Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Анализ генетических ассоциаций полиморфизма в генах кандидатах нейромедиаторной системы с острым алкогольным психозом

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Введение Диссертация по биологии, на тему "Анализ генетических ассоциаций полиморфизма в генах кандидатах нейромедиаторной системы с острым алкогольным психозом"

Актуальность проблемы.4

Цель и задачи исследования.7

Научная новизна работы.8

Научно-практическая значимость.9

Положения, выносимые на защиту . .10

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Юрьев, Евгений Борисович

ВЫВОДЫ

1. На основе коллекции 475 образцов ДНК представителей восьми популяций Волго-Уральского региона (башкир, татар, чувашей, марийцев, мордвы, удмуртов, коми, русских из Башкортостана) определены частоты встречаемости генотипов и аллелей генов D2 рецептора дофамина, переносчика дофамина, 2А рецептора серотонина и переносчика серотонина в данных популяциях.

2. Показаны генетические взаимоотношения между 8 популяциями Волго-Уральского региона по сумме пяти локусов изученных генов дофаминовой и серотониновой нейромедиаторных систем.

3. На основе созданной коллекции образцов ДНК больных мужчин с острым алкогольным психозом (214 человек) и здоровых мужчин того же возраста разной этнической принадлежности (211 человек) определены частоты встречаемости генотипов и аллелей генов D2 рецептора дофамина, переносчика дофамина, 2А рецептора серотонина и переносчика серотонина у больных с острым алкогольным психозом русских и татар.

4. Показаны сходства и различия в генетических предпосылках острого алкогольного психоза у мужчин разной этнической принадлежности.

5. Обнаружена ассоциация сочетаний генотипов ДНК-локусов A1/A2,N1/N2 и A2/A2,N2/N2 гена D2 рецептора дофамина, аллеля 9 гена переносчика дофамина, генотипа G/G гена 2А рецептора серотонина с ранним развитием алкогольной зависимости и острого алкогольного психоза и генотипа 12/10 гена переносчика серотонина с развитием острого алкогольного психоза в возрасте старше 35 лет для русских мужчин.

6. Обнаружена ассоциация генотипа А2/А2 ДНК-локуса гена D2 рецептора дофамина, аллеля 9 гена переносчика дофамина, генотипа G/G гена 2А рецептора серотонина с ранним развитием алкогольной зависимости и острого алкогольного психоза для мужчин татар.

7. Показано, что сочетание генотипов A1/A2,N2/N2 гена D2 рецептора дофамина является «фактором устойчивости» к раннему развитию алкогольной зависимости и острого алкогольного психоза для мужчин татар.

8. Генетическими маркерами предрасположенности к раннему развитию алкогольной зависимости и острого алкогольного психоза являются: для русских мужчин - сочетание генотипов 9/9 и 9/10 ДНК-локуса гена переносчика дофамина и G/G гена 2А рецептора серотонина, сочетания генотипов A1/A2,N1/N2 и А2/А2, N2/N2 гена D2 рецептора дофамина с G/G гена 2А рецептора серотонина; для мужчин татар - совокупность генотипов А2/А2 гена D2 рецептора дофамина, 9/9 и 9/10 гена переносчика дофамина и G/G гена 2А рецептора серотонина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В рамках проведенного исследования, посвященного анализу генетических ассоциаций полиморфизмов в генах-кандидатах нейромедиаторной системы с острым алкогольным психозом у мужчин разной этнической принадлежности, в восьми популяциях Волго-Уральского региона (башкир, татар, чувашей, марийцев, мордвы, удмуртов, коми, русских из Башкортостана) и у мужчин с острым алкогольным психозом -русских и татар впервые изучены полиморфизмы пяти ДНК-локусов - TaqI А и Ысо1 рестрикционных полиморфизмов гена Т>2 рецептора дофамина, УТЧТЯ-полиморфизма гена переносчика дофамина, Мзр1 рестрикционного полиморфизма гена 2А рецептора серотонина и УИТЯ-полиморфизма гена переносчика серотонина.

В нашей работе определены частоты встречаемости генотипов и аллелей генов 1)2 рецептора дофамина, переносчика дофамина, 2А рецептора серотонина и переносчика серотонина в 8 популяциях Волго-Уральского региона: башкир, татар, чувашей, марийцев, мордвы, удмуртов, коми, а также популяции русских, проживающих на территории республики. Впервые показаны достоверные различия в распределении частот генотипов и аллелей изученных генов дофаминовой и серотониновой нейромедиаторных систем между изученными популяциями. Результаты оценки генетических расстояний между изученными популяциями по пяти ДНК-локусам нейромедиаторной системы в целом согласутся с литературными данными по другим локусам ядерного генома и свидетельствуют о том, что популяции Волго-Уральского региона обладают достаточно сложной генетической структурой. Это связано, по-видимому, с разной историей заселения региона, социальной ориентацией, хозяйственно-культурным укладом жизни этих народов и другими факторами (Спицына Н.Х., 1993; Рычков Ю.Г. с соав., 1996; Хуснутдинова Э.К., 2000).

