-methyl-N-nitrosourea in a cDNA of the hprt gene // Carcinogenesis. 1993. - Vol. 14. - N. 4. - P.725-729.

53. Allen J.W., Collins B.W., Setzer R.W. Spermatid micronucleus analysis of aging effects in hamsters // Mutat. Res. 1996. - Vol. 316. - N. 5-6. - P.261-266.

54. Ashby J. The prospects for a simplified and internationally harmonised approach to the detection of possible hyman carcinogens and mutagens // Mutagensis. 1986. - Vol. 1. - N. 1. - P. 3.

55. Barbason Ы., Fridman-Manduzio A., Betz E.H. Long term effects of a single dose of dimethylnitrosamine on the rat liver // Z. Krebsforsch. Klin. Onkol./ Cancer Res. Clin. Oncol. 1975. - Vol. 84. -N. 2. - P. 135-142.

56. Belyakov O.V., Folkard M., Mothersill C., Prise K.M., Michael B.D. A proliferation-dependent bystander effect in primary porcine and human urothelial explants in response to targeted irradiation // Br. J. Cancer. 2003. - Vol. 88. - N. 5. - P.767-774.

57. Boffa L.C., Mariani M.R., Carpaneto E.M. Effects of N-methyl-N-nitrosourea on transcriptionally active and inactive nucleosomes: macromolecular damage and DNA repair //Mol. Carcinog. 1992. -Vol.5. -N. 3.- P. 174-177.

58. Boiler K., Schmid W. Chemical mutahens in mammals. The bone marrow of the Chinese hamster as an in vivo test system // Haematologische Befunde nach Behandlung mit Trenimon: Humangenetik. 1970. - Bd. 11. - S. 35-54.

59. Brodsky V.Ya., Uryvaeva I.V. Genome Multiplication in Growths and Development. Biology of Polyploid and Polytene Cells. Cambridge: Cambridge University Press, 1985. - 305 p.

60. Brooks A.L., Bao S., Harwood P.W., Wood B.H., Chrisler W.B., Khan M.A., Gies R.A., Cross F.T. Induction of micronuclei in respiratory tract following radon inhalation // Int. J. Radiat. Biol. 1997. - Vol. 72. - N. 5. - P.485-495.

61. Brooks A.L., Bao S., Rithidech K., Chrisler W.B., Couch L.A., Braby L.A. Induction and repair of HZE induced cytogenetic damage // Phys. Med. -2001. Vol. 17. - Suppl. 1. - P. 183- 184.

62. Broome E.J., Brown D.L., Mitchel R.E. Fluorescence in situ hybridization of micronuclei in binucleate fibroblasts: a protocol for cytoplasm preservation //Biotechniques. 1999.- Vol. 26.-N.4. - P.610-614.

63. Bukvic N., Gentile M., Susca F., Fanelli M., Serio G., Buonadonna L., Capurso A., Guanti G. Sex chromosome loss, micronuclei, sister chromatid exchange and aging: a study including 16 centenarians // Mutat. Res. 2001. -Vol. 498.-N. 1-2.-P. 159-167.

64. Cameron I.L. Cell proliferation and renewal in the mammalian body // Cell and molecular renewal in the mammalian body / Ed. I. L.Cameron, J.Thrasher. -N.Y.: Acad. Press, 1971. P.45-85.

65. Castedo M., Kroemer G. Mitotic catastrophe: a special case of apoptosis //J. Soc. Biol. 2004. - Vol. 198. - N.2. - P.97-103.

66. Castedo M., Perfettini J.L., Roumier Т., Andreau K., Medema R., Kroemer G. Cell death by mitotic catastrophe: a molecular definition// Oncogene. 2004. -Vol. 23.-N. 16. - P.2825-2837.

67. Celik A., Mazmanci В., Camlica Y., Askin A., Comelekoglu U. Induction of micronuclei by lambda-cyhalothrin in Wistar rat bone marrow and gut epithelial cells// Mutagenesis. -2005.-Vol. 20.-N. 2.-P. 125-129.

68. Cliet I., Fournier E., Melcoin C., Cordier A. In vivo micronucleus test using mouse hepatocytes//Mutat. Res. 1989. - V. 216. - P.312-326.