В общем плане популяционно-генетических исследований определение частот генотипов и аллелей генов нейромедиаторной системы в популяциях Волго-Уральского региона является новой информацией для генного картирования одного из важнейших регионов России - Урала, вносит вклад в дальнейшее изучение генофонда и генетической структуры популяций Волго-Уральского региона. Учитывая популяционные различия в характере полиморфизма генов нейромедиаторной системы, а также этнические особенности в реакциях на алкоголь, полученные сведения о полиморфизме изученных ДНК-локусов имеют важное значение для медицинской генетики, поскольку представляют собой базовые данные для поиска ДНК-локусов генов-кандидатов алкоголизма с учетом этнической принадлежности.

В результате анализа генетических ассоциаций пяти локусов генов дофаминергической и серотонинергической систем с развитием острого алкогольного психоза у мужчин разной этнической принадлежности -русских, относящихся к восточно-славянской этнической группе, и татар, принадлежащих к тюрской ветви алтайской языковой семьи, впервые показаны различия в генетических предпосылках к данной патологии, обусловленные, с одной стороны, разной этнической принадежностью больных, а с другой стороны - ранним или более поздним развитием алкогольной зависимости.

Так, при изучении характера Тая1 А и >1со1 рестрикционных полиморфизмов гена Т)2 рецептора дофамина обнаружена ассоциация генотипа А2/А2 локуса Тац1 А с ранним развитием алкогольной зависимости у татар; показаны достоверные различия в распределении частот генотипов и аллелей локуса Ысо1 среди здоровых лиц русских и татар 35 лет и моложе, тогда как какие либо ассоциации полиморфизма данного локуса с острым алкогольным психозом и возрастом начала злоупотребления алкоголем отсутствуют. Для русских мужчин обнаружена ассоциация сочетаний генотипов А1/А2,ШЛЧ2 и А2!А2^Н2ГН2 с ранним развитием алкогольной зависимости и острого алкогольного психоза. Среди больных татар 35 лет и моложе отсутствовало сочетание генотипов A1/A2,N2/N2, тогда как в контрольной группе его частота была достаточно высокой - 0,19, и эти различия оказались достоверными при Р < 0,001. Эти результаты позволяют предположить, что данное сочетание генотипов у татар яаляется фактором устойчивости к острому алкогольному психозу.

Результаты анализа VNTR-полиморфизма гена переносчика дофамина и Mspl рестрикционного полиморфизма гена 5НТ2А у мужчин русской и татарской национальностей не показали межпопуляционных различий в генетических механизмах развития острого алкогольного психоза. В то же время обнаружена ассоциация генотипов, несущих аллель с 9 единицами повтора, гена DAT1 и генотипа G/G гена 5НТ2А с ранним развитием данной патологии. Полученные данные о VNTR-полиморфизме гена hSERT у больных и здоровых мужчин русской и татарской национальностей также свидетельствуют о различиях в генетических предпосылках острого алкогольного психоза между этими этническими группами и позволяют предположить ассоциацию гетерозиготного генотипа 12/10 с развитием острого алкогольного психоза у русских мужчин старше 3 5 лет.

Для обнаруженных генотипов риска развития острого алкогольного психоза у русских и татарских мужчин были посчитаны коэффициенты относительного риска заболевания (RR). При RR более 1 и Р < 0,05 ассоциацию полиморфизма в гене-кандидате с заболеванием считали статистически значимым, а при RR менее 1 и Р < 0,05 ассоциацию рассматривали как отрицательную («фактор устойчивости»). Генотипы относительного риска обнаружены практически только для раннего развития алкогольной зависисмости и острого алкогольного психоза. Ассоциация с более поздним развитием заболевания наблюдается только с генотипом 12/10 гена hSERT у русских, тогда как у татар никаких генетических связей с полиморфизмами изученных генов-кандидатов не выявлено. Популяционные различия в генетических предпосылках острого алкогольного психоза у лиц 35 лет и моложе обнаружены и для D2 рецептора дофамина, причем у больных старше 35 лет ассоциации с полиморфизмом данного гена не наблюдались. Так, для татар фактором риска является генотип AI/AI, а для русских - сочетание генотипов A1/A2,N1/N2, A2/A2,N2/N2. Важно отметить, что в популяции татар сочетание генотипов A1/A2,N2/N2 можно рассматривать в качестве «фактора резистентности» к раннему развитию алкогольной зависимости и острого алкогольного психоза, поскольку его частота у больных 35 лет и моложе достоверно ниже (Р < 0,001), чем среди здоровых лиц той же этнической группы, а относительный риск заболевания равен 0,04, т.е. значительно меньше. 1. При изучении характера полиморфизмов в генах переносчика дофамина и 2А рецептора серотонина обнаружено, что как у русских, так и у татар 35 лет и моложе развитие острого алкогольного психоза ассоциируется с одними и теми же генетическим маркерами - аллелем с 9 единицами повтора для гена DAT1 и генотипом G/G для гена 5НТ2А.