69. Collins A.R. Molecular epidemiology in cancer research // Mol. Aspects Med. 1998. - Vol.19. - N.6. - P.359-432.

70. Das N.K. Synthetic capacities of chromosome fragments correlated with their ability to maintain nucleolar material // J. Cell. Biol. 1962. - Vol. 15. -N.l. - P. 121-130.

71. Das R.K., Roy B. A simplified method for micronuclei preparation from hepatic cells // Stain Technol. 1988. - Vol. 63. - N. 2. - P.71 -74.

72. De Boeck M., Hoet P., Lombaert N., Nemery В., Kirsch-Volders M., Lison D. In vivo genotoxicity of hard metal dust: induction of micronuclei in rat type II epithelial lung cells // Carcinogenesis. 2003. - Vol.24. - N.ll. - P. 17931800.

73. Del Terra E., Francesconi A., Meli A., Ambesi-Impiombato F.S. Radiation-dependent apoptosis on cultured thyroid cells // Phys. Med. 2001. — Vol.17. - Suppl. 1.-P.261-263.

74. Duesberg P., Rasnick D. Aneuploidy, the somatic mutation that makes cancer a species of its own // Cell Motil. Cytoskeleton. 2000. - Vol. 47. -N.2.-P. 81-107.

75. Goldberg M.T., Chidiac P. An in vivo assay for small intestine genotoxicity //Mutat. Res. 1986.-Vol. 164.-N.4.-P. 209-215.

76. Grawe J., Zetterberg G., Amneus H. DNA content determination of micronucleated polychromatic erythrocytes induced by clastogens and spindlepoisons in mouse bone marrow and peripheral blood // Mutagenesis. 1993. -Vol. 8. - N.3. - P.249-255.

77. Gregoire M., Hernandez-Verdun D., Masson C. et al. Interphasic chromosome segregation in micronuclei followed by electron microscopy and fluorochrome H 33342 binding to DNA //Biol.Cell. 1982. - Vol.45. - N.2. - P.123-129.

78. Green L.M., Bianski B.M., Murray D.K., Rightnar S.S., Nelson G.A. Characterization of accelerated iron-ion-induced damage in gapjunction-competent and -incompetent thyroid follicular cells // Radiat. Res. 2005. -Vol.163. - N.2. - P. 172-182.

79. Gudi R., Sandhu S.S., Athwal R.S. Kinetochore identification in micronuclei in mouse bone-marrow erythrocytes: an assay for the detection of neuploidy-inducing agents // Mutat. Res. 1990. - Vol.234. - N.5. - P.263 - 268.

80. Fenech M., Morley A.A. Measurment of micronuclei in lymphocytes // Mutat. Res. 1985. - Vol.147. -N.l. - P.29-36.

81. Fenech M, Neville S. Conversion of excision-repairable DNA lesions to micronuclei within one cell cycle in human lymphocytes // Environ. Mol. Mutagen. 1992.-Vol.19.-N. 1.-P.27-36.

82. Fenech M. The cytokinesis-block micronucleus technique: a detailed description of the method and its application to genotoxicity studies in human populations // Mutat. Res. 1993. - Vol. 285. - N. 1. - P.35-44.

83. Fenech M., Rinaldi J., Surralles J. The origin of micronuclei induced by cytosine arabinoside and its synergistic interaction with hydroxyurea in human lymphocytes // Mutagenesis. 1994. - Vol. 9. - N. 3. - P. 273-277.

84. Fenech M. The in vitro micronucleus technique // Mutat. Res. 2000. -Vol .455.- N.l-2. - P.81-95.

85. Fujimoto N., Sakai Y., Ito A. Increase in estrogen receptor levels in MNU-induced thyroid tumors in LE rats // Carcinogenesis. 1992. - Vol.13. - N.8. -P. 1315-1318.

86. Hajashi M., Sofini Т., Ishidate M.J. A pilot experiment for micronuclear test: A multi-sampling at multi-dose levels method // Mutat.Res. 1984.-Vol.141. - N.3-4. - P.165-169.

87. Meddle J.A. A rapid in vivo test for chromosomal damage // Mutat. Res.-1973.-Vol.18. P.187-190.

88. Heddle J.A. Micronuclei in vivo // Prog. Clin. Biol. Res.- 1990. Vol.340B. - P.185-194.

89. Heddle J.A., Cimino M.C., Hayashi M., Romagna F., Shelby M.D., Tucker J.D., Vanparys P., and MacGregor J.T. Micronuclei as an index of cytogenetic damage: past, present, and future // Environ. Mol. Mutagen.-1991. Vol. 18. - P.277-291.