Полученные результаты указывают на различия в генетических предпосылках острого алкогольного психоза как между этническими группами русских и татар, так и между различными возрастными выборками больных. Для русских мужчин обнаружена ассоциация сочетаний генотипов A1/A2.N1/N2 (Р = 0,02; RR = 2,44) и A2/A2,N2/N2 (Р = 0,03; RR = 2,87) гена DRD2, аллеля 9 (Р = 0,004; RR - 2,73) гена DAT1, генотипа G/G (Р = 0,001; RR = 3,60) гена 5НТ2А с ранним развитием алкогольной зависимости и острого алкогольного психоза и генотипа 12/10 (Р = 0,02; RR = 2,56) гена hSERT с развитием острого алкогольного психоза в возрасте старше 35 лет. Для мужчин татар обнаружена ассоциация генотипа А2/А2 (Р = 0,01; RR = 2,79) гена DRD2, аллеля 9 (Р = 0,003; RR - 2,45) гена DAT1, генотипа G/G (Р = 0,02; RR = 2,77) гена 5НТ2А с ранним развитием алкогольной зависимости и острого алкогольного психоза. Для мужчин татар сочетание генотипов

A1/A2,N2/N2 гена D2 рецептора дофамина является «фактором устойчивости» к раннему развитию алкогольной зависимости и острого алкогольного психоза (Р < 0,001 ; RR = 0,04).

В результате сравнительного анализа частоты встречаемости носителей генетических маркеров предрасположенности к раннему развитию заболевания у больных мужчин с острым алкогольным психозом и в контрольных группах обнаружены различия в генетических предпосылках острого алкогольного психоза между этническими группами русских и татар и выявлены маркеры риска раннего развития данной патологии для каждой популяции. Для русских мужчин генетическими маркерами являются следующие сочетания: 1) генотипы 9/9 и 9/10 гена переносчика дофамина и G/G гена 2А рецептора серотонина (RR = 3,41), 2) A1/A2,N1/N2 и A2/A2,N2/N2 гена D2 рецептора дофамина и G/G гена 2А рецептора серотонина (RR = 5,46). Для мужчин татар ассоциация с ранним началом патологии обнаружена для сочетания маркеров риска - генотипы А2/А2 гена D2 рецептора дофамина, 9/9 и 9/10 гена переносчика дофамина и генотип G/G гена 2А рецептора серотонина (RR = 7,47). Полученные данные свидетельствуют о том, что раннее развитие алкогольной зависимости и острого алкогольного психоза ассоциируется с наличием двух и более маркеров риска, тогда как присутствие только одного маркера с заболеванием не ассоциируется.

Полученные данные представляют интерес для понимания молекулярно-генетических механизмов развития острого алкогольного психоза у мужчин разной этнической принадлежности, а также позволяют предложить новые направления в разработке методов диагностики, лечения и формирования групп риска данной патологии. Популяционные исследования мутаций в известных генах и выявление новых генетических факторов риска заболеваний способствуют внедрению молекулярно-генетических тестов в реальную клиническую практику. Данные об ассоциации определенных генотипов пяти локусов нейромедиаторной системы с ранним развитием алкогольной зависимости и острого алкогольного психоза у русских и татар позволяют использовать генотипирование по этим локусам для определения риска развития заболевания с учетом этнической принадлежности.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Юрьев, Евгений Борисович, Уфа

1. Алексеев В.П. География человеческих рас. М.: Наука. 1974. 351 с.

2. Альтшуллер В.Б. Патологическое влечение к алкоголю. М.: "Имидж". 1994. 216 с.

3. Акимова М.С. Антропологические исследования в Башкирии // Антропология и геногеография. М.: Наука, 1974. С. 77-95.

4. Аничков C.B. Нейрофармакология. Д.: Медицина. 1982. 384 с.

5. Анохина И.П., Векшина Н.Л., Веретинская А.Г. Центральные механизмы предрасположенности к зависимости от психоактивных веществ // Ж. неврологии и психиатрии. 1997. N 12. С. 83-84.

6. Анохина И.П., Коган Б.М. Функциональные изменения нейромедиаторных систем при хроническом алкоголизме // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Токсикология. М., 1984. Т. 13. С. 151-178.

7. Анохина И.П. Дофаминовая система мозга и дофамин. // Вестник РАМН. 1992. N7. С. 7-11.

8. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. М.: Ин-т биомед. хим. РАМН.1996. 469 с.

9. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistica. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. М.: Информ. издат. дом "Филинъ",1997,- 592 с.

10. Буров Ю.В., Ведерникова H.H. Нейрохимия и фармакология алкоголизма. М.: Медицина. 1985. 249 с.

11. Вартанян М.Е. Генетические подходы к изучению алкоголизма .// Венгн. АМН СССР. 1988.N 3. С. 37-40.

12. Н.Виленский О.Г. Психиатрия-: М.: "Познавательная книга плюс". 2000. 256 с.

13. Воронин Л:Г. Мозг и алкоголь. М.: Наука. 1984. 224 с.

14. Динеева Н.Р. О социогенезе наркоманий, токсикоманий и алкоголизма. М. ООО "АС ПЛЮС". 1999. 18 с.

15. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. 272 с. 18.3иматкин С.М. Метаболизм этанола в мозгу. // Нейрохимия. 1995. Т. 12. N1.С. 19-26.

16. Калишевич С.Ю. Изучение влияния интоксикации этанолом на поведенческие и мнестические эффекты синаптотропных веществ: Автореф. дис. канд. мед. наук. JL, 1989. 22 с.

17. Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия. В 2 т. Т. 1. М.: Медицина. 1994. 672 с.1. Г-

18. Коркина М.В., Лакосина Н.Д., Личко А.Е. Психиатрия. М.: Медицина. 1995.608 с.

19. Кошкина Е.А. Проблема алкоголизма и наркоманий в России на современном этапе. // Вопр. наркол. 1993. N 4. С. 65-70.

20. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высш. шк., 1990. С.115-118.

21. Лекции по наркологии. / Под ред. H.H. Иванца. М.: "Нолидж". 2000.436 с.

22. Лисицын Ю.П., Сидоров П.И. Алкоголизм. М.: Медицина. 1990. 528 с.

23. Маниатис Т., Фрич Э. Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. // М.: Мир, 1984. 399 с.

24. Маркова И.В., Неженцев М.В. Фармакология. Санкт-Петербург: "Сотис". 1997.455 с.

25. Мирошниченко Л.Д., Урюпов И.Г. Повреждения нервной системы под влияниём -алкоголя. // Медицинские исследования хронического употребления алкоголя. М. 1987. Вып. 3. С. 42-49.

26. Ней М. Генетические расстояния и молекулярная таксономия // Вопросы общей генетики: Труды XIV международного генетического конгресса. М.: Наука, 1981. С. 7-18.

27. Полтавец В.И., Лагутин В.А. // Мед. реф. журн. XIV. 1987. N 7. С. 1-10.

28. Пятницкая И.Н. Наркомании: Руководство для врачей. М.: Медицина. 1994.544 с.

29. Пятницкая И.Н., Чернобровкина Т.В., Горюшкин И.И. Энзимодиагностические критерии алкоголизма // Ж. Невропатол. и психиатр. 1985. Т. 85. N 7. С. 1051-1053.

30. Рафиков Х.С. Популяционно-генетическая характеристика народов Волго-Уральского региона: Автореф. дис. . докт. биол. наук. 1993. 87 с.

31. Рычков Ю.Г., Балановская Е.Г., Жукова О.В., Нурбаев С.Д., Шнейдер Ю.В. Генофонд, геногеография и заболеваемость населения. // Успехи современной генетики. М.: Наука, 1996. 205 с.

32. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы. Волгоград: "Семь ветров". 1999. 640 с.

33. Симонов П.В. Мотивированный мозг. М.: Наука. 1987. 269 с.

34. Спицын В.А., Хорт М.В., Погода Т.В., Шадрина М.И., Сломинский П.А., Лимборская С.А. Изучение высокополиморфных участков генов аполипопротеина В и ангиотензин-конвертирующего фермента в популяции удмуртов // Генетика. 1997. Т. 33. № 2. С. 269-273.

35. Спицын В.А., Спицына Н.Х. Генетическая дифференциация башкир на разных уровнях иерархической структуры. // Сравнительная антропология башкирского народа. Уфа, 1990. С. 78-84.

36. Спицын В.А., Бекман Л., Новорадовский А.Г. с соав. Генетическое положение мордвы среди других финно-угорских народов. // Генетика. 1995. Т. 31, №8. С. 1139-1146.

37. Спицына Н.Х. Оценка вклада угорского компонента в формирование башкир (по данным популяционной генетики). // Мат. 7 Междунар. конгресса финно-угроведения. Дебрецен. 1990. С. 199-203.

38. Спицына Н.Х. Проблемы исторической генетики. ML, 1993. 236 с.

39. Тиганов A.C., Снежневский A.B., Орловская Д.Д. Руководство по психиатрии. М.: Медицина. 1999. 784 с.

40. Уокенбах Д. Библия для пользователя EXEL для Windows 95 / Пер. с англ. М.Л. Шенделевой и др. Киев: "Диалектика", 1996.- 574 с.

41. Успенский А.Е. Биохимические маркеры употребления алкоголя. // Клин, мед. 1986. Т. 64. N6. с. 128-135.

42. Хуснутдинова Э.К. Молекулярная этногенетика народов Волго-Уральского региона. Уфа: Гилем, 1999. 238 с.

43. Хуснутдинова Э.К., Вахитов В.А. Современные проблемы молекулярной этногенетики на примере исследований Волго-Уральского региона //В кн.: Многоликость современной генетики человека. (Ред. Шишкин С.С.) Уфа: "Гилем". 2000. С. 154-197.

44. Шайдукова Л.К. Клинико-типологические особенности супружеских пар, страдающих алкоголизмом. // Ж. Вопр.нарк. 1992. N 2. С. 13-15.

45. Щербатых Т.В. Анализ генетических ассоциаций полиморфизма в генах-кандидатах с болезнью Альцгеймера и эндогенными психическими заболеваниями. Автореф. дис. . канд. биол. наук. 2000. 24 с.

46. Adamson M.D., Kennedy J., Petronis A. et al. DRD4 dopamine receptor genotype and CSF monoamine metabolites in Finnish alcoholics and controls. // Am. J. Med. Genet. 1995. V. 60. P. 1999-205.

47. Agarwall D.C., Goedde H.W. //Experientia. 1986. vol. 42. P. 1148-1154.

48. Arinami T., Itokawa M., Komiyama T. et al. Association between severity of alcoholism and the Al allele of the dopamine D2 receptor gene Taql A RFPL in Japanese. // Biol Psychiatry 1993; 33: 108-114.