90. Hegle M.J., Sujatha T.V. In vivo genotoxicity of alkaloid drug pilicarpine nitrate in bone marrow sells and male germ cells // Mutat. Res. 1995. -Vol.334. - N.l-2. - P.103-108.

91. Hess R., Lunger M., Rathenberg R., et al. Evaluation of the micronucleus test in comparision with chromosome studies on germ cells and on somaticcells of Chinese hamsters treated with cyclophosphamide // Mutat. Res.-1973,-Vol.21. N.l. - P.36-41.

92. Hogstedt В., Karlsson A. The size of micronuclei in human lymphocytes varies according to inducing agent used // Mutat. Res. 1985. Vol. 156. -N.3. - P.229-232.

93. Ikebe II., Takamatsu Т., Itoi M., Fujita S. Changes in nuclear DNA content and cell size of injured human corneal endothelium // Exp. Eye. Res. -1988. Vol.47. - N.2. - P.205-215.

94. Ishikawa H., Tian Y., Yamauchi T. Induction of micronuclei formation in preimplantation mouse embryos after maternal treatment with 2-bromopropane// Reprod. Toxicol.-2001. Vol.15.-N. 1. - P.81-85.

95. Itoh S., Katoh M., Furuhama K. In vivo photochemical micronucleus induction due to certain quinolone antimicrobial agents in the skin of hairless mice // Mutat. Res.- 2002. Vol. 520. - N. 1-2. - P. 133-139.

96. Kaelbling M., Zhang Y.D., Dasgupta U.B., Lilly F., Klinger H.P. Nonrandom chromosome changes in methylnitrosourea (MNU) induced mouse T-cell lymphomas // Ann. Genet.- 1991. Vol.34. - N.3-4. - P.270-278.

97. Kallio M., Lahdetie J. Early G1 in the male rat meiotic cell cycle is hypersensitive to N-methyl-N-nitrosourea-induced micronucleus formation // Mutagenesis. 1995. - Vol.10. -N.4. - P.279-285.

98. Kato H., Sandberg A. Chromosome pulverization in human cells with micronuclei//J.Nat.Cancer Inst. 1968 . - Vol.40. -N. 1. - P.165-179.

99. Kaina B. The action of N-methyl-N-nitrosourea on non-established human cell lines in vitro: II. Non-random distribution of chromatid aberrations in diploid and Down's cells // Mutat. Res.- 1977. Vol. 43. - N.3. - P.401-413.

100. Kirsch-Volders M., Vanhauwaert A., De Boeck M., Decordier I. Importance of detecting numerical versus structural chromosome aberrations // Mutat. Res. 2002. - Vol.504. - N.l-2. - P. 137-148.

101. Klem J., Cardell M., Deen D.F. Induction and characterization of human glioma clones with different radiosensitivities // Neoplasia. 1999. - Vol. 1. -N. 2.-P. 138-144.

102. Komae N., Narita H., Hibino Y., Sugano N. Morphology and origin of micronuclei induced by mitotic inhibitors // Yakugaku Zasshi. 1997. -Vol.117.-N.1.-P.49-58.

103. Krasnicka Z., Gajkowska B. Histological and ultrastructural picture of organotypic culture of the cerebellum after exposure to methylnitrosourea // Neuropatol. Pol.-1981.- Vol.19.-N.l. P.75-89.

104. Labidi В., Gregoire M., Hernandez-Verdun D., Bouteille M. Procedure for isolating micronuclei from rat kangaroo cultured cells containing individualized chromosomes // Eur. J. Cell. Biol. 1985. - Vol.38. - N.l. — P.165-170.

105. Leach N.T., Jackson-Cook C. Micronuclei with multiple copies of the X chromosome: do chromosomes replicate in micronuclei? // Mutat. Res. 2004. - Vol. 554. -N. 1-2. - P.89-94.

106. Ledebur N., Schmid W. The micronucleus test methodological aspects // Mutat. Res. - 1973.-Vol. 19.-N.l 1. - P.109-117.

107. Leblond C.P. Classification of cell populations on the basis of their proliferative behavior // Nat.Cancer Inst. Monogr. 1964. - Vol.14. - P.l 19150.