49. Asberg M. Biological factors in suicide // Suicide / Ed. by R.A. Williams. Baltimore: Williams and Wilkins, 1986.

50. Bloom K., Noble E.P., Sheridan PJ. et al. Allelic association of human dopamine D2 receptor gene in alcoholism. // JAMA 1990; 263: 2055-2060.

51. Bloom K., Noble E.P., Sheridan P.J. et al. Association of the Al allele of the D2 dopamine receptor gene with severe alcoholism. // Alcohol 1991; 8: 409416.

52. Blum K., Trachtenberg M.C. Alcoholism: Scientific basis of a neuropsychogenic disease//Int. J. Addict. 1988. Vol. 23. N 8. P. 781-796.

53. Brain P.F. Alcohol and aggression/ London: Croom Helm, 1986.

54. Brüss M., Bönisch H., Bühlen M. et al. Modified ligand binding to the naturally occuring Cys-124 variant of the human serotonin 5-HT.B receptor. // Pharmacogenetics. 1999. V. 9. P.95-102.

55. Camarena B., Cruz C., de la Fuente J.R., Nicolini H. A higher frequency of a low activity-related allele of the MAO-A gene in females with obessive-compulsive disorder. // Psychiatric Genetics. 1998. V. 8. N 4. P. 255-258.

56. Cardoret R., Troughton E., Heywood E. // Arch. gen. Psychiat. 1986. Vol. 43. P. 1131-1136.

57. Chen W.J., Lu M.-L., Hsu Y.-P. P., et al. Dopamine D2 receptor gene and alcoholism among four aboriginal groups and Han in Taiwan // American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics). 1997. V. 74. P. 129136.

58. Chen K,, Yang, W., Grimsby, J., Shih, J. C. The human 5-HT2 receptor is encoded by a multiple intron-exon gene. // Brain Res. Molec. Brain Res. 14: 2026, 1992.

59. Cloninger C.R. Neurogenetic adaptive mechanisms in alcoholism // Science. 1987. Vol. 236. P. 410-416.

60. Collier D.A., Arranz M.J., Li T. et al. Association between 5HT2A gene promoter polymorphism and anorexia nervosa // Lancet. 1997. V. 350. P. 412.

61. Comings D.E., Muhleman D., Gysin R. Dopamine D2 receptor (DRD2) gene and susceptibility to posttraumatic stress disorder: a study and replication. // Biol Psychiatry. 1996 Sep l;40(5):368-72.

62. Cook E.H., Stein M.A., Krasowski M.D. et al. Association of attention-deficit disorder and the dopamine transporter gene. // Am J Med Genet. 1995. V.56: 993-998.

63. Crabb D.W., Edenberg H.J., Bosron W.F., Li T.-K. Genotypes for aldehyde dehydrogenase deficiency and alcohol sensitivity: the inactive ALDH22 allele is dominant. // J. Clin. Invest. 1988. V. 83. P. 314-316.

64. Crocq M.-A., Mant R., Asherson P. Association between schizophrenia and homozygosity at the dopamine D3 receptor gene. // J. Med. Genet. 1992. V.29. P. 858-860.

65. Crum R.M., Harris E.L. Risk of alcoholism and parental history: Gender differences and a possible reporting bias // Genet. Epidemiol. 1996. V. 13. N 4. P. 329-341.

66. Daniels J., Williams J., Mant R., et al. Repeat length variation in the dopamine D4 receptor gene shows no evidence of association with schizophrenia. // Am J. Med Genet. (Neuropsychiatr. Genet.) 1994. V. 54: 256-258.

67. Demchyshyn L., Sunahara R., Miller K. et al. A human serotonin ID receptor variant (5HT1D{3) encoded by an introless gene on chromosome 6. // Proc Natl Acad Sci. 1992. V. 89. P. 5522-5526.

68. Dobashi I. Inada T., Hadano K. Alcoholism and gene polymorphisms related to central dopaminergic transmission in the Japanese population. // Psychiatric Genetics. 1997. V. 7. N 2. P. 87-91.

69. Donavan D.M., Vandenberg D.J., Perry M.P., et al. Human and mouse dopamine transporter genes: conservation of 5'-flanking sequence elements and gene structures. // Mol Brain Res. 1995. V. 30: 327-335.

70. Drevets W.C., Videen T.O., Price J.L., et al. A functional anatomical study of unipolar depression. // J Neurosci. 1992. V. 12: 3628-3641.

71. Durany N., Thome J., Palomo A. et al. Homozygosity at the dopamine D3 receptor gene in schizophrenic patients. // Neurosci. Lett. 1996. V. 220. P. 151154.

72. Eichelman B. Role of biogenic amines in aggressive behaviours // Psychopharmacology of aggression / Ed. by M. Sandler. New York: Raven, 1979. P. 61-93.

73. Engel J., Fahlke C., Hulthe P. et al. Biochemical and behavioral evidence for an interaction between ethanol and calcium channel antagonists // J. Neural Transm. 1988. Vol. 74. P. 181-193.

74. Enge! I, Liljeqmst S. The involvement of different central n^otihixs^lLi,^ In mediating stimulatory and sedative effects of ethanol // Stress and alcohol use / Ed. by L. Pohorecky and J. Brick. New York: Elsevier, 1983. P. 153-169.