108. Lehucher-Michel M.P., Amara-Mokrane Y.A., Devictor В., Catilina P., Botta A. Micronuclei kinetics of exfoliated urothelial cells // Mutat. Res.-1996.-Vol.354.-N. 1.-P.1-7.

109. Livezey K.W., Negorev D., Simon D. Increased chromosomal alterations and micronuclei formation in human hepatoma HepG2 cells transfected with the hepatitis В virus HBX gene // Mutat. Res.- 2002. Vol.505. - N.l-2. -P.63-74.

110. Majone F., Tonetto S., Soligo C., Panozzo M. Identification of kinetochores and DNA synthesis in micronuclei induced by mitomycin С and colchicine in Chinese hamster ovary cells // Teratog. Carcinog. Mutagen. -1992. Vol. 12. - N.4. - P. 155-166.

111. Margolis R.L., Lohez O.D., Andreassen P.R. G1 tetraploidy checkpoint and the suppression of tumorigenesis // J.Cell Biochem.- 2003. Vol.88.-N.4. - P.673-683.

112. Martelli A., Carrozzino R.,Mattioli F., Bucci G., Lamarino G., Brambilla G. DNA damage in tissues of rat treated with potassium canrenoate // Toxicology.- 2002. Vol.171. -N.2-3. -P.95-103.

113. Maudgal P.C., Missotten L. Histopathology and histochemistry of the superficial corneal epithelium in experimental herpes simplex keratitis // Albrecht Von Graefes Arch. Klin. Exp. Ophthalmol. -1979. Vol.209. - N.4. - P.239-248.

114. Medvedev Z.A. DNA-information and aging: The balance between alteration and repair // Gerontology / Ed. D.Piatt. Berlin -Heidelberg: Springer-Verlag, 1989. - P. 3-29.

115. Miller B.M., Adler I.D. Application of antikinetochore antibody staining (CREST staining) to micronuclei in erythrocytes induced in vivo // Mutagenesis. 1990. - Vol.5. -N.4. - P.411-415.

116. Miller R.C. The micronucleus test as in vivo cytogenetic method // Environ. Health. Perspect.- 1973. Vol. 81. - Suppl. 1. - P. 167-170.

117. Miyakoshi Y., Suzuki Y., Ooida M., Takahashi A., Tsukui M. Micronucleus test using cultured new born rat astrocytes // Ind. Health. 1999. - Vol.37. -N.l.-P. 95-102.

118. Mori M., Naito M., Watanabe H., Takeichi N., Dohi K., Ito A. Effects of sex difference, gonadectomy, and estrogen on N-methyl-N-nitrosourea induced rat thyroid tumors // Cancer Res. 1990. - Vol.50. - N.2-3. - P.7662 -7667.

119. Morales-Ramirez P., Vallarino-Kelly T. Relationship between the kinetics of micronuclei induction and the mechanism of chromosome break formation by methylnitrosourea in mice in vivo // Mutat. Res. 1999. - Vol.427. - N.l. -P.31-38.

120. Mullaart E., Lohman P.H.M., Berends F., Vijg J. DNA damage metabolism and aging// Mutat.Res.- 1990. Vol.237. - N.5-6. - P. 189-210.

121. Muller 11.A. On the development of metastasizing tumors of the rat thyroid gland after combined administration of nitrosomethylurea and Methylthiouracil // J. Cancer Res. Clin. Oncol.- 1980. Vol.96. - N.3. -P.281-285.

122. Muller-Tegethoff K., Kersten В., Kasper P., Muller L. Application of the in vitro rat hepatocyte micronucleus assay in genetic toxicology testing // Mutat. Res. 1997. - Vol.392.- N.l-2. - P. 125-138.

123. Muller W.-U., Steffer C. Distribution of micronuclei among single cells of pre-implantations mouse embryos after X-irradiation in vitro // Mutat. Res. 1984.-Vol.125.-N. 1.-P.65-72.

124. Neri M., Fucic A., Knudsen L.E., Lando C., Merlo F., Bonassi S. Micronuclei frequency in children exposed to environmental mutagens: a review // Mutat. Res.- 2003. Vol.544. - N.2-3. - P.243-254.