75. Eubanks J.H., Djabali M., Selleri L., Grandy D.K., Civelli O., McElligott D.L., Evans G.A. Structure and linkage of the D2 dopamine receptor and neural cell adhesion molecule genes on human chromosome 1 lq23. // Genomics 14: 10101018. 1992.

76. Ewing J.N., Rouse B.A., Pellizzri E.D.//J. Psychiat.1974. vol. 131. P. 206-210.

77. Fadda F., Mosca E., Colombo G., Gessa G.L. Effect of spontaneous ingestion of ethanol on brain dopamine metabolism // Life Sci. 1989. Vol. 44. P. 281-287.

78. Falk C.T., Publinshtein P. Haplotype relative risk: an easy way to construct a proper control sample for risk calculations. // Ann Hum Genet. 1987. V. 51. P. 227-233.

79. Ferguson R.A., Goldberg D.M. Genetic markers of alcohol abuse. // Clin. Chim. Acta. 1997. Jan. 17; 257 (2):199-250.

80. Gardis E. Genes and environment in complex diseases: a focus on alcoholism // Molecular Psychiatry. 1997. V. 2. N 4. P.282-286.

81. Gelernter J., Kranzler H.R., Satel S.L., Rao P.A. Genetic association between dopamine transporter . protein alleles and cocaine-induced paranoia. // Neuropsychopharmology. 1994. 11. 195-200.

82. George S.R., Cheng R., Nguyen T., et al. Polymorphisms of the D4 dopamine receptor alleles in chronic alcoholism. // Biochem Biophys Res Commun. 1993. V. 196: 107-114.

83. Gessa G.L., Muntoni G., Collu M. et al. Low doses of ethanol activate dopaminergic neurons in the ventral tegmental area // Brain Res. 1985. Vol. 348. P. 201-203.

84. Gill M., Daly G., Heron S., Hawi Z., Fitzgerald M. Confirmation of association between attention deficit hyperactivity disorder and a dopamine transporter polymorphism. // Molecular Psychiatry. 1997. V. 2. N 4. P. 311-313.

85. Goodwin D.W. Alcohol amnesia // Addiction. 1995. Vol. 90. N3. P. 315-317.

86. Goodwin D.W. Is alcoholism hereditary? // Second edition. New York. Ballantine Books. 1988. 261 p.

87. Gordis E. Alcohol metabolism // Alcohol Alert. 1997. N 35. PH371. P. 1-4.

88. Gordis E., Albery R.L. Archer L.D. et al. Alcohol and health // 7th Spec. Rep. USA Congr. Rockville: Govn. Print. Off., 1990. P. 1-289.

89. Gorelick D.A. Serotonin uptake blokers and the treatment of alcoholism. In: Galanter M. (ed.) Recent developments in alcoholism, vol. 7. Plenum Press: New York, 1989. P.267-281.

90. Goate A.M., Edenberg H.J. The genetics of alcoholism. // Curr Opin Genet Dev. 1998 Jun;8(3):282-6. Review.

91. Grandy, D.K., Litt, M., Allen, L. et al. The human dopamine D2 receptor gene is located on chromosome 11 at q22-q23 and identifies a Taql RFLP // Am. J. Hum. Genet. 1989. V. 45. P. 778-785.

92. Grimsby J., Chen K., Wang L.J. et al. Human monoamine oxidase A and B exhibit identical exon-intron organization. // Proc Natl Acad Sei USA. 1991. V. 88. P. 3637-3641.

93. Harada S., Agarwall D.C., Goedde H.W. //Lancet. 1981. Vol. 2. P. 982.

94. Harada S., Misawa S., Agarval D.P. et al.// Amer. J. Hum.Genet. 1980. Vol. 32. P. 8-15.

95. Higuchi S., Matsushita S., Imazeki H. et al. Aldehyde dehydrogenase genotypes in Japanese alcoholics. // Lancet. 1994. V. 343. P.741-742.

96. Kono Y., Yoneda H., Sakai T. et al. Association between early-onset alcoholism and the dopamine D2 receptor gene // Amer. J. Med. Genet. 1997. V. 74. P. 179-182.

97. Koob G.F., Bloom F.E. Cellular and molecular mechanisms of drug dependence // Science. 1988. V. 242. P. 715-723.

98. Lannfelt L., Sokoloff P., Martres M.P. et al. Amino acid substitution in the dopamine D3 receptor as a useful polymorphism for investigating psychiatric disorders. // Psychiatric Genetics. 1992. V. 2. P.249-256.

99. Lappalainen J., Dean M., Charboneau L. et al. Mapping of the serotonin 5-HTIDp autoreceptor gene on chromosome 6 and direct analysis for swquencevariants. // American J Med Genet (Neuropsychiatric Genetics). 1995. V.60.P. 157-161.

100. Lawrin M.O., Naranjo C.A., Sellers E.M. Identification of new drugs for modulating alcohol consumption // Psychopharmacol. Bull. 1986. Vol. 22. P. 1020-1025.

101. Le A.D., Kalant H., Khanna J.M. Effect of modification of brain serotonin (5-HT), norepinephrine (NE) and dopamine (DA) on ethanol tolerance // Psychofharmacology. 1981. Vol. 75. P. 231-235.

102. Lesch K.P., Bengel D., Heils A. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. // Science. 1996. V. 274. P. 1527-1531.

103. Lesch K.P., Wolozin B.L., Estler H.C. et al. J Neurol Trans 1993; 91: 67-72.

104. Li T, Yang L., Wiese C., Xu C.T., Zeng Z., Giros B, Caron M.G., Moises H.W., Liu X. No association between alleles or genotypes at the dopamine transporter gene and schizophrenia. Psychiatry Res. 1993, 52: 17-23.

105. Lichter J.B., Barr C.L., Kennedy J.L., et al. A hypervariable segment in the human dopamine receptor D4 gene (DRD4). // Hum Mol Genet. 1993. N2. P.767-773.

106. Light J.M., Irvine K.M., Kjerulf L. Estimaring genetic and environmental effects of alcohol use and dependence from a national survey: A "Quasi-adoption"study // J. Stud. Alcohol. 1996. V. 57. N 5. P. 507-520.

107. Lim L.C.C., Powell J.F., Murray R., Gill M. Monoamine oxidase A gene and bipolar affective disoder. // Am. J. Hum. Genet. 1994. V/ 54. P. 1122-1124.

108. Lim L.C.C., Powell J.F., Sham P. et al. Evidence fer a genetic association between alleles of monoamine oxidase A and bipolar affective disoder. // Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 60. P. 325-331.

109. Linnoila M., Virkkunen M., Scheinin M. et al. Low cerebrospinal fluid 5-hidroxyindole acetic acid concentration differentiates impulsive from nonimpulsiv violent behavior // Life Sci. 1983. Vol. 33. N 26. P. 2609-2614.

110. Lu R.-B., Ko H.-C., Chang F.M. et al. No association bwtween alcoholism and multiple polymorphisms at the dopamine D2 receptor gene (DRD2) in three distinct Taiwanese populations. // Biol Psychiatry 1996; 39: 419-429.

111. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology. / Ed. Walker J.M., N.Y., L.: Human Press.; 1984. Vol. 2. P. 31-34.

112. McBride W.J., Murphy J.M., Gatto G.L. et al. Serotonin and dopamine systems regulating alcohol intake. // Alcohol. Alcohol. 1991. V. 1 (Suppl.). P. 411-416.

113. Melchior C.L., Tabakoff B. Modification of enviromentally cued tolerance to ethanol in mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1981. Vol. 219. P. 175-180.

114. Mericandas K.R. The genetic epidemiology of alcoholism // Psychol. Med. 1990. V. 20. P. 11-22.

115. Mitchell P., Waters B., Vivero C. et al. Exclusion of close linkage of bipolar disorder to the dopamine D3 receptor gene in nine Australian pedigrees. // J Affective Disord. 1993. V. 27: 213-224.

116. Muramatsu T., Higuchi S. Dopamine transporter gene polymorphism and alcoholism. // Biochem Biophys Res Commun. 1995 Jun 6;21 l(l):28-32.

117. Muramatsu T., Higuchi S., Murayama M., et al. Association between alcoholism and the dopamine D4 receptor gene. // J Med Genet. 1996. V. 33. P. 113-115.

118. Nakamura T., Matsushita S., Nishiguchi N. et al. Association of a polymorphism of the 5HT2A receptor gene promoter region with alcohol dependence // Molecular Psychiatry. 1999. V. 4. N 1. P.85-89.

119. Nanko S., Hattori M., Ikeda K. et al. Dopamine D4 receptor polymorphism and schizophrenia. // Lancet. 1993. V. 341. P. 689-690.

120. HO.Naranjo C.A., Sellers E.M., Lawrin M.O. Modulation of ethanol intake by serotonin uptake inhibitors // J. Clin. Psychiatry. 1986. Vol. 47. Suppl. 4 P. 1622.

121. Nei M. Molecular evolutionary genetics / New York: Columbia University Press, 1988. 274 p. .

122. Neiswanger K., Hill S.Y., Kaplan B.B. Association and linkage studies of the TaqI Al allele at the dopamine D2 receptor gene in samples of female and male alcoholacs // Amer. J. Med. Genet. 1995. V. 60. N 4. P. 267-271.

123. Netter P., Hennig J., Roed I.S. Serotonin and dopamine as mediators of sensation seaking behavior. //Neuropsychobiology. 1996. V/ 34. P. 155-165.

124. Noble E.P., Bloom K., Ritchie T. et al. Allellic association of the D2 dopamine receptor gene with receptor-binding characteristics in alcoholism. // Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 648-654.

125. Parsian A., Chakraverty S., Fischer L., Cloninger C.R. No association between polymorphisms in the human dopamine D3 and D4 receptors genes and alcoholism. // Am J. Med Genet. 1997. V. 74: 281-285.

126. Parsian A., Todd R.D. Genetic association between monoamine oxidase A and bipolar manic-depressive illness: comparison of relative risk and haplotype relative risk data. // Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 74. P. 475-479.

127. Pato C.N., Macciardi F., Pato M.T., et al. Review of the putative association of dopamine D2 receptor and alcoholism // Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatr. Genet.) 1993. V. 48. P. 78-82.

128. Persico A.M., Bird G., Gabbay F.N., Uhl G.R. D2 dopamine receptor gene TaqI Al and B1 restriction fragment length polymorphisms: Enhanced frequencies in psychostimulant-preffering polysubstance abusers. // Biol. Psychiatry 1996. V. 40: 776-784.