125. Nilsson G. Micronuclei studied in fine needle goitre aspirates // Acta Pathol. Microbiol. Scand. А. 1978.-Vol.86.-N.3. -P.201-204.

126. Nito S., Ariyuki F., Okanivva A. Spontaneous expulsion of micronuclei by enucleation in the micronucleus assay //Mutat. Res.- 1988. Vol.207. - N.3-4. -P.185-192.

127. Norppa H., Falck G.C. What do human micronuclei contain? // Mutagenesis.- 2003. Vol. 18. - N.3. - P.221-233.

128. Ohshima M., Ward J.M. Promotion of N-methyl-N-nitrosourea-induced thyroid tumors by iodine deficiency in F344/NCr rats // J. Natl. Cancer Inst.-1984. Vol. 73. - N.l. - P.289-296.

129. Paglin S., Delohery Т., Erlandson R., Yahalom J. Radiation-induced micronuclei formation in human breast cancer cells: dependence on serum and cell cycle distribution // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997.- Vol.237.- N.3. P.678-684.

130. Parry J.M., Parry E.M., Bourner R., Doherty A., et al. The detection and evaluation of aneugenic chemicals // Mutat. Res.- 1996. — Vol. 353. N.l-2. -P.ll-46.

131. Parton J.W., Garriott M.L., Beyers J.E. Expulsion of demecolcine-induced micronuclei from mouse bone marrow polychromatic erythrocytes // Environ. Mol. Mutagen. 1991. - Vol. 17. - N.2. - P.79-83.

132. Ramirez A., Saldanha P.H. Micronucleus investigation of alcoholic patients with oral carcinoma // Genetics and Mol. Res. — 2002. — Vol. 1. — N.3.- P.246-260.

133. Ranaldi R., Bassani В., Pacchierotti F. Genotoxic effects of butadiene in mouse lung cells detected by an ex vivo micronucleus test // Mutat. Res. -2001.-Vol. 491. -N. 1-2. P.81-85.

134. Record I.R., Jannes M., Dreosti I.E. Protection by zinc against UVA- and UVB-induced cellular and genomic damage in vivo and in vitro // Biol. Trace Elem. Res. 1996. - Vol. 53. - N. 1-3. - P. 19-25.

135. Richardson J.C., Proudlock R.J., Richolds M. The evaluation of the mutagenic potencial of 4-chlormethylbiphenyl (4CMB) using micronucleus test // Mutat. Res. -1982. Vol. 100. - N.l. - P.375-381.

136. Robbiano L., Baroni D., Carrozzino R., Mereto E., Brambilla G. DNA damage and micronuclei induced in rat and human kidney cells by six chemicals carcinogenic to the rat kidney // Toxicology. 2004. - Vol. 204. -N. 2-3. - P. 187-195.

137. Ronen A., Heddle J.A. Site-specific induction of nuclear anomalies (apoptotic bodies and micronuclei) by carcinogens in mice // Cancer Res.-1984. Vol. 44. -N. 4. - P. 1536-1540.

138. Rumora L., Kovacic S., Rozgaj R., Cepelak I., Pepeljnjak S., Zanic Grubisic T. Cytotoxic and genotoxic effects of fumonisin B1 on rabbit kidney RK13 cell line // Arch. Toxicol.- 2002. Vol. 76. - N.l. - P.55-61.

139. Russo A., Levis A.G. The contribution of the mouse spermatid micronucleus assay to the detection of germinal mutagens // Prog. Clin. Biol. Res. -1991. Vol. 372. -P.513-520.

140. Sablina A.A., Ilyinskaya G.V., Rubtsova S.N., Agapova L.S., Chumakov P.M., Kopnin B.P. Activation of p53-mediated cell cycle checkpoint in response to micronuclei formation // J. Cell Sci. 1998. - Vol.l 11 - P.977-984.

141. Sanger W.G., Eisen J.D. Clastogenic effects of methylnitrosourea and ethylnitrosourea on chromosomes from human fibroblast cell lines // Mutat. Res.- 1976.-Vol. 34.-N.3.- P.415-426.

142. Satoh Т., Yamamoto K., Miura K.F., Sofuni T. Region-specific chromatin decondensation and micronucleus formation induced by 5-azacytidine in human TIG-7 cells // Cytogenet. Genome Res. 2004. - Vol. 104. - N.l-4. -P.289-294.