129. Persico A.M., Macciardi F. Genomic association between dopamine transporter gene polymorphisms and schizophrenia. // Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatr. Genet.) 1997. V. 74:53-57.

130. Persico A.M., Vandenbergh D.J., Smith S.S., Uhl G.R. Dopamine transporter gene polymorphisms are not associated with polysubstance abuse. // Biol Psychiatry. 1993. V. 34. P. 265-267.

131. Piccardi M.P., Severino G., Bocchetta A., et al. No evidence of association between dopamine D3 receptor gene and bipolar affective disorder. // Am J Med Genet. 1997. V. 74: 137-139.

132. Poduslo S., Dean M., Kolch U., o'Brien S. Detecting high resolution polymorphisms in human coding loci by combining PCR and single-stranded conformation polymorphism (SSCP) analysis. // Am J Med Genet. 1992. V. 49.P. 106-111.

133. Roy A., Virkkunen M., Linnoila M. Reduced central serotonin turnover in a subgroup of alcoholics? // Progr. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1987. Vol. 11. P. 173-177.

134. Samson H.H., Pfeffer A.O., Tolliver G. A. Oral ethanol self-administration in rats: Models of ethanol-seeking behavior // Alcoholism (NY). 1988. Vol. 12. N 5. P. 591-598.

135. Sarkar G., Kapelner S., Grandy D.K. et al. Direct sequensing od the dopamine D2 receptor (DRD2) in schizophrenics reveals three polymorphisms but no structural change in the receptor. // Genomics 1991; 11:8-14.

136. Schuckit M.A. Alcohol-related disorders // Comprehensive textbook of psychiatry. Baltimore: Williams and Wilkins, 1995. P. 755-774.161 .Schuckit M.A., Li T.K, Cloninger C. // Alcoholism. 1985. Vol. 9. P.475-492.

137. Seixas J., Youcha G. Children of Alcoholism. New York, 1985.

138. Sellers E.M., Higgins G.A., Sobell M.B. 5HT and alcohol abuse. // TIPS. 1992. V. 13. P. 69-75.

139. Shen Y.-C., Fan J.-F., Edenberg H.J., et al. Polymorphism of ADH and ALDH genes among four ethnic groups in China and effects upon the risk for alcoholism. // Ale Clin Expt Res. 1997. V. 21: 1272-1277.

140. Sokoloff P., Giros B., Martres M.-P., et al. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine raceptor (D3) as a target for neuroleptics. // Nature. 1990. V. 347: 146-151.

141. Sorbi S., Nacmias B., Tedde A. et al. 5HT2a promoter polymorphism in anorexia nervosa. //Lancet. 1998. V. 351. P. 1785.168 .Tarter R. E. Genetics and primary prevention of drug and alcohol abuse // Int. J. Addict. 1995. V. 30. P. 1479-1484.

142. Thomasson H.R., Crabb D.W., Edenberg H.J., et al. Low frequency of the ALDH2*2 allele among Atayal natives of Taiwan with alcohol use disorders. // Alcohol Clin Exp Res. 1994. V. 18: 640-643.

143. Thomasson H.R., Edenberg H.J., Crabb D.W., et al. Alcohol and aldehyde dehydrogenase genotypes and alcoholism in Chinese men. // Am J Med Genet 1991. V. 48:677-681.

144. Uhl G.R., Persico A.M., Smith S.S. Current excitement with D2 dopamine receptor gene alleles in substance abuse // Archives of General Psychiatry. 1992. V. 49. P. 157-160.

145. Van Tol H.H.M., Bunzow J.R., Guan H.-C., et al. Cloning of the gene of a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. //Nature. 1991. V. 350: 610-614.

146. Van Tol H.H.M., Wu C.M., Guan H.-C., et al. Multiple dopamine D4 receptor variants in the human population. //Nature. 1992. V.358: 149-152.

147. Vandenberg D.J., Persico A.M., Hawkins A.L. et al. Human dopamine transporter gene (DAT1) maps to chromosome 5pl5.3 and displays a VNTR. // Genomics. 1992. V. 14:1104-1106.

148. Vanyukov M.M., Moss H.B., Yu L.M. et al Preliminary evidence for an association of a nucleotide repeat polimorphism at the MAOA gene with early onset alcoholism/substance // Amer. J. Med. Genet. 1995. V. 60.N 2. P. 122126.

149. Vincent J.B., Mesellis M., Lawrence J., Choi V., Gurling H.M., Parikh S.V., Kennedy J.L. Genetic association analysis of serotonin system genes in bipolar affective disoder//Am. J. Psychiatry. 1999. Jan; 156 (1): 136-8.177

150. Yamamoto K., Ueno Y., Mixoi Y., Tatsuno Y. Genetic polymorphism of alcohol and aldehyde dehydrogenase and the effects on alcohol metabolism. // Jpn J Alcohol Drug Depend. 1993. V. 28. P. 13-25.

151. Yoshida A., Hsu L., Ikuta T. Molecular genetics of alcohol-metabolizing enzymes. // Biochem. Soc. Trans. 1988. Vol. 16. N 3. P. 230-232.