143. Schmid W. The micronuclei test//Mutat. Res. -1975. Vol.31.- P. 9- 15.

144. Schneider B.M., Wurgler F.E., Romagna F. Distinct area distribution differences of micronuclei induced by clastogenic and aneuploidogenic chemicals in the bone marrow of the CD-I mouse // Mutat. Res. -1995. Vol. 334. -N.l. - P.81-89.

145. Serres F.J., de Ashby J. Evaluation of short-term tests for carcinogenesis. // Report Intern. Collan. Progr. Elsevier. North.Holland.: Amsterdam, 1981 — 222 p.

146. Shimizu N., Itoh N., Utiyama H., Wahl G.M. Selective Entrapment of Extrachromosomally Amplified DNA by Nuclear Budding and Micronucleation during S Phase // J. Cell Biol. 1998. - Vol. 140, N.6. -P.1307-1320.

147. Shindo Y., Hirano F., Maeda H., Takeda U. The micronucleus test with mouse spleen cells//Mutat. Res.- 1983.-Vol. 121.-N.l. P.53-56.

148. Shirokawa J.M., Elisei R., Knauf J.A., Нага Т., Wang J., Saavedra H.I., Fagin J.A. Conditional Apoptosis Induced by Oncogenic Ras in Thyroid Cells // Mol. Endocrinol. 2000. - Vol.14. - N.l 1. - P. 1725-1738.

149. Siou G. Connan 1., Haitem M. Evaluation of the elastogenic action of benzene by oral administration with 2 cytogenetic techniques in mouse and Chinese hamster // Mutat. Res. 1981. - Vol. 90. - N. 2. - P.273-278.

150. Sohn S.J., Huh I.H., Au W.W., Heo M.Y. Antigenotoxicity of galangin against N-methyl-N-nitrosourea // Mutat. Res. 1998. - Vol. 402. - N.l-2. -P.231-236.

151. Sram R.J., Binkova B. Molecular epidemiology studies on occupational and environmental exposure to mutagens and carcinogens: 1997-1999 // Environ. Health Perspect.- 2000. Vol. 108. - Suppl. 1. - P.57-70.

152. Steinel H.H., Bonin A.M., Meher-Homji K., Baker R.S. Skin carcinomas and micronucleus induction in epidermal keratinocytes following 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate and mezerein treatment // Mutagenesis. -1992. Vol. 7. - N. 3. - P.l99-203.

153. Stone J.F., Sandberg A.A. Sex chromosome aneuploidy and aging // Mutat Res. 1995. - Vol. 338. -N.l-6. - P. 107-113.

154. Tallini G. Molecular pathobiology of thyroid neoplasms // Endocrinol. Pathol. 2002. - Vol. 13. - N.4. - P.271-288.

155. Tanaka Т., Shimizu N. Induced detachment of acentric chromatin from mitotic chromosomes leads to their cytoplasmic localization at Gland the micronucleation by lamin reorganization at S phase // J. Cell Sci. 2000. -Vol. 113. — N. 6. -P.697-707.

156. Tates A.D., Natarajan A.T., Vogel N., Meijers M. A correlative study of the genetic damage induced by chemical mutagens in bone-marrow and spermatogonia of mice // Mutat. Res. 1977. - Vol. 44. - N.l - P.87-95.

157. Tates A.D., Neuteboom J., Hofkey M., den Engelse L. " A micronucleus technique for detecting clastogenic effect of mutagens/carcinogen (DEN, DMN) in hepatocytes of rat liver in vivo // Mutat. Res. 1980. - Vol. 74. - N.2 - P.271-279.

158. Tates A.D, den Engelse L. The role of short-lived lesions in the induction of micronuclei in rat liver by ethylnitrosourea and methylmethaneesulphonate: the importance of experimental design // Mutat. Res. 1989. - Vol. 210. - N.l. -P.ll-20.

159. Tates A.D., M.L.M. van de Poll, M. van Welie, Ploem S.J. Use of in vivo micronucleus tests with mammalian cells for clastogenicity and carcinogeicity studies // Chromosomal Aberrations /Ed. Obe G., Natarajan A.T. Berlin, 1990. - P.242-259.

160. Thomas G.A., Williams E.D. Production of thyroid tumours in mice by demethylating agents // Carcinogenesis. 1992. - Vol.13. - N.6.- P. 1039-1042.

161. Trzos R.I., Petzold G.L., Brundel M.N., Swenberg G.A. The evaluation of sixteen carcinogens in the rat using micronucleus test // Mutat. Res.- 1978.-Vol. 58.- N.l. P.79-86.

162. Tinwell H., Ashby J. Micronucleus morphology as a means to distinguish aneugens and clastogens in the mouse bone marrow micronucleus assay // Mutagenesis. 1991. - Vol. 6. - N. 3. - P. 193-198.

163. Titenko-Holland N., Ahlborn Т., Lowe X., Shang N., Smith M.T., Wyrobek A.J. Micronuclei and developmental abnormalities in 4-day mouse embryosafter paternal treatment with acrylamide // Environ. Mol. Mutagen. -1998. -Vol.31.-N.3.-P.206-217.

164. Tometsko A.M. An automated peripheral blood micronucleus assay using flow citometry // Environ. Mol. Mutagen. 1991. - Vol.17. - Suppl. - P.74.

165. Torous D.K., Dertinger S.D., Hall N.E., Tometsko C.R. Enumeration of micronucleated reticulocytes in rat peripheral blood: a flow cytometric study // Mutat Res. 2000. - Vol. 465. - N. 1 -2. - P.91-99.

166. Tucker J.D., Preston R.J. Chromosome aberrations, micronuclei, aneuploidy, sister chromatid exchanges, and cancer risk assessment // Mutat. Res. 1996. - Vol. 365. - N.l-3. - P. 147-159.

167. Uhl M., Helma C., Knasmuller S. Single-cell gel electrophoresis assays with human-derived hepatoma (Hep G2) cells // Mutat. Res. 1999. - Vol. 441.-N.2.-P.215-224.

168. Uryvaeva I.V., Delone G.V. An improved method of moose liver micronucleus analysis: an application to age-related genetic alteration and polyploidy study//Mutat. Res. 1995. - Vol. 334. - N.l. - P.71-80.

169. Vainio H. Use of biomarkers—new frontiers in occupational toxicology and epidemiology // Toxicol. Lett. 1998. - Vol. 102-103. - N. 12. - P.581-589.

170. Vanderkerken K., Vanparys P., Verschaeve L., Kirsch-Volders M. The mouse bone marrow micronucleus assay can be used to distinguish aneugens from clastogens //Mutagenesis. 1989. - Vol. 4. - N.l. - P.6-11.

171. Vanhauwaert A., Vanparys P., Kirsch-Volders M. The in vivo gut micronucleus test detects clastogens and aneugens given by gavage // Mutagenesis.-2001.- Vol. 16. N.l. - P.39-50.

172. Von Wangenheim K.H., Peterson H.P., Schwenke K. Review: a major component of radiation action: interference with intracellular control of differentiation. // Int. J. Radiat. Biol. 1995. - Vol.68. - N.4. - P.369-388.

173. Yamamoto K., Kikushi Y. A comparison of diameters of micronuclei induced by clastogens and by spindle poisons // Mutat. Res. 1980. - Vol.71. -P. 127-131.

174. Yashige H., Horiike S., Taniwaki M., Misawa S., Abe T. Micronuclei and nuclear abnormalities observed in erythroblasts in myelodysplastic syndromes and in de novo acute leukemia after treatment // Acta Haematol. 1999. - Vol. 101.-N. 1. -P.32-40.

175. Ward A.J., Matthews E.K. Cytotoxic, nuclear, and growth inhibitory effects of photodynamic drugs on pancreatic carcinoma cells // Cancer Lett. -1996.-Vol. 102.-N. 1-2. P.39-47.

176. Widel M., Przybyszewski W.M. Inverse dose-rate effect for the induction of micronuclei in Lewis lung carcinoma after exposure to cobalt-60 gamma rays // Radiat. Res. 1998. - Vol. 149. - N. 1. - P.98-102.

177. Williams E.D. Thyroid tumorogenesis // Horm.Res. 1994. - Vol.42. -N.l-2. - P.31-34.

178. Zhang Y., Wang Y., Kaelbling M., Klinger H.P. Genetic analysis on methylnitrosourea (MNU) induced mouse T-cell lymphomas // Yi Chuan Xue Bao. 1997. - Vol. 24. - N. 3. - P.223-230.